特許 6761815 ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6761815

(24)【登録日】2020年9月9日

(45)【発行日】2020年9月30日

(54)【発明の名称】ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20200917BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20200917BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   A61K31/4985

   A61P43/00 111

   A61P29/00 101

   A61P21/00

   A61P17/02

   A61P1/04

   A61P25/28

   A61P13/12

   A61P37/02

   A61P17/06

   A61P17/04

   A61P17/00

   A61P17/14

   A61P25/00

   A61P25/24

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P27/02

   A61P7/06

   A61P7/00

   A61P15/00

   A61P7/04

   A61P21/04

   A61P1/16

   A61P3/10

   A61P37/06

   A61P5/14

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P9/10

   A61P25/08

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/22

   A61P25/18

   A61P21/02

【請求項の数】4

【全頁数】176

(21)【出願番号】特願2017-556831(P2017-556831)

(86)(22)【出願日】2016年4月19日

(65)【公表番号】特表2018-514560(P2018-514560A)

(43)【公表日】2018年6月7日

(86)【国際出願番号】IB2016052220

(87)【国際公開番号】WO2016178110

(87)【国際公開日】20161110

【審査請求日】2019年4月11日

(31)【優先権主張番号】62/155,824

(32)【優先日】2015年5月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】アトリ ソラレンセン

(72)【発明者】

【氏名】マシュー フランク ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】アウグスティン カジミーロ−ガルシア

(72)【発明者】

【氏名】イエ チェ

(72)【発明者】

【氏名】マーク エドワード フラナガン

(72)【発明者】

【氏名】アダム マシュー ギルバート

(72)【発明者】

【氏名】マシュー メリル ヘイワード

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−バプティスト テリェツ

(72)【発明者】

【氏名】レヨムンド ジャル アンワラ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン アイ．トルヒーリョ

(72)【発明者】

【氏名】シドニー シー リャン

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１７２５１３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１１−５１３２６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２９２０４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下式の構造を有する化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在せず、エチレンが得られ、
Ｒ_３は、水素であり、
Ｒ_０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４’、Ｒ_６、およびＲ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素であり、
Ｒ_１１は、水素であり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｙは、Ｎであり、破線結合は、単結合であり、
ｎおよびｐは、１である］。

【請求項2】

下記からなる群から選択される化合物：
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド、
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド、
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド、および
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
；またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項3】

関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物。

【請求項4】

下記からなる群から選択される化合物：
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド、
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド、
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド、および
２−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］アゼチジン−１−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
；またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬学的に活性なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、エポキシド、ならびにその類似体を提供する。そのような化合物は、１個または複数のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために有用である。本発明はまた、そのような化合物を作製するための方法を含む組成物、ならびにＪＡＫによって媒介される状態を治療および予防するための方法を対象とする。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに大きく分類される。変異、過剰発現、または不適切な調節、調節不全もしくは調節解除から生じる不適切なキナーゼ活性、さらには、成長因子またはサイトカインの過剰産生または過少産生は、これらだけに限定されないが、癌、心臓血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびにアルツハイマー病などの神経学的および神経変性障害を含む、多くの疾患に関係している。不適切なキナーゼ活性は、上述の疾患および関連疾患に関係する細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、および細胞移動性に関する様々な生物学的細胞応答を引き起こす。

【0003】

したがって、プロテインキナーゼは、治療介入のためのターゲットとして、酵素の重要な一群として浮上している。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４、５、２５３）。それらの受容体に結合すると、サイトカインは、ＪＡＫ酵素を活性化させ、次いで、これは、サイトカイン受容体をリン酸化し、それによって、シグナル伝達分子、特に、最終的に遺伝子発現をもたらすシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。多数のサイトカインが、ＪＡＫファミリーを活性化することが知られている。これらのサイトカインには、ＩＦＮファミリー（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−オメガ、リミチン、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、およびＩＬ−３５）、ガンマ−共通鎖ファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−４，ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、およびＩＬ−１３、ＴＬＳＰ、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、単鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）が含まれる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

特定のＪＡＫ酵素、特に、ＪＡＫ３を有効かつ選択的に阻害する新たな化合物が依然として必要とされている。ＪＡＫ３は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２からなるプロテインキナーゼのヤヌスファミリーのメンバーであり、すべての組織において様々なレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、次の組合せ：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２、またはＪＡＫ２／ＪＡＫ２でのＪＡＫキナーゼの対を介してシグナル伝達する。動物研究によって、ＪＡＫ３は、免疫系の発生、機能、およびホメオスターシスに関係していることが示されている。ＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害による免疫活性のモジュレーションは、様々な免疫障害の治療において有用である（Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３〜２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１〜２４（２００２）；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１０９、（ｓｕｐｐｌ．）Ｓ１２１〜Ｓ１３１（２００２））一方で、ＪＡＫ２依存性エリスロポイエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポイエチン（ＴＰＯ）シグナル伝達は回避する（Ｎｅｕｂａｕｅｒ，Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３９７〜４０９（１９９８）；Ｐａｒｇａｎａｓ，Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３８５〜９５（１９９８））ことが判明し得る。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0006】

【化1】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｑ−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｒ−−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６もしくはＲ_７はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４もしくはＲ_５はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
ＺおよびＺ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Ｚに対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＮまたはＣＲ_１６であるか、またはＺ’に対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、ＣＲ_１６またはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、−−（ＣＲ_ｅＲ_ｆ）_ｓ−−であり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、ｎが０であり、ＸおよびＹが直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、または（ｉｉ）Ｚは、ＣもしくはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｚ’に対する破線結合は、単結合であり、Ｚに対する破線結合は、存在せず、Ｎ原子である前記Ｙは、Ｒ_２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成しており、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0007】

他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物；
対象に、有効量の、本明細書において上記した化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与するステップを含む、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防するための方法；
必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによる、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、狼瘡、掻痒症、他の掻痒状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を含むアレルギー反応、ウマにおける咬傷過敏症、夏癬、スイートイッチ（ｓｗｅｅｔ ｉｔｃｈ）を含むウマアレルギー性疾患、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道応答性亢進、および慢性閉塞性肺疾患を含む状態または障害を治療するための方法；ならびに
本発明の化合物を調製するための方法を提供する。本発明は、例としてのみ示されている次の記載からさらに理解されるであろう。本発明は、一群のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、ならびにそれらの類似体を対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫ、特に、ＪＡＫ３の阻害剤として有用であるピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミドおよびエポキシドを対象とする。本発明は、それだけに限定されないが、本発明の様々な態様は、次の考察および例によって理解されるであろう。

【0008】

「アルキル」という用語は、単独で、または組合せで、直鎖または分枝であってよい式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが含まれる。別段の指定がない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキルおよび様々な他の炭化水素含有部分の炭素原子含分は、その部分の炭素原子の数の上限および下限を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」個（ｉおよびｊを含めて）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜６個（１個および６個を含めて）の炭素原子のアルキルを指す。

【0009】

「ヒドロキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、ＯＨ基を意味する。「複素環式」という用語は、環窒素原子（複素環が炭素原子に結合しているとき）または環炭素原子（すべての場合において）を介して結合していてもよい飽和または部分的飽和（すなわち、非芳香族）複素環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子によって結合している場合）または環炭素原子（すべての場合において）上に位置してよい。具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが含まれる。

【0010】

「アリール」という用語は、芳香族単環式炭化水素、または環炭素原子を介して結合していてもよい二環式炭化水素を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置してよい。具体的な例には、フェニル、トルイル、キシリル、トリメチルフェニル、およびナフチルが含まれる。アリール置換基の例には、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、ＳＯ_２Ｍｅ、ベンジル、および置換ベンジルが含まれる。

【0011】

「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価を有する環窒素原子（複素環が炭素原子に結合しているとき）を介して結合していてもよい芳香族複素環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価を有する環窒素原子（置換基が炭素原子を介して結合している場合）上に位置してよい。具体的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。「シクロアルキル」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。

【0012】

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオリド（Ｆ）、クロリド（Ｃｌ）、ブロミド（Ｂｒ）またはヨージド（Ｉ）を指す。

【0013】

「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜、またはコンパニオン動物を指す。

【0014】

「コンパニオン動物（単数）」または「コンパニオン動物（複数）」という用語は、ペットまたは家庭用動物として飼育されている動物を指す。コンパニオン動物の例には、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、アレチネズミなどを含むげっ歯類、ウサギ、フェレット、およびトリが含まれる。

【0015】

「家畜」という用語は、食物または繊維などの生産物を生産するために、またはその労働者のために、農環境において飼養または飼育されている動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、例えば、ヒトが消費するために適している。家畜動物の例には、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、仔羊を含むヒツジ、およびウサギ、さらには、ニワトリ、アヒル、およびシチメンチョウなどのトリが含まれる。

【0016】

「治療する」または「治療」という用語は、疾患、障害、もしくは状態に関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、「治療」という用語には、本明細書において使用する場合、治癒的、姑息的、および予防的治療の１種または複数が含まれ得る。治療にはまた、本発明の医薬製剤を、他の治療と組み合わせて投与することが含まれ得る。

【0017】

「治療上有効な」という用語は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、障害を予防するか、またはその重症度を改善する薬剤の能力を示す。「治療上有効な」という語句は、「治療、予防、または寛解に有効な」という語句と同等であると理解すべきであり、両方とも、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、単独での各薬剤の治療を上回る、癌、心臓血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発病頻度の改善という目的を達成するはずの併用療法において使用するために、各薬剤の量を定量することを意図している。

【0018】

「薬学的に許容できる」は、哺乳動物、コンパニオン動物、または家畜動物において使用するために適していることを意味する。

【0019】

置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は、相互に独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であっても、異なっていてもよい。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、ＪＡＫ３の調節不全に関連する疾患および状態の治療に有用な選択的ＪＡＫ３モジュレーターである新規の化合物に関する。本発明はさらに、そのようなＪＡＫ３モジュレーターを含む医薬組成物、さらには、そのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0021】

【化2】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、可変基は、上記で定義されている］
を提供する。

【0022】

一実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0023】

【化3】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｑ−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｒ−−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
ＺおよびＺ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Ｚに対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＮまたはＣＲ_１６であるか、またはＺ’に対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、ＣＲ_１６またはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、−−（ＣＲ_ｅＲ_ｆ）_ｓ−−であり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、ｎが０であり、ＸおよびＹが直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、または（ｉｉ）Ｚは、ＣもしくはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｚ’に対する破線結合は、単結合であり、Ｚに対する破線結合は、存在せず、Ｎ原子である前記Ｙは、Ｒ_２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成しており、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0024】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0025】

【化4】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｑ−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｒ−−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、ｎが０であり、ＸおよびＹが直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、または（ｉｉ）Ｚは、ＣもしくはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｚ’に対する破線結合は、単結合であり、Ｚに対する破線結合は、存在せず、Ｎ原子である前記Ｙは、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成しており、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0027】

【化5】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｑ−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｒ−−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４は、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、ｐ、ｑ、およびｒは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0029】

【化6】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Ｙは、ＯまたはＮであり、Ｎは、Ｈまたはアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４は、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、ｔおよびｕは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0030】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0031】

【化7】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｑ−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｒ−−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
Ｚ’は、ＣＲ_１６またはＮであり、Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、またはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合またはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、ＣＲ’Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、−−（ＣＲ_ｅＲ_ｆ）_ｓ−−であり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、ｎが０であるとき、ＸおよびＹは、直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、ＹがＮであるとき、前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されており、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0032】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0033】

【化8】

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｚ’は、ＣＲ_１６またはＮであり、Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される］
を提供する。

【0034】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0035】

【化9】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_ｑ−（ＣＲ_ｃＲ_ｄ）_ｒ−−であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合またはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは、０であり、
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、−−（ＣＲ_ｅＲ_ｆ）_ｓ−−であり、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、ｎが０であるとき、ＸおよびＹは直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、ＹがＮであるとき、前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されており、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0036】

本発明はまた、下式の構造を有する化合物：

【0037】

【化10】

またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ_０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_４’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個または２個のＯまたはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＮであるとき、破線結合は、単結合であるか、またはＮは、Ｈまたはアルキルによって置換されており、それに対する破線結合は存在せず、ＹがＯであるとき、それに対する破線結合は存在せず、
ｎおよびｐは独立に、０、１、または２である］
を提供する。

【0038】

別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：

【0039】

【化11】

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ_２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＮＲ_１３ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＮＲ_１３ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、アミノカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｚ’は、ＣＲ_１６またはＮであり、Ｒ_１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｏ原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ_３、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法ではＲ_０もしくはＲ_１、および／またはＲ_６はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_４はそれぞれ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、もしくはＲ_ｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ_８およびＲ_９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、Ｒ_１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｙは、結合、Ｏ、またはＮのいずれかであり、Ｎは、水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｙ’は、ＣＲ_１７またはＮであり、ＹがＮまたはＯであるとき、Ｙ’は、ＣＲ_１７であり、Ｒ_１７は、水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、水素、ジュウテリウム、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
ｔは、０、１、または２である］
を提供する。

【0040】

本発明はまた、上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物または獣医学用組成物を提供する。

【0041】

具体的には、本発明は、
２−｛［（２Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−ベンジル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シアノブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メトキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；および、
２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドからなる群から選択される化合物を提供する。

【0042】

本発明はまた、上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物または獣医学用組成物を提供する。

【0043】

本発明はまた、対象に、有効量の、本明細書の上記に記載の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防するための方法を提供する。

【0044】

本発明はまた、必要とする哺乳動物に、治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによる、炎症性腸疾患を治療または予防するための方法を提供する。

【0045】

より一般的には、本発明は、対象において、ＪＡＫ、特に、ＪＡＫ３の調節不全に関連する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の上記化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。

【0046】

ある種の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。ある種の他の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、治療有効量は、０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。上記方法の実行において、化合物を好ましくは、上記で特定したものから選択する。

【0047】

ある種の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。ある種の他の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、治療有効量は、０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。上記方法では、本発明の化合物で治療される哺乳動物は、コンパニオン動物、イヌ、および家畜から選択される。ある種の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、上記方法によって経口、非経口、または局所投与することができる。

【0048】

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配置、または空間におけるそれらの原子の配置において異なる化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と称される。本発明の化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−アキラルジアステレオ異性体として存在し得ることは、当業者には分かるであろう。

【0049】

単独でも、さらには、任意の混合物でも、本明細書に記載の化合物のすべての異性体（例えば、ｃｉｓ−、ｔｒａｎｓ−、またはジアステレオ異性体）は、上記化合物の範囲内に含まれる。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびそれらの混合物を含む、これらの形態のすべてが、上記化合物に含まれる。立体異性体混合物、例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、適切な分離方法によって、知られている手法で、それらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体混合物は例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の手順によって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、出発化合物のいずれかのレベルで、または本発明の化合物自体で実行することができる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の形成によって、例えば、鏡像異性体純粋なキラル酸で塩を形成することによって、またはクロマトグラフィーによって、例えば、キラルリガンドを含むクロマトグラフィー基材を使用するＨＰＬＣによって分離することができる。

【0050】

哺乳動物において障害を治療するための治療用途では、本発明の化合物またはその医薬組成物を、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、または腸管投与することができる。非経口投与には、全身効果を生じさせるための間接注射または罹患領域への直接注射が含まれる。局所投与には、局所塗布によって容易にアクセス可能な皮膚または器官、例えば、眼または耳の治療が含まれる。これにはまた、全身効果を生じさせるための経皮送達が含まれる。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。投与の好ましい経路は、経口および非経口である。

【0051】

本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。

【0052】

適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。

【0053】

酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成することができる。適切な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

【0054】

本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法：（ｉ）化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させることによる方法；（ｉｉ）本発明の化合物の適切な前駆体から酸−もしくは塩基−不安定性保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、本発明の化合物のある種の塩を別の種に変換することによる方法の１つまたは複数によって、それぞれ調製することができる。３つの反応のすべてを典型的には、溶液中で実施する。得られた塩を沈殿させ、濾取することができるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。

