特許 6760946 ＨＳＰ９０阻害剤としてのレゾルシノール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6760946

(24)【登録日】2020年9月7日

(45)【発行日】2020年9月23日

(54)【発明の名称】ＨＳＰ９０阻害剤としてのレゾルシノール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/04 20060101AFI20200910BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200910BHJP

   C07D 487/08 20060101ALN20200910BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20200910BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/04CSP

   C07D495/04 105A

   C07D513/04 343

   C07D471/04 113

   C07D417/04

   C07D413/14

   C07D495/04 108

   C07D487/04 144

   C07D471/04 107Z

   A61K31/4725

   A61K31/4709

   A61K31/422

   A61K31/4365

   A61K31/437

   A61K31/4375

   A61K31/55

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61P17/00

   A61P21/02

   A61P25/00

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   !C07D487/08

   !C07B61/00 300

【請求項の数】26

【全頁数】157

(21)【出願番号】特願2017-538676(P2017-538676)

(86)(22)【出願日】2016年1月22日

(65)【公表番号】特表2018-504413(P2018-504413A)

(43)【公表日】2018年2月15日

(86)【国際出願番号】CN2016071697

(87)【国際公開番号】WO2016116061

(87)【国際公開日】20160728

【審査請求日】2018年11月26日

(31)【優先権主張番号】201510033985.2

(32)【優先日】2015年1月22日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610019396.3

(32)【優先日】2016年1月12日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610033498.0

(32)【優先日】2016年1月19日

(33)【優先権主張国】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001999

【氏名又は名称】特許業務法人はなぶさ特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シューフイ

(72)【発明者】

【氏名】ディン，チャールズ ゼット．

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，シアオビン

(72)【発明者】

【氏名】ホァン，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ヒュー，グオピン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジァン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，シクァン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，リン

(72)【発明者】

【氏名】シュー，ホンジャン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１７５７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１７６７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１８０８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０６３０８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１０１０５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００８−１３７８９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０４６６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１０４４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０００３００（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１３／０４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ｃ０７Ｄ ５１３／０４

Ｃ０７Ｂ ６１／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中：
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ_１、Ｙ_２並びに、Ｘ_１及びＸ_２に結合する炭素原子は、一緒になって５ないし６員の芳香族環、脂肪族飽和環又は脂肪族不飽和環を形成し；
Ｘ_１及びＸ_２は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−から選択され；
Ｘ_１又はＸ_２中のＣは、未置換であり得るか、又は、Ｒ_０１又はＲ_０２で置換されていてもよく；
Ｒ_０１又はＲ_０２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、Ｎ−炭素原子数１ないし１０のアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし１０のアルキル）アミノ基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし１０のアルカノイル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルフィニル基、炭素原子数３ないし１０のシ
クロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアシル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシカルボニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルフィニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基から選択され；
Ｙ_１及びＹ_２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮから選択され；
Ｙ_１及びＹ_２上の２つの置換基は、一緒に結合して、置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３を有する、６又は７員の窒素含有の飽和環を形成し；
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミド−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、Ｎ−炭素原子数１ないし１０のアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし１０のアルキル）アミノ基，炭素原子数１ないし１０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし１０のアルカノイル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルフィニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルオキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアシル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシカルボニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルフィニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル−炭素原子数１ないし５のアルキル基から選択され；
或いは、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基Ｒ_０３を有するか又は置換基を有さない、５、６又は７員の飽和環を形成し；
Ｒ_０３は、炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン原子から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシ基、フェニルで置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニルで置換された炭素原子数２ないし６のアルケニル基、フェニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルで置換されたフェニル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基から選択され；
Ｒ_５は、Ｈ、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシアシル基、炭素原子数１ないし７のアルキルアミノカルボニル基、ハロ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシルで置換されたハロ炭素原子数１ないし６のアルキル基、ニトリル基で置換されたアミジノ基、から選択されるか、又は炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルケニル基、から選択されるか、又は１個以上のＲ_０５で任意に置換された５ないし１０員の芳香族環であり；
Ｒ_０５は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基から選択される。）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項2】

Ｙ_１及びＹ_２はＣである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項3】

Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミド−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル−炭素原子数１ないし５のアルキル基から選択されるか、又は、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基Ｒ_０３を有するか又は置換基を有さない、５、６又は７員の飽和環を形成する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項4】

Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルアミド−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択されるか、又は、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基Ｒ_０３を有するか又は置換基を有さない、５、６又は７員の飽和環を形成する、請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項5】

Ｒ_１は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルアミド−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル−炭素原子数１ないし５のアルキル基から選択され；
Ｒ_２及びＲ_３は、水素原子又はメチル基から選択されるか；又は、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基を有さない５、６又は７員の飽和環を形成する、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項6】

Ｒ_４は、Ｈ，炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニルで置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項7】

Ｒ_４は、炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｃｌ、Ｂｒ又はシクロプロピル基から選択される、請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項8】

Ｒ_４はイソプロピル基から選択される、請求項７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項9】

Ｒ_５は、シアノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基で置換されたハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、ニトリル基で置換されたアミジノ基から選択されるか、又は、１個以上のＲ_０５で任意に置換された５ないし６員の窒素含有芳香族複素環から選択され；
Ｒ_０５は、炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項10】

Ｒ_５は、

【化2】

から選択され；
Ｒ_０４は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ヒドロキシ炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項11】

下記の構造ユニット

【化3】

は、

【化4】

から選択される、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項12】

下記の構造ユニット

【化5】

は、

【化6】

から選択され；
Ｒ_０１及びＲ_０２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基から選択される、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項13】

下記の

【化7】

は、

【化8】

から選択される、請求項１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項14】

下記の構造ユニット

【化9】

は、

【化10】

（式中、
ｎ_０１及びｎ_０２は、０、１、２又は３から選択され、
ｎ_０１及びｎ_０２の合計は、３又は４であり、及び
Ｒ_２及びＲ_３は、結合して環を形成しない。）から選択される、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項15】

下記の構造ユニット

【化11】

は、

【化12】

（式中、ｎ＝１又は２である。）から選択される、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項16】

下記の構造ユニット

【化13】

は、

【化14】

から選択される、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項17】

下記の構造ユニット

【化15】

は、

【化16】

から選択される、請求項１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項18】

下記の構造ユニット

【化17】

は、

【化18】

から選択される、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項19】

以下の構造式：

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物。

【請求項20】

請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物の治療有効量、並びに、薬学的に許容されるキャリアを含む薬学組成物。

【請求項21】

ＨＳＰ９０タンパク質介在疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の組成物の使用。

【請求項22】

前記ＨＳＰ９０タンパク質介在疾患は、ガン及び神経変性障害から選択される請求項２１記載の使用。

【請求項23】

膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、扁平上皮細胞がんを含む皮膚がん等のがん；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ造血腫瘍；急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来のがん；星状細胞腫、神経細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系のがん；並びに、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、濾胞性甲状腺がん及びカポジ肉腫を含む他のがん：を含む上皮性悪性腫瘍の特定のタイプを治療するための薬剤の製造における、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の組成物の使用。

【請求項24】

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症及び球脊髄性筋萎縮症を含む神経変性障害の特定のタイプを治療するための薬剤の製造における、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の組成物の使用。

【請求項25】

抗がん療法のための薬剤の製造における、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の組成物の使用であって、前記薬剤は、放射線療法又は化学療法レジメンと、同時に、別々に又は連続して使用される、使用。

【請求項26】

インビトロにおいてＨＳＰ９０タンパク質の活性を阻害するための、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物又は請求項２０に記載の組成物の使用であって、前記タンパク質に、式（Ｉ）で表される化合物の有効量を接触させることを含む、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なレゾルシノール誘導体、特に、式（Ｉ）により表される化合物に関するものであり、また、その製造方法、薬剤組成物、並びに、抗がん剤の製造における及び神経変性疾患を治療するためのその使用に関するものである。

【背景技術】

【0002】

現在、がん治療のための標的療法は、腫瘍進行をもたらす特定のタンパク質の同定及び上記タンパク質の効果に拮抗することができる特定の薬剤の同定に基づく。医薬産業は、大抵は非常に限られた数の高度に立証されたタンパク質標的に努力を集中している。一般的な欠点は、薬剤耐性突然変異の発生が、これらの特定の阻害剤で治療されたがん患者においてしばしば見つかるということにある。近年、ガン進行を含むシグナル伝達経路を同時にブロックすることで、より良い抗腫瘍効果に貢献し及び薬剤耐性の進展の可能性を減少することが期待され得るというのが一般的な見方である。ＨＳＰ９０は、アデノシン三リン酸に結合する非常に特異的なＣ−モード（ベルゲラット・フォールド（Ｂｅｒｇｅｒａｔ ｆｏｌｄ））を一般的に有するタンパク質の小さなファミリーに属する（ＧＨＫＬ、ＤＮＡギラーゼ由来、ＨＳＰ９０、ヒスチジン キナーゼ、ｍｕｔＬ）。ＨＳＰ９０は、細胞において最も豊富なタンパク質であり、真核生物の生存のために不可欠である。ヒトの細胞は４種のＨＳＰ９０のアイソタイプ：構造的に発現した細胞質のβ−アイソタイプ、誘導可能なα−フォーム、小胞体中のＧＲＰ９４／ｇｐ９６、及び、ミトコンドリア中のＴＲＡＰ１／ＨＳＰ７５、を含む。α−フォーム及びβ−フォームは、８５％の配列相同性を示す。

【0003】

ＨＳＰ９０は、ＨＳＰ９０クライアントとして好まれるタンパク質の折り畳みを触媒し、正常細胞内において及びストレス条件下でその質をコントロールする、シャペロン構造の鍵成分である。アデノシン三リン酸の活性に厳密に依存する分子シャペロン活性は、他の調節性の共−シャペロンの結合により厳密に調節される。

【0004】

例えば、がん又は他の増殖性疾患の場合、ＨＳＰ９０が、特定のがん遺伝子の突然変異又は過剰発現に起因して、又は、しばしば過負荷をかける異常｛いじょう｝な折り畳み構造のタンパク質（それは、分子シャペロン機能の増加した需要をもたらす。）を有する腫瘍に起因して、危機的になるという強力な証拠が存在する。

【0005】

ＨＳＰ９０は、構造において３つの主ドメインからなるホモ二量体である：非常に保存されているＮ−末端ドメイン、トリホスファターゼ・アデニル酸ドメインの中間ドメイン及びＣ−末端ドメイン。Ｎ−末端及びＣ−末端ドメインは、アデノシン三リン酸に結合することができる。ゲルダナマイシン、ラディシコール、ジアリールピラゾール及びプリン誘導体のような既知の阻害剤の大部分は、アデノシン三リン酸との、Ｎ−末端アデノシン三リン酸結合部位への競合的結合を示し、一方、ノボビオシンは、Ｃ−末端ポケットに結合する阻害剤のプロトタイプである。

【0006】

現状において、報告されているＨＳＰ９０クライアントは、増加しており（Ｊｏｌｌｙ等．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２巻；１５６４−１５７２頁（２０００年））、キナーゼ・ファミリー（Ｈｅｒ２、Ｂ−ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ａｋｔ、Ｎｐｍ−Ａｌｋ、ＺＡＰ−７０）、転写因子（ｐ５３、ＨＩＦ）、テロメラーゼ及び他の分子シャペロンに属し、それらの大部分は、がんの進展と密接に関係している。損傷した折り畳みを阻害するか又はそのクライアントタンパク質を安定化するＨＳＰ９０の能力は、これらの折り畳まれていないタンパク質のプロ
テアーゼに基づく分解をもたらす。これらのクライアントタンパク質の分解は、ＨＳＰ９０阻害剤の指標としてしばしば使用され、典型的な適用は、ＢＴ４７４乳がん細胞のような、Ｈｅｒ２過剰発現細胞中において、Ｈｅｒ２が、化合物で処理された後に分解されるというものである。

【0007】

天然化合物ゲルダナマイシンが、Ｎ−末端アデノシン三リン酸結合部位へ相補的に結合し及びＨＳＰ９０アデノシン三リン酸の活性を阻害する能力により、多くの腫瘍細胞の増殖を実際にブロックできることが示されたが、それは、当初、ＨＳＰ９０の分野において相当量の研究を生じた。驚くべきことに、この化合物は正常細胞中では不活性であり、そして、このことは、ＨＳＰ９０が、腫瘍細胞中のみに存在する活性複合体（ゲルダナマイシンに対して高い親和性を有する）中に存在するためであり得る（Ｋａｍａｌ等．，Ｎａｔｕｒｅ ４２５巻，４０７−４１０頁（２００３年））。腫瘍に対する選択的な感受性のための別の可能な理由は、腫瘍の貯留性が多くのＨＳＰ９０阻害剤で示されることである。

【0008】

多数の臨床評価が、ゲルダナマイシン（ＧＤＡ）の半合成誘導体であるタネスピマイシン（１７−ＡＡＧ）及び他の関連する誘導体（アルベスピマイシン、１７−ＤＭＡＧ、ＩＰＩ−５０４）において進行中であるが、その効果は、多くの因子：複合体調製、活性代謝物を産生するための代謝への依存性、患者の十分量の欠如及びおそらくキノン部位と関連した肝臓毒性、により制限されているように思われる。このことは、より良い薬らしい特性及びより良い認容性を有する第二世代のＨＳＰ９０阻害剤を特定するための多数の努力を誘導する。このことは、結果として、プリン誘導体及びアリール−レゾルシノール誘導体の特定を生じる。

【0009】

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及びプリオン病のような神経変性疾患の主な原因は、プラーク形成をもたらす異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積である。これらの異常な折り畳み構造のタンパク質は、タンパク質凝集体の再−成熟、解重合及び再−可溶化のために分子シャペロン（ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０等）に依存する。熱ショックタンパク質は、多数の細胞培養モデルにおいて、この機能を提供することを示してきた。ＨＳＦ１はＨＳＰを誘導することができ、ＨＳＦ１は、正常細胞中のＨＳＰ９０により厳密にに調節される。ゲルダナマイシン及び１７−ＡＡＧ誘導体のようなＨＳＰ９０阻害剤が、この相互作用を中断することができ且つＨＳＰ誘導をもたらすことができ、結果として神経保護活性、並びに、異常な折り畳み構造のタンパク質の再−可溶化及び解重合を生じることが、示された。ＨＳＰ９０の過剰発現は、異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積を顕著に減少し、異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積は、アルツハイマー病の原因である。事実、凝集したタウタンパク質とＨＳＰ７０／９０レベルの間には逆相関が存在することが示されている。異常なタウタンパク質の凝集は、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ２７及びＨＳＰ４０の過剰発現により減少され得る（分解による）が、それは、ＨＳＰ９０の阻害により引き起こされる。パーキンソン病のマウスモデルにおける、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）により誘導された神経毒性におけるＧＤＡのインビボ効果に基づいて、ＨＳＰ９０阻害剤はパーキンソン病を治療するために使用されてきた。ＧＤＡは、ＭＰＴＰ−誘導毒性からニューロンを保護するが、それは、ＨＳＰ７０の上昇に緊密に関係する。加えて、ＨＳＰ９０の過剰発現が、運動損傷、多発性硬化症、脊髄性及び延髄性筋委縮症並びに他の疾患の原因である異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積を顕著に減少し得ることも示された。

【0010】

英国特許第１４０６３４５号明細書は、薬理活性を有する４，６−ジ置換のレゾルシノール化合物を開示する。他の特許出願は、ＨＳＰ９０阻害剤として、フェニル−複素環化合物を記載するが、それらの全ては、日本化薬株式会社の国際公開第２００６／１０１０５２号パンフレット、ベルナリス（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）の国際公開第２００５／０００３
００号パンフレット、国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレット及び国際公開第２００４／０５６７８２号パンフレット；リボターゲッツ（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔｓ）の国際公開第２００３／０５５８６０号パンフレット；シンタ・ファーマシューティカルズ（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の国際公開第２００８／０９７６４０号パンフレット；及び、協和発酵工業の国際公開第２００５／０６３２２２号パンフレットのような、５−員複素環の特定の置換様式を有することにより特徴付けられる。

【0011】

国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレットは、ルミネスピブを含むＨＳＰ９０阻害剤のクラスに関する：

【化1】

【0012】

国際公開第２００６／０５５７６０号パンフレットは、

【化2】

のような幾つかの化合物を報告した。

【0013】

中国特許第１７７１２３５号明細書は、

【化3】

のような幾つかの化合物を開示した。

【0014】

これらの化合物は、有効性、薬物動態、水溶性、薬剤能力（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）等の観点から望ましいものではない。
上記の開発にも拘わらず、副作用が少ない、より有効なＨＳＰ９０阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】英国特許第１４０６３４５号明細書

【特許文献2】国際公開第２００６／１０１０５２号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００５／０００３００号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２００４／０７２０５１号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２００４／０５６７８２号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２００３／０５５８６０号パンフレット

【特許文献7】国際公開第２００８／０９７６４０号パンフレット

【特許文献8】国際公開第２００５／０６３２２２号パンフレット

【特許文献9】国際公開第２００６／０５５７６０号パンフレット

【特許文献10】中国特許第１７７１２３５号明細書

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Ｊｏｌｌｙ等．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２巻；１５６４−１５７２頁（２０００年）

【非特許文献2】Ｋａｍａｌ等．，Ｎａｔｕｒｅ ４２５巻，４０７−４１０頁（２００３年）

【発明の概要】

【0017】

本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物を提供することであり、

【化4】

ここで、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；好ましくは、Ｘは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され、Ｙは、Ｎ又はＯから選択され；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ_１、Ｙ_２並びに、Ｘ_１及びＸ_２に結合する炭素原子は、一緒になって５−ないし７−員の芳香族環、脂肪族飽和環又は脂肪族不飽和環を形成し；好ましくは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ_１、Ｙ_２並びに、Ｘ_１及びＸ_２に結合する炭素原子は、一緒になって５−ないし６−員の芳香族環、脂肪族飽和環又は脂肪族不飽和環を形成し；
Ｘ_１及びＸ_２は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−から選択され；
Ｘ_１又はＸ_２中のＣは、未置換であり得るか、又は、Ｒ_０１又はＲ_０２で置換されていてもよい。

【0018】

Ｒ_０１又はＲ_０２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、Ｎ−炭素原子数１ないし１０のアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし１０のアルキル）アミノ基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし１０のアルカノイル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルフィニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアシル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシカルボニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルフィニル基、又
は炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基から選択され；
Ｙ_１及びＹ_２は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮから選択され、Ｙ_１及びＹ_２の両方は、Ｃが好ましく；
Ｙ_１及びＹ_２上の２つの置換基は、一緒に結合して、置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３を有する、５−、６−又は７−員の窒素含有の飽和複素環又は芳香族複素環を形成し；
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミド−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、Ｎ−炭素原子数１ないし１０のアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし１０のアルキル）アミノ基，炭素原子数１ないし１０のアルコキシ基、炭素原子数１ないし１０のアルカノイル基、炭素原子数１ないし１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルホニル基、炭素原子数１ないし１０のアルキルスルフィニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアミノ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルオキシ基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルアシル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシカルボニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルホニル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキルスルフィニル基、又は炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル−炭素原子数１ないし５のアルキル基から選択され；
或いは、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基Ｒ_０３を有するか又は置換基を有さない、５−、６−又は７−員の飽和環を形成し；
好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、ヒドロキシ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミド−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし６のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル−炭素原子数１ないし５のアルキル基から選択されるか、又は、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基Ｒ_０３を有するか又は置換基を有さない、５−、６−又は７−員の飽和環を形成し；
より好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルアミド−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、モルホリニル−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択されるか、又は、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基Ｒ_０３を有するか又は置換基を有さない、５−、６−又は７−員の飽和環を形成し；
最も好ましくは、Ｒ_１は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ヒドロキシル炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルスルホニル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルキルアミド−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノアシル−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基、又はモルホリニル−炭素原子数１ないし４のアルカノイル基から選択され；
Ｒ_２及びＲ_３は、水素原子又はメチル基から選択されるか；又は、Ｒ_２及びＲ_３の置換基は、共有結合により互いに結合して、置換基を有さない５−、６−又は７−員の飽和環を形成し；
Ｒ_０３は、炭素原子数１ないし６のアルキル基又はハロゲン原子から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルコキシ基、フェニルで置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニルで置換された炭素原子数２ないし６のアルケニル基、フェニル基、炭素原子数１ないし６のアルキルで置換されたフェニル基、又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ_４は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、フェニルで置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロゲン原子、又は炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基から選択され；より好ましくは、Ｒ_４は、炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｃｌ、Ｂｒ、又はシクロプロピル基から選択され；最も好ましくは、Ｒ_４は、イソプロピル基から選択される。

