特許 6761805 イソチアゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6761805

(24)【登録日】2020年9月9日

(45)【発行日】2020年9月30日

(54)【発明の名称】イソチアゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/04 20060101AFI20200917BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 491/10 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/425 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4355 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20200917BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/04CSP

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P43/00 111

   C07D417/14

   C07D498/04 112T

   C07D487/04 147

   C07D491/048

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04 114A

   C07D491/10

   C07D498/04 116

   C07D498/14

   C07D491/056

   C07D487/04 142

   C07D471/04 106Z

   C07D471/04 106H

   C07D471/04 106C

   C07D519/00 301

   C07D487/04 150

   C07D487/04 138

   A61K31/425

   A61K31/4439

   A61K31/5383

   A61K31/506

   A61K31/497

   A61K31/4985

   A61K31/5377

   A61K31/4355

   A61K31/454

   A61K31/4725

   A61K31/437

   A61K31/501

   A61K31/4375

   A61K31/553

   A61K31/395

   A61K31/436

   A61K31/519

   A61K31/551

   A61K31/4709

   A61K31/538

   A61K31/428

   A61K31/498

【請求項の数】13

【全頁数】108

(21)【出願番号】特願2017-534486(P2017-534486)

(86)(22)【出願日】2016年8月10日

(86)【国際出願番号】JP2016073604

(87)【国際公開番号】WO2017026516

(87)【国際公開日】20170216

【審査請求日】2019年7月19日

(31)【優先権主張番号】特願2015-159295(P2015-159295)

(32)【優先日】2015年8月12日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000181147

【氏名又は名称】持田製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】斉藤 文彦

(72)【発明者】

【氏名】神野 智之

(72)【発明者】

【氏名】中原 基

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１５６８８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４７５１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１４−１７２８９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１２６８０１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）：

【化50】

（式中、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、シアノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基及びＣ_６−１４アリールカルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、シアノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_７−２０アラルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシＣ_１−６アルキル基及びヘテロアリールオキシＣ_１−６アルキル基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^４は、水素原子を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ１〜５個のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^５は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ基（当該Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃは、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又は非芳香族複素環基を表す）、モノ／ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基、非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_７−２０アラルキルオキシ基及びヘテロアリールＣ_１−６アルキルオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^５における、当該Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、、Ｃ_７−２０アラルキル基、非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_７−２０アラルキルオキシ基又はヘテロアリールＣ_１−６アルキルオキシ基は、それぞれ１〜５個のハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基（当該アリール基は１〜５個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）、非芳香族複素環基及びヘテロアリール基から任意に選ばれる基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｒ^１又はＲ^３と結合し、ピラゾール環の一部とともに縮合環基を形成してもよく、前記縮合環基は、１〜５個のＲ^６で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基又は５〜１０員複素環基であり、
Ｒ^６は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_７−２０アラルキルオキシ基及びヘテロアリールＣ_１−６アルキルオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^６はそれぞれ１〜５個のＲ^７で置換されていてもよく、
Ｒ^７は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ基（Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅは、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基又はＣ_６−１４アリール基を表す）、モノ／ジＣ_２−７アルカノイルアミノ基、アミノ基、モノ／ジＣ_１−６アルキルアミノ基、モノ／ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基、非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ_６−１４アリールカルボニル基及び非芳香族複素環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^７における、当該Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基、非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ_６−１４アリールカルボニル基又は非芳香族複素環カルボニル基は、それぞれ１〜５個のハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）
で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、又はそれらの光学異性体。

【請求項2】

下記式（Ｉ）−１：

【化51】

（式中、
Ｒ^１ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、シアノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基及びＣ_６−１４アリールカルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^１ａはそれぞれ１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^６ａは、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、シアノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_７−２０アラルキルオキシ基及びヘテロアリールＣ_１−６アルキルオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^６ａはそれぞれ１〜５個のＲ^７ａで置換されていてもよく、
Ｒ^７ａは、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ基（Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅは、各々独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基又はＣ_６−１４アリール基を表す）、モノ／ジＣ_２−７アルカノイルアミノ基、アミノ基、モノ／ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−２０アラルキル基、非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ_６−１４アリールカルボニル基及び非芳香族複素環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
Ｒ^７ａにおける、当該Ｃ_３−８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ_６−１４アリールカルボニル基又は非芳香族複素環カルボニル基は、それぞれ１〜５個のハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１又は２を表す）
で表される、請求項１に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、又はそれらの光学異性体。

【請求項3】

以下に記載の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、又はそれらの光学異性体。

【化52-1】

【化52-2】

【化52-3】

【化52-4】

【化52-5】

【化52-6】

【化52-7】

【化52-8】

【化52-9】

【化52-10】

【化52-11】

【化52-12】

【化52-13】

【化52-14】

【化52-15】

【化52-16】

【化52-17】

【化52-18】

【化52-19】

【化52-20】

【化52-21】

【化52-22】

【化52-23】

【化52-24】

【化52-25】

【化52-26】

【化52-27】

【化52-28】

【化52-29】

【請求項4】

以下のいずれかの化合物、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体；
５−（インダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール；
５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール；
５−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール；
５−［５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール；
５−［５−（４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール。

【請求項5】

５−（インダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。

【請求項6】

５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。

【請求項7】

５−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。

【請求項8】

５−［５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。

【請求項9】

５−［５−（４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール、又は製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物、またはそれらの光学異性体の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。

【請求項11】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物、またはそれらの光学異性体の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｎｒｆ２が関与する疾患の予防及び／または治療剤。

【請求項12】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物、またはそれらの光学異性体の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、多発性硬化症又は乾癬の予防及び／または治療剤。

【請求項13】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩、またはそれらの溶媒和物、またはそれらの光学異性体の１つ以上を含む、Ｎｒｆ２活性化剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Nrf2活性化能を有する化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表されるイソチアゾール構造を持つことを特徴とする化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。又、本発明は、Nrf2が関与する疾患、例えば多発性硬化症、乾癬等の予防及び／又は治療剤に関する。

【背景技術】

【0002】

Cap’n’collar転写因子ファミリーに属するNrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)は、酸化的ストレスからの防御において重要な役割を果たし、細胞保護遺伝子を誘導する。Nrf2は、非ストレス条件下において、Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)によるユビキチン化及びプロテアソーム分解によって負に調節される。Keap1が酸化的刺激及び求電子的刺激に曝露された場合、Nrf2はプロテアソーム分解から回避される。その後、Nrf2は核に移行して小Mafタンパク質とのヘテロ二量体を形成し、抗酸化遺伝子及び解毒遺伝子中の抗酸化応答エレメント(ARE)に結合し、それらの発現を誘導する。このストレス応答遺伝子調節系は「Keap1−Nrf2系」と呼ばれる。

【0003】

Keap1−Nrf2系は、抗酸化機能や解毒機能に加えて、代謝恒常性調節への関与も示されており、この系を活性化する化合物は様々な疾患に対する治療薬になると考えられている（非特許文献１、非特許文献２）。Nrf2が関与する具体的な疾患として、自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎等）、中枢神経系疾患（フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病等）、悪性腫瘍（メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫等）、呼吸器系疾患（慢性閉塞性肺疾患等）、眼疾患（眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害等）、皮膚疾患（皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症等）、腎疾患（糖尿病性腎症等）、循環器疾患（肺動脈高血圧症等）、肝疾患（肝炎、肝硬変等）、外傷性脳損傷、老化、糖尿病、肥満症等が挙げられる。

【0004】

Nrf2活性化能を有する化合物としては、sulforaphane、lithospermic acid B(LAB)、oltipraz、bardoxolone methyl(CDDO-Me)、curcumin、dimethyl fumarate(BG-12)等があり、Nrf2活性化作用と共に、各種疾患への適応が示唆されている（非特許文献２、非特許文献３）。

【0005】

Nrf2活性化能を有する化合物として、WO2011/156889号パンフレット（特許文献１）には、プリン環とテトラヒドロチオフェン構造を有する化合物、が開示されている。しかしながら、イソチアゾール環構造を持つ化合物とは基本骨格が異なっており、本発明の化合物については開示も示唆もない。

【0006】

さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。しかしながら、医薬品における課題は常に生じるであろう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】WO2011/156889号パンフレット

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Suzuki and Yamamoto, Molecular basis of the Keap1-Nrf2 system, Free Radic Biol Med, 2015, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006