【0055】

本発明の医薬組成物は、当技術分野でよく知られている方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入、凍結乾燥プロセス、または噴霧乾燥によって製造することができる。

【0056】

本発明によって使用するための医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする添加剤および補助剤を含む１種または複数の薬学的に許容できる担体を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適正な製剤は、選択された投与経路に依存している。薬学的に許容できる添加剤および担体は一般的に、当業者に知られており、したがって、本発明に含まれる。そのような添加剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）において記載されている。本発明の製剤は、短時間作用、急速放出、長時間作用、および持続性放出であるように設計することができる。したがって、医薬製剤を、制御放出または遅効放出のために製剤化することもできる。

【0057】

本発明において使用するために適した医薬組成物には、意図した目的、すなわち、障害または疾患の制御または治療を達成するために十分な量で活性成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状／徴候を予防、緩和、もしくは寛解させるか、または治療されている対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。

【0058】

医薬組成物およびその単位剤形における、本発明の化合物である活性成分の量は、投与手法、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、様々であり得るか、または広く調節することができる。治療有効量の決定は、当業者の能力の十分に範囲内である。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．０１重量％〜９９重量％の間の範囲である。

【0059】

一般的に、活性成分の治療有効量の投薬量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは、約０．３〜３ｍｇ／体重ｋｇ／日、なおより好ましくは、約０．３〜１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であろう。投薬量は、各対象の要求および治療されている障害または疾患の重症度に応じて様々であり得ることを理解されたい。

【0060】

所望の用量を好都合に、単回用量で、または例えば、１日当たり２回、３回、４回以上の下位用量として適切な間隔で投与される分割用量として提供することができる。下位用量自体を、例えば、注入器からの複数回の吸入、または眼への数滴の施与など、いくつかの別個の緩く間隔を空けた投与にさらに分割することができる。

【0061】

また、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、投与される初回投薬量を、上限を超えて増大させることができることを理解されたい。他方で、初回投薬量が、最適より少なくてもよく、１日投薬量を、特定の状況に応じて、治療経過の間に、漸増させることができる。所望の場合には、１日用量も、投与のために複数回の用量に、例えば、１日あたり２〜４回に分割することができる。

【0062】

本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ−ｉ）として有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３，Ｄ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミドおよびエポキシドを対象とする。これらは、対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態、ならびに免疫抑制／免疫調節が望ましいであろう他の適応症から選択される障害または状態の治療または予防と関連する治療剤として有用である。

【0063】

ヒトおよび動物の両方において、アトピー性皮膚炎などのＪＡＫに関連する障害を制御するために、安全かつ有効な薬剤が大いに必要とされている。動物におけるアトピー性皮膚炎を治療するための市場においては現在、コルチコステロイドが優勢であるが、これは、動物において、具体的には、イヌなどのコンパニオン動物において、悲惨で望ましくない副作用の原因となる。ＡＰＯＱＵＥＬ（商標）は、イヌのアトピー性皮膚炎のために最近承認されたｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤である。抗ヒスタミン薬も使用されているが、有効性が不十分である。シクロスポリンのイヌ用製剤（ＡＴＯＰＩＣＡ（商標））が、アトピー性皮膚炎のために現在販売されているが、高価で、かつ有効性の発現が遅い。加えて、ＡＴＯＰＩＣＡ（商標）には、ＧＩ忍容の問題がある。本発明の化合物は、ＪＡＫ３に対して選択的有効性を有するＪＡＫ阻害剤である。これらの化合物は、ステロイド利用の代替物をもたらし、アトピー性皮膚炎において持続するか、またはノミアレルギー性皮膚炎におけるノミなどのアレルゲンまたは原因因子の除去後にゆっくり退行する慢性掻痒症および炎症の解決をもたらすと予測される。

【0064】

本発明の化合物は、単独で、または哺乳動物の免疫系をモジュレートする１種または複数の追加の薬剤と、もしくは抗炎症薬と組み合わせて、薬学的に許容できる形態で投与することができる。これらの薬剤には、これらだけに限定されないが、シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）またはＮｅｏｒａｌ（商標）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（商標））、ダクリズマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（商標））、ＡｔＧａｍ（商標）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）、ＩＦＮ−ベータ、テリフルノミド、ラキニモド、酢酸グラチラマー、ジメチルフメラート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｕｍｅｒａｔｅ）、リツキシマブ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブ、ミトキサントロン、スルファサラジン（アザルフィジン）、メサラミン（アプリソ（Ａｐｒｉｓｏ）、アサコール（Ａｓａｃｏｌ）、リアルダ（Ｌｉａｌｄａ）など）、バルサラジド（コラザール（Ｃｏｌａｚａｌ））、およびオルサラジン（ジペンタム（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ））、およびメルカプトプリン（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ））、抗生物質（抗ミコバクテリア薬、例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン）、ウステキヌマブ、およびベドリツマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）が含まれ得る。これらの薬剤は、当業者に知られている標準的な薬務に従って、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路を介して、同じか、または異なる投与スケジュールで投与することができる。

【0065】

したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの対象において、ＪＡＫに関連する疾患、状態、または障害を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書に記載の化合物を、対象に投与することを含む方法を提供する。治療することができる適切な対象には、家畜または野生動物、イヌ、ネコ、ウマなどのコンパニオン動物；ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含む家畜；霊長類、例えば、アカゲザルおよびカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）（カニクイザル（ｃｒａｂ−ｅａｔｉｎｇ）またはオナガザルとしても知られている）などのサル、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなど；およびラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどのげっ歯類が含まれる。一実施形態では、化合物を、任意選択により、薬学的に許容できる担体中の薬学的に許容できる形態で投与する。

【0066】

別の実施形態は、ＪＡＫ３酵素を選択的に阻害する方法であって、非治療量または治療有効量の１種または複数の本明細書に教示する化合物と接触させることを含む方法を提供する。そのような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ接触は、選択された酵素に対する１種または複数の化合物の有効性を様々な量または濃度で決定するためのスクリーニングアッセイに関係し得る。治療有効量の１種または複数の化合物とのｉｎ ｖｉｖｏ接触は、接触を行う動物における上記の疾患、障害、もしくは状態の治療、または臓器移植拒絶の予防に関係し得る。ＪＡＫ酵素および／またはホスト動物に対する１種または複数の化合物の作用を、決定または測定することもできる。ＪＡＫ活性を決定するための方法には、実施例において記載する方法、さらには、ＷＯ９９／６５９０８、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ０１／４２２４６、ＷＯ０２／００６６１、ＷＯ０２／０９６９０９、ＷＯ２００４／０４６１１２、およびＷＯ２００７／０１２９５３において開示されている方法が含まれる。

【0067】

化学合成
次のスキームおよび文書による説明で、本発明の化合物の調製に関する一般的な詳細を提供する。当業者には、感受性官能基を、本発明の化合物の合成中に保護（ＰＧ）および脱保護する必要があり得ることは明らかであろう。保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９）およびそれに記載の参照文献において記載されているとおり、慣用の方法によって実現することができる。

【0068】

そのような化合物を調製するためのいくつかの方法が存在しており、それらは、当業者によく知られており、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８５）などのテキストにおいて記載されている。ある種の本発明の化合物は、合成の終盤段階において官能基変換によって得ることができることが注意される。そのような官能基変換は、１つのステップまたは複数のステップ、例えば、エステルからアルコールへの還元、アルデヒドへの再酸化、第二級アルコールを形成するための有機マグネシウム試薬の付加、ケトンへの再酸化、および最後に、第三級アルコールを得るための有機マグネシウム試薬の付加を含み得る。中間体および化合物を、ＣｈｅｍＤｒａｗ１１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）構造名称コンバーターまたはＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１２を使用して名付けた。ｒａｃ−（またはラセミ）修飾語句を含むことは、物質がラセミ体であることを示している。ｒａｃ−（またはラセミ）がＲ，Ｓ表示と共に含まれている場合、これは、相対的立体化学を示すことが意図されているが、しかしながら、ｒａｃ−（またはラセミ）表示が存在しない場合、化合物絶対立体化学は知られている。一部の場合には、ｒａｃ−（またはラセミ）表示は、化合物の断片の立体化学を示しており、Ｒ，Ｓ表示は、別の部分の絶対立体化学を示している。ラセミ体をそれらの構成鏡像異性体に分離する場合、絶対立体化学は、別段に言及されていない限り、任意に割り当てられる。したがって、生物学的に活性な化合物の実際の絶対的な鏡像異性形態は、任意に割り当てられる立体化学表記とは異なることがある。

【0069】

本発明の化合物の合成の実行において、当業者は、反応の進行をモニターし、所望の生成物を得るために、反応を続けるべきか、または後処理の用意ができているかを決定するために、後処理の前に、反応混合物をサンプリングおよびアッセイする必要性を認めるであろう。アッセイ反応混合物のための一般方法には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）が含まれる。

【0070】

当業者はまた、本発明の化合物をジアステレオ異性体または幾何異性体（例えば、シクロアルカン環上でのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ置換）の混合物として調製することができることを認めるであろう。これらの異性体は、順相シリカゲルクロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィー、または超臨界流体クロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー技術によって分離することができる。当業者はまた、一部の本発明の化合物はキラルであり、したがって、鏡像異性体のラセミまたはスケールミック混合物として調製することができることを認めるであろう。鏡像異性体を分離するためのいくつかの方法が利用可能であり、当業者によく知られている。鏡像異性体を常套的に分離するための好ましい方法は、キラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィーである。

【実施例】

【0071】

実験セクション
別段に言及する場合を除き、反応を、窒素雰囲気下で実行した。シリカゲルクロマトグラフィーを、溶媒のカラム通過を促進するために加圧窒素（約１０〜１５ｐｓｉ）を使用して２５０〜４００メッシュシリカゲルを使用して実施した（「フラッシュクロマトグラフィー」）。示されている場合には、溶液および反応混合物を、真空下での回転蒸発によって濃縮した。

【0072】

実施例１〜８１を、下記のスキームにおいて示すとおりに調製した。

【0073】

【化12】

実施例１、ステップ０
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド。アセトン（２．５Ｌ）中の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノール（１２７ｇ、５５６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第１４／５５９，２９４号において記載）の懸濁液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（２５３ｍＬ、６７５ｍｍｏｌ、２．６７Ｍ）を１０℃未満で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で５０分間撹拌し、その時間の間に、懸濁液は透明になり、茶色の固体が沈澱した。３つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物をｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをアセトン（１Ｌ×２）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（３２０ｇ、８４．４％）を黄色の固体として得た。（Ｊｏｎｅｓ試薬のストック（２．６７Ｍ）は、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１８４ｍＬ）をＣｒＯ_３（２１３．６ｇ）に慎重に添加し、次いで、Ｈ_２Ｏ８００ｍＬで希釈することによって調製した）。

【0074】

ステップ１ ２−ブロモ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（油中の６０％分散液、５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（ステップ０、１９ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を氷水（６００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（６００ｍＬ）、ブライン（３×６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０．２５〜２５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１５ｇ、２５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ３５８［Ｍ^８１Ｂｒ＋Ｈ］^＋

【0075】

実施例１、ステップ２
２−ブロモ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
ジオキサンおよび水（２００ｍＬ、１：１）中の２−ブロモ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（実施例１、ステップ１、１９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（２６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ_２（７．２３ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＫＨ_２ＰＯ_４（３６．４ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２０分かけて添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＴＢＭＥで摩砕して、標題化合物（１４．５ｇ、７３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.66 (br s, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H),
8.58 (s, 1H), 5.72-5.64 (m, 2H), 3.56 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0.83 (t, J=8.0 Hz,
2H), -0.01 (s, 9H).

【0076】

実施例１、ステップ３
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例１、ステップ２、６ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．３５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．８９ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を、続いて（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミン（２．１５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（６．２ｇ、８７％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ４４５［Ｍ^８１Ｂｒ＋Ｈ］^＋

【0077】

２−ブロモ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例１、ステップ２）および適切なアミンを使用して、実施例１、ステップ３について記載した方法に従って、次の調製例を調製した。

【0078】

【表1】

【0079】

実施例５４、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート
方法Ａ（式中、Ｙ＝Ｏ）
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例１、ステップ３、７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（４４３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、続いて、ｄｐｐｆ（１１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間、１１０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の２０〜６６％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0080】

適切なヘテロアリール臭化物およびアルコールを使用して、実施例５４、ステップ４について記載した方法Ａ（式中、Ｙ＝Ｏ）に従って、次の調製例を調製した。

【0081】

【表2-1】

【0082】

【表2-2】

【0083】

【表2-3】

【0084】

実施例１、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル−（ｃｉｓ−ラセミ）−４−メトキシ−３−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｂ（式中、Ｙ＝Ｎ）
トルエン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例４、ステップ３、１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−ラセミ）−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート（６７５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で、１８時間、１１０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の２０〜６６％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１．２ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ６１５［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0085】

塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムのいずれかと共に、適切なヘテロアリール臭化物およびアミンを使用して、実施例１、ステップ４について記載したとおりの方法Ｂ（式中、Ｙ＝Ｎ）に従って、次の調製例を調製した。

【0086】

【表3-1】

【0087】

【表3-2】

【0088】

【表3-3】

【0089】

【表3-4】

【0090】

【表3-5】

【0091】

実施例５５および５６、ステップ４
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例４、ステップ３）およびｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１、ステップ４について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.39-8.37 (m, 0.5H), 8.30-8.28 (m, 0.5H), 8.09-8.07 (m, 1H),
7.82 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H),
4.10-3.90 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.40-3.27 (m, 4H),
2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.17-1.10 (m, 7H), 0.80 (t,
2H), -0.07 (s, 9H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣を２つのｃｉｓ−異性体に分離した：
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン）；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の４０％ＩＰＡ
流速：７０ｍＬ／分。
それらの２つのｃｉｓ−異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：

【0092】

実施例５５、ステップ４
Ｐｋ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート

【0093】

実施例５６、ステップ４
Ｐｋ２：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート

【0094】

実施例５７および５８、ステップ４
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（実施例１、ステップ３）およびｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１、ステップ４について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.39-8.37 (m, 0.5H), 8.30-8.28 (m,
0.5H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H),
4.25-4.15 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H),
3.40-3.27 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H),
1.17-1.10 (m, 7H), 0.80 (t, 2H), -0.07 (s, 9H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣を２つのｃｉｓ−異性体に分離した：
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン）；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の４５％ＩＰＡ
流速：８０ｍＬ／分。
それらの２つのｃｉｓ−異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：

【0095】

実施例５７、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート

【0096】

実施例５８、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート

【0097】

実施例１、ステップ５〜７
２−｛［（ｃｉｓ−ラセミ）−１−アクリロイル−４−メトキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−ラセミ）−４−メトキシ−３−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、ステップ４、１．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、２８％アンモニア水溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。溶液に、ＤＩＰＥＡ（７９２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイル（３７０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、４１％）を灰色の固体として得た。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。
移動相：水中の２２〜４２％ＭｅＣＮ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））。
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３×５０ｍｍ、３ミクロン
移動相：水中の１〜１００％ＭｅＣＮ（両方の移動相が０．１％ ＴＦＡで改変されていた）
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.11 (br s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H),
6.94-6.84 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 0.5H),
4.33-4.11 (m, 3.5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 4H),
1.78-1.63 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
Rt = 3.31分 MS m/z 439 [M+Na]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した：
分取キラル方法：
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン）；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３５％ＭｅＯＨ
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３ １５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相：５〜４０％のＣＯ_２中のＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例２
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；Ｒｔ＝７．５５分 ＭＳ ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例３
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；Ｒｔ＝８．６２分 ＭＳ ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0098】

（実施例４）
２−｛［（ｃｉｓ−ラセミ）−１−アクリロイル−４−メトキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−ラセミ）−４−メトキシ−３−［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４、ステップ４）および水中の１９〜３９％ＭｅＣＮのＨＰＬＣ勾配を使用して（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.11 (br s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H),
6.94-6.84 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 0.5H),
4.33-4.11 (m, 3.5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 4H),
1.78-1.63 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
Rt = 3.31分 MS m/z 439 [M+Na]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン）；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の２５％ＭｅＯＨ
流速：７０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；移動相：５〜４０％のＣＯ_２中のＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例５
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；Ｒｔ＝８．５７分 ＭＳ ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例６
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；Ｒｔ＝８．９９分 ＭＳ ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0099】

