特許 6761142 改良された血液凝固促進抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】6761142

(24)【登録日】2020年9月7日

(45)【発行日】2020年9月23日

(54)【発明の名称】改良された血液凝固促進抗体

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20200910BHJP

   C07K 16/36 20060101ALI20200910BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20200910BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20200910BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20200910BHJP

【ＦＩ】

   C12N15/13ZNA

   C07K16/36

   C07K16/46

   A61P7/04

   A61K39/395 P

【請求項の数】5

【全頁数】217

(21)【出願番号】特願2020-506232(P2020-506232)

(86)(22)【出願日】2019年7月31日

(86)【国際出願番号】EP2019070628

(87)【国際公開番号】WO2020025672

(87)【国際公開日】20200206

【審査請求日】2020年2月4日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/097834

(32)【優先日】2018年8月1日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/099339

(32)【優先日】2018年8月8日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】18193191.6

(32)【優先日】2018年9月7日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】509091848

【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】カリーナ・トアン

(72)【発明者】

【氏名】ビャーネ・グラム・ハンセン

(72)【発明者】

【氏名】ラウスト・ブルーン・ヨンセン

(72)【発明者】

【氏名】ミッケル・ノース・ハーンデール

(72)【発明者】

【氏名】ジル・ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ヘンリク・ウスタゴー

(72)【発明者】

【氏名】ピア・ジェイ・グライセン

(72)【発明者】

【氏名】エヴァ・ヨハンソン

(72)【発明者】

【氏名】モーテン・グランベク・ラシュ

(72)【発明者】

【氏名】ジャンヘ・チェン

(72)【発明者】

【氏名】アンダース・スヴェンソン

(72)【発明者】

【氏名】ハイスン・ジュ

(72)【発明者】

【氏名】ロン・ジョウ

【審査官】 太田 雄三

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／１０９５９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０６７１７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１８／０９８３６３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００１−５２３９７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０９０４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 PLoS ONE，２０１３年 ２月２８日，8(2): e57479，doi:10.1371/journal.pone.0057479

【文献】 nature medicine，２０１２年 ９月３０日，Vol. 18, No. 10，p. 1570-1574，doi:10.1038/nm.2942

【文献】 blood，２０１６年 ３月３１日，Vol. 127, No. 13，p. 1633-1641，doi:10.1182/blood-2015-06-650226

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｎ １５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＷＰＩＤＳ／ＷＰＩＸ（ＳＴＮ）

ＡＧＲＩＣＯＬＡ（ＳＴＮ）

ＦＳＴＡ（ＳＴＮ）

ＴＯＸＣＥＮＴＥＲ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＦＩＸ（配列番号１）および／またはその活性型（ＦＩＸａ）に結合することができる第一の抗原結合部位、ならびにＦＸ（配列番号２）および／またはその活性型（ＦＸａ）に結合することができる第二の抗原結合部位を含む、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記第一の抗原結合部位が、重鎖および軽鎖を含む抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片によって構成され、
前記第二の抗原結合部位が、重鎖および軽鎖を含む抗ＦＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片によって構成され、
ａ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号３６、３７および３８によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４０、４１および４２によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｂ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号３６、３７および３８によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４０、４１および４２によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８４、４８５および４８６によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８８、４８９および４９０によって識別され、または
ｃ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４４、４５および４６によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８、４９、および５０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｄ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号５２、５３および５４によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号５６、５７および５８によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｅ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号５２、５３および５４によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号５６、５７および５８によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８４、４８５および４８６によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８８、４８９および４９０によって識別され、または
ｆ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号６８、６９および７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号７２、７３、および７４によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｇ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号６８、６９および７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号７２、７３、および７４によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８４、４８５および４８６によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４８８、４８９および４９０によって識別され、または
ｈ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２０３、１２０４および１２０５によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２０７、１２０８、および１２０９によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｉ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２１１、１２１２および１２１３によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２１５、１２１６、および１２１７によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｊ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２１９、１２２０および１２２１によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２２３、１２２４、および１２２５によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｋ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２２７、１２２８および１２２９によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２３１、１２３２、および１２３３によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別され、または
ｌ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２３５、１２３６および１３３７によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２３９、１２４０、および１２４１によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別され、または
ｍ．前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２４３、１２４４および１２４５によって識別され、かつ
前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号１２４７、１２４８、および１２４９によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４６８、４６９および４７０によって識別され、かつ
前記抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列が、それぞれ配列番号４７２、４７３および４７４によって識別される、抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項2】

前記抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号３５によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号３９によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｂ．配列番号４３によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４７によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｃ．配列番号５１によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号５５によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｄ．配列番号６７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｅ．配列番号１２０２によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２０６によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｆ．配列番号１２１０によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２１４によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｇ．配列番号１２１８によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２２２によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｈ．配列番号１２２６によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３０によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｉ．配列番号１２３４によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３８によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｊ．配列番号１２４２によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２４６によって識別された軽鎖可変ドメイン
を含み、
かつ、前記抗ＦＸ（ａ）抗体、またはその抗原結合性断片が、
ｋ．配列番号４６７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４７１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｌ．配列番号４８３によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４８７によって識別された軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項3】

前記抗体またはその抗原結合性断片が二重特異性抗体である、請求項１〜２のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項4】

阻害物質を有する、または有しない血友病Ａの治療のための薬剤を製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片の使用。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

血友病ＡおよびＢを有するヒトなどの血液凝固障害を有する患者では、凝固カスケードの様々な工程が、例えば、機能的な凝固因子が欠如しているまたは存在が不十分であることに起因して、機能不全となる。こうした凝固カスケードの一部の機能不全は、不十分な血液凝固および潜在的に生命を脅かす出血、または関節などの内部器官への損傷をもたらす。

【0003】

一般的に血友病Ａと呼ばれる凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）欠損症は、世界中の約４２０，０００人に影響を及ぼす先天性出血障害であり、そのうち約１０５，０００人が現在診断されている。

【0004】

血友病Ａを有する患者は、外因性ＦＶＩＩＩなどの凝固因子補充療法を受ける場合がある。従来の治療は、出血エピソードの予防法または要求治療として提供される、補充療法からなる。最近まで、重度の血友病Ａを有する患者に対する予防処置は、血漿由来ＦＶＩＩＩもしくは組み換えＦＶＩＩＩ、またはその長時間作用型変異体のいずれかを用いた、一週間に最大三回の静脈注射であった。

【0005】

しかしながら、このような患者は、こうした外因性因子に対する中和抗体、いわゆる阻害物質を発生し、以前に効率的だった治療も無効にするリスクがある。阻害物質を有する血友病Ａ患者は、部分的に先天性であり、部分的に後天性である血液凝固障害の非限定的な例である。ＦＶＩＩＩに対する阻害物質が発生した患者は、従来の補充療法で治療することができない。外因性凝固因子は、静脈内にのみ投与される場合があり、これは患者にとってかなりの不便であり、また不快である。例えば、乳児および幼児は、静脈へのアクセスを保証するために、胸部静脈の中へと静脈内カテーテルを外科的に挿入する必要がありうる。これにより、細菌感染症の発症リスクが非常に高まる。

【0006】

出血している個体では、血管外ＴＦが血液中の活性化ＦＶＩＩ（ＦＶＩＩａ）にさらされると、組織因子／第ＶＩＩａ因子（ＴＦ／ＦＶＩＩａ）複合体の形成によって凝固が開始される。ＴＦ／ＦＶＩＩａ複合体の形成は、凝固第Ｘ因子（ＦＸ）が活性化凝固第Ｘａ因子（ＦＸａ）に活性化され、活性化凝固第Ｖ因子（ＦＶａ）と共に、限られた量のトロンビンを生成し、次に血小板を活性化する。活性化された血小板は、活性化第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩａ）および活性化凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）から構成されるテナーゼ複合体のアセンブリを支持する。テナーゼ複合体は、非常に効率的なＦＸ活性化の触媒であり、この第二の工程で生成されるＦＸａは、最終的なトロンビンバーストに関与するＦＶａ／ＦＸａプロトロンビナーゼ複合体中の活性プロテアーゼとして機能する。トロンビンは、フィブリノゲンを切断してフィブリンモノマーを生成し、これは重合してフィブリンネットワークを形成し、漏れた血管を封鎖して、出血を止める。急速かつ広範囲のトロンビンバーストは、頑丈かつ安定なフィブリン血栓形成の必要条件である。

【0007】

ＦＶＩＩＩ活性の低下または欠如によって引き起こされる不適切なＦＸａ形成およびトロンビン生成の低下は、血友病Ａ患者の出血素因の根底にある理由である。

【0008】

述べたように、ＦＸの酵素活性形態ＦＸａへのタンパク質分解変換は、ＦＩＸａおよびその補因子ＦＶＩＩＩａを含む固有のＦＸ活性化複合体によって達成することができる。補因子結合は、ＦＩＸａの酵素活性を約五桁で増加させ、Ｓｃｈｅｉｆｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，６：３１５−３２２で概説したように、複数のメカニズムを通じて生じると考えられている。特に、ＦＶＩＩＩａは、ＦＸに対するタンパク質分解活性を増加させたＦＩＸａの構造を安定化させることがわかっている（Ｋｏｌｋｍａｎ ＪＡ、Ｍｅｒｔｅｎｓ Ｋ（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９：７３９８−７４０５、Ｚｏｇｇ Ｔ、Ｂｒａｎｄｓｔｅｔｔｅｒ Ｈ（２００９）Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，３９０：３９１−４００）。この観察に基づき、抗体が様々なタンパク質間相互作用を模倣できる多用途の結合タンパク質であることを認識し、Ｓｃｈｅｉｆｌｉｎｇｅｒらは、リン脂質表面およびカルシウムの存在下、しかし天然補因子ＦＶＩＩＩａの非存在下で、ＦＩＸａによるＦＸ活性化を強化する能力を特徴とするアゴニスト抗ＦＩＸａ抗体のスクリーニングを実施した。５２８０のハイブリドーマ上清のスクリーニングから、８８が様々な程度のＦＩＸａアゴニスト活性を示す抗体を生成することがわかった。欧州特許第１２２０９２３ Ｂ１号および欧州特許第１６６０５３６ Ｂ１号を参照のこと。ＦＸ活性化の動態およびＦＶＩＩＩ欠損ヒト血漿におけるトロンビン生成を刺激する能力に関して、欧州特許第１６６０５３６ Ｂ１号は一貫して最も効率的な抗体として抗ＦＩＸａ抗体２２４Ｆ３を示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

最近、新薬、エミシズマブ（ＨＥＭＬＩＢＲＡ（登録商標））（ＡＣＥ９１０としても知られる）は、従来の補充療法の因子に対する阻害剤を含むまたは含まない血友病Ａの皮下予防処置について承認された。エミシズマブは血友病Ａの治療のためにＣｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたヒト化二重特異性抗ＦＩＸ（ａ）／抗ＦＸ（ａ）モノクローナル抗体である。エミシズマブは、ＦＶＩＩＩ補因子機能（Ｓａｍｐｅｉ ｅｔ ａｌ．：（２０１３）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ８，ｅ５７４７９および国際特許公開公報第２０１２０６７１７６号を参照）を模倣するように設計されているが、一部の患者は、エミシズマブに対する阻害物質を発生し、この化合物を用いた治療を効果のないものにしている。

【0010】

特に血友病コミュニティ、および一般に血液凝固障害を有する対象において、まだ多くの満たされていない医療ニーズがあり、また本発明は、ＦＶＩＩＩを置換することができ、それ故に血友病Ａなどの血液凝固障害の治療に有用である改善された化合物に関する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、血液凝固障害を患う患者、特に阻害物質を有する血友病Ａ患者を含む、血友病Ａ患者などの機能的なＦＶＩＩＩを欠く患者において、凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）の代替物として役立つ化合物に関する。

【0012】

したがって、本発明の一態様は、ＦＸａの生成を増強し、それ故に機能的ＦＶＩＩＩを欠く患者の凝固を部分的にまたは完全に回復させることができる化合物に関する。

【0013】

一態様では、化合物は抗体またはその抗原結合性断片である。こうした一態様では、化合物は、二重特異性抗体またはその抗原結合性断片などの多重特異性抗体またはその抗原結合性断片である。

【0014】

特定の一態様では、本発明は、血友病Ａ患者などの機能的ＦＶＩＩＩを欠く患者のＦＶＩＩＩに対する代替物として機能する血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0015】

こうした一態様では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＦＩＸ（ａ）に結合し、かつＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を増大させ、任意にＦＸに結合することができる。

【0016】

一態様では、本発明は、ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を増加させる二重特異性血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を含む、ＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）に結合することができる血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0017】

一態様では、本発明は、凝固ＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）に結合することができる血液凝固促進二重特異性抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0018】

本発明のさらなる態様は、特定の抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片あるいは特定の抗ＦＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片など、血液凝固促進抗体の一部である個別成分（中間体）抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0019】

本発明のさらなる態様は、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片、およびその成分（中間体）の製造に関する。

【0020】

本発明のさらなる態様は、ＦＩＸ（ａ）および／またはＦＸ（ａ）への結合について、本明細書に開示される血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片と競合する抗体に関する。

【0021】

本発明のさらなる態様は、本明細書に開示されるように、ＦＩＸ（ａ）および／またはＦＸ（ａ）上で、血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を伴うエピトープ残基またはエピトープホットスポット残基を共有する抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0022】

本発明のさらなる態様は、血液凝固障害、血液凝固障害を伴う疾患、または血液凝固障害によって引き起こされる疾患の予防および／または治療のための本明細書に開示される血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を対象とする。一態様では、凝固障害は阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａである。

【0023】

本発明のなおさらなる態様は、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａなどの血液凝固障害の予防および／または治療のために前記抗体の送達のために製剤化された本明細書に開示される血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬組成物、ならびにその内容物を有する注入装置に関する。

【0024】

本発明のさらなる態様は、（ｉ）二重特異性抗体などの、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片および（ｉｉ）使用説明書を備えるキットを対象とする。
本発明はまた、例示的な実施形態の開示から明らかとなる、さらなる問題を解決しうる。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1A-A】図１Ａ〜図１Ｄは、本明細書に開示される抗ＦＩＸ（ａ）（図１Ａおよび図１Ｂ）および抗ＦＸ（ａ）（図１Ｃおよび図１Ｄ）ＩｇＧ抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを表す配列を列挙したものを示す。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は太字で強調表示され、最も上の配列は下線付きであり、残りの配列を代表するものである。

【図1A-B】図１Ａ参照。

【図1B-A】図１Ａ参照。

【図1B-B】図１Ａ参照。

【図1C-A】図１Ａ参照。

【図1C-B】図１Ａ参照。

【図1C-C】図１Ａ参照。

【図1D-A】図１Ａ参照。

【図1D-B】図１Ａ参照。

【図1D-C】図１Ａ参照。

【図2】図２は、ヒト組織因子活性化血友病Ａ乏血小板血漿（ＰＰＰ）における二重特異性抗体ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、ｂｉｍＡｂ０５−２１１４、およびＡＣＥ９１０に起因するトロンビン生成試験（ＴＧＴ）を示す。実験は、実施例１６に記載されるように実施された。点線および点状線は、それぞれＨＡ−ＰＰＰおよび正常ＰＰＰにおける抗体の非存在下で観察されるピークトロンビンレベル（ｎＭ）を示し、それらの標準偏差は点線で示されている。ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、およびｂｉｍＡｂ０５−２１１４のプロファイルは、下向きの三角形で示されているが、ＡＣＥ９１０のそれは上向きの三角形で示されている。結果は、少なくとも三つの独立した実験からの平均±標準偏差として示されている。

【図3】図３は、ヒト組織因子活性化血友病Ａ多血小板血漿（ＰＲＰ）における二重特異性抗体ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、ｂｉｍＡｂ０５−２１１４、およびＡＣＥ９１０からの結果として得られたトロンビン生成試験（ＴＧＴ）を示す。実験は、実施例１６に記載されるように実施された。点線および点状線は、それぞれＨＡ−ＰＲＰおよび正常ＰＲＰにおける抗体の非存在下で観察されるピークトロンビンレベル（ｎＭ）を示し、それらの標準偏差は点線で示されている。ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、およびｂｉｍＡｂ０５−２１１４のプロファイルは、下向きの三角形で示されているが、ＡＣＥ９１０のそれは上向きの三角形で示されている。結果は、少なくとも三つの独立した実験からの平均±標準偏差として示されている。

【図4A】図４は、修正された縦一列セットアップを使用した、Ｏｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓでの抗体ビニング実験の結果を示す。簡潔に述べると、ビオチン化ヒトＦＩＸａをストレプトアビジンの先端上に捕捉した。次いで、捕捉されたＦＩＸａは、第一の二価抗ＦＩＸａ抗体への当初の曝露によって、それに続いて、第一の抗体と第二の二価抗ＦＩＸａ抗体との等モル混合物への第二の曝露によって飽和された。三つの相の各々に対する結合応答、ならびに使用された抗体の同一性が示されている。

【図4B】図４Ａ参照。

【図5】図５は、修正された縦一列セットアップを使用した、Ｏｃｔｅｔ Ｆｏｒｔｅｂｉｏシステムでの抗体ビニング実験の結果を示す。簡潔に述べると、ビオチン化ヒトＦＸａをストレプトアビジンの先端上に捕捉した。次いで、捕捉されたＦＸａは、第一の二価抗ＦＸａ抗体への当初の曝露によって、それに続いて、第一の抗体と第二の二価抗ＦＸａ抗体との等モル混合物への第二の曝露によって飽和された。三つの相の各々に対する結合応答、ならびに使用された抗体の同一性が示されている。

【0026】

［配列の簡潔な説明］
配列番号１は、ヒト凝固第ＩＸ因子のアミノ酸配列を表す。
配列番号２は、ヒト凝固第Ｘ因子のアミノ酸配列を表す。
配列番号３〜１１９４および１２０２〜１２４９は、本明細書に記載の抗ＦＩＸ（ａ）および抗ＦＸ（ａ）モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ならびに相補性決定領域（ＣＤＲ）の配列を表す。
配列番号１１９５は、Ｓ２２８ＰおよびＣ末端リジン切断を含むヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を表す。
配列番号１１９５は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ４０５Ｌ、Ｒ４０９Ｋ、およびＣ末端リジン切断を含むヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を表す。
配列番号１１９７は、ヒトカッパ軽鎖定常領域を表す。
配列番号１１９８は、Ｆ４０５ＬおよびＣ末端リジン切断を含むヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を表す。
配列番号１１９９は、Ｋ４０５ＲおよびＣ末端リジン切断を含むヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を表す。
配列番号１２００は、Ｎ末端Ｈｉｓタグを表す。
配列番号１２０１は、ＧＳリンカーを表す。

【0027】

実施例６の表は、個別（成分）の抗ＦＩＸ（ａ）抗体および抗ＦＸ（ａ）抗体ならびに本発明の二重特異性抗体にリンクしている。

【発明を実施するための形態】

【0028】

血友病Ａを有するヒトなどの血液凝固障害を有する対象では、凝固カスケードは機能的ＦＶＩＩＩが欠如しているまたは存在が不十分であることに起因して機能不全となる。こうした凝固カスケードの一部の機能不全は、不十分な血液凝固および潜在的に生命を脅かす出血、または関節などの内部器官への損傷をもたらす。本発明は、血液凝固障害を患う患者、特に阻害物質を有する血友病Ａ患者を含む、血友病Ａ患者などの機能的ＦＶＩＩＩを欠く患者において、凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）の代替物として機能する化合物に関する。一態様では、こうした化合物は抗体である。

【0029】

特に、本発明の発明者らは、驚くべきことに高い効力および有効性を有するＦＶＩＩＩ補因子活性を模倣する抗体を特定した。特定の一態様では、本発明は、血友病Ａ患者などの機能的ＦＶＩＩＩを欠く患者のＦＶＩＩＩの代替物として機能する血液凝固促進抗体に関する。こうした一態様では、血液凝固促進抗体は、凝固第Ｘ因子（ＦＸ）に対する凝固第ＩＸａ因子（ＦＩＸａ）に結合し、その酵素活性を増加させ、任意でＦＸにも結合する。こうした一態様では、本発明の抗体は、ＦＩＸ／ＦＩＸａおよびＦＸに結合することができる二重特異性抗体である。

【0030】

本発明のさらなる態様は、特定の抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片あるいは特定の抗ＦＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片などの、多重特異性血液凝固促進抗体の一部である個別の構成成分（中間体）抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0031】

本発明のさらなる態様は、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片、およびその構成成分（中間体）の製造に関する。

【0032】

本発明のさらなる態様は、ＦＩＸ（ａ）および／またはＦＸ（ａ）への結合について、本明細書に開示される血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片と競合する抗体に関する。

【0033】

本発明のさらなる態様は、本明細書に開示されるように、ＦＩＸ（ａ）および／またはＦＸ（ａ）上で、血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を伴うエピトープ残基またはエピトープホットスポット残基を共有する抗体またはその抗原結合性断片に関する。

【0034】

一態様では、抗体は、ヒト二重特異性抗体またはヒト化二重特異性抗体などのヒト抗体またはヒト化抗体である。

【0035】

本発明のさらなる態様は、血液凝固障害、血液凝固障害を伴う疾患、または血液凝固障害によって引き起こされる疾患の予防および／または治療のための本明細書に開示される血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を対象とする。一態様では、血液凝固障害は阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａである。

【0036】

本発明のなおさらなる態様は、阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａなどの血液凝固障害の予防および／または治療のために前記抗体の送達のために製剤化された本明細書に開示される血液凝固促進抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬組成物、ならびにその内容物を有する注入装置に関する。

【0037】

本発明のさらなる態様は、（ｉ）二重特異性抗体などの、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片および（ｉｉ）使用説明書を含むキットを対象とする。

【0038】

凝固第ＩＸ因子
凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）は、第ＶＩＩ因子、プロトロンビン、第Ｘ因子、およびプロテインＣとの構造的類似性を有するビタミンＫ依存性凝固因子である。ＦＩＸは、単鎖酵素前駆体（配列番号１）として血漿中を循環する。循環する酵素前駆体型は、Ｎ末端γ−カルボキシグルタミン酸が豊富な（Ｇｌａ）ドメイン、二つのＥＧＦドメイン、およびＣ末端トリプシン様セリンプロテアーゼドメインを含む、四つの異なるドメインに分割された４１５個のアミノ酸から成る。ＦＩＸの活性化は、Ａｒｇ１４５およびＡｒｇ１８０での限られたタンパク質分解によって生じ、活性化ペプチドを放出する（配列番号１の残基１４６〜１８０）。したがって、活性化ＦＩＸ（ＦＩＸａ）は、配列番号１の残基１〜１４５（軽鎖）および配列番号１の残基１８１〜４１５（重鎖）から構成される。

【0039】

したがって、循環ＦＩＸ分子は、ＦＩＸ酵素前駆体、および活性型のＦＩＸを含み、これは本明細書では一般に、配列番号１に関してＦＩＸおよびＦＩＸａと呼ばれる。

【0040】

活性化第ＩＸ因子は、第ＩＸａ因子またはＦＩＸａと呼ばれる。「ＦＩＸ（配列番号１）および／またはその活性型（ＦＩＸａ）」という用語は、「ＦＩＸ／ＦＩＸａ」または単に「ＦＩＸ（ａ）」と呼ばれてもよい。

【0041】

ＦＩＸａは、テナーゼ複合体の一部として、凝固中に適切なトロンビン形成をサポートするために必要な第Ｘａ因子のほとんどを生成することにより、止血において重要な役割を果たす、トリプシン様セリンプロテアーゼである。

【0042】

ＦＩＸは、本明細書では、ヒトＦＩＸのＡｌａ１４８対立遺伝子型に対応する配列番号１によって表される（Ａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９８４ ３：１０５３−１０６０；ＭｃＧｒａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９８５ ８２：２８４７−２８５１； Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９８８ ４２：５７３−５８０）。本発明では、ＦＩＸは、Ｔ１４８変異体（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ００７４０）などのＦＩＸのすべての天然変異体を網羅することを意図している。

【0043】

凝固第Ｘ因子
ＦＸは、第ＶＩＩ因子、プロトロンビン、ＦＩＸ、およびプロテインＣとの構造的類似性を有するビタミンＫ依存性凝固因子である。ＦＸは、配列番号２の残基１〜１３９（軽鎖）および配列番号２の残基１４３〜４４８（重鎖）を含む二本鎖酵素前駆体として血漿内を循環する。ヒトＦＸ酵素前駆体は、Ｎ末端ガンマカルボキシグルタミン酸が豊富な（Ｇｌａ）ドメイン（残基１〜４５）、二つのＥＧＦドメイン、それぞれＥＧＦ１（残基４６〜８２）とＥＧＦ２（残基８５〜１２５）、およびＣ末端トリプシン様セリンプロテアーゼドメイン（残基１９５〜４４８）を含む四つの別個のドメインを含む。ＦＸの活性化は、Ａｒｇ１９４での限られたタンパク質分解によって生じ、活性化ペプチドの放出をもたらす（残基１４３〜１９４）。したがって、活性化ＦＸ（ＦＸａ）は、配列番号２の残基１〜１３９（軽鎖）および配列番号２の残基１９５〜４４（活性化重鎖）８から構成される。したがって、循環第Ｘ因子分子は、ＦＸ酵素前駆体、および活性型のＦＸを含み、これは本明細書では、配列番号２に関してそれぞれＦＸおよびＦＸａと呼ばれる。本発明では、ＦＸは、ＦＸのすべての天然変異体を網羅することを意図している。「ＦＸ（配列番号２）および／またはその活性型（ＦＸａ）」という用語は、「ＦＸ／ＦＸａ」または「ＦＸ（ａ）」と呼ばれてもよい。