【非特許文献2】Hybertson and Gao, Clinical Genetics, 86, 447-452, 2014

【非特許文献3】Magesh et al., Med Res Rev, 32, 687-726, 2012

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

Nrf2活性化能を有する化合物の報告例は複数あるが、前記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるhERG(human ether-a-go-go related gene)チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムP450等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び／又は有効性に優れたNrf2活性化剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表されるイソチアゾール構造を持つことを特徴とする化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が、Nrf2活性化能を有することを見出した。本発明化合物は、Nrf2活性化能を有し、好ましくは、多発性硬化症や乾癬等を始めとするNrf2が関与する疾患の改善作用を有する。

【発明の効果】

【0011】

【化1】

本発明は、式（Ｉ）で表されるイソチアゾール構造を持つことを特徴とする化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
本発明化合物は、Nrf2活性化能を有する化合物であり、好ましくは、多発性硬化症や乾癬等を始めとするNrf2が関与する疾患の改善作用を有している。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、好ましくは、経口投与可能であり、Nrf2活性化剤や、Nrf2が関与する疾患、例えば多発性硬化症、乾癬等の予防及び／又は治療剤として期待される。
又、本発明化合物群は、好ましくは、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはhERGチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は、以下の態様に示される下記式（Ｉ）で表されるイソチアゾール構造を持つことを特徴とする化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、ならびにそれらの医薬用途、Nrf2活性化剤である。

【0013】

［本発明の態様］
本発明は、以下の態様［１］〜［１１］を含む。

【0014】

［１］ 本発明の第１の態様は、
下記式（Ｉ）

【化2】

（式中、
R¹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基及びC_6-14アリールカルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
R²は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_7-20アラルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシC_1-6アルキル基及びヘテロアリールオキシC_1-6アルキル基から任意に選ばれる基を表し、
R³は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し、
R⁴は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し、
R¹、R²、R³はそれぞれ1〜5個のR⁵で置換されていてもよく、
R⁵は、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、-NR^bR^c基（当該R^b、R^cは、各々独立に、水素原子、C_1-6アルキル基又は非芳香族複素環基を表す）、モノ／ジC_1-6アルキルアミノC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_7-20アラルキル基、非芳香族複素環C_1-6アルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C_7-20アラルキルオキシ基及びヘテロアリールC_1-6アルキルオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
R⁵における、当該C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、、C_7-20アラルキル基、非芳香族複素環C_1-6アルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C_7-20アラルキルオキシ基又はヘテロアリールC_1-6アルキルオキシ基は、それぞれ1〜5個のハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基（当該アリール基は1〜5個のC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、非芳香族複素環基及びヘテロアリール基から任意に選ばれる基で置換されていてもよく、
R²は、R¹又はR³と結合し、ピラゾール環の一部とともに縮合環基を形成してもよく、前記縮合環基は、1〜5個のR⁶で置換されていてもよいC_6-10アリール基又は5〜10員複素環基であり、
R⁶は、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_7-20アラルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C_7-20アラルキルオキシ基及びヘテロアリールC_1-6アルキルオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
R⁶はそれぞれ1〜5個のR⁷で置換されていてもよく、
R⁷は、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、C_1-6アルコキシC_1-6アルキル基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、-CONR^dR^e基（R^d、R^eは、各々独立に、水素原子、C_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基又はC_6-14アリール基を表す）、モノ／ジC_2-7アルカノイルアミノ基、アミノ基、モノ／ジC_1-6アルキルアミノ基、モノ／ジC_1-6アルキルアミノC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_7-20アラルキル基、非芳香族複素環C_1-6アルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C_3-8シクロアルキルカルボニル基、C_6-14アリールカルボニル基及び非芳香族複素環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
R⁷における、当該C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_7-20アラルキル基、非芳香族複素環C_1-6アルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C_3-8シクロアルキルカルボニル基、C_6-14アリールカルボニル基又は非芳香族複素環カルボニル基は、それぞれ1〜5個のハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基又はC_1-6アルコキシC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）
で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。

【0015】

以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「C_1-6」とは、構成炭素原子数が1から6であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖又は環状の基の炭素原子の総数を表す。鎖状の基と環状の基を含む基については「鎖と環の総炭素原子数」を意味する。

【0016】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。

【0017】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化」とは、置換基として1〜5個の前記「ハロゲン原子」を有することを意味する。

【0018】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びヘキシル等が挙げられる。又、「C_1-4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が挙げられ、「C_1-2アルキル基」としては、メチル及びエチルが挙げられる。

【0019】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化C_1-6アルキル基」とは、前記「C_1-6アルキル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。

【0020】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化C_1-4アルキル基」とは、前記「C_1-4アルキル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。

【0021】

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化C_1-2アルキル基」とは、前記「C_1-2アルキル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。

【0022】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_2-6アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペン−１−イル、ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル及びヘキセニル等が挙げられる。

【0023】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル（＝１−プロピン−１−イル）、２−プロピニル（＝２−プロピン−１−イル）、ブチニル、ペンチニル（＝４−ペンチン−１−イル）及びヘキシニル（＝５−ヘキシン−１−イル）等が挙げられる。

【0024】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_3-8シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等の環状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C_3-8シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル等の環状アルケニル基が挙げられる。

【0025】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_3-6シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の環状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C_3-6シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等の環状アルケニル基が挙げられる。

【0026】

本明細書中、特に断りのない限り、「アリール基」は、「単環式アリール基」、「縮環式アリール基（2環式又は3環式が含まれる）」又は「部分的に水素化された縮環式アリール基」を包含する。

【0027】

本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式アリール基」とは、前記「縮環式アリール基」において、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、縮合環の芳香環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。

【0028】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、フェナンスリル、アセナフチル、インダニル、インデニル、1,2-ジヒドロナフチル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等が挙げられる。

【0029】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_6-10アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、1,2-ジヒドロナフチル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等が挙げられる。

【0030】

本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜5個含有する3〜14員環の単環式もしくは縮環式の環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、当該複素環基は、その環内の炭素原子がカルボニル基で置き換えられていてもよい。

【0031】

本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」としては、例えば、「ヘテロアリール基」及び「非芳香族複素環基」等が挙げられる。

【0032】

本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜5個含有する5〜14員ヘテロアリール環基を意味し、当該ヘテロアリール基は、その環内の炭素原子がカルボニル基で置き換えられていてもよい。

【0033】

本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール基」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール基」、「縮環式ヘテロアリール基」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」が挙げられる。

【0034】

本明細書中、特に断りのない限り、前記「単環式ヘテロアリール基」としては、環員数5〜7のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジル、テトラジル、2-オキソ-1H-ピリジル、2,3'-ビピリジニル、2,4'-ビピリジニル等が挙げられる。

【0035】

本明細書中、特に断りのない限り、前記「縮環式ヘテロアリール基」とは、「複素環基」と「アリール基」、もしくは、「複素環基」と「ヘテロアリール基」が縮合して形成された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。

【0036】

本明細書中、特に断りのない限り、前記「縮環式ヘテロアリール基」としては、環員数8〜14のものが好ましく、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[2,3-b][1,4]オキサジニル、フロ[3,2-b]ピリジル、ピロロ[3,2-b]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]キノリル、1-オキソ-2H-イソキノリル、2-オキソベンズイミダゾリル、2-オキソインドリル、2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾリル等が挙げられる。

【0037】

本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」とは、「複素環基」と「アリール基」、もしくは、「複素環基」と「ヘテロアリール基」が縮合して形成された縮合環において、部分的に水素化された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。当該任意の水素原子は、縮合環内における「複素環基」、「アリール基」及び「ヘテロアリール基」の何れの環部の水素原子、あるいは水素化された環部の水素原子のどちらが除かれても良く、例えば、キノリンが部分的に水素化されたテトラヒドロキノリルであれば、5,6,7,8-テトラヒドロキノリルあるいは1,2,3,4-テトラヒドロキノリル等が挙げられる。これらの基は、任意の水素原子を除く位置により、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロキノリルであれば、-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、-7-イル、-8-イル等が例示され、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルであれば、例えば、-1-イル、-2-イル、-3-イル、-4-イル、-5-イル、-6-イル、-7-イル、-8-イル等が例示される。

【0038】

本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」としては、環員数8〜14のものが好ましく、例えば、
インドリニル、