（実施例７）
ラセミ−２−［（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例７、ステップ４）および水中の２９〜４９％ＭｅＣＮのＨＰＬＣ勾配を使用して（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.48 (br s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H),
8.11-7.99 (m, 2H), 6.75-6.60 (m, 0.5H), 6.58-6.56 (m, 0.5H), 6.16-6.12 (m, 1H),
5.69-5.66 (m, 1H), 4.59-4.18 (m, 4H), 3.70-3.27 (m, 7H), 2.09-1.91 (m, 4H),
1.23 (d, 3H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＷＥＥＫ−１（３００×２５ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の２０％ＭｅＯＨ
流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の５％ＤＥＡを含む５０％ＥｔＯＨ
流速：２ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例８
２−｛［（２Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；Ｒｔ＝５．５３分 ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例９
２−｛［（２Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；Ｒｔ＝６．５１分 ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0100】

（実施例１０）
ラセミ−２−［（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例１０、ステップ４）を使用して、実施例１について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の２０〜４０％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されている（ｐＨ＝１０））によって精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.58 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.11-8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.68-5.63
(m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.85-3.32 (m, 10H), 2.16-2.06
(m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.21 (d, 3H). Rt = 3.34分 MS m/z 410 [M+Na]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン
移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３０％ＥｔＯＨ；流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：Ａ／Ｂ＝７５／２５ Ａ：０．１％ＤＥＡを含むヘキサン、Ｂ：エタノール；流速：０．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例１１
２−｛［（３Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
この異性体を再度、カラムＯＤ（２５０×３０ｍｍ、５ミクロン）を使用し、ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３５％ＥｔＯＨで５０ｍＬ／分の流速で溶離するキラル分取ＨＰＬＣを使用して精製して、キラル純粋な標題化合物を得た。
Ｒｔ＝２１．６４分、９５％ｄｅ；ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例１２
２−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
Ｒｔ＝２３．８７分、９９％ｄｅ；ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0101】

（実施例１３、中間体）
ラセミ−２−［（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（調製例１３、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の２０〜４０％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））によって精製した。
ＭＳ ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３０％ＥｔＯＨ；流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＥｔＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例１４
２−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.57 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.12-8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H),
5.68-5.65 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 5H),
3.44-3.28 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H),
1.22 (d, 3H).
Rt = 5.04分, 99% de; MS m/z 410 [M+Na]⁺
２番目に溶離する異性体：実施例１５
２−｛［（３Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.57 (br s, 1H),8.19 (s, 1H),
8.12-8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H),
5.68-5.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H),
3.90-3.55 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 6H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H),
1.87-1.75 (m, 1H), 1.20 (d, 3H). Rt = 5.44分, 91%
de; MS m/z 410 [M+Na]⁺

【0102】

（実施例１６）
ラセミ−２−｛［（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例１６、ステップ４）を使用して、実施例１について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の１９〜３９％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））によって精製した。
ＭＳ ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の２０％ＥｔＯＨ
流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３（１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＥｔＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例１７
２−（｛［（３Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.20-6.10 (m,
1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 7H), 3.40-3.10 (m,
4H), 2.66-2.40 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.18 (d,
3H). Rt = 4.22分; 99%
de; MS m/z 409 [M+Na]⁺
２番目に溶離する異性体：実施例１８
２−（｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.06 (br s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.14-6.09 (m,
1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.67-3.17 (m, 10.5H), 2.67-2.50 (m,
1.5H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.18 (d, 3H). Rt = 4.63分, 98% de; MS m/z 409 [M+Na]⁺

【0103】

（実施例１９）
ラセミ−２−｛［（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２Ｒ）−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例１９、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の１５〜３５％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））によって精製した。
ＭＳ ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３０％ＩＰＡ
流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）
移動相：Ａ／Ｂ＝７５／２５ Ａ：０．１％ＤＥＡを含むヘキサン、Ｂ：エタノール；流速：０．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例２０
２−（｛［（３Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 6.13-6.08 (m,
1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.80-3.20 (m, 11H), 2.70-2.40 (m,
1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 1H), 1.18 (d, 3H). Rt = 26.79分, 98% de; MS m/z 409 [M+Na]⁺
２番目に溶離する異性体：実施例２１
２−（｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.13-6.09 (m,
1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.15 (m, 11H), 2.67-2.50 (m,
1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 1H), 1.18 (d, 3H). Rt = 30.55分, 89% de; MS m/z 409 [M+Na]⁺

【0104】

（実施例２２）
ｃｉｓ−ラセミ２−｛［１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−［（７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の２７〜４７％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））によって精製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.17 (br s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (s,
1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.68-5.65 (m,
1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.35-3.33 (m,
1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.77-1.76 (m, 1H), 1.22 (d, 3H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＩＣ（２５０ｘ５０ｍｍ）、１０ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の４５％ＥｔＯＨ
流速：８０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＳＦＣ 方法：
カラム：ＩＣ−３（１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ
流速：２．３５ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣ／ＭＳ方法：
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３×５０ｍｍ；Ｒｔ＝３．５９分。移動相：１％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）〜１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；λ＝２２０ｎＭ
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた

【0105】

（実施例２３）
２−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.17 (br s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.14-6.09 (m,
1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m,
2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.77-1.76 (m,
1H), 1.22 (d, 3H).
キラルSFC分析: Rt = 3.63, >98% ee, SFC; MS m/z 447 (M+Na)⁺

【0106】

（実施例２４）
２−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.17 (br s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.14-6.09 (m,
1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m,
2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.77-1.76 (m,
1H), 1.22 (d, 3H).
キラルSFC分析: Rt = 6.02, >98% ee, SFC; MS m/z 447 (M+Na)⁺

【0107】

（実施例２５）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−３−メトキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の２〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の１４〜３４％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））によって精製した。
¹H NMR (400MHz, MeOH-d₄): δ ppm 8.63 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H),
6.27-6.22 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1.5H), 3.90-3.45 (m, 9.5H),
2.28-2.17 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 3H).
MS m/z 373 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ）、１０ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の５０％ＥｔＯＨ
流速：８０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ；流速：２．３５ｍＬ／分
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例２６
２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メトキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝２．５７分、１００％ｄｅ；ＭＳ ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例２７
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝５．２８分、９９％ｄｅ、ＭＳ ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0108】

（実施例２８）
ラセミ−２−［（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（ｔｒｉ−メチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例２８、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の１９〜３９％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））によって精製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.20 (br s, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 6.67-6.59 (m, 1H),
6.18-6.12 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 3.91-3.40 (m, 4H),
3.40-3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.14 (t, 3H). MS m/z 343 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＳ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３５％ＥｔＯＨ
流速：５０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＥｔＯＨ；
流速：２．３５ｍＬ／分
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例２９
２−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝８．０２分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例３０
２−｛［（３Ｓ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝８．３２分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0109】

（実施例３１）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３１、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ１８（２５０×２１．２ｍｍ）、１０ミクロン）を使用し、水中の６〜２６％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（両方の移動相がアンモニアで改変されていた（ｐＨ＝１０））を使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.06 (br s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H),
6.13-6.08 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.17-5.15 4.37-4.35 (m, 0.5H), 4.00-3.75
(m, 3H), 3.60-3.20 (m, 5H), 2.80-2.75 (m, 0.5H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.40-1.30
(m, 1H), 1.19 (t, 3H). MS m/z 359 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＪ（２００×３０ｍｍ）、５ミクロン。移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の２０％ＥｔＯＨ
流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例３２
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．９３分 ＭＳ ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例３３
２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝７．４３分 ＭＳ ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0110】

（実施例３４）
ラセミ−２−［（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３４、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１１％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.09 (br s, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H),
7.91 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H),
6.59-6.54 (m, 0.5H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.72-5.52 (m, 1.5H), 4.77-4.75 (m, 1H),
3.98-3.80 (m, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.84-1.83 (m, 1H),
1.63-1.51 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H).
分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した
ＳＦＣ分離条件：
カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相２５％ＥｔＯＨ／ＮＨ３／Ｈ２Ｏ；流速＝６０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ Ｃ１８ ２５×２１．２×１０μｍ
移動相：１０％ＭｅＣＮから３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏへ（０．２２５％ＦＡ）
ＬＣ／ＭＳ分析：
カラム：ＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３×５０ｍｍ、Ｒｔ＝３．３８分
移動相 １％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏへ（０．１％ＴＦＡ）；λ＝２２０ｎｍ
キラルＳＦＣ分析：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ２５０×４．ｍｍ、ＩＤ５μＭ；Ｒｔ＝６．９２
移動相：５％〜４０％のＣＯ２中のＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。

【0111】

（実施例３５）
２−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
上記のとおりの１Ｈ ＮＭＲ。Ｒｔ（キラルＳＦＣ）＝６．９２；Ｒｔ（ＬＣ）＝３．３８；ＭＳ ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｎａ）^＋

【0112】

（実施例３６）
２−｛［（３Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
上記のとおりの１Ｈ ＮＭＲ。Ｒｔ（キラル ＳＦＣ）＝７．８１ Ｒｔ（ＬＣ）＝３．３８ ；ＭＳ ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｎａ）^＋

【0113】

（実施例３７）
ｃｉｓ−ラセミ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３７、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の２〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、０．０５％アンモニアで改変された水中の１９〜３９％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.07 (br s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m,
1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.41-3.16 (m,
3H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.31-1.18 (m,
4H), 0.98 (d, 3H).
MS m/z 357 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：超臨界ＣＯ_２中でＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の４０％ＥｔＯＨ
流速：５０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．３５ｍＬ／分
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例３８
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝５．９９分 ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例３９
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．４７分。ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0114】

（実施例４０）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４０、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m,
1H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 4.91 (br s,
0.5H), 4.49-4.44 (br m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 0.5H), 3.42-3.39
(m, 2.5H), 2.95-2.85 (m, 0.5H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.50-1.16 (m, 8H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ）、２０ミクロン
移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３５％ＭｅＯＨ；流速：８０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例４１
２−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．８３分 ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例４２
２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝７．８３分 ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0115】

（実施例４３）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４３、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中の７％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、アンモニアでｐＨ＝１０に改変された水中の２５〜４５％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.06 (br s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H),
6.13-6.08 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1.5H), 3.82-3.78 (m, 1.5H),
3.45-3.16 (m, 4H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 3H),
0.85-0.81 (m, 3H).
MS m/z 357 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＤ（２５０×３０ｍｍ）、１０ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨ
流速：７０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ；流速：２．３５ｍＬ／分
２つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例４４
２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝４．２４分 ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例４５
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．７６分 ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0116】

（実施例４６）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４６、ステップ４）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜３０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０までアンモニアを含む水中の２６〜４６％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.53 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13
(s, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.71-5.68 (m,
1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.47-3.42 (m,
3.5H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 0.5H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.00-1.80 (m,
1H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.00 (t, 3H). MS
m/z 380 [M+Na]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ（２５０×３０ｍｍ）、１０ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の３５％ＥｔＯＨ
流速：７０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３（１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例４７
２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．７５分 ＭＳ ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例４８
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝７．５７分 ＭＳ ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0117】

適切なピロロピラジンを使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、次の実施例を調製した。収率を最大化するために、ステップは任意の順序で実施してよい。
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン。
移動相：水中の９〜２９％ＭｅＣＮ（両方の移動相が、０．０５％アンモニアで改変されていた）。
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ、４．６×１５０ｍｍ、３．５ミクロン
移動相：１０分かけて水中の２０ｍＭ炭酸アンモニウム中の０〜６０％ＭｅＣＮ、６０％で５分間、保持、流速１ｍＬ／分。
精製方法Ｂ：ＥｔＯＡｃ中の７％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０までアンモニアで改変された水中の２０〜４０％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣ。

【0118】

【表4-1】

【0119】

【表4-2】

【0120】

【表4-3】

【0121】

【表4-4】

【0122】

【表4-5】

【0123】

（実施例６５）
ｃｉｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６５、ステップ４、６２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加し、反応物を室温で、水素のバルーン下で、１８時間撹拌した。さらなるパラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加し、反応を３０℃で４時間継続した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中に溶かし、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で、続いて、塩化アクリロイル（１３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。反応物をこの温度で４時間撹拌した。追加の塩化アクリロイル（４６ｍｇ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。反応物を室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶かした。アンモニア（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.11 (br s, 1H), 8.30-8.10 (br m,
1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 1H),
6.11-6.05 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H),
4.20-3.70 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H),
1.80-1.55 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 6H). MS m/z 401 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の２５％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３（１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例６６
２−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝４．６４分 ＭＳ ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例６７
２−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝４．９７分 ＭＳ ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0124】

（実施例６８）
ｃｉｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−［（７−［（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６８、ステップ４）を使用して、実施例６５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、０．２２５％ギ酸で改変された水中の２７〜５７％ＭｅＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（２５０×２１．２、１０ミクロン）、勾配時間１０分、流速３０ｍＬ／分）を使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.31-8.24 (br m, 1H), 7.93 (s, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.90-6.65 (br m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H),
5.70-5.60 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-3.60 (m, 3H),
3.22 (s, 3H), 3.05-2.60 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H),
1.25-1.05 (m, 6H). MS m/z 423 [M+Na]⁺
ｃｉｓ−ラセミ物質の精製中に、対応するｃｉｓ鏡像異性体も単離された：ＳＦＣ分析：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン
移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ、流速２．５ｍＬ／分。
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例６９
２−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
Ｒｔ＝７．８３分 ＭＳ ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例７０
２−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
Ｒｔ＝８．６９分。ＭＳ ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0125】

（実施例７１）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル−４−［（７−［（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７１、ステップ４）を使用して、実施例６５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、０．１％ＴＦＡで改変された水中の２５〜４５％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣＭＳ分析：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、３ミクロン）；０．１％ＴＦＡを含む水中の１〜１００％ＭｅＣＮ。Ｒｔ＝３．４６分 ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H NMR (400MHz, MeOH-d₄): δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.23-6.19 (m,
1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.70-4.55 (m,
1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.20-4.10 (br m, 0.5H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40 (s,
3H), 3.15-3.05 (br m, 0.5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80
(br m, 1H), 1.70-1.55 (br m, 1H), 1.45-1.30 (m, 6H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＳ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の２５％ＭｅＯＨ
流速：５０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．３５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例７２
２−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝５．８０分。ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例７３
２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．１０分。ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0126】

（実施例７４）
ｃｉｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル５−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７４、ステップ４）を使用して、実施例６５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の２１〜４１％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.87 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.66-5.63 (m,
1H), 4.55 (br m, 2H), 3.80-3.70 (br m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.75-2.60 (m,
1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.24-1.12 (m, 6H). MS m/z 357 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ）、２０ミクロン；移動相：ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中の４０％ＭｅＯＨ
流速：８０ｍＬ／分
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（５×３０ｍｍ、３μｍ）；移動相：１％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）
Ｒｔ＝３．３３分。２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例７５
２−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝５．９７分。ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例７６
２−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．３２分。ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0127】

（実施例７７）
ｔｒａｎｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル４−｛［７−（エチルカルバモイル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７７、ステップ４）を使用して、実施例６５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０までアンモニアを含む水中の２６〜４６％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85-7.82 (m,
1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.56-5.52 (m,
1H), 5.00-4.90 (br m, 1H), 4.60-4.40 (br m, 1H), 4.20-4.00 (br m, 1H),
3.10-2.90 (br m, 1H), 2.30-2.17 (m, 3H), 1.85-1.50 (br m, 2H), 1.32-1.22 (m,
3H), 1.20 (t, 3H). MS m/z 380 [M+Na]⁺
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ（３×５０ｍｍ）；移動相：１％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
Ｒｔ＝３．５０分
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｔｒａｎｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
分取ＳＦＣ方法
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：超臨界ＣＯ_２中の０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを含む２０％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分
キラルＳＦＣ分析方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例７８
２−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．２２分 ＭＳ ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例７９
２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．５５分 ＭＳ ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0128】

（実施例８０）
ｃｉｓ−ラセミ−２−｛［１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル ５−［（７−［（１−メトキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８０、ステップ４）を使用して、実施例６５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、０．０５％アンモニアを含む水中の２５〜４５％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01
(s, 1H), 7.97-7.85 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.75-5.60 (m,
1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 0.5H), 4.30-4.10 (m, 1.5H), 3.23 (s, 3H),
2.90-2.50 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H). MS m/z 402 [M+H]⁺
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３ｘ ５０ｍｍ；移動相：１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
流速：２．３５ｍＬ／分。Ｒｔ＝３．６０分。
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＯＪ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ中の２０％ＥｔＯＨ
流速：６０ｍＬ／分
キラルＳＦＣ分析方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＥｔＯＨ；流速：２．３５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例８１
２−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
Ｒｔ＝５．７４分。ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例８２
２−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝６．７８分。ＭＳ ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0129】

実施例８３〜８７を、下記のスキームに示されているとおりに調製した：

【0130】

【化13】

実施例８３、ステップ１
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
ジオキサンおよび水（１．５Ｌ、ｖ：ｖ ４：１）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（７５ｇ、３３３ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（１６３ｇ、１６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５Ｌ）中のＮａＣｌＯ_２（３６．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＫＨ_２ＰＯ_４（２２７ｇ、１６６７ｍｏｌ）の溶液を４０分かけて滴下添加し、続いて、室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（１Ｌ）とで分配した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（１２０ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ５０７ ［２Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0131】

実施例８３、ステップ２
メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例８３、ステップ１、１４５ｇ、６０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、塩化チオニル（９３ｇ、７８１ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下添加した。反応物を４時間加熱還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。得られた固体をＴＢＭＥで摩砕して、標題化合物（１０９ｇ、７１％）を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0132】

実施例８３、ステップ３
メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮａＨ（油中の６０％分散液、１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例８３、ステップ２、５５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、続いて、ＳＥＭＣｌ（４９．３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）に抽出した。合わせた有機層を水（２Ｌ）、ブライン（３×１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＴＢＭＥで摩砕して、標題化合物（１０５ｇ、６０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.70 (br
s, 2H), 3.86 (br s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).