【0019】

Ｒ_５は、Ｈ、シアノ基、カルボキシル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシアシル基、炭素原子数１ないし７のアルキルアミノカルボニル基、ハロ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ−炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシルで置換されたハロ炭素原子数１ないし６のアルキル基、又はニトリル基で置換されたアミジノ基、から選択されるか、又は炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルケニル基、から選択されるか、又は１個以上のＲ_０５で任意に置換された５−ないし１０−員の芳香族環であり；ここで、Ｒ_０５は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、又は炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基から選択される。

【0020】

Ｒ_５は、好ましくは、シアノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ炭素原子数１ないし４のアルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基で置換されたハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、ニトリル基で置換されたアミジノ基から選択されるか、又は、１個以上のＲ_０５で任意に置換された５−ないし６−員の窒素含有芳香族複素環から選択され；ここで、Ｒ_０５は、炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択される。

【0021】

本発明の１態様において、上記Ｒ_５は、

【化5】

から選択され；ここで、Ｒ_０４は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ハロ炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭素原子数１ないし４のアルキル）アミノ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、又はヒドロキシ炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される。

【0022】

本発明の１態様において、上記

【化6】

は、

【化7】

から選択され；他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。

【0023】

本発明の１態様において、上記

【化8】

は、

【化9】

から選択され；ここで、Ｒ_０１及びＲ_０２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし１０のアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし１０のアルキル基から選択され；他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。

【0024】

本発明の１態様において、上記

【化10】

は、

【化11】

から選択され、他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。

【0025】

本発明の１態様において、上記

【化12】

は、

【化13】

（式中、
ｎ_０１及びｎ_０２は、０、１、２又は３から選択され、
ｎ_０１及びｎ_０２の合計は、２、３又は４であり；他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様であり、及び、Ｒ_２及びＲ_３は、結合して環を形成しない。）から選択される。

【0026】

本発明の１態様において、上記

【化14】

は、

【化15】

（式中、ｎ＝１又は２であり；他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。）から選択される。

【0027】

本発明の１態様において、上記

【化16】

は、

【化17】

から選択され、他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。

【0028】

本発明の１態様において、上記

【化18】

は、

【化19】

から選択され、他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。

【0029】

本発明の１態様において、上記

【化20】

は、

【化21】

から選択され、他の可変物は式（Ｉ）で定義されたものと同様である。

【0030】

本発明の１態様において、上記化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物は、以下の構造式で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物から選択される：

【化22】

【化23】

【化24】

。

【0031】

本発明の１態様において、上記化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物は、以下から選択される：
１）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
７）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イ
ソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
８）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
９）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１０）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１１）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１２）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１３）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１４）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１５）
４−イソプロピル−６−［４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，３−ジオール又はその薬学的に許容される塩；
１６）
４−（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−イル）−６−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール又はその薬学的に許容される塩；
１７）
４−（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−イル）−６−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール又はその薬学的に許容される塩；
１８）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
１９）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２０）
４−イソプロピル−６−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシルエチル）イソキサゾール−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール又はその薬学的に許容される塩；
２１）
Ｎ−シアノ−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミジン又はその薬学的に許容される塩；
２２）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２３）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２４）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−イソブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２５）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２６）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２７）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２８）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
２９）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（イソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３０）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３１）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−クロロ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３２）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３３）
５−（５−イソブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３４）
５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３５）
５−（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３６）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３７）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−プロピル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３８）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
３９）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４０）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４１）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４２）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４３）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４４）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）
イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４５）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４６）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４７）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４８）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−エチルスルホニル）エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
４９）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５０）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５１）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５２）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５３）
４−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５４）
４−（２−（２−アセチルアミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５５）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５６）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される
塩；
５７）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
５８）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（３−モルホリノ−４−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；５９）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６０）
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−モルホリノ−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６１）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６２）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６３）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６４）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６５）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６６）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６７）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６８）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
６９）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
７０）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−メトキシエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩；
７１）
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−フルオロエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。

【0032】

本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は水和物の治療有効量、並びに、薬学的に許容されるキャリアを含む薬学組成物を提供する事である。

【0033】

本発明の別の目的は、ＨＳＰ９０タンパク質介在疾患を治療するための薬剤の製造における上記化合物の使用を提供する事である。

【0034】

本発明に従うＨＳＰ９０タンパク質により介在される疾患は、ガン及び神経変性障害から選択される。

【0035】

本発明の別の目的は、
膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、小細胞肺がんを含む肺がん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、扁平上皮細胞がんを含む皮膚がん等のがん；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ造血腫瘍；急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来のがん；星状細胞腫、神経細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系のがん；並びに、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、濾胞性甲状腺｛ろほう せい こうじょうせん｝がん及びカポジ肉腫を含む他のがん：を含むが、これらに限定されない、上皮性悪性腫瘍の特定のタイプを治療するための薬剤の製造における上記化合物の使用を提供することである。

【0036】

本発明の別の目的は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症及び球脊髄性筋萎縮症を含むが、これらに限定されない、神経変性障害の特定のタイプを治療するための薬剤の製造における上記化合物の使用を提供することである。

【0037】

本発明の別の目的は、抗がん療法のための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用であって、前記薬剤は、放射線療法又は化学療法レジメンと、同時に、別々に又
は連続して使用される、使用を提供することである。

【0038】

更に、本発明は、ＨＳＰ９０タンパク質の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記タンパク質に、式（Ｉ）で表される化合物の有効量を接触させることを含む方法を提供する。

【0039】

本発明はまた、１種以上の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤、キャリア又は希釈剤を含む薬学組成物も提供する。

【0040】

本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物及び以下の物質：既知の細胞増殖阻害剤又は細胞毒性薬、抗生物質製剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤のような）、マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗−成長因子受容体剤、抗−ＨＥＲ剤、抗−ＥＧＦＲ剤、抗−血管新生剤（血管新生阻害剤のような）、ファルネシル転換酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆ信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等、を含む薬学組成物も提供する。

【0041】

更に、本発明は、上記で規定される式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は、その薬学組成物、及び、１種以上の化学療法薬を含む製品又はキットであって、該製品又はキットは、配合剤の形態であり、上記で規定される式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は、その薬学組成物、及び、１種以上の化学療法薬は、抗がん療法のために、同時に、別々に又は連続して使用される、製品又はキットを提供する。

【0042】

更なる別の観点において、本発明は、薬剤として、上記で規定される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0043】

更に、本発明は、抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における上記で規定される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0044】

最後に、本発明は、ＨＳＰ９０の活性変化により引き起こされるか又は該活性変化に関連する疾患を治療するための薬剤の製造において使用される、上記で規定される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するが、前記疾患は、特に、がん又は神経変性障害である。

【0045】

別段の指示がない限り、式（Ｉ）で表される化合物それ自身及び何れかのその薬学組成物又は該化合物を含む何れかの治療方法を言及するとき、本発明は、本発明の化合物の全ての異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、Ｎ−酸化物及び薬学的に許容される塩を包含する。

【0046】

式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩は、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸のような、無機又は有機酸を用いて形成された酸付加塩を含む。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩はまた、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、及び、非環状又は環状アミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等、のような、無機又は有機塩基を用いて形成された塩も含む
。

【0047】

用語“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【0048】

用語“アルキル基”は、何れの飽和炭化水素又は１−３個のヘテロ原子で置換された何れの飽和炭化水素も意味するが、ここで、該炭化水素は直鎖又は分岐鎖であり得る。“アルキル基”は、アルカン基及びヘテロアルキルを含む。例えば、“炭素原子数１ないし６のアルキル基”は、１ないし６個の炭素原子を含むアルカン又は１ないし３個の炭素原子がヘテロ原子で置換された、１ないし６個の炭素原子のアルカンを言及する。例えば、“炭素原子数１ないし１０のアルキル基”は、１ないし１０個の炭素原子を含むアルカン又は１ないし３個の炭素原子がヘテロ原子で置換された、１ないし１０個の炭素原子のアルカンを言及する。“アルキル基”の非−限定の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基。イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基。ｎ−ヘキシル基等を含む。

【0049】

用語“炭素原子数２ないし７のアルケニル基”は、直鎖又は分岐鎖であり得
、１又は２個のヘテロ原子で置換され得る、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族の炭素原子数２ないし７の炭化水素鎖を意味する。代表的な例は、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−又は２−ブテニル基等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0050】

用語“炭素原子数２ないし７のアルキニル基”は、直鎖又は分岐鎖であり得る、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族の炭素原子数２ないし７の炭化水素鎖を意味する。代表的な例は、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−又は２−ブチニル基等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0051】

用語“シクロアルキル基”は、別段の指示がない限り、飽和環状炭化水素基又は、１個以上のヘテロ原子で置換された、飽和環状炭化水素基を意味する。“シクロアルキル基”は、環状アルカン基及びヘテロ環状アルキル基を含む。シクロアルキル基の非−限定の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等である。例えば、“炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル基”は、３ないし１０個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基又は１個以上のヘテロ原子で置換された３ないし１０個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の非−限定の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。

【0052】

用語“シクロアルケニル基”は、別段の指示がない限り、完全に共役したπ−電子系を含むものを除く、二重結合を含む環状炭化水素基又は、１個以上のヘテロ原子で置換された、二重結合を含む環状炭化水素基を意味する。“シクロアルケニル基”は、環状アルケン基及びヘテロ環状アルケン基を含む。シクロアルケニル基の非−限定の例は、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、チアゾリン、ジヒドロフラン等である。

【0053】

用語“アリール基”又は“芳香族環”は、芳香族ヒドロカルビル基及びヘテロアリール基を含む。

【0054】

用語“芳香族ヒドロカルビル基”は、１ないし４の環系を有するモノ−、ジ−又はポリ−炭素環式の炭化水素であって、前記環系は、任意に、互いに縮合するか又は単結合で結
合する、炭化水素を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素環式の環は“芳香族”であり、そして、用語“芳香族”は完全に共役したπ−電子系を意味する。アリール基の非−限定の例は、フェニル基、α−又はβ−ナフチル基又はビフェニル基である。

【0055】

用語“ヘテロアリール基”は、芳香族複素環を意味し、典型的には、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有する５−ないし１０−員の複素環であり；ヘテロアリール環は、任意に、芳香族及び非芳香族の炭素環並びに複素環と更に縮合又は結合し得る。ヘテロアリール基の非−限定の例は、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フェニル−ピロリル基、フラニル基、フェニル−フリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリニル基、イソキノリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾチエニル基；ベンゾピラニル基、２，３−ジヒドロベンズオキサジニル基、２，３−ジヒドロキノキサリニル基等である。

【0056】

本発明に従って、別段の指示がない限り、上記Ｒ_１ないしＲ_５の基の何れも、その非占有位置の何れにおいても、１個以上の基、例えば、１ないし６個の基で任意に置換され得るが、該基は、独立して：ハロゲン原子、ニトロ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ基、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ポリフルオロアルキル基、ポリフルオロアルコキシ基、炭素原子数２ないし６のアルケニル基、炭素原子数２ないし６のアルキニル基、ヒドロキシルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メチレンジオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキレンアミノオキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシルカルボニル−アミノ基、ウレイド基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ホルムアミド基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロシクリルカルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクリルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシルアミノカルボニルアルコキシイミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロシクリルスルホニルアミノ基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロシクリルアミノスルホニル基、アリールチオ基、アルキルチオ基、ホスホン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸ラジカル及びホスホン酸アルキルから選択される。適切な場合、上記置換基の各々は、順次、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５のような前述の基の１種以上により更に置換され得る。

【0057】

用語“ポリフルオロアルキル基”又は“ポリフルオロアルコキシ基”は、１個以上のフッ素原子で置換された、上記の直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアルキル基又はアルコキシ基、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基等の何れもを意味する。

【0058】

用語“ヒドロキシルアルキル基”は、ヒドロキシル基を含む上記の炭素原子数１ないし
８のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシルエチル基、３−ヒドロキシルプロピル基等の何れもを意味する。

【0059】

上記の様な全ての記載により、当業者にとって、その名称が複合名である何れの基も、慣例により、基の由来となる部分により構成されることを意味し、例えば、アリールアミノ基は、アリール基で更に置換されているアミノ基であり、ここで、アリール基は上記で規定される通りである。

【0060】

同様に、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素原子数３ないし１０のシクロアルキル及びヘテロシクリル部分を含む何れの用語、例えば、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニルアミノ基、シクロアルキルオキシカルボニル基等も、上記で定義された通りの基である。

【0061】

本発明の化合物は、以下に列挙される特定の態様、上記特定の態様と他の化学合成法とを組み合わせることにより形成される態様、及び、当業者に既知の同等の代替物を含む、当業者に既知の種々の合成法により調製され得、そして、好ましい態様は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。

【0062】

本発明において使用された全ての溶媒は、市販で入手でき、更なる精製なしに使用できる。反応は一般に、不活性な窒素ガス下、無水溶媒中で実施される。プロトン核磁気共鳴データは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで記録され、化学シフトは、テトラメチルシランの低領域におけるδ（ｐｐｍ）として表される。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ及び６１１０（＆
１９５６Ａ）において測定される。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳは、ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器を含む。質量分析計は、ポジティブモード又はネガティブモードにおいて動作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）が備えられる。

【0063】

本発明において、以下の略語が使用されている：ＰＧは、保護基を表し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドを表し；ＰＥは、石油エーテルを表し；ＥＡは、酢酸エチルを表し；ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し；ＮＢＳは、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンを表し；ＮＩＳは、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンを表し；ｅｑは、定量的又は当量を表し；ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＨは、エタノールを表し；ＭｅＯＨは、メタノールを表し；ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを表し、そして、アミンの保護基であり；ＢＯＣは、ｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、そして、アミンの保護基であり；ＨＯＡｃは、酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ_３は、ナトリウムシアノボロヒドリドを表し；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ_２Ｏは、二炭酸ジ第三ブチルを表し；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し；ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表し；ＴＥＡは、トリエチルアミンを表し；ＴＭＳＣｌは、トリメチルクロロシランを表し；ＭＴＢＥは、メチル第三ブチルエーテルを表し；ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリルを表し；ＤＭＥは、ジメチルエーテルを表し；ＤＣＥを、ジクロロエタンを表し；ＬＤＡは、リチウム Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを表し；ＣＡＮは、硝酸セリウムアンモニウムを表し；ｍｐは、融点を表す。

【0064】

化合物は、手動で又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより名称を付け、市販で入手可能な化合物は、供給業者のカタログ名を使用した。

【0065】

高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ−２０Ａ オートサンプラー及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ検出器を備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＢシステムを伴う、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２．１×３００ｍｍの仕様を有する３μｍの充填材）カラムを使用することにより行われる。０−６０ＡＢ＿６分間の方法：１００％Ａ（Ａは、水中の０．０６７５％ＴＦＡ溶液）で溶離を開始し、直線勾配を適用して、６０％Ｂ（Ｂは、ＭｅＣＮ中の０．０６２５％ＴＦＡ溶液）で終結し、ここで、このプロセスは、４．２分間を要し；その後、６０％Ｂで１分間溶離し；そして、０．８分間でクロマトグラフィーカラムを１００：０に再びバランスを取り、そして、総実行時間は６分間である。０−８０ＡＢ＿６分間の方法：９０％Ａ（Ａは、水中の０．０６７５％ＴＦＡ溶液）で溶離を開始し、直線勾配を適用して、８０％Ｂ（Ｂは、アセトニトリル中の０．０６２５％ＴＦＡ溶液）で終結し、ここで、このプロセスは、４．２分間を要し；その後、８０％Ｂで１分間溶離し；そして、０．８分間でクロマトグラフィーカラムを９０：１０に再びバランスを取り、そして、総実行時間は６分間である。カラム温度は、５０℃であり、流速は、０．８ｍＬ／分である。ダイオードアレイ検出器は、２００−４００ｎｍの走査波長を有する。

【0066】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓａｎｐｏｎｔ−ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４において行われた。スポットは、通常、ＵＶランプ照射を使用して検出された。幾つかの状況において、スポットはまた、他の方法でも検出され、これらの状況において、薄層板は、化合物を検出するために、ヨウ素（１０ｇのシリカゲル中に約１ｇのヨウ素を添加し、十分に混合することにより得た。）、バニリン（１００ｍＬの１０％ Ｈ_２ＳＯ_４中に約１ｇのバニリンを溶解することにより得た。）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）又は特別な顕色剤（（ＮＨ_４）_６Ｍｏ_７Ｏ_２４・４Ｈ_２Ｏ、５ｇの（ＮＨ_４）_２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ_３）_６、４５０ｍＬのＨ_２Ｏ及び５０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４を十分に混合することにより得た。)で顕色された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｈｎ，Ｍ．，及びＭｉｔｒａ，Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８年，４３巻，２９２３−２９２５頁において開示された技術と類似した方法を使用することにより、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ４０−６３μｍ（２３０−４００メッシュ）シリカゲルにおいて行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーにおいて一般に使用された溶媒は、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール及びヘキサン／酢酸エチルの混合物である。

【0067】

調製用クロマトグラフィー分析は、Ａｇｅｌｌａ Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｒｅｐ
Ｃ１８，５μｍ，１５０×２１．２ｍｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，５μｍ，１５０×３０ｍｍ；Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８，５μｍ，１５０×３０ｍｍ；又は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８，４μｍ，１５０×３０ｍｍのクロマトグラフィーカラムを用いる、Ｇｉｌｓｏｎ−２８１ Ｐｒｅｐ
ＬＣ ３２２システムにおける、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ−１５６検出器を用いて行われる。流速が約２５ｍＬ／分である場合、化合物は、低勾配においてアセトニトリル／水で溶離されたが、ここで、該水は、０．０５％ＨＣｌ、０．２５％ＨＣＯＯＨ又は０．５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを含み、総実行時間は８−１５分間である。

【0068】

ＳＦＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０オートサンプラー及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ：１２６０検出器を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＳＦＣシステムにおいて行われる。クロマトグラフィーカラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ
２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；又はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；又はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍを適用する。ＯＤ−Ｈ＿５＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件は、：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈクロマトグラフィーカラム（２５０×４
．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍの充填材料、の仕様を伴う）、４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）−ＣＯ_２の移動相、２．３５ｍＬ／分の流速、及び、２２０ｎｍの検出波長である。ＡＳ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件は、：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈクロマトグラフィーカラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍの充填材料、の仕様を伴う）、４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）−ＣＯ_２の移動相、２．３５ｍＬ／分の流速、及び、２２０ｎｍの検出波長である。ＯＤ−Ｈ＿３＿４０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件は、：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈクロマトグラフィーカラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍの充填材料、の仕様を伴う）、４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）−ＣＯ_２の移動相、２．３５ｍＬ／分の流速、及び、２２０ｎｍの検出波長である。ＡＤ−Ｈ＿２＿５０＿２．３５ＭＬのクロマトグラフィー条件は、：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈクロマトグラフィーカラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍの充填材料、の仕様を伴う）、５０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）−ＣＯ_２の移動相、２．３５ｍＬ／分の流速、及び、２２０ｎｍの検出波長である。

【0069】

調製用ＳＦＣ分析は、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ検出器を使用する、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ
８０ Ｐｒｅ−ＳＦＣシステムにおいて行われ、クロマトグラフィーカラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍの充填材料、の仕様を伴う）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍの充填材料、の仕様を伴う）を適用する。流速が約４０−８０ｍＬ／分である場合、化合物は、低勾配において、エタノール−二酸化炭素又はメタノール−二酸化炭素で溶離されたが、ここで、該メタノール又はエタノールは、０．０５％ Ｈ_３・Ｈ_２Ｏ、０．０５％ＤＥＡ又は０．１％ＭＥＡを含み、総実行時間は２０−３０分間である。

【0070】

本発明の化合物の１部のための製造方法：
本発明の化合物は、以下に列挙される特定の態様、該特定の態様と他の化学合成法とを組み合わせることにより形成される態様、及び、当業者に既知の同等の代替物を含む、当業者に既知の種々の合成法により調製され得、そして、好ましい態様は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。

