特許 6762300 アミノピラゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6762300

(24)【登録日】2020年9月10日

(45)【発行日】2020年9月30日

(54)【発明の名称】アミノピラゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20200917BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 513/10 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20200917BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20200917BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20200917BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61K31/4439

   C07D403/06

   A61K31/4155

   A61K31/5377

   A61K31/454

   C07D417/14

   A61K31/427

   C07D405/14

   A61K31/496

   C07D413/14

   A61K31/422

   A61K31/506

   A61K31/4178

   C07D487/04 138

   A61K31/4188

   C07D491/107

   C07D487/08

   A61K31/4995

   C07D498/08

   A61K31/5386

   C07D409/14

   A61K31/433

   C07D513/10

   C07D487/10

   C07D471/10 103

   A61K31/438

【請求項の数】13

【全頁数】568

(21)【出願番号】特願2017-524846(P2017-524846)

(86)(22)【出願日】2016年6月17日

(86)【国際出願番号】JP2016068039

(87)【国際公開番号】WO2016204261

(87)【国際公開日】20161222

【審査請求日】2019年3月25日

(31)【優先権主張番号】特願2015-122104(P2015-122104)

(32)【優先日】2015年6月17日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000003311

【氏名又は名称】中外製薬株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】海老池 啓達

(72)【発明者】

【氏名】青木 紀裕

(72)【発明者】

【氏名】千葉 高志

(72)【発明者】

【氏名】河内 雅美

(72)【発明者】

【氏名】仲間 公崇

(72)【発明者】

【氏名】新妻 諭

(72)【発明者】

【氏名】西井 広樹

(72)【発明者】

【氏名】大和田 潤

(72)【発明者】

【氏名】島村 寛章

(72)【発明者】

【氏名】菅 愛子

(72)【発明者】

【氏名】中西 義人

(72)【発明者】

【氏名】小林 奈月

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−１８０３４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０１６５２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０５１０２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０１６２９５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の一般式（Ｉ）：

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、Ａｒ^１はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリーレンまたは５〜８員ヘテロアリーレンであり、
Ａｒ^２はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、ＳＲ^８、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^７は、水素原子；アミノ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル；Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員へテロシクリルを形成し；
Ｒ^３０は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ^３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示し；
Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３４、Ｒ^３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシであるか、またはＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３６、Ｒ^３７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する；
〈Ｐ群〉
ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５０Ｒ^５１、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル；
Ｒ^５０、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキルである；
〈Ｑ群〉
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリールから選ばれ、該Ｃ_６−１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。
〈Ｒ群〉
ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ニトロ、−ＮＲ^６０Ｒ^６１｛式中、Ｒ^６０、Ｒ^６１は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはカルボン酸アミドである）、またはアミノＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^６０およびＲ^６１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員へテロ環を形成する｝〕
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項2】

Ａｒ^１におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａｒ^２におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａｒ^１が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニレンまたはピリジレンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項5】

Ａｒ^２が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、下記である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
Ｒ^１が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、ＳＲ^８、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、または、−ＳＯ_２Ｒ^３０であり；
Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルであり；
〈Ｑ群〉
ヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；
Ｒ^８は、ハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３０は、Ｃ_１−６アルキルである。

【請求項7】

Ｒ^２が、下記である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
Ｒ^２が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、または、４〜６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３０は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ^３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示し；
Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３４、Ｒ^３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３６、Ｒ^３７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する；
〈Ｐ群〉
ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル；
〈Ｑ群〉
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリール基から選ばれ、該Ｃ_６−１０アリール基はヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、担体とを含む、薬理学的組成物。

【請求項9】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤。

【請求項10】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は癌の予防剤。

【請求項11】

前記癌が、食道癌、肺癌、および胆管癌からなる群から選ばれる、請求項１０に記載の癌の予防剤または治療剤。

【請求項12】

がんの治療剤または予防剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。

【請求項13】

がんの治療または予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アミノピラゾール誘導体およびその利用に関する。

【背景技術】

【0002】

癌は世界的にも主要な死因のひとつであり、２００７年には全死亡者数の１３%にあたる７９０万人が癌により死亡している。世界的な高齢化の進展により今後も癌患者数は増加すると予測され、世界保健機構の報告によれば、２０３０年には１３００万人が癌により死亡すると推測されている。近年、特定の分子を治療標的とした分子標的薬が数多く開発され、いくつかについては臨床において患者の生存期間を延長する有効性が確認されている。例えばイマチニブ、エルロチニブやトラスツズマブのようなチロシンキナーゼを阻害する阻害剤である。それらの分子標的薬の多くは、標的遺伝子の増幅、変異、転座や標的タンパク質の過剰発現などにより異常な活性化を起こしている癌に対して有効性を示すと考えられる。逆に、これらの分子標的薬が標的としていない遺伝子に起因する癌を持つ患者は治療できないと考えられ、既存薬剤が効果を示さない患者に対する新規薬剤の開発が望まれている。

【0003】

Ｓｒｃキナーゼファミリーは非受容体型チロシンキナーゼであり、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ１、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋから構成されている。Ｓｒｃキナーゼファミリーは、例えば受容体型チロシンキナーゼなどの受容体や、インテグリンなどの膜蛋白と相互作用し、細胞増殖・細胞接着・血管形成などの様々な情報伝達を行っている（非特許文献１）。また、多種の癌において過剰発現していることが知られており、癌の悪性度や生存率との関係が知られている（非特許文献２）。これらのことから、Ｓｒｃファミリーキナーゼを癌組織内で阻害することは各種の癌に対する有望な治療法となり得ると考えられており、ダサチニブ（dasatinib）やボスチニブ（bosutinib）などのＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤が開発されている。しかし、既存のＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤は、キナーゼ選択性が悪いことからＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤として十分な効果を臨床で示せていない（非特許文献３）。つまり、より選択性が高くより強い効果を示すＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤が望まれていると考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Nat.Rev.Cancer, Jun; 4(6), 470, 2004

【非特許文献2】Curr.Med.Chem., 15(12), 1154, 2008

【非特許文献3】Oncologist, 16(5), 566, 2011

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、Ｓｒｃファミリーキナーゼを阻害することができる低分子化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、具体的には以下を含む。
〔１〕
以下の一般式（Ｉ）：

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〔式中、Ａｒ^１はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリーレンまたは５〜１０員ヘテロアリーレンであり、
Ａｒ^２はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、ＳＲ^８、ＳＯＲ^８、ＳＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^７は、水素原子；アミノ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル；Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員へテロシクリルを形成し；
Ｒ^３０は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ^３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示し；
Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３４、Ｒ^３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシであるか、またはＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３６、Ｒ^３７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する；
〈Ｐ群〉
ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５０Ｒ^５１、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル；
Ｒ^５０、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキルである；
〈Ｑ群〉
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリールから選ばれ、該Ｃ_６−１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。
〈Ｒ群〉
ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ニトロ、−ＮＲ^６０Ｒ^６１｛式中、Ｒ^６０、Ｒ^６１は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはカルボン酸アミドである）、またはアミノＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^６０およびＲ^６１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員へテロ環を形成する｝〕
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【0007】

〔２〕
Ａｒ^１におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる、〔１〕に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【0008】

〔３〕
Ａｒ^２におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【0009】

〔４〕
Ａｒ^１が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニレンまたはピリジレンである、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【0010】

〔５〕
Ａｒ^２が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【0011】

〔６〕
Ｒ^１が、下記である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
Ｒ^１が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、ＳＲ^８、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、または、−ＳＯ_２Ｒ^３０であり；
Ｒ^７は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルであり；
〈Ｑ群〉
ヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル；
Ｒ^８は、ハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３０は、Ｃ_１−６アルキルである。

【0012】

〔７〕
Ｒ^２が、下記である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
Ｒ^２が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、または、４〜６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３０は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ^３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示し；
Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３４、Ｒ^３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３６、Ｒ^３７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する；
〈Ｐ群〉
ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル；
〈Ｑ群〉
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリールから選ばれ、該Ｃ_６−１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【0013】

〔８〕
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、またはその薬理学的に許容される塩。

【0014】

〔９〕
〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、担体とを含む、薬理学的組成物。

【0015】

〔１０〕
〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤。

【0016】

〔１１〕
〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は癌の予防剤。

【0017】

〔１２〕
前記癌が、食道癌、肺癌、および胆管癌からなる群から選ばれる、〔１１〕に記載の癌の予防剤または治療剤。

【0018】

〔１３〕
〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がんの治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療または予防方法。

【0019】

〔１４〕
がんの治療剤または予防剤の製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。

【0020】

〔１５〕
がんの治療または予防における使用のための、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。

【発明の効果】

【0021】

本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、癌組織内におけるＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、既存のＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤より、より選択性が高く、より強い効果を示すＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有し、癌を予防及び／または治療することができる。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明は、アミノピラゾール誘導体およびその利用に関する。本発明者らは、前記式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体を初めて合成し、該化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体がＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有することを見出した。

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【0023】

本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素原子および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキルは直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキルとしては、好ましくは炭素原子数１〜６（Ｃ_１−６、以下「Ｃ_ｐ−ｑ」とは炭素原子数がｐ〜ｑ個であることを意味する。）のアルキル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルなどが挙げられる。

【0024】

アルキルとしては、具体的には、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0025】

本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルとして、好ましくは、Ｃ_２−６アルケニル、より好ましくはＣ_２−５アルケニル、さらに好ましくはＣ_２−４アルケニルなどが挙げられる。

【0026】

アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（シス、トランスを含む）、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

【0027】

本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。好ましくはＣ_２−６アルキニル、より好ましくはＣ_２−５アルキニル、さらに好ましくはＣ_２−４アルキニルなどが挙げられる。が挙げられる。

【0028】

アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。

【0029】

アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。

【0030】

本明細書における「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ_３−６シクロアルキルなどが挙げられる。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【0031】

本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

【0032】

本明細書における「ハロアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がハロゲン原子で置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。ハロＣ_１−６アルキルなどが挙げられる。

【0033】

本明細書における「ヒドロキシアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個が水酸基で置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。モノヒドロキシＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルなどが挙げられる。

【0034】

本明細書における「アミノアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がアミノで置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ_１−６アミノアルキルなどが挙げられる。

【0035】

本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシなどが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられる。

【0036】

本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がアルコキシで置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルなどが挙げられる。

【0037】

本明細書における「ハロアルコキシ」とは、前述定義の「アルコキシ」のアルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がハロゲン原子で置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。ハロＣ_１−６アルコキシなどが挙げられる。

【0038】

本明細書における「アシル」とは、前記のアルキルが結合したカルボニル（即ち、アルキル−ＣＯ−）を示し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ_１−６アシルなどが挙げられる。

【0039】

本明細書における「アルキルカルボニル」とは、前記のアルキルが結合したカルボニル（即ち、アルキル−ＣＯ−）を示し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ_１−６アルキルカルボニルなどが挙げられる。

【0040】

本明細書における「アリール」は、１価の芳香族性の炭化水素環を意味する。アリールは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する炭素原子の数は好ましくは６〜１０である（Ｃ_６−１０アリール）。
アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフタレンなどが挙げられる。

【0041】

本明細書における「アリーレン」は、前記アリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基である。アリーレン環は、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは６〜１０である（Ｃ_６〜１０アリーレン）。
アリーレンとしては具体的には、たとえば、フェニレン、２価のナフタレンなどが挙げられる。

【0042】

本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール」で置換した基を意味する。アリールアルキルとしては、好ましくはＣ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−３アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。

【0043】

本明細書における「ヘテロシクリル」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４〜１０であり（４〜１０員ヘテロシクリル）、より好ましくは４〜６である（４〜６員ヘテロシクリル）。
ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−チアジナン、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール、チエタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタニル、スルタム、などが挙げられる。

【0044】

本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価の複素環を意味する。ヘテロアリールは、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、アリール環がヘテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（５〜１０員ヘテロアリール）。
ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、フルオレニルなどが挙げられる。

【0045】

本明細書における「ヘテロアリーレン」は、前記ヘテロアリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基である。ヘテロアリーレンは、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、アリール環がヘテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリーレン）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（５〜１０員ヘテロアリーレン）。
たとえば、ピリジレンなどが挙げられる。

【0046】

本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。

【0047】

本明細書における「アミノ」とは、ＮＨ_２で表される基を示す。
本明細書における「カルボキシル」とは、ＣＯＯＨで表される基を示す。
本明細書における「カルボン酸アミド」とは、ＣＯＮＨ_２で表される基を示す。

【0048】

本明細書における「モノアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が１個結合したアミノであることを意味する。モノアルキルアミノとして、好ましくはモノＣ_１−６アルキルアミノなどが挙げられる。

【0049】

本明細書における「ジアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が２個結合したアミノであることを意味し、該アルキルは同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジＣ_１−６アルキルアミノなどが挙げられる。

【0050】

本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル（即ち、アルキル−ＳＯ_２−）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニルなどがこれに含まれる。

【0051】

本明細書における「スルファミド」とは、前述のアルキルスルホニルのアルキルがアミノで置換されたものを示し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。

【0052】

本明細書における「シクロアルキルスルホニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルホニル（即ち、シクロアルキル−ＳＯ_２−）であることを意味する。シクロアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_３−５シクロアルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなどがこれに含まれる。
本明細書における「ヘテロアリールスルホニル」は、前記定義の「ヘテロアリール」が結合したスルホニル（即ち、ヘテロアリール−ＳＯ_２−）であることを意味する。

【0053】

本明細書における「アリールスルホニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルホニル（即ち、アリール−ＳＯ_２−）であることを意味する。アリールスルホニルとして、好ましくは、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６アリールスルホニル、などが挙げられ、具体的には、フェニルスルホニルなどがこれに含まれる。

【0054】

本明細書における「アリールアルキルスルホニル」は、前記定義の「アリールアルキル」が結合したスルホニル（即ち、アリールアルキル−ＳＯ_２−）であることを意味する。アリールアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニルなどが挙げられる。

【0055】

本明細書における「ヘテロシクリルカルボニル」とは、前記のヘテロシクリルが結合したカルボニル（即ち、ヘテロシクリル−ＣＯ−）を示す。４〜１０員ヘテロシクリルカルボニル、４〜６員ヘテロシクリルカルボニルなどが挙げられる。

【0056】

本明細書における「アルキルオキシカルボニル」は、前記定義の「アルコキシ」が結合したカルボニル（即ち、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−）であることを意味する。Ｃ_１−６アルコキシが結合したカルボニルとしてＣ_１−６アルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。

【0057】

本明細書における「アミノアルキルカルボニル」は、前記定義の「アミノアルキル」が結合したカルボニル（即ち、アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−）であることを意味する。Ｃ_１−６アミノアルキルが結合したカルボニルとしてアミノＣ_１−６アルキルカルボニルなどが挙げられる。

【0058】

本明細書における「オキソ」は「＝Ｏ」で表される基を示し、「チオキソ」は「＝Ｓ」で表される基を示す。

【0059】

本発明に係る化合物はフリー体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。

【0060】

無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル塩、リンゴ酸塩、安息酸塩、４−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。

【0061】

無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。

【0062】

酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。

【0063】

本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、その置換基の種類によって、立体異性体、互変異性体またはアトロプ異性体（回転が制御されるために分割可能な異性体）が存在する場合、これらの異性体を含む。

【0064】

本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩には大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に含まれる。

【0065】

本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、結晶多形や溶媒和物が含まれる。結晶多形とは、結晶形の異なるものを指す。溶媒和物とは、例えば化合物を大気中に放置しておくことにより水分を吸収し水和物になったもの、又は、化合物の合成の際に用いた溶媒などを取り込みながら結晶化したものを指す。結晶に取り込まれる溶媒は化合物１分子に付き１乃至複数個、或いは、溶媒１分子に付き化合物複数個である。同時に複数種類の溶媒を取り込んだものも含む。

【0066】

本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、そのプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。

【0067】

本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、その分子内の１つ以上の原子が天然における存在比の少ない同位体で優先的に置換されたものを含む。本発明において同位体とは、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子を意味する。本発明化合物に含まれる、同位体の置換対象となる原子の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それらの同位体には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ等が含まれる。特に、^３Ｈや^１４Ｃのような、放射線を発して崩壊する放射性同位体は、本発明化合物の組織分布試験等に有用である。放射線を発生しない安定同位体は、崩壊を起こさないため存在比が変わらず、また放射線を発しないため、安全で取り扱いも容易である。本発明化合物の同位体原子による置換体は、合成に用いる試薬を対応する同位体原子を含む試薬に置き換えることにより、定法に従って合成することができる。

【0068】

本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好適には、以下のとおりである。

【0069】

（１）Ｒ^１、Ｒ^２は、好ましくは下記である。
すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、ＳＲ^８、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよい。

【0070】

Ｒ^５、Ｒ^６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0071】

Ｒ^７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルである。

【0072】

Ｒ^８は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、またはハロＣ_１−６アルキルである。

【0073】

Ｒ^３０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択される。

【0074】

Ｒ^３１は、好ましくは、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【0075】

Ｒ^３２、Ｒ^３３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0076】

Ｒ^３４、Ｒ^３５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシであるか、またはＲ^３４およびＲ^３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0077】

Ｒ^３６、Ｒ^３７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0078】

〈Ｐ群〉は好ましくは、以下である。
ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５０Ｒ^５１、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル；
Ｒ^５０、Ｒ^５１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキルである；

【0079】

〈Ｑ群〉は好ましくは、以下である。
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリールから選ばれ、該Ｃ_６−１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【0080】

（２） Ｒ^１は、さらに好ましくは下記である。
Ｒ^１が、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、ＳＲ^８、またはＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである。
Ｒ^５、Ｒ^６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、または、−ＳＯ_２Ｒ^３０である。
Ｒ^７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルである。
〈Ｑ群〉は好ましくは下記である。
ヒドロキシを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル。
Ｒ^８は、好ましくは、ハロＣ_１−６アルキルである。
Ｒ^３０は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキルである。

【0081】

（３） Ｒ^２は、さらに好ましくは下記である。
Ｒ^２が、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよい。