【0133】

実施例８３、ステップ４
メチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート
無水トルエン（１００ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例８３、ステップ３、４．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｄｐｐｆ（４２０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（７．６ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、窒素でパージし、その後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５３４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間、１００℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５．２４ｇ、８６％）を赤色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0134】

実施例８３、ステップ５
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のメチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例８３、ステップ４、５．２４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３．２３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間、７０℃に加熱した。さらなる水酸化ナトリウム（３．２３ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１６時間加熱し続け、続いて、６０時間、７５℃で加熱した。反応物を冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（３．４ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.02 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96
(s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.36
(s, 6H), 0.86-0.80 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
MS m/z 506 [M+H]⁺

【0135】

メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例８３、ステップ３）および適切なアミンまたはアルコールを使用して、実施例８３、ステップ４および５について記載した方法に従って、次の調製例を調製した。

【0136】

【表5】

【0137】

実施例８３、ステップ６〜９
２−（４−アクリロイル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例８３、ステップ４および５、０．６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および２−プロピニルアミン（１９６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９０２ｍｍｏｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、石油エーテル中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で０℃で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨと共に共沸させた。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、アンモニア水溶液（３ｍＬ）で０℃で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイル（６４．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６４．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６時間継続した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（７２ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．２２５％ギ酸で改変された水中の２６〜４６％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.31 (br s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s,
1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.19-4.18 (m,
2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).
MS m/z 389 [M+Na]⁺

【0138】

下記のとおり、適切な酸およびアミンを使用して、実施例８３、ステップ６〜９について記載した方法に従って、実施例８４〜８７を調製した：
分取方法Ａ（ＰＭ Ａ）：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ Ｃ１８ ２５０×２１．２×１０ミクロン、移動相：ｐＨ＝１０までアンモニアで改変された水中の９〜２９％ＭｅＣＮ
分取方法Ｂ（ＰＭ Ｂ）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｘ１０ミクロン、移動相 ｐＨ＝１０までアンモニアで改変された水中の２６〜４６％ＭｅＣＮ

【0139】

【表6】

【0140】

実施例８８〜９０を、下記のスキームにおいて記載されているとおりに調製した：

【0141】

【化14】

実施例８８、ステップ１
ラセミベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ_２（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を真空下で脱気し、水素で３回パージし、その後、水素５５ｐｓｉ下で、５０℃で７２時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣の一部（５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に溶かした。ＮａＨＣＯ_３（３．７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＣｂｚＣｌ（４．４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（３ｇ、２ステップで６７％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ ppm 7.27-7.19 (m, 5H), 5.06-5.02 (m, 2H),
4.54-4.52 (m, 1H), 4.25-3.95 (m, 2H), 3.69-3.30 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H),
2.65-2.50 (m, 1H), 1.70-1.28 (m, 12H).
MS m/z 751
[2M+Na]⁺

【0142】

実施例８８、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｒａｎｓ−ラセミベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓラセミベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、下記の条件を使用する分取ＨＰＬＣを使用して分離した：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（２５０×７７×１０ミクロン）。
移動相：１０ｍＭ炭酸アンモニウムで改変された水中の３５〜５３％ＭｅＣＮ
勾配時間：２５分；流速：１４０ｍＬ／分
ＨＰＬＣ ＱＣ：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ ２．１×５０ｍｍ×５ミクロン、０．０５％アンモニアで改変された水中の０〜６０％ＭｅＣＮ。
２つの鏡像異性体を立体化学に割り当てた。
初めに溶離する異性体：ｔｒａｎｓラセミベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。Ｒｔ＝３．５５分 ＭＳ ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：ｃｉｓラセミベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。Ｒｔ＝３．５９分 ＭＳ ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0143】

実施例８８、ステップ３
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｃｉｓラセミベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８８、ステップ２、３０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応物をこの温度で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣の一部（１４ｇ、４６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１３．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、続いて、２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間、５０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で逆洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（１９ｇ、７３％）を白色の固体として得た。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０×５０ｍｍ×１０ミクロン；移動相：アンモニアでｐＨ＝１０に改変された水中の５３〜１００％ＭｅＣＮ。流速：８０ｍＬ／分。ＭＳ ｍ／ｚ５７０［Ｍ^３５Ｃｌ＋Ｈ］^＋

【0144】

実施例８８、ステップ４
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８８、ステップ３、７．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤炭酸パラジウム（８００ｍｇ）を添加した。反応物を水素（水素バルーン）の雰囲気下で、３時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、１：１の石油エーテルおよびＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５．６ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.10-8.08 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.44
(br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.10 (br m, 1H), 3.80-3.79 (m,
1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 1H),
2.05-1.97 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

【0145】

実施例８８、ステップ５
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アセトアミドメチル）−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（８５ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８８、ステップ４、４．３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（２．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をエーテル（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、アルデヒド中間体（１．８１ｇ、４２％）を白色の固体として得た。

【0146】

固体をＭｅＯＨ（３４０ｍＬ）中に溶かし、酢酸アンモニウム（２６．１３ｇ、３３９ｍｍｏｌ）で、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４１ｇ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、アミノ中間体（６１５ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。

【0147】

固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶かし、トリエチルアミン（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。無水酢酸（１２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0148】

実施例８８、ステップ６
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アセトアミドメチル）−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８８、ステップ５、７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１５１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨを使用して精製した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理した。反応物を４５ｐｓｉで、３５℃で１６時間、水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かし、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で０℃で処理した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶かした。ＤＩＰＥＡ（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイルを０℃で添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の１０〜３０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１００ｍｇ、４ステップで２５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.09
(s, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H),
4.61-4.57 (m, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 1H),
2.66-2.55 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 7H). LCMS (Ultimate XB-C18 3x50mm x 3ミクロン); 0.1%TFAで改変された水中の1〜100%MeCN。 Rt = 2.46分 MS m/z 343 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２１×２５０ｍｍ、５ｕＭ
移動相：１０分間９０：１０のＣＯ２／ＭｅＯＨ、流速７５ｍＬ／分。
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例８９
Ｎ−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド
Ｒｔ＝５．８４分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例９０
Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−２−イル］メチル｝アセトアミド
Ｒｔ＝７．０５分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋ｏｋ

【0149】

実施例９１〜９３を、下記のスキームにおいて示されているとおりに調製した：

【0150】

【化15】

実施例９１、ステップ１
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８８、ステップ３、１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ_２Ｏ（８１５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ化メチル（５００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（５００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６時間、継続した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（４６９ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。
そのまま、次のステップに入れた。

【0151】

実施例９１、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例９１、ステップ１）を水素２０ｐｓｉ下で使用して、実施例８８、ステップ４について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、そのまま、次のステップに入れた。

【0152】

実施例９１、ステップ３
ｃｉｓ−ラセミ−１−［２−（メトキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例９１、ステップ２）を使用して、実施例８８、ステップ６に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＤ ２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン；移動相：アンモニアで改変された水中の４５％ＭｅＯＨ。
流速：８０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ＱＣ： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ、３ミクロン
移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分。
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例９２
１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
Rt = 2.48分 MS m/z 316 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.65 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85-6.78 (m,
1H), 6.56 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H),
4.67-4.60 (m, 1.3H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 0.7H), 3.80-3.50 (m, 1H),
3.45-3.23 (m, 4.3H), 2.93-2.87 (m, 0.7H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H).
２番目に溶離する異性体：実施例９３
１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（メトキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
Rt = 3.92分 MS m/z 316 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.65 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85-6.78 (m,
1H), 6.56 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H),
4.67-4.60 (m, 1.3H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 0.7H), 3.80-3.50 (m, 1H),
3.45-3.23 (m, 4.3H), 2.93-2.87 (m, 0.7H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H).

【0153】

実施例９４〜９６を、下記のスキームに従って調製した：

【0154】

【化16】

【0155】

実施例９４、ステップ１
ｃｉｓ−ラセミ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
ｎ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（ＷＯ２００９０５１１２、５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（７．４７ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間、１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を収集し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（４．４ｇ、５６％）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0156】

実施例９４、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（実施例９４、ステップ１、４．４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に抽出した。水相をｐＨ＝５〜６まで１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（３．７ｇ、８７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.72 (br s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H),
7.11 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.24-4.01 (m, 3H), 2.72-2.22 (m, 4H), 1.65-1.59 (m,
1H), 1.43 (s, 9H).

【0157】

実施例９４、ステップ３
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９４、ステップ２、１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で３０分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン（４１５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６６ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（６５０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.71 (br s, 1H), 7.96-7.84 (m, 1H),
7.11 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.23-3.96 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 1H),
2.84 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.43 (s,
9H).

【0158】

実施例９４、ステップ４
ｃｉｓ−ラセミ−１−アクリロイル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例９４、ステップ３、６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。反応物をアルゴンでパージし、その後、３５ｐｓｉで、３５℃で、１８時間水素化した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶かし、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、ＤＣＭと共に共沸した。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１．１２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（２３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とで分配した。水層を収集し、真空中で濃縮し、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、３ステップで１９％）を白色の固体として得た。
カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×５ミクロン
移動相：０．２２５％ギ酸で改変された水中の２〜２０％ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ ＱＣ： ＨＰＬＣ−ＡＥ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８ ３×５０ｍｍ×３ミクロン
移動相：０．１％ＴＦＡで改変された水中の１〜１００％ＭｅＣＮ
Ｒｔ＝２．５８分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋1H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.53 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H),
7.43-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.20-6.14 (m,
1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 0.5H), 4.49-4.35 (m, 2.5H), 3.50-3.40 (br
m, 1H), 3.08-2.84 (m, 7H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.89-1.76 (m,
1H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；
カラム：ＡＤ ２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン；移動相：超臨界ＣＯ_２中のＮＨ_３：Ｈ_２Ｏを含む水中の４０％ＭｅＯＨ；流速：７０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ＱＣ： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ、３ミクロン
移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分。
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例９５
１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；Ｒｔ＝１．４３分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例９６
１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（メトキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；Ｒｔ＝２．５８分 ＭＳ ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0159】

実施例９７〜９９を、下記のスキームに従って調製した：

【0160】

【化17】

【0161】

実施例９７、ステップ１
ｃｉｓ−ラセミ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
ｃｉｓ−ラセミ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（実施例９４、ステップ１）を使用して、実施例８８、ステップ４において上記された水素化方法に従って、標題化合物を調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.50 (br s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.38-2.35 (m,
1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

【0162】

実施例９７、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（３８８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（実施例９７、ステップ１、４８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素下で滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（０．４ｍＬ）、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、水（１．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。無水ＭｇＳＯ_４を添加し、反応物を１５分間撹拌し、続いて、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ、２７％）を無色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0163】

実施例９７、ステップ３
ラセミ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例９７、ステップ２）を使用して、上記の実施例９４、ステップ４において記載されている酸脱保護方法およびアシル化方法に従って、標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H),
7.34-7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.15-6.09 (m,
1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.15-4.00 (m,
1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.08-2.02 (m,
1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H). MS m/z 302
[M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；カラム：ＡＤ２５０×３０ｍｍ、５ミクロン
移動相：超臨界ＣＯ_２中のＮＨ_３：Ｈ_２Ｏを含む水中の３０％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ ＱＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．５ｍＬ／分。
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体：実施例９８
１−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｒｔ＝５．０５分。ＭＳ ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例９９
１−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｒｔ＝５．４８分。ＭＳ ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0164】

実施例１００〜１０１を、下記のスキームに従って調製した：

【0165】

【化18】

【0166】

実施例１００、ステップ１
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート

【0167】

【化19】

無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（６６４ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（ＷＯ２００９０５１１２、４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で滴下添加した。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、水（０．７ｍＬ）を、続いて、１５％ＮａＯＨ（水）溶液（０．７ｍＬ）を、続いて、水（２．１ｍｌ）を添加した。ＭｇＳＯ_４（３ｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶かし、イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）で、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を収集し、０．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標題化合物（５．５ｇ、２ステップで９４％）を黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0168】

実施例１００、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（（１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｎＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１００、ステップ１、５．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（下記を参照されたい）、７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を５日間、１３５℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の３０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５．５ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 10H), 7.10-7.09 (m, 6H), 6.84 (s,
1H), 6.68 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H),
2.00-1.90 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.20 (m, 1H),
0.88-0.75 (m, 11H), -0.05 (s, 6H).