【0071】

本発明の特定の態様における化学反応は、適当な溶媒中で行われるが、それは、本発明の化学変化のために、並びに、化学変化が必要とする試薬又は材料のために好適であるべきである。本発明の化合物を得るために、修飾物又は代替物を、存在する態様に基づく合成工程又は反応工程とすることは、当業者のために、時々望ましい。

【0072】

本分野の何れの合成経路計画における重要な留意事項は、反応官能基（本発明におけるアミノ基のような）のための適当な保護基の選択である。熟練した施術者のために、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，１９９１年が、この関連において権威である。ここに提示される全ての引用文献は、その全てが引用として組み込まれる。

【0073】

本発明において、式（Ｉ）で表される化合物は、反応スキーム１及び当業者に既知の標準方法により調製され得る。レゾルシノールの原材料（１−１）に、例えば、保護基を施し、それを、ヒドロキシルアミンの基質と、（３＋２）環化で反応させ、水の分子を脱離させて５員の芳香族の複素環系（１−２）を形成し、その後、親電子ハロゲン化が、５員の芳香族の複素環において行われる。形成したハロゲン化物は、パラジウム触媒下の鈴木反応により、複素環が縮合した芳香族ボレートと直接反応することができるか、又は、形成したハロゲン化物は、最初にボレートを形成し、その後、複素環が縮合した芳香族ハロゲン化物との鈴木反応に従うことができる。該２つの経路は、５員の芳香族複素環上の種々の縮合芳香環基に導入して（１−５）を与えることができる。最後に、レゾルシノール化合物（１−６）、即ち、本発明のＨＳＰ９０阻害剤が、保護基の除去により形成される
。

【化25】

【0074】

特異的に、本発明において提供される式（Ｉ）で表される化合物は、反応スキーム１及び当業者に既知の標準方法により、調製され得る。それは、市販で入手可能であるバレロラクタム（１−１）誘導体から開始されるか、又は、官能基の異なる修飾体を有する他の類似の誘導体から開始され得るが、ここで、Ｒ_０は、Ｈ、ハロゲン原子、アルキル基、ヘテロ原子で置換されたアルキル基、カルボン酸、カルボン酸のアルキルエステルから選択され；ＰＧは、メチル基（Ｍｅ）、ベンジル基（Ｂｎ）、４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル基（ＤＭＢ）、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ）、２−テトラヒドロフリル基（ＴＨＰ）、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、第三ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、第三ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基から選択される保護基であり；Ｘ’は、ハロゲン原子であり；Ｘ’’は、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホン酸等である。

【0075】

他の置換基は、式（Ｉ）で表されるものと同じである。これらの全ての可変物、代替物は、「詳細な説明」の部分において詳細に記載される。反応スキーム１中の反応工程の順番が本発明の化合物を調製するために変わり得ることは、当業者にとって適当であるべきであるが、それはまた、本発明の範囲内でもある。

【0076】

本発明の式（Ｉ）で表される一連の新規レゾルシノール化合物は、ＨＳＰ９０タンパク質阻害剤であるが、それは、がん及び神経変性障害の治療のために使用することができる。先行技術と比較すると、本発明の化合物は、改善された活性及び増加した効果を有する。よって、式（Ｉ）で表される化合物は、がん及び神経変性障害のための治療剤であり得る。

【0077】

詳細な説明
以降、本発明は実施例により詳細に記載されるが、しかし、それは本発明の如何なる不利な限定も目的としない。

【実施例】

【0078】

実施例１
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化26】

反応スキーム：

【化27】

【0079】

工程Ａ：窒素ガスの保護下、酢酸（３．２６ｇ，５４．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）中に溶解された４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール（７．５ｇ，４９．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２０℃で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸カリウム水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）
で精製して、１−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）エタノン（６．０ｇ，３０．９ ｍｍｏｌ，収率６２．７％）を黄色固体として得た。

【0080】

工程Ｂ：炭酸セシウム（２５．２ｇ，７７．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）エタノン（６．００ｇ，３０．８９ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＭｅＩ（５２．６ｇ，３７０．７ｍｍｏｌ，１２．０当量）の混合物を、窒素ガスの保護下２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、その後、水（８０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）で精製して、１−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（３．４０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，収率４９．５％）を黄色固体として得た。

【0081】

工程Ｃ：ＮａＨ（１．２２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，２．０当量）及びシュウ酸ジメチル（５．４２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した１−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（３．４０ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下２０℃で添加した。６０℃で更に１時間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）中に注いで、クエンチし、その後、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物であるメチル ２−ヒドロキシル−４−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチレート（４．８０ｇ，粗生成物）を黄色固体として得たが、それは次工程でそのまま使用された。

【0082】

工程Ｄ：ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２．１６ｇ，３１．１４ｍｍｏｌ，２．００当量）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル ２−ヒドロキシル−４−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチレート（４．８０ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下室温で添加した。混合物を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）中へ注いだ。水相をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、合せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１から３／１）で精製して、エチル ５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキシレート（４．８０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，収率９６．５％）を黄色固体として得た。

【0083】

工程Ｅ：エチルアミン（３．５４ｇ，７８．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル ５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキシレート（４．８０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、室温で添加した。反応溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＰＥ／ＥＡ＝５０／１（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物であるＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３．７０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，収率７３．９％）を黄色固体として得た。

【0084】

工程Ｆ：ＣＡＮ（３０１ｍｇ，５４９μｍｏｌ，０．０５当量）及びＮＩＳ（４．９５ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．００当量）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３．５０ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２保護下室温で添加した。混合物を８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ×２
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から４／１）で精製し、Ｎ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４．１０ｇ，９．２ｍｍｏｌ，収率８４．０％）を黄色オイルとして得た。

【0085】

工程Ｇ：ＭｅＩ（１９７．２ｇ，１．４ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中に溶解した６−ブロモイソキノリン（１７．００ｇ，８１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で２０分攪拌し、その後、２５℃まで温め、１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−２−ヨードニウム（２８．８ｇ，粗生成物）を黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４５−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ）．

【0086】

工程Ｈ：ＮａＢＨ_４（９．３１ｇ，２４６．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイソキノリン−２−ヨードニウム ヨーダイド（２８．８０ｇ，８２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一度に添加した。２５℃で２時間攪拌した後、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ＝９に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から２０／１）で精製し、６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６．６５ｇ，収率８０．８％，純度９０％）を黄色固体として得た。

【0087】

工程Ｉ：ビス（ピナコラト）ジボロン（２８．０５ｇ，１１０．４６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４．４５ｇ，１４７．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６．６５ｇ，７３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加し、続けて、触媒であるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．０１ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分攪拌し、その後、９０℃に加熱して１４時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝１０／０から１／１）で精製し、表題の生成物（３１．０ｇ，粗生成物）を黒色個体として得たが、それは次工程でそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：２７４（Ｍ＋１）．

【0088】

工程Ｊ：Ｋ_２ＣＯ_３（２．４９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ），Ｈ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．１５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４．００ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分攪拌し、その後、１１０℃に加熱して１８時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル，ジクロロメタン／メタノール＝５／１，１０／１）で精製し、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２．８７ｇ，収率６８．８％）を茶色個体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６４（Ｍ＋１）．

【0089】

工程Ｋ：ＢＢｒ_３（９．１９ｇ，３６．６７ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６．００ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．７０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、−７８℃で少しづつ添加したが、それは２時間に亘った。反応混合物を１時間かけて０℃まで温め、反応混合物を更なる１６時間２５℃で攪拌した。反応を２５℃で攪拌しながら１時間かけてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に、少しづつ滴下添加し、０℃で濾過した。水相をジクロロメタン：メタノール＝１０：１（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝１０／０から１／１）で精製し、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５６６．０ｍｇ，収率３５．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．９２−９．７８（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６−４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）．

【0090】

実施例２
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化28】

反応スキーム：

【化29】

【0091】

工程Ａ：ＮａＢＨ_３ＣＮ（１５１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した７−ブロモキノリン（１００．００ｍｇ，４８０．６５μｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４３３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で添加した。混合物を２５℃で４０分攪拌し、ＮａＯＨで中和した。全ての反応溶液をＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、合飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残った粗生成物７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１５５ｍｇ）を茶色オイルとして得たが、それは更なる精製を行うこと無しに次工程でそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：２２６（Ｍ＋１）．

【0092】

工程Ｂ：ビス（ピナコラト）ジボロン（３１８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）中の７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加し、続けて、触媒であるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７２ｍｇ，３３３μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分攪拌し、その後、９０℃に加熱して１７時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３１６ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）．

【0093】

工程Ｃ：Ｋ_２ＣＯ_３（２２４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６６ｍｇ，８１μｍｏｌ）を、ジオキサン（９．９ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．１ｍＬ）中に溶解した１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２２１ｍｇ，８１０．３μｍｏｌ）及びＮ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ，８１０μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して１７時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー板（ジクロ
ロメタン：酢酸エチル＝５／１）で精製して、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７２ｍｇ，収率１９．２％）を茶色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６４（Ｍ＋１）．

【0094】

工程Ｄ：ＢＢｒ_３（４６２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ肝リン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（８３ｍｇ，１８４．６μｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１５分間かけて添加した。この間、温度を−７８℃に維持した。添加後、反応混合物を０℃に温め、３０分間攪拌した。その後、反応混合物を更なる１６時間２５℃で攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりクエンチし、ろ過した。ろ液を真空中の蒸留により除去した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣで更に精製して５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２３ｍｇ，収率２９．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）．

【0095】

実施例３
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化30】

反応スキーム：

【化31】

【0096】

工程Ａ：ＡｃＯＨ（２１０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（６．７７ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、続いて、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．８９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌を継続した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．１７ｇ，５２．９％）を黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：１４８（Ｍ＋１）．

【0097】

工程Ｂ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その後、ＮＢＳ（３６３．１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で２時間攪拌し、その後、２５℃に温めて１６時間攪拌した。その後、反応物質を５ｍＬの水中に注ぎ入れ、該懸濁液を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４８５ｍｇ）を、茶色固体として得たが、これは更なる精製を行うこと無しに次工程で使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：２２６（Ｍ＋１）．

【0098】

工程Ｃ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７１ｍｇ，３３１．７μｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）中に溶解した６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（３１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３２５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して１７時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製して、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１８７ｍｇ）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：２７４（Ｍ＋１）．

【0099】

工程Ｄ：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５．８ｍｇ，２２．５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（３７．８ｍｇ，４５０．２μｍｏｌ）を、ジオキサン（６．６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．４ｍＬ）中に溶解した、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（９２ｍｇ，３３７．６μｍｏｌ）及びＮ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，２２５．１μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して１７時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（８ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー板（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３／１）で精製して、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５１ｍｇ，収率４８．９％）を、茶色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６４（Ｍ＋１）．

【0100】

工程Ｅ：ＢＢｒ_３（２７０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１０．００当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，１０７．９μｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、−７８℃で１５分間かけて添加した。この間、温度は−７８℃に維持された。添加後、反応混合物を０℃に温め、３０分間攪拌した。その後反応混合物を２５℃で更に１６時間攪拌した。反応物質を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりクエンチし、ろ過した。ろ液を真空下の蒸留により除去した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製して５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２６．８ｍｇ，５７．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９９（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）．

【0101】

実施例４
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化32】

反応スキーム：

【化33】

【0102】

工程Ａ：ＤＭＡＰ（１．００ｇ，８．２ｍｍｏｌ，０．１４当量）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解したピロール（４．００ｇ，５９ｍｍｏｌ，１．００当量）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１５．６０ｇ，７１．５ｍｍｏｌ，１．２０当量）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶離液はＰＥ）で精製して、ｔ−ブチルピリル−１−ホルメート（７．８０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ，収率７８．３％）を無色液体として得た。

【0103】

工程Ｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルピリル−１−ホルメート（４．６０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，１．００当量）及びマグネシウム粉末（７２０ｍｇ，２７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液を、油浴中で６６℃に加熱した。１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（４．８８ｇ，２７．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２０分間でゆっくり添加し、添加後、混合物を６６℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加し、続いて、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製してｔ−ブチル１，４−ジヒドロ−１，４−エピミノナフチル−９−ホルメート（２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ，収率３６．３％）を黄色液体として得た。

【0104】

工程Ｃ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル １，４−ジヒドロ−１，４−エピミノナフチル−９−ホルメート（２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．００当量）及び無水Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の溶液を、Ｈ_２雰囲気下、２５℃で２時間攪拌した。混合物を珪藻土パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮してｔ−ブチル１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフチル−９−ホルメート（２．３３ｇ，９．５ｍｍｏｌ，収率９５．１％）を黄色オイルとして得た。

【0105】

工程Ｄ：ｔ−ブチル１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフチル−９−ホルメート（２．３３ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）及びＴ
ＦＡ（４．５ｍＬ）の混合溶媒に、０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、続いて２５℃で４．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン（１．３８ｇ，９．５ｍｍｏｌ，収率１００％）を、黄色固体として得た。

【0106】

工程Ｅ：無水ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン（１．３８ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＤＩＥＡ（１．３７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．１２当量）の混合物を、０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（２．２７ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，１．１４当量）を添加した。反応混合物を、窒素ガスの保護下、２５℃まで徐々に温め、５時間攪拌した。結果として得られた反応混合物を、０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）を添加して、残存する無水物をクエンチした。水相を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を用いて中性に調整し、その後、有機相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタン（２．２４ｇ，９．２９ｍｍｏｌ，収率９７．８％）を、茶色オイルとして得た。

【0107】

工程Ｆ：ＴＦＡ中の、２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタン（２．２４ｇ，９．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液（５．００ｍＬ）を０℃まで冷却し、発煙硝酸（１ｍＬ）を滴下添加した。結果として得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、２５℃で１時間攪拌した。混合物を３００ｍＬの氷水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）で精製して標的生成物２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタノン（１．８６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ，収率６７．０％）を、黄色固体として得た。

【0108】

工程Ｇ：ＮＨ_４Ｃｌ（２．６３ｇ，４９．２ｍｍｏｌ，４．０２当量）及び鉄粉（３．４３ｇ，６１．４ｍｍｏｌ，５．０２当量）を、ジオキサン（２０．００ｍＬ）／エタノール（１６．００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１２．００ｍＬ）中に溶解した２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタノン（３．５ｇ，１２．２３ ｍｍｏｌ，１．００当量）の混合溶液に連続的に添加した。結果として得られた混合物を窒素ガスの保護下で８０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、珪藻土パッドを通してろ過した。液体分離により有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタノン（２．７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，収率８６．２％）を得たが、それは、更なる精製無しに次工程でそのまま使用された。

【0109】

工程Ｈ：ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中に溶解した、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタノン（２．７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＢＰＯ（７６ｍｇ，３１６μｍｏｌ，０．０３当量）及び亜硝酸ｔ−ブチル（１．６３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１〜５：１）で精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタノン（２．２ｇ，６．０ｍｍｏｌ，収率５６．９％）を、黄色オイルとして得た。

【0110】

工程Ｉ：ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中に添加されたＮ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イル）エタノン（５３９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５８ｍｇ，２２５．１μｍｏｌ，０．２０当量）及びＮａＨＣＯ_３（２８３ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下に置換し、その後、マイクロ波により１２０℃に加熱し、３０分間反応した。反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜５／１）で精製して、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（９−（２，２，２−トルフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，８０７μｍｏｌ，収率７１．４％，純度９０％）を得た。

【0111】

工程Ｊ：Ｋ_２ＣＯ_３（５２６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ，５．０当量）を、ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．８ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（９−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，７６２．３μｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に、３０℃で添加した。反応溶液を３０℃で１８時間攪拌し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、薄層クロマトグラフィー板（ＤＣＭ／メタノール＝１５：１）で精製して、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ，４７６．７μｍｏｌ，収率６２．５％）を、白色固体として得た。

【0112】

工程Ｋ：ＢＢｒ_３（２７１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１０．００当量）を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，１０８．３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃でゆっくり滴下添加した。添加後、溶液を３０℃に温め、１８時間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を、３０℃で５分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を高性能液体クロマトグラフィー（蟻酸システム）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，６９．２μｍｏｌ，収率６３．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0113】

実施例５
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化34】

反応スキーム：

【化35】

【0114】

工程Ａ：ハラホルムアルデヒド（３９ｍｇ，４３３．３μｍｏｌ，１０．００当量）、酢酸（１．３ｍｇ，２１．７μｍｏｌ，０．５０当量）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（６．２ｍｇ，２１．７μｍｏｌ，０．５０当量）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，４３．３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、添加した。混合溶液を、３０℃で１８時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８．２ｍｇ，１３０μｍｏｌ，３．００当量）を添加し、混合物を更なる２時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、ろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮してＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，４２．１μｍｏｌ，収率９７．１％）を、黄色オイルとして得た。

【0115】

工程Ｂ：ＢＢｒ_３（１５８ｍｇ，６３０．８μｍｏｌ，１０当量）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，６３．１μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃でゆっくり滴下添加した。添加後、溶液を３０℃に温め、１８時間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）をゆっくり添加し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を添加した。その後、混合物を３０℃で５分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフ
ト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ，２２．３μｍｏｌ，収率３５．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0116】

実施例６
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化36】

【0117】

工程Ａ：この実施例の表題化合物は、実施例５における工程Ａ及びＢの順序に従って調製されたが、ここで、工程Ａにおけるパラホルムアルデヒドがアセトアルデヒドに置き換えられた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，９Ｈ）．

【0118】

実施例７
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化37】

【0119】

工程Ａ：この実施例の表題化合物は、実施例５における工程Ａ及びＢの順序に従って調製されたが、ここで、工程Ａにおけるパラホルムアルデヒドがアセトンに置き換えられた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１
６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），０．９６−０．７９（ｍ，１２Ｈ）．

【0120】

実施例８
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（９−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化38】

【0121】

工程Ａ：この実施例の表題化合物は、実施例５における工程Ａ及びＢの順序に従って調製されたが、ここで、工程Ａにおけるパラホルムアルデヒドがイソブチルアルデヒドに置き換えられた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ，６Ｈ）．

【0122】

実施例９
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化39】

反応スキーム：

【化40】

【0123】

工程Ａ：４Åのモレキュラーシーブ（１０．００ｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１．０２ｇ，３．５９ｍｍｏｌ，０．０５当量）及びＡｃＯＨ（２１５．６７ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を、ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ，７１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９．０３ｇ，１４３．６６ｍｍｏｌ，２．００当量）を添加し、２５℃で更なる３時間攪拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１〜１０／１）で精製して、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２．５０ｇ，１６．３１ｍｍｏｌ，収率２２．７１％）を、黄色オイルとして得た。

【0124】

工程Ｂ：Ｂｒ_２（１．８８ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ，０．９０当量）を、ＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）及び水（２０．００ｍＬ）中に溶解した５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２．００ｇ，１３．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に、０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＮａＯＨ（１０Ｎ）でｐＨ＝８〜９までの塩基性とし、その後、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２．７０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，収率８９．１％）を得たが、それはそのまま次工程で使用された。

【0125】

工程Ｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４２．５ｍｇ，２０３．０μｍｏｌ，０．１０当量）、ＴＥＡ（６１６ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ，３．０当量）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７７９ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を、ジオキサン（２０．００ｍＬ）中のＮ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，０．１０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、その後、有機相を合わせた。有機相を濃縮して、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．０ｇ，粗生成物）を、黒−茶色オイルとして得たが、それはそのまま次工程で使用された。

【0126】

工程Ｄ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（９１．９ｍｇ，１１２．５μｍｏｌ，０．１０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４６６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ，３．００当量）を、ジオキサン（１０．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）及び２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２６８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）の混合溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１〜０／１）で精製した。Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４３０ｍｇ，９１５．７μｍｏｌ，収率８１．０％）を、黒−茶色固体として得た。

【0127】

工程Ｅ：ＢＢｒ_３（１．４９ｇ，５．９６ｍｍｏｌ，５．０当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５６０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、−７８℃でゆっくり添加した。混合物を、２５℃で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（蟻酸システム）で精製した。生成物５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２４３ｍｇ，５５０．３μｍｏｌ，収率４６．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７３（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０４（ｓ，９Ｈ）．