【0082】

Ｒ^５、Ｒ^６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである。

【0083】

Ｒ^７は、好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、または、４〜６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルである。

【0084】

Ｒ^３０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択される。

【0085】

Ｒ^３１は、好ましくは、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【0086】

Ｒ^３２、Ｒ^３３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0087】

Ｒ^３４、Ｒ^３５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシである。

【0088】

Ｒ^３６、Ｒ^３７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0089】

〈Ｐ群〉
ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル；
〈Ｑ群〉
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリールから選ばれ、該Ｃ_６−１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【0090】

（４） Ｒ^２は、より好ましくは下記である。
Ｒ^２は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ＮＲ^５Ｒ^６、ＯＲ^７、Ｑ１群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、またはＰ１群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
前記Ｑ１群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルは、さらに４〜６員ヘテロシクリルおよびＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、またはＣ_３−６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよい；
〈Ｐ１群〉
ハロゲン原子、Ｃ_１−６ハロアルキル；
〈Ｑ１群〉
置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１−６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ_６−１０アリールから選ばれ、該Ｃ_６−１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４を示し、
Ｒ^５４はフェニル、フルオレンおよび５〜１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルを示す。

【0091】

Ｒ^５、Ｒ^６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４〜６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、もしくはＱ２群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである。
〈Ｑ２群〉
Ｃ_１−６アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル。

【0092】

Ｒ^７は、好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、４〜６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ_１−６アルキルである。

【0093】

Ｒ^３０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−６アルキルを置換基に有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｐ３群から選択される基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｑ３群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、Ｑ３群から選択される基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または−ＮＲ^３４Ｒ^３５であり、
該置換されていてもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、およびＣ_６−１０アリールからなる群より選択される。
〈Ｐ３群〉
ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル；
〈Ｑ３群〉
シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^５２Ｒ^５３；
前記置換基を有してもよいＣ_１−６アルキルの置換基は、ハロゲン原子であり；
Ｒ^５２、Ｒ^５３は、水素原子、またはＣ_１−６アルキルである。

【0094】

Ｒ^３１は、好ましくは、フルオレンを置換基に有してもよいＣ_１−６アルキルである。

【0095】

Ｒ^３２、Ｒ^３３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルおよび５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^３２およびＲ^３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員ヘテロシクリルを形成する。

【0096】

Ｒ^３４、Ｒ^３５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｑ４群から選択される基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、Ｃ_３−６シクロアルキル、もしくはＣ_１−６アルコキシである。
〈Ｑ４群〉
Ｃ_１−６アルキル。

【0097】

Ｒ^３６、Ｒ^３７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^３６およびＲ^３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ５群から選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルを形成する。
〈Ｑ５群〉
Ｃ_１−６アルキル。

【0098】

（５） 前記式−Ａr^１−Ｏ−Ａｒ^２中、Ａｒ^１はＣ_６−１０アリーレンまたは５〜１０員ヘテロアリーレンであり、Ａｒ^２は、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールを示し、該Ａｒ^１、Ａｒ^２は、それぞれ独立して、Ｒ群から選ばれる１乃至複数の置換基を有していてもよい。

【0099】

Ａｒ^１としては、好ましくは、６員ヘテロアリール、６員アリール、さらに好ましくは、ピリジレン、フェニレンが挙げられる。
Ａｒ^１が６員ヘテロアリールまたは６員アリールである場合、式（Ｉ）において、Ａｒ^１に結合して主骨格を構成するアミノピラゾール環およびＡｒ^２−Ｏ−（すなわち、Ｒ群から選択される置換基以外の基）は、オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれの位置関係でＡｒ^１に結合してもよい。このうち該アミノピラゾール環およびＡｒ^２−Ｏ−がパラ位でＡｒ^１に結合していることが好ましい。

【0100】

Ａｒ^２としては、好ましくは、６員ヘテロアリールまたは６員アリールが挙げられる。６員ヘテロアリールとしては、好ましくはピリジルが挙げられる。６員アリールとしては、好ましくはフェニルが挙げられる。

【0101】

Ｒ群としては、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシが挙げられ、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。

【0102】

このような本発明の具体的な化合物としては、たとえば下記化合物が挙げられるが、本発明の範囲はこれら化合物に限定されるものではない。括弧内は実施例番号を示す。
（４−１−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルオキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−００９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−０１０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−０１１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−０１２） ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート、
（４−１−０１３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−０１４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−１−０１５） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１−０１６） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１−０１７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−００１） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００２） ［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００３） ［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００４）［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００５） ［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００６） ［５−アミノ−１−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００７） ［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００８） ［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−００９） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−０１０） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−０１１） ［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−０１２） ［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−０１３） ［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−０１４） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−０１５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０１６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０１７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−メチル−４−ピリジン−２−イルオキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０１８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルオキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０１９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０２９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０３９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０４０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２−０４９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
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（４−２−０５１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０５９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０６７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
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（４−２−０６９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２−０７７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０７８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０７９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０８９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−０９９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１００） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１０１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１０２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１０３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１０４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１０５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１０６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１０７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１０８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１０９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１１０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１１１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２−１１２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１３） ［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１４） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１５） ［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１６） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１７） ［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１８） ［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１１９） ［５−アミノ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１２０） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１２１） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１２２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−（５−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
（４−２−１２３） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−（５−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
（４−２−１２４） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−（５−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
（４−２−１２５） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−メチル−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２−１２６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド、
（４−２−１２７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）メタンスルホンアミド、
（４−２−１２８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）メタンスルホンアミド、
（４−２−１２９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２−１３０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）メタンスルホンアミド、
（４−３−００１） ［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−（６−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
（４−４−００１） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−５−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−５−００３） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（オキサン−４−イルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００４） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（プロパン−２−イルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００５） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（オキセタン−３−イルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００６） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（シクロブチルスルファモイルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００７） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（２−メトキシエチルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００８） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−００９） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（メトキシスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−０１０） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（シクロプロピルスルファモイルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−５−０１１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−５−０１２） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（オキサン−４−イルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−６−００１） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−６−００２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−６−００３） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルファモイルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−６−００４） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−７−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホンアミド、
（４−７−００３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−００４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−００５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−００６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−００７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−００８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−００９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−０１０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−０１１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−０１２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（３−クロロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−０１３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−７−０１４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−６−メチル−４−フェノキシフェニル）ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−０１５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−７−０１６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（３−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−８−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−９−００１）［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン；塩酸塩、
（４−９−００２） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１０−００１） ２−［［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、
（４−１０−００２） ２−［［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］スルファモイル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド、
（４−１０−００３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−オキソ−２−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）エタンスルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
（４−１０−００４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−００５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド、
（４−１０−００６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−００７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−００８） ２−［［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］スルファモイル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド、
（４−１０−００９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−０１０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−０１１） ２−［［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］スルファモイル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド、
（４−１０−０１２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−０１３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−０１４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド、
（４−１０−０１５） ２−［［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］スルファモイル］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド、
（４−１０−０１６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１０−０１７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド、
（４−１１−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド、
（４−１２−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−１２−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−カルボキサミド、
（４−１２−００３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−１３−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−１３−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−１４−００１） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１４−００２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１５−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド、
（４−１６−００１） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン；塩酸塩、
（４−１７−００１） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−００２） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−００３） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−００４） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−００５） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−００６） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−００７） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−００８） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−００９） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１０） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１１） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−０１２） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１３） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１４） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−０１５） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１６） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１７） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−０１８） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０１９） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０２０） １−［４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１７−０２１） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０２２） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０２３） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１７−０２４） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−１８−００１） ２−アミノ−１−［４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１８−００２） ２−アミノ−１−［４−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１８−００３） ２−アミノ−１−［４−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１８−００４） ２−アミノ−１−［４−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピペリジン−１−イル］エタノン、
（４−１９−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２０−００１） ２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール
（４−２０−００２） ２−［５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール
（４−２０−００３） ２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール
（４−２１−００１） １−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２１−００２） １−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２１−００３） ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２１−００４） １−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２１−００５） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２１−００６） １−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２１−００７） ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２１−００８） １−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２１−００９） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２２−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２２−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２２−００３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２２−００４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２２−００５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２２−００６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド、
（４−２３−００１） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００３） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００４） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００５） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００６） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００７） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００８） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−００９） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１０） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１１） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１２） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１３） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１４） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１５） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１６） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１７） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１８） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０１９） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２０） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２１） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２２） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２３） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２４） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２５） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２６） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２７） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２８） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２３−０２９） １−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６−メチルピリミジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３０） １−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６−メチルピリミジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３１） １−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−６−メチルピリミジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３２） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３３） ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３４） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３５） ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
（４−２３−０３６） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−４−オン
（４−２３−０３７） ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−４−オン
（４−２３−０３８） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−４−オン
（４−２３−０３９） ３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−４−オン
（４−２４−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−００２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−００３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−００４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３，３−ジフルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−００５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−００６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−００７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−００８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−００９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０１０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０１１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０１２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０１３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０１４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０１５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０１６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０１７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０１８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０１９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０２０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０２１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０２２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０２３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３，３−ジフルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０２４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０２５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０２６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０２７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０２８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０２９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０３０） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０３１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０３２） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０３３） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３，３−ジフルオロプロパン−１−スルホンアミド、
（４−２４−０３４） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０３５） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４−２４−０３６） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０３７） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−［２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチルスルホニル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］エトキシ］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０３８） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−［２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチルスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］エトキシ］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２４−０３９） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−［２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］エトキシ］−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド、
（４−２５−００１） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００３） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００４） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００５） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００６） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００７） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００８） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−００９） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０１０） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０１１） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０１２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０１３）１−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２５−０１４） １−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２５−０１５） １−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］ピロリジン−２−オン
（４−２５−０１６） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２５−０１７） ３−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２５−０１８） ３−［２−［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２５−０１９） ３−［２−［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４−２５−０２０） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２１） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２２） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２３） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２４） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２５） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２６） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２７） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２８） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０２９） ［５−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０３０） ［５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０３１） ［５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２５−０３２） ［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン、
（４−２６−００１） Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド。

【0103】

このような本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有する化合物として有用であり、がんの予防および／または治療に有用である。

【0104】

前記がんとしては例えば、血液癌、固形癌などが挙げられ、好ましくは食道癌、肺癌、胆管癌が挙げられる。

【0105】

本発明にかかる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。

【0106】

例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。

【0107】

これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。

【0108】

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。

【0109】

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。

【0110】

崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。

【0111】

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。

【0112】

着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

【0113】

これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。

【0114】

外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。

【0115】

また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。

【0116】

本発明にかかる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。

【0117】

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。

【0118】

投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。

【0119】

本発明にかかる化合物の製造においては、原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。

【0120】

用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。

【0121】

種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、アトロプ異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。

【0122】

本発明にかかる化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明にかかる化合物が当該化合物の塩または溶媒和物として得られる場合、当該化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。

【0123】

本発明にかかる化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。

【0124】

本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

【0125】

本発明の医薬の有効成分である化合物の製造方法を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。

【0126】

一般式〔Ｉ〕の製造に際して用いる原料化合物は市販されているものを用いても、必要に応じて常法により製造しても良い。製造に用いる試薬は、市販されているものを用いても、必要に応じて常法により要時調製して用いてもよい。製造に用いる溶媒、特に水分、酸素などに対して不安定な化合物を扱う場合は、市販されている脱水溶媒や、脱気溶媒を用いても、必要に応じて常法により脱水、脱気処理を行った溶媒を用いてもよい。

【0127】

化合物の製造に際して、水分、酸素などに対して不安定な化合物を扱う場合は、反応系内を不活性な雰囲気、具体的にはよく乾燥した窒素やアルゴンで置換した反応系で製造を行う。製造を行う場合、化合物の性質や反応性により、反応系の温度を変えて製造を行う。反応の最適な温度は、液体窒素で冷却させた−100度から溶媒の沸点付近である。マイクロ波を用いる反応のように、密閉系で行う反応の場合には、溶媒の沸点以上、例えば２５０度から３００度付近の反応温度を用いることもある。

【0128】

保護基（ＰＧ）とは、例えばメチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、置換ベンジル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルなどを表し、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。

【0129】

保護基の選択および脱着操作は例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"（第４版、Ｗｉｌｅｙ、２００６年）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。

【0130】

置換機導入や官能基変換反応は、例えば「Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，"Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"、第７版、Ｗｉｌｅｙ、２０１３年」或いは「Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"、第２版、Ｗｉｌｅｙ、２０１０年」に記載の方法により実施することができる。

【0131】

〔一般合成法〕
下記の本願化合物の一般的合成法において、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２などの定義の記載は、下記記載中特段の記載がある場合は当該記載に従い、そうでない場合は前記一般式における定義記載を適用することができる。

【0132】

式１のエステル体と、アセトニトリルに塩基を作用させて生成したアセトニトリルアニオンとの反応により、式２のケトニトリル体を得ることができる。式１の化合物は、市販されているか、または当該分野で既知の方法によって製造することができる。例えば、インドール−２−カルボン酸エチルエステルは市販されている。

【0133】

式１は、相当するカルボン酸を、酸（例えば硫酸など）存在下、アルコールと加熱することで製造することができる。また、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど）中、塩化チオニルや塩化オキザリルのようなクロロ化剤と反応させ、酸クロリドを製造した後に、アルコール（アルキル−ＯＨ）と塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等）を作用させることにより製造することができる。アルコールは直鎖でも分岐していてもよい炭素数１〜６の低級アルコールで、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノールである。

【0134】

式２の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。アセトニトリルを溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳなど）で処理して生成させたアセトニトリルアニオンと、上記で得られた式１の化合物と反応させることにより製造することができる。インドール上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基（ＰＧ）を用いることができる。保護基の選択および脱着操作は例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第４版、Ｗｉｌｅｙ、２００６年）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。

【0135】

式３の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。上記で得られたケトニトリル体（式２）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど。或いはこれらの混合溶媒）中、反応させることにより、エナミン体（式３）を製造することができる。式４の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。上記で得られた式２のケトニトリル体をトリエチルオルトホルメートと溶媒（無水酢酸、アセトニトリルなど）中、加熱下、反応させることにより、エノールエーテル体式４）を製造することができる。

【0136】

一般式〔Ｉ〕の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。式３のエナミン体、または、式４のエノールエーテル体と式５のアリールヒドラジン体を塩基（例えば、ＴＥＡ、４−メチルモルホリンなど）存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノールなど）中、或いは、塩基非存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノールなど）中で反応させることにより、製造することができる。

【0137】

式５のアリールヒドラジン体は、フリー体（Ｒ^１５＝Ｈ）、酸塩、例えばＢｏｃ基で保護した化合物（（Ｒ^１５＝Ｂｏｃ）を用いることができる。例えば、塩基（例えば、ＴＥＡ、４−メチルモルホリンなど）で酸塩からフリー体を生成させて一般式〔Ｉ〕の製造に用いることができる。また、保護した式５のアリールヒドラジン体を塩酸、メタンスルホン酸などの酸を用いて脱保護体を生成させながら、式３あるいは式４と反応させることで、一般式〔Ｉ〕の製造に用いることができる。また、式５は酸塩をフリー体に変換後、或いは、Ｂｏｃ基で保護された式５を酸で脱保護し、酸塩に変換後、単離してから、または、単離せずに一般式〔Ｉ〕の製造に用いることができる。

【0138】

インドール上の官能基にＮＨ基やＯＨ基を有する化合物の製造において、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基（ＰＧ）を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基などを保護した式１を用いて得られたケトニトリル体（式２）を、エナミン体（式３）またはエノールエーテル体（式４）へと誘導後、式５を反応させてアミノピラゾール環を形成して、一般式〔Ｉ〕の保護体を得た後、脱保護反応を行い、一般式〔Ｉ〕を製造することができる。

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【0139】

（製法Ａ−２）
市販されているインドールを当該分野で既知の方法により保護基を導入した式７にアルコキシカルボニル基を導入することにより、式１を製造することができる。式７を溶媒（例えばテトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、ＬＤＡ、ブチルリチウムなど）を作用させた後、カルボニル源（例えば、クロロ蟻酸メチルやクロロ蟻酸エチルなど）を作用させることにより、アルコキシカルボニル基（−ＣＯ_２アルキル）が導入された式１を製造することができる。

【0140】

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【0141】

（製法Ａ−３）
エステル体（式１）は、市販されている式１０（Ｒ^１５＝Ｈ）と式１２を用い、Ｆｉｓｃｈｅｒらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９，１５６３，１８８６）により製造できる。式１０（Ｒ^１５＝Ｈ）を溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、式１２と作用させて、式１１を得、次いで、式１１を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、トルエンなど）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸など）と作用させることにより、式１を製造することができる。

【0142】

式１０（Ｒ^１５＝Ｈ）は、当該分野で既知の方法により、市販の式９を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることにより生成させたジアゾニウム塩を、還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより製造することができる。式１０（Ｒ^１５＝Ｈ）は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。

【0143】

式１０の原料となる式９は、当該分野で既知の方法により市販の式８ａより製造することができる。式８ａを溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、ニトロ基の還元反応（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）を行うことにより、式９を製造することができる。式９は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。

【0144】

式９または式１０（Ｒ^１５＝Ｈ）は、当該分野で既知の方法、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３； Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．１０：４２３）により、市販の式８ｂより製造することができる。
式９の製造は、式８ｂを溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなど）存在下、適当な窒素源となる試薬、例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミドなどを用いることで行うことができる。
式１０（Ｒ^１５はそれぞれ独立してＨかＢｏｃ）の製造は、式８ｂに対し、適当なヒドラジン源となる試薬、例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることにより、行うことができる。ここで得られた式９を用い、先に述べた方法により式１０（Ｒ^１５＝Ｈ）を製造することができる。
また、式８ｂを溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、塩基（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、ブチルリチウムなど）で処理し、次いでヒドラジン源となる試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることで式１０（Ｒ^１５＝Ｂｏｃ）製造することができる。
式１０でＲ^１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式１０の酸塩として製造することができる。また、式１０は、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、式１１の製造に用いることもできる。