【0169】

次のカラム条件を使用して、ｃｉｓ−ラセミ化合物をその鏡像異性体に分離した：カラム：３００×５０ｍｍ、１０ミクロン。移動相：超臨界ＣＯ_２中の０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを含む２５％ＥｔＯＨ；流速：２００ｍＬ／分。
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（（１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。Ｒｔ＝３．７７分
２番目に溶離する異性体：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（（１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。Ｒｔ＝４．７４分

【0170】

４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
ＤＭＦ（１Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２８ｇ、３９０ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（４０ｇｍ、１４３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の後に、混合物を４０℃で４時間撹拌し、ＴＬＣ（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ×５）およびブライン（１Ｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製の生成物をＭＴＢＥで摩砕して、所望の生成物（５０ｇ、７５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CHCl₃-d) d
= 8.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 10H), 7.18 - 7.07 (m, 6H), 6.58 (dd,
J=0.8, 3.8 Hz, 1H)

【0171】

実施例１００、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（（１−トリチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１００、ステップ２、２．２６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．６７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を４５℃で滴下添加し、続いて、この温度で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル中の１：１のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１．９ｇ、１００％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.82-7.72 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 10H),
7.10-7.09 (m, 6H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H),
4.30-4.07 (m, 4H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.34 (br m, 1H), 1.97 (br m, 2H), 1.63
(br m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 590 [M+H]⁺

【0172】

実施例１０１、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１００、ステップ２）を使用して、実施例１００、ステップ３について記載されたとおりに、標題化合物を調製した。

【0173】

実施例１００、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−シアノエトキシ）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（ステップ３（ｉ）、３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素下で添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。アクリロニトリル（９３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.40 (s, 11 H)
1.57 - 1.90 (m, 1 H) 2.77 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 3.53 - 3.63 (m, 2 H) 4.10 (br.
s., 1 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.68 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.76 Hz, 1 H)
7.10 (d, J=7.03 Hz, 7 H) 7.23 - 7.43 (m, 12 H) 7.72 - 7.84 (m, 1 H)

【0174】

実施例１０１、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−シアノエトキシ）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０１、ステップ３）を使用して、実施例１００、ステップ４について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。

【0175】

実施例１００、ステップ５
３−｛［（３Ｓ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝プロパンニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−シアノエトキシ）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１００、ステップ４、１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶かした。溶液をＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で、続いて、塩化アクリロイル（６３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で０℃で滴下処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶かし、３５℃で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（１９ｍｇ、３ステップで１６％）をオフホワイト色の固体として得た。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．１ｍｍ、２４ミクロン。移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の２１〜４１％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H),
7.38-7.30 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.16-6.10 (m,
1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.62-3.59 (m,
2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.08-2.05 (m,
1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H).
ＭＳ ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１０１、ステップ５：
３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝プロパンニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−シアノエトキシ）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０１、ステップ４）を使用し、ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の２７〜４７％ＭｅＣＮを使用して、実施例１００、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H),
7.38-7.30 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.16-6.10 (m,
1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.62-3.59 (m,
2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H),
1.87-1.80 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H).
MS m/z 355 [M+H]⁺

【0176】

実施例１０２〜１０７を、下記のスキームに従って調製した：

【0177】

【化20】

実施例１０２、ステップ１
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（ｃｉｓ−ラセミ実施例１００、ステップ２、２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、１００℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶かし、ＴＢＡＦ（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４５℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣の一部（１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶かし、ＴＥＡ（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で、続いて、塩化メシル（３３２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、反応物をこの温度で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。

【0178】

実施例１０２、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０２、ステップ１、１．０８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．４７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間、８０℃で加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（６５０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 6H),
7.17-7.15 (m, 7H), 6.36-6.35 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 4H), 3.38-3.12 (m, 2H),
2.43-2.40 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s,
9H).

【0179】

実施例１０２、ステップ３：
ｃｉｓ−ラセミ−１−［３−（フルオロメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０２、ステップ２）を使用して、実施例１００、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン。移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の１６〜３６％ＭｅＣＮ。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H),
7.11-7.10 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 6.18-6.10 (m, 1H),
5.75-5.70 (m, 1H), 4.74-4.30 (m, 4H), 4.17-4.05 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H),
2.45-2.42 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H). MS m/z 326 [M+Na]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ミクロン）。移動相：ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ中の３５％ＭｅＯＨ。流速：８０ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例１０３
１−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−（フルオロメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｒｔ＝７．８７分 ＭＳ ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例１０４
１−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−（フルオロメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｒｔ＝９．０８分 ＭＳ ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｎａ］^＋
実施例１０５、ステップ２
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０２、ステップ１、１．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（４５０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間、８０℃に加熱した。反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１．３ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ５９９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋

【0180】

実施例１０５、ステップ３
ｃｉｓ−ラセミ−［１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−イル］アセトニトリル
ｃｉｓ−ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１００、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記に記載されているとおりの分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン
移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の１２〜３２％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.43-7.36
(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H),
5.75-5.73 (m, 1H), 4.74-4.13 (m, 3H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.41-1.93 (m, 2H),
1.53-1.44 (m, 1H). MS m/z 333 [M+Na]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ミクロン）。移動相：ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ中の３５％ＭｅＯＨ。流速：５０ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例１０６
［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−イル］アセトニトリル
Ｒｔ＝７．７９分 ＭＳ ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例１０７
［（３Ｓ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−３−イル］アセトニトリル
Ｒｔ＝８．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0181】

実施例１０８を、下記のスキームに従って調製した：

【0182】

【化21】

実施例１０８、ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（（Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１００、ステップ３、８００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチン試薬（１．０３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３００ｍｇ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣を（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル（１４７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶かし、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６２ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６１ｍｇ、１ｍｏｌ）で０℃で処理した。反応物を室温で４８時間撹拌し、その後、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６２ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６１ｍｇ、１ｍｏｌ）を０℃で添加し、さらに５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、２ステップで２６％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0183】

実施例１０８、ステップ２：
（Ｓ）−１−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボニトリル

【0184】

【化22】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（（Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル）メチル）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０８、ステップ１）を使用して、実施例１００、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.50 (br s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.08
(s, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.16-6.06 (m, 1H), 5.73-5.65
(m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.75-2.70 (m,
5H), 2.62-2.32 (m, 6H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.31-1.22 (m,
1H). MS m/z 380 [M+H]⁺

【0185】

実施例１０９〜１１２を、下記のスキームに従って調製した：

【0186】

【化23】

【0187】

実施例１０９、ステップ１
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）カルバマート

【0188】

【化24】

無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ホルミルピリジン−３−イル）カルバマート（８．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（７６．５ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、茶色の固体をヒドロキシル中間体として得た。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のこのヒドロキシル中間体（２６．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１５．１ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を５時間、７０℃に加熱し、その後、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜１８％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（３６ｇ、２ステップで９２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.49 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H),
7.86-7.84 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H),
1.35-1.33 (d, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).

【0189】

実施例１０９、ステップ２
ラセミ体（３６ｇ）を、次の分取キラルＨＰＬＣを使用して、それらの鏡像異性体（１８ｇ、および１７．６２ｇ）に分離した：カラム：ＩＣ（３００×５０ｍｍ、１０ミクロン。移動相：ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ中の２０％ＩＰＡ。流速：２００ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）カルバマートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）カルバマートを得た。

【0190】

実施例１０９、ステップ３および４
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（実施例１０９、ステップ２、１８ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＰｔＯ_２を添加し、反応物を５５ｐｓｉ下で、６５℃で１８時間、水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で処理した。ＣｂｚＣｌ（１３．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をこの温度で１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、これを、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、そのｃｉｓ−ラセミおよびｔｒａｎｓ−ラセミ異性体に分離した：
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．９ｇ）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.35-7.21 (m, 5H), 6.85-6.84 (m, 1H),
5.17-4.96 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 0.5H),
1.67-1.47 (m, 2.5H), 1.36-1.34 (m, 9H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.04-
-0.01 (m, 6H).
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６ｇ）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.34-7.30 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1H),
5.16-4.97 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 0.5),
2.41-2.32 (m, 0.5H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.37-1.33 (m, 10H), 1.00-0.83 (m, 3H),
0.83 (s, 9H), 0.06- -0.02 (m, 6H).

【0191】

実施例１１２、ステップ３および４
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（実施例１０９、ステップ２）を使用して、実施例１０９、ステップ３および４について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。標題化合物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、そのｃｉｓ−ラセミおよびｔｒａｎｓ−ラセミ異性体に分離した：
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.35-7.21 (m, 5H), 6.85-6.84 (m, 1H),
5.17-4.96 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 0.5H),
1.67-1.47 (m, 2.5H), 1.36-1.34 (m, 9H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.04-
-0.01 (m, 6H).
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.34-7.30 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1H),
5.14-4.97 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 0.5),
2.41-2.32 (m, 0.5H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.37-1.33 (m, 10H), 1.00-0.83 (m, 3H),
0.83 (s, 9H), 0.06- -0.02 (m, 6H).

【0192】

実施例１０９、ステップ５
ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０９、ステップ３および４、７．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化亜鉛（１８．１．ｇ、８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を氷および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×５００ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のアンモニアを含む０〜１５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をｎＢｕＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（４．１３ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間、１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２．２ｇ、２ステップで６４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ ppm 10.33 (br s, 1H), 7.39-7.02 (m, 7H),
5.23-5.01 (m, 2.5H), 4.59-4.00 (m, 4.5H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.75-2.60 (m,
0.5H), 2.30-1.90 (m, 1.5H), 1.75-1.60 (m, 1.5H), 1.28-1.14 (m, 3.5H), 0.90 (s,
9H), 0.09-0.04 (m, 6H).

【0193】

実施例１１２、ステップ５
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１２、ステップ３および４）を使用して、実施例１０９、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.75 (br s, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H),
7.38-7.25 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H),
4.30-4.00 (m, 5H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 4H),
0.82 (s, 9H), 0.07-0.01 (m, 6H).

【0194】

実施例１０９、ステップ６
ｔｒａｎｓ−ラセミ−１−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ラセミ−ベンジル２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０９、ステップ５、２．９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加し、反応物を４５ｐｓｉ水素下で、４０℃で、４日間水素化した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体（１．９ｇ、９５％）を得た。中間体（１ｇ、２．６６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ）で滴下処理した。反応物に、塩化アクリロイルを添加し、０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、白色の固体（６００ｍｇ、５３％）を得た。この中間体（３８０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（４６３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の１〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した（２８０ｍｇ、３ステップで５０％）。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.52-11.48 (br m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H),
7.09-7.06 (m, 1H), 6.86-6.54 (m, 2H), 6.25-6.09 (m, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H),
4.32-4.04 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.34-1.55 (m, 4H), 1.00-0.99 (m,
3H). MS m/z 316 [M+H]⁺
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ミクロン。移動相：０．２２５％ギ酸で改変された水中の２〜２２％ＭｅＣＮ。
ＱＣ分析ＬＣＭＳ方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ；流速：２．３５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例１１０
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｒｔ＝４．６４分 ＭＳ ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例１１１
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｒｔ＝５．１９分 ＭＳ ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0195】

実施例１１２、ステップ６
ｃｉｓ−ラセミ−１−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１２、ステップ５）を使用して、実施例１０９、ステップ６について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、石油エーテル中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン
移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の０〜２０％ＭｅＣＮ。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H),
7.09-7.08 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H),
5.61-5.58 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H),
3.20-3.10 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H),
1.16-1.13 (m, 3H). MS m/z 316 [M+H]⁺

【0196】

実施例１１３を、下記のスキームに従って調製した：

【0197】

【化25】

【0198】

実施例１１３、ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ、５Ｓ）−３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ、５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１１０２９０４６、３．５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メシル（１．０６ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（２．０５ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間、１００℃に加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、アジ化中間体（１．９ｇ、５１％）を得た。アジ化中間体をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶かし、水（０．６７ｍＬ）で、続いて、トリフェニルホスフィン（２．０１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間、還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１．５２ｇ、８６％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0199】

実施例１１３、ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ、５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｎ−ＢｕＯＨ（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ、５Ｓ）−３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１３、ステップ１、９ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６．１７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（１０．５４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７２時間、１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とで分配し、有機層を収集し、さらなるブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１８ｇ、９５％）を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0200】

実施例１１３、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ、５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−ヨード−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ、５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１３、ステップ２、１．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１．２ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ８１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0201】

実施例１１３、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ、５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−ヨード−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１３、ステップ３、５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、続いて、ｄｐｐｆ（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で脱気し、窒素でパージした。反応物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間、１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を茶色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.76 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17
(s, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 4H), 3.10-2.90 (m,
1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.41-1.20 (m, 9H), 0.88 (s, 9H),
0.107-0.04 (m, 6H).

【0202】

実施例１１３、ステップ５
４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−１−アクリロイル−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−シアノ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１３、ステップ４、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶かした。溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイル（５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、追加の水（５ｍＬ）を添加した。反応物を、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（１５ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、２４ミクロン。移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の５〜２５％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.59 (br s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H),
8.14-8.10 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 0.5H), 6.46-6.42 (m, 0.5H),
6.01-5.90 (m, 1H), 5.65-5.40 (m, 2H), 4.47-4.23 (m, 1.5H), 3.88-3.72 (m, 3H),
3.68-3.50 (m, 0.5H), 3.10-2.90 (br m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.85-1.76 (m,
1H). MS m/z 335 [M+Na]⁺

【0203】

実施例１１４を、下記のスキームにおいて記載されているとおりに調製した：

【0204】

【化26】

【0205】

実施例１１４、ステップ１
２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例８３、ステップ３）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例８３、ステップ４について記載した方法、続いて、実施例８３、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製して、メチル２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.26 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00
(s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.30-5.27 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.54-3.50 (t, 2H),
3.34-3.26 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H),
0.82-0.78 (t, 2H), -0.11 (s, 9H). MS m/z 515 [M+Na]⁺

【0206】

実施例１１４、ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−カルバモイル−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例１１４、ステップ１、１ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アンモニウム（５７３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配し、有機層を収集し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（８３２ｍｇ、８３％）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0207】

実施例１１４、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−シアノ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−カルバモイル−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１４、ステップ２、３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および塩化トシル（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で、４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（６４５ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0208】

実施例１１４、ステップ４
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−シアノ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１４、ステップ３）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の２〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、２４ミクロン
移動相：０．２２５％ギ酸で改変された水中の１７〜３７％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88-6.82
(m, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.00-3.80 (m,
3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). MS m/z 320 [M+Na]⁺

【0209】

下記のスキームに記載されているとおりに、実施例１１５〜１１６を調製した：

【0210】

【化27】

実施例１１５、ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｎＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−シアノ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１４、ステップ３、５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトヒドラジド（２５８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間、１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0211】

実施例１１５、ステップ２
１−（４−｛［７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１５、ステップ１）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、２４ミクロン。移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の１７〜３７％ＭｅＣＮ。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 13.24 (br m, 1H), 12.46 (br m, 1H), 8.30-7.90 (m, 2H),
6.90-6.80 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.74-5.39 (m, 3H), 4.00-3.80 (m, 1H),
3.56-3.45 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H).

【0212】

実施例１１６、ステップ１および２
１−［４−（｛７−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
イソブチロヒドラジドを使用して、実施例１１５、ステップ１およびステップ２について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、２４ミクロン。移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中２１〜４１％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 13.43-13.16 (br m, 1H), 12.45-12.34
(br m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.14-6.10 (m,
1H), 5.78-5.67 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.05-3.00 (m,
1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (br m, 2H), 1.32-1.30 (d, 6H). MS m/z 382
[M+H]⁺

【0213】

実施例１１７〜１１９を、下記のスキームにおいて記載されているとおりに調製した：

【0214】

【化28】

実施例１１７、ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−アセチル−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例１１４、ステップ１、５２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（４０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２０６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で、２時間撹拌し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶かし、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．７５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で、０℃で窒素下で処理した。反応物を２時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、６４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ５１３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0215】

実施例１１７、ステップ２
１−｛４−［（７−アセチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−アセチル−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１７、ステップ１）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。ＭＳ ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0216】

実施例１１７、ステップ３
ラセミ−１−（４−｛［７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−｛４−［（７−アセチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン（実施例１１７、ステップ２、２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（１００ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン
移動相：ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の１７〜３７％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.65 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55
(s, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.26-5.24 (m,
1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.95-4.94 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.52-3.41 (m,
2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.54-1.52 (d, 3H). MS m/z 339 [M+Na]⁺
次のキラルクロマトグラフィーを使用して、ラセミ体をその鏡像異性体に分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２中の０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを含む３５％ＭｅＯＨ；流速：５０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ＱＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン。移動相：超臨界ＣＯ_２中の０．０５％ＤＥＡを含む５〜４０％ＭｅＯＨ。
流速：２．３５ｍＬ／分
鏡像異性体を任意に割り当てた：
初めに溶離する異性体：実施例１１８
１−［４−（｛７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン．
Ｒｔ＝８．３５分 ＭＳ ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋
２番目に溶離する異性体：実施例１１９
１−［４−（｛７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン．
Ｒｔ＝８．６８分 ＭＳ ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0217】

実施例１２０〜４７０を、下記のスキームにおいて記載されているとおりに調製した：

【0218】

【化29】

実施例１２０、ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−カルバモイル−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１４、ステップ２、８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に溶かし、酢酸ヒドラジン（１．３５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を４０分間、９５℃に加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝６〜７に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５００ｍｇ、６８％）を油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0219】

実施例１２０、ステップ２
１−（４−｛［７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０、ステップ１）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５×２１．２ｍｍ×８ｕＭ。移動相：０．０５％アンモニアを含む水中の１０％〜３０％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 2H), 4.00-3.86 (m,
2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H). MS m/z 362 [M+Na]+

【0220】

実施例１２１、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０、ステップ１、５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ヨウ化エチル（２２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、４４％）を油状物として得た。

【0221】

実施例１２１、ステップ２
１−（４−（（７−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０、ステップ３）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の２〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の１５〜３５％ＭｅＯＨ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.87 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H),
5.30-5.26 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H),
2.10-1.95 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.43-1.39 (t, 3H).
MS m/z 390
[M+Na]⁺
ＨＭＢＣ ＮＭＲによって、エチルＣＨ_２から、トリアゾールの外側炭素へのカップリングは確認されない。

【0222】

実施例１２２、ステップ３（ｉｉ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ヨウ化メチルを使用して、実施例１２１、ステップ３について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。ＮＯｅおよびＨＭＢＣによって、１−異性体が単離されたことが確認される。

【0223】

実施例１２２、ステップ２
１−（４−｛［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２２、ステップ３）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の２−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の１４〜３４％ＭｅＯＨ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.65 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H),
5.31-5.28 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H),
2.05-2.00 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). MS m/z 376
[M+Na]⁺

【0224】

実施例１２３、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ヨウ化イソプロピルを使用して、実施例１２１、ステップ３について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。２つの異性体を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して分離し、構造解明を、ＮＯｅを使用して行った。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s,
1H), 5.67 (s, 2H), 5.23-5.14 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H),
3.17-3.15 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 14H),
0.83-0.80 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.67 (s, 1H),
5.23-5.19 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H),
3.25-3.10 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.51 (d, 6H), 1.41 (s,
9H), 0.84-0.80 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).