【0128】

実施例１０
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化41】

反応スキーム：

【化42】

【0129】

工程Ａ：ＴＥＡ（１０．２ｇ，１００．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中のｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。次に、ＴＭＳＣｌ（６．２７ｇ，５７．７ｍｍｏｌ，１．１５当量）を、溶液に２０℃で滴下添加し、雰囲気を窒素雰囲気に変更した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した後、３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、その後、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル４−トリメチルシリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（９．２ｇ，収率６７％）を無色オイルとして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）．

【0130】

工程Ｂ：ＮａＯＡｃ（４２０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ，０．１当量）及びＮＢＳ（１３．６７ｇ，７６．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中のｔ−ブチル ４−トリメチルシリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カル
ボキシレート（１３．９ｇ，５１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に、０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応を１００ｍＬのチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、その後、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄及び中和した。混合物をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ，収率４９％）を、白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0131】

工程Ｃ：ＴＥＡ（７．６４ｇ，７５．５ｍｍｏｌ，３．０当量）及びチオウレア（２．１１ｇ，２７．７ｍｍｏｌ，１．１当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を１１０℃で１２時間攪拌し、その後、３００ｍＬの水中に注ぎ入れ、続いて固体をろ過した。固体を１００ｍＬの水で洗浄し、４．５ｇの赤色粗生成物ｔ−ブチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメートを得た。粗生成物は次工程でそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ＋１）．

【0132】

工程Ｄ：ＣｕＢｒ_２（４．５２ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，１．１当量）及びｔ−ブチルニトリル（２．０９ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメート（４．７０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、３ｍＬの０．５ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ溶液の添加によりクエンチし、その後、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により中和した。混合物をろ過し、ろ液をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、ｔ−ブチル２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．７ｇ，収率２９％）を、白色固体生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．９，３２０．９（Ｍ＋１，Ｍ＋３）．

【0133】

工程Ｅ：ｔ−ブチル２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．７０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ，１．００当量）を、塩酸／酢酸エチル（４Ｎ，３０ｍＬ）に添加し、混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して１．３５ｇの粗生成物２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを、白色固体として得たが、それは次工程でそのまま使用された。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．

【0134】

工程Ｆ：ホルムアルデヒド（１９４ｍｇ，６．４６ｍｍｏｌ，３．００当量）及びＡｃＯＨ（２５８ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５５０．００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４０６ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、混合物を更に２０℃で４時間攪拌した。反応を０．５ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を添加して中和した。その後、
混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［４，５−ｃ］ピリジン（４９０ｍｇ，収率９７％）を、白色固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．８，２３４．８（Ｍ＋１，Ｍ＋３）．

【0135】

工程Ｇ：ＴＥＡ（５１０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ，３．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１７．９ｍｇ，１６８．００μｍｏｌ，０．１当量）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．００ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０８ｇ，８．４ｍｍｏｌ，５．０当量）の溶液を最後に添加し、混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過した。ろ液を３０ｍＬの水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色ゲル粗生成物５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．７ｇ，ＬＣＭＳによる純度６０％）を得たが、粗生成物は次工程でそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．３（Ｍ＋１）．

【0136】

工程Ｈ：２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３１３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３７１ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（８００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に添加した。混合物を窒素雰囲気に置換え、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９６ｍｇ，２６８．２μｍｏｌ，０．２当量）を添加した。混合物を９５℃で８時間攪拌し、反応物質を２０ｍＬのＥＡで希釈し、珪藻土を通してろ過した。ろ液をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，収率７．２％）を得たが、それは白色固体生成物であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３．３（Ｍ＋１）．

【0137】

工程Ｉ：ＢＣｌ_３（３４ｍｇ，２８９μｍｏｌ，３．０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−ジエチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，９６．３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した後、２ｍＬのＭｅＯＨをクエンチするために添加し、混合物を５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。その後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ，条件：０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ，流速：２５）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサ
ミド（１７ ｍｇ，収率３４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０７−１．１２（ｍ，９Ｈ）．

【0138】

実施例１１
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化43】

反応スキーム：

【化44】

【0139】

工程Ａ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１５ｍｇ，１５７．５μｍｏｌ，０．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４３５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（５００μＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）及び６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（４０９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した後、混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、結果として得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）で精製して、４−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−
イル）−Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，４６２．４μｍｏｌ，収率２９．３％）を、黄色固体として得た。

【0140】

工程Ｂ：１−クロロエチルカルボニルクロリド（２６４ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，４．０当量）を、トルエン（８ｍＬ）中の４−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，４６２．４μｍｏｌ，１．００当量）の溶液に室温で添加し、その後、混合物を、１１０℃で８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解した。混合物を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２００．００ｍｇ，粗生成物）を、黄色固体として得たが、それは次工程でそのまま使用された。

【0141】

工程Ｃ：パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，５．０当量）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１２６ｍｇ，４４３．９μｍｏｌ，１．０当量）、酢酸（２７ｍｇ，４４４μｍｏｌ，１．０当量）及び４Aのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ，４４４μｍｏｌ，１．０当量）を、ＤＣＥ（８ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，４４３．９μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で８時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５６ｍｇ，８８７．８μｍｏｌ，２．０当量）を添加した。混合物を更に２５℃で１２時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー板（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製してＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（６−メチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，２５８．３μｍｏｌ，収率５８．２％）を黄色固体として得た。

【0142】

工程Ｄ：ＢＢｒ_３（３２３．６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，１２９．２μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。混合物を、２５℃で１６時間攪拌し、混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にゆっくり添加し、続いて混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ，０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３．１ｍｇ，６．４μｍｏｌ，収率５．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９９−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，９Ｈ）．

【0143】

実施例１２
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−
カルボキサミド

【化45】

反応スキーム：

【化46】

【0144】

工程Ａ：ＰＯＣｌ_３（６．２５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に０℃で添加し、０℃で１０分間攪拌した。その後、２，４−ジベンジルオキシ−１−イソプロピルベンゼン（９．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を０℃で添加し、添加後、攪拌を０℃で１０分間継続した。温度を１５〜２５℃に上昇し、１０分間攪拌した後、温度を更に１００℃に２．５時間攪拌しながら上昇した。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、氷水（１２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０％ＮａＯＡｃ水溶液の添加により溶液をｐＨ＝６に調整し、その後、ＥＡ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンズアルデヒド（９．７０ｇ，粗生成物）を、黄色固体として得たが、それは次工程においてそのまま使用された。

【0145】

工程Ｂ：ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（３．６６ｇ，５２．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した２，４−ジベンジル−５−イソプロピル−ベンズアルデヒド（９．５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、１５〜２５℃で添加し、続いて、ＤＩＥＡ（５．１１ｇ，３９．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、その後、１６時間攪拌して温度を８０℃まで上昇した。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＥＡ（８０ｍＬ）中に溶解して、水（８０ｍＬ）で洗浄した。
有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製した。（１Ｅ）−２，４−ジベンジル−５−イソプロピル−ベンズアルデヒド オキシム（７．００ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，収率７０．７％）を、黄色固体として得た。

【0146】

工程Ｃ：ＮＣＳ（１．２８ｇ，９．５９ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の（１Ｅ）−２，４−ジベンジル−５−イソプロピル−ベンズアルデヒド オキシム（３．００ｇ，７．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０〜５℃で添加して０〜５℃で２時間攪拌し、その後、更に１５〜２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、２，４−ジベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシル−５−イソプロピルベンゾイミドイル クロリド（４．０ｇ，粗生成物）を、黄色オイルとして得た。粗生成物は、次工程においてそのまま使用された。

【0147】

工程Ｄ：エチル２−プロピオレート（５８８．６０ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，１．５０当量）を、トルエン（１５．００ｍＬ）中の２，４−ジベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズイミドイル クロリド（１．６４ｇ，４．００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、１５〜２５℃で添加し、続いて、ＴＥＡ（４４５．２４ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ，１．１０当量）を、０．５時間以内に１５〜２５℃で滴下添加した。添加後、混合物を１５〜２５℃で０．５時間攪拌し、その後、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１）で精製した。エチル３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（１．２０ｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。

【0148】

工程Ｅ：エチルアミン（５７３．６ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中に溶解したエチル３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、１５〜２５℃で添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、１５〜２５℃に冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製し、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ，３１８．８μｍｏｌ，収率２５．１％）を、黄色固体として得た。

【0149】

工程Ｆ：ｎ−ブチルリチウム（２Ｍ，１３２μＬ，２．５当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ，１０６．３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加し、添加後に−７８℃で１時間攪拌し、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩ_２（４０．５ｍｇ，１５９．４μｍｏｌ，１．５当量）の溶液を添加し、継続して−７８℃で１時間攪拌した。反応溶液を１５〜２５℃に温め１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ，２５．２μｍｏｌ，収率２３．７％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５９７（Ｍ＋１）．

【0150】

工程Ｇ：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３．７ｍｇ，５０．３μｍｏｌ，２．００当量）、水（５００．００μＬ）及び炭酸水素ナトリウム（６．３
４ｍｇ，７５．５μｍｏｌ，３．０当量）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ，２５．１５μｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、１５〜２５℃で添加し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３．５ｍｇ，５．０μｍｏｌ，０．２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、１５〜２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）で精製した。３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１０．００ｍｇ，１６．２４μｍｏｌ，収率６４．５７％）を、黄色固体として得た。
（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：６１６（Ｍ＋１）．

【0151】

工程Ｈ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３（１Ｍ，３２４．８μＬ，２０．０当量）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１０ｍｇ，１６．２μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加し、０℃で２時間攪拌した後、温度を１５〜２５℃に上げ、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、０℃で０．５時間攪拌し、その後、更に１５〜２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ）で精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（３．５ｍｇ，８．０μｍｏｌ，収率４９．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）．

【0152】

実施例１３
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキサミド

【化47】

反応スキーム：

【化48】

【0153】

工程Ａ：ＮＢＳ（２．２１ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ，１．１２当量）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−ベンゼン（２．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を、０℃で３時間攪拌し、その後、２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、１−ブロモ−５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−ベンゼン（２．７７ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ，収率９６．３０％）を、黄色固体として得た。

【0154】

工程Ｂ：ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，６．００ｍＬ，１．４０当量）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−ベンゼン（２．７７ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（６．０３ｇ，３２．０７ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液を、ゆっくり添加し、温度を−７８℃に維持した。添加後、反応物質を２５℃で４時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、１Ｎ 塩酸でｐＨを３〜４に調整した。結果として得られた混合物を、ＥＡで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＰＥ中で再結晶して標的化合物（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−ボロン酸（１．６０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，収率６６．８％）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0155】

工程Ｃ：３−メチルイソキノリン−５−アミン 塩酸塩（８．００ｇ，５３．１１ｍｍｏｌ，１．００当量）を、ＥＡ（１００ｍＬ）に添加し、１０％ 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して遊離塩基を得、遊離塩基を、リン酸（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。混合物を、硝酸（１０ｍＬ）中に滴下添加し、続いて、温度
を０〜５℃に維持しながら、飽和亜硝酸ナトリウム水溶液（４．１７ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，１．１４当量）を滴下添加した。反応混合物を１０℃で３０分間攪拌し、その後、臭化第一銅（９．５０ｇ，６６．２ｍｍｏｌ，１．２５当量）を溶解した４８％ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）中に滴下添加し、結果として得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び水（２００ｍＬ）で、ｐＨを６〜７に調整した。水相をＭＴＢＥで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（８．０ｇ，粗生成物）を得たが、これは次工程においてそのまま使用された。

【0156】

工程Ｄ：ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（８．０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮＢＳ（１６．０ｇ，８９．９ｍｍｏｌ，２．０当量）及びＡＩＢＮ（１．４０ｇ，８．５３ｍｍｏｌ，０．１９当量）の混合物を、９０℃に加熱し、４８時間攪拌しながら、１５０Ｗのハロゲンランプ下に設置して照射した。混合物を飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１００／０〜１／２）で精製して、標的生成物５−ブロモ−３−（ブロモメチル）イソチアゾール（４．６０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，収率３９．８％）を得た。

【0157】

工程Ｅ：水（９０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）イソチアゾール（４．１０ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び炭酸ナトリウム（１．９２ｇ，１８．１１ｍｍｏｌ，１．１４当量）の混合物を加熱して還流させ、その後、幾つかの小さなバッチにおいて、過マンガン酸カリウム（３．２８ｇ，２０．７６ｍｍｏｌ，１．３当量）中に添加した。反応混合物を、還流下で１時間攪拌し、冷却し、ろ過した。ろ液を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−ブロモイソチアゾール−３−カルボン酸（１．２６ｇ，６．０６ｍｍｏｌ，収率３８．０％）を、白色固体として得た。

【0158】

工程Ｆ：硫酸（０．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモイソチアゾール−３−カルボン酸（１．２６ｇ，６．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を、６５℃で１６時間還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、水層をＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、メチル５−ブロモイソチアゾール−３−カルボキシレート（１．３０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ，収率９６．６％）を、黄色オイルとして得た。

【0159】

工程Ｇ：メチル５−ブロモイソチアゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−ボロン酸（１．２０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．１９当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４０．００ｍｇ，４６４．６７μｍｏｌ，０．１０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２９ｇ，９．３３ｍｍｏｌ，２．０７当量）を、ＤＭＥ（３０ｍＬ）及び水（０．１２ｍＬ）の混合溶液に添加した。窒素雰囲気下において反応溶液を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１〜３／１）で精製して、標的生成物メチル５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（１．１０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，収率７６．１％）を、白色固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）．

【0160】

工程Ｈ：メチル５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソチアゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ，９３３μｍｏｌ，１．０当量）、ＮＩＳ（２４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．１４当量）及びＣＡＮ（５５ｍｇ，１００．３μｍｏｌ，０．１１当量）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に添加した。混合物を、８２℃で１６時間攪
拌した。混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、メチル ４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ，６７０．７μｍｏｌ，収率７１．９％）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．０（Ｍ＋Ｈ）．

【0161】

工程Ｉ：メチル ４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ，２６８．３μｍｏｌ，１．００当量）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトライソキノリン（１００ｍｇ，３６６．１μｍｏｌ，１．３６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０ｍｇ，５７μｍｏｌ，０．２１当量）及びＮａＨＣＯ_３（５０ｍｇ，５９５．２μｍｏｌ，２．２２当量）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、ろ液を濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝２０／１）で精製して、標的生成物メチル５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（８０ｍｇ，１７１．５μｍｏｌ，収率６３．９％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0162】

工程Ｊ：メチル５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（８０ｍｇ，１７１．５μｍｏｌ，１．０当量）及びエチルアミン（１ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ，８９当量）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に添加した。混合物を６５℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、標的生成物Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキサミド（８２ｍｇ，１７１μｍｏｌ，収率９９．７％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0163】

工程Ｋ：ＢＢｒ_３（１ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ，６２当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，１６６．８μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。０．１ｍＬの水及び１ｇの固体のＮａＨＣＯ_３を、混合物に添加し、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。混合物をろ過し、残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、標的生成物５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾール−３−カルボキサミド（１６ｍｇ，３５．４μｍｏｌ，収率２１．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0164】

実施例１４
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化49】

反応スキーム：

【化50】

【0165】

工程Ａ：ＬＤＡ（２Ｍ，１．０ｍＬ，２．０当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル５−オキソ−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加した。結果として得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、更に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ｂｉｓ（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（４６７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液を添加した。その後、混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。混合物を濃縮して乾燥し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、連続して飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、ｔ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニル）−３，３ａ，６，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３６０ｍｇ，粗生成物）を、茶色オイルとして得たが、これは次工程においてそのまま使用された。

【0166】

工程Ｂ：ｔ−ブチル５−（トリフルオロメチルスルホニル）−３，３ａ，６，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ，９７９．４３μｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４４０ｍｇ，９９０．３μｍｏｌ，１．０１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４０ｍｇ，１９１．３μｍｏｌ，０．
２当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，２．０７当量）を、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を珪藻土を通して濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜１／１）で精製して、標的生成物ｔ−ブチル５−［３−（エチルカルバモイル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ，５５１．７μｍｏｌ，収率５６．３％）を、オフ・ホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ−９９）．

【0167】

工程Ｃ：塩酸／エチルエステル（４Ｎ，１ｍＬ）を、ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル５−［３−（エチルカルバモイル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ，５５１．７μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、標的生成物４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２３４ｍｇ，５４９．９μｍｏｌ，収率９９．７％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0168】

工程Ｄ：ホルムアルデヒド（５００μＬ，１８．２ｍｍｏｌ，３３．００当量）を、ＤＣＥ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２３４ｍｇ，５４９．９μｍｏｌ，１．００当量）の混合溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ，４．３当量）を添加し、混合物を更に２５℃で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）で精製して、標的生成物Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ，３６４．０μｍｏｌ，収率６６．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0169】

工程Ｅ：ＢＢｒ_３（１ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ，２８．５当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ，３６４．０μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、０．１ｍＬの水及び１ｇのＮａＨＣＯ_３を混合物に添加し、結果として得られた混合物を２５℃で１０分間攪拌した。混合物をろ過し、残液を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸システム）で精製して、標的生成物５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７５．５ｍｇ，１６５．０μｍｏｌ，収率４５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０９（
ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）．

【0170】

実施例１５
４−イソプロピル−６−［４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，３−ジオール

【化51】

反応スキーム：

【化52】

【0171】

工程Ａ：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．６６ｇ，８．７ｍｍｏｌ，１．３当量）、エチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキシレート（４．００ｇ，６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４７０ｍｇ，６７０．０μｍｏｌ，０．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．８５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を、Ｎ_２の保護下で８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜５／１）で精製して、エチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（２．９０ｇ，３．５ｍｍｏｌ，収率５２．６％，純度７５％）を、黄色オイルとして得た。

【0172】

工程Ｂ：ヒドラジン水和物（１．２０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，５当量）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（２．９０ｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。溶液を９０℃に加熱し、１８時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝６０／１，１０／１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボヒドラジド（１．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ，収率５１．７％）を、黄色固体として得た。

【0173】

工程Ｃ：ＮａＯＨ（１４９．３２ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ，１．５０当量）を、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボヒドラジド（１．５０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）及びアセトアミジン塩酸塩（３５２．９３ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ，１．５０当量）の溶液に添加した。溶液を８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。溶液を冷却し、濃縮し、エチレングリコール（４．００ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１２０℃に加熱し、２時間攪拌した。混合物を冷却した後、水（１０ ｍＬ）を添加し、溶液をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝６０／１，１／１０）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキサゾール（１．１０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，収率７０．６％）を、黄色固体として得た。

【0174】

工程Ｄ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，１．９２ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキサゾール（１２０ｍｇ，１９１．７７μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、５分間かけて、０℃で滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃まで温め、２時間攪拌した。混合物を、−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ＝８の塩基性とし、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝５／１）で精製して、４−イソプロピル−６−［４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキサゾール−５−イル］ベンゼン−１，３−ジオール（３０ｍｇ，６７．３μｍｏｌ，収率３５．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７Ｈ）．

【0175】

実施例１６
４−（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−イル）−６−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール

【化53】

反応スキーム：

【化54】

【0176】

工程Ａ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＫＯＨ（１．４１ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，１５０当量）の溶液を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１．１６ｇ，１６．７４ｍｍｏｌ，１００当量）の溶液に、０℃で滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌し、その後、固体をろ去した。残ったメタノール溶液に、エチル５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−ホルメート（１００．００ｍｇ，３３３．３８μｍｏｌ，１．０当量）を添加し、５℃で３０分間攪拌した。混合物を、１．２Ｍの希塩酸でｐＨ４に調整し、減圧下で濃縮し、水を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物Ｎ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９７ｍｇ，３３０μｍｏｌ，収率９８％）を、白色固体として得たが、それは次工程においてそのまま使用された。

【0177】

工程Ｂ：ＰＢｒ_３（６．０１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，２．０ 当量）を、トルエン（８０
ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３．４０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２９℃で一度に添加した。混合物を２９℃で１０分間攪拌し、その後、１１０℃に加熱して８時間攪拌した。混合物を２９℃に冷却し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間攪拌した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、 カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜５／１）で精製して、５−（イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，収率３３．１％）を、白色固体として得た。

【0178】

工程Ｃ：ＮＩＳ（１．９３ｇ，８．５９ｍｍｏｌ，１．３当量）及びＣＡＮ（３６２ｍｇ，６６１μｍｏｌ，０．１当量）を、ＭｅＣＮ（３２ｍＬ）中の５−（イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボニトリル（１．８０ｇ，６．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２８℃で添加した。混合物を、２８℃で１０分間攪拌し、その後、８０℃に加熱して４時間攪拌した。混合物を２８℃に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間攪拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）で精製して、４−ヨード−５−（イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−ニトリル（１．３０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ，収率４９．４％）を、淡黄色固体として得た。