2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジニル、
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、
3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジニル、
2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピニル、
6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゾシニル、
7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサゾシニル、
2,3-ジヒドロピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジニル、
6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジニル、
6,7-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]オキサジニル、
3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジニル、
3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、
3,4-ジヒドロ-2H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジニル、
2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4] ジオキシニル、
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、
2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、
2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、
4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、
6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、
4,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピニル、
4,5,7,8-テトラヒドロピラゾロ[3,4-d]アゼピニル、
2-オキソ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジニル、
2-オキソ-1H-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジニル、
3-オキソ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、
3-オキソ-4H-ピラジノ[2,3-b][1,4]オキサジニル、
6-オキソ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]オキサジニル等が挙げられる。

【0039】

本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜5個含有する3〜14員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、当該非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子がカルボニル基で置き換えられていてもよい。本明細書中、特に断りのない限り、前記「非芳香族複素環基」としては、「非芳香族複素環基」にC_3-8シクロアルキル又は3〜8員非芳香族複素環がスピロ結合した環を包含する。

【0040】

本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、チイラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル等が挙げられる。

【0041】

本明細書中、特に断りのない限り、「シクロアルキルアルキル基」とは、前記「シクロアルキル基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味し、「C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル等が挙げられる。

【0042】

本明細書中、特に断りのない限り、「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味し、「C_7-20アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビフェニルメチル、ナフチルメチル、インダニルメチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル等が挙げられる。

【0043】

本明細書中、特に断りのない限り、「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味し、「C_7-14アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ビフェニルメチル、ナフチルメチル、インダニルメチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル等が挙げられる。

【0044】

本明細書中、特に断りのない限り、「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味し、「C_7-8アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。

【0045】

本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環アルキル基」とは、前記「非芳香族複素環基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味する。

【0046】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「ヘテロアリール基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味する。例えば、モルホリンメチル等が挙げられる。

【0047】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_1-6アルコキシ基」とは、前記「C_1-6アルキル基」が酸素原子に置換した基を意味する。

【0048】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ等が挙げられる。又、「C_1-4アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等が挙げられ、「C_1-2アルコキシ基」としては、メトキシ及びエトキシが挙げられる。

【0049】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_1-6アルコキシC_1-6アルキル基」とは、前記「C_1-6アルコキシ基」が前記「C_1-6アルキル基」に置換した基を意味し、「C_1-6アルコキシC_1-6アルキル基」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル及びエトキシエチル等が挙げられる。

【0050】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_2-6アルケニルオキシ基」とは、前記「C_2-6アルケニル基」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ及びヘキセニルオキシ等が挙げられる。

【0051】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_2-6アルキニルオキシ基」とは、前記「C_2-6アルキニル基」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ及びヘキシニルオキシ等が挙げられる。

【0052】

本明細書中、特に断りのない限り、「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」が酸素原子に置換した基を意味する。例えば、フェノキシ等が挙げられる。

【0053】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基を意味する。

【0054】

本明細書中、特に断りのない限り、「アラルキルオキシ基」とは、前記「アラルキル基」が酸素原子に置換した基を意味する。

【0055】

本明細書中、特に断りのない限り、「ヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールアルキル基」が酸素原子に置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「アリールオキシアルキル基」とは、前記「アリールオキシ基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヘテロアリールオキシアルキル基」とは、前記「ヘテロアリールオキシ基」が前記「アルキル基」に置換した基を意味する。

【0056】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_2-7アルカノイル基」とは、前記「C_1-6アルキル基」にカルボニル基が結合した「C_1-6アルキルカルボニル基」を意味し、「C_2-7アルカノイル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。

【0057】

本明細書中、特に断りのない限り、「シクロアルキルカルボニル基」とは、前記「シクロアルキル基」にカルボニル基が結合した基を意味し、「C_3-8シクロアルキルカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。

【0058】

本明細書中、特に断りのない限り、「アリールカルボニル基」とは、前記「アリール基」にカルボニル基が結合した基を意味し、「C_6-14アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル（1-ナフチルカルボニル）、2-ナフトイル（2-ナフチルカルボニル）、インダニルカルボニル、インデニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル等が挙げられる。

【0059】

本明細書中、特に断りのない限り、「アリールカルボニル基」とは、前記「アリール基」にカルボニル基が結合した基を意味し、「C_6-10アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル（1-ナフチルカルボニル）、2-ナフトイル（2-ナフチルカルボニル）、インダニルカルボニル、インデニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルカルボニル等が挙げられる。

【0060】

本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環カルボニル基」とは、前記「非芳香族複素環基」にカルボニル基が結合した基を意味し、「非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、アジリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。

【0061】

本明細書中、特に断りのない限り、「-NR^bR^c基」におけるR^b及びR^cは、各々独立に、水素原子、「C_1-6アルキル基」又は「非芳香族複素環基」を表し、「-NR^bR^c基」とは、アミノ基の窒素原子上の二つの水素原子がR^b及びR^cに置換された基を意味する。例えば、ジメチルアミノ、N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラニル-4-アミノ等が挙げられる。

【0062】

本明細書中、特に断りのない限り、「モノ／ジC_1-6アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記「C_1-6アルキル基」で置換した基を意味する。

【0063】

本明細書中、特に断りのない限り、「モノ／ジC_2-7アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記「C_2-7アルカノイル基」で置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ／ジC_1-6アルキルアミノC_1-6アルキル基」とは、前記「モノ／ジC_1-6アルキルアミノ基」が前記「C_1-6アルキル基」に置換した基を意味する。

【0064】

本明細書中、特に断りのない限り、「-CONR^dR^e基」におけるR^d及びR^eは、各々独立に、水素原子、「C_1-6アルキル基」、「C_3-8シクロアルキル基」又は「C_6-14アリール基」を表し、「-CONR^dR^e基」とは、カルバモイル基の窒素原子上の二つの水素原子がR^d及びR^eに置換された基を意味する。

【0065】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_1-6アルコキシルカルボニル基」とは、カルボキシ基の水素原子が前記「C_1-6アルキル基」に置換した基、即ち「エステル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）等が挙げられる。

【0066】

本明細書中、特に断りのない限り、「C_1-4アルコキシルカルボニル基」とは、カルボキシ基の水素原子が前記「C_1-4アルキル基」に置換した基、即ち「エステル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）等が挙げられる。

【0067】

R²は、R¹又はR³と結合し、ピラゾール環の一部とともに縮合環基を形成してもよい。すなわち、以下の部分構造式に示すように、R²、R³及びピラゾール環(一部)は共に結合して縮合環F1を、またはR²、R¹及びピラゾール環(一部)は共に結合して縮合環F2を形成し得る。

【0068】

【化3】

【0069】

形成された「縮合環F1又は縮合環F2」は、隣接するピラゾール環とともに縮環式の環状基を形成する。

【0070】

ここで、当該「縮合環F1又は縮合環F2」は、1〜5個のR⁶で置換されていてもよい「C_6-10アリール基」又は「5〜10員複素環基」であり、隣接するピラゾール環とともに「縮環式ヘテロアリール基」又は「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」を形成する。

【0071】

「R²は、R¹又はR³と結合し、ピラゾール環の一部とともに縮合環基を形成してもよく」における「縮合環」、すなわち前記「縮合環F1又は縮合環F2」とは、前記「アリール基」のうち炭素員数が6ないし10の環状基又は「複素環基」のうち5〜10員の環状基を意味する。

【0072】

「縮合環F1又は縮合環F2」と隣接するピラゾール環からなる縮環式環状基は、前記「複素環基」のうち縮環式の環状基を意味し、具体的には、前記「縮環式ヘテロアリール基」及び「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」のうち、ピラゾール環を含む縮環式の環状基が挙げられる。より具体的には、例えば、インダゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]キノリル、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾリル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、4,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピニル、4,5,7,8-テトラヒドロピラゾロ[3,4-d]アゼピニル等が挙げられる。

【0073】

前記式（Ｉ）の化合物において、3-ヒドロキシ-イソチアゾリル基はプロトン互変異性により3(2H)-イソチアゾロニル基になり得る基であり、生じる互変異性体は前記式（Ｉ）に包含される。この構造は、式（Ｉ）で表される化合物が固体状態、もしくは液体に溶解している状態に応じて、その存在比は変化しうる。

【0074】

【化4】

【0075】

なお、本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性体型の記載は、その型に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。

【0076】

［１−１］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、

R¹は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基、C_6-14アリール基及びC_6-14アリールカルボニル基から任意に選ばれる基であり、

より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、シアノ基、C_3-6シクロアルキル基、C_6-10アリール基及びC_6-10アリールカルボニル基から任意に選ばれる基であり、