【0044】

抗体
本明細書において「抗体」という用語は、抗原またはその一部分に結合することができる免疫グロブリン配列に由来するタンパク質を指す。抗体という用語は、任意のクラス（またはアイソタイプ）、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、および／またはＩｇＹの全長抗体を含むが、これらに限定されない。抗体という用語は、二重特異性抗体などの二価である抗体を含むが、これに限定されない。

【0045】

天然全長抗体は、ジスルフィド結合によって結合される二つの重鎖（ＨＣ）および二つの軽鎖（ＬＣ）の少なくとも四つのポリペプチド鎖を含む。一部の事例では、天然抗体は、軟骨魚綱に見られるＩｇＮＡＲの場合のように、四つ未満の鎖を含む。特定の医薬品の興味を引く免疫グロブリンの一つのクラスはＩｇＧである。ヒトにおいて、ＩｇＧクラスは、それらの重鎖定常領域の配列に基づいて、四つのサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４へと分割されてもよい。軽鎖は、それらの配列組成物の差異に基づいて、二つのタイプ、カッパ鎖およびラムダ鎖に分けることができる。ＩｇＧ分子は、二つ以上のジスルフィド結合によって連結された二つの重鎖、および各々がジスルフィド結合によって重鎖に結合した二つの軽鎖で構成されている。ＩｇＧ重鎖は、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）および最大三つの重鎖定常（Ｃ_Ｈ）ドメイン：Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、およびＣ_Ｈ３を含んでもよい。軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）および軽鎖定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）を含んでもよい。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域（ＨｖＲ）と呼ばれる超可変性の領域へとさらに細分化することができる。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌドメインは、典型的に三つのＣＤＲおよび四つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。超可変領域（ＣＤＲ）を含有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインは、抗原と相互作用することができる構造を形成する一方で、抗体の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織または因子への結合を媒介しうる。この宿主組織または因子には免疫系の種々の細胞（エフェクター細胞）、Ｆｃ受容体、および第一の構成成分である、伝統的補体系のＣ１複合体のＣ１ｑなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0046】

本発明の抗体は、単一Ｂ細胞からまたはＢ細胞のクローン集団によって発現される一連の固有の重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を表すという意味で、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）であってもよい。本発明の抗体は、当業者に公知の様々な方法を使用して生成および精製されてもよい。例えば、抗体はハイブリドーマ細胞から生成されてもよい。抗体は、Ｂ細胞増殖によって生成されてもよい。抗体またはその断片は、哺乳類または微生物の発現系で、またはインビトロ翻訳により組み換え発現されてもよい。抗体またはその断片はまた、例えば、ファージ表示、細菌表示、酵母表示、哺乳類細胞表示、またはリボソームもしくはｍＲＮＡ表示によって、細胞表面結合分子として組み換え発現されてもよい。

【0047】

本発明の抗体は単離されてもよい。「単離抗体」という用語は、それが生成された環境中の他の構成成分から分離および／もしくは回収された抗体、ならびに／またはそれが生成された環境中に存在する構成成分の混合物から精製された抗体を指す。

【0048】

抗体のある特定の抗原結合性断片は、抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって実施できることが示されているため、本発明の文脈において適切でありうる。抗体の「抗原結合性断片」という用語は、本明細書に記載されるように、ＦＩＸ／ＦＩＸａ、ＦＸ／ＦＸａまたは別の標的分子などの抗原に特異的に結合する、またはこれらの抗原を認識する能力を保持する抗体の一つ以上の断片を指す。抗原結合性断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ_２、Ｆａｂ’_２、Ｆｖ（典型的には、抗体の単一アームのＶ_ＬドメインおよびＶ_Ｈドメインの組み合わせ）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８；２４２：４２３−４２６、およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９８８；８５：５８７９−５８８３を参照）、ｄＳｆｖ、Ｆｄ（典型的には、Ｖ_ＨおよびＣ_Ｈ１ドメイン）、単一のＶ_Ｈドメインおよび単一のＶ_Ｌドメインの両方を含む一価分子、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、カッパボディ（例えば、ＩＩＩなど（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ１０：９４９−５７を参照）、ならびに一つ以上の単離されたＣＤＲまたは機能的パラトープが挙げられ（これらに限定されない）、単離されたＣＤＲまたは抗原結合残基もしくはポリペプチドを、機能性抗体断片を形成するように関連または一緒に連結されることができる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して得られてもよく、また断片は、インタクト抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされてもよい。

【0049】

「Ｆａｂ」断片および「Ｆａｂ’_２」断片を含む、抗体の「Ｆａｂ断片」は、抗体の重鎖を接続するヒンジシステイン残基のＮ末端側またはＣ末端側それぞれのヒンジ領域の重鎖の開裂によって、抗体から導き出すことができる。「Ｆａｂ」断片は、軽鎖の可変ドメインおよび定常ドメイン、ならびに重鎖の可変ドメインおよびＣ_Ｈ１ドメインを含む。「Ｆａｂ’_２」断片は、それらのヒンジシステインによって一般に共有結合された一対の「Ｆａｂ」断片を含む。Ｆａｂ’は、Ｆａｂ’_２での重鎖を接続するヒンジジスルフィド結合の開裂により、Ｆａｂ’_２断片から公式に導き出される。抗体断片のジスルフィド結合以外の他の化学的結合も当該技術分野で公知である。Ｆａｂ断片は、潜在的に低いアフィニティーで、その抗原に結合する親抗体の能力を保持する。Ｆａｂ’_２断片は二価の結合をすることができるが、Ｆａｂ断片およびＦａｂ’断片は一価でしか結合することができない。一般に、Ｆａｂ断片には、定常Ｃ_Ｈ２ドメインおよびＣ_Ｈ３ドメイン、すなわちＦｃ受容体とＣ１ｑとの相互作用が発生することになるＦｃ部を欠く。したがって、Ｆａｂ断片は一般にエフェクター機能を欠いている。Ｆａｂ断片は、抗体の酵素開裂、例えば、Ｆａｂを得るためにパパインを使用して、またはＦａｂ’_２を得るためにペプシンを使用して、当該技術分野で公知の方法によって生成されてもよい。Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’_２を含むＦａｂ断片は、当業者には周知の技法を使用して組み換えで生成されてもよい。

【0050】

「Ｆｖ」（断片可変）断片は、完全な抗原認識および結合部位を含有する抗体断片であり、一般に、例えば、単鎖可変ドメイン断片（ｓｃＦｖ）において、自然に共有結合できることに関連して、一つの重鎖および一つの軽鎖可変ドメインを含む。この構成では、各可変ドメインの三つの超可変領域が相互作用して、Ｖ_Ｈ−Ｖ_Ｌ二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。集合的に、六つの超可変領域またはそのサブセットは、抗体に対する抗原結合特異性を与える。

【0051】

「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体は、抗体のＶ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインを含み、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、ｓｃＦｖが抗原結合のために望ましい構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖのレビューについては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、１９９４、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．２６９−３１５を参照のこと。

【0052】

「単鎖Ｆａｂ」または「ｓｃＦａｂ」抗体は、抗体のＶ_Ｈ、Ｃ_Ｈ１、Ｖ_ＬおよびＣ_Ｌドメインを含み、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。一般に、Ｆａｂポリペプチドは、ｓｃＦａｂが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にする、Ｖ_ＨドメインとＣ_Ｌドメインとの間、またはＶ_ＬドメインとＣ_Ｈドメインとの間のどちらかのポリペプチドリンカーをさらに含む（Ｋｏｅｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４２７：５７６−８６）。

【0053】

「ダイアボディ」という用語は、二つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片を指し、断片はそこで、同一ポリペプチド鎖（Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ）内で軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）に接続されている重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む。同じ鎖上の二つの可変ドメイン間のペアリングを可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、可変ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと強制的にペアリングされ、二つの抗原結合部位を作り出す。

【0054】

「線形抗体」という表現は、Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７−１０６２に記載される抗体を指す。簡潔に述べると、これらの抗体は、相補的軽鎖ポリペプチドと共に、一対の抗原結合領域を形成する、一対のタンデムＦｄセグメント（Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１〜Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１）を含有する。線形抗体は、二重特異性または単一特異性とすることができる。

【0055】

抗体断片は、従来の組み換え技法またはタンパク質エンジニアリング技法を使用して得られる場合があり、断片は、インタクト抗体と同じ様式でＦＩＸおよびその活性型、ＦＸまたは別の機能への結合についてスクリーニングすることができる。

【0056】

本発明の抗体断片は、例えば、ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端からの一つ以上のアミノ酸の除去によって、切断によって作製されてもよい。断片はまた、一つ以上の内部欠失によって生成されてもよい。

【0057】

本発明の抗体は、抗体の断片、または本明細書に開示される抗体のうちのいずれか一つの変異体であってもよく、またはそれを含んでもよい。本発明の抗体は、これらの抗体のうちの一つの抗原結合部分もしくはその変異体であってもよく、またはそれを含んでもよい。例えば、本発明の抗体は、これらの抗体のうちの一つのＦａｂ断片、もしくはその変異体であってもよく、またはこれらの抗体のうちの一つに由来する単鎖抗体、もしくはその変異体であってもよい。また、本発明の抗体は、全長抗体およびその断片の組み合わせであってもよい。

【0058】

本明細書で使用される場合、「ワンアームド」という用語は、抗体重鎖、Ｆａｂ領域を欠いている切断された重鎖、および単一軽鎖によって構成される特定のタイプの一価抗体を指す。

【0059】

本明細書で使用される場合、「単一特異性」抗体という用語は、一つの特定のエピトープ（二価抗体を含むがこれらに限定されない）に結合することができる抗体を指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、「二重特異性」抗体という用語は、二つの異なる抗原または同じ抗原上の二つの異なるエピトープに結合することができる抗体を指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、「三重特異性」抗体という用語は、三つの異なる抗原、または同じ抗原上の三つの異なるエピトープ、または二つの異なる抗原上に存在する三つの異なるエピトープに結合することができる抗体を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「多重特異性」抗体という用語は、二つ以上の異なる抗原または同じ抗原上の二つ以上の異なるエピトープに結合することができる抗体を指す。したがって、多重特異性抗体は、二重特異性抗体および三重特異性抗体を含む。

【0063】

全長ＩｇＧ型の二重特異性抗体は、二つの個別ハイブリドーマの融合によって生成され、二重特異性ヘテロ二量体化抗体の断片を含む抗体の混合物を生成する、ハイブリッドクアドローマを形成することができる（Ｃｈｅｌｉｕｓ Ｄ．ｅｔ ａｌ．；ＭＡｂｓ．２０１０ Ｍａｙ−Ｊｕｎ；２（３）：３０９−３１９）。別の方法として、二重特異性ヘテロ二量体化抗体は、組み換え技術を使用することにより生成されうる。ヘテロ二量体化は、Ｆｃ領域の二量体化インターフェースを操作してヘテロ二量体化を促進することによっても達成することができる。この一例は、いわゆるノブインホール変異であり、立体的に嵩高い側鎖（ノブ）が、対向するＦｃ上の立体的に小さい側鎖（ホール）に一致する一つのＦｃに導入され、それによってヘテロ二量体化を促進する立体的相補性を作り出す。操作されたヘテロ二量体化Ｆｃインターフェースの他の方法は、静電相補性、非ＩｇＧヘテロ二量体化ドメインへの融合、またはヘテロ二量化を制御するためのヒトＩｇＧ４の天然Ｆａｂアーム交換現象の利用である。ヘテロ二量体化二重特異性抗体の例は、文献、例えば、（Ｋｌｅｉｎ Ｃ．ｅｔ ａｌ．；ＭＡｂｓ．２０１２ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；４（６）：６５３−６６３）によく説明されている。ヘテロ二量体抗体の軽鎖には、特別な注意を払う必要がある。ＬＣとＨＣとの正しいペアリングは、共通の軽鎖の使用によって達成することができる。この場合も、ＬＣ／ＨＣインターフェースの操作を使用して、ＣｒｏｓｓＭａｂの場合のように、ヘテロ二量体化または軽鎖クロスオーバー操作を促進することができる。適切な変異を含有する二つの個別ＩｇＧからの穏やかな還元条件下での抗体のインビトロ再構築も、二重特異性抗体の生成に使用できる（例えば、Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１１０，５１４５−５１５０（２０１３））。また、正しい軽鎖のペアリングを確実にするために、天然Ｆａｂアーム交換方法が報告されている。

【0064】

多重特異性抗体ベースの分子はまた、文献に記載されるように、ＩｇＧの天然モジュールを組み合わせて多重特異性抗体誘導体および多価抗体誘導体を形成する融合タンパク質として組み換え発現されうる。融合抗体の例は、ＤＶＤ−Ｉｇｓ、ＩｇＧ−ｓｃＦＶ、ダイアボディ、ＤＡＲＴなどである。特定の検出タグまたは精製タグ、半減期延長部分またはその他の構成要素を、融合タンパク質に組み込むことができる。追加的な非ＩｇＧモダリティーも融合タンパク質に組み込まれうる。Ｆｃヘテロ二量化に基づく二重特異性全長抗体は、ＬＣペアリング法に関わらず、一般的に非対称ＩｇＧと呼ばれる。

【0065】

一般的に、二重特異性抗体は、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎらによって概説された様々な分子形式で生成されうる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｍａｋｉｎｇ ｏｆ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍａｂｓ ９、１８２−２１２（２０１７））。

【0066】

多重特異性抗体ベースの分子はまた、文献に記載されるように、個別の全長ＩｇＧの化学結合もしくはカップリング、またはＩｇＧ断片のカップリングによっても生成され、多重特異性抗体誘導体および多価抗体誘導体を形成する場合がある。例としては、化学的にカップリングされたＦａｂ断片、ＩｇＧ−二量体などがある。特定の検出タグまたは精製タグ、半減期延長分子またはその他の構成要素を、複合体タンパク質に組み込むことができる。追加的な非ＩｇＧポリペプチドも融合タンパク質に組み込まれうる。多重特異性分子は、上述のものを含む組み換え型および化学的方法を組み合わせることによっても生成されうる。

【0067】

一態様では、本発明の抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、またはヒト化抗体である。こうした抗体は、例えば、適切な抗体表示または免疫化プラットフォーム、または当分野で公知のその他の適切なプラットフォームまたは方法を使用することによって生成することができる。本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク領域の少なくとも一部分および／またはＣＤＲ領域の少なくとも一部が、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変ドメインを有する抗体を含むことが意図される。例えば、ヒト抗体は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域との両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変ドメインを有してもよい。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域またはその一部分も、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含んでもよい（例えば、インビトロでの無作為もしくは部位特異的変異誘発、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）。

【0068】

こうしたヒト抗体は、ヒトモノクローナル抗体であってもよい。こうしたヒトモノクローナル抗体は、遺伝子導入非ヒト動物（例えば、不死化細胞に融合されたヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖の遺伝子セグメントレパートリーを含むゲノムを有する遺伝子導入マウス）から得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって生成されてもよい。

【0069】

ヒト抗体は、ヒト生殖系列配列の選択に基づいて構築された配列ライブラリから単離されてもよく、天然および合成の配列多様性でさらに多様化されている。

【0070】

ヒト抗体は、ヒトリンパ球のインビトロでの免疫化に続いて、リンパ球のエプスタイン・バーウイルスでの形質転換によって調製されうる。

【0071】

ヒト抗体は、当該技術分野で公知の組み換え方法によって生成されてもよい。

【0072】

本明細書で使用される「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する配列（ＣＤＲ領域またはその部分）を含有するヒト／非ヒト抗体を指す。したがって、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの少なくとも超可変領域からの残基が、所望の特異性、アフィニティー、配列組成および機能性を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類など非ヒト種（ドナー抗体）からの抗体の超可変領域からの残基で置換される。一部の事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。こうした修飾の例は、一つ以上のいわゆる逆突然変異の導入であり、これは典型的にはドナー抗体に由来するアミノ酸残基である。抗体のヒト化は、当業者に公知の組み換え技法を使用して実施されてもよい（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２４８，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｌｏを参照）。軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方に対する適切なヒトレシピエントフレームワークは、例えば、配列または構造相同性によって識別されうる。あるいは、例えば、構造、生物物理学特性および生化学特性の知識に基づいて、固定レシピエントフレームワークを使用してもよい。レシピエントフレームワークは、生殖系列由来または成熟抗体配列由来とすることができる。ドナー抗体からのＣＤＲ領域は、ＣＤＲ移植によって移すことができる。ＣＤＲ移植ヒト化抗体は、ドナー抗体からのアミノ酸残基の再導入（逆突然変異）がヒト化抗体の特性に有益な影響を与える重要なフレームワーク位置の特定により、例えば、アフィニティー、機能性、および生物物理学特性をさらに最適化することができる。ドナー抗体由来の逆突然変異に加えて、ヒト化抗体を、ＣＤＲまたはフレームワーク領域への生殖系列残基の導入、免疫原性エピトープの除去、部位特異的変異誘発、アフィニティー成熟などによって操作することができる。

【0073】

さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見られない残基を含みうる。これらの修飾は、抗体性能をさらに精緻化するためになされる。一般に、ヒト化抗体は少なくとも一つ、典型的に二つの可変ドメインを含み、その中で全てのまたは実質的に全てのＣＤＲ領域が、非ヒト免疫グロブリンのものと対応し、その中で全てのまたは実質的に全てのＦＲ残基がヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含むことができる。

【0074】

「ヒト化抗体誘導体」という用語は、抗体と化学的薬剤との複合体、または抗体と別の抗体との複合体など、ヒト化抗体の任意の修飾形態を指す。

【0075】

「キメラ抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、二種以上の種に由来する抗体の部分を含む抗体を指す。例えば、こうした抗体をコードする遺伝子は、可変ドメインをコードする遺伝子、および二つの異なる種から生じた定常ドメインをコードする遺伝子を含む。例えば、マウスモノクローナル抗体の可変ドメインをコードする遺伝子は、ヒト起源の抗体の定常ドメインをコードする遺伝子に結合されてもよい。

【0076】

抗体の断片結晶可能領域（「Ｆｃ領域」／「Ｆｃドメイン」）は、抗体のＣ末端領域であり、これはヒンジおよび定常Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３ドメインを含む。Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体と呼ばれる細胞表面受容体、ならびに補体系のいくつかのタンパク質と相互作用する場合がある。Ｆｃ領域は、抗体が免疫系と相互作用できようにする。本発明の一態様では、抗体は、とりわけ血清半減期、補体固定、Ｆｃ受容体結合、タンパク質の安定性、および／または抗原依存性細胞障害活性、またはそれらの欠如など、典型的にはその機能特性の一つ以上を変更するために、Ｆｃ領域内に修飾を含むように操作されてもよい。さらに、本発明の抗体は、ここでもまた、抗体の機能的特性の一つ以上を変更するために、化学的に修飾されるか（例えば、一つ以上の化学的部分を抗体に取り付けることができる）、またはそのグリコシル化を変更するために修飾されてもよい。ＩｇＧ１抗体は、ある特定のＦｃガンマ受容体（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、およびＧ２３７Ａ）へのアフィニティーの低下、およびＣ１ｑ介在性補体固定（Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ）の減少がそれぞれ結果として起こる、一つ以上およびおそらく全ての以下の突然変異を含む、修飾Ｆｃドメインを担持しうる（ＥＵ指標による残基ナンバリング）。別の方法として、Ｆｃガンマ受容体結合の変化（減少または増加）をもたらすことが当該技術分野で公知のその他のアミノ酸置換、およびその組み合わせ、および上述との組み合わせが使用されうる。

【0077】

本発明の抗体のアイソタイプは、ＩｇＧ１など、ＩｇＧ２など、ＩｇＧ４などのＩｇＧであってもよい。所望であれば、抗体のクラスは、公知の技法によって「スイッチ」られてもよい。例えば、元々ＩｇＭ分子として生成された抗体は、ＩｇＧ抗体にクラススイッチされる場合がある。クラススイッチング技法は、例えば、ＩｇＧ１からＩｇＧ２またはＩｇＧ４へ、ＩｇＧ２からＩｇＧ１またはＩｇＧ４へ、またはＩｇＧ４からＩｇＧ１またはＩｇＧ２へと、一つのＩｇＧサブクラスを別のものに変換するためにも使用されうる。異なるＩｇＧサブクラスからの領域の組み合わせによって、定常領域キメラ分子を生成する抗体の操作を実施することもできる。

【0078】

一実施形態では、抗体のヒンジ領域は、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が変化するように、例えば、増加または減少するように修飾される。このアプローチは、例えば、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号にさらに記載されている。

【0079】

定常領域は、抗体を安定化させるように、例えば、半抗体に分離する二価抗体のリスクを低減させるように修飾されてもよい。例えば、ｌｇＧ４定常領域では、残基Ｓ２２８（ＥＵナンバリング指数およびＫａｂａｔによるＳ２４１による）は、ヒンジにおける重鎖間ジスルフィド架橋形成を安定化するためのプロリン（Ｐ）残基に変異してもよい（例えば、Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；３０：１０５−８を参照）。

【0080】

抗体またはその断片は、それらの相補性決定領域（ＣＤＲ）の観点から画定されうる。「相補性決定領域」または「超可変領域」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合に関与するアミノ酸残基が位置する抗体の領域を指す。超可変性の領域またはＣＤＲは、抗体可変ドメインのアミノ酸アライメントの最も高い可変性を有する領域として特定することができる。ＫａｂａｔデータベースなどのデータベースをＣＤＲ識別に使用することができ、このＣＤＲは、例えば、軽鎖可変ドメインのアミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインのアミノ酸残基３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）を含むものとして画定される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１；Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２）。別の方法として、ＣＤＲを、「超可変ループ」からの残基として画定することができる（軽鎖可変ドメインの残基２６〜３３（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、および９６〜１０１（Ｈ３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８７；１９６：９０１−９１７）。典型的には、この領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、上述のＫａｂａｔらに記載される方法によって実施される。本明細書において、「Ｋａｂａｔ位置」、「Ｋａｂａｔ残基」、および「Ｋａｂａｔによれば」などの語句は、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインのためのこのナンバリングシステムを指す。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すると、ペプチドの実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのフレームワーク（ＦＲ）またはＣＤＲの短縮化または挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含みうる。例えば、重鎖可変ドメインは、ＣＤＲ Ｈ２の残基５２の後のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる、残基５２ａ、５２ｂ、および５２ｃ）、および重鎖ＦＲ 残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる、残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含みうる。残基のＫａｂａｔナンバリングは、抗体の配列と「標準」Ｋａｂａｔナンバリング配列との相同性領域でのアライメントにより、所与の抗体について決定されうる。

【0081】

「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基という用語は、本明細書に定義されるように、ＣＤＲ内ではないこれらのＶ_ＨまたはＶ_Ｌアミノ酸残基を指す。

【0082】

本発明の抗体は、本明細書に開示される特定の抗体のうちの一つ以上からのＣＤＲ領域を含みうる。

【0083】

「血液凝固促進抗体」という用語は、例えば、血液凝固のプロセスを加速することによって、および／または一つ以上の凝固因子の酵素活性を増加させることによって血液凝固を増強する抗体を指す。

【0084】

「血液凝固促進活性」という用語は、例えば、血液凝固のプロセスを加速することによって、および／または一つ以上の凝固因子の酵素活性を増加させることによって血液凝固を増強する抗体などの化合物の能力を指す。

【0085】

「抗原」（Ａｇ）という用語は、Ａｇを認識する抗体（Ａｂ）を生成するために、免疫応答性の脊椎動物の免疫化のために使用される分子実体を指す。本明細書において、Ａｇはより広範に称され、かつＡｂによって特異的に認識される標的分子を含むことが一般に意図されており、したがって、Ａｂを生成するために使用される、免疫化プロセスまたは、例えば、ファージディスプレイなどの他のプロセスで使用される分子の断片または模倣物を含む。

【0086】

本発明は、本明細書に開示される特定の配列に１、２、３、４、または５個のアミノ酸置換ならびに／または欠失および／もしくは挿入を含みうる本発明の抗体またはその抗原結合性断片の変異体を包含する。

【0087】

「置換」変異体は、同数のアミノ酸を有する一つ以上のアミノ酸の置換を含むことが好ましい。置換は、同類置換としうるが、これに限定されない。例えば、アミノ酸は、類似の生化学特性を有するアミノ酸へと置換されてもよく、例えば、塩基性アミノ酸は別の塩基性アミノ酸へと（例えば、リジンからアルギニンへと）置換されてもよく、酸性アミノ酸は別の酸性アミノ酸へと（例えば、グルタミン酸塩からアスパラギン酸塩へと）置換されてもよく、中性アミノ酸は別の中性アミノ酸へと（例えば、スレオニンからセリンへと）置換されてもよく、荷電アミノ酸は別の荷電アミノ酸へと（例えば、グルタミン酸塩からアスパラギン酸塩へと）置換されてもよく、親水性アミノ酸は別の親水性アミノ酸へと（例えば、アスパラギンからグルタミンへと）置換されてもよく、疎水性アミノ酸は別の疎水性アミノ酸へと（例えば、アラニンからバリンへと）置換されてもよく、極性アミノ酸は別の極性アミノ酸へと（例えば、セリンからスレオニンへと）置換されてもよく、芳香族アミノ酸は別の芳香族アミノ酸へと（例えば、フェニルアラニンからトリプトファンへと）置換されてもよく、脂肪族アミノ酸は別の脂肪族アミノ酸へと（例えば、ロイシンからイソロイシンへと）置換されてもよい。

【0088】

好ましい変異体としては、配列に見られるアミノ酸の代わりに、アミノ酸の構造類似体を含むものが挙げられる。

【0089】

エピトープおよびパラトープ
本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗体（Ａｂ）とその対応する抗原（Ａｇ）などの「抗原結合ポリペプチド」の間の分子相互作用の文脈で定義される。一般に、「エピトープ」は、Ａｂが結合するＡｇ上の区域または領域、すなわちＡｂと物理的接触する区域または領域を指す。物理的接触は、Ａｂ分子およびＡｇ分子内の原子に対する、様々な基準（例えば、３Åなど、３．５Åなど、４Åなど、４．５Åなど、５Ａなどの２〜６Åの距離カットオフ、または溶媒露出度）を使用して定義されうる。