【0179】

工程Ｄ：４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−３−ニトリル（２．０４ｇ，５．１２ｍｍｏｌ，０．８０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３１４．４５ｍｇ，４４８．００μｍｏｌ，０．０７当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．７７ｇ，１２．８０ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２．３０ｇ，６．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１，２／１）で精製して、ｔ−ブチル６−［３−シアノ−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２．００ｇ，３．９７ｍｍｏｌ，収率６２．１％）を、黒−茶色固体として得た。

【0180】

工程Ｅ：ナトリウムメトキシド（２．１４ｇ，３９．７ｍｍｏｌ，１０当量）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル６−［３−シアノ−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２．００ｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、塩化アンモニウム（２．１２ｇ，３９．７１ｍｍｏｌ，１０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）で精製して、ｔ−ブチル６−［３−ホルムアミジニル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，収率７２．６％）を、白色固体として得た。

【0181】

工程Ｆ：Ｋ_２ＣＯ_３（２６５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）及び１−ブロモ−２−ブタノン（２９０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル６−［３−ホルムアミジニル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．００ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１０時間攪拌し、水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１，２／１）で精製して、ｔ−ブチル６−［３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（８５０ ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，収率７７．３％）を、白色固体として得た。

【0182】

工程Ｇ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，１５．００ｍＬ）中のｔ−ブチル６−［３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．００当量）の混合物を、２５℃で３０分間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール（５０ｍｇ，９８２．２μｍｏｌ，収率９３．６％）を、黄色固体として得た。

【0183】

工程Ｈ：パラホルムアルデヒド（４７６ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ，５．０当量）及びＡｃＯＨ（６３．７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール（５００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応を２５℃で１４時間連続的に攪拌し、混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール（４５０ｍｇ，９２４．８μｍｏｌ，収率８７．２％）を、黄色固体として得た。

【0184】

工程Ｉ：ＢＢｒ_３（１．５４ｇ，６．１５ｍｍｏｌ，５．０当量）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール（６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸システム）により精製して、生成物４−［３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（２６２ｍｇ，５７１．４μｍｏｌ，収率４６．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．５５（ｍ，１Ｈ），９．６５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．８１（ｂｒｓ，５Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
３Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，６Ｈ）．

【0185】

実施例１７
４−（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−イル）−６−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール

【化55】

反応スキーム：

【化56】

【0186】

工程Ａ：２−ブロモエタノール（１３７．５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，４．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１１４ｍｇ，８２５．３μｍｏｌ，３．０当量）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール（１３０ｍｇ，２７５．１μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、その後、水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２−［６−［３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］エタノール（８０ｍｇ，１５４．９μｍｏｌ，収率５６．３％）を、黄色固体として得た。

【0187】

工程Ｂ：ＢＢｒ_３（３８７．９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−［６−［３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］エタノール（８０ｍｇ，１５４．９μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×４μｍ，０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）で精製して、４−（３−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−イル）−６−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール（２４．５ｍｇ，５０．２μｍｏｌ，収率３２．４％）を得た
。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０５−９．９９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．０１（ｍ，７Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．

【0188】

実施例１８
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化57】

反応スキーム：

【化58】

【0189】

工程Ａ：トリフルオロ酢酸（１８．３６ｇ，１６１．０１ｍｍｏｌ，１５．２５当量）を、アセトン（９．４８ｇ，１６３．２２ｍｍｏｌ，１５．４６当量）中に溶解したｔ−ブチル［２−（チオフェン−３−イル）エチル］カルバメート（２．４０ｇ，１０．５６ｍ
ｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応溶液を２０℃に冷却し、その後、５０℃で濃縮して、７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０．０５ｇ，粗生成物）を得た。結果として得られた粗生成物を、２Ｍ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝１０に調整し、アルカリ化後の溶液を、反応の次工程のために使用した。

【0190】

工程Ｂ：Ｂｏｃ_２Ｏ（２．３１ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ，１当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０．０５ｇ，粗生成物）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を２０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を２０ｍＬの水中に注ぎ入れ、５分間攪拌した。水相を、各１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を、各１０ｍＬの食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝４００／１〜９０／１）で精製して、ｔ−ブチル７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルバメート（７３３ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，収率２５．９３％）を、黄色オイルとして得た。

【0191】

工程Ｃ：ＮＢＳ（４８７．６７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（７ｍＬ）中に溶解したｔ−ブチル７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルバメート（７３３ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃においてバッチで添加した。反応溶液を２０℃で１時間反応させた。反応溶液を２０ｍＬの水中に注ぎ入れ、５分間攪拌した。水相を、各１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を、各１０ｍＬの食塩水で３回洗浄した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、ｔ−ブチル２−ブロモ−７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルバメート（８４０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，収率８８．５３％）を、黄色オイルとして得た。

【0192】

工程Ｄ：炭酸水素ナトリウム（７４３．４９ｍｇ，８．８５ｍｍｏｌ，３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４１４．１２ｍｇ，５９０．００μｍｏｌ，０．２０当量）を、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔ−ブチル２−ブロモ−７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルバメート（１．０２ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１当量）及び５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．７６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。反応溶液を９０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、その後、濃縮して粗生成物を得た。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３／１）で精製して、ｔ−ブチル２−［５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルカルボキサミド）イソキサゾール−４−イル］−７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルバメート（８４１．００ｍｇ，７１９．９５μｍｏｌ，収率２４．４０％，純度６３％）を、茶色固体として得た。

【0193】

工程Ｄ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ，８ｍＬ，４４．５０当量）を、メタノール（８ｍＬ）中のｔ−ブチル２−［５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルカルボキサミド）イソキサゾール−４−イル］−７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルバメート（８４
０ｍｇ，７１９．０９μｍｏｌ，１当量）の溶液に、２０℃で滴下添加した。反応溶液を２０℃で１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、その後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜１０／１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（４４２．００ｍｇ，６９５．１８μｍｏｌ，収率９６．６７％）を、薄茶色固体として得た。

【0194】

工程Ｅ：三塩化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ，４．７２ｍＬ，１０当量）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，４７１．８４μｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素ガスの雰囲気下、０℃でゆっくり滴下添加した。反応溶液を０℃で１時間反応させ、その後、０．５時間で２０℃に温めた。反応が完結した後、反応溶液を、０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくり滴下添加し、続いて、０．５時間攪拌した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ，０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−４−（７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５０．００ｍｇ，３１１．４３μｍｏｌ，収率６６．０％）を、白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．

【0195】

実施例１９
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化59】

反応スキーム：

【化60】

【0196】

工程Ａ：アンモニアガス（１．３７ｇ，８０．３２ｍｍｏｌ，８当量）を、メタノール（５０ｍＬ）中の１−メチル−３，５−ジニトロ−ピリジン−２−オン（２ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ，１当量）及びｔ−ブチル４−ピペリドン−１−カルボキシレートの溶液に、室温で添加した。反応溶液を密閉タンク内で、１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）で精製して、ｔ−ブチル３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（１．９ｇ，６．８ｍｍｏｌ，収率６７．７６％）を、灰−白色固体として得た。

【0197】

工程Ｂ：Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のｔ−ブチル３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（３ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、水素ガスの雰囲気下（４０Ｐｓｉ）、室温で添加した。反応溶液を室温で１６時間攪拌した。反応が完結した後、反応溶液をろ過し、濃縮して、ｔ−ブチル３−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ，１０．０３ｍｍｏｌ，収率９３．３７％）を、白色固体として得た。

【0198】

工程Ｃ：ＣｕＢｒ_２（４０２．０３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中のｔ−ブチル３−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、室温で添加し、続いて、ｔ−ブチルニトリル（１４８．４９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．２当量）を、０−５℃で滴下添加して、１時間反応させた。温度を室温まで上昇させ、１５時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ろ過し、各２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、各３０ｍＬの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）で精製して、ｔ−ブチル３−ブロモ−７，８−ジヒド
ロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（１８０ｍｇ，５３４．５μｍｏｌ，収率４４．５４％，純度９３％）を、無色で透明なオイルとして得た。

【0199】

工程Ｄ：ビス（ピナコラト）ジボロン（１９４．６０ｍｇ，７６６．３１μｍｏｌ，１．５０当量）及びＫＯＡｃ（１５０．４１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，３当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）中のｔ−ブチル３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ，５１０．８７μｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（７４．７６ｍｇ，１０２．１７μｍｏｌ，０．２０当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得たが、それは次工程でそのまま使用された。

【0200】

工程Ｅ：ＮａＨＣＯ₃（６３．３８ｍｇ，７５４．４６μｍｏｌ，３．００当量）、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（３５．３０ｍｇ，５０．３０μｍｏｌ，０．２当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（１８１．２０ｍｇ，５０２．９８μｍｏｌ，２．００当量）及びＮ−エチル−４−ヨード−５−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニ
ル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５０．００ｍｇ，２５１．４９μｍｏｌ，１．００当量）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル，ジクロロメタン／エタノール＝３０／１，１／１５）で精製して、ｔ−ブチル３−［５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルカルボキサミド）イソキサゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（９０．００ｍｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。

【0201】

工程Ｆ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ，２．００ｍＬ，６２．４当量）を、メタノール（２ｍＬ）中のｔ−ブチル３−［５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルカルボキサミド）イソキサゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−６−カルボキシレート（９０ｍｇ，１２８．０５μｍｏｌ，１当量）の溶液に、２０℃で滴下添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に室温で溶解し、その後、炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＴＬＣ大判プレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離及び精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（５０．００ｍｇ，８２．９６μｍｏｌ，収率６４．７９％）を、黄色固体として得た。

【0202】

工程Ｇ：水中のホルムアルデヒド溶液（６２．２８ｍｇ，８２９．６μｍｏｌ，１０当量）を、メタノール（５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（５０．００ｍｇ，８２．９６μｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で滴下添加した。反応溶液を室温で１０分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ₃ＣＮ（１５．６４ｍｇ，２４８．８８μｍｏｌ，３．００当量）を室温で添加して、５０分間攪拌した。反応溶液を直接濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＴＬＣ大判プレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離及び精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（４０．００ｍｇ，６４．８６μｍｏｌ，収率７８．１８％）を、白色固体として得た。

【0203】

工程Ｈ：三塩化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ，０．６４８ｍＬ，１０当量）を、無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，６４．８６μｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり滴下添加した。反応溶液を０℃で１時間反応させ、その後、２０℃に温め、１４時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）をゆっくり滴下添加し、続いて、０．５時間攪拌した。有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をプレ−ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ，０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド ホルメート（１８ｍｇ，３７．３μｍｏｌ，収率５７．００％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）．

【0204】

実施例２０：
４−イソプロピル−６−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イソキサゾール−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール

【化61】

反応スキーム：

【化62】

【0205】

工程Ａ：ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６８ｇ，６．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）及びＫＯＡｃ（１．３０ｇ，１３．２６ｍｍｏｌ，３．０当量）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．００ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２３．４１ｍｇ，４４２．００μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。混合物を、珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，収率８２．８２％）を、黄色オイルとして得た。

【0206】

工程Ｂ：ＣＡＮ（２３２．５２ｍｇ，５４９μｍｏｌ，０．１０当量）及びＮＩＳ（２．８３ｇ，８．４８ｍｍｏｌ，２．００当量）を、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のエチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ，４．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、室温で添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、メチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキシレート（２．００ｇ，３．３５ｍｍｏｌ，収率７８．９５％）を、黄色固体として得た。

【0207】

工程Ｃ：ＮａＨＣＯ_３（６３２．６０ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）、Ｈ_２Ｏ（３．００ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７６．１８ｍｇ，２５１．００ｍｍｏｌ，０．１０当量）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．１５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びエチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．５０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を、９０℃に加熱して１．５時間攪拌した。混合物を、珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、エチル ５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルベンゼン−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（６００ｍｇ，９７２．８６μｍｏｌ，収率３８．７６％）を、黄色固体として得たが、それは次工程においてそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：６１７．２（Ｍ＋１）．

【0208】

工程Ｄ：リチウムテトラヒドロアルミネート（１５３．８３ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ，５．０当量）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のエチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルベンゼン−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（５００．００ｍｇ，８１０．７１μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、−２０℃で添加した。混合物を−２０℃に冷却して０．５時間攪拌した。１５％ ＮａＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を混合物に滴下添加し、その後、混合物をろ過して有機相を得た。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を調製用−ＴＬＣ（ジクロロメタン／ｍエタノール＝１０／１）で精製して、（５−（２，４−ジベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンゼン）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−メタノール（３００ｍｇ，５２２．００μｍｏｌ，収率６４．３９％）を、黄色固体として得たが、それは次工程でそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５７５．２（Ｍ＋１）．

【0209】

工程Ｅ：デス・マーチン（２２１．４０ｍｇ，５２２．００μｍｏｌ，１．５当量）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の（５−（２，４−ジベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンゼン）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−メタノール（２００．００ｍｇ，３４８．００μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、５℃で添加した。混合物を５℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１．０ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１．０ｍＬ）を混合物に添加して５分間攪拌した。１５ｍＬの水を添加して希釈し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。（５−（２，４−ジベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンゼン）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５７３．２（Ｍ＋１）．

【0210】

工程Ｆ：炭酸セシウム（５．６９ｍｇ，１７．４６５μｍｏｌ，０．０５当量）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６０ｍｇ，４１９μｍｏｌ，１．２当量）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の（５−（２，４−ジベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンゼン）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド（２００．００ｍｇ，３４９．２３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、５℃で添加した。混合物を５℃で４時間攪拌した。テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（１３６．９６ｍｇ，５２３．８５μｍｏｌ，１．５０当量）を、混合物に５℃で添加して１２時間攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣を薄層クロマ
トグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製して、１−（５−（２，４−ジベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンゼン）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１００．０ｍｇ，１５５．５９ｍｍｏｌ，収率４４．５５％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：６４３．２（Ｍ＋１）．

【0211】

工程Ｇ：１ｍｏｌ／ＬのＢＣｌ_３・ＤＣＭ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１−（５−（２，４−ジベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンゼン）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−イル）−２，２，２，２−トリフルオロエタノール（１００．００ｍｇ，１５５．５９μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、−２０℃で添加した。混合物を−２０℃で１時間攪拌し、１ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチし、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）で２回精製して、４−イソプロピル−６−（４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イソキサゾール−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（２０．１０ｍｇ，収率２７．９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ Ｂ０００１３９９４８ ＥＷ２４０７−１６−Ｐ１Ａ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋１）

【0212】

実施例２１
Ｎ−シアノ−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミジン

【化63】

反応スキーム：

【化64】

【0213】

工程Ａ：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３７２ｍｇ，８１８μｍｏｌ，１．５当量）、水（９００．００μＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２２４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，４．９当量）を、ジオキサン（４．５ｍＬ）中の５−（２，４−ジヒド
ロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボニトリル（３００ｍｇ，５４５μｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、１５−２５℃で添加し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７７ｍｇ，１０９μｍｏｌ，０．２当量）を添加した。混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を１５−２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボニトリル（３０６ｍｇ，３７６μｍｏｌ，収率７０％）を、黄色固体として得た。
（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５７０（Ｍ＋１）．

【0214】

工程Ｂ：ＮａＨＣＯ_３（２２１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ，２６３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を４０℃で６．５時間攪拌した。続いて、アミノニトリル（２２１ｍｇ，５ｍｍｏｌ，２０．０当量）を添加して４０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、Ｎ−シアノ−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミジン（１２５ｍｇ，２０４μｍｏｌ，収率７７％）を、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋１）．

【0215】

工程Ｃ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，１．３ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ−シアノ−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミジン（７８ｍｇ，１２７μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後、温度を１５−２５℃に上昇させて１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いて、０℃で０．５時間攪拌し、１５−２５℃で更に０．５時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ）で精製して、Ｎ−シアノ−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミジン（１７ｍｇ，３９μｍｏｌ，収率３０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）．

【0216】

実施例２２
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化65】

反応スキーム：

【化66】

【0217】

工程Ａ：酢酸（１．４ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を、ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の２−（チオフェン−２−イル）エチルアミン（３．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，１．００当量）及びエチル ２−カルバルデヒド ホルメート（４．８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、１５−２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、エチル２−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）アセテート（５．０ｇ，粗生成物）を得たが、それは次工程においてそのまま使用された。

【0218】

工程Ｂ：クロロギ酸エチル（１．６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．００当量）を、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のエチル２−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）アセ
テート（３．２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＮａＨＣＯ_３（３．８ｇ，４５．０ｍｍｏｌ，３．００当量）の溶液に、０℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（６０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）で精製して、エチル２−（（エトキシホルミル）（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）アセテート（２．９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，収率６８％）を、黄色オイルとして得た。

【0219】

工程Ｃ：ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０．３ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ，２．００当量，１Ｍ）を、ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中のエチル２−（（エトキシホルミル）（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）アセテート（２．９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、０℃で滴下添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、１Ｍの塩化水素水溶液で、ｐＨ＝１に調整し、ＥＡ（８０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−（（エトキシホルミル）（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）酢酸（２．０ｇ，粗生成物）を、白色固体として得た。

【0220】

工程Ｄ：ＤＭＦ（１４ｍｇ，１９５μｍｏｌ，０．０５当量）及び（ＣＯＣｌ）_２（９８７ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ，２．００当量）を、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の２−（（エトキシホルミル）（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）酢酸（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、エチル （２−クロロ−２−エトキシ）（２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバメート（１．１ｇ，粗生成物）を、黄色オイルとして得た。

【0221】

工程Ｅ：ＡｌＣｌ_３（５．８ｇ，４３ｍｍｏｌ，２．５当量）を、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のエチル（２−クロロ−２−エトキシ）（２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバメート（４．８ｇ，１７ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を氷中に注ぎ入れ、１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）で精製して、エチル ４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（１．１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，収率２６％）を、黄色オイルとして得た。

【0222】

工程Ｆ：ボラン／２−メチルプロパン−２−アミン（２．６ｇ，３０ｍｍｏｌ，６．０当量）を、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で５分間攪拌し、続けて、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のエチル４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ，１Ｍ）中に注ぎ入れ、混合溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）で精製して、エチル７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（７００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，収率６２％）を、黄色オイルとして得た。

【0223】

工程Ｇ：ＴＭＳＩ（１２．４ｇ，６２ｍｍｏｌ，２０．０当量）を、ＣＨＣｌ_３（１５．０ｍＬ）中のエチル７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（７００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、２５℃で添加
した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に、ＮａＯＨ（１０．０ｍＬ，２Ｍ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（５５０ｍｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。

【0224】

工程Ｈ：Ｅｔ_３Ｎ（１．１ｇ，１１ｍｍｏｌ，３．０当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（５５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、生成物ｔ−ブチル７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率５５％）を、黄色オイルとして得た。

【0225】

工程Ｉ：ＮＢＳ（２４５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，０．７当量）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のｔ−ブチル７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜６：１）で精製して、生成物ｔ−ブチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（４７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，収率７２％）を、黄色オイルとして得た。

【0226】

工程Ｊ：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８８ｍｇ，１２６μｍｏｌ，０．１０当量）及びＮａＨＣＯ_３（２１２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，２．００当量）を、ジオキサン（２０．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−イソプロピル−２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．１ｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．４０当量）及びｔ−ブチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメート（４２０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの存在下で添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を冷却し、その後、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）で精製して、ｔ−ブチル２−（５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルホルマミル）イソキサゾール−４−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］アゼピン−ホルメート（８００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率８８．０％）を、黄色固体として得た。

【0227】

工程Ｋ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，１０．００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のｔ−ブチル２−（５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルホルマミル）イソキサゾール−４−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］アゼピン−ホルメート（８８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に添加し、２５℃で１時間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、生成物５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−ホルメート（８００ｍｇ，１．２μｍｏｌ，収率９９％）を、黄色固体として得た。

【0228】

工程Ｌ：パラホルムアルデヒド（７．９３ｇ，９８ｍｍｏｌ，８３．５当量）及びＡｃＯＨ（７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１４７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応を更に２５℃で１２時間攪拌した。混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、組成生物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１，０／１）で精製して、生成物５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３４０ｍｇ，５３５μｍｏｌ，収率４６％）を、黄色固体として得た。