更に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、シアノ基、C_3-6シクロアルキル基、フェニル及びフェニルカルボニル基から任意に選ばれる基であることが適当であり、上記R¹における前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基又はアリールカルボニル基は、それぞれ、1〜5個のR⁵で置換されていてもよい。
［１−１−１］
前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R¹は、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、及びフェニル基から任意に選ばれる基であり、上記R¹における前記フェニル基は、1〜5個のR⁵（当該R⁵はハロゲン原子を表し）で置換されていてもよく、より具体的にはR¹は、水素原子、塩素原子、及びフェニル基を表し、R⁵は臭素原子を表す。

【0077】

［１−２］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R²は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_7-20アラルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシC_1-6アルキル基及びヘテロアリールオキシC_1-6アルキル基から任意に選ばれる基であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン化C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルケニル基、C_6-10アリール基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜10員ヘテロアリール基、C_7-14アラルキル基、5〜10員ヘテロアリールC_1-4アルキル基、C_6-10アリールオキシC_1-4アルキル基及び5〜10員ヘテロアリールオキシC_1-4アルキル基から任意に選ばれる基であり、更に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、C_2-3アルケニル基、C_2-3アルキニル基、ハロゲン化C_1-2アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルケニル基、C_6-10アリール基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜10員ヘテロアリール基、C_7-12アラルキル基、5〜10員ヘテロアリールC_1-2アルキル基、C_6-10アリールオキシC_1-2アルキル基及び5〜10員ヘテロアリールオキシC_1-2アルキル基から任意に選ばれる基であることが適当であり、上記R²における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールオキシアルキル基及びヘテロアリールオキシアルキル基は、それぞれ、1〜5個のR⁵で置換されていてもよい。

【0078】

［１−３］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R³は、好ましくは、水素原子及びC_1-6アルキル基から任意に選ばれる基であり、より好ましくは、水素原子及びC_1-4アルキル基から任意に選ばれる基であり、更に好ましくは、水素原子又はC_1-2アルキル基であることが適当であり、上記R³における前記アルキル基は、それぞれ、1〜5個のR⁵で置換されていてもよい。

【0079】

［１−４］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R⁴は、好ましくは、水素原子である。

【0080】

［１−５］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R⁵は、好ましくは、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、-NR^bR^c基（当該R^b、R^cは、各々独立に、水素原子、C_1-6アルキル基又は非芳香族複素環基を表す）、ジC_1-6アルキルアミノC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及びC_7-20アラルキルオキシ基から任意に選ばれる基であり、
より好ましくは、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、ハロゲン化C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、-NR^bR^c基（当該R^b、R^cは、各々独立に、水素原子、C_1-4アルキル基又は5〜10員非芳香族複素環基を表す）、ジC_1-4アルキルアミノC_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、C_6-10アリール基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜10員ヘテロアリール基、C_3-6シクロアルキルC_1-4アルキル基、C_6-10アリールオキシ基、5〜10員ヘテロアリールオキシ基及びC_7-14アラルキルオキシ基から任意に選ばれる基であり、
更に好ましくは、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、ハロゲン化C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、-NR^bR^c基（当該R^b、R^cは、各々独立に、水素原子、C_1-2アルキル基又は5〜6員非芳香族複素環基を表す）、ジC_1-2アルキルアミノC_1-2アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、フェニル基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜10員ヘテロアリール基、C_3-6シクロアルキルC_1-2アルキル基、フェノキシ基、5〜6員ヘテロアリールオキシ基及びC_7-8アラルキルオキシ基から任意に選ばれる基であることが適当である。
上記R⁵における前記シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基又はアラルキルオキシ基は、それぞれ、1〜5個のハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基及びヘテロアリール基から任意に選ばれる基で置換されていてもよく、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子、C_1-4アルキル基、ハロゲン化C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、シアノ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、C_3-6シクロアルキル基及び5〜10員非芳香族複素環基から任意に選ばれる基で置換されていてもよい。

【0081】

［１−６］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R⁶は、好ましくは、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_7-20アラルキル基、ヘテロアリールC_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、C_7-20アラルキルオキシ基及びヘテロアリールC_1-6アルキルオキシ基から任意に選ばれる基であり、
より好ましくは、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、ハロゲン化C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、シアノ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルケニル基、C_6-10アリール基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜13員ヘテロアリール基、C_3-6シクロアルキルC_1-4アルキル基、C_7-14アラルキル基、5〜10員ヘテロアリールC_1-4アルキル基、C_6-10アリールオキシ基、C_7-14アラルキルオキシ基及び5〜10員ヘテロアリールC_1-4アルキルオキシ基から任意に選ばれる基であり、
更に好ましくは、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、ハロゲン化C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、シアノ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルケニル基、フェニル基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜13員ヘテロアリール基、C_3-6シクロアルキルC_1-2アルキル基、C_7-8アラルキル基、5〜10員ヘテロアリールC_1-2アルキル基、フェニルオキシ基、C_7-8アラルキルオキシ基及び5〜10員ヘテロアリールC_1-2アルキルオキシ基から任意に選ばれる基であることが適当であり、
上記R⁶における前記アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はヘテロアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、1〜5個のR⁷で置換されていてもよい。

【0082】

［１−７］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R⁷は、好ましくは、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルコキシC_1-6アルキル基、シアノ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、-CONR^dR^e基（R^d、R^eは、各々独立に、水素原子、C_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基又はC_6-14アリール基を表す）、モノC_2-7アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_3-8シクロアルキル基、非芳香族複素環基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、非芳香族複素環C_1-6アルキル基、C_6-14アリールオキシ基、C_3-8シクロアルキルカルボニル基、C_6-14アリールカルボニル基及び非芳香族複素環カルボニル基から任意に選ばれる基であり、
より好ましくは、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、ハロゲン化C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_1-4アルコキシC_1-4アルキル基、シアノ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、-CONR^dR^e基（R^d、R^eは、各々独立に、水素原子、C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はC_6-10アリール基を表す）、モノC_2-5アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキル基、5〜10員非芳香族複素環基、C_3-6シクロアルキルC_1-4アルキル基、5〜10員非芳香族複素環C_1-4アルキル基、C_6-10アリールオキシ基、C_3-6シクロアルキルカルボニル基、C_6-10アリールカルボニル基及び5〜10員非芳香族複素環カルボニル基から任意に選ばれる基であり、
更に好ましくは、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、ハロゲン化C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、C_1-2アルコキシC_1-2アルキル基、シアノ基、C_1-4アルコキシカルボニル基、-CONR^dR^e基（R^d、R^eは、各々独立に、水素原子、C_1-2アルキル基、C_3-6シクロアルキル基又はフェニル基を表す）、モノC_2-3アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジC_1-2アルキルアミノ基、C_3-6シクロアルキル基、5〜6員非芳香族複素環基、C_3-6シクロアルキルC_1-2アルキル基、5〜6員非芳香族複素環C_1-2アルキル基、フェニルオキシ基、C_3-6シクロアルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基及び5〜6員非芳香族複素環カルボニル基から任意に選ばれる基であることが適当であり、
上記R⁷における前記非芳香族複素環基又はシクロアルキルカルボニル基は、それぞれ1〜5個のハロゲン原子、C_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシC_1-6アルキル基で置換されていてもよい。

【0083】

［１−８］
前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R¹、R²、R³が結合したピラゾール環構造は、好ましくは、下記部分構造式(a1)、(a2)、(a3)、(a4)又は(a5)：

【0084】

【化5】

（式(a1)、(a2)、(a3)、(a4)又は(a5)中、
R¹、R³の定義は、前記式（Ｉ）の定義と同じであり、
R^2aの定義は、前記式（Ｉ）のR²の定義と同じであり、但し、式(a1)において、R^2aは、R¹又はR³、ピラゾール環の一部とともに縮合環基を形成はせず、
G₁、G₂、G₃、G₄、G₅、G₆、G₇、G₈は、各々独立に、窒素原子、C-H又はC-R^6aを表し、
以下の部分構造式

【化6】

は、1個の窒素原子と4〜6個の炭素原子からなる5〜7員非芳香族複素環基を表し、
R^6aは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_6-14アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、C_7-20アラルキルオキシ基及びヘテロアリールC_1-6アルキルオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
R^6aはそれぞれ1〜5個のR^7aで置換されていてもよく、
R^7aの定義は、前記式（Ｉ）のR⁷の定義と同じであり、
R^6bは、各々独立に、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル基、C_7-20アラルキル基及びヘテロアリールC_1-6アルキル基から任意に選ばれる基を表し、
R^6bはそれぞれ1〜5個のR^7bで置換されていてもよく、
R^7bは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_6-14アリールオキシ基及びヘテロアリールオキシ基から任意に選ばれる基を表し、
R^6cは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し、
n1は、各々独立に、0ないし5を表す）が挙げられる。