【0090】

ＦＩＸ／ＦＩＸａおよびＦＸ／ＦＸａは、多数の異なるエピトープを含んでもよく、その中には（１）直鎖ペプチドエピトープ、（２）成熟ＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａ構造において相互に近接して位置する一つ以上の非連続アミノ酸からなる構造エピトープ、および（３）炭水化物基などのＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａに共有結合した分子構造の全部または一部のいずれかからなるエピトープが含まれる場合があるが、これらに限定されない。

【0091】

所与の抗体（Ａｂ）／抗原（Ａｇ）対のエピトープは、様々な実験的および計算的なエピトープマッピング方法を用いて異なるレベルの詳細で説明し、かつ特徴付けることができる。実験的方法としては、変異誘発法、Ｘ線結晶法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、水素重水素交換質量分析法（ＨＤＸ−ＭＳ）および様々な競合結合方法、当分野に公知の方法が挙げられる。各方法が独特の原理に依存するため、エピトープの説明は、それが決定された方法と密接な関連がある。したがって、用いられるエピトープマッピング方法に応じて、所与のＡｂ／Ａｇペアに対するエピトープは異なる説明をされうる。

【0092】

例えば、Ａｂ（例えば、Ｆａｂ断片）とそのＡｇとの間の複合体の空間座標によって定義されるＸ線由来結晶構造の文脈では、本明細書におけるエピトープという用語は、文脈により別途指定または矛盾しない限り、Ａｂ内の重原子から３．５Åの距離以内に重原子（すなわち、非水素原子）を有することを特徴とするＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａ残基として特異的に定義される。

【0093】

例えば、Ｘ線構造から判定されるアミノ酸レベルで説明されるエピトープは、同一のアミノ酸残基の組を含有する場合には同一であると言われる。少なくとも一つのアミノ酸残基がエピトープによって共有される場合、エピトープは重複すると言われる。アミノ酸残基がエピトープによって共有されない場合、エピトープは分離されている（特有である）と言われる。

【0094】

「パラトープ」という用語の定義は、見方を逆転することによって「エピトープ」の上述の定義に由来する。したがって、「パラトープ」という用語は、抗原が結合する抗体またはその断片上の区域または領域を指し、すなわち、これは抗原に物理的接触をする。

【0095】

Ａｂ（Ｆａｂ断片など）とそのＡｇとの間の複合体の空間座標によって定義されるＸ線由来結晶構造の文脈では、本明細書におけるパラトープという用語は、文脈により別途指定または矛盾しない限り、ＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａ内の重原子から３．５Åの距離以内の重原子（すなわち、非水素原子）を有することを特徴とするＡｂ残基として特異的に定義される。

【0096】

所与の抗体（Ａｂ）／抗原（Ａｇ）対のエピトープおよびパラトープは、日常的な方法によって識別されうる。例えば、エピトープの一般的な位置は、ＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａの異なる断片または変異体に結合する抗体の能力を評価することによって決定されてもよい。抗体（エピトープ）と接触するＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａ内の特定のアミノ酸と、ＦＩＸ／ＦＩＸａまたはＦＸ／ＦＸａ（パラトープ）と接触する抗体における特定のアミノ酸は、日常的な方法を使用して決定されうる。例えば、抗体および標的分子は組み合わせられてもよく、またＡｂ：Ａｇ複合体は結晶化されてもよい。抗体とその標的との間の相互作用の特異的部位を識別するために、複合体の結晶構造が決定されて、使用されてもよい。

【0097】

抗原上のエピトープは、一つ以上のホットスポット残基、すなわち、同族抗体との相互作用に特に重要な残基を含んでもよく、前記ホットスポット残基の側鎖によって媒介される相互作用は、抗体／抗原相互作用の結合エネルギーに有意に寄与する（Ｐｅｎｇら。（２０１４）ＰＮＡＳ １１１、Ｅ２６５６−Ｅ２６６５）。ホットスポット残基は、抗原（ここではＦＩＸ／ＦＩＸａおよびＦＸ）の試験変異体によって特定することができ、単一エピトープ残基は、例えば、同族抗体への結合のためにアラニンによって置換されている。アラニンとのエピトープ残基の置換が、抗体への結合に強い影響を及ぼす場合、前記エピトープ残基はホットスポット残基とみなされ、したがって抗原への抗体の結合に特に重要である。

【0098】

同じ抗原に結合する抗体は、それらの共通抗原に同時に結合する能力に関して特徴付けることができ、「競合結合」／「ビニング」の対象となる場合がある。本文脈では、「ビニング」という用語は、同じ抗原に結合する抗体をグループ化する方法を指す。抗体の「ビニング」は、標準技法に基づくアッセイにおけるそれらの共通抗原に対する二つの抗体の競合結合に基づいてもよい。

【0099】

抗体の「ビン」は、参照抗体を使用して定義される。二次抗体が参照抗体と同時に抗原に結合することができない場合、二次抗体は、参照抗体と同じ「ビン」に属すると言われる。この場合、参照抗体および二次抗体は、抗原の同一部分に競合的に結合し、「競合抗体」と呼ばれる。二次抗体が参照抗体と同時に抗原に結合することができる場合、二次抗体は、別々の「ビン」に属すると言われる。この場合、参照抗体および二次抗体は、抗原の同一部分に競合的に結合せず、「非競合抗体」と呼ばれる。

【0100】

抗体「ビニング」は、エピトープに関する直接情報を提供しない。

【0101】

競合抗体、すなわち、同一の「ビン」に属する抗体は、同一のエピトープ、オーバーラップしたエピトープ、またはさらには別個のエピトープを有してもよい。後者は、抗原上のそのエピトープに結合した参照抗体が、二次抗体が抗原上のそのエピトープに接触するために必要な空間を占有する場合である（「立体障害」）。非競合抗体は一般に別個のエピトープを有する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、本明細書に特異的に開示される抗体のうちの少なくとも一つと同じエピトープに結合することになる。

【0102】

抗体が本明細書に開示される抗ＦＩＸ／ＦＩＸａまたは抗ＦＸ／ＦＸａ抗体との結合について競合するかどうかを決定するための競合アッセイは、当該技術分野で公知である。例示的な競合アッセイとしては、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＲＩＡアッセイ）、表面プラズモン共鳴解析（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）機器の使用）、バイオレイヤー干渉法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ（登録商標））、およびフローサイトメトリーが挙げられる。

【0103】

典型的には、競合アッセイは、固体表面へと結合した、または細胞表面上に発現した抗原、試験ＦＩＸもしくはＦＩＸａ結合抗体、および参照抗体の使用を含む。参照抗体は標識化され、また試験抗体は標識化されない。競合阻害は、試験抗体の存在下で固体表面または細胞に結合した標識化された参照抗体の量を判定することによって測定される。通常、試験抗体は、過剰に存在する（例えば、１倍、５倍、１０倍、２０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍または１０００００倍）。競合アッセイで競合的であると識別された抗体（すなわち、競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープ、または重複エピトープに結合する抗体、および立体障害を生じるために参照抗体によって結合されるエピトープに十分に近位の隣接するエピトープに結合する抗体を含む。

【0104】

例示的な競合アッセイでは、参照抗ＦＩＸまたは抗ＦＩＸａ抗体は、市販の試薬を使用してビオチン化される。ビオチン化参照抗体は、試験抗体または標識化されていない参照抗体の段階希釈液と混合し（自己競合対照）、標識化された参照抗体に対する、試験抗体（または標識化されていない参照抗体）の様々なモル比の混合物（例えば、１倍、５倍、１０倍、２０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍または１０００００倍）を得る。抗体混合物を、ＦＩＸまたはＦＩＸａポリペプチド被覆ＥＬＩＳＡプレートに添加する。次いで、プレートを洗浄し、検出試薬としてセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）をプレートに添加する。標的抗原に結合した標識化された参照抗体の量は、当該技術分野で公知である、発色基質（例えば、ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）またはＡＢＴＳ（２，２’’−アジノ−ジ−（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホナート））の添加後に検出される。光学密度読み取り値（ＯＤ単位）は、分光計（例えば、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）Ｍ２分光計（分子装置））を使用して作製される。ゼロパーセント阻害に対応する応答（ＯＤ単位）は、いかなる競合抗体も含まないウェルから決定される。１００％阻害、すなわち、アッセイバックグラウンドに対応する応答（ＯＤ単位）は、いかなる標識化された参照抗体または試験抗体も含まないウェルから決定される。各濃度での試験抗体（または標識化されていない参照抗体）によるＦＩＸまたはＦＩＸａに対する標識化された参照抗体の阻害率は、以下のように計算される：％阻害＝（１−（ＯＤ単位−１００％阻害）／（０％阻害−１００％阻害））＊１００。

【0105】

当業者であれば、二つ以上の抗ＦＸ／ＦＸａ抗体が、結合領域、ビンを共有し、かつ／または競合的に抗原に結合するかどうかを決定するために、類似のアッセイを実施しうることを理解するであろう。当業者であれば、競合アッセイが、当該技術分野で公知の様々な検出システムを使用して実施することができることも理解するであろう。

【0106】

競合結合アッセイで測定されるように、過剰な一つの抗体（例えば、１倍、５倍、１０倍、２０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍または１０００００倍）が他の抗体の結合を、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％だけ阻害する場合、試験抗体は、抗原への結合について参照抗体と競合する。

【0107】

特に明記しない限り、競合は、上記の競合ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定される。

【0108】

「結合アフィニティー」という用語は、本明細書では、二つの分子間、例えば、抗体またはその断片と抗原との間の非共有相互作用の強度の測定値として使用される。「結合アフィニティー」という用語は、一価の相互作用を説明するために使用される。

【0109】

一価相互作用を介しての二つの分子間、例えば、抗体またはその断片と抗原との間の結合アフィニティーは、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を決定することによって定量化されうる。Ｋ_Ｄは、複合体形成および解離の動態を、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法または等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）法によって測定することによって決定することができる。一価複合体の会合および解離に対応する速度定数は、それぞれ会合速度定数ｋ_ａ（またはｋ_ｏｎ）、および解離速度定数ｋ_ｄ（またはｋ_ｏｆｆ）と呼ばれる。Ｋ_Ｄは、式Ｋ_Ｄ＝ｋ_ｄ／ｋ_ａを介して、ｋ_ａおよびｋ_ｄと関連する。

【0110】

上記の定義にしたがって、所与の抗原に対する異なる抗体の結合アフィニティーの比較など、異なる分子相互作用に関連する結合アフィニティーは、個別の抗体／抗原複合体のＫ_Ｄ値の比較によって比較されてもよい。

【0111】

解離定数の値は、周知の方法によって直接決定することができる。標的に向かう抗体などのリガンドの結合能力を評価するための標準アッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、およびフローサイトメトリー解析を含む。抗体の結合動態および結合アフィニティーも、ＳＰＲなどの当該技術分野で公知の標準アッセイによって評価することができる。しかしながら、抗体／標的相互作用に対するアフィニティーを測定するためだけでなく、相互作用のための熱力学パラメータを導き出すためにも等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を使用しうることが好ましい。

【0112】

標的への抗体の結合が別の抗体などのその標的の別のリガンドによる標的の結合と比較される、競合結合アッセイを行うことができる。

【0113】

本発明の抗体の、その標的に対するＫ_Ｄは、１０μＭ未満など、９μＭ未満など、８μＭ未満など、７μＭ未満など、６μＭ未満など、５μＭ未満など、４μＭ未満など、３μＭ未満など、２μＭ未満など、１μＭ未満など、０．９μＭ未満など、０．８μＭ未満など、０．７μＭ未満など、０．６μＭ未満など、０．５μＭ未満など、０．４μＭ未満など、０．３μＭ未満など、０．２μＭ未満など、０．１μＭ未満などの、１００μＭ未満であってもよい。

【0114】

こうした一実施形態では、抗体は、１０μＭ未満など、９μＭ未満など、８μＭ未満など、７μＭ未満など、６μＭ未満など、５μＭ未満など、４μＭ未満など、３μＭ未満など、２μＭ未満など、１μＭ未満など、０．９μＭ未満など、０．８μＭ未満など、０．７μＭ未満など、０．６μＭ未満など、０．５μＭ未満など、０．４μＭ未満など、０．３μＭ未満など、０．２μＭ未満など、０．１μＭ未満など、０．０９μＭ未満など、０．０８μＭ未満など、０．０７μＭ未満など、０．０６μＭ未満など、０．０５μＭ未満など、０．０４μＭ未満など、０．０３μＭ未満など、０．０２μＭ未満など、０．０１μＭ未満など、９ｎＭ未満など、８ｎＭ未満など、７ｎＭ未満など、６ｎＭ未満など、５ｎＭ未満など、４ｎＭ未満など、３ｎＭ未満など、２ｎＭ未満など、１ｎＭ未満など、０．５ｎＭ未満などの、１００μＭμＭ未満のＦＸに対するＫ_Ｄを有する抗ＦＸアームを含む二重特異性抗体である。

【0115】

本明細書に記載されるように、抗体およびその抗体断片は、当該技術分野で公知の他の抗体および抗体断片と組み合わされて、二重特異性、三重特異性、または多重特異性抗体分子を作り出してもよい。ＦＶＩＩＩ補因子機能を模倣する化合物は、その他のＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）結合ドメインを使用して以前作り出されてきたが、本明細書に記載のＦＩＸ（ａ）および／またはＦＸ（ａ）結合ドメインを潜在的に各々置換する場合がある。したがって、本発明のＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）結合ドメインは、少なくとも一つのＦＩＸ（ａ）および／またはＦＸ（ａ）結合ドメインを含む二重、三重、または多重特異性抗体の一部として個別の構成成分（中間体）分子として別個の興味の対象であることが明らかである。

【0116】

二重、三重、および多重特異性抗体を含む血液凝固促進抗体の活性は、当該技術分野で公知の方法によって決定されうる。標準アッセイは、全血−トロンビン生成試験（ＴＧＴ）を含み、トロンボエラストグラフィー（ＴＥＧ）およびＦＸａ生成アッセイによって凝固時間を測定する。

【0117】

同一性
当該技術分野で公知の「同一性」という用語は、配列を比較することによって決定される、二つ以上のポリペプチドの配列の間の関係を指す。当該技術分野では、「同一性」はまた、二つ以上のアミノ酸残基の文字列の間の一致の数によって決定されるような、ポリペプチド間の配列の関連性の程度も意味する。「同一性」は、特定の数学的モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処された隙間調整（もしあれば）を有する二つ以上の配列の小さい方の間の完全一致の割合を測定する。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。

【0118】

本発明では、ＥＭＢＯＳＳ−６．６．０からのＮｅｅｄｌｅｍａｎ（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９７０；４８：４４３−４５３）を使用し、それぞれ間隙および延長部についてそれぞれパラメータ１０および０．５を使用して（ｇａｐｏｐｅｎ＝１０、ｇａｐｅｘｔｅｎｄ＝０．５）、類似性および同一性が決定された。

【0119】

医薬製剤
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の抗体などの本発明の化合物を含む組成物および製剤を提供する。例えば、本発明は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された、本発明の一つ以上の抗体を含む医薬組成物を提供する。

【0120】

したがって、本発明の一つの目的は、０．２５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するこうした抗体を含む医薬製剤を提供することであり、また前記製剤は２．０〜１０．０のｐＨを有する。製剤は、緩衝系、保存剤、等張化剤、キレート剤、安定剤、または界面活性剤、ならびにそれらの様々な組み合わせのうちの一つ以上をさらに含んでもよい。医薬組成物に保存剤、等張剤、キレート剤、安定剤、および界面活性剤を使用することは、当業者には周知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照しうる。

【0121】

一実施形態では、医薬製剤は水性製剤である。こうした製剤は典型的には溶液または懸濁液であるが、コロイド、分散剤、乳濁液、および多相材料も含みうる。用語「水性製剤」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む製剤として定義される。同様に、「水溶液」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶液として定義され、また「水性懸濁液」という用語は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む懸濁液として定義される。

【0122】

別の実施形態では、医薬製剤は、使用前に溶媒および／または希釈剤を加える凍結乾燥製剤である。

【0123】

さらなる態様では、医薬製剤はこうした抗体の水溶液、およびこの抗体が１ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する緩衝液を含み、前記製剤は約２．０〜約１０．０のｐＨを有する。

【0124】

一実施形態では、本発明は前記組成物の内容物を有する注入装置に関する。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、注入装置の使用および／または注入装置の中への収容が意図されている。一部の実施形態では、注入装置は、使い捨て、事前充填式、Ｆｌｅｘｔｏｕｃｈ（登録商標）タイプ（供給元：Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）の複数回投与式のペンである。一部の実施形態では、注入装置は、単一ショット装置である。

【0125】

一部の実施形態では、注入装置は、複数の所定の用量の薬剤を送達するように構成されたものなどの固定用量装置であり、時として複数の固定用量装置または固定用量、複数ショット装置と呼ばれる。

【0126】

一実施形態では、本発明の医薬組成物は、２０ゲージ以上の針を有する管を備える注入装置を使用して投与される。

【0127】

一実施形態では、本明細書の表１による二重特異性抗体は、２０ゲージ以上の針を有する管を備える注入装置を使用して投与される。

【0128】

一実施形態では、本明細書の表１による二重特異性抗体は、ゲージ２０〜３６の針を有する管を備える注入装置を使用して投与される。こうした一実施形態では、二重特異性抗体は、ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、ｂｉｍＡｂ０５−２１１４、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−４２７１、ｂｉｍＡｂ０５−４７５６、ｂｉｍＡｂ０５−０３９６、ｂｉｍＡｂ０５−０４１７、およびｂｉｍＡｂ０５−０４３８からなるリストから選択される。

【0129】

投与と用量
抗体などの本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下など、非経口的に投与されてもよい。別の方法として、本発明の抗体は、経口的または局所的などの、非注射経路を介して投与されてもよい。本発明の抗体は、予防的に投与されてもよい。本発明の抗体は、（要求に応じて）治療的に投与されてもよい。

【0130】

送達される化合物の用量は、状態の重度に依存して、初回量および維持量として、一日あたり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物であってもよく、好ましくは一日あたり約０．１ｍｇ〜２５０ｍｇであってもよく、より好ましくは一日、一週間、二週間、または一ヶ月あたり約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇであってもよい。適切な用量は、特定の化合物について、そのインビボ半減期または平均滞留時間およびその生物活性を含む、その化合物の特性に基づいて調整されてもよい。例えば、送達される化合物は、一実施形態では一週間に一回、または別の実施形態では一週間おきに一回、または別の実施形態では一ヶ月に一回、かつ前記実施形態のいずれかでは、例えば体重１ｋｇあたり０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．１２５、０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０ｍｇの用量で投与される可能性がある。

【0131】

本明細書に開示される化合物を含有する組成物は、予防的な処置のために、そして／または一部の実施形態では治療的な処置のために投与することができる。治療的な用途では、組成物は、上述のような何らかの出血障害などの疾患を患っている対象に、疾患およびその合併症を治癒、緩和、または部分的に阻止するのに十分な量で投与される。これを達成するために適切な量は、「治療有効量」と定義される。当業者によって理解されるように、この目的のために有効な量は、疾患または傷害の重度、ならびに対象の体重および全身状態に依存する。

【0132】

実施形態
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。

【0133】

１．配列番号１による第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および／またはその活性型（ＦＩＸａ）に結合することができる抗体またはその抗原結合性断片。

【0134】

２．抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書に記載されるような「ＢｉｎＢ」の一部である、実施形態１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0135】

３．抗体またはその抗原結合性断片が参照抗体と競合し、その参照抗体が、
ａ．配列番号３５によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号３９によって識別された軽鎖可変ドメイン、
ｂ．配列番号４３によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４７によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｃ．配列番号５１によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号５５によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｄ．配列番号６７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｅ．配列番号１２０２によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２０６によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｆ．配列番号１２１０によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２１４によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｇ．配列番号１２１８によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２２２によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｈ．配列番号１２２６によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３０によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｉ．配列番号１２３４によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３８によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｊ．配列番号１２４２によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２４６によって識別された軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0136】

４．参照抗体がＦａｂである、前述の実施形態に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0137】

５．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号３５によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号３９によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｂ．配列番号４３によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号４７によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｃ．配列番号５１によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号５５によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｄ．配列番号６７によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号７１によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｅ．配列番号１２０２によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号１２０６によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｆ．配列番号１２１０によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号１２１４によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｇ．配列番号１２１８によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号１２２２によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｈ．配列番号１２２６によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３０によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｉ．配列番号１２３４によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３８によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン、または
ｊ．配列番号１２４２によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、および配列番号１２４６によって識別された配列に対し、少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0138】

６．重鎖可変ドメインが、識別された配列番号３５、４３、５１、６７、１２０２、１２１０、１２１８、１２２６、１２３４、または１２４２によって識別された配列のそれぞれに対して少なくとも９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．１、または９９．２％同一である、実施形態５に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0139】

７．軽鎖可変ドメインが、識別された配列番号３９、４７、５５、７１、１２０６、１２１４、１２２２、１２３０、１２３８、または１２４６によって識別された配列のそれぞれに対して少なくとも９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．１、または９９．２％同一である、実施形態５に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0140】

８．重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの両方が、識別された配列番号に対して少なくとも９２％、９４％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、または９９．２％同一である、実施形態６および７に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0141】

９．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１のアミノ酸残基Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３のうちの一つ以上を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0142】

１０．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１のアミノ酸残基Ｒ３３８を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0143】

１１．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１のアミノ酸残基Ｒ３３８およびＫ３４１を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0144】

１２．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１のアミノ酸残基Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３のうちの二つまたは三つを含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0145】

１３．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１のアミノ酸残基Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３のうちの四つまたは五つを含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0146】

１４．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１の
ａ．Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３、
ｂ．Ｌ３３７、Ｓ３３９、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３、
ｃ．Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３、
ｄ．Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｋ３４１、およびＴ３４３、
ｅ．Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、およびＴ３４３、
ｆ．Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、およびＫ３４１、
ｇ．Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、およびＴ３４０、または
ｈ．Ｒ３３８、Ｔ３４０、およびＫ３４１
を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0147】

１５．抗体またはその抗原結合性断片が、アミノ酸残基
ａ．配列番号１のＲ３３８、Ｔ３４０、およびＫ３４１、または
ｂ．配列番号１のＬ３３７、Ｒ３３８、Ｓ３３９、Ｔ３４０、およびＫ３４１、を含むエピトープに結合することができる、実施形態１〜１１のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0148】

１６．以下のアミノ酸残基、
ａ．重鎖可変ドメイン（配列番号６７）内のＨ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｄ５６、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６、およびＮ１０７、および軽鎖可変ドメイン（配列番号７１）内のＹ９１およびＳ９２であって、任意に、列挙された１０個のパラトープアミノ酸残基内に、１個、２個、または３個のアミノ酸置換を含むもの、または
ｂ．重鎖可変ドメイン（配列番号５１）内のＨ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６、およびＮ１０７、および軽鎖可変ドメイン（配列番号５５）内の残基Ｙ９１およびＳ９２であって、任意に、列挙された９個のパラトープアミノ酸残基内に、１個、２個、または３個のアミノ酸置換を含むもの、を有するパラトープを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0149】

１７．以下のアミノ酸残基、重鎖可変ドメイン（配列番号３５）内のＤ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号３９）内のＹ９１およびＳ９２を含み、任意に列挙された８個のパラトープアミノ酸残基内に、１個、２個、または３個のアミノ酸置換を含むパラトープを含む、実施形態１〜１６のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0150】

１８．前記置換が同類置換である、実施形態１６または１７に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0151】

１９．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．
ｉ．配列番号３５によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号３９によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｂ．
ｉ．配列番号４３によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号４７によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｃ．
ｉ．配列番号５１によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号５５によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｄ．
ｉ．配列番号６７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号７１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｅ．
ｉ．配列番号１２０２によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号１２０６によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｆ．
ｉ．配列番号１２１０によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号１２１４によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｇ．
ｉ．配列番号１２１８によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号１２２２によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｈ．
ｉ．配列番号１２２６によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号１２３０によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｉ．
ｉ．配列番号１２３４により識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号１２３８によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｊ．
ｉ．配列番号１２４２によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
ｉｉ．配列番号１２４６によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0152】

２０．三つの重鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、８個など、７個など、６個などの最大で９個のアミノ酸変化を有する、実施形態１９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0153】

２１．三つの重鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、４個など、３個など、２個などの最大で５個、または最大で１個のアミノ酸変化を有する、実施形態１９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0154】

２２．三つの軽鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、８個など、７個など、６個などの最大で９個のアミノ酸変化を有する、実施形態１９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0155】

２３．三つの軽鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、４個など、３個など、２個などの最大で５個、または最大で１個のアミノ酸変化を有する、実施形態１９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0156】

２４．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号３５によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号３９によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｂ．配列番号４３によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号４７によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｃ．配列番号５１によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号５５によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｄ．配列番号６７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号７１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｅ．配列番号１２０２によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１２０６によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｆ．配列番号１２１０によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１２１４によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｇ．配列番号１２１８によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１２２２によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｈ．配列番号１２２６によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１２３０によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｉ．配列番号１２３４によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１２３８によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｊ．配列番号１２４２によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１２４６によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0157】

２５．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号３５によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号３９によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｂ．配列番号４３によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４７によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｃ．配列番号５１によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号５５によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｄ．配列番号６７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｅ．配列番号１２０２によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２０６によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｆ．配列番号１２１０によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２１４によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｇ．配列番号１２１８によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２２２によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｈ．配列番号１２２６によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３０によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｉ．配列番号１２３４によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２３８によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｊ．配列番号１２４２によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１２４６によって識別された軽鎖可変ドメインを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0158】