【0225】

実施例１２３、ステップ２
１−［４−（｛７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２３、ステップ３）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおり分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の２７〜４７％ＭｅＯＨ。
ＮＯｅおよびＨＭＢＣによって、標題異性体が単離されたことが確認される。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.61 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01
(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H),
5.29-5.18 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H),
1.70-1.60 (m, 2H), 1.44-1.43 (m, 6H). MS m/z 382 [M+H]^+ok

【0226】

実施例１２４、ステップ２
１−［４−（｛７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２３、ステップ３）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおりに分取ＨＰＬＣによって精製した：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン
移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の１９〜３９％ＭｅＯＨ
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H),
6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H),
4.05-3.92 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H),
1.52-1.50 (d, 6H). MS m/z 382 [M+H]⁺

【0227】

実施例１２５、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２０、ステップ１、３００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、ヨウ化エチル（２７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。追加のＬｉＨＭＤＳ（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ化エチル（１３６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなる等量のＬｉＨＭＤＳ（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ化エチル（１３６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。

【0228】

反応物を氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（６０ｍｇ、２２％）を得た。

【0229】

実施例１２５、ステップ２
１−（４−｛［７−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２５、ステップ３を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおりに分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の１２〜４２％ＭｅＯＨ。
ＨＭＢＣによって、標題異性体が単離されたことが確認される。（トリアゾール中のＣを伴うエチルシグナルのＣＨ_２）。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.28 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),
6.89-6.82 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H),
4.26-4.21 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H),
1.80-1.60 (m, 2H), 1.31-1.29 (t, 3H).
MS m/z 390 [M+Na]⁺

【0230】

実施例１２１、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ヨウ化メチルを使用して、実施例１２５、ステップ３について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、そのまま、次のステップに入れた。

【0231】

実施例１２６、ステップ２
１−（４−｛［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２６、ステップ３）を使用して、実施例１、ステップ５〜７について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおりに分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の１０〜４０％ＭｅＯＨ。
ＨＭＢＣおよびＮＯｅによって、標題異性体が単離されたことが確認された。（トリアゾール中のＣを伴うメチルシグナルのＣＨ_３）。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H),
6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 5H),
3.60-3.50 (br m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H). MS m/z 376 [M+Na]⁺

【0232】

実施例１２７を、下記のスキームにおいて記載されているとおりに調製した：

【0233】

【化30】

【0234】

実施例１２７、ステップ１
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（２０ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を２．５時間、１００〜１２０℃に加熱し、その後、冷却し、氷水（８０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のイソプロピルアミン（８８１ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。固体をＴＢＭＥで摩砕して、標題化合物（２ｇ、２ステップで４９％）を茶色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。

【0235】

実施例１２７、ステップ２
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド

【0236】

【化31】

無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド（実施例１２７、ステップ１、１．７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．２１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリチル（１．５１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を４０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２．８ｇ、９４％）をオフイエロー色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0237】

実施例１２７、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
トルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド（実施例１２７、ステップ２、５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（３５７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で４回パージした。ｄｐｐｆ（９９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１６３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間、１１０℃で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（５００ｍｇ、８３％）を茶色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.40-7.30 (m, 11H), 7.14-6.90 (m, 8H),
3.90-3.81 (m, 4H), 3.00-2.80 (br m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.39 (s, 9H),
1.31-1.23 (m, 2H), 0.98-0.97 (d, 6H).

【0238】

実施例１２７、ステップ４
２−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２７、ステップ３、４００ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍＬ）中に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で０℃で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶かし、ＤＩＰＥＡ（２２９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で、続いて、塩化アクリロイル（９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。反応物を０℃で、２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８×２１．２ｍｍ×８μｍ；移動相：２４％〜４４％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.20 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.96 -6.82 (m,
3H), 6.12-6.08 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.10-4.01 (m,
2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.00-1.90 (m,
2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.01-1.00 (d, 6H). MS m/z
415 [M+Na]⁺

【0239】

実施例１２８を、下記のスキームにおいて示されているとおりに調製した：

【0240】

【化32】

【0241】

実施例１２８、ステップ１
２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0242】

【化33】

ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のメチル２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛［２−（トリメチル−シリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例１０８、ステップ１中間体、５００ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４１４ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１時間、１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＣＨ（ＯＭｅ）_３（８ｍＬ）中に溶かした。溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２２．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１時間、１４０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の１２〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（２ステップで９０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0243】

実施例１２８、ステップ２
１−（４−｛［７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（実施例１２８、ステップ１）を使用して、実施例１２７、ステップ４について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜８％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：０．０５％アンモニアで改変された水中の１６〜３６％ＭｅＣＮ。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ ppm 12.86 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.50
(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H),
5.40-5.30 (m, 1H), 4.00-3.80 (br m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H),
1.80-1.60 (m, 2H). MS m/z 363 [M+Na]⁺

【0244】

実施例１２９〜１３１を、下記のスキームにおいて示されているとおりに調製した：

【0245】

【化34】

【0246】

実施例１２９、ステップ１
５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００５０２１５６８、６ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化ナトリウム（７６９ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。塩化トシル（３．６７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（７．３ｇ、８１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0247】

実施例１２９、ステップ２
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ｎＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１２９、ステップ１、２．２５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９６時間、１３５℃で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ベンジル５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを得た。中間体（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶かすことによって再保護し、イミダゾール（２１７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（４７９ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（９００ｍｇ、２ステップで６０％）を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0248】

実施例１２９、ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２９、ステップ２）を使用して、実施例９１、ステップ２について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ６４４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋

【0249】

実施例１２９、ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−ヒドロキシエチル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２９、ステップ３、４５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を３５℃で滴下添加した。反応物をこの温度で、１２時間撹拌し、その後、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かし、炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で、続いて、塩化トリチル（１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、２ステップで８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ７１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0250】

実施例１２９、ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−ヒドロキシエチル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４７３、ステップ４、３００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物をこの温度で、３０分間撹拌し、その後、臭化プロパルギル（９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で、１２時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ７５６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0251】

実施例１２９、ステップ６
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（５−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エチル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１２９、ステップ５）を使用して、実施例１００、ステップ５について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

【0252】

（実施例１３１）
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（｛５−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 1.22 (br. s., 3 H) 1.56 - 1.98 (m, 4 H) 2.68 (br. s., 1 H) 3.05 (br. s., 2
H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.70 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.22 - 4.24
(m, 2 H) 4.34 - 4.90 (m, 2 H) 5.68 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.10 (dd, J=16.81, 2.26
Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 6.94 (s, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H)
11.37 (br. s., 1 H). Rt = 3.12分 (HPLC) MS
m/z 390 [M+Na]⁺; Rt = 4.28 (キラル-SFC)

【0253】

実施例１３２を、下記のスキームにおいて示されているとおりに調製した：

【0254】

【化35】

実施例１３２、ステップ１
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１００１６００５）を使用して、実施例９４、ステップ１について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣をＴＢＭＥで摩砕し、そのまま、次のステップに入れた。

【0255】

実施例１３２、ステップ２
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５、ステップ７）
ＭｅＯＨ（１Ｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１３２、ステップ１、３９ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉ下で、３５℃で５日間、水素化した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、さらなるＰｄ／Ｃ（８ｇ）で、５ｏｐｓｉ下で、３５℃で５日間、再水素化した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３１ｇ、９０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, D₂O): δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H),
6.45-6.40 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H),
1.93-1.73 (m, 4H), 1.24-1.23 (d, 3H).

【0256】

実施例１３２、ステップ３
ラセミ−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］（オキシラン−２−イル）メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のラセミのオキシラン−２−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて、ＤＭＦ（１滴）を添加した。反応物を室温で、３０分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１３２；ステップ２を参照されたい、２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で、１時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＤＣＭに注いだ。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５〜３０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（６０ｍｇ、２３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 1.13 - 1.37 (m, 3 H) 1.59 - 1.95 (m, 3 H) 2.57 - 3.06 (m, 3 H) 3.74 - 3.97
(m, 1 H) 3.99 - 4.30 (m, 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.56 (d,
J=6.63 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.20 - 7.39 (m, 1 H) 7.98 - 8.18 (m, 1
H) 11.52 (br. s., 1 H). MS m/z 302 [M+H]⁺

【0257】

実施例１３３を、下記のスキームにおいて示されているとおりに調製した：

【0258】

【化36】

【0259】

実施例１３３、ステップ１
ベンジル（Ｓ）−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバマート
ＤＣＭ５０ｍＬ中に溶かした（ベンジル（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、イミダゾール（１．７９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を分離した。有機層を収集し、濃縮して、所望の生成物（８．２ｇ、１００％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃): d 7.33-7.30
(5H, m), 5.06 (2H, s), 3.80-3.71(1H, m), 3.59-3.47(2H, m), 1.12(2H, d), 0.85
(9H, s), 0.00(s, 6H). Rt = 1.14分 MS m/z 324.3 [M+H]⁺

【0260】

実施例１３３、ステップ２
ベンジル（Ｓ）−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）（２−メチルアリル）カルバマート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（実施例１３３、ステップ１、７．７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに０℃で、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１．９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分後に、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（６．６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後に、ＮＨ_４Ｃｌ（１０％、１００ｍＬ）を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、粗製の生成物（９ｇ）を得た。粗製の物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル（コンビフラッシュ、８０ｇゴールドカラム、Ｈｅｐｔ中の０〜１０％ＥＡ）によって精製して、所望の生成物６．１ｇ（６８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) ,d 7.33-7.30
(5H, m), 5.15-5.05 (2H, m)4.79 (2H, s), 4.0-3.43(5H, m), 1.74-1.62 (3H, m),
1.21-1.09(2H, m), 0.85 (9H, s), 0.00(s, 6H). LCMS
= 378.4 [M+H]⁺ (1.28分)

【0261】

実施例１３３、ステップ３
ベンジル（Ｓ）−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）（２−オキソプロピル）カルバマート
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ：５０ｍＬ）中の（実施例１３３、ステップ２、６．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに−７８℃で、Ｏ_３を吹き込んだ。５．５時間後に、溶液は、薄青色になり、次いで、Ｍｅ_２Ｓ（３．６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜、室温に加温した。溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物（７ｇ、１１０％）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋

【0262】

実施例１３３、ステップ４
ベンジル（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（２−オキソプロピル）カルバマート
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（実施例１３３、ステップ３、９．９５ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を収集し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、粗製のアルコール４．３ｇを得、これを、コンビフラッシュ（４０ｇゴールドカラム、Ｈｅｐｔ中の１０〜５０％ＥＡ）によって精製して、所望の生成物３．６ｇ（５１％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．７１分。ＭＳ ｍ／ｚ２８８．３４［Ｍ＋Ｎａ］^＋、ＧＣＭＳ：Ｒｔ＝３．９１ ＭＳ ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋１］

【0263】

実施例１３３、ステップ５
ベンジル（Ｓ）−（１−オキソプロパン−２−イル）（２−オキソプロピル）カルバマート
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．０２ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、（−７８℃で）塩化オキサリル（２．６１ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で滴下添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（実施例１３３、ステップ４、６．９５ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下添加した。２時間後に、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、アセトン−ドライアイス浴を取り外した。反応混合物を氷浴で３０分間、冷却した。氷浴を取り外し、反応物を６０分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。水性混合物を抽出し（ＤＣＭ、３×）、有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を１０％ＮＨ_４Ｃｌ×２、５０％ブライン×３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を濃縮して、所望の生成物６．９ｇを黄色の油状物として得、これを、精製せずに次のステップに入れた。ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ］（４．３９分）。

【0264】

実施例１３３、ステップ６
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（実施例１３３、ステップ５、６９００ｍｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵを添加した。４８時間後に、反応混合物を１０％ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０％ＮＨ_４Ｃｌ、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、粗製の生成物６ｇを得た。粗製の生成物を、コンビフラッシュ（８０ｇゴールドカラム、ｈｅｐｔ中の１０〜５０〜１００％ＥＡ）によって精製して、所望の生成物１．８ｇ（２５％）を得た。1H NMR (CDCl₃) , 7.43-7.27 (5H, m), 5.18 (2H, s)
4.56-4.31 (3H, m), 4.30-4.13(2H, m), 3.9 (1H, d,), 2.73-2.58 (2H, m),
1.33 (3H, d,), GCMS, m/z =263.1[M+1](5.010分)

【0265】

実施例１３３、ステップ７
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
（実施例１３３、ステップ６、８７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を含有するフラスコに０℃で、２，６−ルチジン（６７３ｍｇ、６．１５）を、続いて、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．２２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後に、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物をＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）で処理し、混合物を分離した。氷浴を１５分後に取り外した。混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ（４０ｇゴールドカラム、Ｈｅｐｔ中の５〜２０％ＥＡ）によって精製して、所望の生成物８００ｍｇを得た。1H NMR (CDCl₃) d 7.35-7.22 (5H, m), 5.18-5.00 (2H, m)
4.56-4.31 (1H, m), 4.30-4.13(2H, m), 3.65-3.46 (1H, m), 2.54-2.45 (2H, m), 1.19
(3H, s), 0.81 (9H, s), 0.00(6H, s). GCMS,m/z =320.2
[M-t-Bu ] (5.58分)

【0266】

実施例１３３、ステップ８
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ２０ｍＬ中の（実施例１３３、ステップ７、４３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ＮａＢＨ_４（（１２９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を３ポーションで１０分かけて添加した。３０分後に、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機混合物をＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、所望の生成物（４２０ｍｇ、９７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) , 7.33-7.23
(5H, m), 5.07 (2H, q, 11.32Hz), 4.29 (1H, br), 4.11-4.02(1H, m), 3.70-3.63 (1H,
m), 3.62-3.53 (1H, m), 2.58 (1H, dd,), 1.97-1.91(1h, m), 1.51 (1H, q,),
1.05 (3H, d,), 0.82 (9H, s), 0.00(6H, s). GCMS, m/z=322.2
[M-t-Bu ] (5.657分)

【0267】

実施例１３３、ステップ９／１０
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−クロロ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン２０ｍＬ中の（実施例１３３、ステップ８、４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（３当量）および塩化メタンスルホニル（０．１３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈し、炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。有機抽出物を濾過し、真空中で濃縮して、メシラート５５０ｍｇを得た。油状物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶かし、Ｂｕ_４ＮＣｌ（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を５時間、９０℃に加熱し、次いで、終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル１５ｍＬで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、油状物（４０６ｍｇ、９０％）を得た。ＧＣＭＳ、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ］（５．５９分）