【0085】

前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、R¹、R²、R³が結合したピラゾール環構造は、より好ましくは、上記部分構造式(a1)、(a2)又は(a4)であり、更に好ましくは、上記部分構造式(a2)である。

【0086】

上記部分構造式(a2)において、好ましくは、G₁、G₂、G₃、G₄の全てがC-HもしくはC-R^6a、又はG₁、G₂、G₃、G₄の何れか一つが窒素原子である。上記部分構造式(a2)において、より好ましくは、G₁、G₂、G₃、G₄の全てがC-HもしくはC-R^6aであり、すなわち、式(a2)がインダゾール環構造である。上記部分構造式(a2)において、更に好ましくは、G₁、G₂、G₃、G₄の何れか一つがC-R^6aであり、残りがC-Hであり、特に好ましくは、G₂がC-R^6aであり、G₁、G₃、G₄がC-Hである。

【0087】

上記部分構造式(a3)において、好ましくは、G₅、G₆、G₇、G₈の全てがC-HもしくはC-R^6a、又はG₁、G₂、G₃、G₄の何れか一つが窒素原子である。

【0088】

上記部分構造式(a2)又は(a3)において、R^6aは、好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8シクロアルケニル基、C_6-14アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、C_6-14アリールオキシ基、C_7-20アラルキルオキシ基及びヘテロアリールC_1-6アルキルオキシ基から任意に選ばれる基であり、
より好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、ハロゲン化C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、シアノ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルケニル基、C_6-10アリール基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜13員ヘテロアリール基、C_6-10アリールオキシ基、C_7-14アラルキルオキシ基及び5〜10員ヘテロアリールC_1-4アルキルオキシ基から任意に選ばれる基であり、
更に好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、ハロゲン化C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、シアノ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルケニル基、フェニル基、5〜10員非芳香族複素環基、5〜13員ヘテロアリール基、フェニルオキシ基、C_7-8アラルキルオキシ基及び5〜10員ヘテロアリールC_1-2アルキルオキシ基から任意に選ばれる基であることが適当であり、
上記R^6aにおける前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はヘテロアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、1〜5個のR^7aで置換されていてもよい。

上記部分構造式(a4)又は(a5)において、部分構造式

【化7】

は、好ましくは、以下の部分構造式

【化8】

から任意に選ばれる非芳香族複素環基である。

【0089】

上記部分構造式(a4)又は(a5)において、R^6bは、好ましくは、各々独立に、C_1-4アルコキシカルボニル基、C_3-6シクロアルキルC_1-4アルキル基、C_7-14アラルキル基及び5〜10員ヘテロアリールC_1-4アルキル基から任意に選ばれる基であり、より好ましくは、各々独立に、C_1-4アルコキシカルボニル基、C_3-6シクロアルキルC_1-2アルキル基、C_7-8アラルキル基及び5〜6員ヘテロアリールC_1-2アルキル基から任意に選ばれる基である。

【0090】

上記部分構造式(a4)又は(a5)において、n1は、好ましくは0である。

【0091】

上記部分構造式(a4)は、好ましくは、以下の部分構造式(a4-1)、(a4-2)又は(a4-3)

【化9】

（式(a4-1)、(a4-2)又は(a4-3)中、R¹、R^6bの定義は、前記式(a4)の定義と同じである）
から任意に選ばれる構造式であり、より好ましくは式(a4-1)又は(a4-2)である。

【0092】

上記部分構造式(a5)は、好ましくは、以下の部分構造式(a5-1)、(a5-2)、(a5-3)又は(a5-4)

【化10】

（式(a5-1)、(a5-2)、(a5-3)又は(a5-4)中、R³、R^6bの定義は、前記式(a5)の定義と同じである）から任意に選ばれる構造式である。
[１−８−１]
上記部分構造式(a2)又は(a3)において、R^6aは、特に好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、ハロゲン化C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、C_3-6シクロアルケニル基、フェニル基、5〜10員非芳香族複素環基及び5〜13員ヘテロアリール基から任意に選ばれる基であり、
上記R^6aにおける前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルケニル基、フェニル基、非芳香族複素環基、又はヘテロアリール基は、それぞれ、1〜5個のR^7aで置換されていてもよく、より具体的にはR^6aは、塩素原子、臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、フロ[3,2-b]ピリジル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]オキサジニル、6a,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロロ[1,2-d][1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサゼピニル、7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサゾシニル、インダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニルであり、
R^7aは重水素、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェノキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フロ[3,2-b]ピリジル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタニル、モルホリンメチル、シクロプロピルカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、メトキシエチル、メトキシメチル、シアノ、オキソ、ジメチルアミノを表す。

【0093】

［２］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物において、好ましい態様は、下記式（Ｉ）−１：

【化11】

（式（Ｉ）−１中、
R^1aは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニルオキシ基、C_2-6アルキニルオキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基及びC_6-14アリールカルボニル基から任意に選ばれる基を表し、
R^1aはそれぞれ1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R^6aの定義は、上記態様［１］中の部分構造式(a2)におけるR^6aの定義と同じであり、
R^6aはそれぞれ1〜5個のR^7aで置換されていてもよく、
R^7aの定義は、上記態様［１］中の前記式（Ｉ）のR⁷の定義と同じであり、
nは、0、1又は2を表す）
で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｉ）−１の化合物において、nは好ましくは0又は1である。
上記式（Ｉ）−１の化合物において、R^1aは好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、シアノ基、C_3-8シクロアルキル基及びC_6-14アリールカルボニル基から任意に選ばれる基であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、シアノ基、C_3-6シクロアルキル基及びC_6-10アリールカルボニル基から任意に選ばれる基であり、更に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C_1-2アルキル基、C_1-2アルコキシ基、シアノ基、C_3-6シクロアルキル基及びフェニルカルボニル基から任意に選ばれる基であることが適当であり、上記R^1aにおける前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はアリールカルボニル基は、それぞれ、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 上記式（Ｉ）−１の化合物において、R^6a及びR^7aの定義及び好ましい範囲は、上記態様［１−１］〜［１−８］で上述したとおりである。
[２−１]
上記式（Ｉ）−１の化合物において、R^1aは特に好ましくは、水素原子及びハロゲン原子から任意に選ばれる基であり、具体的には水素原子または塩素原子を表す。

【0094】

以上、本発明の態様［１］〜［２］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様［１］の前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
前記態様［１］〜［２］及びそれらの下位態様において、上記式（Ｉ）におけるより好ましい置換基又はそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている説明に準ずる。

【0095】

［３］ 本発明の第３の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物における好ましい化合物として、以下に列挙される構造を有する化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体である。

【0096】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【0097】

［３−１］ 前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、より好ましい化合物として、以下に列挙される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体が例示される。なお、以下に表される化合物の名称は、BIOVIA Pipeline Pilot 9.5.0.831のMolecule to Chemical Nameコンポーネント（Name Style:IUPAC）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。

【0098】

５−（インダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール（実施例１）；
５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール（実施例２）；
５−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３-オール（実施例３）；
５−［５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)（実施例４）；
５−［５−（４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)（実施例５）。

【0099】

［４］本発明の第４の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。

【0100】

［５］本発明の第５の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Nrf2が関与する疾患の予防及び／又は治療剤である。
［５−１］本発明の第５−１の態様は、Nrf2が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。

【0101】

Nrf2が関与する疾患として、自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎等）、中枢神経系疾患（フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病等）、呼吸器系疾患（慢性閉塞性肺疾患等）、悪性腫瘍（メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫等）、眼疾患（眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害等）、皮膚疾患（皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症等）、腎疾患（糖尿病性腎症等）、循環器疾患（肺動脈高血圧症等）、肝疾患（肝炎、肝硬変等）、外傷性脳損傷、老化、糖尿病、肥満症等が挙げられる。