２６．ＦＸ（配列番号２）および／またはその活性型（ＦＸａ）に結合することができる抗体またはその抗原結合性断片。

【0159】

２７．抗体またはその抗原結合性断片が「Ｂｉｎ２」の一部である、実施形態２６に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0160】

２８．抗体またはその抗原結合性断片が参照抗体と競合し、該参照抗体が、
ａ．配列番号４６７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４７１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｂ．配列番号４８３によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４８７によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｃ．配列番号７０７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７１１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｄ．配列番号７３１によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７３５によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｅ．配列番号９０７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号９１１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｆ．配列番号１０７５によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１０７９によって識別された軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２６に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0161】

２９．参照抗体がＦａｂである、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体。

【0162】

３０．抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号４６７、４８３、７０７、７３１、９０７、または１０７５によって識別された配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインと、配列番号４７１、４８７、７１１、７３５、９１１、または１０７９によって識別された配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインとを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0163】

３１．重鎖可変ドメインが、配列番号４６７、４８３、７０７、７３１、９０７、または１０７５によって識別された配列に対して少なくとも９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．１、または９９．２％同一である、実施形態３０に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0164】

３２．軽鎖可変ドメインが、配列番号４７１、４８７、７１１、７３５、９１１、または１０７９によって識別された配列に対して少なくとも９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．１、または９９．２％同一である、実施形態３０に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0165】

３３．重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインの両方が、識別された配列番号に対して少なくとも９２、９４、９６、９７、９８、９９、または９９．１％同一である、実施形態３１および３２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0166】

３４．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｅ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｅ２２８、Ｆ２２９、Ｙ２３０、Ｅ２６６、Ｒ２８７、Ｐ２９１、Ｉ２９２、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８のうちの一つ以上を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0167】

３５．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｅ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｅ２２８、Ｆ２２９、Ｙ２３０、Ｅ２６６、Ｒ２８７、Ｐ２９１、Ｉ２９２、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８のうちの１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0168】

３６．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｙ２３０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、およびＫ４２７を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0169】

３７．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｅ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｅ２２８、Ｆ２２９、Ｙ２３０、Ｅ２６６、Ｒ２８７、Ｐ２９１、Ｉ２９２、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0170】

３８．重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内の以下のアミノ酸残基、Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｆ５７、Ｓ７７、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、Ｓ１０４、および軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内の残基Ｖ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、およびＤ９４を含むパラトープを含み、任意に列挙された２６個のパラトープアミノ酸残基内に１個、２個、３個、４個、または５個のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0171】

３９．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｅ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ａ１１８、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｓ２２７、Ｅ２２８、Ｙ２３０、Ｒ２８７、Ｉ２９２、Ｌ３０３、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８のうちの一つ以上を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0172】

４０．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｅ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ａ１１８、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｓ２２７、Ｅ２２８、Ｙ２３０、Ｒ２８７、Ｉ２９２、Ｌ３０３、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８のうちの１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0173】

４１．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸ（ａ）のアミノ酸残基Ｅ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｅ２２８、Ｆ２２９、Ｙ２３０、Ｅ２６６、Ｒ２８７、Ｐ２９１、Ｉ２９２、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７およびＴ４２８を含むエピトープに結合することができる、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0174】

４２．可変重鎖ドメイン（配列番号４８３）内の以下のアミノ酸残基、Ｋ２３、Ｇ２４、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｙ５７、Ｓ７７、Ｌ９９、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４８７）内の残基Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｙ９２およびＤ９４を含むパラトープを含み、任意に、列挙された２７個のパラトープアミノ酸残基内に１個、２個、３個、４個、または５個のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0175】

４３．前記置換が同類置換である、実施形態３８または４２に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0176】

４４．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号４６７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
配列番号４７１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列、または
ｂ．配列番号４８３によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの重鎖ＣＤＲ配列、および
配列番号４８７によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列と比較して、最大で１０個のアミノ酸変化を有する三つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、実施形態２６〜４３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0177】

４５．三つの重鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、８個など、７個など、６個などの最大で９個のアミノ酸変化を有する、実施形態４４に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0178】

４６．三つの重鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、４個など、３個など、２個などの最大で５個、または最大で１個のアミノ酸変化を有する、実施形態４４に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0179】

４７．三つの軽鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、８個など、７個など、または６個などの最大で９個のアミノ酸変化を有する、実施形態４４に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0180】

４８．三つの軽鎖ＣＤＲ配列が、識別された配列番号のＣＤＲと比較して、４個など、３個など、２個などの最大で５個、または最大で１個のアミノ酸変化を有する、実施形態４４に記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0181】

４９．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号４６７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号４７１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｂ．配列番号４８３によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号４８７によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｃ．配列番号５５５によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号５５９によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｄ．配列番号５８７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号５９１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｅ．配列番号７０７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号７１１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｆ．配列番号７３１によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号７３５によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｇ．配列番号９０７によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号９１１によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、または
ｈ．配列番号１０７５によって識別された重鎖可変ドメインのＣＤＲ配列、および配列番号１０７９によって識別された軽鎖可変ドメインのＣＤＲ配列を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0182】

５０．抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ．配列番号４６７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４７１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｂ．配列番号４８３によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号４８７によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｃ．配列番号５５５によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号５５９によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｄ．配列番号５８７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号５９１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｅ．配列番号７０７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７１１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｆ．配列番号７３１によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号７３５によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｇ．配列番号９０７によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号９１１によって識別された軽鎖可変ドメイン、または
ｈ．配列番号１０７５によって識別された重鎖可変ドメイン、および配列番号１０７９によって識別された軽鎖可変ドメインを含む、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0183】

５１．配列番号１によるＦＩＸまたはその活性型（ＦＩＸａ）、およびＦＸ（配列番号２）またはその活性型（ＦＸａ）に結合することができる多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0184】

５２．抗体が、前述の実施形態１〜５０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。0

【0185】

５３．抗体が前述の実施形態２〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0186】

５４．抗体が前述の実施形態２６〜５０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0187】

５５．抗体が前述の実施形態２７〜５０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0188】

５６．抗体が前述の実施形態１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片、および前述の実施形態２６〜５０のいずれかに記載の抗原結合性断片を含む、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。0

【0189】

５７．抗体が前述の実施形態２〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片、および前述の実施形態２７〜５０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0190】

５８．
ａ．配列番号３８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４２によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｂ．配列番号３８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４２によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４８６によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｃ．配列番号４６によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５０によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｄ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｅ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４８６によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｆ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５５８によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号５６２によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｇ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号５９４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｈ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号７１０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号７１４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｉ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号７３４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号７３８によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｊ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号９１０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号９１４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｋ．配列番号５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１０７８によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号１０８２によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｌ．配列番号７０によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号７４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｍ．配列番号７０によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号７４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４８６によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｎ．配列番号１２０５によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１２０９によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１２１３によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号１２１７によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｏ．配列番号１２２１によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１２２５によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｐ．配列番号１２２９によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１２３３によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｑ．配列番号１２３７によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１２４１によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｒ．配列番号１２４５によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号１２４９によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
配列番号４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
配列番号４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または、を含む、実施形態５１〜５７のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0191】

５９．
ａ．それぞれ配列番号３６、３７、および３８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４０、４１、および４２によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｂ．それぞれ配列番号３６、３７、および３８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４０、４１、および４２によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４８４、４８５、および４８６によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４８８、４８９、および４９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｃ．それぞれ配列番号４４、４５、および４６によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４８、４９、および５０によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｄ．それぞれ配列番号５２、５３、および５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号５６、５７、および５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｅ．それぞれ配列番号５２、５３、および５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号５６、５７、および５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号７０８、７０９、および７１０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号７１２、７１３、および７１４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｆ．それぞれ配列番号５２、５３、および５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号５６、５７、および５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列あって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号７３２、７３３、および７３４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号７３６、７３７、および７３８によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｇ．それぞれ配列番号５２、５３、および５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号５６、５７、および５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号９０８、９０９、および９１０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号９１２、９１３、および９１４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｈ．それぞれ配列番号５２、５３、および５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号５６、５７、および５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１０７６、１０７７、および１０７８によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号１０８０、１０８１、および１０８２によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｉ．それぞれ配列番号５２、５３、および５４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号５６、５７、および５８によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４８４、４８５、および４８６によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４８８、４８９、および４９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｊ．それぞれ配列番号６８、６９、および７０によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号７２、７３、および７４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｋ．それぞれ配列番号６８、６９、および７０によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号７２、７３、および７４によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４８４、４８５、および４８６によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４８８、４８９、および４９０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｌ．それぞれ配列番号１２０３、１２０４、および１２０５によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１２０７、１２０８、および１２０９によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｍ．それぞれ配列番号１２１１、１２１２、および１２１３によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１２１５、１２１６、および１２１７によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｎ．それぞれ配列番号１２１９、１２２０、および１２２１によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１２２３、１２２４、および１２２５によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｏ．それぞれ配列番号１２２７、１２２８、および１２２９によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１２３１、１２３２、および１２３３によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｐ．それぞれ配列番号１２３５、１２３６、および１２３７によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１２３９、１２４０、および１２４１によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、または
ｑ．それぞれ配列番号１２４３、１２４４、および１２４５によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号１２４７、１２４８、および１２４９によって識別された抗ＦＩＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、
それぞれ配列番号４６８、４６９、および４７０によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体重鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、および
それぞれ配列番号４７２、４７３、および４７４によって識別された抗ＦＸ（ａ）抗体軽鎖ＣＤＲ１〜３配列であって、任意に１個、２個、または３個のアミノ酸置換および／または欠失および／または挿入を含むもの、を含む、実施形態５１〜５７のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0192】

６０．抗体が、ＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）を特異的に結合することができる二重特異性抗体であり、結合ドメインが、ｍＡｂ０１−９９３３／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ０１−９９３３／ｍＡｂ０１−９７７２、ｍＡｂ０１−９９７８／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ０１−９９７８／ｍＡｂ０１−９７７２、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ０１−９７７２、ｍＡｂ０１−９９９４／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ０１−９９９４／ｍＡｂ０１−９７７２、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ１１−１４３１、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ１１−１４３４、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ１１−１４５７、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ１１−１４８０、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ１１−１１２１、ｍＡｂ０１−９９８５／ｍＡｂ１１−１１２５、ｍＡｂ１１−０１７３／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ１１−１２０４／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ１１−１４９５／ｍＡｂ０１−８１７４、ｍＡｂ１１−１５０１／ｍＡｂ０１−８１７４またはｍＡｂ１１−１５０２／ｍＡｂ０１−８１７４からなるｍＡｂ対である、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0193】

６１．抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進抗体である、実施形態のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0194】

６２．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＩＸａの血液凝固促進活性を増加することができる、実施形態５１〜６０のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0195】

６３．抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を増加することができる、実施形態５１〜６０のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0196】

６４．抗体またはその抗原結合性断片がＦＶＩＩＩおよび／またはＦＶＩＩＩａを機能的に置換することができる、実施形態５１〜６０のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0197】

６５．抗体またはその抗原結合性断片が、二重特異性抗体である、実施形態５１〜６４のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0198】

６６．ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性の増加が一価のワンアームドの抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ抗体を使用する本明細書に記載のＦＸａ生成アッセイで決定され、ＦＩＸａの少なくとも８０％の飽和をもたらすワンアームドの抗体濃度を使用して測定された場合、刺激指数が少なくとも１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１００００、１０５００、１１０００、１１５００、１２０００、１２５００、１３０００、１３５００、１３７３０、１４０００、１４５００、１５０００、１５５００、１６０００、１６５００、１７０００、１７５００、１８０００、１８５００、１９０００または１９５００倍である、実施形態６３〜６５のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0199】

６７．前記抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書の実施例１６に記載のＴＧＴアッセイ中で（ＨＡ−ＰＲＰで）、９００ｎＭの化合物濃度において少なくとも４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、または１０７の平均ピークトロンビン（単位ｎＭ）を提供することができる、実施形態５１〜６５のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0200】

６８．抗体アイソタイプがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４またはそれらの組み合わせである、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体。

【0201】

６９．前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片、および任意に一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【0202】

７０．阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａなどの凝固障害または血液凝固障害の治療のための実施形態６９に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、医薬組成物。

【0203】

７１．凝固障害または血液凝固障害の治療方法で使用するための前述の実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片または組成物。

【0204】

７２．阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａの治療に使用するための、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物。

【0205】

７３．凝固障害または血液凝固障害に患う対象を治療する方法であって、前述の実施形態のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【0206】

７４．凝固障害または血液凝固障害が、血友病Ａまたは阻害物質を有する血友病Ａである、実施形態７３に記載の方法。

【0207】

７５．それを必要とする対象の治療のための薬剤を製造するための、実施形態１〜６９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物の使用。

【0208】

７６．阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａの治療のための薬剤を製造するための、実施形態１〜６９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物の使用。

【0209】

７７．実施形態１〜６８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を発現する真核細胞。

【0210】

７８．実施形態１〜６９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物、および使用説明書を含むキット。

【0211】

７９．抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体で使用するための構成成分（中間体）である、実施形態１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0212】

８０．抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体で使用するための構成成分（中間体）である、実施形態２６〜５０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0213】

８１．抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体の製造に使用するための構成成分（中間体）である、実施形態１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0214】

８２．抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体の製造に使用するための構成成分（中間体）である、実施形態２６〜５０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0215】

８３．前記抗体の血液凝固促進活性が、国際特許公開公報第２０１８／１４１８６３号に開示された多重特異性抗体よりも改良されている、実施形態６１〜６８のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0216】

８４．前記改良が、一価のワンアームド（ＯＡ）抗ＦＩＸａ抗体を使用するＦＸａ生成アッセイ（本明細書の実施例１２に記載のような）、血友病Ａ（ＨＡ）血漿ＴＧＴアッセイ（本明細書の実施例１５に記載のような）、ＨＡ−ＰＰＰ ＴＧＴアッセイもしくはＨＡ−ＰＲＰ ＴＧＴアッセイ（本明細書の実施例１６に記載のような）、またはマウス尾静脈切断（Ｔｒａｎｓｓｅｃｔｉｏｎ）（ＴＶＴ）モデル（本明細書の実施例１７に記載のような）などの、本明細書に開示されるアッセイを使用して決定される、実施形態８３に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0217】

８５．抗体またはその抗原結合性断片が、実施形態１４に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および実施形態３６または３７に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む二重特異性抗体である、実施形態５１に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0218】

８６．ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性の刺激が、一価のワンアームドの抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ抗体を用いた本明細書の実施例１２に記載のようにＦＸａ生成アッセイで決定され、ＦＩＸａの少なくとも８０％の飽和をもたらすワンアームドの抗体濃度を使用して測定された場合、刺激指数が少なくとも１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１００００、１０５００、１１０００、１１５００、１２０００、１２５００、１３０００、１３５００、１３７３０、１４０００、１４５００、１５０００、１５５００、１６０００、１６５００、１７０００、１７５００、１８０００、１８５００、１９０００または１９５００倍である、実施形態８５に記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0219】

８７．前記抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書の実施例１６に記載のＴＧＴアッセイ内（ＨＡ−ＰＲＰ内）で、９００ｎＭの化合物濃度において少なくとも４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、または１０７の平均ピークトロンビン（単位ｎＭ）を提供することができる、実施形態８５のいずれかに記載の多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【0220】

８８．抗体アイソタイプがＩｇＧ１またはＩｇＧ４である、実施形態８５〜８７のいずれかに記載の抗体。

【0221】

８９．実施形態８５〜８８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片、および任意に一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【0222】

９０．阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａなどの凝固障害または血液凝固障害の治療のための実施形態８９に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、医薬組成物。

【0223】

９１．凝固障害または血液凝固障害の治療方法で使用するための実施形態８３〜９０のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物。

【0224】

９２．阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａの治療に使用するための、実施形態９１のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物。

【0225】

９３．凝固障害または血液凝固障害を患う対象を治療する方法であって、実施形態８３〜９０のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【0226】

９４．凝固障害または血液凝固障害が、血友病Ａまたは阻害物質を有する血友病Ａである、実施形態９３に記載の方法。

【0227】

９５．それを必要とする対象の治療のための薬剤を製造するための、実施形態８３〜８９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物の使用。

【0228】

９６．阻害物質を伴うまたは伴わない血友病Ａの治療のための薬剤を製造するための、実施形態８３〜８９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物の使用。

【0229】

９７．実施形態８３〜８８のいずれか一つに記載の抗体またはその抗原結合性断片を発現する真核細胞。

【0230】

９８．実施形態８３〜８９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物、および使用説明書を含むキット。

【0231】

９９．ＦＩＸ（ａ）に結合することができる抗体または抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体で使用するための構成成分（中間体）である、実施形態８３〜８８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0232】

１００．ＦＩＸ（ａ）に結合することができる抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体の製造に使用するための構成成分（中間体）である、実施形態８３〜８８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0233】

１０１．抗体またはその抗原結合性断片が、血液凝固促進多重特異性抗体の製造に使用するための構成成分（中間体）である、実施形態８３〜８８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。

【0234】

１０２．実施形態５１〜６９のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物を含む注入装置。

【0235】

１０３．実施形態８３〜９０のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または組成物を含む注入装置。

【0236】

１０４．前記装置が、使い捨ておよび／または事前充填式および／または複数回投与式の装置（ペンなど）である、実施形態１０２に記載の注入装置。

【0237】

１０５．前記装置が、事前充填式のペンである、実施形態１０４に記載の注入装置。

【0238】

１０６．前記装置が、複数回投与式のペンである、実施形態１０４に記載の注入装置。

【0239】

１０７．前記注入装置が２０〜３６ゲージの針を有する管を備える、実施形態１０２、１０４、１０５、または１０６のいずれかに記載の注入装置。

【0240】

１０８．前記装置が、使い捨ておよび／または事前充填式および／または複数回投与式の装置（ペンなど）である、実施形態１０３に記載の注入装置。

【0241】

１０９．前記装置が、事前充填式のペンである、実施形態１０３に記載の注入装置。

【0242】

１１０．前記装置が、複数回投与式のペンである、実施形態１０８に記載の注入装置。

【0243】

１１１．前記注入装置が２０〜３６ゲージの針を有する管を備える、実施形態１０３、１０８、１０９、または１１０のいずれかに記載の注入装置。

【0244】

一部の実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性断片は、ＦＩＸ（配列番号１）および／またはその活性型（ＦＩＸａ）に、およびＦＸ（配列番号２）および／またはその活性型（ＦＸａ）に結合することができる血液凝固促進二重特異性抗体である。

【0245】

一実施形態では、二重特異性抗体（ｂｉｍＡｂ）はｂｉｍＡｂ０５−０７４５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0246】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−０７４６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0247】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−１２２９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４６５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４６６）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0248】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２１１２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４８６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４９０）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0249】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２１１３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４１）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４８６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４９０）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0250】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２１１４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４８６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４９０）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0251】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２１１５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４８６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４９０）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0252】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２３７５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0253】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２３７９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４７６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４７７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４８１）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４８２）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0254】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−２５３２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＩＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１６）： ＲＡＳＫＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４６５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４６６）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0255】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３２７９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４１）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４６５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４６６）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0256】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３４０９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４６５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４６６）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0257】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３４１６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４６５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４６６）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0258】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３７５５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４６５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４６６）： ＱＱＦＧＳＳＲＬＦＴ

【0259】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３７６１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４１）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0260】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３７６９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0261】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３７７０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６５）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0262】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３８６２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２１）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0263】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３８６３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２９）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３３）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0264】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３８８０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７７）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＫＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８０）： ＲＡＳＫＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８１）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0265】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３８８６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８５）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＫＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８９）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９０）： ＬＥＹＮＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0266】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−３９５５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９７）： ＫＡＱＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0267】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４１００であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１００）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０４）： ＲＡＳＱＳＩＫＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0268】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４１１４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＡＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１２）： ＲＡＳＫＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１３）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0269】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４１２１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＡＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２１）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１２２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0270】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２２０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２１２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２１３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＡＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２１４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２１６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２１７）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２１８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0271】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２２６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２２０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２２１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＡＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２２２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２２４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２２５）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２２６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0272】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２８３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２２８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２２９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２３０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２３２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２３３）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２３４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0273】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２８９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２３６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２３７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２３８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２４０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２４１）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２４２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0274】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２９２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２５３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0275】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２９３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２４４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２４５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２４６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２４８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２４９）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２５０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0276】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４３８７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２６１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２６２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２６４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２６５）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２６６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0277】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４３９２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２６９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２７０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２７２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２７３）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２７４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0278】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４４１９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１２５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２９）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１３０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0279】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４４２２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２７６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２７７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２７８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２８０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２８１）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２８２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0280】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４４２８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２８４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２８５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２８６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２８８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２８９）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２９０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0281】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４４４３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３００）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３０１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３０２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３０４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３０５）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３０６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0282】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４４４４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２９２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２９３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２９４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２９６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２９７）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２９８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0283】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６０１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１８８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１８９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１９０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１９２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１９３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１９４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0284】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６０４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１４０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１４１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１４２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１４４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１４６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0285】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６０８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２０４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２０５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号２０６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２０８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２０９）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２１０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0286】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６１１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１８０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１８１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１８２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１８４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１８５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１８６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0287】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６１２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１９７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１９８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号２００）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号２０１）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0288】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６１３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１７２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１７３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１７４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１７６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１７７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１７８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0289】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６１５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１６４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１６５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１６６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１６８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１６９）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１７０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0290】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６１７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１４８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１４９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１５０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１５２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１５３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１５４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0291】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６１８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１５６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１５７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１５８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１６０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１６１）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１６２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0292】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６８４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５００）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５０１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５０２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５０４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５０５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０６）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0293】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６８５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５０８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５０９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５１０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５１２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５１３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５１４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0294】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６８６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５１６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５１７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５１８）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５２０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５２１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５２２）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0295】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６８７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５２５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５２６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５２８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５２９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５３０）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0296】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６８８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５３２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５３４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５３６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５３７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５３８）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0297】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６８９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５４０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５４１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５４４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５４５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５４６）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0298】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５５６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５５７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５５８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５６１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５６２）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0299】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５６４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５６５）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５６６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５６９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５７０）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0300】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５７２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５７３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５７４）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５７６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５７８）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0301】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５８０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５８１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５８２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５８４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５８５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８６）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0302】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４９２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４９３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４９４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４９６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４９８）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0303】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５８８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５８９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５９０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５９２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５９３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５９４）： ＱＱＹＧＤＳＱＬＦＴ

【0304】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５９６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５９７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５９８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６００）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６０１）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６０２）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0305】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６０４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６０５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６０６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６０８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６０９）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６１０）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0306】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４６９９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６１２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６１４）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６１６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６１７）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６１８）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0307】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７００であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６２０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６２１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６２２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６２４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６２５）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６２６）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0308】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６２８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６２９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６３０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６３２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６３３）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６３４）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0309】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６３６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６３７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６３８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６４０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６４１）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６４２）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0310】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６４４）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６４５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６４６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６４８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６４９）： ＧＡＳＳＲＡＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６５０）： ＱＱＹＧＤＳＲＬＦＴ

【0311】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６５２）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６５３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６５４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６５６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６５７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６５８）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0312】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６６０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６６２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６６５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６６６）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0313】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６６８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６７０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６７４）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0314】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６７６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６７７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６７８）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６８０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６８１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６８２）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0315】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６８６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６９０）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0316】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７０９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号６９２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６９３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号６９４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６９６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６９７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６９８）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0317】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７１０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７００）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７０１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７０２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７０４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７０５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７０６）： ＱＱＦＧＤＳＲＬＦＴ

【0318】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７８８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３０８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３０９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３１０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３１２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３１３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３１４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0319】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４８８４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３１６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３１７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３１８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３２０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３２１）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３２２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0320】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４８９５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３４０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３４１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３４２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３４４）： ＲＡＳＱＳＩＱＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３４５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３４６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0321】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４８９６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３２４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３２５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３２６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３２８）： ＲＡＳＱＫＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３２９）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３３０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0322】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４８９８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３３２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３３３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３３４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３３６）： ＲＡＳＱＱＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３３７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３３８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0323】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９０３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３５６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３５７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３５８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３６０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３６１）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３６２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0324】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９０６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３４８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３４９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３５０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３５２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３５３）： ＫＡＳＲＬＤＫ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３５４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0325】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９１０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３６４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３６５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３６６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３６８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３６９）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３７０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0326】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９１４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３７２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３７３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３７４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３７６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３７７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３７８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0327】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９１５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３８０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３８１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３８２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３８４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３８５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３８６）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0328】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９１９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３８８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３８９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３９０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号３９２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号３９３）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号３９４）： ＬＥＹＱＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0329】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９２０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４０４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４０５）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４０６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４０８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４０９）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４１０）： ＬＥＹＳＳＷＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0330】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９２１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３９６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号３９７）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３９８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４００）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４０１）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４０２）： ＬＥＹＫＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0331】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９２４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４２０）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４２１）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４２２）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４２４）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４２５）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４２６）： ＬＥＹＮＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0332】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４９２７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４１２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４１３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４１４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４１６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４１７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４１８）： ＬＥＹＲＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0333】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５０９２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４２８）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４２９）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４３０）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４３２）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４３３）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４３４）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0334】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５０９５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１３２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１３３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１３４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１３６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１３７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１３８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0335】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５２０４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４３６）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４３７）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４３８）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４４０）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４４１）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４４２）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0336】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５２０５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４４）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４４５）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４４６）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４４８）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４４９）： ＫＡＳＲＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４５０）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0337】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５２４０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５３）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４５７）： ＫＡＳＲＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0338】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３３９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７７２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７７３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７７４）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７７６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７７７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７７８）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0339】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７０８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７０９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７１０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７１２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７１３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７１４）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0340】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７８０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７８１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７８２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７８４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７８５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７８６）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0341】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７６４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７６５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７６６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７６８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７６９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７７０）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0342】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７８８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７８９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ Ｃ１ＤＲ３（配列番号７９０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７９２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７９３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７９４）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0343】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７９６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７９７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７９８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８００）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８０１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８０２）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0344】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８２０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８２１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８２２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８２４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８２５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８２６）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0345】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８０４）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８０５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８０６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８０８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８０９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８１０）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0346】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８２８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８２９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８３０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８３２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８３３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８３４）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0347】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８１２）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８１３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８１４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８１６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８１７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８１８）： ＱＱＦＧＳＳＱＬＦＴ