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【0145】

式１１は、Ｊａｐｐらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２０，２９４２，１８８７）により、式９から調製される、ジアゾニウム塩に式１３を作用させることにより、製造することができる。ここで得られた式１１は、前述の式１１と同様に、Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９，１５６３，１８８６）らの方法などにより、式１の製造に用いることができるのは言うまでもない。

【0146】

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【0147】

（製法Ａ−４）
式１のエステル体は、当該分野で既知の方法により、式９から製造することができる。式１４は、式９を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、酢酸など）中、ヨウ素化剤（例えば、ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなど）と必要に応じて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）とを作用させることにより、製造することができる。式１５は式１４から、当該分野で既知の方法により製造することができる。式１６は、Ｐｅｒｅｓらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２，５８２６，２００９）、または、Ｐａｌｅｙらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７４，１６１１，２００９）などにより、式１５と式１７（例えば、プロピオール酸メチルなど）から製造することができる。式１は、Ｈｉｒｏｙａらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，２９５３，２００４．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，１２３３０，２００５．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，１１２６，２００４）などにより式１６より製造することができる。

【0148】

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【0149】

（製法Ａ−５）
式１のエステル体は、式９から製造することができる。式９は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、酢酸など）中、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）と必要に応じて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）とを作用させることにより式１８に変換することができる。式１８とピルビン酸から、Ｍａｙｅｓらの方法（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１４（５），１２４８，２０１０）などにより、式６を経ることで、式１のエステル体を製造することができる。式１８のハロゲン基は塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくは臭素、ヨウ素である。

【0150】

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【0151】

（製法Ａ−６）
式１のエステル体は、式１９からＧｏｒｅらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５６，３７２５，２０１３）、あるいはＮｉｃｏｌａｏｕらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６３，６０８８，２００７）などにより、製造することができる。式１９は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムなど）存在下、式２１を作用させることで、式２０に変換することができる。式２０を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、或いはこれらの混合溶媒など）中、ニトロ基の還元反応（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）を行うことにより、式１のエステル体を製造することができる。

【0152】

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【0153】

（製法Ａ−７）
式１のエステル体は、式２２からＫｎｉｔｔｅｌらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１８６，１９８５）などにより、製造することができる。式２２を溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシドなど）存在下、２−アジド酢酸エステル誘導体と作用させ、次いで、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンなど）中、加熱することで、製造することができる。

【0154】

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【0155】

（製法Ａ−８）
式１のエステル体のＲ^１、Ｒ^２の官能基をそれぞれ独立して或いは複数同時に変換する方法は、当該分野で既知の方法で行うことができる。以下に述べる官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。

【0156】

Ｒ^１、Ｒ^２の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。

【0157】

例えば、Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上がカルボン酸の場合、当該分野で既知の方法で、エステル化、アミド化、ホルミル化などを行うことができ、ここで導入されたエステル基、アミド基、ホルミル基はさらに官能基変換を行うことができる。

【0158】

Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上がアミノ基の場合、当該分野で既知の方法で、アシル化、スルホンアミド化、スルファミド化などを行うことができる。アミノ基は、当該分野で既知の方法、例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１７．２６５０，１８８４）などにより、ハロゲン基に変換することもできる。

【0159】

Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上がハロゲン基の場合、Ｓｕｚｕｋｉらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９５（７），２４５７，１９９５）や、Ｍｏｌａｎｄｅｒらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３９３，３，２００１）により、ホウ素誘導体を用いて、Ｃ−Ｃ結合を形成させることにより、官能基を導入することができる。導入することができる官能基は、アリール基、アルキル基、ピペリジニル基などが挙げられ、対応する市販のホウ素誘導体を用いることができる。ここで導入された官能基、例えばピペリジニル基などには、さらに当該分野で既知の方法でＱ群から選ばれる官能基を導入することができる。ホウ素誘導体が市販されていない場合、当該分野で既知の方法、例えば、Ｍｉｙａｕｒａらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，７５０８，１９９５）、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１０，８９０，２０１０．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８２，１２６，２００５）、Ｖｅｄｅｊｓらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０２０，６０，１９９５）、Ｃｈａｎらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４４，３８６３，２００３）などにより、ホウ素誘導体を製造することができ、官能基変換に用いることができる。

【0160】

Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上がハロゲン基の場合、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３）或いは、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）により、アミド誘導体、或いはアミン誘導体を用いて、Ｎ−Ｃ結合を形成させることにより、官能基を導入することができる。導入することができるアミド誘導体は、アセタミド、カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル、イソチアゾリン１、１−ジオキシド、モルホリン−４−スルホンアミド、メタンスルホンアミドなどが挙げられ、アセタミド、カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルなどのように、官能基導入後に適宜脱保護を行い、さらにスルホニルクロリドなどを作用させ、官能基変換させることも可能である。

【0161】

Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上がハロゲン基の場合、Ｌｉｕらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６６，２１１９，２０１０）などにより、Ｃ−Ｓ結合を形成させることにより、官能基を導入することができる。導入された硫黄原子を酸化剤（例えばオキソン、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素など）で処理することにより、スルホキシド、スルホンに変換することができる。また、当該分野で既知の方法、例えばＩｔｏｈらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，４５８７，２００４）で得られたスルフィド体を、開裂してＳＨ基へと変換後、塩化スルホニル基へと変換させることにより、さらにスルホンアミド基などへの変換も可能である。

【0162】

Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上が水酸基の場合、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１）、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４，２２９，１８５２）などにより、Ｃ−Ｏ結合をさせることにより、官能基を導入することができる。導入することができる官能基は、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基などがあげられる。

【0163】

Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上が水酸基の場合、水酸基は、Ｈｕｔｈらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５，６６７９，１９８９）により、トリフルオロメタンスルホンアミドに変換後、ＰｄやＣｕなどの遷移金属触媒を用いた、既に上記で述べたＣ−Ｃ結合形成反応やＣ−Ｎ結合形成反応に用いることもできる。Ｒ^１＝Ｒ^２＝Hの場合、必要に応じて保護基を用い、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８２，１２６，２００５）などにより、Ｒ^１＝ボロン酸ピナコールエステルとなった式１のエステル体を製造することができる。ボロン酸エステル基は、当該分野で既知の方法でシアノ基、アルキル基、アミノ基（ピペラジン基、モルホリン基など）、ハロゲン基などに変換することができる。ここで導入された官能基、例えばピペラジン基などには、さらに当該分野で既知の方法でＱ群から選ばれる官能基を導入することができる。

【0164】

一般式Iは、既に述べた式１から製造可能な、式３、または、式４と、式５（アリールヒドラジン）から当該分野で既知の方法で製造することができる。式５中、Ａｒ^１はＣ_６−１０アリーレンまたは５〜１０員ヘテロアリーレンであり、Ａｒ^２は、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールを示し、該Ａｒ^１、Ａｒ^２は、それぞれ独立して、Ｒ群から選ばれる１乃至複数の置換基を有していてもよいアリールヒドラジン誘導体である。以下に式５のアリールヒドラジン誘導体の一般的な製造法を記す。

【0165】

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【0166】

（製法Ｄ−１）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、市販されているか、当該分野で既知の方法により製造可能な式５７からＦｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）などにより製造できる。市販の式５７を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、（炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、式５９を作用させることで、式５８を製造できる。式５９中のハロゲン基は、例えば、フッ素、塩素、臭素などを意味し、好ましくはフッ素、塩素である。Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。式５は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩を還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより、製造することができる。式５は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。

【0167】

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【0168】

（製法Ｄ−２）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６０から製造できる。式６０は、当該分野で既知の方法により市販の式５１から製造できる。式５１を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）と、必要に応じて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）と処理することにより、式６０を製造することができる。式６０中のハロゲン基は臭素基あるいはヨウ素基が好ましい。式６０は、Ｕｌｌｍａｎｎらの方法（Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．，３６，２３８９，１９０３）などにより、式５８に変換できる。式６０を溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、触媒（例えばヨウ化銅、塩化銅など）と触媒の配位子（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式５８を製造できる。式６１中のＡｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有してもよいフェニルを示す。式５は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩を還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより、製造することができる。式５は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。

【0169】

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【0170】

（製法Ｄ−３）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法、例えば、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）などにより、市販の式６２から製造できる。式６２のハロゲン基はフッ素基、塩素基、臭素基、ヨウ素基を指し、好ましくはフッ素基、塩素基である。式６２を溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式６３を製造することができる。式６１中のＡｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジルあるいはフェニル）を示す。式６３を、溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など。或いはこれらの混合溶媒）中、還元剤（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）で処理することにより、式５８を製造することができる。式５は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩を還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより、製造することができる。式５は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。

【0171】

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【0172】

（製法Ｄ−４）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６４から製造できる。式６４のハロゲンＡはフッ素基か塩素基、ハロゲンＢは臭素基かヨウ素基が好ましい。式６４を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式６５を製造できる。式６１中のＡｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。式６５を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、塩基（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、ブチルリチウムなど）で処理し、次いでヒドラジン源となる試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることで式５（Ｒ^１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。また、式６５を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ^１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。ここで得られた式５のＲ^１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。

【0173】

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【0174】

（製法Ｄ−５）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販のヨウ化フェノール誘導体（式６６）から製造できる。ヨウ化フェノール誘導体（式６６）を、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、必要に応じて触媒（例えばヨウ化銅、塩化銅など）と触媒の配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）存在下、式５９を作用させることで、式６７を製造できる。式５９中のＡｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。式６７を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ^１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。ここで得られた式５のＲ^１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。

【0175】

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【0176】

（製法Ｄ−６）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６２から製造できる。式６２を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式６３を製造できる。式６１中のＡｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、フェニル）を示す。式６３を、溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など。或いはこれらの混合溶媒）中、還元剤（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）で処理することにより、式５８を製造することができる。式６７は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩に、ヨウ素源（例えばヨウ化銅や、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属のヨウ化物塩）を作用させることで製造できる。式６７を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ^１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。ここで得られた式５のＲ^１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。

【0177】

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【0178】

（製法Ｄ−７）：
アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６６から製造できる。式６６を、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、必要に応じて触媒（例えばヨウ化銅、塩化銅など）と触媒の配位子（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）存在下、式５９を作用させることで、式６７を製造できる。式５９中のＡｒ^２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ^２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。また、式５９中のハロゲン基はフッ素基、塩素基、臭素基または、ヨウ素基である。式６７を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１−メチルイミダゾール、ピリジン−２−カルボン酸、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ^１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。式５のＡｒ^２上のＲ群に相当する官能基がハロゲン基の場合で、そのハロゲン基を除去するには、式５を、溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、パラジウム炭などの金属触媒存在下の水素添加反応などを追加することで、Ａｒ^２上のハロゲン基が除去された式５を製造することができる。ここで得られた式５のＲ^１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。

【0179】

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【0180】

（製法Ｅ−１）
スルファミド化試薬は、市販されているか、当該分野で既知の方法で調製できる。例えば、イソシアン酸クロロスホニルを溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、２−ブロモエタノールと作用させることで、式９０を調製し、次いで、１級アミン（Ｒ^１４−ＮＨ_２）を作用させることで、スルファミド化試薬（式９１）を調製することができる。ここで用いる、１級アミン上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。官能基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。スルファミド化試薬（式９１）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。

【0181】

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【0182】

また、塩化スルフリルを溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）存在下、二級アミン（Ｒ^１６Ｒ^１７ＮＨ：例えば、モルホリン、ピペリジンなど）を作用させることで、スルファミド化試薬（式９２）を調製することができる。ここで用いる、２級アミン上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。官能基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。スルファミド化試薬（式９２）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。

【0183】

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【0184】

また、イソシアン酸クロロスホニルを溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、ベンジルアルコールを作用させ、ベンジルＮ−クロロスルホニルカルバメートを調製し、次いで１級アミン（Ｒ^１４−ＮＨ_２：例えばメチルアミンなど）や２級アミン（Ｒ^１６Ｒ^１７ＮＨ：例えば、モルホリンなど）を作用させることで、式９３及び式９７を調製することができる。１級アミンを作用させた場合は、さらにアシル化剤（例えば、ピバロイルクロリド、塩化アセチルなど）を作用させることで、式９５を調製することができる。式９３、式９５及び式９７を、溶媒（例えば、メタノールなど）中、Ｐｄ−Ｃ存在下、水素雰囲気中でＣｂｚ基を除去することで、スルファミド化試薬（式９４、式９６及び式９８）を調製することができる。スルファミド化試薬（式９４、式９６及び式９８）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。

【0185】

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【0186】

（製法Ｅ−２）
スルホンアミド化は、スルホニルクロリドか、スルホンアミドを用いて行うことができる。スルホンアミド化試薬は、市販されているか、当該分野で既知の方法で調製できる。例えば、メタンスルホニルクロリドやメタンスルホンアミドは市販されている。市販されていないスルホニルクロリドは、市販の式９９を溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、臭素化剤（例えば、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンなど）と作用させて式１００とし、次いでエタノールなどの溶媒中、チオ尿素で処理して式１０１とした後、さらに酢酸などの溶媒中、Ｎ−クロロこはく酸イミドと処理することで、スルホンアミド化試薬（式１０２）調製することができる。スルホンアミド化試薬（式１０２）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。

【0187】

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【0188】

スルホニルクロリド（式１０７）を市販のアルキルスルホニルクロリドから調製する方法は、当該分野で既知である。市販の式１０３を溶媒（例えば、２−プロパノールなど）中、塩基（例えば、ピリジンなど）と処理し、式１０４に変換後、アルキルスルホニル基（Ｒ^２０）上に官能基を導入してＲ^２０がＲ^２２に変換された式１０５を調整することができる。次いで、チオシアン酸カリウムで処理して式１０６を調製後、塩化チオニルで処理することで、スルホンアミド化試薬（式１０７）を調製することができる。スルホンアミド化試薬（式１０７）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。

【0189】

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【0190】

（製法Ｅ−３）
市販のスルホニルクロリドや製法Ｅ−２で調製された式１０２、または、式１０７を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、市販のアンモニアガスを含んだ溶媒（例えば、アンモニア水など）と作用させることで、対応するスルホンアミド化試薬（式１０８または式１０９）を調製することができる。スルホンアミド化試薬（式１０８または式１０９）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。

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【0191】

（製法Ｅ−４）
市販のスルホニルクロリド、市販のスルファミド化試薬、製法Ｅ−１で調製したスルファミド化試薬、製法Ｅ−２で調製されたスルホンアミド化試薬、または、製法Ｅ−３で調製されたスルホンアミド化試薬は、一般式IのＲ^１やＲ^２にスルファミド基、あるいは、スルホンアミド基が導入された化合物を製造するのに用いることができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
Ｒ^１、Ｒ^２、スルホンアミド基、またはスルファミド基上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。

【0192】

例えば、Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上の官能基がアミノ基（ＮＨ_２）の場合、当該分野で既知の方法を用いることで、アミノ基をスルホンアミド化、スルファミド化することができる。例えば、Ｒ^２がアミノ基となった式１を溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）と、市販のスルホンアミド化試薬、製法Ｅ−２の方法で調整したスルホンアミド化試薬、または、市販のハロゲン化アルキルスルホニルクロリドなどのスルホンアミド化試薬などを用いることで、スルホンアミド基をもつ式１を製造することができる。また、例えば、Ｒ^２がアミノ基となった式１を溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）と、市販のスルファミド化試薬、または、製法Ｅ−１で調整したスルファミド化試薬などを用いることで、スルファミド基を持つ、化合物を製造することができる。

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【0193】

また、Ｒ^１、Ｒ^２から選ばれる、１つ以上の官能基がハロゲン基の場合、市販のスルホンアミド化試薬やスルファミド化試薬など用いるか、製法Ｅ−１、製法Ｅ−２、あるいは、製法Ｅ−３で調製したスルホンアミド化試薬、あるいは、スルファミド化試薬を用いることでスルホンアミド基、または、スルファミド基を持つ式１を製造することができる。例えば、式１のＲ^２がハロゲン基となった式１から、当該分野で既知の方法、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３； Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，６０４３，２００２）により、スルホンアミド基、または、スルファミド基をもつ、式１を製造することができる。スルホンアミド基、または、スルファミド基が導入された化合物を製造することができる。

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【0194】

（製法Ｅ−７）
一般式IのＲ^１、Ｒ^２に、一つ以上のピペリジン基（Ｅ＝ＣＨ）やピペラジン基（Ｅ＝Ｎ）が導入された化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２のうち、一つ以上がハロゲン基となった化合物から製造することができる。Ｒ^１、Ｒ^２のうち、一つ以上がハロゲン基となった化合物を４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、Ｓｕｚｕｋｉらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９５（７），２４５７，１９９５）や、Ｍｏｌａｎｄｅｒらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３９３，３，２００１）と二重結合の還元反応を組み合わせて、ピペリジン基を導入することができる。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、Ｃｈａｎらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４４，３８６３，２００３）や、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，６０４３，２００２）などにより、ピペラジン基を導入することができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
Ｒ^１、Ｒ^２上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。
例えば、Ｒ^２がハロゲン基となった式１を用い、上記の方法で、ピペリジン基、または、ピペラジン基が導入された化合物を製造することができる。ピペリジン基、または、ピペラジン基が導入された式１は、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成させることで、Ｒ^２がピペリジン基、または、ピペラジン基となった一般式Iの保護体を製造することができる。さらに、Ｂｏｃ基を除去後、当該分野で既知の方法で、Ｑ群から選ばれる官能基の導入を行い、ピペリジン基（Ｅ＝ＣＨ）やピペラジン基（Ｅ＝Ｎ）をもつ一般式Iを製造することができる

【0195】

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【0196】

（製法Ｅ−８）
一般式IのＲ^１、Ｒ^２に、一つ以上のアミド基（−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０）が導入された化合物を製造するには、Ｒ^１、Ｒ^２のうち、一つ以上が、カルボキシル基となったエステル体（式１）を用いることができる。Ｒ^２３とＲ^１３は区別して開裂させることのできるものどうしがよく、Ｒ^１３＝メチル、Ｒ^２３＝ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。Ｒ^１、Ｒ^２上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。例えば、Ｒ^２がエステル基（−ＣＯ_２Ｒ^２３）となった式１を用い、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成し、当該分野で周知の方法を用いて一般式Iのエステル基（−ＣＯ_２Ｒ^２３）をアミド基（−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０）に変換することができる。保護基を用いて製造された一般式Iの保護体は、さらに、当該分野で周知の方法により保護基を除去することで一般式Iを製造することができる。
これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。