【0268】

実施例１３３、ステップ１１
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＳＯ２０ｍＬ中の（実施例１３３、ステップ９／１０、４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＮａＮ_３を添加した。次いで、反応混合物を週末にわたって９０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル１５ｍＬで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これを、コンビフラッシュ（１２ｇゴールドカラム、ヘプタン中の０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物１７０ｍｇ（収率４２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) , 7.35-7.24
(5H, m), 5.17-5.01 (2H, m), 4.39 (0.5H, t,) 4.28( 0.5H, t,), 4.18 (0.5H,
dd,) ), 4.03 (0.5H, dd,), 2.26 (1H, q,), 1.99-1.89 (1H, m) 1.56(1H, q,),
1.05 (3H, d,), 0.83 (9H, s), 0.00(6H, d,). LCMS, m/z=377.5 [M-N₂ ]
(1.27分)

【0269】

実施例１３３、ステップ１２
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
（実施例４７７、ステップ１１、１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０：１、５ｍＬ）およびＰＰｈ_３（１２４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に終夜加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得、これをそのまま、次のステップに入れた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７９．５［Ｍ＋１］（０．７６分）。

【0270】

【化37】

【0271】

実施例１３３、ステップ１３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例９４、ステップ１について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ヘプタン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。ＭＳ ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0272】

実施例１３３、ステップ１４
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１３３、ステップ１）を使用して、実施例１３２、ステップ２について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0273】

実施例１３３、ステップ１５
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、塩化アクリロイル（０．０２２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。さらなる塩化アクリロイル（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をさらに撹拌しながら添加した。反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＴＨＦ中に溶かし、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。さらなるＴＢＡＦ（０．２ｍＬ）を添加し、反応を１．５時間継続した。反応物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９×１００、５μｍ）；ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、８．５分で９５：５〜７０：３０、次いで、９分までに１００％ＣＨ_３ＣＮ、１００％ＡｃＣＮで１分間保持、流速＝２５ｍＬ／分によって精製して、（１−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、２７．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０、ＭＳ ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；カラム：Ｗａｔｅｒｓ−Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）、９５：５〜５：９５のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（５分）、流速：２．０ｍＬ／分

【0274】

実施例１３４〜１６９を、下記のライブラリプロトコル１に従って調製した：

【0275】

【化38】

ライブラリプロトコル１
ステップ１
ＤＭＦ中の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（実施例８３、ステップ５、４００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液に、式Ｒ_１Ｒ_２ＮＨのアミン（１２０μｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、３００μｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＨＢＴＵの０．３Ｍ溶液（４００μＬ、１２０μｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、ステップ１中間体を得た。

【0276】

ステップ２〜４
ステップ１中間体に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１．２ｍＬ、ｖ：ｖ １：５）を添加し、反応物を３０℃で４時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウム（１．６ｍＬ、ｖ：ｖ １：３）で処理し、３０℃で２時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１ｍＬ）で処理した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を、続いて、塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、次の実施例を得た：

【0277】

分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン；移動相：アセトニトリル：水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）；勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。

【0278】

ＱＣ方法１：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ。勾配：当初−１％Ｂ；０．６分−５％Ｂ；４分−１００％Ｂ；４．３分−１％Ｂ；４．７分−１％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分
ＱＣ方法２：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ。勾配：当初−５％Ｂ；０．５分−５％Ｂ；３．４分−１００％Ｂ；４．２分−１００％Ｂ；４．２１分−５％Ｂ；４．７分−５％Ｂ。
流速：０．８ｍＬ／分

【0279】

【表7-1】

【0280】

【表7-2】

【0281】

【表7-3】

【0282】

【表7-4】

【0283】

【表7-5】

【0284】

実施例１７０〜１９６を、下記のライブラリプロトコル２に従って調製した：

【0285】

【化39】

【0286】

ライブラリプロトコル２
ステップ１
ＤＭＦ中の２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸の０．２５Ｍ溶液に（ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例８３、ステップ４および５についてと同じ方法で調製、４００μＬ、１００μｍｏｌ）に、式Ｒ_１Ｒ_２ＮＨのアミン（１２０μｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、４００μｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＨＢＴＵの０．２Ｍ溶液（６００μＬ、１２０μｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮して、ステップ１中間体を得た。

【0287】

ステップ２〜４
ステップ１中間体に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１ｍＬ、ｖ：ｖ １：３）を添加し、反応物を３０℃で４時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウム（１ｍＬ、ｖ：ｖ １：１）で処理し、３０℃で１６時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１ｍＬ）で処理した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を、続いて、塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、次の実施例を得た：
分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：アセトニトリル：水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）。勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。
ＱＣ方法：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ。勾配：当初−１％Ｂ；０．６分−５％Ｂ；４分−１００％Ｂ；４．３分−１％Ｂ；４．７分−１％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分

【0288】

【表8-1】

【0289】

【表8-2】

【0290】

【表8-3】

【0291】

【表8-4】

【0292】

実施例１９７〜２３０を、下記のライブラリプロトコル３に従って調製した：

【0293】

【化40】

ライブラリプロトコル３
ステップ１
ＤＭＦ中の２｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸の０．１Ｍ溶液（調製例１１４、ステップ１、１．２ｍＬ、１２５μｍｏｌ）に、式Ｒ_１Ｒ_２ＮＨのアミン（１８７μｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（５００μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１２μｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、ステップ１中間体を得た。

【0294】

ステップ２〜４
ステップ１中間体に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１．２ｍＬ、ｖ：ｖ １：４）を添加し、反応物を３０℃で４時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ、ｖ：ｖ １：３）で処理し、３０℃で１６時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（８００μＬ）で処理した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（８００μＬ）を、続いて、塩化アクリロイル（２５０μｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、次の実施例を使用した：
分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：アセトニトリル：水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）。勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。
ＱＣ方法１：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ。勾配：当初−１％Ｂ；０．６分−５％Ｂ；４分−１００％Ｂ；４．３分−１％Ｂ；４．７分−１％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分
ＱＣ方法２：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ。勾配：当初−５％Ｂ；０．５分−５％Ｂ；３．４分−１００％Ｂ；４．２分−１００％Ｂ；４．２１分−５％Ｂ；４．７分−５％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分

【0295】

別段の指定がない限り、ＱＣ方法１を使用した：

【0296】

【表9-1】

【0297】

【表9-2】

【0298】

【表9-3】

【0299】

【表9-4】

【0300】

実施例２３１〜２６４を、下記のライブラリプロトコル４に従って調製した：

【0301】

【化41】

ライブラリプロトコル４
ステップ１
ＤＭＦ中の２−ブロモ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸の０．２Ｍ溶液（実施例１、ステップ２、１ｍＬ、２００μｍｏｌ）に、適切なアミン（３００μｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（７７．４ｍｇ、６００μｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＨＢＴＵの０．２２Ｍ溶液（１ｍＬ、２２０μｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣを使用して精製して、ステップ１アミド中間体を得た。
ステップ２Ａまたはステップ２Ｂのいずれかをバックワルドステップのために使用した：

【0302】

ステップ２Ａ
ステップ１アミド中間体（１００μｍｏｌ）に、炭酸セシウム（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、トルエン中の適切なＢｏｃ保護アミンの０．２５Ｍ溶液（８００μＬ、２００μｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４．６ｍｇ、５μｍｏｌ）、およびＲｕｐｈｏｓ（２．８ｍｇ、６μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、１００℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）中に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ２中間体を得た。

【0303】

ステップ２Ｂ
アミド中間体（１００μｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、２００μｍｏｌ）、トルエン中の適切なＢｏｃ保護アミンの０．２５Ｍ溶液（８００μＬ、２００μｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４．６ｍｇ、５μｍｏｌ）、およびＲｕｐｈｏｓ（２．８ｍｇ、６μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、６５℃で４０時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）中に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ２中間体を得た。

【0304】

ステップ３〜５
ステップ２中間体に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１ｍＬ、ｖ：ｖ １：６）を添加し、反応物を３０℃で１６時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、ｖ：ｖ １：４）で処理し、３０℃で２時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１ｍＬ）で処理した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を、続いて、塩化アクリロイル（２００μｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載のとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、次の実施例を得た：
分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：アセトニトリル：水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）。勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。
ＱＣ方法１：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ。勾配：当初−１％Ｂ；０．６分−５％Ｂ；４分−１００％Ｂ；４．３分−１％Ｂ；４．７分−１％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分
ＱＣ方法２：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ。勾配：当初−５％Ｂ；０．５分−５％Ｂ；３．４分−１００％Ｂ；４．２分−１００％Ｂ；４．２１分−５％Ｂ；４．７分−５％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分

【0305】

別段の指定がない限り、ＱＣ方法１を使用した：

【0306】

【表10-1】

【0307】

【表10-2】

【0308】

【表10-3】

【0309】

【表10-4】

【0310】

実施例２６５〜３３７を、下記のライブラリプロトコル５に従って調製した：

【0311】

【化42】

ライブラリプロトコル５
ステップ１
ＤＭＦ中の２−ブロモ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸の０．４Ｍ溶液（実施例１、ステップ２、２５０μＬ、１００μｍｏｌ）に、適切なアミン（１２０μｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（５１μＬ、３００μｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＨＢＴＵの０．４８Ｍ溶液（２５０μＬ、１２０μｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣを使用して精製して、ステップ１アミド中間体を得た。
ステップ２Ａまたはステップ２Ｂのいずれかをバックワルドステップのために使用した：

【0312】

ステップ２Ａ
トルエン中のステップ１アミド中間体の０．２Ｍ溶液（５００μＬ、７５μｍｏｌ）に、炭酸セシウム（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、適切なＢｏｃ保護アミン（１５０μｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４．６ｍｇ、５μｍｏｌ）、およびＲｕｐｈｏｓ（２．８ｍｇ、６μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、１２０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ２中間体を得た。

【0313】

ステップ２Ｂ
トルエン中のアミド中間体の０．２Ｍ溶液（５００μＬ、７５μｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、２００μｍｏｌ）、適切なＢｏｃ保護アミン（１５０μｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４．６ｍｇ、５μｍｏｌ）、およびＲｕｐｈｏｓ（２．８ｍｇ、６μｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、６５℃で４８時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ２中間体を得た。

【0314】

ステップ３〜５
ステップ２中間体に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１ｍＬ、ｖ：ｖ １：５）を添加し、反応物を３０℃で４時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、ｖ：ｖ １：３）で処理し、３０℃で２時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１ｍＬ）で処理した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を、続いて、塩化アクリロイル（２００μｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載されているとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、次の実施例を得た：
分取ＨＰＬＣ方法１：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン
移動相：アセトニトリル：水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）またはアセトニトリル：ギ酸（０．２２５％）。
勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ方法２：
カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ、５ミクロン。
移動相：アセトニトリル：ギ酸（０．２２５％）
勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。
ＱＣ方法１：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン
移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ。
勾配：当初−１％Ｂ；０．６分−５％Ｂ；４分−１００％Ｂ；４．３分−１％Ｂ；４．７分−１％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分
ＱＣ方法２：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；移動相Ｂ：１００％ＭｅＣＮ。勾配：当初−５％Ｂ；０．５分−５％Ｂ；３．４分−１００％Ｂ；４．２分−１００％Ｂ；４．２１分−５％Ｂ；４．７分−５％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分

【0315】

別段の指定がない限り、ＱＣ方法１を使用した：

【0316】

【表11-1】

【0317】

【表11-2】

【0318】

【表11-3】

【0319】

【表11-4】

【0320】

【表11-5】

【0321】

【表11-6】

【0322】

【表11-7】

【0323】

【表11-8】

【0324】

【表11-9】

【0325】

実施例３３８〜３４８を、下記の合成およびライブラリプロトコル６に従って調製した：

【0326】

【化43】

【0327】

中間体、ステップ１〜４
メチル５−ヒドロキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２２ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３３ｍＬ）を添加し、反応物を１８時間、７０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で処理して、沈澱物を得た。固体を濾過し、乾燥して、メチルエステル中間体を得た。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のこの中間体（９．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（３．５７ｇ、８９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（１１．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ＳＥＭ保護中間体を得た。ジオキサン（１００ｍＬ）中のこの中間体（４．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビスピナコラトジボラン（３．３２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．２１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間、１００℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に溶かし、ＮａＢＯ_３．４Ｈ_２Ｏ（８．３６ｇ、５４ｍｍｏｌ）で１０℃で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（４ｇ、４ステップで９０％）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。

【0328】

中間体、ステップ５〜６
５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（中間体、ステップ１〜４、４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．４１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間、１１０℃に加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間、７０℃で加熱した。さらなるｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間、１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶かし、水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．２６ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を１８時間、６０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．２ｇ、２ステップで９４）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆):δ ppm 12.34 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),
5.63 (s, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H),
3.30-3.20 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H),
-0.09 (s, 9H). MS m/z 514 [M+Na]⁺

【0329】

ライブラリプロトコル６
ステップ１
ＤＭＦ中の５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１−（（２−（トリ−メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体、ステップ５〜６、４００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液に、式Ｒ_１Ｒ_２ＮＨのアミン（１５０μｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、３００μｍｏｌ）およびＤＭＦ中のＨＢＴＵの０．２７Ｍ溶液（４００μＬ、１１０μｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、ステップ１中間体を得た。

【0330】

ステップ２〜４
ステップ１中間体に、ＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１．２ｍＬ、ｖ：ｖ １：５）を添加し、反応物を３０℃で４時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウム（１．６ｍＬ、ｖ：ｖ １：３）で処理し、３０℃で６時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１ｍＬ）で処理した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を、続いて、塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載されているとおりに分取ＨＰＬＣを使用して精製して、次の実施例を得た：
分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、８ミクロン。移動相：アセトニトリル：水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）。勾配時間：８分；保持時間：１００％有機で１分；流速：３５ｍＬ／分。
ＱＣ方法：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ；５ミクロン。移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０１８７５％ＴＦＡ。勾配：当初−１％Ｂ；０．６分−５％Ｂ；４分−１００％Ｂ；４．３分−１％Ｂ；４．７分−１％Ｂ。流速：０．８ｍＬ／分

【0331】

【表12-1】

【0332】

【表12-2】

【0333】

（実施例３４９）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（ｃｉｓラセミ）
ｃｉｓ−ラセミ−ベンジル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例＿について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の１８〜３８％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した。¹H NMR (400 MHz, CHCl₃-d) d
ppm 9.69 (br. s., 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.75 (m, 1
H) 6.59 (dd, J=16.56, 10.54 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=17.07 Hz, 1 H) 5.72 (d, J=11.04
Hz, 1 H) 4.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 4.15 (d, J=4.52 Hz, 2 H)
3.44 - 3.65 (m, 2 H) 3.32 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 1.93 (d,
J=13.05 Hz, 2 H) 1.26-1.40 (m, 6 H) MS m/z [M+H]+ = 357.0

【0334】

ＱＣ分析ＬＣ方法
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（５×３０ｍｍ、３μｍ）。移動相：１〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）
Ｒｔ＝３．１９分。ＬＣ／ＭＳ＝３．１９分（ＸＴｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５×３０ｍｍ、３ｕｍ）
下記の条件に従って分取キラルクロマトグラフィーを使用して、ｃｉｓ−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した：
分取キラルＬＣ方法：
カラム：ＡＳ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ）；ＣＯ_２／ＥｔＯＨ；８５：１５ Ａ／Ｂを１５分間保持、Ｔ＝４０℃、流速：７５ｍＬ／分
キラルＬＣ ＱＣ方法：
カラム：ＡＳ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ）；ＣＯ_２／ＥｔＯＨ；８０：２０ Ａ／Ｂを１５分間保持、Ｔ＝４０℃、流速：１．５ｍＬ／分
２つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体：実施例３５０
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝５．２９ ＭＳ ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
２番目に溶離する異性体：実施例３５１
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｒｔ＝７．４３ ＭＳ ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋

【0335】

（実施例３５２）
５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
下記のスキームに従って調製した

【0336】

【化44】

実施例３５２、ステップ１
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２０ｇ、８２．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ_２（３０ｍｌ）を室温で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去し、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、この時点で、沈澱物が形成した。固体を濾過し、乾燥して、メチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５．３ｇ、７２．３％）を茶色の固体として得た。

【0337】

実施例３５２、ステップ２
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の実施例３５２、ステップ１（１４．３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（５．６１ｇ、１４０．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の後に、混合物を０℃で０．５撹拌し、次いで、ＳＥＭ−Ｃｌ（１８．７ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示し、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカ−ゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝５％〜１０％で溶離）によって精製して、メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１０．１ｇ、４６．８％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 8.33 - 8.61 (m, 3 H) 5.68 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.56 (t, J=8.03 Hz, 2 H)
0.82 (t, J=8.03 Hz, 2 H) -0.10 (s, 9 H).