【0348】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３４９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８３６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８３７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８３８）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８４０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８４１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８４２）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0349】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７１６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７１７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７１８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７２０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７２１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７２２）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0350】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８４４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８４５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８４６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８４８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８４９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８５０）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0351】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８５２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８５３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８５４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８５６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８５７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８５８）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0352】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８７６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８７７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８７８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８８０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８８１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８８２）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0353】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８６０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８６２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８６５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８６６）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0354】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８８６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８９０）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0355】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８７４）： ＱＱＦＧＥＳＱＬＦＴ

【0356】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号８９２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号８９３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号８９４）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号８９６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号８９７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８９８）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0357】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７２４）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７２５）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７２６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７２８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７２９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７３０）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0358】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３５９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９００）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９０１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９０２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９０４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９０５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９０６）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0359】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９２４）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９２５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９２６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９２８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９２９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９３０）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0360】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９０８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９０９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９１０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９１２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９１３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９１４）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0361】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７３２）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７３３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７３４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７３６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７３７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７３８）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0362】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９１６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９１７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９１８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９２０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９２１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９２２）： ＱＱＦＧＮＳＱＬＦＴ

【0363】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９３２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９３３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９３４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９３６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９３７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９３８）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0364】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９４０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９４１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９４２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９４４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９４５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９４６）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0365】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９６４）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９６５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９６６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９６８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９６９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９７０）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0366】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３６９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９７２）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９７３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９７４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９７６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９７７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９７８）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0367】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９４８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９４９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９５０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９５２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９５３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９５４）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0368】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７４０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７４１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７４２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７４４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７４５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７４６）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0369】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９５６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９５７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９５８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９６０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９６１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９６２）： ＱＱＦＧＱＳＱＬＦＴ

【0370】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９８０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９８１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９８２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９８４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９８５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９８６）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0371】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９８８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９８９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９９０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号９９２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号９９３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号９９４）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0372】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０１２）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０１３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０１４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０１６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０１７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０１８）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0373】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０２０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０２１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０２２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０２４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０２５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０２６）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0374】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号９９６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号９９７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号９９８）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０００）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１００１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１００２）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0375】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３７９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７４８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７４９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７５０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７５２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７５３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７５４）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0376】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１００４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１００５）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１００６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１００８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１００９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０１０）： ＱＱＦＧＤＡＱＬＦＴ

【0377】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０２８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０２９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０３０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０３２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０３３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０３４）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0378】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０５２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０５３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０５４）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０５６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０５７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０５８）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0379】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０３６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０３７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０３８）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０４０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０４１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０４２）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0380】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０６０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０６１）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０６２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０６４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０６５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０６６）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0381】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０４４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０４５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０４６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０４８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０４９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０５０）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0382】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０７４）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0383】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０７６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０７７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０７８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０８０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０８１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０８２）： ＱＱＦＧＤＴＱＬＦＴ

【0384】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３８９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１００）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１０１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１０２）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１０４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１０５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１０６）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0385】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９０であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号７５６）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号７５７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号７５８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号７６０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７６１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号７６２）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0386】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１０８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１０９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１１０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１１２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１１３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１１４）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0387】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０８４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２ （配列番号１０８５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０８６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０８８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０８９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０９０）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0388】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１１６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１１７）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１１８）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１２０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１２１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１２２）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0389】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９４であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１０９２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０９３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１０９４）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１０９６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１０９７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１０９８）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0390】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９５であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１２４）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１２５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１２６）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１２８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１２９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１３０）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0391】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１３２）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１３３）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１３４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１３６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１３７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１３８）： ＱＱＦＧＤＮＱＬＦＴ

【0392】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１５６）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１５７）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１５８）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１６０）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１６１）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１６２）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0393】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５３９９であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１６４）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１６５）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１６６）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１６８）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１６９）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１７０）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0394】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５４００であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１４０）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１４１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１４２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１４４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１４５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１４６）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0395】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５４０１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１７２）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１７３）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１７４）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１７６）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１７７）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１７８）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0396】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５４０２であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１４８）： ＴＳＷＩＳ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１４９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１５０）： ＬＨＹＹＨＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１５２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１５３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１５４）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0397】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５４０３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１８０）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１８１）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１８２）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１８４）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１８５）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１８６）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0398】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５４０６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１８８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１１８９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１１９０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１１９２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１１９３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１１９４）： ＱＱＦＧＤＤＱＬＦＴ

【0399】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−５４１３であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５２）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５３）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５４）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５６）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５７）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５８）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号５４８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号５４９）： ＭＩＤＰＳＤＳＹＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５５０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号５５２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５５３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５５４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0400】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４２７１であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２０３）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１２０４）： ＧＩＳＷＫＧＤＩＧＧＹＶＤＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２０５）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２０７）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２０８）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１２０９）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0401】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−４７５６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２１１）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１２１２）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２１３）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２１５）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２１６）： ＫＡＳＫＬＥＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１２１７）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0402】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−０３９６であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２１９）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１２２０）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＡＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２２１）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２２３）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２２４）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１２２５）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0403】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−０４１７であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２２７）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１２２８）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２２９）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２３１）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２３２）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１２３３）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0404】

一実施形態では、二重特異性抗体はｂｉｍＡｂ０５−０４３８であり、抗ＦＩＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１２３５）： ＤＹＡＭＨ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１２３６）： ＧＩＳＷＲＧＤＩＧＧＹＶＫＳＶＫＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２３７）： ＳＹＧＳＧＳＦＹＮＡＦＤＳ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１２３９）： ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１２４０）： ＫＡＳＫＬＤＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号１２４１）： ＬＥＹＳＳＹＩＲＴ
また、抗ＦＸ（ａ）アームは以下のＣＤＲ配列を含む：
ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４６８）： ＴＳＷＩＶ
ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４６９）： ＭＩＤＰＳＤＳＦＴＳＹＳＰＳＦＱＧ
ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４７０）： ＬＨＹＹＮＳＥＥＦＤＶ
ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４７２）： ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ
ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４７３）： ＧＱＳＳＲＴＲ
ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号４７４）： ＱＱＦＧＤＳＱＬＦＴ

【0405】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号６７および配列番号７１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0406】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４３および配列番号４７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0407】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４５９および配列番号４６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0408】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号６７および配列番号７１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４８３および配列番号４８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0409】

一実施７形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３５および配列番号３９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４８３および配列番号４８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0410】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４８３および配列番号４８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0411】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４３および配列番号４７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４８３および配列番号４８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0412】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0413】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４７５および配列番号４７９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0414】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１１および配列番号１５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４５９および配列番号４６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0415】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３５および配列番号３９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４５９および配列番号４６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0416】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４３および配列番号４７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４５９および配列番号４６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0417】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４５９および配列番号４６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0418】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号６７および配列番号７１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４５９および配列番号４６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0419】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３５および配列番号３９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0420】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0421】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５９および配列番号６３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0422】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１９および配列番号２３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0423】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２７および配列番号３１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0424】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号７５および配列番号７９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0425】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号８３および配列番号８７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0426】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号９１および配列番号９５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0427】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号９９および配列番号１０３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0428】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１０７および配列番号１１１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0429】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１１５および配列番号１１９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0430】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２１１および配列番号２１５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0431】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２１９および配列番号２２３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0432】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２２７および配列番号２３１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0433】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２３５および配列番号２３９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0434】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２５１および配列番号２５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0435】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２４３および配列番号２４７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0436】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２５９および配列番号２６３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0437】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２６７および配列番号２７１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0438】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２３および配列番号１２７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0439】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２７５および配列番号２７９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0440】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２８３および配列番号２８７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0441】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２９９および配列番号３０３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0442】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２９１および配列番号２９５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0443】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１８７および配列番号１９１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0444】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１３９および配列番号１４３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0445】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２０３および配列番号２０７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0446】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１７９および配列番号１８３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0447】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１９５および配列番号１９９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0448】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１７１および配列番号１７５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0449】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１６３および配列番号１６７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0450】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１４７および配列番号１５１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0451】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１５５および配列番号１５９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0452】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４９９および配列番号５０３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0453】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５０７および配列番号５１１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0454】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５１５および配列番号５１９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0455】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５２３および配列番号５２７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0456】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５３１および配列番号５３５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0457】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５３９および配列番号５４３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0458】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５５５および配列番号５５９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0459】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５６３および配列番号５６７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0460】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５７１および配列番号５７５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0461】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５７９および配列番号５８３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0462】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４９１および配列番号４９５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0463】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５８７および配列番号５９１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0464】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５９５および配列番号５９９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0465】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６０３および配列番号６０７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0466】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６１１および配列番号６１５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0467】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６１９および配列番号６２３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0468】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６２７および配列番号６３１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0469】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６３５および配列番号６３９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0470】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６４３および配列番号６４７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0471】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６５１および配列番号６５５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0472】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６５９および配列番号６６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0473】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６６７および配列番号６７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0474】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６７５および配列番号６７９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0475】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６８３および配列番号６８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0476】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６９１および配列番号６９５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0477】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号６９９および配列番号７０３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0478】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３０７および配列番号３１１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0479】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３１５および配列番号３１９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0480】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３３９および配列番号３４３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0481】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３２３および配列番号３２７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0482】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３３１および配列番号３３５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0483】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３５５および配列番号３５９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0484】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３４７および配列番号３５１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0485】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３６３および配列番号３６７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0486】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３７１および配列番号３７５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0487】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３７９および配列番号３８３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0488】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３８７および配列番号３９１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0489】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４０３および配列番号４０７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0490】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号３９５および配列番号３９９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0491】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４１９および配列番号４２３に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0492】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４１１および配列番号４１５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0493】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４２７および配列番号４３１に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0494】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１３１および配列番号１３５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0495】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４３５および配列番号４３９に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0496】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４４３および配列番号４４７に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0497】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号４５１および配列番号４５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0498】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７７１および配列番号７７５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0499】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７０７および配列番号７１１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0500】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７７９および配列番号７８３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0501】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７６３および配列番号７６７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0502】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７８７および配列番号７９１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0503】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７９５および配列番号７９９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0504】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８１９および配列番号８２３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0505】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８０３および配列番号８０７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0506】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８２７および配列番号８３１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0507】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８１１および配列番号８１５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0508】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８３５および配列番号８３９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0509】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７１５および配列番号７１９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0510】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８４３および配列番号８４７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0511】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８５１および配列番号８５５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0512】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８７５および配列番号８７９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0513】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８５９および配列番号８６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0514】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８８３および配列番号８８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0515】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８６７および配列番号８７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0516】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８９１および配列番号８９５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0517】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７２３および配列番号７２７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0518】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号８９９および配列番号９０３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0519】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９２３および配列番号９２７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0520】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９０７および配列番号９１１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0521】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７３１および配列番号７３５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0522】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９１５および配列番号９１９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0523】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９３１および配列番号９３５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0524】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９３９および配列番号９４３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0525】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９６３および配列番号９６７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0526】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９７１および配列番号９７５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0527】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９４７および配列番号９５１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0528】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７３９および配列番号７４３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0529】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９５５および配列番号９５９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0530】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９７９および配列番号９８３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0531】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９８７および配列番号９９１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0532】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０１１および配列番号１０１５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0533】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０１９および配列番号１０２３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0534】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号９９５および配列番号９９９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0535】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７４７および配列番号７５１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0536】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１００３および配列番号１００７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0537】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０２７および配列番号１０３１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0538】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０５１および配列番号１０５５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0539】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０３５および配列番号１０３９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0540】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０５９および配列番号１０６３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0541】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０４３および配列番号１０４７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0542】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０６７および配列番号１０７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0543】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０７５および配列番号１０７９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0544】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０９９および配列番号１１０３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0545】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号７５５および配列番号７５９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0546】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１０７および配列番号１１１１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0547】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０８３および配列番号１０８７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0548】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１１５および配列番号１１１９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0549】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１０９１および配列番号１０９５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0550】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１２３および配列番号１１２７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0551】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１３１および配列番号１１３５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0552】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１５５および配列番号１１５９に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0553】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１６３および配列番号１１６７に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0554】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１３９および配列番号１１４３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0555】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１７１および配列番号１１７５に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0556】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１４７および配列番号１１５１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0557】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１７９および配列番号１１８３に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0558】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号１１８７および配列番号１１９１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0559】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号５１および配列番号５５に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号５４７および配列番号５５１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0560】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２０２および配列番号１２０６に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0561】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２１０および配列番号１２１４に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0562】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２１８および配列番号１２２２に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0563】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２２６および配列番号１２３０に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0564】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２３４および配列番号１２３８に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0565】

一実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号１２４２および配列番号１２４６に対応する抗ＦＩＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメイン、および
それぞれ配列番号４６７および配列番号４７１に対応する抗ＦＸ（ａ）アームＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。

【0566】

一実施形態では、本発明の抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片のパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号６７）内のアミノ酸残基Ｈ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｄ５６、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６，およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号７１）内の残基Ｙ９１およびＳ９２を含む。

【0567】

一実施形態では、本発明の抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片は、重鎖可変ドメイン（配列番号６７）内のパラトープアミノ酸残基Ｈ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｄ５６、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号７１）内の残基Ｙ９１およびＳ９２から成る群内に、１個、２個、または３個のアミノ酸置換または欠失を含む。

【0568】

別の実施形態では、本発明の抗ＦＩＸ（ａ）抗体またはその抗原結合性断片のパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号３５）内のアミノ酸残基Ｄ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０４、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号３９）内の残基Ｙ９１およびＳ９２を含む。

【0569】

別の実施形態では、本発明の抗ＦＩＸ（ａ）抗体は、重鎖可変ドメイン（配列番号３５）内のパラトープアミノ酸残基Ｄ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０４、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号３９）内の残基Ｙ９１およびＳ９２からなる群内に１個、２個、または３個のアミノ酸置換または欠失を含む。

【0570】

一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性断片のＣＤＲ配列は、ＣＤＲの一部である抗ＦＩＸ（ａ）パラトープアミノ酸残基によって説明されうる。

【0571】

こうした一実施形態では、抗ＦＩＸ（ａ）パラトープＣＤＲは、

【化1】

であり、
ここで、パラトープアミノ酸残基は太字であり、Ｘは自然発生のアミノ酸残基を表す。

【0572】

別のこうした実施形態では、抗ＦＩＸ（ａ）パラトープＣＤＲは、

【化2】

であり、
ここで、パラトープアミノ酸残基は太字であり、Ｘは自然発生のアミノ酸残基を表す。

【0573】

別のこうした実施形態では、抗ＦＩＸ（ａ）パラトープＣＤＲは、

【化3】

であり、
ここで、パラトープアミノ酸残基は太字であり、Ｘは自然発生のアミノ酸残基を表す。

【0574】

一実施形態では、本発明の抗ＦＸ（ａ）抗体のパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内の残基Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｆ５７、Ｓ７７、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内の残基Ｖ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、およびＤ９４を含む。

【0575】

別の実施形態では、本発明の抗ＦＸ（ａ）抗体は、パラトープの重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内の残基Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｆ５７、Ｓ７７、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内の残基Ｖ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、およびＤ９４からなる群内に１個、２個、または３個のアミノ酸置換または欠失を含む。

【0576】

別の実施形態では、本発明の抗ＦＸ（ａ）抗体のパラトープは、可変重鎖ドメイン（配列番号４８３）内の残基Ｋ２３、Ｇ２４、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｙ５７、Ｓ７７、Ｌ９９、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４８７）内の残基Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｙ９２、およびＤ９４を含む。

【0577】

別の実施形態では、本発明の抗ＦＸ（ａ）抗体は、パラトープの可変重鎖ドメイン（配列番号４８３）内の残基Ｋ２３、Ｇ２４、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｙ５７、Ｓ７７、Ｌ９９、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４８７）内の残基Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｙ９２、およびＤ９４からなる群内に１個、２個、または３個のアミノ酸置換または欠失を含む。

【0578】

一実施形態では、こうした抗体のＣＤＲ配列は、ＣＤＲの一部である抗ＦＸ（ａ）パラトープアミノ酸残基によって説明されうる。

【0579】

こうした一実施形態では、抗ＦＸ（ａ）パラトープＣＤＲは、

【化4】

であり、
ここで、パラトープアミノ酸残基は太字であり、Ｘは自然発生のアミノ酸残基を表す。

【0580】

別のこうした実施形態では、抗ＦＸ（ａ）パラトープＣＤＲは、

【化5】

であり、
ここで、パラトープアミノ酸残基は太字であり、Ｘは自然発生のアミノ酸残基を表す。

【0581】

一実施形態では、本発明の抗体は、ＦＩＸ（配列番号１）に結合することができる第一の抗原結合部位、および／またはその活性型（ＦＩＸａ）、およびＦＸ（配列番号２）に結合することができる第二の抗原結合部位、および／またはその活性型（ＦＸａ）を含む、ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を刺激することができる多重特異性抗体またはその抗原結合性断片である。

【0582】

こうした一実施形態では、第一の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号３５）内のアミノ酸残基Ｄ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０４、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号３９）内のアミノ酸残基Ｙ９１およびＳ９２を含むパラトープを含み、また第二の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン（配列番号４８３）内のアミノ酸残基Ｋ２３、Ｇ２４、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｙ５７、Ｓ７７、Ｌ９９、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４８７）内のアミノ酸残基Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｙ９２、およびＤ９４を含むパラトープを含む。

【0583】

こうした一実施形態では、第一の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号６７）内のアミノ酸残基Ｈ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｄ５６、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号７１）のアミノ酸残基Ｙ９１およびＳ９２を含むパラトープを含み、また第二の抗原結合部位は、可変重鎖ドメイン（配列番号４８３）内のアミノ酸残基Ｋ２３、Ｇ２４、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｙ５７、Ｓ７７、Ｌ９９、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４８７）内のアミノ酸残基Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｙ９２、およびＤ９４を含むパラトープを含む。

【0584】

こうした一実施形態では、第一の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号６７）内のアミノ酸残基Ｈ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｄ５６、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６、ならびにＮ１０７、および軽鎖可変ドメイン（配列番号７１）内のアミノ酸残基Ｙ９１およびＳ９２を含むパラトープを含み、また第二の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内のアミノ酸残基Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｆ５７、Ｓ７７、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内のアミノ酸残基Ｖ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、およびＤ９４を含むパラトープを含む。

【0585】

こうした一実施形態では、第一の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号３５）内のアミノ酸残基Ｄ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０４、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号３９）内のアミノ酸残基Ｙ９１およびＳ９２を含むパラトープを含み、また第二の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内のアミノ酸残基Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｆ５７、Ｓ７７、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内のアミノ酸残基Ｖ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、およびＤ９４を含むパラトープを含む。
こうした一実施形態では、第一の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号５１）内のアミノ酸残基Ｈ３０、Ｄ３１、Ｗ５３、Ｓ１０２、Ｓ１０４、Ｙ１０６、およびＮ１０７、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号５５）内のアミノ酸残基Ｙ９１およびＳ９２を含むパラトープを含み、また第二の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内のアミノ酸残基Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、Ｗ３３、Ｄ５２、Ｓ５４、Ｄ５５、Ｆ５７、Ｓ７７、Ｈ１００、Ｙ１０１、Ｙ１０２、Ｎ１０３、およびＳ１０４、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内のアミノ酸残基Ｖ２９、Ｓ３０、Ｓ３１、Ｙ３３、Ｙ５０、Ｑ５２、Ｓ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、およびＤ９４を含むパラトープを含む。

【0586】

一実施形態では、抗体は、ＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）に結合することができる二重特異性抗体である。

【0587】

一実施形態では、本発明の抗体は、ＦＩＸを結合するアフィニティーよりも高いアフィニティーでＦＩＸａを結合することができる。

【0588】

一実施形態では、本発明の抗体は、ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を増加することができる。

【0589】

こうした一実施形態では、本発明の抗体は、本明細書に記載されるように一価のワンアームド抗体を使用するＦＸａ生成アッセイにおいて測定されるＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を増加することができる。

【0590】

一実施形態では、本発明の抗体は、本明細書に記載されるように二価抗体を使用するＦＸａ生成アッセイにおいて測定されるＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を増加することができる。

【0591】

一実施形態では、本発明の二重特異性抗体などの多重特異性抗体は、血友病Ａの治療において臨床的に関連性のある用量で前記抗体が使用される時、血友病Ａを患う患者に投与されたＦＶＩＩＩ（組み換えＦＶＩＩＩなどの）の効果を妨げない。

【0592】

一実施形態では、本発明の抗体は、Ｒｏｈｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（１１）：９３９４−９４０１に記載のように抗ＦＩＸ抗体ＣＬＢ−ＦＩＸ １３ではない。一実施形態では、本発明の抗体は、抗ＦＩＸ抗体ＨＩＸ−１（ＩｇＧ１マウス）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）ではない。一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性断片は、抗ＦＩＸ抗体ＡＨＩＸ−５０４１（ＩｇＧ１）（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）ではない。

【0593】

一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性断片は、当該技術分野の血液凝固促進抗体と比較して免疫原性が低減している。

【0594】

好ましい実施形態では、本発明の抗体は、別段の記載がない限り、または文脈上矛盾しない限り、ＩｇＧ４／カッパ形式で表現される。

【0595】

重鎖定常ドメイン領域（Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３）は、Ｓ２２８Ｐ（ＥＵナンバリング）置換を有し、かつＣ末端リジンの切断を有する抗ＦＩＸ（ａ）アームヒトＩｇＧ４に対する：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号１１９５）であった。

【0596】

一実施形態では、重鎖定常ドメイン領域（Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３）は、Ｓ２２８Ｐ置換および二つの追加的な置換（Ｆ４０５ＬおよびＲ４０９Ｋ（ＥＵナンバリング））を有し、Ｃ_Ｈ３ドメイン内で重鎖のヘテロ二量体化（実施例４に記載）を促進し、かつＣ末端リジンの切断を有し、抗ＦＸ（ａ）アームヒトＩｇＧ４に対する：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＬＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号１１９６）であった。

【0597】

また、軽鎖定常領域（ＣＬ）はヒトカッパ：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１１９７）であった。

【0598】

別の実施形態では、抗体はＳ２２８Ｐ、Ｆ４０５Ｌ、およびＲ４０９Ｋ置換を担持する抗ＦＩＸ（ａ）アームに対する重鎖定常ドメイン領域（Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３）を有し、かつＳ２２８Ｐ置換を担持する抗ＦＸ（ａ）アームに対する重鎖定常ドメイン領域を有する、およびＣ末端リジン欠失を伴うまたは伴わないＩｇＧ４形式でも発現することができる。

【0599】

一実施形態では、抗体はまた、ＩｇＧ１／カッパ形式でも発現することができる。その場合、抗ＦＩＸ（ａ）アームの重鎖定常ドメイン領域は、Ｃ末端リジンの切断を伴うヒトＩｇＧ１ Ｆ４０５Ｌ：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＬＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１１９８）である。

【0600】

また、抗ＦＸ（ａ）アームの重鎖定常ドメイン領域は、Ｃ末端リジンの切断を有するヒトＩｇＧ１ Ｋ４０９Ｒ：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１１９９）である。

【0601】

抗体はＫ４０９Ｒ置換を担持する抗ＦＩＸ（ａ）アームに対する重鎖定常ドメイン領域（Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３）、およびＦ４０５Ｌ置換を担持する抗ＦＸ（ａ）アームに対する重鎖定常ドメイン領域を有する、Ｃ末端リジン欠失を伴うまたは伴わないＩｇＧ１形式でも発現することができる。
定常ドメイン領域は、エフェクター機能、半減期またはその他の特性を調節するために、追加的な置換またはその他の修飾をさらに含んでもよい。

【0602】

本開示はまた、本明細書に記載されるような治療に適した本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片を含むキットも提供する。一部の実施形態では、キットは、（ｉ）本明細書に開示される二重特異性抗体またはその抗原結合性断片などの抗体、医薬組成物、核酸、ベクター、または細胞（例えば、宿主細胞）、またはその組み合わせ、および（ｉｉ）使用説明書を含む。当業者であれば、本明細書に開示される抗体、二重特異性分子（例えば、二重特異性抗体）、医薬組成物、核酸、ベクター、または細胞（例えば、宿主細胞）、またはその組み合わせは、当該技術分野で周知の確立されたキット形式のうちの一つへと容易に組み込むことができることを容易に認識するであろう。

【0603】

実施例
略語リスト
ＡＣＮ： アセトニトリル
ｂｉｍＡｂ： 二重特異性モノクローナル抗体
ＣＤＲ： 相補性決定領域
ＥＧＲ−ＣＫ： ＥＧＲ−クロロメチルケトン
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＦＡＣＳ： 蛍光活性化細胞ソーティング
ＦＩＸ： 凝固第ＩＸ因子
ＦＩＸａ： 凝固第ＩＸａ因子
ＦＸ： 凝固第Ｘ因子
ＦＸａ： 凝固第Ｘａ因子
ＨＡ： 血友病Ａ
ＨＡ−ＰＰＰ： ＨＡ誘発ヒト乏血小板血漿
ＨＡ−ＰＲＰ： ＨＡ誘発ヒト多血小板血漿
ｈＦＩＸａ： ヒト凝固第ＩＸａ因子
ＩＴＣ： 等温滴定熱量測定
ＭＡＣＳ： 磁気活性化細胞ソーティング
ＯＡ： ワンアームド
ＰＣＲ： ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＰＲ： 表面プラズモン共鳴