【0197】

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【0198】

（製法Ｅ−１１）
一般式IのＲ^１、Ｒ^２に、一つ以上のアルキルスルホニル基（Ｒ^８ＳＯ２−）が導入された化合物を製造するには、Ｒ^１、Ｒ^２、のうち、一つ以上が、ハロゲン基となった式１を用いることができる。この場合、ハロゲン基は、塩素基、臭素基、および、ヨウ素基が好ましく、さらに好ましくは、臭素基、または、ヨウ素基である。例えば、式１のＲ^２がハロゲン基となった式３４を用い、Ｉｔｏｈらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，４５８７，２００４）で得られた式３４のスルフィド基を開裂して、式３５を得、次いでスルホニルクロリド化を行うことで、式３６を製造することができる。式３６にはＲ^５で表される試薬を作用させることで、式４０を製造することができる。また、Ｂａｒｔａらの方法（ＷＯ２００００６９８２１）により、直接Ｒ^８ＳＯ_２−を導入し、インドールにスルホン基を有する式３８を製造することができる。式３８上にあるＲ^８の官能基の種類によっては、当該分野で既知の方法で、さらにＱ群から選択される官能基が導入された式３８を製造することができる。ここで得られた式４０及び式３８は、それぞれ、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成し、一般式Iを製造することができる。保護基を用いて製造された一般式Iは、さらに、当該分野で周知の方法により保護基を除去することで一般式Iを製造することができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。

【0199】

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【0200】

（製法Ｅ−１２）
一般式IのＲ^１、Ｒ^２に一つ以上のアルコキシ基（Ｒ^７Ｏ−）が導入された化合物を製造するには、Ｒ^１、Ｒ^２のうち、一つ以上が、水酸基、或いはＲ^７Ｏ−となった式１を用いることができる。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。例えば、当該分野で既知の方法で製造可能な、式１のＯ−アルキルが水酸基となった式４１（Ｒ^１３が水素原子）に官能基を導入するには、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１）、Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌらの方法（ＷＯ２０１１１４３６４５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４，２２９，１８５２）などにより、Ｃ−Ｏ結合をさせることにより、官能基を導入することができる。導入することができる官能基は、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基などがあげられる。ここで製造された式４２は、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成し、一般式Iを製造することができる。保護基を用いて製造された一般式Iは、さらに、当該分野で周知の方法により保護基を除去することで一般式Iを製造することができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。

【0201】

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【実施例】

【0202】

以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【0203】

化合物の構造、純度決定には、高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きＳＱＤ２マススペクトルメーター、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＺＱ）、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２４勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ−Ｃｌａｓｓ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、または島津製作所社製Ｎｅｘｅｒａ高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（２０２０）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表のいずれかを用いた。

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【実施例1】

【0204】

〔実施例１−１−１ （化合物I−A010）〕
２−（６−ブロモ−５−モルホリン−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0205】

工程１
4−（2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロフェニル）モルホリンの合成
1−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（５．０ ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍL）に溶解し、モルホリン（９．３ ｍL）炭酸カリウム（８．９ ｇ）を加え、２５度で３０分間攪拌した。反応液に水（１７ ｍL）を加え、得られた個体をろ取、ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（５．７ ｇ）を得た。

【0206】

工程２
3−（4−ブロモ−5−モルホリノ−2−ニトロフェニル）−2−オキソプロパン酸エチルの合成
4−（2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロフェニル）モルホリン （５．７０ ｇ） を エタノ−ル （６８ ｍL） に溶解し、 ０度で ２０％ ナトリウムエトキシド エタノ−ル溶液 （３７．１ ｍL）および シュウ酸ジエチル（１２．９ ｍL）を加え、４５度で２１時間撹拌した。反応液に水（１００ ｍL）を加え、２Ｍ 塩酸（５０ ｍL）を加え中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ ｍL ｘ ２）。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（１２．３ ｇ）を得た。.

【0207】

工程３
6−ブロモ−5−モルホリノ−1H−インド−ル−2−カルボン酸エチルの合成
3−（4−ブロモ−5−モルホリノ−2−ニトロフェニル）−2−オキソプロパン酸エチル（１１．９ ｇ）を酢酸（７．５ ｍL）に溶解し、鉄粉（８．３ ｇ）を加え、８０度で１時間攪拌した。さらに鉄粉（８．３ ｇ）を加え２．５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し、セライト濾過で不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（３００ ｍL）で抽出した。有機層を水（１００ ｍL ｘ ３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５．１ ｇ）を得た。

【0208】

工程４
3−（6−ブロモ−5−モルホリノ−1H−インド−ル−2−イル）−3−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−モルホリノ−1H−インド−ル−２−カルボン酸エチル （３．５ g） テトラヒドロフラン（１０５ ｍL） およびアセトニトリル （２．１ ｍL）溶液に、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド （１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１８．２５ ｍL） を加え、０．５時間攪拌した。反応液に水、２Ｍ 塩酸（３０ ｍL）を加え、酢酸エチル（５００ ｍL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（５．１ ｇ）を得た。

【0209】

工程５
（E）−2−（6−ブロモ−5−モルホリノ−1H−インド−ル−2−カルボニル）−3−（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
3−（6−ブロモ−5−モルホリノ−1H−インド−ル−2−イル）−3−オキソプロパンニトリル （３．４ g）のテトラヒドロフラン （７４ ｍL） 溶液に、 トリエチルアミン （２７２３ ｍL）、 N、N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル （１．４３ ｍL） を室温で加え３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンで懸濁洗浄し、目的物を得た。

【0210】

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【0211】

〔実施例１−２−１ （化合物I−H048）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0212】

工程１
（3−ブロモ−4−メトキシフェニル）ヒドラジン 塩酸塩の合成
３−ブロモ−４−メトキシアニリン（３．３ ｇ）を濃塩酸（３３ ｍL）と水（４ ｍL） の混合物に懸濁し、０度で水（６ ｍL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．７ ｇ）を加えた。０度で濃塩酸（３３ ｍL）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）（７．４ ｇ）を加え、２５度で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで懸濁洗浄して目的物（４．１３ ｇ）を得た。

【0213】

工程２
（E）−2−（2−（3−ブロモ−4−メトキシフェニル）ヒドラジノ）プロパン酸エチルの合成
（3−ブロモ−4−メトキシフェニル）ヒドラジン 塩酸塩（４．１ ｇ）およびピルビン酸エチル（３．８ ｇ）を２５度でエタノ−ル（６５ ｍL）に懸濁し、２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し（１０ ｍL）、酢酸エチル（１５０ ｍL）を加えたものを、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．４６ ｇ）を得た。

【0214】

工程３
6−ブロモ−5−メトキシ−1H−インド−ル−2−カルボン酸エチル（E051）の合成
［（４−メトキシ−３−ブロモ）ヒドラジニリデン］プロパン酸エチル（１．４ ｇ）をジクロロメタン（８．８ ｍL）に溶解し、イ−トン試薬（０．８９ ｍL）を加え、窒素雰囲気下、４０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５１９ ｍｇ）を得た。

【0215】

工程４
5−メトキシ−6−（メチルスルホンアミド）−1H−インド−ル−2−カルボン酸エチルの合成
６−ブロモ−５−メトキシ−1H−インド−ル−２−カルボン酸エチル（５１５ ｍｇ） を窒素雰囲気下、ジオキサン （０．９ ｍL）に溶解し、アリルパラジウムクロリドダイマ−（４４ ｍｇ）、炭酸カリウム（７１６ ｍｇ）、メタンスルホンアミド（２４６ ｍｇ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１２３ ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換し、１００度で２時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、酢酸エチルで希釈しセライトろ過した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（５６３ ｍｇ）を得た。

【0216】

工程５
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−１Ｈ−インド−ル−５−メトキシ−６−イル］メタンスルホンアミドの合成
６−（メタンスルホンアミド）−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（４８０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍL）に懸濁させ、０度に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、５．９ ｍL）を滴下した。３０分間撹拌したのち脱水アセトニトリル（０．２４ ｍL）を滴下して加え、０度で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ ｍL）を加え、１Ｍ 塩酸（１０ ｍL ｘ ２）、飽和食塩水（１０ ｍL）、で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（５１８ ｍｇ）を得た。

【0217】

工程６
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミド（I-H048）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−６−イル］メタンスルホンアミド（５１６ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．３ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（２４５ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（６４０ ｍｇ）を得た。

【0218】

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【0219】

〔実施例１−２−２〕
実施例１−２−１と同様の方法で、対応するブロモアニリンより、実施例１−２−２の化合物を合成した。

【0220】

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【0221】

〔実施例１−２−３ （化合物Ｉ−Ｈ０６２）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−５−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0222】

工程１
Ｎ−（４−ヒドラジニル−２−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩の合成
Ｎ−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（３８７ ｍｇ）を濃塩酸（２．０ ｍL）に懸濁し、０度で水（２．０ ｍL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２０２ ｍｇ）を加えた。０度で濃塩酸（２．０ ｍL）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）（８９２ ｍｇ）を加え、２５度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（５２４ ｍｇ）を得た。

【0223】

工程２
５−アセトアミド−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
Ｎ−（４−ヒドラジニル−２−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩（５２３ ｍｇ）をエタノ−ル（５．０ ｍL）に懸濁し、２５度でピルビン酸エチル（０．２６ ｍL）を加え、２５度で２時間攪拌した。反応液に水（１０ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、アリ−ルヒドラゾン体（３０４ ｍｇ）を得た。得られたアリ−ルヒドラゾン体の一部（２３３ ｍｇ）をジクロロエタン（４．０ ｍL）に溶解し、イ−トン試薬（０．３８ ｍL）を加え、７０度で３時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２６３ ｍｇ）を得た。

【0224】

工程３
５−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−アセトアミド−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（２５０ ｍｇ）をエタノ−ル（７．０ ｍL）に溶解し、濃硫酸（０．４８ ｍL）を加え、８０度で６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２０８ ｍｇ）を得た。

【0225】

工程４
５−（メタンスルホンアミド）−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−アミノ−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１８５ ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ ｍL）に溶解し、０度でＮ−メチルモルホリン（０．１２ ｍL）とメタンスルホニルクロリド（８２ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液に水（５．０ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２０３ ｍｇ）を得た。

【0226】

工程５
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−５−イル］メタンスルホンアミドの合成
５−（メタンスルホンアミド）−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１４１ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８．０ ｍL）に懸濁させ、０度に冷却し、脱水アセトニトリル（５０ μＬ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．７５ ｍL）を滴下し、０度で１．５時間攪拌した。反応液に水、５Ｍ 塩酸を加え、析出した固体を濾取し、目的物（１２２ ｍｇ）を得た。

【0227】

工程６
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−５−イル｝メタンスルホンアミド（I-H062）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−５−イル］メタンスルホンアミド（１１１ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（８０ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル（１０ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（１３４ ｍｇ）を得た。

【0228】

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【0229】

〔実施例１−２−４ （化合物Ｉ−Ｈ０５３）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0230】

工程１
２−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）ヒドラジニリデン］プロパン酸エチルの合成
４−メチル−３−ニトロアニリン（５．００ ｇ）を水（７５ ｍL）に懸濁し、０度で濃塩酸（１５ ｍL）、亜硝酸ナトリウム（２．５ ｇ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液に２−メチルアセト酢酸エチル（５．７ ｍL）、酢酸ナトリウム（１８．９ ｇ）を加え、２５度で１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（４．７５ ｇ）を得た。

【0231】

工程２
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
２−［（４−メチル−３−ニトロフェニル）ヒドラジニリデン］プロパン酸エチル（３．００ ｇ）をトルエン（３０ ｍL）に懸濁し、ポリリン酸を加え、１２０度で２日間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（８７２ ｍｇ）を得た。

【0232】

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【0233】

〔実施例１−３−１ （化合物Ｉ−Ｈ０５８）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

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【0234】

工程１
（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩の合成
３−ブロモ−４−メトキシアニリン（３．３０ ｇ）を濃塩酸（３３ ｍL）に懸濁し、０度で水（６．０ ｍL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．７ ｇ）を加え、０度で３０分間攪拌した。濃塩酸（３３ ｍL）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）（７．４ ｇ）を加え、２５度で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、目的物（４．１０ ｇ）を得た。

【0235】

工程２
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（Ｅ０５１）の合成
（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．１０ ｇ）をエタノ−ル（６５ ｍL）に懸濁し、２５度でピルビン酸エチル（３．８ ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、アリ−ルヒドラゾン体（１．５０ ｇ）を得た。得られたアリ−ルヒドラゾン体をジクロロメタン（８．９ ｍL）に溶解し、イ−トン試薬（０．８９ ｍL）を加え、窒素雰囲気下、４０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５２０ ｍｇ）を得た。

【0236】

工程３
６−ブロモ−５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１００ ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ ｍL）に溶解し、０度で水素化ナトリウム（含有量６０％、２０ ｍｇ）を加え、２０分間攪拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９６ ｍｇ）を加え、０度で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、目的物（１３７ ｍｇ）を得た。

【0237】

工程４
５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
６−ブロモ−５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチル（１．５０ ｇ）を窒素雰囲気下、ジオキサン（３０ ｍL）に溶解し、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５１０ ｍｇ）、炭酸セシウム（３．４７ ｇ）、カルバジン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ ｍｇ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３７０ ｍｇ）を加え、再度反応系内を脱気し、窒素で置換し、１００度で３時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィ−（石油エ−テル／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．２０ ｇ）を得た。

【0238】

工程５
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インド−ル−２−カルボン酸エチル（１．４０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．５ ｍL）を加え、−７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１６ ｍL）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１．５０ ｇ）を得た。

【0239】

工程６
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（I-H058）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．４３ ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（１．７０ ｇ）を得た。

【0240】

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【0241】

〔実施例１−３−２〕
実施例１−３−１と同様の方法で、工程４で対応するアミド化試薬、あるいはスルファミド化試薬を用い、実施例１−３−２の化合物を合成した。

【0242】

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【0243】

〔実施例１−４−１ （化合物Ｉ−Ｈ０６８）〕
２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0244】

工程１
３−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
実施例１−３−１で合成したエステルＥ０５１（８５０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２８ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．６ ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、５．３ ｍL）を加え、１時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（１５ ｍL）を加え、酢酸エチル（５０ ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（９９０ ｍｇ）を得た。

【0245】

工程２
２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリル（I-H068）の合成
３−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（９９０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３４ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．５４ ｍL）を加え、２５度で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（９９０ ｍｇ）を得た。

【0246】

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【0247】

〔実施例１−４−２ （化合物Ｉ−Ｈ０６４）〕
２−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0248】

工程１
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（Ｅ０５２）の合成
実施例１−３−１で合成したブロミドＥ０５１（３．８ ｇ）をジクロロメタン（１０６ ｍL）に溶解し、０度で三臭化ホウ素（１．０Ｍ ジクロロメタン溶液、６３．７ ｍL）を加え、１時間攪拌した。反応液にエタノ−ル（１５ ｍL）、水（１００ ｍL）及び酢酸エチル（１００ ｍL）を加え、有機層を飽和重曹水（１００ ｍL）、次いで飽和食塩水（１００ ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３０ ｍL）中で結晶化させた。沈殿物を濾取、ジクロロメタン洗浄（２０ ｍL）し、目的物（２．８ ｇ）を得た。

【0249】

工程２
３−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（５０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（２８ μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．０ ｍL）を加え、３０分間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（１．５ ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（５３ ｍｇ）を得た。

【0250】

工程３
２−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリ（I-H064）ルの合成
３−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４９ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．８８ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（３５ μＬ）を加え、２５度で１．５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、目的物（５０ ｍｇ）を得た。

【0251】

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【0252】

〔実施例１−４−３ （化合物Ｉ−Ａ０１１）〕
２−［６−ブロモ−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0253】

工程１
６−ブロモ−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（Ｅ０５３） の合成
実施例１−４−２で合成したフェノ−ルＥ０５２（８１０ ｍｇ） 、トリフェニルホスフィン（０．９０ ｇ） をテトラヒドロフラン（１６ ｍL）に溶解し、２、２−ジフルオロエタノ−ル（０．２０ ｍL）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６２ ｍL）を加え、２５度で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（６５０ ｍｇ）を得た。

【0254】

工程２
３−［６−ブロモ−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（６５０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３ ｍL）に溶解して、脱水アセトニトリル（０．２０ ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、３．９ ｍL）を滴下して加え、０度で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（１０ ｍL）を加え、酢酸エチル（５０ ｍL）で４回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（６２０ ｍｇ）を得た。

【0255】

工程３
２−［６−ブロモ−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成
３−［６−ブロモ−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（６２０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３ ｍL）に溶解し、ＴＥＡ（０．５１ ｍL）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．２７ ｍL）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／ジクロロメタンから再結晶し、目的物（７２０ ｍｇ）を得た。

【0256】

〔実施例１−４−４〕
実施例１−４−３と同様の方法で、対応するアニリン、及び工程１で対応するアルコ−ルを用い、実施例１−４−４の化合物を合成した。

【0257】

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【0258】

〔実施例１−４−５ （化合物Ｉ−Ｈ０６５）〕
２−［５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0259】

工程１
５−メトキシ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−３−１で合成したブロミドＥ０５１（２００ ｍｇ）をジオキサン（３．０ ｍL）に溶解し、モルホリン（０．２９ ｍL）、アリルパラジウムクロリドダイマ−（４９ ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７５ ｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４１ ｍｇ）を加え、反応系内を窒素置換し、８０度で５時間加熱した。２５度に冷却し、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（８７ ｍｇ）を得た。

【0260】

工程２
５−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−メトキシ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（６６６ ｍｇ）をジクロロメタン（１８ ｍL）に溶解し、０度で三臭化ホウ素（１．０Ｍ ジクロロメタン溶液、１１ ｍL）を加え、２５度で１５時間攪拌した。反応液にエタノ−ル（４０ ｍL）、水（１３ ｍL）を加え、酢酸エチル（３０ ｍL）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣は精製せず、次の反応に用いた。