【0102】

［６］本発明の第６の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫、慢性閉塞性肺疾患、眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症、糖尿病性腎症、肺動脈高血圧症、肝炎、肝硬変、外傷性脳損傷、老化、糖尿病又は肥満症の予防及び／又は治療剤である。
［６−１］本発明の第６−１の態様は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫、慢性閉塞性肺疾患、眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症、糖尿病性腎症、肺動脈高血圧症、肝炎、肝硬変、外傷性脳損傷、老化、糖尿病又は肥満症の予防及び／又は治療のための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。

【0103】

好ましくは、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、多発性硬化症又は乾癬の予防及び／又は治療剤である。
あるいは、好ましくは、多発性硬化症又は乾癬の予防及び／又は治療のための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。

【0104】

［７］本発明の第７の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の１つ以上からなるNrf2活性化剤である。
［７−１］本発明の第７−１の態様は、Nrf2活性化のための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物である。

【0105】

［８］本発明の第８の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つの医薬組成物としての使用である。
［８−１］本発明の第８−１の態様は、医薬組成物の製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の使用である。

【0106】

［９］本発明の第９の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は薬学的に許容できるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つのNrf2活性化剤としての使用である。
［９−１］本発明の第９−１の態様は、Nrf2活性化剤の製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は薬学的に許容できるその塩又はそれらの溶媒和物の使用である。

【0107】

［１０］本発明の第１０の態様は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫、慢性閉塞性肺疾患、眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症、糖尿病性腎症、肺動脈高血圧症、肝炎、肝硬変、外傷性脳損傷、老化、糖尿病及び肥満症から選択される疾患を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患又は状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。

【0108】

好ましくは、多発性硬化症又は乾癬を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、又は製薬学的に許容されるその塩又はそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患又は状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。

【0109】

本明細書中、特に断りのない限り、「疾患又は状態の治療」にあるような「治療」とは、「疾患又は状態」の進行、又は１つもしくは複数の「疾患又は状態」を回復させる、緩和する、又は抑制することを意味する。又、本明細書中、「治療」は、患者の状態に応じて、「疾患又は状態」の発症又はその「疾患又は状態」に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する「疾患又は状態」の予防、ならびに発症前に「疾患又は状態」又はその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、「治療する」はある「疾患又は状態」の再発を予防する及び改善することも含むものとする。

【0110】

［１１］本発明の第１１の態様は、前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫、慢性閉塞性肺疾患、眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症、糖尿病性腎症、肺動脈高血圧症、肝炎、肝硬変、外傷性脳損傷、老化、糖尿病及び肥満症の群から選択される態様［６］に記載の予防及び／又は治療剤又は態様［１０］に記載の方法である。

【0111】

本発明の化合物は、Nrf2活性化能を適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例1（Nrf2活性化能評価）で測定した場合、Nrf2に対するEC₅₀値が10μＭ以下である化合物が好ましい。より好ましくは、Nrf2に対するEC₅₀値が5μＭ以下、更に好ましくは1μＭ以下である化合物である。

【0112】

以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。

【0113】

又、本明細書中、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」等と記載している場合、「式（Ｉ）−１の化合物」等の、「式（Ｉ）の化合物」の下位概念にあたる化合物にも言及するものとする。

【0114】

本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

【0115】

前記塩は、常法に従い、例えば、本発明の化合物と適量の酸もしくは塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。又、本発明の化合物又はその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。

【0116】

本発明の化合物は、非溶媒和形態もしくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水である場合、特に「水和物」と言う。

【0117】

以下、本発明の化合物に関する記載においては、その塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。

【0118】

本発明の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体及び回転異性体等の異性体を有する場合、いずれか一方の異性体及び各異性体の混合物も本発明の化合物に包含される。更に、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。

【0119】

本発明の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、配座異性体等が存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。

【0120】

本発明の化合物が光学活性体である場合には、対応するラセミ体から通常の光学分割手段により、(+)体もしくは(-)体［D体もしくはL体］に分離できる。

【0121】

本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。

【0122】

本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性及び安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。

【0123】

本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、²H及び³H等、炭素の同位体、¹¹C、¹³C及び¹⁴C等、塩素の同位体、³⁶Cl等、フッ素の同位体、¹⁸F等、ヨウ素の同位体、¹²³I及び¹²⁵I等、窒素の同位体、¹³N及び¹⁵N等、酸素の同位体、¹⁵O、¹⁷O及び¹⁸O等、リンの同位体、³²P等、ならびに硫黄の同位体、³⁵S等）で標識、又は置換された化合物も包含される。

【0124】

［本発明化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩及びそれらの溶媒和物は、市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得られる化合物を出発原料又は合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。又、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。

【0125】

以下の製造方法の各々の式中におけるR¹、R²等の定義は、特に断らない限り、前記態様に記載された式（Ｉ）の各々の定義と同一である。製造方法中のＹの定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子である。製造方法中のＷの定義は、特に断らない限り、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロボレート塩又はボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステルである。

【0126】

製造方法中の各工程の各式は、塩を形成していてもよく、当該塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。製造方法中の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできる。又、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製できる。

【0127】

上記再結晶に用いられる溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、クロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、ジフェニルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。又、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。

【0128】

製造法方法中の各工程の各式に、変換可能な官能基（例えば、カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、C_1-6アルコキシカルボニル基、C_6-14アリールオキシカルボニル基、C_7-20アラルキルオキシカルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合には、これらの官能基を自体公知の方法又はそれに準じた方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。

【0129】

前記の変換反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、又、塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。

【0130】

これらの官能基の変換は、例えば、Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.（Larock, 1999, Wiley-VCH）に記載の方法等に準じて行う事ができる。

【0131】

製造方法中の各工程の各式に、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。

【0132】

保護基の導入及び除去の方法は、保護される基又は保護基の種類により適宜行われるが、例えば、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed.（Wuts, 2014, John Wiley & Sons）に記載の方法により行うことができる。

【0133】

製造方法中の各工程の反応温度は、特に断らない限り、-78℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。又、反応時間は、特に断らない限り、反応が十分進行する時間であれば、限定されない。

【0134】

前記反応温度における、「-78℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、-78℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「-78℃から溶媒が還流する温度で」とは、-78℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。又、同様に「-78℃から反応溶液が還流する温度で」とは、-78℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。

【0135】

製造方法中の各工程の反応は、無溶媒、又は反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。

【0136】

反応に関与しない溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、無水酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いることも可能である。

【0137】

製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒、又は二種以上の混合溶媒でもよいことを意味する。

【0138】

製造方法中の各工程で用いられる塩基（又は脱酸剤）は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。

【0139】

製造方法中の各工程で用いられる酸、又は酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。

【0140】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＨＡ）で表される複素環と式（ＩＴ）で表されるイソチアゾール環の置換反応から得ることができる。

【0141】

【化43】

【0142】

以下に、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を示す。

【0143】

＜製造方法Ａ＞

【化44】

【0144】

式（ＨＡ）の化合物［式（ＨＡ）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の方法もしくは後述する＜製造方法Ｂ＞＜工程３＞又は＜製造方法Ｃ＞＜工程３＞により製造できる化合物である］と式（ＩＴ）の化合物［式（ＩＴ）の化合物は、文献公知の方法、例えば、WO2012/147518の＜製造方法Ｉ＞又は（参考例1）に記載された方法に準じて、製造できる化合物である］を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、187-200頁及び284-292頁、1992年、丸善』及び『実験化学講座 第4版 20 有機合成VI ヘテロ元素・典型金属元素化合物、319-350頁、1992年、丸善』に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【0145】

＜製造方法Ｂ＞
＜前記式（Ｉ）において、R¹、R²、R⁶の何れかが環状基である場合、すなわち式（Ｉａ）

【化45】

（式中、環Aはピラゾール環又はピラゾール環を部分的に有する縮合環を表し、
環Aがピラゾール環の場合は、環AはR¹、R²、R³で置換されており、環BはR¹又はR²の環状基を表し、
環Aがピラゾール環を部分的に有する縮合環の場合は、環AはR¹又はR³及び1〜5個のR⁶で置換されており、環BはR⁶の環状基を表す）
で表される場合、であり、環Bが環Aの炭素原子に結合する場合＞

【0146】

【化46】

【0147】

＜工程１＞
式（Ｂ-Ｉ）の化合物［式（Ｂ-Ｉ）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の方法により製造できる化合物である］と式（ＩＴ）の化合物を用いて、＜製造方法Ａ＞に準じる反応を行い、式（Ｂ-ＩＩ）の化合物を製造することができる。