【0604】

ＡＣＥ９１０への参照は、ＡＣＥ９１０のものと同一であるアミノ酸配列を有する抗体を指すものと理解されるべきである。

【0605】

実施例１：抗ＦＩＸ（ａ）抗体および抗ＦＸ（ａ）抗体の発生
本明細書に開示されるＦＩＸ（ａ）およびＦＸ（ａ）結合抗体が、様々な抗体発生方法を使用して特定された。多様な抗体のセットを生成するために、マウスおよびウサギの免疫化が実施され、ファージディスプレイおよびＡｄｉｍａｂ酵母抗体発現プラットフォームも利用された。

【0606】

Ａｄｉｍａｂ酵母抗体プラットフォーム
Ａｄｉｍａｂプラットフォームは、１０^１０の多様性を有する完全ヒトナイーブ型ＩｇＧ１／カッパライブラリを包含する酵母抗体発現系である。抗体選択プロセスは、適用された選択基準をリアルタイムでモニタリングすることができるＭＡＣＳおよびＦＡＣＳベースの方法を使用することを対象とした。選択はＭＡＣＳおよびＦＡＣＳベースであったため、標識化された抗原（例えば、ビオチン）が必要であった。ビオチン標識化された活性部位阻害ｈＦＩＸａ（ＦＩＸａ−ＥＧＲ−ビオチン）、またはｈＦＩＸａの抗体媒介固定化を使用して選択キャンペーンを実施した。バイオレイヤー干渉法（Ｏｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、結合のヒットを評価した。

【0607】

ファージディスプレイ
利用される抗体ファージディスプレイプラットフォームは、専有の完全ヒトＦａｂディスプレイライブラリである。ライブラリは１０^１０のサイズを有し、軽鎖の化学合成だけでなく、ヒト末梢血単核細胞からの重鎖ＣＤＲ３のＰＣＲ増幅を用いて相補された重鎖ＣＤＲ１およびＣＤＲ２を利用する組み合わせアプローチによって構築されている。エピトープ多様性を最大化するために、ビオチン化ＦＩＸａ−ＥＧＲ、ＦＸ、活性部位阻害ＦＸａ、または抗ＦＩＸａ抗体を使用した抗原捕捉を使用したパニングを含む、異なるパニング戦略を実施した。初期ヒットはファージＥＬＩＳＡによって識別された。配列解析後、特有のヒットがクローン化され、ＩｇＧ１抗体として組み換え発現され、ＳＰＲ（Ｂｉａｃｏｒｅ）またはバイオレイヤー干渉法（Ｏｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してランク付けされた。

【0608】

インビボプラットフォーム
マウスおよびウサギが、インビボプラットフォームを使用して抗体の生成のために使用された。抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ抗体の生成のために、標準プロトコルを使用して、ヒトＦＩＸａ、ＦＩＸａ−ＥＧＲ、またはＦＩＸを用いてマウスまたはウサギを免疫化した。マウス由来の脾臓細胞を標準技法を使用して骨髄腫細胞と融合させ、そして結果として生じるハイブリドーマ上清を含有する抗体を、ＥＬＩＳＡを使用してＦＩＸａへの結合のためにスクリーニングした。ＦＩＸａ結合ウサギＢ細胞は、無作為にビオチン化されたＦＩＸａ−ＥＧＲ（ストレプトアビジン複合したフルオロフォアによって検出される）を結合する細胞にゲーティングすることによって、ＦＡＣＳを使用してソーティングされた単一細胞であった。ソーティングされたウサギＢ細胞を、ＥＬＩＳＡでＦＩＸａに対するスクリーニングを行う前に、フィーダー細胞および脾細胞からの馴化培地を使用して３８４ｗプレートで７日間培養した。ＦＩＸａ結合抗体ヒットを発現するウサギＢ細胞およびマウスハイブリドーマクローンは、ＶＨ／ＶＬシークエンシングの後、組み換え発現（ウサギまたはハイブリドーマｍＡｂに対する）のために使用するか、またはｍＡｂ産生のためにさらに繁殖（マウスハイブリドーマ）するかのいずれかとした。

【0609】

抗ＦＸ抗体の生成のために、標準的なプロトコルを使用してマウスおよびウサギをＦＸで免疫化した。ウサギＢ細胞をＦＡＣＳベースの単一細胞ソーティング、および無作為にビオチン化されたＦＸ（ストレプトアビジン複合フルオロフォア（ｆｌｏｕｒｏｐｈｏｒｅ）によって検出された）を用いて単離し、一方で免疫化マウス由来の脾臓細胞を標準ハイブリドーマ発生のために使用した。結果として得られる抗体を生成するＢ細胞またはマウスハイブリドーマクローンは、ＥＬＩＳＡおよびＯｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓを使用してＦＸ結合に対してスクリーニングされた。抗体ヒットを発現するウサギＢ細胞またはマウスハイブリドーマクローンは、ＶＨ／ＶＬシークエンシングの後、組み換え発現（ウサギまたはハイブリドーマｍＡｂに対する）のために使用するか、またはｍＡｂ産生のためにさらに繁殖（マウスハイブリドーマ）するかのいずれかとした。

【0610】

ハイブリドーマ由来抗体のシークエンシング
ハイブリドーマを生成する抗ＦＩＸａおよび抗ＦＸ抗体を配列し、標準技法を使用してＨＥＫ２９３細胞内で発現した。Ｏｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓを使用して、発現抗体を抗原結合について評価した。

【0611】

総ＲＮＡを抗体生成クローンから抽出し、そしてＤＮＡ配列をコードする可変ドメイン（Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ）をＲＴ−ＰＣＲを使用して増幅した。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ配列が決定され、かつｐＴＴベースの哺乳類発現ベクター（Ｄｕｒｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．３０：Ｅ９）、またはＤＮＡ配列をコードする抗体定常領域を含有するｐｃＤＮＡ３．４哺乳類発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へと挿入された。ｐＴＴ／ｐｃＤＮＡ３．４ｍＡｂ発現ベクターについては、それぞれ、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ ＤＮＡ配列はそれぞれ、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ_４ Ｓ２２８Ｐ（Ｃ_Ｈ１Ｃ_Ｈ２Ｃ_Ｈ３、任意に、追加的なアミノ酸置換および欠失、例えばＣ末端リジンのＣ_Ｈ３ドメインの置換および欠失）またはＤＮＡ配列をコードするヒトＣ_Ｌカッパ定常領域を用いて、フレーム内に挿入された。対応するｐＴＴ／ｐｃＤＮＡ３．４Ｆａｂ発現ベクターに対して、Ｖ_Ｈ ＤＮＡ配列は、ＤＮＡ配列をコードするヒトＩｇＧ_４ Ｃ_Ｈ１を用いてフレーム内に挿入された。

【0612】

実施例２：抗体および抗体Ｆａｂ断片の組み換え発現
抗体および抗体Ｆａｂ断片は、製造業者の指示に本質的に従って、ＨＥＫ２９３懸濁細胞（２９３Ｅｘｐｉ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の一過性導入を使用して発現された。２９３Ｅｘｐｉ細胞は典型的には、１％のＰ／Ｓ（ＧＩＢＣＯカタログ番号１５１４０−１２２）で補充されたＥｘｐｉ２９３Ｆ発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ１４３５１０４）で、３〜４日ごとに継代培養された。Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞は、Ｅｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅを使用して２．５〜３ｍｉｌｌ／ｍＬの細胞密度で導入された。Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞の各リットルに対して、合計１ｍｇのプラスミドＤＮＡ（Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１（Ｆａｂに対して）またはＶ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３（ｍＡｂに対して）とＬＣプラスミドとを１：１の比で）を、５０ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号番号５１９８５−０２６、希釈Ａ）へと希釈することによって、および２．７ｍＬのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅを５０ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍ（希釈Ｂ）へと希釈することによって、導入を実施した。同時導入を生成するＦａｂおよびｍＡｂについては、Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１およびＬＣプラスミド（Ｆａｂ）ならびにＶ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３およびＬＣプラスミド（ｍＡｂ）をそれぞれ１：１の比で使用した。希釈ＡおよびＢを混合し、そして室温で１０〜２０分間インキュベートした。この後、導入混合物をＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞に加え、細胞を軌道回転（８５〜１２５ｒｐｍ）を有する加湿インキュベーター中で、３７℃でインキュベートした。導入一日後、導入された細胞に、５ｍｌのＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ２９３トランスフェクションエンハンサー１および５０ｍｌのＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ２９３トランスフェクションエンハンサー２を補充した。細胞培養上清は、遠心分離によって導入４〜５日後に典型的に回収し、その後濾過した。

【0613】

実施例３：Ｆａｂおよび抗体の精製および特徴付け
すべての精製ステップは４℃で実施した。ラボスケールについては、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水を緩衝液調製用に使用した。ＳＥ−ＨＰＬＣ解析に使用されたＨＰＬＣシステムは、Ａｇｌｉｅｎｔ １１００であった。凝集およびＬＣ／ＭＳをＱＣについて評価した。

【0614】

Ｆａｂの捕捉は、１×ＰＢＳ（１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭ Ｎａｃｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ）、ｐＨ７．４である結合緩衝液を用いたＨｉＴｒａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ ＨＰアフィニティークロマトグラフィーで行われた。一段階溶出を０．１Ｍのグリシン、ｐＨ２．８を用いて実施した。最終製品を、５２ｍＬのＧＥ Ｈｉｐｒｅｐ １６脱塩カラムを介して製剤緩衝液（２５Ｍｍ ＨＥＰＥＳ、１５０Ｍｍ Ｎａｃｌ）ｐＨ７．４へと脱塩し、約−８０℃で保存するために遠心限外濾過装置（３０ＫＤ Ｃ．Ｏ．）で濃縮した。

【0615】

精製されたＦａｂの品質を評価するために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）解析を実施した。品質標準（例えば、ＳＥ−ＨＰＬＣによる＜９５％単量体）を満たさなかったバッチは、サイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製された。ＬＣ／ＭＳを行い、Ｆａｂタンパク質の同一性を検証した。全てのＦａｂの分子量（ＭＷ）は、それぞれ重鎖および軽鎖の理論的ＭＷと一致することが示された。

【0616】

抗体の精製および特徴付け
抗体の精製は、タンパク質Ａ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７−５４３８−０１）を使用するアフィニティークロマトグラフィーで行われた。小規模な抗体産生については、タンパク質Ａベースの精製が９６ウェルプレート内で行われたが、より大きな産生については、ＡｋｔａＥｘｐｌｏｒｅｒクロマトグラフィーシステム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１８−１１１２−４１）を使用した。アフィニティー精製工程のために使用される緩衝系は、１）２０ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａｃｌで構成される平衡緩衝液、２）１０ｍＭのギ酸ｐＨ３．５で構成される溶出緩衝液、および３）０．４Ｍのリン酸ナトリウムｐＨ９．０で構成されるｐＨ調節緩衝液であった。細胞上清は、予め平衡化されたＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅカラムをいかなる調節も用いずに直接適用された。カラムをおよそ１０カラム容積の平衡緩衝液で洗浄し、抗体をおよそ２〜５カラム容積の溶出緩衝液で均一濃度で溶出した。プールした画分のｐＨは、溶出直後に、説明されたｐＨ調節緩衝液を使用して中性に調節された。

【0617】

精製された抗体は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ、サイズ排除高圧液体−クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）および液体−クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）解析などの異なる方法を使用して特徴付けられた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ解析を、ＮｕＰａｇｅ ４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＮＰ０３２１ＢＯＸ）を使用して実施した。ここで、全ての抗体は、予想される軽鎖および重鎖構成要素が表示された。Ａｇｉｌｅｎｔ ６２１０計器および脱塩カラムＭａｓｓＰＲＥＰ（Ｗａｔｅｒｓ、カタログ番号ＵＳＲＭ１０００８６５６）における液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析法のセットアップを使用して、インタクトな分子質量決定を実施した。使用された緩衝液系は、ＬＣ−ＭＳ等級−Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸で構成される平衡緩衝液、およびＬＣ−ＭＳ等級−ＡＣＮ中の０．１％ギ酸で構成される溶出緩衝液であった。Ｎ−グリコシダーゼＦ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号１１３６５１７７００１）および還元剤（すなわち、メルカプトエタノールまたはＤＴＴ）を用い、および用いずに解析を実施した。全ての抗体は、配列および一つの重鎖Ｎ−グリカンにより、予想されるインタクトな分子質量を表示した。純度はＳＥ−ＨＰＬＣに基づいて判定された。最終的なタンパク質純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １１００／１２００システム上で、ＢＩＯＳｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００ ３００×７．８ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カタログ番号００Ｈ−２１４６−Ｋ０）、ならびに２００ｍＭのリン酸ナトリウムｐＨ６．９、３００ｍＭのＮａｃｌ、および１０％のイソプロパノールで構成されたランニング緩衝液を用いる、ＳＥ−ＨＰＬＣ方法のセットアップに基づいて解析された。ＵＶ２８０および蛍光（Ｅｘ ２８０ｎｍ／Ｅｍ ３５４ｎｍ）検出器を検出のために使用した。抗体は、抗体のサイズを反映する保持時間を用いて、単一の対称ピークとして溶出された。純度推定値はすべて、異なる抗体に対して９５〜９９％であった。最終的なタンパク質濃度を測定するために、ＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を、抗体の各々に対する特定の吸光係数と共に使用した。

【0618】

実施例４：インビトロアセンブリによって調製された二重特異性抗体
二重特異性抗体が、二重特異性ヒトＩｇＧ１抗体について記載した（Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１３，ｖｏｌ．１１０，ｐｐ．，５１４５−５１５０）Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）法（Ｇｅｎｍａｂ）による一次抗体および二次抗体のインビトロアセンブリによって、以下に詳述される二重特異性ヒトＩｇＧ４抗体のわずかに修正された変異体を使用して生成された。

【0619】

ＩｇＧ１の場合、一次抗体の重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１ Ｋ４０９Ｒ（抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ）であり、二次抗体の重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１ Ｆ４０５Ｌ（抗ＦＸ／ＦＸａ）である。ＩｇＧ１は、前述のように、エフェクター機能が低減したＩｇＧ１変異体であってもよい。

【0620】

ヒトＩｇＧ４の場合、一次抗体の重鎖定常領域はＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ（抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ）であり、二次抗体の重鎖定常領域はＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ Ｆ４０５Ｌ＋Ｒ４０９Ｋ（抗ＦＸ）である。二つの親抗体は、実施例１〜３に記載のように生成される。Ｆａｂアーム交換反応は、７５ｍＭの２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）を使用した還元条件下でＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、３０℃での４時間のインキュベーションで実施される。

【0621】

実施例５：一価（ワンアームド）抗体の調製
従来の単一特異性抗体および二価抗体、例えば、ＦＸａ生成アッセイ（実施例１２）およびある特定のＳＰＲベースの実験（実施例１０および１１）に関連付けられた潜在的なアビディティー効果を回避するために、Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｏｎｅ−Ａｒｍｅｄ Ａｎｔｉ−ｃ−Ｍｅｔ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２，６１４４−６１５２（２００６）に記載されるように、全重鎖、切断型重鎖（Ｆａｂ領域を欠く）、および軽鎖が共発現される、一価のワンアームド（ＯＡ）抗体形式を使用する。Ｍａｒｔｅｎｓらによって説明された三つの鎖の共発現の代わりに、本発明の一価の抗体は、二重特異性抗体ついて記載のようにＤｕｏｂｏｄｙ（登録商標）の原理を使用して調製された（実施例４）。したがって、一価抗体は、完全な単一特異性抗体および二価抗体と、切断された重鎖二量体（正式には完全な抗体からＦａｂ領域を除去することに由来する）を混合することにより調製され、実施例４に記載されるものと同じ実験条件下で進めることによって鎖を交換することができる。一価抗体の形成には、実施例４に記載されるように、抗体および切断された重鎖二量体が、ヘテロ二量体化を促進するために適切な相補的変異、すなわちヒトＩｇＧ１に対してＦ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、またヒトＩｇＧ４に対してＦ４０５Ｌ＋Ｒ４０９Ｋ／ＷＴを持っていることが必要とされる。

【0622】

ＩｇＧ１サブタイプの一価の抗体の場合、重鎖の切断は、Ｎ末端からＣｙｓ２２０と上部ヒンジＣｙｓ２２６（ＥＵナンバリング）との間の位置までとすることができる。切断型ヒトＩｇＧ１重鎖の特定の例は、残基１〜２２０が切断されたものである。
ヒトＩｇＧ４サブタイプの一価抗体の場合、重鎖の切断は、Ｎ末端からＣｙｓ２００と上部ヒンジＣｙｓ２２６（ＥＵナンバリング）との間の位置までとすることができる。切断されたヒトＩｇＧ４重鎖の特定の例は、残基１〜２１４が切断されたものである。

【0623】

実施例６：二重特異性抗体（構成成分）ＩＤおよび配列番号の概要
表１：二重特異性抗体（構成成分）および対応するＶＨ／ＶＬ配列番号の概要

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

表２：抗ＦＩＸ（ａ）抗体ＶＨ、ＶＬ、およびＣＤＲ配列の概要

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【表2-15】

【表2-16】

【表2-17】

【表2-18】

【表2-19】

【表2-20】

【表2-21】

【表2-22】

表３：抗ＦＸ抗体ＶＨ、ＶＬ、およびＣＤＲ配列の概要

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表3-7】

【表3-8】

【表3-9】

【表3-10】

【表3-11】

【表3-12】

【表3-13】

【表3-14】

【表3-15】

【表3-16】

【表3-17】

【表3-18】

【表3-19】

【表3-20】

【表3-21】

【表3-22】

【表3-23】

【表3-24】

【表3-25】

【表3-26】

【表3-27】

【表3-28】

【表3-29】

【表3-30】

【表3-31】

【表3-32】

【0624】

実施例７ａ：抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ刺激抗体のビニング
ＦＸに対するＦＩＸａの酵素活性を刺激することができる抗体は、特定された抗体に対する結合特性を決定するために、以下に説明する方法を使用してビニング実験で解析される。親抗体および操作された変異体の両方を解析し、そしてその他の公知の抗体と比較した。

【0625】

抗体のビニングのための方法
ビニング実験は、バイオレイヤー干渉法の原理に基き、かつストレプトアビジンセンサー（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）を装備した、Ｏｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓ（ＨＴＸ、Ｒｅｄ３８４）を使用し、また８チャネルモードを使用して実施された。ビニングアッセイは、修正された縦一列セットアップを使用して実施された。簡潔に述べると、（１）３７０ｎＭの無作為にビオチン化されたヒトＦＩＸａ（Ｓｉｇｍａ Ｈ１７５９からのＮＨＳ−ｄ−ビオチンを使用してビオチン化され、かつＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＶＴから得られたヒトＦＩＸａ）が、ストレプトアビジン先端によって５分間捕捉され（浸漬し、かつバイオセンサー（品番：１８−５０１９、Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）読取り）、（２）次いで３３０ｎＭの二価の一次抗ＦＩＸ（ａ）抗体を、ストレプトアビジン先端に提示し、そしてビオチン化されたＦＩＸａが完全に飽和するまで１０分間インキュベートし、そして（３）次いで先端を３３０ｎＭの一次抗体および３３０ｎＭの二価の二次抗ＦＩＸ（ａ）抗体の等モル溶液に５分間提示した。この二次抗体インキュベーション工程に等モル濃度の一次抗体を含めた修正された縦一列セットアップは、使用済み抗体の一部の非常に低いアフィニティー（および速いｋｏｆｆ速度）に起因して好ましい。一次抗体および二次抗体対照として無関係なヒトＩｇＧ４二価抗体を含むことにより、非特異的結合を評価した。工程（３）からの応答値が報告されている表４で分かる通り、解析は、二価の抗ＦＩＸａ抗体２２４Ｆ３（ｍＡｂ０１−１５８２）、ｍＡｂ０１−１７６７、およびｍＡｂ０１−２４３４（ＡＣＥ９１０抗ＦＩＸ（ａ）アーム）によって表される三つの異なるビンを特定した。表４からはまた、操作された抗体ｍＡｂ０１−９９３３、ｍＡｂ０１−９９７８、ｍＡｂ０１−９９８５、およびｍＡｂ０１−９９９４が、それらの親抗体ｍＡｂ０１−１７６７と同じビニングパターンを示し、かつ結果としてＢｉｎＢ（表４に示すような）に属することも明らかである。

【0626】

表４：干渉法応答値

【表4】

【0627】

表４から分かるように、対照抗体ヒトＩｇＧ４は、二次抗体（表４の最後の行）として使用される場合、またＦＩＸａに結合することができず、一次抗体（表４の最後の列）として使用される場合、二次抗体のＦＩＸａへの結合は阻止されない（表４の最後の列）。２２４Ｆ３およびｍＡｂ０１−２４３４は、ゼロよりも大きい、すなわち、それぞれ０．１１および０．１４の自己競合応答値を有すが、なおも異なるビンに属する二次抗体の中でも最低応答値を十分越え、例えば、ｍＡｂ０１−９９７８に対する（二次抗体）／２２４Ｆ３（一次抗体）０．２４、およびｍＡｂ０１−９９７８（二次抗体）／ｍＡｂ０１−２４３４（一次抗体）に対する０．３４である。全結合曲線の一部の例を、図４Ａおよび図４Ｂ（Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ）に示す。

【0628】

実施例７ｂ：抗ＦＸ／ＦＸａ刺激抗体のビニング
抗ＦＸ（ａ）抗体は、ビニング実験で解析され、以下に記載の方法を使用して特定された抗体の結合特性を決定した。親抗体および操作された変異体の両方を解析し、そしてその他の公知の抗体と比較した。

【0629】

抗体のビニング方法
ビニング実験は、ストレプトアビジンセンサー（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）を備えたＯｃｔｅｔ ｆｏｒｔｅｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓ（ＨＴＸ、Ｒｅｄ３８４）、および８チャネルモード（Ｒｅｄ３８４およびＨＴＸ）を使用して実施された。ビニングアッセイは、修正された縦一列セットアップを使用して実施された。簡潔に述べると、（１）３６３ｎＭのランダムにビオチン化されたヒトＦＸａ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得られ、かつＮＨＳ−ｄ−ビオチンを使用してビオチン化された）が、ストレプトアビジン先端によって５分間捕捉され（浸漬して、バイオセンサー（品番：１８−５０１９、Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）読取り）、（２）次いで３３０ｎＭの二価の一次抗ＦＸ（ａ）抗体を、ストレプトアビジン先端に提示し、そしてビオチン化されたＦＸａが完全に飽和するまで１０分間インキュベートし、（３）次に先端を３３０ｎＭの一次抗体および３３０ｎＭの二価の二次抗ＦＸ（ａ）抗体の等モル溶液に５分間提示した。二次抗体インキュベーション工程に等モル濃度の一次抗体を含めたセットアップは、使用済み抗体の一部の非常に低いアフィニティー（および速いｋｏｆｆ速度）に起因して好ましい。一次抗体および二次抗体対照として無関係なヒトＩｇｇ４二価抗体を含むことにより、非特異的結合を評価した。工程（３）からの応答値が報告されている表５で分かる通り、解析は、二価の抗ＦＸ（ａ）抗体ｍＡｂ０１−２４３５（ＡＣＥ９１０抗ＦＸ（ａ）アーム）およびｍＡｂ０１−６７２３によって表される二つの異なるビンを特定した。表５からはまた、操作された抗体ｍＡｂ０１−８１７４およびｍＡｂ０１−９７７２が、それらの親抗体ｍＡｂ０１−６７２３と同じビニングパターンを示し、かつ結果としてＢｉｎ２（表５に示すような）に属することも明らかである。
全結合曲線のいくつかの例を、図５（ＡおよびＢ）に示す。

【0630】

表５：干渉法応答値

【表5】

【0631】

実施例８：Ｘ線結晶構造解析を使用する抗ＦＩＸ（ａ）抗体の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
抗ＦＩＸ（ａ）抗体ｍＡｂ０１−９９９４の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
結晶化
ｍＡｂ０１−９９９４に対応するＦａｂ断片を、ヒトＥＧＲ−ＣＫ阻害第ＩＸａ因子Ｇｌａドメインレス（野生型）細菌発現、Ｌｏｔ＃ ｈＧＤＦＩＸＡＷＴＥＧＲ＿０５（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＰｒｏｔｅｉｎＷｏｒｋｓから購入）と１：１のモル比で混合させ、そしてＦａｂ／ＦＩＸａ複合体の結晶を、１８℃でシッティングドロップ蒸気拡散技法を使用して成長させた。２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、および２．５ｍＭのＣａＣｌ_２中の１００ｎｌの５．５ｍｇ／ｍＬ複合体のタンパク質溶液を、１００ｎｌの０．１Ｍのビシン、ｐＨ９．０、２％（ｖ／ｖ）の１，４−ジオキサン、１０％のＰＥＧ ２００００（沈殿剤として）と混合して、６０μＬの沈殿剤上でインキュベートした。

【0632】

回折データ収集
結晶は、液体窒素中でフラッシュ冷却する前に、結晶化ドロップに２０％のエチレングリコールを加えた１μＬの沈殿剤の添加によって凍結保護した。回折データを、Ｄｅｃｔｒｉｓ製のＰｉｌａｔｕｓ３、６Ｍ画素検出器を使用して、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅビームラインｉ０３（波長０．９７６３Å）で１００Ｋで収集した。データの自動インデックス、統合、およびスケーリングは、ＸＤＳパッケージからのプログラムを用いて実施された（回析データ統計を表６に要約する）。