【0229】

工程Ｍ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，０．８ｍＬ，５．０当量）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，１５７μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後、温度を１５−２５℃に上昇させて１時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いて、０℃で０．５時間攪拌し、１５−２５℃で更に０．５時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，４４μｍｏｌ，収率２８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．０５（ｍ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．９７−８．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋１）．

【0230】

実施例２３
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化67】

反応スキーム：

【化68】

【0231】

工程Ａ：テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のピロール（６．００ｇ，８９．４３ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１９．５１ｇ，１０７．３２ｍｍｏｌ，１．２０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃でゆっくり滴下添加した。反応溶液を２５℃で５分間攪拌し、その後、６７℃に温めて２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）の溶液を、反応溶液にゆっくり滴下添加した。水相を酢酸エチルで３回（各５０ｍＬ）抽出した。有機相を合わせ、水（８０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１８．００ｇ，８４．７２ｍｍｏｌ，収率９４．７４％）を得た。

【0232】

工程Ｂ：一塩化ヨウ素（１６．８１ｇ，１０３．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（２２．００ｇ，１０３．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で滴下添加し、反応溶液を２０℃で５時間攪拌した。反応溶液を１０％ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２，２，２−トリクロロ−１−（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（３３．００ｇ，９７．５３ｍｍｏｌ，収率９４．１９％）を、白色固体として得た。

【0233】

工程Ｃ：メタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（６．６３ｇ）の溶液を、メタノール（２００ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（３４．６０ｇ，１０２．２６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で滴下添加した。反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（６００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 メチルエステル（２４．００ｇ，９５．６１ｍｍｏｌ，収率９３．５０％）を、灰−白色固体として得た。

【0234】

工程Ｄ：水酸化カリウム（１４．０８ｇ，２５０．９５ｍｍｏｌ，７．００当量）を、ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中のメチル４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 メチルエステル（９．００ｇ，３５．８５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で添加した。反応溶液を２０℃で３時間反応させ、その後、ジブロモエタン（５３．８８ｇ，２８６．８０ｍｍｏｌ，８．００当量）を、反応溶液に滴下添加した。反応溶液を２０℃で１０時間反応させた。反応が完結した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）で精製して、メチル１−（２−ブロモエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９．５０ｇ，２６．５４ｍｍｏｌ，収率７４．０３％）を、黄色オイルとして得た。

【0235】

工程Ｅ：アンモニア水（１４．５６ｇ，１２４．５５ｍｍｏｌ，１１．１５当量）を、エタノール（２０ｍＬ）中のメチル１−（２−ブロモエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．００ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で滴下添加した。反応溶液を２０℃で１時間攪拌した。その後、反応溶液を７８℃に温めて１２時間攪拌した。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，収率３４．１６％）を、白色固体として得た。

【0236】

工程Ｆ：ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ，７．２５ｍＬ，１０．００当量）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．９０ｇ，７．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、０℃で滴下添加した。反応溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２０℃に温めて１時間攪拌した。温度を最終的に６７℃に上げて１２時間攪拌した。反応が完結した後、反応溶液を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、その後、６７℃で４時間還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して、７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．８０ｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。

【0237】

工程Ｇ：トリエチルアミン（３．６７ｇ，３６．３０ｍｍｏｌ，５．０当量）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．１７ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ，２．００当量）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．８０ｇ，７．２６ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２０℃で添加した。反応溶液を２０℃で２時間攪拌した。反応が完結した後、反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製して、ｔ−ブチル７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−ホルメート（８００．００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，収率３１．６５％）を、黄色オイルとして得た。

【0238】

工程Ｈ：この実施例の表題化合物を、実施例２２における工程Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｊにおけるｔ−ブチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメートを、ｔ−ブチル７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−ホルメートに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．０１−１．１５（ｍ，９Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１９−３．３０（ｍ，５Ｈ）；３．８３（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）；９．５６（ｓ，１Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ：４２５．１［Ｍ＋１］．

【0239】

実施例２４
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（５−イソブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化69】

反応スキーム：

【化70】

【0240】

工程Ａ：ＤＩＰＥＡ（７．４２ｇ，５７．３７ｍｍｏｌ，２．５０当量）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１２．５２ｇ，５７．３７ｍｍｏｌ，２．５０当量）を、メタノール（５０．００ｍＬ）中に溶解した４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン（４．５ｇ，２２．９５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。添加後、反応混合物２５℃で１８時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、生成物ビス−ｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，５（４Ｈ）−ジホルメート（５．４ｇ，１６．７０ｍｍｏｌ，収率７２．７６％）を、白色固体として得た。

【0241】

工程Ｂ：１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を、メタノール（４０．００ｍＬ）中に溶解したビス−ｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，５（４Ｈ）−ジホルメート（５．４０ｇ，１６．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応溶液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物ｔ−ブチル１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメート（３．３０ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ，収率８８．５０％）を、黄色固体として得た。

【0242】

工程Ｃ：ＮＩＳ（４．９９ｇ，２２．１７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を、テトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）中に溶解した１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメート（３．３０ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、１０℃で添加した。添加後、混合溶液を１０℃で１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（１５ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物ｔ−ブチル２−ヨード−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメート（４．３０ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ，収率８３．３２％）を、黄色固体として得た。

【0243】

工程Ｄ：水素化ナトリウム（３４．３７ｍｇ，８５９．１８μｍｏｌ，２．００当量）及びヨウ化メチル（６３０．００ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ，１０．３３当量）を、テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中に溶解したｔ−ブチル２−ヨード−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメート（１５０ｍｇ，４２９．５９ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、１０℃で添加した。添加後、反応混合物を１０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物ｔ−ブチル２−ヨード−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメート（１５０．００ｍｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。粗生成物は、次工程においてそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：３６３．９（Ｍ＋１）．

【0244】

工程Ｅ：この実施例の表題化合物を、実施例２２における工程Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｊにおけるｔ−ブチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメートを、ｔ−ブチル２−ヨード−１−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−ホルメートに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．９６−１０．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ
），０．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋１］．

【0245】

実施例２５
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化71】

反応スキーム：

【化72】

【0246】

工程Ａ：ＮａＮ_３（１．０６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（２０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、バッチにおいて、０℃で０．５時間かけてゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３．５時間攪拌し、その後、反応混合物を２５℃で更に１６時間攪拌した。その後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくり滴下添加し、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製して、７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ，収率３３％）を、黄色固体として得た。

【0247】

工程Ｂ：ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（３．３ｍＬ，１０Ｍ）を、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃で３時間攪拌し、その後、反応混合物を７０℃で更に１６時間攪拌した。そ
の後、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を、反応溶液に、０℃でゆっくり滴下添加し、２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８００ｍｇ，粗生成物）を、黄色オイルとして得た。

【0248】

工程Ｃ：ＴＥＡ（１．０７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６．００ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ［ｄ］アゼピン（８００ ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で添加し、続いて、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．１６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製して、ｔ−ブチル７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−ホルメート（５００ｍｇ，収率４３％）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０，２７２（Ｍ−５６＋１）．

【0249】

工程Ｄ：この実施例の表題化合物を、実施例２２における工程Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｊにおけるｔ−ブチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメートを、ｔ−ブチル７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）ホルメートに置換えたが、生成物は白色固体であった。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0250】

実施例２６
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化73】

反応スキーム：

【化74】

【0251】

工程Ａ：ＮａＮ_３（１．０６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（２０．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で０．５時間かけてゆっくりバッチで添加した。反応混合物を０℃で３．５時間攪拌し、その後、反応混合物を２５℃で更に１６時間攪拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくり滴下添加し、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製して、７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ，収率１７％）を、黄色固体として得た。

【0252】

工程Ｂ：ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１．７ｍＬ，１０Ｍ）を、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃で３時間攪拌し、その後、反応混合物を７０℃で更に１６時間攪拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、反応溶液に、０℃でゆっくり滴下添加し、続いて、２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で層縮して、粗生成物７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（４００ｍｇ，粗生成物）を、黄色オイルとして得た。

【0253】

工程Ｃ：ＴＥＡ（５３７ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で添加し、続いて、Ｂｏｃ_２Ｏ（５７９ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製して、ｔ−ブチル７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−ホルメート（２１０ｍｇ，収率３６％）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０，２７２（Ｍ−５６＋１）．

【0254】

工程Ｄ：この実施例の表題化合物を、実施例２２における工程Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭの順番に
従って調製したが、ここで、工程Ｊにおけるｔ−ブチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−ホルメートを、ｔ−ブチル７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−ホルメートに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１．４Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，０．７Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，０．５Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１．４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0255】

実施例２７
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化75】

反応スキーム：

【化76】

【0256】

工程Ａ：ｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンズアゼピン−３−ホルメート（２８２ｍｇ，７５４μｍｏｌ，１．５当量）、水（１．５ｍＬ）及び炭酸カリウム（３４８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ，５０３μｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、１５−２５℃で添加し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７１ｍｇ，１０１μｍｏｌ，０．２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合
物を１５−２５℃に冷却し、水（３０ ｍＬ）中に注ぎ入れ、続いて、ＥＡ（３０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製して、ｔ−ブチル−７（３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−（エチルカルバモイル）イソキサゾール−４−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−ホルメート（２００ｍｇ，１７９μｍｏｌ，収率３６％）を、黄色オイルとして得た。
（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：７１６（Ｍ＋１），６６０（Ｍ−５６＋１）．

【0257】

工程Ｂ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，２．００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のｔ−ブチル−７（３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−エチルカルバモイル）イソキサゾール−４−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−ホルメート（２００ｍｇ，２７９μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液にＮａＨＣＯ_３（１ｇ）を添加して１時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、生成物３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，１６２μｍｏｌ，収率５８％）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋１）．

【0258】

工程Ｃ：ホルムアルデヒド（２１１ｍｇ，１６２μｍｏｌ，１．０当量，４０％の含有量）の水溶液及びＡｃＯＨ（１０ｍｇ，１６μｍｏｌ，１．０当量）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，１６２μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３１ｍｇ，４８７μｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応を更に２５℃で５０分間攪拌し、混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、生成物３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ，１２７μｍｏｌ，収率７８％）を、無色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋１）．

【0259】

工程Ｄ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，９５２μＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（６０ｍｇ，９５μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した、０℃で２時間攪拌した後、温度を１５−２５℃に上げて１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いて、０℃で０．５時間及び１５−２５℃で更に０．５時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ）で精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ，４１μｍｏｌ，収率４３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．
１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0260】

実施例２８
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化77】

反応スキーム：

【化78】

【0261】

工程Ａ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，２．１ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１３０ｍｇ，２１１μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後、温度を１５−２５℃に上げて１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加して０℃で０．５時間及び１５−２５℃で更に０．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ）で精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（５４ｍｇ，１１３μｍｏｌ，収率５４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，９Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）．

【0262】

実施例２９
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（イソ
キノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化79】

反応スキーム：

【化80】

【0263】

工程Ａ：ビス（ピナコラト）ジボロン（３６６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３５４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２９４ｍｇ，３６０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して１７時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（３００ｍｇ，粗生成物）を、黒色固体として得たが、それは次工程においてそのまま使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：２７４（Ｍ＋１）．

【0264】

工程Ｂ：Ｋ_２ＣＯ_３（２３１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７１ｍｇ，１０１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１２８ｍｇ，５０３μｍｏｌ）及び３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ，３３５μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して１７時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）で精製して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（イソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ，収率９０％）を、茶色固体として得た。

【0265】

工程Ｃ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，３．１ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（イソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ，３０１μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後、温度を１５−２５℃に上げて１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加し、続いて、０℃で０．５時間及び１５−２５℃で更に０．５時間攪拌し
た。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（イソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ，３２ μｍｏｌ，収率１０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１０Ｈ）；２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）．

【0266】

実施例３０
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化81】

反応スキーム：

【化82】

【0267】

工程Ａ：炭酸カリウム（１００ｇ，７２３ ｍｍｏｌ，２．２当量）を、ＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）中の１−（２，４−ジヒドロキシルフェニル）エタノン（５０．００ｇ，３２９ｍｍｏｌ，１．００当量）及び臭化ベンジル（１２４ｇ，７２３ｍｍｏｌ，２．２当量）の混合物に、窒素ガスの保護下、２０℃で添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、その後、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル中で３０分間叩き潰した。固体をろ過により収集し、乾燥して、１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）エタノン（１０５ｇ，３１６ｍｍｏｌ，収率９６％）を、白色固体として得た。
（ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３３３．０）．

【0268】

工程Ｂ：ＮＢＳ（２７ｇ，１５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）エタノン（５０．００ｇ，１５０ｍｍｏｌ，１．００当量）の混合物に、窒素ガスの保護下、０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、固体をろ過により収集し、乾燥して、１−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）エタノン（６１ｇ，１４８ｍｍｏｌ，収率９８％）を、白色固体として得た。
（ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４１１．１，４１３．１）．

【0269】

工程Ｃ：金属ナトリウム（１０．２ｇ，４４５ｍｍｏｌ，３．０当量）を、エタノール（４００ｍＬ）に、窒素ガスの保護下、２０℃でバッチで添加して１時間攪拌した。続いて、１−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）エタノン（６１．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ，１．０当量）を、バッチで添加し、続いて、シュウ酸ジメチル（３２．５ｇ，２２２ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を６５℃に冷却し、氷酢酸（３０ｍＬ）を添加し、反応溶液を、冷却するために攪拌しながら氷水（８００ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体をろ過により収集し、氷水（５００ｍＬ）で１回洗浄し、真空中で乾燥して、生成物エチル２−ヒドロキシル−４−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチレート（３２ｇ，６３ｍｍｏｌ，収率４２％）を、黄色固体として得た。

【0270】

工程Ｄ：ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（５．２ｇ，７５ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＥｔＯＨ（３２０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシル−４−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチレート（３２ｇ，６３ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、窒素ガスの保護下、室温で添加した。混合物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過により収集し、水（１５０ｍＬ×２）及びエタノール（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥して、エチル５−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキシレート（２３ｇ，４５ｍｍｏｌ，収率７２％）を、黄色固体として得た。
（ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５０８．１，５１０．２）．

【0271】

工程Ｅ：エチルアミン（１７ｇ，３８４ｍｍｏｌ，８．５当量）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル ５−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボキシレート（２３ｇ，４５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、固体を沈殿させた。固体をろ過により収集し、エタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥して、生成物Ｎ−エチル−５−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１３ｇ，２６ｍｍｏｌ，収率５８％）を、黄色固体として得た。

【0272】

工程Ｆ：ＣＡＮ（４３２ｍｇ，７８８μｍｏｌ，０．１当量）及びＮＩＳ（１．３ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、室温で添加した。混合物を５０℃に加熱し、１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ ５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２．４ｇ，３．８ｍｍｏｌ，収率９８％）を、茶色オイルとして得た。
ＭＳ： ［Ｍ＋１］＝６３３．０，６３５．０）．

【0273】

工程Ｇ：ＮａＨＣＯ_３（１．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（２．５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４０７ｍｇ，５８０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．８ｇ，４ｍｍｏｌ）及び５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２．５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２．０ｇ，収率６０％）を、黄色固体として得た。

【0274】

工程Ｈ：ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（１．３ｍＬ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、ジクロロメタン（２０．００ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，３４５μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物に、メタノール（３ｍＬ）を滴下添加し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸，カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ，条件：０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９６ｍｇ，収率５９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４３，８．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１９−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４７２，４７４（Ｍ＋１）．

【0275】

実施例３１
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−クロロ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化83】

反応スキーム：

【化84】

【0276】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３０における工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの順番に従って調製したが、ここで、工程ＢにおけるＮＢＳを、ＮＣＳに置換え、そして、生成物は白色固体であった。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２８．

【0277】

実施例３２
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化85】

反応スキーム：

【化86】

【0278】

工程Ａ：Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２８８ｍｇ，４００μｍｏｌ）を、ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．０ｇ，２．０μｍｏｌ）及びメチルボロン酸（１７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、５−（５−メチル−２，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（７４０ｍｇ，収率８５％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４４３（Ｍ＋１）．

【0279】

工程Ｂ：ＣＡＮ（９２ｍｇ，１６７μｍｏｌ，０．１当量）及びＮＩＳ（４８８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．３当量）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の５−（５−メチル−２，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（７４０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、室温で添加した。混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、５−（５−メチル−２，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（４５０ｍｇ，７９２ｍｍｏｌ，収率４７．０％）を、黄色オイルとして得た。

【0280】

工程Ｃ：ＮａＨＣＯ_３（２２８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７１ｍｇ，１０２μｍｏｌ）を、ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３０９ｍｇ，６７９μｍｏｌ）及び５−（５−メチル−２，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（４５０ｍｇ，７２１μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝
５０／１，３／１）で精製して、５−（５−メチル−２，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ，収率７０％）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５８８（Ｍ＋１）．

【0281】

工程Ｄ：ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（１．８ｍＬ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中の５−（５−メチル−２，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ，４７６μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物にメタノール（４ｍＬ）を滴下添加し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸，カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ，条件：０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して、５−（５−メチル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５７ｍｇ，収率２９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．９０（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４０８（Ｍ＋１）．

【0282】

実施例３３
５−（５−イソブチル−２，４−ジヒドロキシル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化87】

反応スキーム：

【化88】

【0283】

工程Ａ：Ｎａ_２ＣＯ_３（８３５．６０ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ，２当量）、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５７６．８６ｍｇ，７８８．００ｍｍｏｌ，０．２当量）を、トルエン（５０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２．００ｇ，３．９４ｍｍｏｌ，１当量）及びイソブチルボロン酸（８０３．６７ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ，２当量）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を１２０℃に加熱して１８時間攪拌した。混合物を珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソブチル−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（５００．００ｍｇ，収率２６．１９％）を、白色固体として得た。

【0284】

工程Ｂ：ＣＡＮ（５４．６７ｍｇ，１０３．００μｍｏｌ，０．１０当量）及びＮＩＳ（４６３．４６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，２．００当量）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソブチル−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（５００．００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、室温で添加した。混合物を１０℃に加熱して１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソブチル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（４００．００ｍｇ，６５５．２２μｍｏｌ，収率６３．６１％）を、白色固体として得た。

【0285】

工程Ｃ：ＮａＨＣＯ_３（１６５．１４ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ，２当量）、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４５．９９ｍｇ，６５．５２μｍｏｌ，０．１０当量）を、ジオキサン（２．５０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソブチル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（４００ｍｇ，６５５．２２ｍｍｏｌ，１当量）及び２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２６８．４９ｍｇ，９８２．８３μｍｏｌ，１．５当量）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を９０℃に加熱して３時間攪拌した。混合物を珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６／１）で精製して、５−（５−イソブチル−２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３００．
００ｍｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。

【0286】

工程Ｄ：ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（１ｍＬ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中の５−（５−イソブチル−２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５０．００ｍｇ，２３８．１７μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、−２０℃で滴下添加した。混合物を−２０℃で１時間攪拌した。混合物にメタノール（２ｍＬ）を滴下添加し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸，カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０
１０μｍ，条件：０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して、５−（５−イソブチル−２，４−ジヒドロキシル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２８．２０ｍｇ，収率２６．３４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５０．３（Ｍ＋１）

【0287】

実施例３４
５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化89】

反応スキーム：

【化90】

【0288】

工程Ａ：ビニルルトリフルオロホウ酸カリウム（３１６．８１ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）
及び炭酸セシウム（１．９３ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標的生成物（７００．００ｍｇ，収率７８．１７％）を、黄色固体として得た。
（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５５．１）．

【0289】

工程Ｂ：クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（７１．２５ｍｇ，７７μｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−ビニル−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（０．７ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を５０℃に加熱して５０ｐｓｉで１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、標的生成物（６００．００ｍｇ，収率８５．０６％）を、黄色固体として得た。
（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５７．１）

【0290】

工程Ｃ：ヨードコハク酸イミド（４４２．０９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−エチル−フェニル）−Ｎ−エチル−イソキサゾール−３−カルボキサミド（０．６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した後、チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標的生成物（４２０．００ｍｇ，収率５５．０５％）を、黄色固体として得た。
（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５８３．１）

【0291】

工程Ｄ：ＮａＨＣＯ_３（１８４ｍｇ，２２０μｍｏｌ，４．０当量）、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３９ｍｇ，５５μｍｏｌ，０．１０当量）を、ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−エチル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ，５４９μｍｏｌ，１当量）及び２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ，５４９μｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、５−（５−エチル−２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６７．００ｍｇ，１１１μｍｏｌ，収率２０％）を、茶色固体として得た。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＝６０２．３