【0261】

工程３
５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１８３ ｍｇ）をトルエン（６．０ ｍL）に懸濁し、２、２−ジフルオロエタノ−ル（４６ μＬ）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（２１５ μＬ）を加え、８０度で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１３９ ｍｇ）を得た。

【0262】

工程４
３−［５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１３９ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．９ ｍL）に溶解して、脱水アセトニトリル（８２ μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．７２ ｍL）を滴下し、０度で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（４．０ ｍL）を加え、酢酸エチル（１０ ｍL）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１４０ ｍｇ）を得た。

【0263】

工程５
２−［５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリル（I-H065）の合成
３−［５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１４０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（５９ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（１７０ ｍｇ）を得た。

【0264】

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【0265】

〔実施例１−４−６ （化合物Ｉ−Ｈ０６３）〕
４−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

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【0266】

工程１
５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−４−３で合成したブロミドＥ０５３（１．００ ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ ｍL）、水（１．４ ｍL）に溶解し、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１８ ｍｇ）、リン酸三カリウム（９１５ ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００度で３．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．２３ ｇ）を得た。

【0267】

工程２
５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１．６８ ｇ）をエタノ−ルに溶解し、１０％ Ｐｄ−Ｃ（８０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で４時間攪拌した。セライト濾過で不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物（１．６１ ｇ）を得た。

【0268】

工程３
４−［２−（２−シアノアセチル）−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１６０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ ｍL）に溶解して、脱水アセトニトリル（３７ μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．９３ ｍL）を滴下して加え、０度で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（４ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（８５ ｍｇ）を得た。

【0269】

工程４
４−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（I-H063）の合成
４−［２−（２−シアノアセチル）−５−（２、２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（３８ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（７９ ｍｇ）を得た。

【0270】

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【0271】

〔実施例１−４−７（化合物Ｉ−Ｈ０６９）〕
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−［６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0272】

工程１
６−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成
６−ブロモ−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（５ ｇ），テトラキス（トリフェニルホスファン） パラジウム（１．３７ ｇ），４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．３９ ｇ）及びリン酸カリウム（５．０２ ｇ）をジオキサン（１００ ｍＬ）と水（１０ ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ，窒素気流下１００℃で１６時間撹拌した。不溶物を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（６ ｇ）を得た。

【0273】

工程２
６−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成
上記工程１で得られた化合物（２．７ ｇ）をメタノール（５０ ｍＬ）に溶解し，パラジウム炭（１．０８） ｇを加え，水素気流下２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（１．４ ｇ）を得た。

【0274】

工程３
５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成
上記工程２で得られた化合物（１．６ ｇ）をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶解し，塩化水素ガスを導入した。反応液を２５度で２時間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）と水（５０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でのｐＨ８とし，酢酸エチル（５０ ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮し粗生成物（１．４ ｇ）を得た。

【0275】

工程４
６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成
上記工程３で得られた化合物（１．２５ ｇ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶解し，トリエチルアミン（４４４ ｍｇ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１．０１ ｇ）を０℃で５分かけて加え，反応液を０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（１．１ ｇ）を得た。

【0276】

工程５
３−［６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル
上記工程４で得られた化合物（１．２ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解し，アセトニトリル（２９０ ｍｇ）とＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１ Ｍ，１１．９ ｍＬ）を，窒素気流下，−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌後，塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。反応液を酢酸エチル（５０ ｍＬｘ２）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣を減圧濃縮し粗生成物（１．２５ ｇ）を得た。

【0277】

工程６
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［（Ｅ）−［６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］プロパ−２−エンニトリルの合成
上記工程５で得られた化合物（１．２５ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３２０ ｍｇ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，粗生成物（１．４ ｇ）を得た。

【0278】

〔実施例１−４−８（化合物Ｉ−Ｈ０７０）〕
（２Ｅ）−２−［（Ｅ）−［６−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0279】

工程１
６−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成
実施例１−４−７の工程３で得られた化合物（２．５ ｇ）を，ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し，トリエチルアミン（１．７７ ｇ）を加えた。シクロプロパンスルホニル クロリド（１．２４ ｇ）を０℃で徐々に加えた後，２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（１．２ ｇ）を得た。

【0280】

工程２
３−［６−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
上記工程１で得られた化合物（１．６ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解し，アセトニトリル（０．３７ ｇ）とＬＨＭＤＳ（１ Ｍ ＴＨＦ溶液，１５ ｍＬ）を−７８℃で加え，−７８℃で２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ，酢酸エチル（５０ ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（５０ ｍＬｘ２）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（１．５６ ｇ）を得た。

【0281】

工程３
（２Ｅ）−２−［（Ｅ）−［６−［１−（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成
上記工程２で得られた化合物（１．５６ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３８ ｇ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し目的物（１．６５ ｇ）を得た。

【0282】

〔実施例１−４−９（化合物Ｉ−Ｈ０７１）〕
（２Ｚ）−２−［（Ｚ）−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0283】

工程１
６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成
実施例１−４−７の工程３で得られた化合物（１．０ ｇ）をジクロロメタン（８０ ｍＬ）に溶解後，トリエチルアミン（７１１ ｍｇ）を加えた。塩化アセチル（２７５ ｍｇ）を０℃で加え，０℃で６０分間撹拌した。反応液に水（１００ ｍＬ）を加えた後に，０℃で１ Ｍ塩酸水溶液で反応液のｐＨを約８〜９に調整した。反応液を酢酸エチル（３００ ｍＬｘ３）で抽出後，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（１．１７ ｇ）を得た。

【0284】

工程２
３−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
上記工程１で得られた化合物（１．１７ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解し，アセトニトリル（３０７ ｍｇ）を加えた。ＬＨＭＤＳ（１ Ｍ ＴＨＦ溶液，１２．５ ｍＬ）を−７８℃で加えた後に，−７８℃で９０分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（３００ ｍＬ）を加えて反応を停止させ，
酢酸エチル（３００ ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（１．２６ ｇ）を得た。

【0285】

工程３
（２Ｚ）−２−［（Ｚ）−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリル（Ｉ−Ｈ０７１）の合成
上記工程２で得られた化合物（１．２６ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３７７ ｇ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し目的物（１．３５ ｇ）を得た。

【0286】

〔実施例１−４−１０〕
（Ｅ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの（Ｉ−Ｈ０７３）合成

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【0287】

実施例１−４−３で得られたＥ０５３を用い，実施例１−４−７の工程１〜３と実施例１−４−８の工程１〜３を行うことで目的物（Ｉ−Ｈ０７３）を得た。

【0288】

〔実施例１−４−１１〕
（Ｅ）−２−（６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ−Ｈ０７４）の合成

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【0289】

工程１
１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼンの合成
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（７．８２ ｇ）のメタノール溶液（７８ ｍＬ）にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液，５．７３ ｍＬ）を２５℃で加えた後，１８時間撹拌した。反応液に水（７８ ｍＬ）を加えて生じた沈殿を，濾取乾燥して目的物（７．５５ ｇ）を得た。

【0290】

工程２
３−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸エチルの合成
１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（１０．２ ｇ）とシュウ酸ジエチル（３０．３ ｇ）のエタノール溶液（１００ ｍＬ）にナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液，８１ ｍＬ）を２５℃で加えた後に，６０度で２時間撹拌した。反応液に５ Ｍ塩酸水溶液（４０ ｍＬ）と水（６０ ｍＬ）を０℃で加えて生じた沈殿を濾取，水（５０ ｍＬ）で洗浄後減圧下乾燥し，目的物（１０．４７ ｇ）を得た。

【0291】

工程３
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
３−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸エチル（１０．４７ ｇ）を酢酸（１０１ ｍＬ）に加え，鉄粉（８．４５ ｇ）を加え，８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後，酢酸エチル（１００ ｍＬ）を加え，不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄（１００ ｍＬ）した。濾液に飽和食塩水（２００ ｍＬ）を加え，有機層を５ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ ｍＬｘ２）で洗浄後，さらに５ Ｍ塩酸水溶液（２００ ｍＬ），飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後，トルエン共沸して得られた残渣（８．１５ ｇ）は精製せず，次の反応に用いた。

【0292】

工程４
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４．２４ ｇ）のジクロロメタン溶液（４３ ｍＬ）にボロントリブロミドのジクロロメタン溶液（１ Ｍ，４２．７ ｍＬ）を０℃で加え，２時間撹拌した。反応液に０℃でエタノール（４３ ｍＬ）を加えた後，反応液を減圧濃縮した。残渣にエタノール（８０ ｍＬ）を加えた後に８０℃で溶解させ，水（８０ ｍＬ）を徐々に加え，反応液を室温まで冷却した。生じた沈殿をを濾取，エタノール−水（１：１，２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた粉末を減圧下乾燥し，目的物（３．２３ ｇ）を得た。

【0293】

工程５
６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１４２１ ｍｇ），トリフェニルホスフィン（２６２３ ｍｇ），及び１−イソプロピルピペリジン−４−オール（１４３２ ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（１４ ｍＬ）に，ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（１．９６９ ｍＬ）のジクロロメタン溶液（５ ｍＬ）を０℃で５分かけて滴下した。反応液を２５℃で撹拌後，酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄後，減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，次いでジクロロメタン／メタノール）で溶出し，目的物（９５６ ｍｇ）を得た。

【0294】

工程６
３−（６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルをテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下ＬＨＭＤＳ（１．３ Ｍ，ＴＨＦ溶液，７．２ ｍＬ）を−１０℃で滴下し，さらに１５分撹拌した。反応液に５ Ｍ塩酸水溶液（１．８７ ｍＬ）を−１０℃で加え，次いで酢酸エチル（１０ ｍＬ）と水（５ ｍＬ）を加えた。有機層を分離し，水層を酢酸エチル（１０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し，目的物（１３４１ ｍｇ）を得た。

【0295】

工程７
（Ｅ）−２−（６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ−Ｈ０７４）の合成
３−（６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルをテトラヒドロフラン（２７ ｍＬ）に懸濁させ，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６６６ ｍＬ）を窒素雰囲気下，２５℃にて加えた。反応液を２５℃で１８時間撹拌後，減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（６．５ ｍＬ）とＭＴＢＥ（１３ ｍＬ）を加えて得られた残渣を濾取，ＭＴＢＥ洗浄（２ ｍＬ）後，粉末を減圧下乾燥して目的物（６７４ ｍｇ）を得た。

【0296】

〔実施例１−４−１２〕
４−（（６−ブロモ−２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−Ｈ０７６）の合成

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【0297】

工程１
６−ブロモ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−４−１１の工程４で得られた６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．６８ ｇ），４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．６４ ｇ）及びＡＤＤＰ（８．０７ ｇ）のトルエン懸濁液（２００ ｍＬ）にトリブチルホスフィン（７．９ ｍＬ）を０℃で加え，２５℃で１８時間撹拌した。不溶物を濾去，トルエン洗浄（１００ ｍＬ）後，濾液を１４％塩化アンモニウム水溶液（２００ ｍＬ）と飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣を５０℃でエタノール（５０ ｍＬ）に溶解し，ヘキサン（８０ ｍＬ）を加えた。生じた沈殿を濾取，ヘキサン洗浄（１０ ｍＬ）し，濾取物を得た。濾液を減圧濃縮後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で溶出し，上記の濾取物と合わせて目的物（８．４２ ｇ）を得た。

【0298】

工程２
４−（（６−ブロモ−２−（２−シアノアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−ブロモ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．６１ ｇ）とアセトニトリル（１．８８ ｍＬ）のＴＨＦ（２８ ｍＬ）溶液に，ＬＨＭＤＳ（１．３ Ｍ ＴＨＦ溶液，５５．６ ｍＬ）を０℃で加え，１５分撹拌した。反応液に１０％酢酸水溶液（１６８ ｍＬ）を０℃で加えて反応を停止させ，反応液を減圧下，約２５０ ｍＬまで濃縮した。メタノール（５６ ｍＬ）を濃縮した懸濁液に加え，１５分撹拌して得られた沈殿を濾取，メタノール／水（１／５，１ ｍＬ）で洗浄後，減圧下乾燥して目的物（５．４０ ｇ）を得た。

【0299】

工程３
４−（（６−ブロモ−２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−Ｈ０７６）の合成
４−（（６−ブロモ−２−（２−シアノアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．４０ ｇ）をトルエン（１００ ｍＬ）に懸濁させ，ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．７２ ｍＬ）を２５℃で加え，２時間撹拌した。反応液にヘキサン（５０ ｍＬ）を加えて目的物を析出させた。生じた沈殿を濾取，ヘキサン洗浄（１０ ｍＬ）後，粉末を減圧下乾燥して目的物（５．６７８ ｇ）を得た。

【0300】

〔実施例１−４−１３〕

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【0301】

（Ｅ）−Ｎ−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミドの合成の合成
工程１
５−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
４−クロロ−３−メトキシ−アニリンを用いて実施例１−３−１と同様の方法により得られた５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（７４６ ｍｇ）をジクロロメタン（１４ ｍＬ）に懸濁させ，０℃にて三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１ Ｍ，１４．７ ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で３時間，さらに２５℃で１時間撹拌した。エタノール（３０ ｍＬ）を０℃で加えて反応を停止させた後に，反応液を減圧濃縮した。残渣を水（３０ ｍＬ）に懸濁させ，１０分撹拌したのちに，沈殿を濾取，洗浄（水／エタノール＝２／１，３０ ｍＬｘ４）した。粉末を減圧下乾燥して目的物（６７２ ｍｇ）を得た。

【0302】

工程２
６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程１で得られた５−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（６７０ ｍｇ）とイミダゾール（７６１ ｍｇ）をジクロロメタン（２５ ｍＬ）に加え，ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（５０６ ｍｇ）を２５℃で加え，１４．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと水の混合物に溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２度洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（９１５ ｍｇ）を得た。

【0303】

工程３
５−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程２で得られた６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（９１２ ｍｇ），シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（９５３ ｍｇ），塩化 （ＩＩ）パラジウムアリルダイマー（９４ ｍｇ），Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（３６１ ｍｇ）及びリン酸カリウム（１．６４３ ｇ）をジオキサン／（１０ ｍＬ／１ ｍＬ）に加え，反応容器を窒素置換後，１００℃で１４．５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後，５ Ｍ塩酸水溶液で酸性とした。不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（３４２ ｍｇ）を得た。

【0304】

工程４
５−シクロプロピル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程３で得られた５−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３４０ ｍｇ）とピリジン（２８０ ｍＬ）をジクロロメタン（１４ ｍＬ）に加え，トリフルオロメタンスルホン酸 無水物（０．２４５ ｍＬ）を０℃で加えた後に０℃で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和重曹水（２回），水，１ Ｍ塩酸水溶液，飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（３６２ ｍｇ）を得た。

【0305】

工程５
５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−スルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程４で得られた５−シクロプロピル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５２８ ｍｇ），テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド（２８９ ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム − クロロホルム（１４５ ｍｇ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（２００ ｍｇ）及びリン酸カリウム（７４３ ｍｇ）のジオキサン（１４ ｍＬ）懸濁液を加えた反応容器を窒素置換後，１００℃で１４時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後，反応液に５ Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性とし，不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄（４０ ｍＬｘ５）した。濾液を減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製，次いでヘキサン／ＭＴＢＥ（６／１）で結晶化し，目的物（２６６ ｍｇ）を得た。

【0306】

（Ｅ）−Ｎ−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミドの合成
工程５で得られた５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−スルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２６６ ｍｇ）を用い，実施例１−４−１と同様の操作を行い，目的物（１６０ ｍｇ）を得た。

【0307】

〔実施例１−４−１４〕

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【0308】

工程１
６−アセトアミド−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
Ｎ−（５−アミノ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）アセトアミド（３．１１ ｇ）を用い，実施例１−５−２の工程４と同様の操作を行い，目的物（２．６９ ｇ）を得た。

【0309】

工程２
６−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程１で得られた６−アセトアミド−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．６９ ｇ）のエタノール溶液（５３ ｍＬ）に２５℃で塩化チオニル（４．６６ ｍＬ）を滴下後，９０℃で５時間撹拌した。反応液を２５℃で１０％リン酸カリウム水溶液（２００ ｍＬ）にて塩基性とし，懸濁液に水（５０ ｍＬ）を加えて得られた懸濁液を１０分撹拌した。沈殿を濾取，水（７５ ｍＬ）次いでヘキサン（５０ ｍＬｘ２）で洗浄後，粉末を減圧下乾燥して目的物（２．０ ｇ）を得た。

【0310】

工程３
６−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程２で得られた６−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．９ ｇ）を用い，実施例１−４−１３の工程３と同様の操作を行い，目的物（１．３５ ｇ）を得た。

【0311】

工程４
５−シクロプロピル−６−（（３−フルオロプロピル）スルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程３で得られた６−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（６７２ ｍｇ）をピリジン（８ ｍＬ）に加え，塩化 ３−フルオロプロパン−１−スルホニル（０．４２７ ｍＬ）を２５℃で加え，２．２５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（８０ ｍＬ）で希釈し，生じた沈殿を濾取，水（３０ ｍＬｘ４），水／アセトニトリル（４／１，２５ ｍＬｘ３），ヘキサン／ＭＴＢＥ（３／１，４０ ｍＬｘ４）で洗浄して得られた粉末を減圧下乾燥して目的物（７１３ ｍｇ）を得た。

【0312】

工程５
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
工程４で得られた５−シクロプロピル−６−（（３−フルオロプロピル）スルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（６７５ ｍｇ）を用い，実施例１−４−１と同様の操作を行い，目的物（７２７ ｍｇ）を得た。

【0313】

〔実施例１−４−１５〕
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（６−フルオロ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリルの合成

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【0314】

工程１
４−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−イソプロピルピペリジンの合成
１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（１．０ ｇ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶解し，４ Ｍ水酸化カリウム水溶液（１４．４ ｍＬ）を０℃で加えた後，２５℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加え，２ Ｍ塩酸水溶液（４ ｍＬ）と０．１ Ｍ塩酸水溶液（１０ ｍＬｘ２）で抽出した。水層を４ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ ｍＬ）でｐＨ１０とした後，酢酸エチル（１０ ｍＬｘ３）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣を減圧濃縮し，目的物（１．２９ ｇ）を得た。