【0633】

構造の決定と精緻化
非対称ユニットは、Ｍａｔｔｈｅｗｓ係数解析から判断されるように一つのＦａｂ：ＦＩＸａ複合体を含有する。構造は、探索モデルとして所定のＦａｂ：ＦＩＸａ複合体の構造を使用して、プログラムスイートＰｈｅｎｉｘ内に実装されたＰｈａｓｅｒを使用する分子置換によって決定された。正しいアミノ酸配列はＣＯＯＴを使用してモデル構築され、その後構造はＣＯＯＴでのＰｈｅｎｉｘ精緻化工程および手動再建工程を使用して精緻化された。精緻化統計が表６に示される。

【0634】

表６：データ収集および精緻化統計

【表6】

【0635】

ｍＡｂ０１−９９９４のエピトープの決定
Ｆａｂ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦＩＸ（ａ）残基として定義されるｍＡｂ０１−９９９４のエピトープは、配列番号１による以下の残基Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｔ３４０、Ｋ３４１、およびＴ３４３を含む。

【0636】

ｍＡｂ０１−９９９４のパラトープの決定
ＦＩＸａ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦａｂ残基として定義されるｍＡｂ０１−９９９４に対するパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号６７）内の残基（連続ナンバリング）：

【化6】

および軽鎖可変ドメイン（配列番号７１）内の残基

【化7】

を含む。

【0637】

太字の残基は、Ｋａｂａｔ定義を使用して定義されるようにＣＤＲ配列内に位置し、一方で残りのパラトープ残基Ｈ３０（重鎖可変ドメイン内）はフレームワーク残基である。

【0638】

抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ抗体ｍＡｂ０１−９９３３の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
結晶化
ｍＡｂ０１−９９３３に対応するＦａｂ断片を、ヒトＥＧＲ−ＣＫ阻害第ＩＸａ因子Ｇｌａドメインレス（野生型）細菌発現（Ｌｏｔ＃ ｈＧＤＦＩＸＡＷＴＥＧＲ＿０５、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＰｒｏｔｅｉｎＷｏｒｋｓから購入）と１：１のモル比で混合させ、Ｆａｂ／ＦＩＸａ複合体の結晶を、１８℃でシッティングドロップ蒸気拡散技法を使用して成長させた。２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、および２．５ｍＭのＣａＣｌ_２中の１５０ｎｌの８．１ｍｇ／ｍＬ複合体のタンパク質溶液を、５０ｎｌの０．１ＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．５）、２０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ ５０００ ＭＭＥ（沈殿剤として）と混合して、６０μＬの沈殿剤上でインキュベートした。

【0639】

回折データ収集
結晶は、液体窒素中でフラッシュ冷却する前に、結晶化ドロップに２０％のエチレングリコールを加えた１μＬの沈殿剤の添加によって凍結保護した。回折データを、Ｄｅｃｔｒｉｓ製のＰｉｌａｔｕｓ３、６Ｍ画素検出器を使用して、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅビームラインｉ０３（波長０．９７６３Å）で１００Ｋで収集した。データの自動インデックス、統合、およびスケーリングは、ＸＤＳパッケージからのプログラムを用いて実施された（回析データ統計を表７に要約する）。

【0640】

構造の決定と精緻化
非対称ユニットは、Ｍａｔｔｈｅｗｓ係数解析から判断されるように一つのＦａｂ：ＦＩＸａ複合体を含有する。構造は、探索モデルとして所定のＦａｂ：ＦＩＸａ複合体の構造を使用して、プログラムスイートＰｈｅｎｉｘ内に実装されたＰｈａｓｅｒを使用する分子置換によって決定された。正しいアミノ酸配列はＣＯＯＴを使用してモデル構築され、その後構造はＣＯＯＴでのＰｈｅｎｉｘ精緻化工程および手動再建工程を使用して精緻化された。精緻化統計が表７に示される。

【0641】

表７：データ収集および精緻化統計

【表7】

【0642】

ｍＡｂ０１−９９３３のエピトープの決定
Ｆａｂ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦＩＸ（ａ）残基として定義されるｍＡｂ０１−９９３３のエピトープは、配列番号１による以下の残基Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｔ３４０、およびＫ３４１を含む。

【0643】

ｍＡｂ０１−９９３３のパラトープの決定
追加的に、ＦＩＸａ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦａｂ残基として定義されるｍＡｂ０１−９９３３に対するパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号３５）内の残基（連続ナンバリング）

【化8】

および軽鎖可変ドメイン（配列番号３９）内の残基

【化9】

を含む。

【0644】

太字の残基は、Ｋａｂａｔ定義を使用して定義されるようにＣＤＲ配列内に位置し、一方で残りのパラトープ残基Ｄ３０（重鎖可変ドメイン内）はフレームワーク残基である。

【0645】

実施例８ａ：抗ＦＩＸ（ａ）抗体ｍＡｂ０１−９９８５の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
結晶化
ｍＡｂ０１−９９８５に対応するＦａｂ断片を、ヒトＥＧＲ−ＣＫ阻害第ＩＸａ因子Ｇｌａドメインレス（野生型）細菌発現（Ｌｏｔ＃ ｈＧＤＦＩＸＡＷＴＥＧＲ＿１１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＰｒｏｔｅｉｎＷｏｒｋｓから購入）と１：１のモル比で混合させた。複合体は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２緩衝液を用いて実行されるＨｉｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上でサイズ排除クロマトグラフィーに課した。Ｆａｂ／ＦＩＸａ複合体を含む画分をプールし、１０．１ｍｇ／ｍＬに濃縮した。Ｆａｂ／ＦＩＸａ複合体の結晶を、Ｄ’Ａｒｃｙ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ ７０，１１１７−１１２６に記載のようにマイクロシードマトリクススクリーニング技法を用いて、シッティングドロップ蒸気拡散を１８℃で使用して成長させた。使用した結晶は、、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２中の２００ｎｌの１０．１ｍｇ／ｍＬ複合体のタンパク質溶液を、１００ｎｌのシードストックおよび３００Ｎｌの２Ｍの硫酸アンモニウム、０．１ＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５、沈殿剤として）と混合したものを使用して増殖し、８０μＬの沈殿剤上でインキュベートした。シードストックは、ヒトＥＧＲ−ＣＫ阻害第ＩＸａ因子Ｇｌａドメインレス（野生型）との複合体中でｍＡｂ０１−９９３３に対応するＦａｂ断片の結晶から調製された。

【0646】

回折データ収集
結晶は、液体窒素中でフラッシュ冷却する前に、結晶化ドロップに２０％のエチレングリコールを加えた０．５μＬの沈殿剤の添加によって凍結保護した。回折データを、Ｄｅｃｔｒｉｓ製のＰｉｌａｔｕｓ３、６Ｍ画素検出器を使用して、Ｓｗｉｓｓ Ｌｉｇｈｔ ＳｏｕｒｃｅビームラインＸ１０ＳＡ（波長１．００Å）で１００Ｋで収集した。データの自動インデックス、統合、およびスケーリングは、ＸＤＳパッケージからのプログラムを用いて実施された（回析データ統計を表７ａに要約する）。

【0647】

構造の決定と精緻化
非対称ユニットは、Ｍａｔｔｈｅｗｓ係数解析から判断されるように一つのＦａｂ：ＦＩＸａ複合体を含有する。構造は、探索モデルとして所定のＦａｂ：ＦＩＸａ複合体の構造を使用して、プログラムスイートＰｈｅｎｉｘ内に実装されたＰｈａｓｅｒを使用する分子置換によって決定された。正しいアミノ酸配列はＣＯＯＴを使用してモデル構築され、その後構造はＣＯＯＴでのＰｈｅｎｉｘ精緻化工程および手動再建工程を使用して精緻化された。精緻化統計が表７ａに示される。

【0648】

表７ａ：データ収集および精緻化統計

【表7a】

【0649】

ｍＡｂ０１−９９８５のエピトープの決定
Ｆａｂ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦＩＸ（ａ）残基として定義されるｍＡｂ０１−９９８５のエピトープは、配列番号１による以下の残基Ｌ３３７、Ｒ３３８、Ｔ３４０、およびＫ３４１を含む。

【0650】

ｍＡｂ０１−９９８５のパラトープの決定
ＦＩＸａ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦａｂ残基として定義されるｍＡｂ０１−９９８５に対するパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号５１）内の残基（連続ナンバリング）：

【化10】

および軽鎖可変ドメイン（配列番号５５）内の残基

【化11】

を含む。太字の残基は、Ｋａｂａｔ定義を使用して定義されるようにＣＤＲ配列内に位置し、一方で残りのパラトープ残基Ｈ３０（重鎖可変ドメイン内）はフレームワーク残基である。

【0651】

実施例９：Ｘ線結晶構造解析を使用する抗ＦＸ抗体の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
抗ＦＸａ抗体ｍＡｂ０１−８１７４の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
結晶化
ｍＡｂ０１−８１７４に対応するＦａｂ断片を、ヒトＥＧＲ−ＣＫ阻害第Ｘａ因子Ｇｌａドメインレス（野生型）細菌発現、Ｌｏｔ＃ ｈＧＤＦＸＡＥＧＲ＿０２６（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＰｒｏｔｅｉｎＷｏｒｋｓから購入）と１：１のモル比で混合させ、Ｆａｂ／ＦＸａ複合体の結晶を、１８℃でシッティングドロップ蒸気拡散技法を使用して成長させた。２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、および２．５ｍＭのＣａＣｌ_２中の１５０ｎｌの４．７ｍｇ／ｍＬの複合体のタンパク質溶液を、５０ｎｌの０．２Ｍの酢酸ナトリウム、０．１Ｍカコジル酸ナトリウム、ｐＨ６．５、１８％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ８０００（沈殿剤として）と混合して、６０μＬの沈殿剤上でインキュベートした。

【0652】

回折データ収集
結晶は、液体窒素中でフラッシュ冷却する前に、結晶化ドロップに２０％のエチレングリコールを加えた１μＬの沈殿剤の添加によって凍結保護した。回折データを、ＤｅｃｔｒｉｓのＰｉｌａｔｕｓ２Ｍ画素検出器を使用して、Ｓｗｉｓｓ Ｌｉｇｈｔ ＳｏｕｒｃｅビームラインＸ０６ＤＡ（波長１．００Å）で１００Ｋで収集した。データの自動インデックス、統合、およびスケーリングは、ＸＤＳパッケージからのプログラムを用いて実施された（回析データ統計を表８に要約する）。

【0653】

構造の決定と精緻化
非対称ユニットは、Ｍａｔｔｈｅｗｓ係数解析から判断された二つのＦａｂ：ＦＸａ複合体を含有する。構造は、探索モデルとして所定のＦａｂ：ＦＸａ複合体の構造を使用して、プログラムスイートＣＣＰ４内に実装されたＭｏｌｒｅｐを用いた分子置換によって決定された。Ｆａｂに対する正しいアミノ酸配列はＣＯＯＴを使用してモデル構築され、その後構造はＣＯＯＴでのＰｈｅｎｉｘ精緻化工程および手動再建工程を使用して精緻化された。精緻化統計が表８に示される。

【0654】

表８：データ収集および精緻化統計

【表8】

【0655】

ｍＡｂ０１−８１７４のエピトープの決定
非対称なユニット内の複合体の一方または両方のＦａｂ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）有することによって特徴付けられるＦＸａ残基として定義されるｍＡｂ０１−８１７４のエピトープは、以下の残基：配列番号２によるＥ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｅ２２８、Ｆ２２９、Ｙ２３０、Ｅ２６６、Ｒ２８７、Ｐ２９１、Ｉ２９２、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８を含む。

【0656】

ｍＡｂ０１−８１７４のパラトープの決定
非対称なユニット内の複合体の一方または両方の中のＦＸａ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦａｂ残基として定義されるｍＡｂ０１−８１７４に対するパラトープは、重鎖可変ドメイン（配列番号４６７）内の残基（連続ナンバリング）

【化12】

ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４７１）内の残基

【化13】

を含む。

【0657】

太字の残留物は、Ｋａｂａｔ定義を使用して定義されるようにＣＤＲ配列内に位置し、一方で残りのパラトープ残基Ｋ２３、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、Ｆ２９、およびＳ７７（重鎖可変ドメイン内）、ならびにＹ５０（軽鎖可変ドメイン内）はフレームワーク残基である。

【0658】

抗ＦＸａ抗体ｍＡｂ０１−９７７２の結晶化およびエピトープ／パラトープマッピング
ｍＡｂ０１−９７７２に対応するＦａｂ断片を、ヒトＥＧＲ−ＣＫ阻害第Ｘａ因子Ｇｌａドメインレス（野生型）細菌発現、Ｌｏｔ＃ ｈＧＤＦＸＡＥＧＲ＿０２６（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＰｒｏｔｅｉｎＷｏｒｋｓから購入）と１：１のモル比で混合させ、Ｆａｂ／ＦＸａ複合体の結晶を、１８℃でシッティングドロップ蒸気拡散技法を使用して成長させた。２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、および２．５ｍＭのＣａＣｌ_２内のタンパク質溶液の１５０ｎｌの３．７ ｍｇ／ｍＬの複合体を、５０ｎｌの０．２ Ｍギ酸ナトリウム、２０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ ３３５０（沈殿剤として）と混合して、６０μＬの沈殿剤上でインキュベートした。

【0659】

回折データ収集
結晶は、液体窒素中でフラッシュ冷却する前に、結晶化ドロップに２０％のエチレングリコールを加えた１μＬの沈殿剤の添加によって凍結保護した。回折データを、ＤｅｃｔｒｉｓのＰｉｌａｔｕｓ２Ｍ画素検出器を使用して、Ｓｗｉｓｓ Ｌｉｇｈｔ ＳｏｕｒｃｅビームラインＸ０６ＤＡ（波長１．００Å）で１００Ｋで収集した。データの自動インデックス、統合、およびスケーリングは、ＸＤＳパッケージからのプログラムを用いて実施された（回析データ統計を表９に要約する）。

【0660】

構造の決定と精緻化
非対称ユニットは、Ｍａｔｔｈｅｗｓ係数解析から判断されるように二つのＦａｂ：ＦＸａ複合体を含有する。構造は、探索モデルとして所定のＦａｂ：ＦＸａ複合体の構造を使用して、プログラムスイートＣＣＰ４内に実装されたＭｏｌｒｅｐを用いた分子置換によって決定された。Ｆａｂに対する正しいアミノ酸配列はＣＯＯＴを使用してモデル構築され、その後構造はＣＯＯＴでのＰｈｅｎｉｘ精緻化工程および手動再建工程を使用して精緻化された。精緻化統計が表９に示される。

【0661】

表９：データ収集および精緻化統計

【表9】

【0662】

ｍＡｂ０１−９７７２のエピトープの決定
非対称なユニット内の複合体の一方または両方のＦａｂ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦＸａ残基として定義されるｍＡｂ０１−９７７２のエピトープは、以下の残基：配列番号２によるＥ１０３、Ｑ１０４、Ｖ１０８、Ｒ１１３、Ｔ１１６、Ｌ１１７、Ａ１１８、Ｄ１１９、Ｉ１２５、Ｔ１２７、Ｓ２２７、Ｅ２２８、Ｙ２３０、Ｒ２８７、Ｉ２９２、Ｌ３０３、Ｐ３０４、Ｌ４１９、Ｋ４２０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、Ｍ４２６、Ｋ４２７、およびＴ４２８を含む。

【0663】

ｍＡｂ０１−９７７２のパラトープの決定
非対称なユニット内の複合体の一方または両方の中のＦＸａ内の重原子から３．５Å以内の距離に重原子（すなわち、非水素原子）を有することによって特徴付けられるＦａｂ残基として定義されるｍＡｂ０１−９７７２に対するパラトープは、可変重鎖ドメイン（配列番号４８３）の残基（連続ナンバリング）

【化14】

、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号４８７）の残基

【化15】

を含む。

【0664】

太字の残基は、Ｋａｂａｔ定義を使用して定義されるようにＣＤＲ配列内に位置し、一方で残りのパラトープ残基Ｋ２３、Ｇ２４、Ｓ２５、Ｇ２６、Ｙ２７、およびＳ７７（重鎖可変ドメイン内）およびＹ５０（軽鎖可変ドメイン内）はフレームワーク残基である。

【0665】

実施例１０：ＦＩＸ上のホットスポット残基の特定
抗ＦＩＸ／ＦＩＸａのｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５とＦＩＸとの間の相互作用（ホットスポットと呼ばれる）のために重要な残基を決定するために、ｍＡｂ０１−９９９４およびＦＩＸａのＦａｂ断片のＦａｂ／ＦＩＸａ構造に基づいて、一組のＦＩＸ変異体が選択された。以下に詳述するように、選択されたＦＩＸ変異体は哺乳類細胞で一過性で発現され、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用してｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５の一価変異体への結合に関して、精製され、かつ特徴付けられる。

【0666】

ＦＩＸ突然変異体の生成
一過性哺乳類発現に対して適したＤＮＡプラスミドは、ヒトＦＩＸのアミノ酸残基１−４６１をコードする発現カセット（ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ００７４０、ＵＮＩＰＲＯＴナンバリングによるＴ１９４Ａ変異を除き、配列番号１のＴ１４８Ａに対応する）を用いて構築され、六つのヒスチジン（６×Ｈｉｓ−タグ、アフィニティー精製用）がすぐ続く。この構築を使用して生成された分泌された成熟ＦＩＸタンパク質鎖は、Ｃ末端Ｈｉｓ−タグの添加を除き、ヒトＦＩＸ（Ａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９８４ ３：１０５３−１０６０，ＭｃＧｒａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９８５ ８２：２８４７−２８５１）のＡ１４８対立遺伝子形態と同一である。

【0667】

構築物をテンプレートとして使用して、選択された変異をＰＣＲによって導入した。表１０にリストした各単一点変異に対して、所望のアミノ酸変化を含有するフォワードプライマーおよびアミノ酸変異を有しないリバースプライマーが設計された。これらのプライマーを、ベクター配列全体を増幅するためのテンプレートとして、上述のベクターを用いた標準ＰＣＲ反応で使用した。ライゲーションフリークローニングを使用して、フォワードプライマーおよびリバースプライマーによって導入されたオーバーラップ配列を使用して、結果として生じた増幅ＤＮＡ断片の末端を、環状発現プラスミドへと結合した。

【0668】

環状化プラスミドを、大腸菌細胞へと形質転換し、選択的寒天プレート上で成長させてコロニーを形成し、そしてこのコロニーを使用して液体大腸菌培養を開始した。大腸菌培養物を一晩成長させた後、プラスミド調製を実施し、そして変異体をＤＮＡシークエンシングによって特定した。

【0669】

組み換えタンパク質の産生は、Ｅｘｐｉ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（商標）培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ１４３５１０１）での浮遊培養で成長するｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞を、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ１４５２５）および所望の変異体の各々をコードするプラスミドＤＮＡならびに野生型ＦＩＸ（Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する配列番号１に対応）を使用して導入することによって実施された。導入時に、ビタミンＫを最終的な濃度５ｍｇ／ｍＬまで添加した。ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔの導入エンハンサー１および２を、導入の翌日に添加した。導入の５日後に、細胞培養物を遠心分離によって採取した。

【0670】

各ＦＩＸ変異体上のＣ末端Ｈｉｓタグは、マルチウェルのロボットセットアップでバッチタンパク質精製に使用された。簡潔に述べると、採取した細胞培養物の上清を、結合条件へと調節し、Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗアフィニティー精製樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７−５３１８−０２、５０μＬの沈殿樹脂／ｍＬ細胞培養培地）と混合し、２０分間振とうしながらインキュベートした。次いで、樹脂／上清混合物をフィルタープレートへと移し、そして液体を真空を加えることによってフィルタープレートを通して吸引した。フィルタープレート内に残っている樹脂を、高イミダゾール緩衝液中での溶出の前に３回洗浄した。

【0671】

精製タンパク質溶液の濃度判定は、検出用の抗ＦＩＸ抗体と標準曲線用の高純度組み換え野生型ＦＩＸを使用して、ＥＬＩＳＡによって実施された。

【0672】

ＦＩＸ変異体は、Ｃ末端Ｈｉｓタグを介してＦＩＸ変異体を捕捉することにより、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用するｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５への結合に関して特徴付けられた。アビディティー効果を回避するために、すなわち、１：１の相互作用を確保するために、ｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５（実施例５に記載のように調製した）のワンアームド（ＯＡ）変異体を被分析物として使用した。

【0673】

ＳＰＲ分析は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）上で行った。Ｔ２００機器上の実験では、以下の条件が適用され、測定は２５℃の温度で行われた。２５μｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＭＡＢ０５０）における抗Ｈｉｓ抗体は、標準アミンカップリング化学を使用してＣＭ５センサーチップ上で固定化された。２５ｎＭの抗ＦＩＸ変異体を１０μＬ／分の流量で１分間注入し、そして固定化された抗Ｈｉｓ抗体によってそのＨｉｓタグを介して捕捉した。続いて、２０μＭ（２．５倍希釈した）のＯＡ ｍＡｂ０１−９９９４およびＯＡ ｍＡｂ０１−９９８５を、５０μＬ／分の流量で３分間注入して、捕捉されたＦＩＸ変異体へと結合させ、その後３分間の緩衝液注入によって一価の抗ＦＩＸ抗体の解離を可能にした。使用されるランニング緩衝液は、２０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。これは、抗ＦＩＸ抗体およびＦＩＸ試料の希釈にも使用された。１０ｍＭのグリシン、ｐＨ２．０を使用してチップの再生成が達成された。結合データを、製造者（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）によって供給されたＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ４．１を使用する１：１モデルにより解析した。

【0674】

結合データは、抗体の野生型ＦＩＸへの結合と比較して、抗体のＦＩＸ変異体への結合の％で報告され、以下の式にしたがって計算される：
結合（％）＝１００％×［（Ｒ_{ｍａｘ＿Ａｂ，ＦＩＸ＿ｖａｒ}）／（Ｒ_{ｍａｘ＿ＦＩＸｖａｒ}）］／［（Ｒ_{ｍａｘ＿Ａｂ，ＦＩＸ＿ｗｔ}）／（Ｒ_{ｍａｘ＿ＦＩＸｗｔ}）］
式中Ｒ_{ｍａｘ＿ＦＩＸｖａｒ}およびＲ_{ｍａｘ＿ＦＩＸｗｔ}は、ＦＩＸ変異体および野生型ＦＩＸの捕捉レベル（ＲＵ）をそれぞれ表し、またＲ_{ｍａｘ＿Ａｂ、ＦＩＸ＿ｖａｒ}およびＲ_{ｍａｘ＿Ａｂ、ＦＩＸ＿ｗｔ}は、捕捉されたＦＩＸ変異体および野生型ＦＩＸへの２０μＭ抗体のＲｍａｘ（ＲＵ）をそれぞれ表す。結果を表１０および表１１に示す。

【0675】

表１０：ＳＰＲ解析からの結果（ｍＡｂ０１−９９９４）
ｍＡｂ０１−９９９４のＯＡ変異体のホットスポット解析からの結果

【表10】

【0676】

表１１：ＳＰＲ解析からの結果（ｍＡｂ０１−９９８５）
ｍＡｂ０１−９９８５のＯＡ変異体のホットスポット解析からの結果

【表11】

【0677】

ｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５に対するホットスポット残基
ｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５に対するホットスポット残基は、野生型残基のアラニンによる置換が、抗体の結合を、抗体の野生型ＦＩＸへの結合と比較して３０％以下へと減少させる位置として定義される。
ｍＡｂ０１−９９９４に対するホットスポット残基：
Ｒ３３８、Ｔ３４０、およびＫ３４１
ｍＡｂ０１−９９８５に対するホットスポット残基：
Ｒ３３８、Ｔ３４０、およびＫ３４１

【0678】

ｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５の両方に対して、結合にほとんど寄与する残基はＲ３３８であり、ＦＩＸでのＲ３３８のアラニン（Ｒ３３８Ａ）による置換は、抗体結合に対する最大の影響を示し、これは野生型ＦＩＸへの抗体結合と比較して、ｍＡｂ０１−９９９４およびｍＡｂ０１−９９８５に対してそれぞれ「観測可能な結合なし」および８％へと大幅に減少した。

【0679】

実施例１１：ＦＸ上のホットスポット残基の特定
本実施例に提供されるデータは、ｍＡｂ０１−８１７４に対するＦＸ上のホットスポットエピトープ残基を決定する。使用したＦＸ変異体は、短いＧＳリンカー（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ）（配列番号１２０１）を介して付加されている、Ｎ末端Ｈｉｓタグ（ＨＨＨＨＨＨ、アフィニティー精製用）（配列番号１２００）を有する、配列番号２の残基８６〜４４８に対応する、ｄｅｓＧｌａ−ｄｅｓＥＧＦ１−ＦＸの単一部位アラニン変異体（野生型のアラニンであり、アラニンからセリンへの置換が導入された位置１１８を除く）である。試験されたＦＸ変異体は、表１２にリストされている。