【0338】

実施例３５２、ステップ３
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の実施例３５２、ステップ２（５．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を終夜還流した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４．２ｇ、８７．１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 12.66 (br. s., 1 H) 8.22 - 8.65 (m, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 3.55 (t, J=8.03 Hz,
2 H) 0.82 (t, J=8.03 Hz, 2 H) -0.35 - 0.05 (m, 9 H)

【0339】

実施例３５２、ステップ４
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例３５２、ステップ３（１．１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５９８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、続いて、ＥｔＮＨ_２（２６７ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、これを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１２〜１／２で溶離するシリカ−ゲルカラムによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−エチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０２ｇ、８６．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) d ppm 8.63 (s, 1 H) 8.44 (s, 1
H) 8.35 (s, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.54-3.51 (m, 2 H)
3.31-3.28 (m, 2 H) 1.16-1.12 (m, 3 H) 0.86-0.82 (m, 2 H) -0.09 (s, 9 H)

【0340】

実施例３５２、ステップ５
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例３５２、ステップ４（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（５０４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ_２で２回パージし、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ_２で再びパージし、１００℃で終夜、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ２５％〜１００％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（エチルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２２ｍｇ、４６．５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋

【0341】

実施例３５２、ステップ６／７
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の実施例３５２、ステップ５（４２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固して粗製の生成物（６５５ｍｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これを次のステップにおいて使用した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗製の生成物（６５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に０℃で、ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳは、出発物質が残留していることを示した。反応を蒸発させて、所望の生成物（４００ｍｇ、９９．２％）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。
ＭＳ ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋

【0342】

実施例３５２、ステップ８
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の実施例３５２、ステップ７（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイル（２５２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜１０％）によって精製して、５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１４２ｍｇ、３５．５％）を黄色の固体として得、これをさらに、ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
分取ＨＰＬＣ
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ Ｃ１８ ２５０×２１．２×１０μｍ。移動相：５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏから２５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ｐＨ＝１０
ＱＣ分析ＨＰＬＣ
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３×５０ｍｍ。移動相１％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 11.59 (br. s., 1 H) 7.75 - 8.02 (m, 3 H) 7.67 (br. s., 1 H) 6.85 (dd,
J=16.56, 10.54 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=16.06 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=10.04 Hz, 1 H)
5.31 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H)
3.51 (br. s., 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 4 H) 2.95 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 1.98 (br. s.,
2 H) 1.29 (br. s., 2 H) 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3 H)

【0343】

（実施例３５３）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（ｃｉｓ−ラセミ）
ｃｉｓ−ラセミベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよび（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを使用して、実施例７１について記載した方法と同様に、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の２４〜４４％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１１．２ｍｍ×８ｕｍ）を使用して精製した。ＬＣＭＳ分析：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５×３０ｍｍ、３ｕｍ；０．１％ＴＦＡ中の１〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ。Ｒｔ＝３．２７分 ＭＳ ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 12.10 (br. s., 1 H) 8.21 - 8.53 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.09
(dd, J=14.31, 5.77 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=16.81, 10.29 Hz, 1 H) 6.12 (dd,
J=16.81, 2.26 Hz, 1 H) 5.67 (dd, J=10.54, 2.51 Hz, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 3.81
- 4.29 (m, 3 H) 3.10 - 3.30 (m, 6 H) 1.63 - 2.14 (m, 4 H) 1.05 - 1.37 (m, 6 H)

【0344】

（実施例３５４）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（ｃｉｓ−ラセミ）
ｃｉｓ−ラセミベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよび（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを使用して、実施例７１について記載した方法と同様に、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の２４〜４４％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１１．２ｍｍ×８μｍ）。
ＬＣＭＳ分析：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５×３０ｍｍ、３ｕｍ；０．１％ＴＦＡ中の１〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ。Ｒｔ＝３．２５分 ＭＳ ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 8.20 - 8.44 (m, 1 H) 7.83 - 7.96 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.03 (dd, J=13.55,
5.52 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=16.56, 10.54 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=16.56, 2.51 Hz, 1
H) 5.67 (dd, J=10.54, 2.51 Hz, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 3.87 - 4.26 (m, 3 H)
3.09 - 3.49 (m, 9 H) 1.88 - 2.15 (m, 3 H) 1.77 (br. s., 1 H) 0.97 - 1.40 (m, 6
H)

【0345】

（実施例３５５および実施例３５６）
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−メトキシピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
および
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
ｃｉｓ−ラセミｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを使用して、実施例７１について記載した方法と同様に、標題化合物を調製した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ（８００ｍｇ、９４％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ｐＨ＝１０にアンモニアで改変された水中の２２〜４２％ＭｅＣＮで溶離する分取ＨＰＬＣを使用して精製して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１１．２ｍｍ×８ｕｍ）、ラセミ−ｃｉｓ物質（３５０ｍｇ、４１％）を得た。
ｒａｃ−ｃｉｓ物質をキラルＳＦＣによって分離して、鏡像異性体対を得、立体化学を任意に割り当てた：
分取ＳＦＣ条件
カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：３５％ＭｅＯＨ、ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ；流速：８０ｍＬ／分
ピーク１、実施例３５５
ＨＰＬＣ：カラム：ＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３×５０ｍｍ；移動相１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｒｔ＝３．７１分
キラルＳＦＣＱＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）５〜４０％；流速＝２．５ｍＬ／分、Ｒｔ＝７．５５分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 12.11 (br. s., 1 H) 8.15 -
8.39 (m, 1 H) 7.63 - 7.99 (m, 2 H) 6.67 - 7.07 (m, 2 H) 6.13 (d, J=16.56 Hz, 1
H) 5.69 (dd, J=10.29, 2.26 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.93 - 4.49 (m, 4
H) 3.55 - 3.79 (m, 1 H) 3.46 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 3.11 - 3.30 (m, 7 H) 2.67 -
3.02 (m, 1 H) 1.50 - 1.91 (m, 2 H) 1.22 (d, J=6.53 Hz, 3 H)
ピーク２、実施例３５６
ＨＰＬＣ：カラム：ＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３×５０ｍｍ；移動相１〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｒｔ＝３．７２分
キラルＳＦＣＱＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）５〜４０％；流速＝２．５ｍＬ／分、Ｒｔ＝８．６２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
ppm 12.11 (br. s., 1 H) 8.15 - 8.39 (m, 1 H) 7.63 - 7.99 (m, 2 H) 6.67 - 7.07
(m, 2 H) 6.13 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=10.29, 2.26 Hz, 1 H) 4.69 (d,
J=12.55 Hz, 1 H) 3.93 - 4.49 (m, 4 H) 3.55 - 3.79 (m, 1 H) 3.46 (d, J=4.52 Hz,
1 H) 3.11 - 3.30 (m, 7 H) 2.67 - 3.02 (m, 1 H) 1.50 - 1.91 (m, 2 H) 1.22 (d,
J=6.53 Hz, 3 H)

【0346】

生物学的評価
４μＭまたは１ｍＭ ＡＴＰでのＪＡＫ Ｃａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
試験物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で３０ｍＭのストック濃度まで可溶化した。最高濃度が６００μＭの１１ポイント半対数希釈列をＤＭＳＯ中で作った。試験化合物プレートはまた、１００％阻害を規定するための既知の阻害剤を含有する陽性対照ウェル、および無阻害を定義するためのＤＭＳＯを含有する陰性対照を含有した。化合物プレートを１：６０希釈して、１０μＭの最高最終アッセイ化合物濃度および２％ＤＭＳＯ濃度を得た。

【0347】

試験物およびアッセイ対照を３８４ウェルプレートに添加した。反応混合物は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ ２０、４μＭまたは１ｍＭ ＡＴＰ、および１μＭペプチド基質を含有した。ＪＡＫ３アッセイは、１μＭ ＪＡＫチドペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有した。１ｎＭ ＪＡＫ３酵素を添加することによって、アッセイを開始し、ＪＡＫ３では、室温で７５分間インキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間を、それぞれの新たな酵素調製物について最適化し、経時的にわずかに変更して、２０％〜３０％リン酸化を保証した。アッセイを、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％コーティング試薬、および１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４の最終濃度で停止させた。アッセイプレートをＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ３０００（ＬＣ３０００）装置に入れ、各ウェルを、適切な分離条件を使用してサンプリングして、未リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。

【0348】

ラットおよびヒト全血におけるＪＡＫ３共有結合阻害剤の安定性
ラット血液を、３匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から採取し、各研究についてプールした。ヒト血液を、Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｗｅｌｌｎｅｓｓ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｇｒｏｔｏｎ、ＣＴ）において男性１名および女性１名の健康な対象から採取し、各研究についてプールした。ラットおよびヒト血液の両方を新鮮なままＫ_２−ＥＤＴＡ管に収集し、氷上に保持した。血液のアリコートをマイクロ管に移し、ヒートブロックを使用して１０分間、３７℃で予熱した。次いで、試験化合物を添加し（１μＭ最終濃度）、インキュベーションを、２連で１８０分間、３７℃で継続した。インキュベーション混合物のアリコートを、インキュベーションの経過中に指定の時点で取りだし、内部標準物質を含有するアセトニトリルのアリコートと混合し、ボルテックスをかけ、遠心分離した。得られた上清を取り出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に掛けて、親化合物濃度を決定した。内部標準物質に対する親化合物のピーク面積比を使用して、インキュベーション時間に対する残留親化合物の％を決定した。

【0349】

ＨＷＢ ＩＬ−１５誘発ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイ
所望の濃度（最終５００×）で、試験化合物をＤＭＳＯ中で１：２系列希釈した後に、化合物をＰＢＳ中でさらに希釈した（化合物／ＤＭＳＯ４μＬをＰＢＳ９６μＬ中に添加することによって、［ＤＭＳＯ］＝４％、最終２０×）。９６ウェルポリプロピレンプレートに、ＨＷＢ（ヘパリン処理済みヒト全血）９０μｌ／ウェルを、続いて、Ｄ−ＰＢＳ中の４％ＤＭＳＯまたはＤ−ＰＢＳ中の４％ＤＭＳＯ中の様々な濃度の２０×阻害剤５μｌ／ウェル（ｗ／ｏ Ｃａ^＋２またはＭｇ^＋２）を添加して、０．２％ＤＭＳＯ中の１×を得た。混合し、４５分間、３７℃でインキュベートした後に、Ｄ−ＰＢＳ（未刺激対照）５μｌまたはヒトＩＬ−１５ ５μｌの２０×ストック（最終濃度は５０ｎｇ／ｍｌである）を添加し、３回混合した。１５分間、３７℃でインキュベートした後に、１×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ５×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液）を、すべてのウェルに１０００μｌ／ウェルで添加し、次いで、２０分間、３７℃でインキュベートし、１２００ｒｐｍで５分間回転させた。１×ＦＡＣＳ緩衝液１０００μｌ中で洗浄し、１２００ｒｐｍで５分間回転させた後に、氷冷Ｐｅｒｍ緩衝液ＩＩＩ４００μｌを各ウェルに添加した。穏やかに混合し（１〜２回）、氷上で３０分間インキュベートし、中断せずに１２００ｒｐｍで５分間回転させ、冷ＦＡＣＳ緩衝液（０．１％ＢＳＡおよび０．１％アジ化ナトリウムを含有するＤ−ＰＢＳ）１０００ｍｌ中で１回洗浄した後に、所望のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７コンジュゲート抗ホスホＳＴＡＴ５抗体２５０μｌ／ウェルを、ＦＡＣＳ緩衝液中の１：１２５希釈で添加した。終夜、４℃でインキュベートした後に、すべての試料を９６ウェルポリプロピレンＵ底プレートに移し、全リンパ球についてゲートをかけたフローサイトメトリーによってチェックした。得られたＩＣ_５０値を表において列挙する。

【0350】

ＰＢＭＣ ＩＬ−１５誘発Ｐ−ＳＴＡＴ５
試験化合物を、ＤＭＳＯ中で系列希釈し、化合物を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃７２４００）中でさらに希釈した（化合物／ＤＭＳＯ５μＬをダルベッコリン酸緩衝溶液（Ｄ−ＰＢＳ、１×）１２０μＬ中に添加し（［ＤＭＳＯ］＝４％）、ピペッティングを繰り返すことによって溶液を混合することによる、６×）。ＩＬ−１５を、ＲＰＭＩ １６４０培地中で８２０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈した。

【0351】

凍結したヒトＰＢＭＣ（細胞２億〜２．５億個／バイアル）を３７℃で解凍した。細胞を５０ｍＬ円錐管内の温めた培地１０ｍＬに移し、１，２００ＲＰＭ、室温で５分間遠心分離した。上清を吸引した。細胞を温めたヒト血漿３ｍＬに懸濁させ、３７℃で、組織培養インキュベーター内で、１．５〜２時間インキュベートした。Ｄ−ＰＢＳ（３７℃）４７ｍｌをＰＢＭＣ／ＦＢＳ懸濁液に添加し、１，２００ＲＰＭで室温で５分間遠心分離し、上清を吸引した後に、細胞を温めたＲＰＭＩ培地２０ｍＬに再懸濁させた。１ウェル当たり細胞懸濁液９０μＬを９６ウェル、深型ウェルのＶ型プレートにピペットで添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。化合物５μＬを各ウェルに移し（最終０．２％ＤＭＳＯ）、穏やかにボルテックスをかけ、３７℃で１５分間インキュベートし；４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ５μＬを対照ウェルに添加した。ヒトＩＬ−１５（８２０ｎｇ／ｍＬ）５μＬ（最終４１ｎｇ／ｍＬ）を各ウェル（対照ウェルにはＰＢＳ５μＬ）に添加し、穏やかにボルテックスをかけ、３７℃で１５分間インキュベートし、続いて、１％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ０．３ｍＬ（３７℃）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引した。１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、再び、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引した。プレートにボルテックスをかけ、１ウェル当たり９０％メタノール／１０％Ｈ_２Ｏ０．３５ｍＬ（−２０℃）を添加し、プレートを氷上で２０分間インキュベートした。再び１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、再び、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引し、次いで、１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した。もう一度、１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引した。次いで、プレートにボルテックスをかけ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲート抗ＳＴＡＴ５抗体２５０μＬ／ウェル（１〜１２５希釈；染色緩衝液２５０μＬ当たり抗体１μＬ）を添加し、プレートを、４℃で終夜、暗所でインキュベートした。２５０μＬ／ウェルの試料を、９６ウェルＵ底プレートに移し、ＦＡＣＳ分析を、全リンパ球についてゲートをかけて行った。試料を、ＢＤ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓａｍｐｌｅｒを備えたＢＤ Ｃａｌｉｂｕｒ（商標）またはＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）フローサイトメーターを使用して分析した。

【0352】

【表13-1】

【0353】

【表13-2】

【0354】

【表13-3】

【0355】

【表13-4】

【0356】

【表13-5】

【0357】

【表13-6】

【0358】

【表13-7】

【0359】

【表13-8】

【0360】

【表13-9】