【0148】

＜工程２＞
＜製造方法Ｂ＞＜工程１＞で得られた式（Ｂ-ＩＩ）の化合物と式（Ｂ-ＩＩＩ）の化合物［式（Ｂ-ＩＩＩ）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の方法により製造できる化合物である］を用い、文献公知の方法、例えば 『実験化学講座 第5版 18 有機化合物の合成VI −金属を用いる有機合成−、327-352頁、2004年、丸善』、及び『Journal of Medicinal Chemistry, 48(20), 6326-6339, 2005』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)₂)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(PPh₃)₄)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(Pd₂(dba)₃)、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(Pd(dba)₂)、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)(PdCl₂(dppf))等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス（tert-ブチル）ホスフィン、トリス（o-トリル）ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、及びトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機又は無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、ジオキサン（ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。又はホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。

【0149】

＜工程３＞
式（Ｂ-Ｉ）の化合物と式（Ｂ-ＩＩＩ）の化合物［式（Ｂ-ＩＩＩ）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の方法により製造できる化合物である］を用いて、＜製造方法Ｂ＞＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｂ-ＩＶ）の化合物を製造することができる。

【0150】

＜工程４＞
＜製造方法Ｂ＞＜工程３＞で得られた式（Ｂ-ＩＶ）の化合物と式（ＩＴ）の化合物を用いて、＜製造方法Ａ＞に準じる反応を行い、式（Ｉａ）の化合物を製造することができる。

【0151】

＜製造方法Ｃ＞
＜前記式（Ｉ）において、R¹、R²、R³が結合したピラゾール環構造が前記部分構造式(a4)又は(a5)であり、R^6bがC_3-8シクロアルキルメチル基、C_6-14アリールメチル基又はヘテロアリールメチル基である場合、すなわち式（Ｉｂ）

【化47】

（式中、環A’は前記部分構造式(a4)又は(a5)におけるピラゾール環と非芳香族複素環からなる縮合環部分、すなわち式(a4')又は式(a5')

【化48】

を表し、環A’上の窒素原子は環C-メチル基で置換されており、環CはC_3-8シクロアルキル基、C_6-14アリール基又はヘテロアリール基を表し、環Cは1〜5個のR^7bで置換されていてもよい）
で表される場合＞

【0152】

【化49】

【0153】

＜工程１＞
式（Ｃ-Ｉ）の化合物［式（Ｃ-Ｉ）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の方法により製造できる化合物である］と式（ＩＴ）の化合物を用いて、＜製造方法Ａ＞に準じる反応を行い、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。

【0154】

＜工程２＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程１＞で得られた式（Ｃ-ＩＩ）の化合物、及び式（Ｃ-ＩＩＩ）の化合物［式（Ｃ-ＩＩＩ）の化合物は、市販化合物、又は市販化合物から文献公知の方法により製造できる化合物である］を用い、文献公知の方法、例えば『Journal of Medicinal Chemistry, 23(12), 1405-1410, 1980』に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行いイミン体を形成後、水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。

【0155】

又、＜製造方法Ｃ＞＜工程１＞で得られた式（Ｃ-ＩＩ）の化合物、及び式（Ｃ-ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『The Journal of Organic Chemistry, 61, 3849-3862, 1996』に記載された方法に準じて、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、触媒量の酢酸の存在下あるいは非存在下、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、メタノール、エタノール、2-プロパノール等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応することにより式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。

【0156】

＜工程３＞
式（Ｃ-Ｉ）の化合物と式（Ｃ-ＩＩＩ）の化合物を用いて、＜製造方法Ｃ＞＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｃ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。

【0157】

＜工程４＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程３＞で得られた式（Ｃ-ＩＶ）の化合物と式（ＩＴ）の化合物を用いて、＜製造方法Ａ＞に準じる反応を行い、式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。

【0158】

［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、任意に医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール)、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、dl-α-トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、l-メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、又は乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤又は溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。

【0159】

種々の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤、点眼剤等があげられる。又、本発明の医薬は、例えば、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入、硝子体内投与、前房内投与、結膜下投与、テノン嚢投与、点眼投与等により患者に投与し得る。

【0160】

［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例1ないし7は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。

【0161】

薬理実験例1：Nrf2活性化能評価
Nrf2d-LacZ (LacZが融合したヒトNrf2デグロン領域；Hirotsuら、Genes to Cell、Vol.16、pp.406-415（2011）) 及び ヒトKeap1を恒常的に発現するHEK293細胞を、384 well plate(Corning 384 Well Flat Clear Bottom White Polystyrene TC-Treated Microplates, Cat.#3707)に7,000細胞/27μL/wellにて播種し、10%FBS, 100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシン含有のDMEM培地中にて、5%CO₂, 37℃で一晩培養した。 本発明化合物の0.1%DMSO溶液を3μL/wellで添加した後、5%CO₂, 37℃で3時間培養した。Beta-Glo（登録商標）reagent(Promega, Beta-Glo Assay System, Cat.#E4740)を15μL/wellで添加し、室温で1時間インキュベートした後、ルミノメーターにて発光強度を測定した。基準品としてCDDO-Imを使用し、100nMのCDDO-Im刺激時の発光を100%とし、Nrf2活性化能を算出した。
被検化合物のNrf2活性化能はEC₅₀値で表し、EC₅₀値が1μMより小さい化合物をA、EC₅₀値が1μM以上5μMより小さい化合物をB、EC₅₀値が5μM以上10μMより小さい化合物をCとして、後述する実施例の表2に示した。

【0162】

薬理実験例2：溶解性試験
(1)DMSO析出溶解性(Kinetic Solubility)
本発明化合物の10mMのDMSO溶液を最終濃度100μMとなるように50mMリン酸緩衝液(pH7.4)に添加する。その溶液を室温で1.5時間、600rpmにて撹拌しながらインキュベートした後、フィルタープレートでろ過し、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（例えば、1, 3, 10, 30, 100μM）DMSO溶液を標準溶液として各吸光度を測定し、検量線の吸光度値より試験化合物の溶解度(μM)を算出する。

【0163】

(2)結晶溶解性(Thermodynamic Solubility)
本発明化合物を1mg/mLとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を25℃又は37℃で24時間、1000rpmにて撹拌しながらインキュベートした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をHPLCにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μg/mL）溶液（例えば、DMSO、1,4-ジオキサン、メタノール）を標準溶液として各ピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より試験化合物の溶解度(μg/mL)を算出する。

【0164】

薬理実験例3：代謝安定性試験
本発明化合物の10mMのDMSO溶液を最終濃度1μMとなるように肝ミクロソーム（ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル等）/NADPH生成溶液（β-NADP、Glucose-6-Phosphate、G-6-PDH(Y)、MgCl₂含有水溶液）に添加する。その溶液を37℃で適当時間（例えば、5, 10, 20, 30分）インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレートでろ過し、高速液体クロマトグラフィー/質量分析スペクトル(HPLC/Mass)を用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間0分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率(%)を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μL/min/mg protein）を算出する。

【0165】

同様に、本発明化合物の肝細胞懸濁液（ヒト、ラット、イヌ、サル等）を用いて、代謝安定性試験を行うことができる。

【0166】

薬理実験例4：hERG阻害試験
hERG(human ether-a-go-go related gene)チャネルに対する作用を、全自動パッチクランプシステムを用いてhERG発現細胞のhERG I_Kr電流を測定する事によって、確認する事が出来る。

【0167】

薬理実験例5：ファーマコキネティクス(PK)試験
本発明化合物をラット（7あるいは8週齢の雄性CD(SD)IGS Jcl）に1mg/kg（投与溶媒は、DMSO:Tween80:超純水＝1:1:8、10mL/kg）で経口単回投与した後、0.5、1、2、4時間後に腹大静脈より採血する。HPLC/Massにて血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度溶液を標準溶液として測定し、検量線より血漿中濃度（μg/mL）を算出し、最高血漿中濃度をCmax（μg/mL）とする。

【0168】

同様に、本発明化合物を雄性ビーグル犬や雄性カニクイザル等の動物に投与（静脈内投与又は経口投与）後、試験化合物の血漿中濃度を測定することで、他種動物のPK試験を行うことができる。

【0169】

薬理実験例6：タンパク結合試験
本発明化合物の10mMのDMSO溶液を最終濃度10μMとなるように正常血漿（ヒト、ラット、イヌ、サル等）に添加する。簡易平衡透析装置にて37℃で4時間透析後、血漿側及びPBS側溶液中の試験化合物濃度を、HPLC/Massを用いて測定する。PBS側と血漿側の比から非結合分率(%)を算出し、100−非結合分率(%)より蛋白結合率(%)を算出する。