【0680】

表１２：生成されたｄｅｓＧｌａ−ｄｅｓＥＧＦ１−ＦＸ突然変異体のリスト

【表12】

【0681】

表１２にリストされた野生型ｄｅｓＧｌａ−ｄｅｓＥＧＦ１−ＦＸおよび変異体をＨＥＫ２９３システムで発現させ、そしてアフィニティークロマトグラフィーを介して発現させた。ホットスポットエピトープ残基の特定は、Ｂｉａｃｏｒｅ ４０００機器を使用して２５℃にて行った。野生型のｄｅｓＧｌａ−ｄｅｓＥＧＦ１−ＦＸおよび変異体は、標準的なアミンカップリング化学を使用して、Ｓｅｒｉｅｓ−Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＣＭ５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ１００５３０）上で固定化された。１０μＭ（２倍段階希釈を用いた）のｍＡｂ０１−８１７４のワンアームド変異体を、１０μＬ／分の流量で３００秒間注入し、固定化された野生型ｄｅｓＧｌａ−ｄｅｓＥＧＦ１−ＦＸおよび変異体へと結合させ、続いて緩衝液を６００秒間注入して、一価の抗体の解離を可能にした。ランニング緩衝液（一価の抗体およびｄｅｓＧＬＡ−ｄｅｓＥＧＦ１−ｈＦＸ変異体の希釈のためにも使用される）は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および５ｍＭのＣａＣｌ_２（ｐＨ７．４）を含有した。６００秒の解離段階の間、センサーチップからの抗体のほぼ完全な解離が観察されたため、再生緩衝液は使用されなかった。結合データは、１：１モデルに従って解析され、また各結合に対するアフィニティー（すなわち、解離平衡定数）は、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅによって供給されたＢｉａｃｏｒｅ ４０００評価ソフトウェア１．０における結合曲線の定常状態適合から導き出された。結合データは、野生型ＦＸのアフィニティーを参照しながら抗体に対するすべてのＦＸ変異体のアフィニティーの倍数として報告される。ＦＸ変異体に対して測定された相対アフィニティーを表１３に示す。

【0682】

表１３：ワンアームドｍＡｂ０１−８１７４をＦＸ変異体に結合するための相対アフィニティー（Ｋ_Ｄ（変異体）／Ｋ_Ｄ（野生型））

【表13】

【0683】

ｍＡｂ０１−８１７４に対するホットスポット残基
表１３に示されるように、ＦＸ内の２３０、４２３、４２４、および４２７の位置におけるアラニン置換は、ワンアームドｍＡｂ０１−８１７４への結合を完全に排除する。したがって、ｍＡｂ０１−８１７４へと結合するためのＦＸ上のホットスポット残基は、
Ｙ２３０、Ｄ４２３、Ｒ４２４、およびＫ４２７である。

【0684】

実施例１２：ＦＸａ生成アッセイにおける一価の抗ＦＩＸ／ＦＩＸａ抗体の活性
従来のＩｇＧ抗体形式の二価性の結果として生じるあらゆる潜在的なアビディティー効果を回避するために、ＦＸに対するＦＩＸａ酵素活性の抗ＦＩＸ（ａ）抗体の刺激活性が、一価のワンアームド（ＯＡ）抗体形式への再フォーマット後に決定された（実施例５参照）。試験した抗体を以下の表１４にリストする。抗ＦＩＸａ抗体２２４Ｆ３およびＡＣＥ９１０の一価のＯＡバージョンが、比較のために含まれた。

【0685】

ＯＡ抗体の刺激活性を、ホスファチジルセリン（ＰＳ）：ホスファチジルコリン（ＰＣ）リン脂質ベシクル（最終濃度５００μＭ、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）および血漿由来ＦＩＸａ（最終濃度０．０４、０．１、０．１７、０．２、０．３、０．５、または１ｎＭ；Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）の固定濃度にて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａｃｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２、０．１％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．３＋１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中で測定した。ＦＩＸａの濃度は、基質ＦＸの１５％未満がＦＸａへと変換されることを確実にするために選択された。一価ＯＡ抗体（表１４にリストされた最終濃度）の存在下でのプレインキュベーション後、１００ｎＭの血漿由来ＦＸ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を添加して、５０μＬの最終反応体積を得て、活性化を室温で２０分間進行させた。次いで反応物を、２５μＬのクエンチ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．３＋１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を添加することによりクエンチし、そして２５μＬの２ｍＭのＳ−２７６５発色基質（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ，Ｓｗｅｄｅｎ）をさらに添加し、マイクロプレートリーダーにおける４０５ｎｍでの吸光度測定（ΔＯＤ／分）により発色基質変換を測定することによって、生成されるＦＸａの量を決定した。測定された活性は、同じアッセイ内で測定されたシグナルを減算することによってバックグラウンド活性に対して補正されたが、ＦＩＸａおよび抗体はアッセイ緩衝液で置き換えられ、その後、アッセイ内に存在するＦＩＸａ濃度（［ＦＩＸａ］_{ｔｏｔａｌ}）に従って正規化された。この数字を、抗体の非存在下でのＦＸａ生成の同様に正規化された割合で割ることにより（Ａ_{ＦＩＸａ，ｎｏｒｍ}）、使用される濃度の抗体によるＦＩＸａ活性の刺激倍率を提供する抗体刺激指数が計算された。遊離ＦＩＸａによるＦＸａの生成速度が遅いため、上述のように活性化反応は抗体の非存在下で行われたが、５、１０、または２０ｎＭのＦＩＸａが存在した。次いで、測定された活性をバックグラウンドで減算し、そしてアッセイ内のＦＩＸａ濃度に従って正規化した。刺激指数の計算のためには、遊離ＦＩＸａの三つの正規化された活性の平均を使用した。

【0686】

刺激指数の決定
要約すると、刺激指数の計算は以下のように説明することができる。
刺激指数＝（（Ａ_{ＦＩＸａ＋ＯＡ}−Ａ_ｂｃｋｇ）／［ＦＩＸａ］_{ｔｏｔａｌ}）／Ａ_{ＦＩＸａ，ｎｏｒｍ}
式中、Ａ_{ＦＩＸａ＋ＯＡ}は、ＯＡ抗体の存在下で測定される活性であり、Ａ_ｂｃｋｇは、ＦＩＸａおよびＯＡ抗体の非存在下で測定されるバックグラウンド活性であり、［ＦＩＸａ］_{ｔｏｔａｌ}は、アッセイ中のＦＩＸａ濃度であり、そしてＡ_{ＦＩＸａ，ｎｏｒｍ}は、遊離ＦＩＸａの平均正規化活性である。

【0687】

ＦＩＸａ飽和の決定
アッセイ中の、ＯＡ抗体で飽和したＦＩＸａの割合は、ＦＩＸａおよびＯＡ抗体の濃度、ならびにそれらの相互作用を支配する平衡解離定数（Ｋ_ｄ）によって決定される。後者は、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）などの当該技術分野で公知の技法によって測定することができる。

【0688】

ＦＩＸａの飽和に達するまで、ＯＡ抗体の濃度が増加するにつれて刺激指数が増加することになるので、アッセイ中のＯＡ抗体の濃度は、完全なＦＩＸａの飽和における刺激指数を適切な決定を提供するために、アッセイ中のＦＩＸａの少なくとも８０％飽和を確保するように選択するべきである。

【0689】

平衡状態でＯＡ抗体に結合したＦＩＸａの断片（ｆ_{ＦＩＸａ＋ＯＡ}）は、アッセイ中のＦＩＸａの総濃度（［ＦＩＸａ］_{ｔｏｔａｌ}）およびＯＡ抗体の総濃度（［ＯＡ］_{ｔｏｔａｌ}）、ならびに二次結合方程式を使用するそれらの相互作用に対する平衡解離定数（Ｋ_ｄ）から計算することができ、これはＫｒｉｓｈｎａｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２３６９６−２３７０６によって説明され、以下の式１および式２で詳述される。

【数1】

は、アッセイ中での平衡におけるＦＩＸａ−ＯＡ抗体複合体の計算された濃度を表す。

【数2】

は、アッセイ中での平衡におけるＯＡ抗体に結合しているＦＩＸａの計算された割合を（単位パーセント）表す。

【数3】

【数4】

【0690】

各ＯＡ抗体に対する刺激指数が表１４に提供されている。アッセイにおいて、３２６０ｎＭのＯＡ ２２４Ｆ３抗体の濃度、およびＫｅｒｓｃｈｂａｕｍｅｒら（米国特許第７２９７３３６−Ｂ２号）によって報告された０．４７７ｎＭのＦＩＸａとの相互作用に対するＫ_ｄにより、９５％を超えるＦＩＸａは、アッセイにおいて、ＯＡ ２２４Ｆ３抗体に結合した。ＯＡ ＡＣＥ９１０抗体の場合、ＦＩＸａ刺激は八つの異なる抗体濃度において判定され、これにより上記で概説した二次結合方程式を使用して、完全ＦＩＸａ飽和における刺激指数の推定ができる。これはまた、１．１μＭのＦＩＸａとのＡＣＥ９１０の相互作用に対する推定平衡解離定数（Ｋ_ｄ）も提供し、これはＫｉｔａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，１１７：１３４８−１３５７によって報告された１．５２μＭの値、および実施例１３のＩＴＣによって判定された１．９７μｍの値とよく一致している。残りの抗体に対しては、ＦＩＸａ飽和度が未知であり、したがってリストされた刺激指数は、８０％以上のＦＩＸａ飽和度で得られることになる刺激の控えめな推定を表す。試験された抗体に対しては、測定された刺激指数は、ＯＡ ２２４Ｆ３抗体およびＯＡ ＡＣＥ９１０抗体に対して測定されたものより高いことが見いだされた。

【0691】

表１４：一価のワンアームド（ＯＡ）抗ＦＩＸａ抗体によるＦＩＸａ活性の刺激
抗ＦＩＸ ｍＡｂ ＩＤは、ＯＡ形式への再フォーマットのために使用される抗体のＩＤを指す。「ＯＡ抗体濃度（ｎＭ）」および「刺激指数」と表示した列は、アッセイで使用されるＯＡ抗体の濃度（ｎＭ）および遊離ＦＩＸａに対して測定されたＦＩＸａ活性の対応する刺激を示す。ＡＣＥ９１０の場合、完全ＦＩＸａ飽和における推定刺激指数が提供される。

【表14-1】

【表14-2】

【0692】

実施例１３：等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）によって判定された結合アフィニティー
抗ＦＩＸ（ａ）抗体および抗ＦＸ（ａ）抗体に対する結合アフィニティーは、それぞれＰＥＡＱ−ＩＴＣ熱量計（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）を使用して、等温滴定熱量（ＩＴＣ）によって測定された。実験は、２５ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２（Ｔｒｉｓ−緩衝液）を使用して、３７℃およびｐＨ７．４で行われた。ＦＩＸ、ＦＩＸａ、またはＦＸ（巨大分子）および抗ＦＩＸ（ａ）抗体および抗ＦＸ（ａ）抗体（リガンド）のいずれかを含有する試料細胞（２００μＬ）を、注射器（４０μＬ）を介して注射した。一致した緩衝液条件を確保するために、測定前にすべてのタンパク質はＴｒｉｓ緩衝液中に広範囲に透析された。熱平衡ステップに続いて６０秒の遅延があり、その後抗体の最初の０．２μＬの注入を行い、その後１２０秒間隔で１．５〜３μＬの抗体の注入を１２〜１６回行った。攪拌速度は７５０ｒｐｍで維持され、参照電力は５〜１０μｃａｌ／秒で一定に保持された。抗体の各注入に関連付けられた熱を統合し、リガンドと巨大分子のモル比に対してプロットした。得られた等温線は、製造業者によって提供されるソフトウェアを使用して、アフィニティー（Ｋ_Ｄ）、化学量論（ｎ）、および相互作用のエンタルピー（ΔＨ）を得るために、一部位結合モデルに適合される。実験は少なくとも重複して実施された。Ｋ_Ｄ値は、μＭ単位であり、表１５に報告されている。

【0693】

表１５：ＩＴＣを使用しする解離定数（Ｋ_Ｄ）値

【表15】

【0694】

実施例１４：ＦＸａ生成アッセイにおける抗ＦＩＸ（ａ）／ＦＸ（ａ）二重特異性抗体の活性
抗ＦＩＸａ／ＦＸ二重特異性抗体の血液凝固促進活性は、血液凝固促進リン脂質膜の存在下で、ＦＩＸａによるＦＸ活性化を促進する能力に基づいて決定された。試験された二重特異性抗体（ＢｉＡｂ）を表１６にリストし、かつＡＣＥ９１０を比較のために含めた。

【0695】

各二重特異性抗体の血液凝固促進活性は、所与の抗体濃度における遊離ＦＩＸａによるＦＸ活性化に対する刺激倍率として報告される。二重特異性抗体は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａｃｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２、０．１％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．３＋１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中で、３５または１２５ｐＭのヒト血漿由来ＦＩＸａ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）および５００μＭの２５：７５のホスファチジルセリン：ホスファチジルコリンリン脂質ベシクル（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を用いて１０分間のプレインキュベーションにより、八つの濃度（アッセイ緩衝液での三倍段階希釈によって作製された）で試験された。次いで、ヒト血漿由来ＦＸ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を、２５ｎＭの濃度まで添加することにより、活性化が開始された。室温にて１５分の活性化の後、反応物（５０μＬ）を２５μＬのクエンチ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．３＋１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）の添加によりクエンチした。２５μＬの２ｍＭのＳ−２７６５発色基質（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ，Ｓｗｅｄｅｎ）を添加し、マイクロプレートリーダーで４０５ｎｍにおける吸光度測定（ΔＯＤ／分）によって発色基質変換を測定することによって、生成されるＦＸａの量を判定した。同様に、遊離ＦＩＸａによるＦＸ活性化は、２５ｎＭのＦＩＸａ濃度および６０分の反応時間で判定された。

【0696】

測定された活性は、アッセイ内に存在するＦＩＸａの濃度および反応時間に従って正規化された。この数字を、抗体の非存在下でのＦＸａ生成の同様に正規化された割合で割ることにより、所与の濃度における抗体による刺激倍率が計算された。

【0697】

要約すると、ｂｉＡｂ刺激の計算は以下のように説明することができる。
ＢｉＡｂ刺激＝（Ａ_{ＦＩＸａ＋ｂｉＡｂ}／（［ＦＩＸａ］_{ａｓｓａｙ}×ｔ_{ｒｅａｃｔｉｏｎ}））／Ａ_{ＦＩＸａ，ｎｏｒｍ}
式中、Ａ_{ＦＩＸａ＋ｂｉＡｂ}は、二重特異性抗体の存在下で測定された活性であり、［ＦＩＸａ］_{ａｓｓａｙ}は、アッセイ中のＦＩＸａ濃度であり、ｔ_{ｒｅａｃｔｉｏｎ}は、反応時間であり、かつＡ_{ＦＩＸａ、ｎｏｒｍ}は、遊離ＦＩＸａの正規化活性である。

【0698】

表１６は、試験された八つの抗体濃度の中でも各二重特異性抗体に対して判定された最大刺激だけでなく、最大刺激（倍数）が観察された濃度をリストする。すべての試験された二重特異性抗体について、最大刺激は、０〜１５３００ｎＭの濃度間隔で試験されたＡＣＥ９１０に対して測定されたものより高いことが見出された。

【0699】

表１６：二重特異性抗ＦＩＸａ／ＦＸ抗体による最大刺激

【表16】

【0700】

実施例１５：血友病Ａ（ＨＡ）血漿中の抗ＦＩＸ（ａ）／ＦＸ（ａ）二重特異性抗体のＴＧＴ
トロンビン生成試験（ＴＧＴ）が、組織因子を用いてトリガーする自動化されたＨＴＰ ３８４ウェルセットアップで行われれた。簡潔には、１０μＬの抗体を３０μＬの血友病Ａ（ＨＡ）血漿（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ）に添加した。次いで、リン脂質と混合した１０μＬのＴｉｓｓｕｅＦａｃｔｏｒトリガー（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ、＃ＴＳ３１．００）を添加し、続いて１０μＬのトロンビン基質（ＦｌｕＣａ，Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ，＃ＴＳ５０．００）を添加して最終的なアッセイ容量を６０μＬとした。蛍光時系列を、１分間隔で２時間、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎのマルチラベルプレートリーダー上で室温で測定した。蛍光時系列の平滑化した一次導関数としてトロンボグラムを計算した。ピーク高さは、トロンボグラムで観察された最大値として計算され、また最高濃度（３３３ｎＭ）におけるＡＣＥ９１０参照に対して観察されるピーク高さに対して正規化された（ピーク比）。二重特異性抗体（ｂｉｍＡｂ）に対する試験結果を表１７に示す。ピーク比（倍）は、３３３ｎＭにおけるＡＣＥ９１０に対する値と相対的な、トロンボグラムでｂｉｍＡｂに対して観察される最大値である。ピークが観察される濃度（ｎＭ）も記載されている。

【0701】

表１７：ＡＣＥ９１０に対する抗ＦＩＸ／ＦＸ ｂｉｍＡｂのＴＧＴ活性

【表17-1】

【表17-2】

【表17-3】

【0702】

実施例１６：ヒト血友病Ａの乏血小板および多血小板模倣血漿におけるトロンビン生成試験（ＴＧＴ）での二重特異性抗ＦＩＸ（ａ）／ＦＸ（ａ）抗体の活性
二重特異性抗体ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、およびｂｉｍＡｂ００５−２１１４の血液凝固促進活性は、血液凝固促進合成リン脂質膜または血小板のいずれかの存在下でのトロンビン生成を促進する能力に基づいて判定され、これはＨｅｍｋｅｒらによって説明された原理による（Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ Ｈａｅｍｏｓｔ Ｔｈｒｏｍｂ，２００２；３２：２４９−２５３）。ＡＣＥ９１０は比較のために含めた。各抗体（試験化合物）は、市販の血友病Ａ（ＨＡ）患者のプールされた乏血小板血漿（ＨＡ−ＰＰＰ）および健康的な同意ドナーから新たに準備されたＨＡ誘発ヒト多血小板血漿（ＨＡ−ＰＲＰ）を使用して、トロンビン生成試験（ＴＧＴ）で試験された。

【0703】

材料および方法：
血友病Ａ誘発ヒト多血小板血漿（ＨＡ−ＰＲＰ）の調製
血液は、静脈穿刺によって健康的な同意ドナーから得た。６容量の血液を１容量のクエン酸デキストロース（ＡＣＤ；８５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１１０ｍＭのデキストロース、および６２．３ｍＭのクエン酸、ｐＨ４．９）の中へと収集し、最終ｐＨは６．５であり、そして室温（ＲＴ）で２２０ｇで２０分間遠心分離した。多血小板血漿（ＰＲＰ）を収集し、Ｍｅｄｏｎｉｃ ＣＡ ６２０血液分析器（Ｂｏｕｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＢ，Ｓｐａｎｇａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて血小板濃度を判定した。

【0704】

赤血球含有血漿部を、室温で６００ｇでさらに１０分間遠心分離した。乏血小板血漿（ＰＰＰ）を収集し、ＰＲＰを約３００，０００血小板／μＬへと希釈するのに使用した。ＨＡ条件は、最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬへとＦＶＩＩＩ−中和抗ヒトＦＶＩＩＩ抗体（ヒツジ抗ヒト第ＶＩＩＩ因子−５ｍｇ、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＶＴ，ＵＳＡ）を添加することによって誘発され、そして室温で３０分間、２ｒｐｍで穏やかに回転された。

【0705】

トロンビン生成試験
ＨＡ−ＰＰＰ（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏ−Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ，ＫＳ，ＵＳ）（実験Ａ）およびＨＡ−ＰＲＰ（実験Ｂ）の両方でのトロンビン生成試験（ＴＧＴ）を、９６ウェルプレート蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ，Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して、標準的な較正された自動化されたトロンボグラフィーによって実施した。反応混合物は、７０μｌのＨＡ−ＰＲＰ（約３００，０００血小板／μｌ）またはＨＡ−ＰＰＰ、１０μｌの試験化合物希釈液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、２％のＢＳＡｍ中に希釈）、組織因子（ＴＦ）を含む２０μｌのＣＡＴ試薬（ＰＲＰ試薬；合成リン脂質を含まないＴＦ、ＰＰＰ試薬ＬＯＷ；合成リン脂質を含むＴＦ、１ｐＭのＴＦ最終、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）またはトロンビン較正器（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ）、ならびに蛍光標識されたトロンビン基質ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ｍＭ）、およびＣａＣｌ_２（９０ｍＭ）（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ）を含有する２０μｌの混合物を含む。ＴＧＴは、最高八つの濃度の試験化合物（０．３、１．０、３、１０、３０、１００、３００、および９００ｎＭ、最終血漿濃度）または追加緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、２％のＢＳＡ）のみ（ＨＡ対照を表す）で実施された。濃度範囲は、ＨＡ−ＰＰＰにおける少なくとも三つの独立した実験で、同じストックから、または異なる四人のドナーからの血液中で試験された。ＴＧＴ中の正常な対照レベルを、未処理のヒトＰＲＰまたはＣＲＹＯｃｈｅｃｋ（商標）でプールした正常なヒトＰＰＰ血漿（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｃ．、Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ，Ｃａｎａｄａ）を添加した緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、２％のＢＳＡ）のみを使用して測定した。ＴＧＴを合計９０分間進行させ、そしてＴＧＴパラメーターのピークトロンビン高さ（ｎＭ）をＴｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅソフトウェア（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ）で解析した。

【0706】

結果および考察
実験Ａ：図２および表１８は、ＨＡ−ＰＰＰで試験された濃度における各二重特異性抗体に対する測定されたピークトロンビン生成率を示す。データは、すべての試験化合物が、抗体の非存在下で観察されたレベルを超えてトロンビン形成のピークを増加させること、すなわち、血液凝固促進活性を呈することを示す。さらに、ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、およびｂｉｍＡｂ０５−２１１４に対して１０〜３００ｎＭの間のトロンビン生成レベルは、ＡＣＥ９１０に対して観察されたものよりも高く、優れた効力を実証する。さらに、３００〜９００ｎＭのｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、およびｂｉｍＡｂ０５−２１１４におけるトロンビン生成レベルは、９００ｎＭのＡＣＥ９１０で観察されたものよりも高く、ＡＣＥ９１０と比較してこれらの化合物のより高い効力および有効性を示す。

【0707】

実験Ｂ：図３および表１９は、ＨＡ−ＰＲＰで試験された濃度における各二重特異性抗体に対する測定されたピークトロンビン生成を示す。これらの条件下では、ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、およびｂｉｍＡｂ０５−２１１４も、ＡＣＥ９１０と比較してより良好な効力および有効性を示す。

【0708】

表１８：ＨＡ−ＰＰＰにおけるトロンビン生成試験（ＴＧＴ）（実験Ａ）
ヒト組織因子活性化血友病Ａ乏血小板血漿（ＰＰＰ）における二重特異性抗体ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、ｂｉｍＡｂ０５−２１１４、およびＡＣＥ９１０のトロンビン生成試験（ＴＧＴ）。ＨＡ−ＰＰＰの少なくとも三つの独立した実験で、試験された化合物濃度の各々において測定した平均ピークトロンビン生成レベル±標準偏差（実験Ａ）。

【表18】

【0709】

表１９：ＨＡ−ＰＲＰにおけるトロンビン生成試験（ＴＧＴ）（実験Ｂ）
ヒト組織因子活性化血友病Ａ多血小板血漿（ＰＲＰ）における二重特異性抗体ｂｉｍＡｂ０５−０７４５、ｂｉｍＡｂ０５−３７６１、ｂｉｍＡｂ０５−３７６９、ｂｉｍＡｂ０５−０７４６、ｂｉｍＡｂ０５−２１１２、ｂｉｍＡｂ０５−２１１３、ｂｉｍＡｂ０５−２１１４、およびＡＣＥ９１０のトロンビン生成試験（ＴＧＴ）。ＨＡ−ＰＲＰの四つの独立した実験からの試験された化合物濃度の各々における平均ピークトロンビン生成±標準偏差（実験Ｂ）。

【表19】

【0710】

実施例１７：尾静脈切断（ＴＶＴ）モデルにおける二重特異性抗ＦＩＸ（ａ）／ＦＸ（ａ）抗体のインビボでの有効性
ＦＶＩＩＩノックアウトマウスにおける尾静脈切断（ＴＶＴ）モデルを使用してインビボでの有効性を判定した。ヒトＦＩＸ（２ｍｇ／ｋｇ）（Ｂｅｎｅｆｉｘ，Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ，ＮＹ，ＵＳ）およびＦＸ（１．５ｍｇ／ｋｇ）（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＩＮＣ，Ｅｓｓｅｘ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＶＴ，ＵＳ）で併用治療したＦＶＩＩＩノックアウトマウス（Ｂ６；１２９Ｓ−Ｆ８ｔｍ１Ｋａｚ／Ｊ，Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳ）での尾静脈切断（ＴＶＴ）研究において、高用量（８ｍｇ／ｋｇ）の抗体試験化合物およびＡＣＥ９１０の効力を調査した。要するに、マウスにイソフルランで麻酔をかけ、尾部を生理食塩水（３７℃）に浸した状態で、加温パッド上に置き、動物の体温を３７℃に保つように設定した。負傷５分前に、右側尾静脈内で投与を実施した。本ＴＶＴモデル（Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２０１６，６２５−３１）では、側脈が切断される。１０、２０、または３０分で出血が停止した場合、尾部を生理食塩水から取り出し、そして創傷を生理食塩水で濡らしたガーゼスワブで穏やかに拭き取った。生理食塩水中のヘモグロビンの量を定量化することにより、総血液損失を４０分後に判定した（表２０参照）。抗体試験化合物の有効性を一元配置分散分析を用いて比較し、続いてＴｕｋｅｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔを行った。ｐ値＜０．０５は有意とみなされた。

【0711】

表２０：Ｆ８ノックアウトマウスでの出血モデルにおける有効性の比較

【表20】

【0712】

本明細書では本発明のある特定の特徴を例示および説明してきたが、数多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者には思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるそのようなすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

【要約】

本発明は、凝固第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および／またはその活性型第ＩＸａ因子（ＦＩＸａ）、ならびに第Ｘ因子（ＦＸ）および／またはその活性型第Ｘａ因子（ＦＸａ）に結合し、かつＦＩＸａによるＦＸ活性化を促進することができる多重特異性血液凝固促進抗体と、それらのエピトープまたはその部分に結合する抗体と、血友病Ａなどの血液凝固障害を患う対象を治療するための方法および組成物だけでなく、キット、製造方法、および使用方法に関する。

【図1A-A】

【図1A-B】

【図1B-A】

【図1B-B】

【図1C-A】

【図1C-B】

【図1C-C】

【図1D-A】

【図1D-B】

【図1D-C】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]