【0315】

工程２
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（６−フルオロ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリルの合成
工程１で得られた４−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェノキシ）−１−イソプロピルピペリジンを用い，実施例１−４−１１の工程２〜７と同様の操作を行い，目的物（１．６５ ｇ）を得た。

【0316】

〔実施例１−４−１６〕
（Ｅ）−２−（６−クロロ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
１−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼンを用い，実施例１−４−１５と同様の操作を行い，目的物（１．５８ ｇ）を得た。

【0317】

〔実施例１−４−１７〕
４−（（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−フルオロ−３−メトキシ−アニリンを用いて実施例１−４−１２と同様の操作を行い目的物を得た。

【0318】

〔実施例１−４−１８〕
４−（（６−クロロ−２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−クロロ−３−メトキシ−アニリンを用いて実施例１−４−１２と同様の操作を行い目的物を得た。

【0319】

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【0320】

〔実施例１−５−１ （化合物Ｉ−Ｈ０４７）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0321】

工程１
Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（３．００ ｇ）をテトラヒドロフラン（７７ ｍL）に溶解し、０度でＴＥＡ（８．０ ｍL）とメタンスルホニルクロリド（４．５ ｍL）を加え、０度で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９．５ ｍL）とメタンスルホニルクロリド（４．０ ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１５ ｍL）を加え、２５度で３時間攪拌した。反応液に５Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルで懸濁洗浄し、目的物（４．００ ｇ）を得た。

【0322】

工程２
Ｎ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２．００ ｇ）をメタノ−ル（３４ ｍL）に溶解し、１０％ Ｐｄ−Ｃ（４５ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で３時間攪拌した。不溶物をセライト濾過で濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し、目的物（１．６５ ｇ）を得た。

【0323】

工程３
Ｎ−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ヨ−ドフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１．６５ ｇ）をジメチルスルホキシド（８．０ ｍL）に溶解し、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド（１．８ ｇ）を加え、２５度で６．５時間撹拌した。反応液に水（３２ ｍL）を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメタン／メタノ−ル）で精製し、目的物（１．８９ ｇ）を得た。

【0324】

工程４
５−フルオロ−６−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸の合成
Ｎ−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ヨ−ドフェニル）メタンスルホンアミド（３００ ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ ｍL）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（３０６ ｍｇ）、ピルビン酸（１８９ μＬ）を加え、反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（４８ ｍｇ）、アリルパラジウムクロリドダイマー（１６ ｍｇ）を加え、再度反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換し、８０度で３時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、１Ｍ 塩酸（１５ ｍL）を加え、酢酸エチル（１５ ｍL）で抽出した。有機層を５％ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液（１５ ｍL）、飽和食塩水（１５ ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４６６ ｍｇ）を得た。
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４６６ ｍｇ）を得た。

【0325】

工程５
５−フルオロ−６−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−フルオロ−６−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸（２４７ ｍｇ）をエタノ−ル（３．０ ｍL）に懸濁し、濃硫酸（１４５ μＬ）を加え、７０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水（９．０ ｍL）を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（１８１ ｍｇ）を得た。

【0326】

工程６
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル］メタンスルホンアミドの合成
５−フルオロ−６−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．２ ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（０．０５２ ｍL）を加え、０度でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．１８ ｍL）を滴下し、２０分間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（９５ ｍｇ）を得た。

【0327】

工程７
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミド（I-H047）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル］メタンスルホンアミド（９５ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．０４３ ｍL）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄し、目的物（９６ ｍｇ）を得た。

【0328】

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【0329】

〔実施例１−５−２ （化合物Ｉ−Ｈ０５３）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0330】

工程１
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミドの合成
２−メチル−５−ニトロアニリン（２５．０ ｇ）をジクロロメタン（２５０ ｍL）に溶解し、０度でＤＩＰＥＡ（６３ ｍL）とメタンスルホニルクロリド（２７ ｍL）を加え、０度で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９．５ ｍL）とメタンスルホニルクロリド（４．０ ｍL）を加え、０度で２０分間撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（２５０ ｍL）を加え、水層を排出し、有機層を半分量まで濃縮した。析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、目的物（３８．０ ｇ）を得た。

【0331】

工程２
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド（３８．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ ｍL）と水（２３０ ｍL）に懸濁し、２５度で次亜硫酸ナトリウム（６５．０ ｇ）を加え、１０分間撹拌した。続いて濃塩酸（７６ ｍL）を加え、６０度で３時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し、リン酸三カリウム（１８０ ｇ）を加え、水（７６ ｍL）を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、目的物（２２．０ ｇ）を得た。

【0332】

工程３
Ｎ−（５−アミノ−４−ヨ−ド−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド（２２．０ ｇ）を酢酸（１１０ ｍL）に溶解し、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド（１８．０ ｇ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液に水（３３０ ｍL）に溶解した亜硫酸ナトリウム（３３．０ ｇ）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、目的物（２８．０ ｇ）を得た。

【0333】

工程４
６−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸の合成
Ｎ−（５−アミノ−４−ヨ−ド−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド（１７．０ ｇ）を Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ ｍL）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（１４．０ ｇ）、ピルビン酸（８．８ ｍL）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３．０ ｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換した。Ｐｄ_２ｄｂａ_３（９６０ ｍｇ）を加え、再度反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換し、６０度で４時間加熱した。反応液にＮ−アセチル−Ｌ−システインを加え、６０度で３０分間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、５Ｍ 塩酸水溶液（８５ ｍL）を加え、酢酸エチル（２５０ ｍL）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１６０ ｍL）で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２８．２ ｇ）を得た。

【0334】

工程５
６−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸の合成
６−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸（２４．０ ｇ）をメタノ−ル（１９０ ｍL）に懸濁し、８Ｍ 水酸化カリウム水溶液（４３ ｍL）を加え、５０度で３０分間攪拌した。反応液を０度に冷却し、５Ｍ 塩酸で中和した。水を加え、析出した固体を濾取し、メタノ−ル／水、２−プロパノ−ル、ヘキサンの順で洗浄し、目的物（１８．０ ｇ）を得た。

【0335】

工程６
６−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
６−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸（１７．７ ｇ）をエタノ−ル（２７０ ｍL）に懸濁し、０度で塩化チオニル（３５ ｍL）を加え、３時間還流した。反応液を２５度に冷却し、１５％ リン酸水素二カリウム水溶液で中和した。析出した固体を濾取し、水、エタノ−ル／水、２−プロパノ−ル、ヘキサン／酢酸エチルの順で洗浄し、目的物（１１．４ ｇ）を得た。

【0336】

工程７
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イル］メタンスルホンアミドの合成
６−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（１８．３ ｇ）をテトラヒドロフラン（２８０ ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（６．５ ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３Ｍ テトラヒドロフラン溶液、２４０ ｍL）を滴下して加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、水層を分離した。有機層を水で洗浄し、合わせた水層を５Ｍ 塩酸で中和した。析出した固体を濾取し、水、２−プロパノ−ル、酢酸エチルの順で洗浄し、目的物（１２．６ ｇ）を得た。

【0337】

工程８
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミド（I-H053）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イル］メタンスルホンアミド（１２．５ ｇ）をテトラヒドロフラン（１９０ ｍL）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ ｍL）に懸濁し、０度でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（６．０ ｍL）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２−プロパノ−ルを加え、析出した固体を濾取し、２−プロパノ−ルで洗浄し、目的物（１４．１ ｇ）を得た。

【0338】

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【0339】

〔実施例１−５−３ （化合物Ｉ−Ｈ０５３）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0340】

工程１
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロアニリンの合成
２−ブロモ−４−メチルアニリン（２３．８ ｇ）を濃硫酸（１１９ ｍL）に溶解し、１０度以下で硝酸尿素（１５ ｇ）を少量ずつ加え、０度で１０分間攪拌した。反応液に水（１２０ ｍL）、５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２０５ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２６．３ ｇ）を得た。

【0341】

工程２
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸の合成
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロアニリン（１０．０ ｇ）をＮ、Ｎ−ジチルホルムアミド（１７３ ｍL）に溶解し、リン酸三カリウム（２７．６ ｇ）、ピルビン酸（９．２ ｍL）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６．２ ｇ）、アリルパラジウムクロリドダイマ−（１．６ ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で１５時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、水（３５０ ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍL）を加え、酢酸エチル（３００ ｍL）で抽出し、水層に１Ｍ 塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固体を酢酸エチルに溶解し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（７．６７ ｇ）を得た。

【0342】

工程３
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸（６．７０ ｇ）をエタノ−ル（６９ ｍL）に溶解し、塩化チオニル（６．７ ｍL）を加え、９０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水（５１ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（６．６０ ｇ）を得た。

【0343】

工程４
６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（５．５８ ｇ）を酢酸エチル（９０ ｍL）に溶解し、塩化すず（ＩＩ）二水和物（２５．４ ｇ）を加え、７０度で３時間攪拌した。反応液を０度に冷却し、水（４０ ｍL）、５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４５ ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ ｍL）を加え、不溶物をセライト濾過にて濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、目的物（４．６０ ｇ）を得た。

【0344】

工程５
６−（メタンスルホンアミド）−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（２．００ ｇ）をピリジン（１０ ｍL）に溶解し、０度でメタンスルホニルクロリド（０．７９ ｍL）を加え、０度で３０分間撹拌した。反応液に水（３０ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２．５０ ｇ）を得た。

【0345】

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【0346】

〔実施例１−５−４〕
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド（I-H072）の合成

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【0347】

工程１
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５ ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶解させ，トリエチルアミン（９．６３ ｍＬ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（４．４９ ｍＬ）を２５℃で加え，９０分間撹拌した。５ Ｍ塩酸水溶液（２７．６ ｍＬ）と水（７５ ｍＬ）を加え，１０分間撹拌して得られた沈殿を濾取，水洗後，粉末を乾燥して目的物（６．９６ ｇ）を得た。

【0348】

工程２
Ｎ−（５−アミノ−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１ ｇ）をエタノール（３ ｍＬ），テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）及び水（６ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，亜ジチオン酸ナトリウム（１．４ ｇ）を加え，２５℃で３０分撹拌した。濃塩酸（２ ｍＬ）を加えた後に，６５℃で９０分撹拌後，０℃にてリン酸カリウム（４ ｇ）及び水（３ ｍＬ）を加えて生じた沈殿を濾取，水洗後粉末を減圧下乾燥して目的物（０．５３７ ｇ）を得た。

【0349】

工程３
Ｎ−（５−アミノ−２−ブロモ−４−ヨードフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（５−アミノ−２−ブロモフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．１２ ｇ）を酢酸（１２ ｍＬ）に懸濁させ，ＮＩＳ（１．３２ ｇ）を加えた後に２５℃で３時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液（２．３４ ｇ→３０ ｍＬ）を加えて反応を停止し，生じた沈殿を濾取した。粉末を水洗して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後，ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で結晶化させ目的物（２．２１ ｇ）を得た。

【0350】

工程４
５−ブロモ−６−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
Ｎ−（５−アミノ−２−ブロモ−４−ヨードフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．６ ｇ），ピルビン酸（３．３８ ｇ），１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４．３ ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９５ ｇ）をジメチルホルムアミド（３８ ｍＬ）に加え，窒素気流下６５℃で１５時間撹拌した。反応液にＮ−アセチルシステイン（０．６２６ ｇ）を加え，窒素気流下６５℃で３０分撹拌後，５ Ｍ塩酸水溶液（１８ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１００ ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ ｍＬｘ２）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（３．１５ ｇ）を得た。

【0351】

工程５
５−ブロモ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
５−ブロモ−６−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．１５ ｇ）を２−プロパノール（２５ ｍＬ）に加え，８ Ｍ水酸化カリウム水溶液（４．８ ｍＬ）を加えた後に，６５℃で２時間半撹拌した。反応液を２５度に冷却後，５ Ｍ塩酸水溶液（９．２ ｍＬ）と水（２５ ｍＬ）を加えて生じた結晶を，濾取した。結晶をエタノール／水（１／１）で洗浄後減圧下乾燥して目的物（１．４３ ｇ）を得た。

【0352】

工程６
５−ブロモ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
５−ブロモ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．４３ ｇ）をエタノール（２８．５ ｍＬ）に懸濁させた後に，硫酸(１３．１ ｍＬ)を５分間かけて滴下した。反応液を２２時間還流後，室温にて水（２８．５ ｍＬ）を加えた。沈殿を濾取，水洗（１０ ｍＬｘ３）後，得られた粉末減圧下乾燥し目的物（１．３１ ｇ）を得た。

【0353】

工程７
６−（メチルスルホンアミド）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
５−ブロモ−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．０ ｇ），トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム（１．１２ ｇ），１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７１ ｇ）及びリン酸カリウム（２．６０ ｇ）をトルエン（２０ ｍＬ）と水（４ ｍＬ）に加え，窒素気流下８時間還流した。反応液を２５℃に冷却後，５ Ｍ塩酸水溶液（１０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で溶出し，目的物（５９７ ｍｇ）を得た。

【0354】

工程８
５−エチル−６−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
６−（メチルスルホンアミド）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４００ ｍｇ）をメタノール（１３ ｍＬ）に溶解し，Ｐｄ−Ｃ（１６０ ｍｇ）を懸濁させ，水素気流下２５℃で７時間３０分撹拌した。不溶物をセライト濾過で除去し，濾液を減圧濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（移動相：０．１％ギ酸−水−アセトニトリル）で精製し，目的物（２４５ ｍｇ）を得た。

【0355】

工程９
Ｎ−（２−（２−シアノアセチル）−５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成
５−エチル−６−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２４５ ｍｇ）とアセトニトリル（０．０８２ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６．６ ｍＬ）に加え，ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９ Ｍ，２．１ ｍＬ）を窒素気流下０℃で滴下した。反応液を２５℃で３０分間撹拌後，０℃で５ Ｍ塩酸水溶液（４ ｍＬ）次いで，水（５０ ｍＬ）を加えて反応を停止した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をＭＴＢＥで結晶化させ目的物（２４２ ｍｇ）を得た。

【0356】

工程１０
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（２−（２−シアノアセチル）−５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド（２４１ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．４ ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１５８ ｍＬ）を２５℃で加え，３０分撹拌した。反応液にＭＴＢＥ（８ ｍＬ）を加えて結晶化させ，沈殿を濾取後，結晶をＭＴＢＥ（４ ｍＬｘ３）で洗浄し，減圧下乾燥して目的物（２２０ ｍｇ）を得た。

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【0357】

〔実施例１−６−１ （化合物Ｂ−Ｂ０２６）〕
２−［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0358】

工程１
２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェノ−ルの合成
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（４．５７ ｇ）をジメチルスルホキシド（３９ ｍL）に溶解し、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３９ ｍL）を加え、１００度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、１Ｍ 塩酸（８０ ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４．３０ ｇ）を得た。

【0359】

工程２
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼンの合成
２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェノ−ル（５．０ ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（８．９ ｇ）を加え、２５度で１５分間攪拌した。反応液に２−クロロ−２、２−ジフルオロ酢酸メチル（３．４ ｍL）を加え、さらに１００度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水、１Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５．１ ｇ）を得た。

【0360】

工程３
３−［４−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロフェニル］−２−オキソプロパン酸エチルの合成
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン（２．７３ ｇ）をエタノ−ル（４８ ｍL）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２０％ エタノ−ル溶液、１９ ｍL）、シュウ酸ジエチル（６．６ ｍL）を加え、２５度で１５時間攪拌した。反応液に５Ｍ 塩酸を加え、減圧濃縮し、得られた残渣を濾取し、目的物（３．５３ ｇ）を得た。

【0361】

工程４
６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（Ｅ０６１）の合成
３−［４−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロフェニル］−２−オキソプロパン酸エチル（３．５０ ｇ）を酢酸（３５ ｍL）に溶解し、鉄粉（２．５６ ｇ）を加え、８０度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、セライト濾過で不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．４０ ｇ）を得た。

【0362】

工程５
３−［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（４７０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（０．１５ ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、３．７ ｍL）を滴下し、０度で２０分攪拌した。反応液に、水、５Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチル（２０ ｍL）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４４０ ｍｇ）を得た。

【0363】

工程６
２−［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリル（B-B026）の合成
３−［６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（４４０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９．０ ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（１９５ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル（２０ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（５６９ ｍｇ）を得た。

【0364】

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【0365】

〔実施例１−６−２ （化合物Ｉ−Ｈ０５６）〕
４−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

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【0366】

工程１
５−（ジフルオロメトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−６−１で合成したブロミドＥ０６１（２５０ ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ ｍL）、水（０．３７ ｍL）に溶解し、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０１ ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３１ ｍｇ）、リン酸三カリウム（２３８ ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００度で６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（３０１ ｍｇ）を得た。

【0367】

工程２
５−（ジフルオロメトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−（ジフルオロメトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（３００ ｍｇ）をエタノ−ルに溶解し、１０％ Ｐｄ−Ｃ（８０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過で不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮して目的物（２１５ ｍｇ）を得た。

【0368】

工程３
４−［２−（２−シアノアセチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−（ジフルオロメトキシ）−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル（２１０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．８ ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（５０ μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．９ ｍL）を滴下し、０度で３０分間攪拌した。反応液に、水（１０ ｍL）、１Ｍ 塩酸（１０ ｍL）を加え、酢酸エチル（２０ ｍL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２３４ ｍｇ）を得た。

【0369】

工程４
４−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（I-H056）の合成
４−［２−（２−シアノアセチル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インド−ル−６−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（７８ μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（２０１ ｍｇ）を得た。

【0370】

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【0371】

〔実施例１−６−３〕
（Ｅ）−２−（６−ブロモ−５−（（ジフルオロメチル）チオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ−Ｈ０７５）の合成