【0292】

工程Ｅ：ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（５ｍＬ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中の５−（５−エチル−２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１００．００ｍｇ，１６６μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で滴下添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。混合物にメタノール（１０ｍＬ）を滴下添加し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ，３６μｍｏｌ，収率２１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．９０（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２２（Ｍ＋１）．

【0293】

実施例３５
５−（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化91】

反応スキーム：

【化92】

【0294】

工程Ａ：シクロプロピルボロン酸（２１７．７６ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．５０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（７１７．４７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（７５．８８ｍｇ，３３８．００μｍｏｌ，０．２０当量）を、ＰｈＭｅ（１０．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．１ｍＬ）中に溶解した、５−（２，４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（１．１０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１．００当量）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２０分間攪拌し、その後、９０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、反応溶液を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れて１０分間攪拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（
１０ｍＬ×Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー板（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１００／１〜１０／１）で精製して、５−（２，４−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（３００．００ｍｇ，４８８．８１μｍｏｌ，収率２８．９２％）を、黒色オイルとして得た。

【0295】

工程Ｂ：ＢＣｌ_３／ＤＣＭ（１．９ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）を、ジクロロメタン（３０．００ｍＬ）中の５−（２，４−ベンジルオキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，４８９μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物にメタノール（４ｍＬ）を滴下添加し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ギ酸，カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０μｍ，条件：０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ）で精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−シクロプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−イソキサゾール−３−カルボキサミド（２２ｍｇ，収率１０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．８０−８．８６（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４３４（Ｍ＋１）．

【0296】

実施例３６
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化93】

反応スキーム：

【化94】

【0297】

工程Ａ：ＣＡＮ（４６５ｍｇ，８４８μｍｏｌ，０．１当量）及びＮＩＳ（７．６３ｇ，３４．０ｍｍｏｌ，４．０当量）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）イソキサゾール−３−ホルメート（４．００ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ_２の保護下、室温で添加した。混合物を９０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水相をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜４／１）で精製して、エチル−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキシレート（３．４０ｇ）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：（Ｍ＋１）．

【0298】

工程Ｂ：ＮａＨＣＯ_３（１．５２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．４７ｇ，９．０ｍｍｏｌ）及びエチル−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキシレート（２．７０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、１１０℃に加熱して１８時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル，ジクロロメタン／メタノール＝５／１，１０／１）で精製して、エチル−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−ホルメート（１．４ｇ）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：６１７（Ｍ＋１）．

【0299】

工程Ｃ：ＬｉＯＨ（１０１ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のエチル−５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロフルオキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレートの混合溶液に、２０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物をＨＣｌでｐＨ ６に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥した。粗生成物５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−ギ
酸（１ｇ）を、茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５８９（Ｍ＋１）．

【0300】

工程Ｄ：ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ，５１０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−ギ酸（２００ｍｇ，３４０μｍｏｌ）の溶液に、２０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。続いて、メチルアミン 塩酸塩（３０ｍｇ，４４１μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃で１時間攪拌した。反応溶液に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して固体を沈殿させた。固体をろ過により収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１２０ｇ）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：６０２（Ｍ＋１）．

【0301】

工程Ｅ：ＢＣｌ_３（１Ｍ，２ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，１９９μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加してクエンチし、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトライソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３８ｍｇ，収率３４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２２（Ｍ＋１）．

【0302】

実施例３７
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−プロピル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化95】

反応スキーム：

【化96】

【0303】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、プロピルアミンに置換え、そして、生成物は淡黄色固体であった。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0304】

実施例３８
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化97】

反応スキーム：

【化98】

【0305】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、プロパン−２−アミンに置換え、そして、生成物は淡黄色固体であった。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0306】

実施例３９
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化99】

反応スキーム：

【化100】

【0307】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δδ １０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４９０（Ｍ＋１）．

【0308】

実施例４０
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化101】

反応スキーム：

【化102】

【0309】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、２−フルオロエチルアミン
に置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５４（Ｍ＋１）．

【0310】

実施例４１
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化103】

反応スキーム：

【化104】

【0311】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、２−メトキシエチルアミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６６（Ｍ＋１）．

【0312】

実施例４２
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化105】

反応スキーム：

【化106】

【0313】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、３−メトキシプロパン−１−アミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，７Ｈ），３．１９−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４８０（Ｍ＋１）．

【0314】

実施例４３
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化107】

反応スキーム：

【化108】

【0315】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例３６における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおけるメチルアミン 塩酸塩を、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４７９（Ｍ＋１），２４０（Ｍ／２＋１）．

【0316】

実施例４４
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化109】

反応スキーム：

【化110】

【0317】

工程Ａ：ｔ−ブチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（４．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．６当量）、エチル５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−３−カルボキシレート（４．１０ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，０．１５当量）及びＮａＨＣＯ_３（２．３１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，４．０当量）を、ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下で添加した。混合物を８０℃に加熱して１６時間Ｎ_２の保護下で攪拌した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、残
渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）で精製して、ｔ−ブチル６−［５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３（エチルカルバモイル）イソキサゾール−４−イル］−（３，４−ジヒドロイソキノリン）−２（１Ｈ）−ホルメート（４．８ｇ，６．８ｍｍｏｌ，収率９９％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ：［Ｍ−５６］＝６４６．

【0318】

工程Ｂ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，６．００ｍＬ）中のｔ−ブチル６−［５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３−（エチルカルバモイル）イソキサゾール−４−イル］−（３，４−ジヒドロイソキノリン）−２（１Ｈ） −ホルメート（７５０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．００当量）の混合物を、２５℃で３０分間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、生成物５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，収率９８％）を、黄色固体として得た。

【0319】

工程Ｃ：５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４．００ｇ，３８２μｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，３．０当量）及び２−ブロモエタノール（７２ｍｇ，５７０μｍｏｌ，１．５当量）を、エタノール（５ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱して１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮して乾燥し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１〜１５／１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）］イソキサゾール−３−カルボキサミド（１３２ｍｇ，２０４μｍｏｌ，収率５３％）を、白色固体として得た。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＝６４６．３．

【0320】

工程Ｄ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，２．０ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）］イソキサゾール−３−カルボキサミド（１３２ｍｇ，２０４μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）］イソキサゾール−３−カルボキサミド（５１ｍｇ，１１０μｍｏｌ，収率５３．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．８５（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，６．９０Ｈｚ，５Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８０，６．９０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６６（Ｍ＋１）．

【0321】

実施例４５
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化111】

反応スキーム：

【化112】

【0322】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例４４における工程Ｃ及びＤの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｃにおける２−ブロモエタノールを、１−ブロモ−２−メトキシエタンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７４，６．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４８０（Ｍ＋１）．

【0323】

実施例４６
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化113】

反応スキーム：

【化114】

【0324】

工程Ａ：５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，２５０μｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（６３ｍｇ，６２３μｍｏｌ，２．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４４ｍｇ，３５０μｍｏｌ，１．４当量）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱して５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＴＬＣで精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）］イソキサゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，１８５μｍｏｌ，収率７４％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＝６４６．３．

【0325】

工程Ｂ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，１．９ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）］イソキサゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，１８５μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（２−フルオロエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）］イソキサゾール−３−カルボキサミド（４８ｍｇ，９６μｍｏｌ，収率５２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）；２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．７７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８−３．２８（ｍ，３Ｈ）；３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．４９−３．８２（ｍ，３Ｈ）；４．２４−４．６２（ｍ，２Ｈ）；４．７９−５．１０（ｍ，２Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ）；８．９１（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，１Ｈ）；１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６８（Ｍ＋１）．

【0326】

実施例４７
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化115】

反応スキーム：

【化116】

【0327】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例４６における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ａにおける１−ブロモ−２−フルオロエタンを、１−ブロモ−３−メトキシプロパンに、及び、トリエチルアミンを、炭酸セシウムに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７−３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２７（ｍ，８Ｈ）；３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，３Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５６，８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ）；８．９１（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，１Ｈ）；１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４９４（Ｍ＋１）．

【0328】

実施例４８
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−エチルスルホニル）エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化117】

反応スキーム：

【化118】

【0329】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例４６における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ａにおける１−ブロモ−２−フルオロエタンを、１−ビニル−スルホニルエタンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：０．９６−１．１３（ｍ，９Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）；２．８６−３．１６（ｍ，３Ｈ）；３．１６−３．３１（ｍ，５Ｈ）；３．５２−３．９７（ｍ，５Ｈ）；４．１８−４．７２（ｍ，２Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ）；８．９１（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６０−９．９４（ｍ，２Ｈ）；１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５４２（Ｍ＋１）．

【0330】

実施例４９
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化119】

反応スキーム：

【化120】

【0331】

工程Ａ：アセトアルデヒド（２７４ｍｇ，４３３．３μｍｏｌ，１０．００当量）、酢酸（１．３ｍｇ，２１．７μｍｏｌ，０．５０当量）及びチタンテトライソプロポキシド（６．２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１０当量）を、メタノール（３ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，２５０μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、添加した。混合物を３０℃で０．５時間攪拌した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、混合
物を更に１２時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を添加し、ろ過し、ろ液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣで精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，９５μｍｏｌ，収率３８％）を、無色オイルとして得た。

【0332】

工程Ｂ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，１．０ｍＬ，１０．０当量）を、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，９５μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ，３０μｍｏｌ，収率３２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．８９Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８−３．２９（ｍ，７Ｈ）；３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３１，８．１６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ）；８．９１（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）；９．７１（ｓ，１Ｈ）；９．８５（ｓ，１Ｈ）；１０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0333】

実施例５０
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化121】

反応スキーム：

【化122】

【0334】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例４９における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｂにおけるアセトアルデヒドを、プロピオンアルデヒドに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．８８−１．１３（ｍ，１２Ｈ）；１．７７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．９４Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；３．１９−３．３０（ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．１３−４．５６（ｍ，２Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ，３Ｈ）；８．９０（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ）；９．６８（ｓ，１Ｈ）；９．８２（ｓ，１Ｈ）；１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６４（Ｍ＋１）．

【0335】

実施例５１
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化123】

反応スキーム：

【化124】

【0336】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例４９における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｂにおけるアセトアルデヒドを、アセトンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９７−１．１３（ｍ，９Ｈ）；１．２５−１．４１（ｍ，６Ｈ）；２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ）；２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．１３−３．２８（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；４．２３−４．４３（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；７．０６−７．２４（ｍ，３Ｈ）；８．９２（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）；９．５８−９．９５（ｍ，２Ｈ）；１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６４（Ｍ＋１）．

【0337】

実施例５２
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化125】

反応スキーム：

【化126】

【0338】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例４９における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｂにおけるアセトアルデヒドを、２−メチルプロピオンアルデヒドに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９４−１．１３（ｍ，１５Ｈ）；２．０５−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．５７Ｈｚ，１Ｈ）；２．９９−３．０８（ｍ，３Ｈ）；３．１９−３．２７（ｍ，３Ｈ）；３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７５，７．４７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；８．８９（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）；９．６１−９．８７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４７８（Ｍ＋１）．

【0339】

実施例５３
４−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド

【化127】

反応スキーム：

【化128】

【0340】

工程Ａ：５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，４９９μｍｏｌ，１．０当量）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，７４８μｍｏｌ，１．５当量）及びｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（１６８ｍｇ，７４８μｍｏｌ，１．５当量）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱して２５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＴＬＣで精製して、ｔ−ブチルＮ−［２−［６−［５−（２，４−ベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−（エチルカルバモイル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］エチル］ホルメート（２５０ｍｇ，３３６μｍｏｌ，収率６７％）を、茶色固体として得た。

【0341】

工程Ｂ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，６．００ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−［２−［６−［５−（２，４−ベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−３−（エチルカルバモイル）イソキサゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］エチル］ホルメート（２５０ｍｇ，３３６μｍｏｌ，１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、生成物４−（２−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２，４−ベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，粗生成物）を、茶色固体として得た。

【0342】

工程Ｃ：塩化アセチル（３９ｍｇ，４９６μｍｏｌ，２．０当量）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（２−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２，４−ベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ，２４８μｍｏｌ，１．０当量）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ，９９１μｍｏｌ，４．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を調製用ＴＬＣで精製して、４−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２，４−ベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，２１８μｍｏｌ，収率８８％）を、黄色固体として得た。

【0343】

工程Ｄ：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２，４−ベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１００ ｍｇ，１４６μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，１．５ｍＬ，１０．０当量）を、０℃で５分間かけて添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に温めて２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、４−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，１１８μｍｏｌ，収率８１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：０．９５−１．１４（ｍ，９Ｈ）；１．７９−１．８８（ｍ，３Ｈ）；２．９０（ｄ，Ｊ＝１６．９４Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．１０−３．３４（ｍ，６Ｈ）；３．５１（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７５，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ）；６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ）；７．０６−７．２０（ｍ，３Ｈ）；８．３０（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）；８．９０（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）；９．５６−９．９５（ｍ，２Ｈ）；１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５０７（Ｍ＋１）．

【0344】

実施例５４
４−（２−（２−アセチルアミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド

【化129】

反応スキーム：

【化130】

【0345】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例５３における工程Ａ、Ｂ及びＣの順番に従って調製したが、ここで、工程Ａにおけるｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメートを、ｔ−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメートに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）；１．８１（ｓ，３Ｈ）；１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６−３．３４（ｍ，１０Ｈ）；４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６２，７．９７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．１８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）；８．９０（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５２−１０．０２（ｍ，２Ｈ）；１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５２１（Ｍ＋１）．

【0346】

実施例５５
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド

【化131】

反応スキーム：

【化132】

【0347】

工程Ａ：２−クロロアセチルクロリド（３．００ｇ，２６．６ｍｍｏｌ，１．６当量）、ジメチルアミン 塩酸塩（２．３８ｇ，２９．２ｍｍｏｌ，１．１当量）及びトリエチルアミン（８．０ｇ，７９．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に添加した。混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を希塩酸（３０ｍＬ×２，１Ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ，収率７７％）を、黄色オイルとして得た。

【0348】

工程Ｂ：５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，３１３ μｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ，９４０μｍｏｌ，３．０当量）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１４ｍｇ，９４０μｍｏｌ，３．０当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に添加し、ろ過して固体を収集して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１９５ｍｇ，粗生成物，純度７４％）を、白色固体として得た。

【0349】

工程Ｃ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，３．０ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ，２７７μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下添加した、懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に温めて２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（７８ｍｇ，１３８μｍｏｌ，収率４９．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６７−３．００（ｍ，７Ｈ），０．９９−１．１５（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５０７（Ｍ＋１）．

【0350】

実施例５６
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド

【化133】

反応スキーム：

【化134】

【0351】

工程Ａ：塩化アクリロイル（５．０ｇ，５５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルアミン 塩酸塩（４．９５ｇ，６０．８ｍｍｏｌ，１．１当量）及びトリエチルアミン（１６．８ｇ，１６６ｍｍｏｌ，３．０当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に添加した。混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を希塩酸（３０ｍＬ×２，１Ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（３．０ｇ，３０ ｍｍｏｌ，収率５５％）を、黄色オイルとして得た。

【0352】

工程Ｂ：５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，１５７μｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（４８ｍｇ，４７０μｍｏｌ，３．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１５５ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を、エタノール（２ｍＬ）に添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１９５ｍｇ，粗生成物，純度７４％）を、黄色オイルとして得た。

【0353】

工程Ｃ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，３．０ｍＬ，２０．０当量）を、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１０５ｍｇ，１４９μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に温めて２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（２８ｍｇ，４６μｍｏｌ，収率３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５２１（Ｍ＋１）．

【0354】

実施例５７
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド

【化135】

反応スキーム：

【化136】

【0355】

工程Ａ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，３０．００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中のｔ−ブチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（５．０ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、２０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、生成物６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（４．５ｇ，粗生成物）を得た。

【0356】

工程Ｂ：塩化アクリロイル（１．０ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（２．０ｇ，９ｍｍｏｌ，１当量）及びトリエチルアミン（２．９ｇ，２８ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を１５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）プロピル−２−エン−１−オン（１．４ｇ，５ｍｍｏｌ，収率５６％）を、黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）．

【0357】

工程Ｃ：１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）プロピル−２−エン−１−オン（７００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジメチルアミン（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を、エタノール（１０ｍＬ）に添加した。混合物を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（７００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，収率８６％）を、黄色オイルとして得た。

【0358】

工程Ｄ：１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（２００ｍｇ，６４３μｍｏｌ，１．０当量）及びＮａＨＣＯ_３（２１６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７６７ｍｇ，７７１μｍｏｌ，１．０当量）の混合溶液に添加した。混合物の雰囲気を、窒素雰囲気に置換え、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７ｍｇ，６４μｍｏｌ，０．１当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、反応物質を２０ｍＬの水で希釈し、珪藻土を通してろ過した。ろ液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ×Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）で精製して、５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ，３１４μｍｏｌ，収率４９％）を、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１（Ｍ＋１）．

【0359】

工程Ｅ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，２．４ｍＬ，１０．０当量）を、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の５−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ，２４３μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に温めて２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣
を調製用ＨＰＬＣで精製して、５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド（６５ｍｇ，１１７μｍｏｌ，収率４８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．５４−４．７２（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．１６−３．３７（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．６３−２．８３（ｍ，８Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５２１（Ｍ＋１）．

【0360】

実施例５８
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（３−モルホリノ−４−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化137】

反応スキーム：

【化138】

【0361】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例５７における工程Ｃ、Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｃにおけるジメチルアミンを、モルホリンに置換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１９．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１２．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１７Ｈｚ，３Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５６３（Ｍ＋１）．

【0362】

実施例５９
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−（２−（ジメ
チルアミノ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド

【化139】

反応スキーム：

【化140】

【0363】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例５７における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおける１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンを、１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；１．０４−１．１４（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，７Ｈ）；３．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．６５，６．７９Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）；３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）；４．５０−４．６９（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４７−１０．００（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５０７（Ｍ＋１）．

【0364】

実施例６０
５−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−モルホリノ−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化141】

反応スキーム：

【化142】

【0365】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例５７における工程Ｄ及びＥの順番に従って調製したが、ここで、工程Ｄにおける１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンを、１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル）−２−モルホリニルエタノンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：０．９４−１．０１（ｍ，６Ｈ）；１．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．１５，１．３８Ｈｚ，３Ｈ）；２．６９−２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．７６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９−３．２７（ｍ，４Ｈ）；３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．８７−４．０１（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；４．５３−４．６７（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．０３−７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；８．９０（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）；９．６３−９．９５（ｍ，２Ｈ）；１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５４９（Ｍ＋１）．

【0366】

実施例６１
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化143】

反応スキーム：

【化144】

【0367】

工程Ａ：（ＣＯＣｌ）_２（１３４ｍｇ，１０５０μｍｏｌ，２当量）及びＤＭＦ（１００．００μＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−５−ギ酸（３００ｍｇ，５２７μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、反応溶液を真空中で濃縮して、中間体を得た。中間体を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ_３／ＴＨＦ（４Ｍ，１．３２ｍＬ，１０．００当量）を、該溶液に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、１５ｍＬの水に注ぎ入れた。その後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）で精製して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−ヨーダイド−イソキサゾール−５−カルボキサミド（１４０ｍｇ，収率４７％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５６９（Ｍ＋１）．

【0368】

工程Ｂ：ＮａＨＣＯ_３（４０ｍｇ，４７２μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７ｍｇ，２４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０３ｍｇ，３７７μｍｏｌ）及び３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（１３４ｍｇ，２３６μｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，収率５１％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５８８（Ｍ＋１）．

【0369】

工程Ｃ：ＢＣｌ_３（２ｍＬ，ＤＣＭ中の１ｍｏｌ溶液）を、ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，１３６μｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、室温まで温めて２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、その後、反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＨＣｌ法：Ｐｈ
ｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ，水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）で精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド 塩酸塩（９ｍｇ，収率１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４０８（Ｍ＋１）．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ，水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）２Ｈ）；４．５３−４．６７（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，），３．３０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0370】

実施例６２
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化145】

反応スキーム：

【化146】

【0371】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６１における工程Ａ、Ｂ及びＣの順番に従って調製したが、ここで、工程ＡにおけるＮＨ_３／ＴＨＦを、メチルアミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２２（Ｍ＋１）．