【0170】

薬理実験例7：安全性試験
本発明化合物をマウス又はラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。

【0171】

以上の結果より、本発明化合物は、優れたNrf2活性化能を有することが示された。又、本発明化合物は、上記の試験を行うことにより、好ましくは、溶解性、代謝安定性、hERGチャネル阻害作用の回避、薬物動態、タンパク結合率、安全性等において良好であることが確認される。

【0172】

従って、本発明化合物は、Nrf2活性化剤として、好ましくは、Nrf2が関与する疾患、すなわち自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎等）、中枢神経系疾患（フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病等）、呼吸器系疾患（慢性閉塞性肺疾患等）、悪性腫瘍（メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫等）、眼疾患（眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害等）、皮膚疾患（皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症等）、腎疾患（糖尿病性腎症等）、循環器疾患（肺動脈高血圧症等）、肝疾患（肝炎、肝硬変等）、外傷性脳損傷、老化、糖尿病、肥満症等の疾患の予防及び／又は治療剤に用いることが期待される。
本発明化合物は、好ましくは、以下に示す各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、メラノーマ、肺癌、髄芽腫、神経芽腫、慢性閉塞性肺疾患、眼炎症、眼痛、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、皮膚炎、放射線皮膚障害、表皮水疱症、糖尿病性腎症、肺動脈高血圧症、肝炎、肝硬変、外傷性脳損傷、老化、糖尿病、肥満症等に対して有望な治療効果が期待できる。

【実施例】

【0173】

次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、又本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0174】

核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、JEOL JNM-ECX400 FT-NMR（日本電子）またはJEOL JNM-ECX300 FT-NMR（日本電子）を用いた。

【0175】

¹H-NMRデータ中、NMRシグナルのパターンで、sはシングレット、dはダブレット、tはトリプレット、qはカルテット、mはマルチプレット、brはブロード、Jはカップリング定数、Hzはヘルツ、CDCl₃は重クロロホルム、DMSO-d₆は重ジメチルスルホキシドを意味する。¹H-NMRデータ中、水酸基、アミノ基、カルボキシル基のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル(LC-Mass)は以下のいずれかの方法で測定した。[UPLC]［メソッドA］Waters UPLC-ZQ MSシステム（Waters）とカラム（2.1mm×5cm、3μm）（資生堂）を用い、移動相はメタノール:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液＝5:95（0分）〜100:0（1分）〜100:0（2分）のグラジエント条件を用いた。[LCMS] Waters FractionLynx MSシステム（Waters）とSunFireカラム（4.6mm×5cm、5μm）（Waters）を用い、移動相は［メソッドB］メタノール:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液＝10:90（0分）〜100:0（5分）〜100:0（7分）、［メソッドC］メタノール:0.05%酢酸水溶液＝10:90（0分）〜100:0（5分）〜100:0（7分）、［メソッドD］メタノール:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液＝0:90（0分）〜100:0（2.0分）〜100:0（3.0分）〜10:90（4.5分）または［メソッドE］メタノール:0.05%酢酸水溶液＝0:90（0分）〜100:0（2.0分）〜100:0（3.0分）〜10:90（4.5分）のグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。

【0176】

LC-Massデータ中、各実施例の測定方法は、方法欄にて「UPLC［メソッドA］」をA、「LCMS［メソッドB］」をB、「LCMS［メソッドC］」をC、「LCMS［メソッドD］」をDまたは「LCMS［メソッドE］」をEとして示した。LC-Massデータ中、MS-ESIはエレクトロスプレーイオン化質量分析、Mは分子量、RTは保持時間、[M+H]⁺、[M+Na]⁺は分子イオンピークを意味する。

【0177】

実施例および製造例中の「室温」は、実験室内の温度、通常は20±15℃の温度を示すものとする。

【0178】

WO2012/147518の参考例1に記載されている5-クロロ-1-オキソ-1,2-チアゾール-3-オール（5-クロロイソチアゾール-3-オール 1-オキシド）のエナンチオマーA（参考例1(A)）を用いて合成された化合物には、化合物名の後ろ，もしくは表2中の構造欄に(A)を記す。エナンチオマーB（参考例1(B)）を用いて合成された化合物には、化合物名の後ろ，もしくは表2中の構造欄に(B)を記す。ラセミ体の5-クロロ-1-オキソ-1,2-チアゾール-3-オールを用いた場合には表2中の構造欄にrを記す。

【0179】

（実施例１）
５−（インダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オールの合成
1H-インダゾール（15.6g）のテトラヒドロフラン（600mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（10.6g）を加え20℃で30分撹拌した後、5-クロロ-1-オキソ-1,2-チアゾール-3-オール（20g）を加えてさらに16時間撹拌した。反応液に水（20mL）と12規定塩酸水溶液（300mL）を加え、酢酸エチル（200mL）で3回抽出し、飽和食塩水（20mL）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にアセトン（300mL）を加えて固化し、標記化合物（9.3g）を黄色固体として得た。

【0180】

（実施例２）
５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オールの合成
5-ブロモ-1H-インダゾール（6.5g）、5-クロロ-1-オキソ-1,2-チアゾール-3-オール（5g）のテトラヒドロフラン（150mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（2.64g）を加え60℃で2.5時間撹拌した。反応液に水（300mL）を加え、酢酸エチル（300mL）で2回洗浄した後、水層に1規定塩酸水溶液を加えてpH=3にすることで固体を析出させた。析出させた化合物をろ取し、酢酸エチル（300mL）で2回洗浄することで、標記化合物（5.7g）を黄色固体として得た。

【0181】

（実施例３）
５−［５−（２−メトキシピリジン−４−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３-オールの合成
（実施例２）で合成した５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール（1.8g）の1,4-ジオキサン（60mL）：水（20mL）混合溶液に、2-メトキシピリジン-4-ボロン酸（1.15g）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル（0.47g）、炭酸カリウム（4.78g）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0.33g）を加え100℃で2時間撹拌した。反応液に水（10mL）を加え、酢酸エチル（5mL）で洗浄した。水層に１規定塩酸水溶液（5mL）を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（0.67g）を茶色固体として得た。

【0182】

（実施例４）
５−［５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)の合成
＜工程１＞５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)の合成
WO2012/147518に記載されている5-クロロ-1-オキソ-1,2-チアゾール-3-オールのエナンチオマー（参考例1(A)）（500mg）、5-ブロモ-1H-インダゾール（650mg）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（260mg）を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定塩酸水溶液を加えて酸性にすることで固体を析出させた。析出させた化合物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（650mg）を茶色固体として得た。
＜工程２＞５−［５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)の合成
（実施例４）＜工程１＞で得られた５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)（180mg）、2-シクロプロピル-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン（280mg）の1,4-ジオキサン（4.0ml）／水（2.0ml）混合溶液に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',-6'-ジメトキシ-1-1'-ビフェニル（47mg）、炭酸カリウム（480mg）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（33mg）を加え、100℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定塩酸水溶液を加えて酸性にすることで固体を析出させた。析出させた化合物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（31mg）を茶色固体として得た。

【0183】

（実施例５）
５−［５−（４−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）インダゾール−１−イル］−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)の合成
（実施例４）＜工程１＞で得られた５−（５−ブロモインダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−チアゾール−３−オール(A)（350mg）、4-メチル-7-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン（620mg）の1,4-ジオキサン（3ml）／水（1.5ml）混合溶液に、炭酸カリウム（770mg）、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加体（92mg）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層に1規定塩酸水溶液を加えて酸性にすることで固体を析出させた。析出させた化合物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（245mg）を茶色固体として得た。

【0184】

実施例１〜実施例５の最終化合物及び中間体化合物の¹H-NMRデータ（無印：400MHz NMR、*印：300MHz NMR）を、以下の表1に示す。

【0185】

表１

【表1】

【0186】

前記態様［３］に列挙した実施例６〜実施例４６１の化合物は、市販化合物もしくは公知化合物を用いて、実施例４や実施例５と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。

【0187】

実施例１〜実施例４６１の最終化合物のLC-Massデータ、Mass測定方法（方法）、イソチアゾール環の異性体構造（構造）及び薬理活性値（EC₅₀）を、以下の表2に示す。

【0188】

なお、表2中の活性値は、薬理実験例1の方法で測定したEC₅₀値を、A（EC₅₀＜1μM）、B（1μM≦EC₅₀＜5μM）、C（5μM≦EC₅₀＜10μM）として示すものとする。

【0189】

表２

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】