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【0372】

工程１
２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロベンゼンチオールの合成
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（５．６１ ｇ）とＤＢＵ（８．６８ ｍＬ）のＤＭＦ溶液（５１ ｍＬ）に窒素雰囲気３−メルカプトプロパン酸 ２−エチルヘキシル（６ ｍＬ）を加え，８０℃で撹拌した。反応液を２５℃に冷却後，２ Ｍ塩酸水溶液（１０７ ｍＬ）を加え，１５分撹拌した。反応液を濾過後，得られた沈殿を塩酸水溶液（２０ ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた粉末をヘキサン／酢酸エチル（１／１０）で洗浄し，目的物（７．７ ｇ）を得た。

【0373】

工程２
（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンの合成
炭酸カリウム（５．７２ ｇ）のＤＭＦ懸濁液（２５ ｍＬ）に２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロベンゼンチオール（５．７２ ｇ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（８．４１ ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ ｍＬ）を８０℃で加え，１時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し，水と酢酸エチル（それぞれ１００ ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出後，合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（６．６ ｇ）を得た。

【0374】

（Ｅ）−２−（６−ブロモ−５−（（ジフルオロメチル）チオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
工程２で得られた（２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンを用い，実施例１−６−１の工程３〜６と同様の操作を行い，Ｉ−Ｈ０７５を得た。

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【0375】

〔実施例１−７−１ （化合物Ｉ−Ａ００３）〕
２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0376】

工程１
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨ−ドアニリンの合成
３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１１．０ ｇ）を水（２２０ ｍL）に溶解し、２５度でヨウ素（１６．２ ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３００ ｍL）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（９．１０ ｇ）を得た。

【0377】

工程２
Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨ−ドフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨ−ドアニリン（１．００ ｇ）をジクロロメタン（１２ ｍL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ ｇ）、ピリジン（０．５ ｍL）を加え、０度で１５時間攪拌した。反応液より析出した固体を濾取し、ジクロロメタン、ヘキサンで洗浄し、目的物（１．２３ ｇ）を得た。

【0378】

工程３
６−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチル（Ｅ０３１）の合成
Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨ−ドフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１２０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ ｍL）に溶解し、臭化亜鉛（１７２ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ ｍL）、プロピオ−ル酸エチル（７８ μＬ）を加えたのち、反応系内を減圧下で脱気し窒素置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５ ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気し窒素置換し、８０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、不溶物をセライト濾過により濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１で懸濁洗浄し、目的物（４１ ｍｇ）を得た。

【0379】

工程４
３−［６−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチル（５００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（７１ μＬ）を加え、０度でＬＤＡ溶液（２．２Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．０ ｍL）を滴下し、５分間撹拌した。反応液に水（１．０ ｍL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４０１ ｍｇ）を得た。

【0380】

工程５
２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリル（I-A003）の合成
３−［６−ブロモ−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（３７ μＬ）を加え、２５度で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、目的物（１２０ ｍｇ）を得た。

【0381】

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【0382】

〔実施例１−７−２〕
（Ｅ）−２−（６−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ−Ａ０１２）の合成

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【0383】

工程１
２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼンの合成
１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン（１５ ｇ）を硫酸（２６．７ ｇ）に加え，０度で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１３．８ ｇ）を加えた後に３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液，炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後，有機層を減圧濃縮して目的物（２３．１ ｇ）を得た。

【0384】

工程２
３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンの合成
２−ブロモ−１−イソプロピル−４−ニトロベンゼン（２２．２ ｇ）と塩化アンモニウム（５８．４ ｇ）をエタノール（４４５ ｍＬ）と水（４４５ ｍＬ）の混合溶媒に加え，亜鉛末（３５．７ ｇ）を反応液の温度が４０度を超えないように徐々に加えた後に１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過，エタノール洗浄し，濾液を約５００ ｍＬまで減圧濃縮した。酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（１８ ｇ）を得た。

【0385】

工程３
５−ブロモ−２−ヨード−４−イソプロピルアニリンの合成
３−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（１８ ｇ）を酢酸（１８０ ｍＬ）に溶解し，２５度でＮ−ヨードコハク酸イミド（１７ ｇ）を加え，３０分間撹拌した。反応液に１ Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（８４ ｍＬ）と酢酸エチルを加え，有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で２度洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，乾燥剤を濾去，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２３．３５ ｇ）を得た。

【0386】

工程４
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨード−４−イソプロピルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
５−ブロモ−２−ヨード−４−イソプロピルアニリン（２３．４ ｇ）をアセトニトリル（２２９ ｍＬ）に溶解し，ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９．６ ｇ），ピリジン（９．４４ ｍＬ）２５度で加えて１５時間攪拌した。反応液に水（２３０ ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取し，水（５０ ｍＬｘ２），ヘキサン（５０ ｍＬｘ２）で洗浄し，目的物（２９．１４ ｇ）を得た。

【0387】

工程５
６−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨード−４−イソプロピルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（６ ｇ）をテトラヒドロフラン（８１ ｍＬ）に溶解し，臭化亜鉛（８．２ ｇ），ＤＩＰＥＡ（１２．７ ｍＬ），プロピオ−ル酸エチル（３．６９ ｍＬ）を加えたのち，反応系内を減圧下で脱気し窒素置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０１ ｍｇ）を加え，反応系内を減圧下で脱気し窒素置換し，８０度で５時間攪拌した。反応液に２ Ｍ塩酸と酢酸エチルを加え，有機層を分離した。有機層を２ Ｍ塩酸（２回）と飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，目的物（３．２６ ｇ）を得た。

【0388】

工程６
３−（６−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２．３３ ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に加え，脱水アセトニトリル（２８６ μＬ）を加え，‐７８度でＬＨＭＤＳ溶液（１．３ Ｍ テトラヒドロフラン溶液，１５．４ ｍＬ）を滴下し，６０分間撹拌した。反応液に‐７８度で１０％酢酸水溶液（７０ ｍＬ）加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去濃縮後，残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１）で結晶を洗浄し，目的物（２．３３ ｇ）を得た。

【0389】

工程７
（Ｅ）−２−（６−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ−Ａ０１２）の合成
３−（６−ブロモ−５−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．９２ ｇ）をテトラヒドロフラン（２７．９ ｍＬ）に懸濁させ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（５５５ μＬ）を加え，２５度で１０分間撹拌した。ヘキサン（７０ ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取し，目的物（２．３３ ｇ）を得た。

【0390】

〔実施例１−７−３〕
（Ｅ）−２−［６−ブロモ−５−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）インドール−２−カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンニトリル（Ｉ−Ａ０１３）の合成

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【0391】

実施例１−７−１の３−ブロモ−４−フルオロアニリンの代わりに３−ブロモ−４−メチルアニリンを用い，実施例１−７−１と同様の操作を行い，目的物を得た。

【0392】

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【0393】

〔実施例１−８−１ （化合物Ｉ−Ｅ００１）〕
３−（ジメチルアミノ）−２−［５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）インド−ル−２−カルボニル］プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0394】

工程１
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−７−１と同様の方法で合成したブロミドＥ０３１−Ｍｅ（４．００ ｇ）をジオキサン（５０ ｍL）、水（０．５ ｍL）に溶解し、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４８ ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４４ ｍｇ）、リン酸三カリウム（４．０ ｇ）を加え、窒素雰囲気下９０度で１６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、目的物を得た。得られた残渣は、精製せずそのまま次の反応に用いた。

【0395】

工程２
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル｝インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝インド−ル−２−カルボン酸エチル（３．００ ｇ）をメタノ−ル（２００ ｍL）に溶解し、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１．２ ｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で１６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物（２．５０ ｇ）を得た。

【0396】

工程３
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−ピペリジン−４−イルインド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−｛１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−イル｝インド−ル−２−カルボン酸エチル（９．２０ ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ ｍL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ ｍL）を加え、２５度で３時間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ ８とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（６．３０ ｇ）を得た。

【0397】

工程４
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）インド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−ピペリジン−４−イルインド−ル−２−カルボン酸エチル（４．５０ ｇ）をジクロロメタン（１５０ ｍL）に溶解し、アセトン （１．２ ｍL）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４ ｇ）、酢酸（３．０ ｍL）を加え、２５度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（３．８０ ｇ）を得た。

【0398】

工程５
３−［５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）インド−ル−２−カルボン酸エチル（３．８０ ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．８５ ｍL）を加え、−７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、５０ ｍL）を滴下した。滴下終了後１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ ｍL）で希釈し、減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、目的物（３．８０ ｇ）を得た。

【0399】

工程６
３−（ジメチルアミノ）−２−［５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）インド−ル−２−カルボニル］プロパ−２−エンニトリル（I-E001）の合成
３−［５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）インド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（４．１０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（５．５ ｍL）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（４．１０ ｇ）を得た。

【0400】

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【0401】

〔実施例１−８−２〕
実施例１−７−１と同様の方法で、対応するブロモインド−ルカルボン酸エステルを得た。実施例１−８−１と同様の方法で、実施例１−８−２の化合物を合成した。

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【0402】

〔実施例１−８−３〕
実施例１−９−１と同様の方法で，対応するブロモインド−ルカルボン酸エステルを得た。実施例１−８−１と同様の方法で，実施例１−８−３の化合物を合成した。

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【0403】

〔実施例１−９−１ （化合物Ｉ−Ｈ０１６）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0404】

工程１
５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルアニリンの合成
３−ブロモ−４−メチルアニリン（３０．４ ｇ）をメタノ−ル（２１０ ｍL）に溶解し、ピリジン（４３ ｍL）、ヨウ素（６８．４ ｇ）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液に２０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ ｍL）、水（３０ ｍL）を加え、２５度で１時間攪拌した。、メタノ−ル／水（１／１、１００ ｍＬ）で洗浄し、目的物（１９．１ ｇ）を得た。

【0405】

工程２
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルアニリン（８．０ ｇ）をアセトニトリル（８０ ｍL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．３ ｇ）、ピリジン（３．５ ｍL）を加え、２５度で１０時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。このものを、熱メタノ−ル （102 ｍL） に懸濁させ、 ５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（8 ｍL） を加え溶解させ５０度で１時間撹拌した。活性炭（４ g）を加え、ろ過した。５０度でろ液に５Ｍ 塩酸（８ ｍＬ）を加え、２５度で３０分撹拌した。さらに水（９３ ｍL）をゆっくり加え、析出した固体を濾取し、目的物（７．９ ｇ）を得た。

【0406】

工程３
６−ブロモ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍL）に溶解し、臭化亜鉛（２．８ ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．３ ｍL）、プロピオ−ル酸エチル（１．３ ｍL）を加えたのち、反応系内を減圧脱気し窒素で置換した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０．１４ ｇ）を加え、反応系内を減圧脱気し窒素で置換し、８０度で３時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた粗固体をエタノ−ル／ヘキサン（１／２、３０ ｍL）で懸濁洗浄し、目的物（０．８５ ｇ）を得た。

【0407】

工程４
５−メチル−６−（メタンスルホンアミド）−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
６−ブロモ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチル（８．５ ｇ） を窒素雰囲気下、１、２−ジメトキシエタン（９２ ｍL）に溶解し、アリルパラジウムクロリドダイマ−（１７６ ｍｇ）、炭酸カリウム（４．９ ｇ）、メタンスルホンアミド（２．０ ｇ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（６２０ ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換し、８０度で１時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、１％ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液（１ Ｌ）を加え、酢酸エチル（１ Ｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物を得た。

【0408】

工程５
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］メタンスルホンアミドの合成
５−メチル−６−（メタンスルホンアミド）−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチル（５．９３ ｇ）をテトラヒドロフラン（１３０ ｍL）に懸濁させ、−７８度でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ テトラヒドロフラン溶液、２７．７ ｍL）を滴下し、脱水アセトニトリル（２．１ ｍL）を加え、３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（２００ ｍL）を加え、酢酸エチル（２００ ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物を得た。

【0409】

工程６
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝メタンスルホンアミド（I-H016）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］メタンスルホンアミド（１１．７ ｇ）をテトラヒドロフラン（１３０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（３．８７ ｍL）を加え、２５度で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ−ルで懸濁洗浄し、目的物（１０．１ ｇ）を得た。

【0410】

〔実施例１−９−２ 〜 実施例１−９−１０〕
実施例１−９−１と同様の方法で、対応するブロモアニリン、及び工程４で対応するアルキルスルホンアミドを用い、実施例１−９−２〜実施例１−９−１０の化合物を合成した。

【0411】

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【0412】

〔実施例１−１０−１ （化合物Ｉ−Ａ００４）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝アセトアミドの合成

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【0413】

工程１
６−アセトアミド−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−７−１と同様の方法で合成したブロミドＥ０３１−Ｍｅ（５０．０ ｇ） を窒素雰囲気下、ジオキサン（５００ ｍL）に溶解し、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（８．０ ｇ）、炭酸セシウム（６５ ｇ）、アセトアミド（２１ ｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換した。この脱気操作を３回繰り返した。Ｐｄ_２ｄｂａ_３・ＣＨＣｌ_３ （５．０ ｇ）を加え、再度反応系内を脱気後、窒素で置換し、１００度で１時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過で濾別した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエ−テルより結晶化し、目的物（４０．０ ｇ）を得た。

【0414】

工程２
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］アセトアミドの合成
６−アセトアミド−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸エチル（２７０ ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ Ｌ）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（１０９ ｍL）を加え、−７８度でＬＤＡ（３．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．０ Ｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１８０ ｇ）を得た。

【0415】

工程３
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝アセトアミド（I-A004）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］アセトアミド（１６０ ｇ）をテトラヒドロフラン（２．４ Ｌ）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（７０ ｍL）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、析出した固体を濾取し、目的物（１２０ ｇ）を得た。

【0416】

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【0417】

〔実施例１−１１−１ （化合物Ｉ−Ｈ０５４）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝モルホリン−４−スルホンアミドの合成

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【0418】

工程１
５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルアニリンの合成
３−ブロモ−４−メチルアニリン（５０．０ ｇ）を酢酸（２５０ ｍL）に溶解し、２５度でＮ−ヨ−ドスクシンイミド（５９．２ ｇ）を加え、１０度で３時間撹拌した。反応液に水（５００ ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（８０．０ ｇ）を得た。

【0419】

工程２
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルアニリン（２０．０ ｇ）をピリジン （１５０ ｍL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．７ ｇ）を加え、１００度で１５時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２７．８ ｇ）を得た。

【0420】

工程３
６−ブロモ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチル（Ｅ０３２）の合成
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヨ−ド−４−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．６０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍL）に溶解し、臭化亜鉛（２．３ ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ ｍL）、プロピオ−ル酸メチル（０．８７ ｍL）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２００ ｍｇ）を加え、反応系内を減圧脱気し窒素で置換し、８０度で１６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、不溶物をセライト濾過により濾別した。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（石油エ−テル／酢酸エチル）で精製し、目的物（０．１２ ｇ）を得た。

【0421】

工程４
５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（モルホリン−４−イルスルホニルアミノ）インド−ル−２−カルボン酸メチルの合成
６−ブロモ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチル（１．５０ ｇ） を窒素雰囲気下、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ ｍL）に溶解し、アリルパラジウムクロリド（ダイマ−）（６５ ｍｇ）、炭酸カリウム（９８ ｍｇ）、モルホリン−４−スルホンアミド（７１０ ｍｇ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２２６ ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換し、９０度で１６時間加熱した。２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１．７０ ｇ）を得た。

【0422】

工程５
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミドの合成
５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−（モルホリン−４−イルスルホニルアミノ）インド−ル−２−カルボン酸メチル（２．３０ ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．５６ ｍL）を加え、−７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、２３ ｍL）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２．２０ ｇ）を得た。

【0423】

工程６
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝モルホリン−４−スルホンアミド（I-H054）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−−６−イル］モルホリン−４−スルホンアミド（１．４０ ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．３５ ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（１．５０ ｇ）を得た。

【0424】

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【0425】

〔実施例１−１２−１ （化合物Ｉ−Ｈ０５７）〕
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

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【0426】

工程１
５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インド−ル−２−カルボン酸メチル（Ｅ０５５）の合成
実施例１−１１−１で合成したブロミドＥ０３２（２．３７ ｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９０ ｍｇ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３・ＣＨＣｌ_３（５７０ ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７９０ ｍｇ）、炭酸セシウム（５．４ ｇ）をジオキサン（４０ ｍL）に溶解し、反応液の入ったフラスコを超音波照射下、脱気し窒素置換した。反応液を窒素雰囲気下１００度で１６時間撹拌した。２５度に冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４．５０ ｇ）を得た。

【0427】

工程２
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニル−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インド−ル−２−カルボン酸メチル（１．２０ ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．４０ ｍL）を加え、−７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１３ ｍL）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ ｍL）を加え、酢酸エチル（３００ ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１．２２ ｇ）を得た。

【0428】

工程３
Ｎ−｛２−［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（I-H057）の合成
Ｎ−［２−（２−シアノアセチル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２２ ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．３７ ｍL）を加え、２５度で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（１．６０ ｇ）を得た。

【0429】

〔実施例１−１２−２ 〜 実施例１−１２−３〕
実施例１−１２−１と同様の方法で、工程１で対応するアミンを用い、実施例１−１２−２〜実施例１−１２−３の化合物を合成した。

【0430】

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【0431】

〔実施例１−１２−４ （化合物Ｉ−Ｈ０５５）〕
３−（ジメチルアミノ）−２−［６−（１、１−ジオキソ−１、２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボニル］プロパ−２−エンニトリルの合成

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【0432】

工程１
６−アミノ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチルの合成
実施例１−１２−１で合成したＢｏｃ体Ｅ０５５（４．５０ ｇ）をジクロロメタン（１００ ｍL）に溶解し、塩化水素ガスを加え、２５度で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、目的物（４．４１ ｇ）を得た。

【0433】

工程２
６−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチルの合成
６−アミノ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチル（３．００ ｇ）をピリジン（３０ ｍL）に溶解し、３−クロロプロピル−１−スルホニルクロリド（２．７ ｍL）を加え、２５度で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（２０ ｍL）を加え、酢酸エチル（５０ ｍL）で抽出した。有機層を１Ｍ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（３．１６ ｇ）を得た。