【0372】

実施例６３
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化147】

反応スキーム：

【化148】

【0373】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６１における工程Ａ、Ｂ及びＣの順番に従って調製したが、ここで、工程ＡにおけるＮＨ_３／ＴＨＦを、プロピル−２−アミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５０（Ｍ＋１）．

【0374】

実施例６４
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化149】

反応スキーム：

【化150】

【0375】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６１における工程Ａ、Ｂ及びＣの順番に従って調製したが、ここで、工程ＡにおけるＮＨ_３／ＴＨＦを、２−アミノエタノールに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．７６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｑ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．１０−４．５２（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）；８．８３（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）；１０．５４−１１．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５２（Ｍ＋１）．

【0376】

実施例６５
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化151】

反応スキーム：

【化152】

【0377】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６１における工程Ａ、Ｂ及びＣの順番に従って調製したが、ここで、工程ＡにおけるＮＨ_３／ＴＨＦを、２−フルオロエチルアミンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４５４（Ｍ＋１）．

【0378】

実施例６６
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシルプロピル）−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化153】

反応スキーム：

【化154】

【0379】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６１における工程Ａ、Ｂ及びＣの順番に従って調製したが、ここで、工程ＡにおけるＮＨ_３／ＴＨＦを、３−アミノプロパン−１−オールに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）；１．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）；２．８７（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ）；２．９７−３．１９（ｍ，３Ｈ）；３．２０−３．３２（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）；９．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６６（Ｍ＋１）．

【0380】

実施例６７
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化155】

反応スキーム：

【化156】

【0381】

工程Ａ：ビス（ピナコラト）ジボロン（７．３ｇ，２９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７．１ｇ，７２ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ブチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（７．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加し、続いて、触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．３ｇ，７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。その後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製して、ｔ−ブチル−オキシカルボリル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（７．４ｇ，２１ｍｍｏｌ，収率８６％）を、白色固体として得た。

【0382】

工程Ｂ：（ＣＯＣｌ）_２（２．２ｇ，１８ｍｍｏｌ，１．５当量）及びＤＭＦ（１００．００μＬ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−ヨード−イソキサゾール−５−ギ酸（５ｇ，９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、反応溶液を真空中で濃縮して、中間体を得た。中間体をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、０℃でエチルアミン（１．９ｇ，２．８ｍＬ，５．００当量）を、該溶液に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、１００ｍＬの水に注ぎ入れた。その後、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（３．８ｇ，収率７５％）を、黄色固体として得た。

【0383】

工程Ｃ：ＮａＨＣＯ₃（１．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（１７．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（４４７ｍｇ，６３７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（３．２ｇ，９ｍｍｏｌ）及び３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヨード−イソキサゾール−５−カルボキサミド（３．８ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合溶液に、窒素ガスの保護下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、その後、８０℃に加熱して１２時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（１００ ｍＬ）中に注ぎ入れ、その後、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル，ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜５／１）で精製して、ｔ−ブチル６−（３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（エチルホルマミル）イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（２．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ，収率５８％）を、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：５８８（Ｍ＋１）．

【0384】

工程Ｄ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ，２０．００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のｔ−ブチル６−（３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（エチルホルマミル）イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−ホルメート（２．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、２５℃で添加し、混合物を２５℃で３０分間攪拌した。混合物を４０℃で濃縮して、生成物３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（２．５ｇ，粗生成物）を、黄色固体として得た。

【0385】

工程Ｅ：ＢＣｌ_３（９．５ｍＬ，ＤＣＭ中の１ｍｏｌ溶液）を、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、室温に温めて２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、その後、反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＨＣｌ法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ，水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）で精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド 塩酸塩（３１５ｍｇ，６８５μｍｏｌ，収率４４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４２２（Ｍ＋１）．

【0386】

実施例６８
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化157】

反応スキーム：

【化158】

【0387】

工程Ａ：アセトン（９７ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１０．００当量）及び酢酸（５ｍｇ，８μｍｏｌ，０．５０当量）を、メタノール（３ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ，１６６μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に添加した。混合物を３０℃で０．５時間攪拌した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３１ｍｇ，４９９μｍｏｌ，３．０当量）を添加し、混合物を更に１時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣで精製して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ，１２４μｍｏｌ，収率７５％）を、黄色オイルとして得た。

【0388】

工程Ｂ：ＤＣＭ中のＢＣｌ_３の溶液（１Ｍ，１．２ｍＬ，１０．０当量）を、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキシキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ，１２４μｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、０℃で５分間かけてゆっくり滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２５℃に温めて２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチし、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ，４８μｍｏｌ，収率３９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０２−１．１１（ｍ，１５Ｈ）；２．６４−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０５，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．８９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８−３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６４（Ｍ＋１）．

【0389】

実施例６９
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化159】

反応スキーム：

【化160】

【0390】

工程Ａ：３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ，２４９μｍｏｌ，１．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ，３７４μｍｏｌ，１．５当量）及び２−ブロモエタノール（３２ｍｇ，２４９μｍｏｌ，１．０当量）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱して１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮して乾燥した。残渣を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して、３−（２，４−ジベンジルオキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ，１８５μｍｏｌ，収率７４％）を、無色オイルとして得た。

【0391】

工程Ｂ：ＢＣｌ_３（１．９ｍＬ，ＤＣＭ中の１ｍｏｌ溶液）を、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の３−（２，４−ジベンジルオキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ，１８６μｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスの保護下、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、室温に温めて２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して、３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−ヒドロキシルエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド 塩酸塩（３９ｍｇ，７７μｍｏｌ，収率４１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０３−１．１２（ｍ，９Ｈ）；２．８８（ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，１Ｈ）；３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．２１−３．３１（ｍ，５Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６９，７．９１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）；９．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６６（Ｍ＋１）．

【0392】

実施例７０
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−メトキシエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化161】

反応スキーム：

【化162】

【0393】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６９における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ａにおける２−ブロモエタノールを、１−ブロモ−２−メトキシエタンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：０．９９−１．１２（ｍ，９Ｈ）；２．６１−２．６８（ｍ，６Ｈ）；３．０４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．４７−３．６０（ｍ，７Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４８０（Ｍ＋１）．

【0394】

実施例７１
３−（２，４−ジヒドロキシル−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（２−フルオロエチル）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化163】

反応スキーム：

【化164】

【0395】

工程Ａ：この実施例の表題化合物を、実施例６９における工程Ａ及びＢの順番に従って調製したが、ここで、工程Ａにおける２−ブロモエタノールを、１−ブロモ−２−フルオロエタンに置換えた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ：１．０２−１．１１（ｍ，９Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）；２．９９−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２８−４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｔ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｔ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ）；９．１８−９．７６（ｍ，２Ｈ）；１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ：４６８（Ｍ＋１）；

【0396】

実施例７２：酵素レベルにおける化合物の活性の決定
本発明において、蛍光偏光（ＦＰ）の方法を用いて、ＨＳＰ９０−α阻害剤のためのスクリーニングプラットフォームを確立した。基づく原理は、相関解析のための使用において、蛍光標識された小分子と他の分子との相互作用の前後で分子量変化を検出することにより、水平及び垂直方向における蛍光偏光値を計算することである。蛍光標識された小分子と高分子間の結合平衡が成立する場合、それは励起された際にゆっくりと移動し、測定される蛍光偏光値は増加する。高分子に結合する蛍光標識された小分子が他の配位子で置換される場合、遊離状態における、その回転及び反転速度はより速くなり、放射光は励起光平面に対して偏光解消され、よって、測定される偏光値は減少し、それにより、サンプルの偏光値が計算される（偏光値の単位はｍＰ）。

【0397】

本発明で使用された蛍光標識された小分子は、ＶＥＲ−０００５１００１（ＪＭＣ，２００８年，５１巻，１９６−２１８頁中に記載された合成方法を引用することにより合成した。）であった。反応は、反応疎水性タンパク質ＨＦＢ緩衝液：１００ｍＭ Ｔｒｉｓ・Ｃｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＫＣｌ，６ｍＭ ＭｇＣｌ_２，５μｇ／ｍＬ ＢＳＡ，２５ｎＭ フルレングス Ｈｓｐ９０Ｕ，１０ｎＭ ＶＥＲ−５１００１を使用する、３８４−ウェル黒色プレートで行われた。反応システムの体積は、５ｎＭ ＧＭ−ＢＯＤＩＰＹ（ゲルダナマイシン）、３０ｎＭ ＨＳＰ９０及び試験小分子化合物又はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を含む、５０ｍＬであったが、ここで、ＤＭＳＯの含有量は２％であった。更なる２つのウェル群を確立したが、ここで、ＨＦＢ緩衝液のみが添加されたウェルが空対照として使用され、更に５ｎＭ ＧＭ−ＢＯＤＩＰＹが添加されたウェルが陰性対照として使用された。反応は、４℃で１２−１６時間行われた。ｍＰ値は、４８５ｎｍの励起波長及び５３５ｎｍの放射波長で、Ｂｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーにより測定した。阻害率は、以下の数式を使用して計算した：

（化合物非存在ｍＰ−化合物ｍＰ）／（化合物非存在ｍＰ−陰性対照ｍＰ）×１００％

異なる濃度で化合物の阻害率を計算した後、化合物のＩＣ５０を計算することができ、そして、各化合物のＩＣ５０値を以下の第１表中に示した。

【0398】

実施例７３：細胞レベルにおける化合物の活性測定
がん細胞の増殖阻害アッセイは、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）染色試験により検出された。特異的な工程は以下の通り：ヒト結腸ガン細胞株ＨＣＴ１１６及びヒト肺がん細胞株Ａ５４９（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣから購入）を、対数増殖期において９８−ウェルのマイクロ培養プレートに、４０００細胞数／ウェル、各ウェル１００μＬの適当な濃度で接種し；１晩培養した後、異なる濃度（１００，１０，１，０．１，０．０１μＭ）で化合物を添加して７２時間反応させ、ここで、トリプリケートのウェルが、各濃度のために及び対応する濃度の溶媒対照ウェルのために設定され、細胞を伴わないゼロウェルがまた設定された。反応の完結後、培養媒体が接着細胞から除去され、後者に１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（１００μＬ／ウェル）を４℃で添加して、１時間固定し、その後、蒸留水で５回洗浄した。室温で乾燥した後、１００μＬのＳＲＢ溶液（４ｍｇ／ｍＬ，１％氷酢酸中に溶解した）を、各ウェルに添加し、続いて、培養し、室温で１５分間染色した。結合していないＳＲＢを１％氷酢酸で５回洗浄することにより除去した。室温で乾燥した後、１００μＬの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ溶液を各ウェル中に添加し、５１５ｎｍにおける光学密度（ＯＤ）を、ＶＥＲＳＭａｘマクロプレートリーダーにより測定した。腫瘍細胞増殖に対する薬剤の阻害率は、以下の数式に従って計算した：

阻害率（％）＝（対照ウェルのＯＤ−薬剤ウェルのＯＤ）／対照ウェルのＯＤ×１００％。

実験は２回繰り返した。

【0399】

ＨＣＴ１１６及びＡ５４９細胞 に対する化合物の阻害率（％）を以下の第１表中に示した：

【表1】

【表2】

注釈：酵素活性試験における上記化合物は、活性範囲に従って、Ａ〜Ｃの３つの部分に分けられたが、ここで、Ａ≦２０ｎＭ；２０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；Ｃ＞１００ｎＭ；であり、ＮＤは、データが検出されなかったことを示す。

【0400】

結論：本発明の幾つかの化合物は、既知のＨＳＰ９０阻害剤であるルミネスピブ（Ｌｕｍｉｎｅｓｐｉｂ）と比較して、ＨＳＰ９０タンパク質標的への結合及びＨＣＴ１１６又はＡ５４９腫瘍細胞の増殖阻害において良好な活性を有している。

【0401】

実施例７４：動物における化合物の有効性評価
Ａ５４９腫瘍細胞を、ヌードマウスの右脇の下に、５×１０^６細胞／マウスで皮下に接種して、移植腫瘍を形成した。体積が１００−２００ｍｍ^３に到達したら、動物を腫瘍体積に従って、陰性対照群（ｎ＝５）、陽性対照群（各群においてｎ＝５）及び実験群（各群においてｎ＝５）に無作為に分けた。実験群は、それぞれ、週２回、異なる濃度で、陽性薬剤ルミネスピブ（５０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ）が静脈注射され、陰性対照群は、同時に等量の溶媒が投与された。腫瘍の長さ（Ａ）及び幅（Ｂ）がノギスを用いて週２回測定され、腫瘍体積は、V = Ａ×Ｂ^２／２に従って計算された。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、以下のように計算された：ＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０、式中、Ｖ_ｔは、投与の終了における腫瘍体積を表し、Ｖ_０は、分離及び投与前に測定された腫瘍体積を表す。抗腫瘍活性の薬力学的評価の指標は、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式は：Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％であり、ここで、Ｔ_ＲＴＶ：処理群のＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶである。有効性評価基準：Ｔ／Ｃ％＞６０％は、効果が無い；Ｔ／Ｃ％≦６０％及び統計処理によるＰ＜０．０５が有効である。腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）は、以下のように計算される：

ＴＧＩ（％）＝｛［（ＣＶ_ｔ−ＣＶ_０）−（ＴＶ_ｔ−ＴＶ_０）］／（ＣＶ_ｔ−ＣＶ_０）｝×１００％

ここで、ＣＶ_ｔは、投与終了時の対照群の腫瘍体積を表し；ＣＶ_０は、分離及び投与前の対照群の腫瘍体積を表し；ＴＶ_ｔは、投与終了時の投与群の腫瘍体積を表し；ＴＶ_０は、分離及び投与前の投与群の腫瘍体積を表す。投与群と対照群の間の腫瘍体積の差異がｔ−検定により検査された。同時に、各群におけるヌードマウスの体重を、薬剤の毒性副作用を事前に評価するために週２回秤量した。このモデルにおける化合物の有効性結果を、以下の第２表に示した。

【表3】

【0402】

結論：本発明の実施例１の化合物は、既知のＨＳＰ９０阻害剤であるルミネスピブと比較して、Ａ５４９肺がん細胞を移植したマウスモデルにおいて僅かに優れた抗腫瘍効果を有する。

【0403】

実施例７５：化合物の組織分布研究

本発明の実施例６７の組織分布研究

１．概要

ＳＤラットを対象動物として使用した。血漿、肺及び乳房組織中の薬剤濃度を、ラットの尾に実施例６７の化合物を静脈注射した後に、異なる時間においてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。ラットにおける本発明の化合物の組織分布を研究し、それらの薬物動態学的な特性を評価した。

２．試験プロトコル

２．１ 試験薬剤：ルミネスピブ、ガネテスピブ及び実施例６７の化合物

２．２ 試験動物：
健常な成体の雄性ＳＤラット、１００−２００ｇ、総計で９匹のラット、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入

２．３ 薬剤調製：
サンプルの適当量を秤量した。ルミネスピブ、ガネテスピブ及び本発明の化合物６７の全てが、静脈注射のために、１０％ＤＭＳＯ／１４％クレモフォールＲＨ４０／７６％Ｄ５Ｗ、中の、１ｍｇ／ｍＬにおける、０．５ｍｇ／ｍｌにおける透明溶液中に処方された。

２．４ 投与：

９匹のＳＤ雄性ラットを、各群３匹のラットの３群に分けた。通常の食餌の後、投与を、尾において１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射により行った。

３．手術：
３つの群のラットにおいて、サンプルを、投与後０．５時間、６時間及び２４時間に、血液、肺及び乳房組織から収集した。収集後３０分以内に、血液サンプルを、３０００ｒｐｍで１５分間、４℃で遠心分離して分離し、血漿サンプルを得た。結果として得られた血漿サンプルをポリプロピレン管内に置き、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ 分析のために−８０℃で貯蔵した。血液サンプルの収集後、動物をＣＯ_２により犠牲にし、続いて、組織サンプルを収集した。各組織サンプルを冷脱イオン水で２回洗浄し、ろ紙に付着させた。その後、各組織サンプルを、６）の希釈係数を用い、組織の１ｇ当たり、ＭｅＯＨ／１５ｍＭ ＰＢＳ（１：２）（５ｍＬ ＭｅＯＨ／１５ｍＭ ＰＢＳ（１：２）中で数回均一化して、均一相の形成を確保した。全ての加工を凝固点温度未満で行った。均一化サンプルを、生物分析のためにドライアイスを用いて急速に冷凍し、−８０℃で貯蔵した。

注射投与後のラット血漿、肺及び乳房組織中の試験化合物の含有量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。

４． 薬物動態パラメーターの結果

【表4】

注釈：ＮＤは、検出限界を超えており、そして、検出された関連データが存在しないことを示す。

【0404】

結論：本発明の好ましい化合物の注射用量が１ｍｇ／ｋｇである場合、ラットの肺及び乳房組織における血中濃度は、同時に、同じ用量におけるルミネスピブ及びガネテスピブのそれらより有意に高く、ＡＵＣ値もまた、有意に大きく、本発明の好ましい化合物が、肺がん、乳がん等のようながんにおいて、より良い応用展望を有することを示唆する。

【0405】

実施例７６：乳がん動物における化合物の有効性評価
ＢＴ−４７４腫瘍細胞を、ヌードマウスの右脇の下に、５×１０^６細胞／マウスで皮下に接種して、移植腫瘍を形成した。体積が１００−２００ｍｍ^３に到達したら、動物を腫瘍体積に従って、陰性対照群（ｎ＝６）、陽性対照群（各群においてｎ＝６）及び実験群（各群においてｎ＝６）に無作為に分けた。実験群は、それぞれ、週３回、異なる濃度で、陽性薬剤ガネテスピブ（２０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物６７（１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）が静脈注射され、陰性対照群は、同時に等量の溶媒が投与された。腫瘍の長さ（Ａ）及び幅（Ｂ）がノギスを用いて週２回測定され、腫瘍体積は、V = Ａ×Ｂ^２／２に従って計算された。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）は、以下のように計算された：ＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０、式中、Ｖ_ｔは、投与の終了における腫瘍体積を表し、Ｖ_０は、分離及び投与前に測定された腫瘍体積を表す。抗腫瘍活性の薬力学的評価の指標は、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式は：Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％であり、ここで、Ｔ_ＲＴＶ：処理群のＲＴＶ；Ｃ_ＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶである。有効性評価基準：Ｔ／Ｃ％＞６０％は、効果が無い；Ｔ／Ｃ％≦６０％及び統計処理によるＰ＜０．０５が有効である。腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）は、以下のように計算される：

ＴＧＩ（％）＝｛［（ＣＶ_ｔ−ＣＶ_０）−（ＴＶ_ｔ−ＴＶ_０）］／（ＣＶ_ｔ−ＣＶ_０）｝×１００％

ここで、ＣＶ_ｔは、投与終了時の対照群の腫瘍体積を表し；ＣＶ_０は、分離及び投与前の対照群の腫瘍体積を表し；ＴＶ_ｔは、投与終了時の投与群の腫瘍体積を表し；ＴＶ_０は、分離及び投与前の投与群の腫瘍体積を表す。投与群と対照群の間の腫瘍体積の差異がｔ−検定により検査された。同時に、各群におけるヌードマウスの体重を、薬剤の毒性副作
用を事前に評価するために週２回秤量した。このモデルにおける化合物の有効性結果を、以下の第４表に示した。

【表5】

【0406】

結論：１０ｍｐｋにおける本発明の好ましい化合物は、２０ｍｐｋにおける既知のＨＳＰ９０阻害剤ガネテスピブと比較して、ＢＴ−４７４乳がん細胞が移植されたマウスモデルにおいて、有意の、より優れた抗腫瘍効果を有する。

【0407】

実施例７７：水溶性比較：
本発明の化合物、ガネテスピブ及びルミネスピブは、注射剤として使用されるものであり、よって、これらは、関連する臨床製剤の開発を促進するために、良好な水溶性を有する必要がある。本発明の化合物における全てのユニークな縮合環構造は、塩基性の窒素原子を含み、該化合物は容易に塩を形成し、そして、水溶性において大きな利点を有する。中国特許第１７７１２３５号明細書は、縮合環構造を含むＨＳＰ９０阻害剤を開示するが、しかし、それらは本発明の化合物とは構造的に異なっており、容易に塩を形成する基を含んでいないが、それは、乏しい水溶性を示すことしか期待し得ない。