【0434】

工程３
６−（１、１−ジオキソ−１、２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチルの合成
６−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチル（３．１６ ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．８６ ｇ）と炭酸カリウム（４．３７ ｇ）を加え、８０度で３０分間撹拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２．１５ ｇ）を得た。

【0435】

工程４
３−［６−（１、１−ジオキソ−１、２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
６−（１、１−ジオキソ−１、２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボン酸メチル（２．１５ ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．７５ ｍL）を加え、−７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、２３ ｍL）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２．１９ ｇ）を得た。

【0436】

工程５
３−（ジメチルアミノ）−２−［６−（１、１−ジオキソ−１、２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−カルボニル］プロパ−２−エンニトリル（I-H055）の合成
３−［６−（１、１−ジオキソ−１、２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインド−ル−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（２．１９ ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（０．６９ ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（２．７０ ｇ）を得た。

【0437】

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【実施例2】

【0438】

〔実施例２−１−１ （化合物Ｓ０１５）〕
（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルオキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩の合成

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【0439】

工程１
２−クロロ−４−ピリジン−２−イルオキシアニリン塩酸塩の合成
４−アミノ−３−クロロフェノール（５．４０ ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（７６ ｍＬ）に溶解し，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ ｇ），炭酸カリウム（２．９ ｇ）を加え，２５度で３０分間攪拌した。反応液に２−フルオロピリジン（３．４ ｍＬ）を加え，１００度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣を酢酸エチル（３０ ｍＬ）に溶解し，４Ｍ 塩酸酢酸エチル溶液（１００ ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し，酢酸エチル，ヘキサンで順次洗浄し，目的物（６．１０ ｇ）を得た。

【0440】

工程２
（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルオキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（S015）の合成
２−クロロ−４−ピリジン−２−イルオキシアニリン塩酸塩（１．００ ｇ）を濃塩酸（１０ ｍＬ）に懸濁し，０度に冷却した。水（５．０ ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３５０ ｍｇ）を滴下し，０度で５０分間攪拌した。反応液を濾過し，濾液を０度に冷却し，濃塩酸（５ ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（２．２ ｇ）を滴下し，０度で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し，５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３６ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を半分量になるまで減圧濃縮し，４Ｍ 塩酸酢酸エチル溶液（２９ ｍＬ）を加え，０度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をメタノール／酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（９００ ｍｇ）を得た。

【0441】

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【0442】

〔実施例２−２−１ （化合物Ｓ０５８）〕
［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩の合成

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【0443】

工程１
２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）アニリンの合成
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．００ ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ ｍＬ）に溶解し，２−フルオロフェノール（４．１０ ｇ），臭化銅（Ｉ）（４００ ｍｇ），炭酸セシウム（１７ ｇ），Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７００ ｍｇ）を加え，窒素雰囲気下，１２０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却後，水（５００ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３００ ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３００ ｍＬ）で５回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．６０ ｇ）を得た。

【0444】

工程２
［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（S058）の合成
２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）アニリン（１．６０ ｇ）を濃塩酸（５０ ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。水（１０ ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（５００ ｍｇ）を滴下し，０度で１時間攪拌した。反応液に，濃塩酸（２０ ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（３．３ ｇ）を滴下し，０度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し，目的物（２．００ ｇ）を得た。

【0445】

〔実施例２−２−２ 〜 実施例２−２−４〕
実施例２−２−１と同様の方法で、対応するアニリン，及びフェノールより，実施例２−４−２〜実施例２−２−４の化合物を合成した。

【0446】

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【0447】

〔実施例２−３−１ （化合物Ｓ０３８）〕
［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩の合成

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【0448】

工程１
２−フルオロ−４−ヨード−６−メチルアニリンの合成
２−フルオロ−６−メチルアニリン（１．００ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．９ ｇ）を加え，０度で３０分攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．６０ ｇ）を得た。

【0449】

工程２
２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルアニリン塩酸塩の合成
２−フルオロ−４−ヨード−６−メチルアニリン（１．００ ｇ）をトルエン（１５ ｍＬ）に溶解し，２−フルオロフェノール（８９３ ｍｇ），塩化銅（Ｉ）（１１８ ｍｇ），炭酸カリウム（１．７ ｇ），１−メチルイミダゾール（３２７ ｍｇ）を加え，窒素雰囲気下，１３０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた精製物を酢酸エチル（２ ｍＬ）に溶解し，４Ｍ 塩酸酢酸エチル溶液（２．０ ｍＬ）を加え，２５度で１０分間攪拌した。析出した固体を濾取し，酢酸エチルで洗浄し，目的物（３３０ ｍｇ）を得た。

【0450】

工程３
［２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩（S038）の合成
２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−６−メチルアニリン塩酸塩（１５０ ｍｇ）を濃塩酸（０．７ ｍＬ）と水（０．２ ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。水（０．３ ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４６ ｍｇ）を滴下し，０度で３０分間攪拌した。反応液に，濃塩酸（０．７ ｍＬ）と水（０．２ ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（２６２ ｍｇ）を滴下し，０度で３０分間攪拌した。反応液に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ １１とし，酢酸エチルで抽出した。有機層に４Ｍ 塩酸酢酸エチル溶液を加え，減圧濃縮し，目的物（１３８ ｍｇ）を得た。

【0451】

〔実施例２−３−２ 〜 実施例２−３−６〕
実施例２−３−１と同様の方法で、対応するアニリン，及びフェノールより，実施例２−３−２〜実施例２−３−６の化合物を合成した。

【0452】

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【0453】

〔実施例２−４−１ （化合物Ｑ００２）〕
［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩の合成

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【0454】

工程１
１，２−ジフルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゼンの合成
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１０．０ ｇ）と２，３−ジフルオロフェノール（１０．０ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ ｍＬ）に溶解し，炭酸カリウム（１５ ｇ）を加え，１００度で３時間攪拌した。反応液を０度に冷却し，析出した固体を濾取し，目的物（１３．０ ｇ）を得た。

【0455】

工程２
４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルアニリンの合成
１，２−ジフルオロ−３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１３．０ ｇ）をエタノール（１００ ｍＬ）に溶解し，塩化すず（ＩＩ）二水和物（３３ ｇ）と濃塩酸（２０ ｍＬ）を加え，８０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，酢酸エチルで希釈し，アンモニアメタノール溶液を加え中和した。不溶物をセライト濾過にて濾別し，濾液を減圧濃縮し，目的物（１３．０ ｇ）を得た。

【0456】

工程３
［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩（Q002）の合成
４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルアニリン（１３．０ ｇ）を濃塩酸（１００ ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。水（１４ ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．２ ｇ）を滴下し，次いで，１２Ｍ 塩酸（１２０ ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（２５ ｇ）を滴下し，０度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し，目的物（１１．０ ｇ）を得た。

【0457】

〔実施例２−４−２ 〜 実施例２−４−１１〕
実施例２−４−１と同様の方法で、対応するニトロベンゼンあるいはニトロピリジン，及びフェノールあるいはヒドロキシピリジンより，実施例２−４−２〜実施例２−４−１１の化合物を合成した。

【0458】

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【0459】

〔実施例２−５−１ （化合物Ｔ００１）〕
［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ヒドラジン塩酸塩の合成

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【0460】

工程１
５−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジンの合成
５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン（２０．０ ｇ），２−フルオロフェノール（１３．０ ｇ），炭酸セシウム（３８ ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（２００ ｍＬ）に溶解し，１００度で５時間攪拌した。２５度に冷却し，析出した固体を濾取し，水（１００ ｍＬ）で２回洗浄し，目的物（１６．５ ｇ）を得た。

【0461】

工程２
Ｎ−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−ブロモ−２−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン（８００ ｍｇ），カルバジン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５０ ｍｇ），Ｐｄ_２ｄｂａ_３・ＣＨＣｌ_３（１４７ ｍｇ），ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１８１ ｍｇ），炭酸カリウム（９８０ ｍｇ）をジオキサン（３０ ｍＬ）に溶解し，反応液の入ったフラスコを脱気し窒素置換した。反応液を窒素雰囲気下１００度で１５時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７９０ ｍｇ）を得た。

【0462】

工程３
［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ヒドラジン塩酸塩（T001）の合成
Ｎ−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（０．７６ ｍＬ）を０度で加えた。２５度で１０分間撹拌し，反応液を減圧濃縮し，得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（５８０ ｍｇ）を得た。

【0463】

〔実施例２−５−２ 〜 実施例２−５−９〕
実施例２−５−１と同様の方法で、対応するフェノールより，実施例２−５−２〜実施例２−５−９の化合物を合成した。

【0464】

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【0465】

〔実施例２−６−１ （化合物Ｔ００２，及び化合物Ｔ００２−２）〕
［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ヒドラジン塩酸塩の合成

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【0466】

工程１
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジンの合成
２，６−ジフルオロフェノール（１５７ ｇ），５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン（１１５ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４５ ｍＬ）に溶解し，炭酸セシウム（３９４ ｇ）を加えた。窒素雰囲気下，１２０度で２４時間攪拌した。６０度に冷却し，水を加えた。析出した固体を濾取し，水で洗浄し，目的物（１５１ ｇ）を得た。

【0467】

工程２
Ｎ−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｔ００２−２）の合成
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン（１４９ ｇ）をテトラヒドロフラン（１．１ Ｌ）に溶解し，窒素雰囲気下２５度でｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．３Ｍ テトラヒドロフラン溶液，７６９ ｍＬ）を加え，４０度で２時間攪拌した。反応液を−２０度まで冷却し，テトラヒドロフラン（４５０ ｍＬ）に溶解したＤＢＡＤ（２３０ ｇ）を加え，１時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（１．２ Ｌ）を０度で加え，酢酸エチル（１．２ Ｌ）で抽出した。有機層を２０％ 塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し，有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール／水から結晶化させ，エタノール／水で洗浄し，目的物（１６０ ｇ）を得た。

【0468】

工程３
［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ヒドラジン塩酸塩（T002）の合成
Ｎ−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ ｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ Ｌ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（１３０ ｍＬ）を２５度で加えた。２４時間撹拌し，ＴＭＳＣｌ（４３ ｍＬ）を加えた。反応液を１時間攪拌し，酢酸エチル（７７０ ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し，酢酸エチルで洗浄し，目的物（１００ ｇ）を得た。

【0469】

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【実施例3】

【0470】

〔実施例３−１−０１ （化合物ＳＦＡ−０００）〕
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドの合成

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【0471】

イソシアン酸クロロスルホニル（２．００ ｇ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解し，０度でジクロロメタン（５．０ ｍＬ）に溶解した２−ブロモエタノール（１．０ ｍＬ）を加え，０度で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（１２ ｍＬ）に溶解した２−アミノエタノール（１．１ ｍＬ），ＴＥＡ（３．６ ｍＬ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（１．７０ ｇ）を得た。

【0472】

〔実施例３−１−０２ （化合物ＳＦＡ−００２）〕
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドの合成

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【0473】

イソシアン酸クロロスルホニル（１０．００ ｇ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解し，０度でジクロロメタン（１２５ ｍＬ）に溶解した２−ブロモエタノール（８．８ ｇ）を加え，０度で２時間攪拌した。
反応液の一部（２．６ｇ）にジクロロメタン（１２ ｍＬ）に溶解した２−アミノエタノール（１．１ ｍＬ），ＴＥＡ（３．６ ｍＬ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（１．７０ ｇ）を得た。

【0474】

〔実施例３−１−０２ 〜 実施例３−１−０８〕
実施例３−１−０１と同様の方法で、対応するアミンを用い，実施例３−１−０２〜実施例３−１−０８の化合物を合成した。

【0475】

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【0476】

〔実施例３−２−０１ （化合物ＳＦＢ−００１）〕
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドの合成

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【0477】

実施例３−１−０１で得られたＳＦＡ−０００ （１．４０ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解し，０度でイミダゾール（９００ ｍｇ），ＴＢＳＣｌ（２．０ ｇ）を加え，２５度で３０分間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２．００ ｇ）を得た。

【0478】

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【0479】

〔実施例３−３−０１ （化合物ＳＦＣ−００１）〕
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドの合成

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【0480】

工程１
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メチルプロパン−１−アミンの合成
１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（１．５０ ｇ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解し，ＤＭＡＰ（５１ ｍｇ），ＴＥＡ（２．６ ｍＬ），ＴＢＳＣｌ（２．７ ｇ）を加え，２５度で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．５０ ｇ）を得た。

【0481】

工程２
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メチルプロピル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドの合成
イソシアン酸クロロスルホニル（１．００ ｇ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し，０度でジクロロメタン（２．５ ｍＬ）に溶解した２−ブロモエタノール（０．５ ｍＬ）を加え，０度で２時間攪拌した。０度でジクロロメタン（１２ ｍＬ）に溶解した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メチルプロパン−１−アミン（１．５ ｇ），ＴＥＡ（１．８ ｍＬ）を加え，２５度で４時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２．００ ｇ）を得た。

【0482】

〔実施例３−３−０２〕
実施例３−３−０１と同様の方法で、対応するアミノアルコールより，実施例３−３−０２を合成した。

【0483】

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【0484】

〔実施例３−４−０１ （化合物ＳＡＡ−００１）〕
１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホニルクロリドの合成

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【0485】

工程１
シクロプロパンスルホン酸プロパン−２−イルの合成
シクロペンタンスルホニルクロリド（５．１０ ｇ）を２−プロパノール（１２ ｍＬ）に溶解し，０度に冷却し，ピリジン（２．９ ｍＬ）を加え，２５度で９２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に水を加え，ジクロロメタンで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，目的物（４．８０ ｇ）を得た。

【0486】

工程２
１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメトキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン酸プロパン−２−イルの合成
シクロプロパンスルホン酸プロパン−２−イル（３．２０ ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に溶解し，反応系内を窒素置換し，−７８度でヘキサメチルリン酸トリアミド（４．４ ｍＬ），ｎ−ＢｕＬｉ（２．７Ｍ ヘキサン溶液，１５ ｍＬ）を滴下し，３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２８ ｍＬ）に溶解したベンジルグリシジルエーテル（２．５ ｍＬ）を滴下し，−４０度で１時間攪拌した。反応液を２５度に昇温し，水（５０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で二回抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３．８０ ｇ）を得た。

【0487】

工程３
１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホン酸プロパン−２−イルの合成
１−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメトキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン酸プロパン−２−イル（３．６０ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ ｍＬ）に溶解し，０度で水素化ナトリウム（含有量６０％，５２０ ｍｇ）を加え，３０分間攪拌した。反応液にベンジルブロミド（１．６ ｍＬ）を滴下し，０度で１時間攪拌した。反応液に水（５０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０ ｍＬ）で二回抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３．９０ ｇ）を得た。

【0488】

工程４
１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホン酸カリウムの合成
１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホン酸プロパン−２−イル（２００ ｍｇ）をエタノール（２．４ ｍＬ）に溶解し，チオシアン酸カリウム（４９ ｍｇ）を加え，８５度で６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで二回共沸し，目的物（１９８ ｍｇ）を得た。

【0489】

工程５
１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホニルクロリドの合成
１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホン酸カリウム（１９８ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）に溶解し，塩化チオニル（３．５ ｍＬ）を加え，８０度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，析出した固体を濾別し，酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１８０ ｍｇ）を得た。

【0490】

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〔実施例４および５〕

【0491】

〔実施例４−１−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0492】

ヒドラジンＴ００２−２（２６０ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（３．０ ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下メタンスルホン酸（８９ μＬ）を加え，１００度で３時間撹拌した。２５度に冷却し，エナミンＩ−Ｈ０５３（２００ ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（１５１ μＬ）を２５度で加え，反応液を脱気，窒素置換し，反応液を１００度で１．５時間撹拌した。反応液に６０度で水（２．０ ｍＬ）を加え，２５度に冷却した。析出した固体を濾取し，エタノール−水，ついで２−プロパノールで洗浄し，目的物（３０１ ｍｇ）を得た。

【0493】

〔実施例４−１−００２〕

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【0494】

エナミンＩ−Ｈ０４７（２５０ ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（７００ ｍｇ）をエタノール（２５ ｍＬ）をに加え，７５度で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製し，目的物（１７ ｍｇ）を得た。

【0495】

〔実施例４−１−００３〜実施例４−１−０１７、実施例５−１−０７０等〕
実施例４−１−００１，もしくは実施例４−１−００２と同様の方法で，下記に示す対応するエナミン及びヒドラジンより，下記に示す、実施例４−１−００３〜実施例４−１−０１７、実施例５−１−０７０等の化合物を合成した。

【0496】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0497】

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【0498】

（合成した化合物）

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【0499】

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【0500】

〔実施例４−２−００１〕
［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0501】

工程１
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
エナミンＩ−Ｄ００１（２００ ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（４００ ｍｇ）をエタノール（２０ ｍＬ）に加え，８０度で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し，目的物の粗生成物（２００ ｍｇ）を得た。

【0502】

工程２
［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−プロパン−２−イルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−フルオロ−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの粗生成物（２００ ｍｇ）をエタノール（２０ ｍＬ）に加え，水酸化リチウム１水和物（４００ ｍｇ）を加え，５０度で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬｘ４）で抽出し，合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製し，目的物が溶出したフラクションのｐＨをアンモニア水でｐＨ８とした。合わせたフラクションを酢酸エチルで抽出し，有機層を減圧濃縮して目的物（８０ ｍｇ）を得た。

【0503】

〔実施例４−２−００２〜実施例４−２−１２５、実施例５−１−００１等〕
実施例４−２−００１と同様の方法で、下記に示す対応するエナミン及びヒドラジンより、下記に示す実施例４−２−００２〜実施例４−２−１２５、実施例５−１−００１等の化合物を合成した。

【0504】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0505】

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【0506】

（合成した化合物）

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【0507】

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【0508】

〔実施例４−２−１２６〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−Ｎ−エチルメタンスルホンアミドの合成

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【0509】

実施例４−２−０３１で合成したメタンスルホンアミド（５０ ｍｇ）をトルエン（０．９ ｍＬ）に懸濁し，シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（３５ μＬ）とエタノール（８ μＬ）を加え，１００度で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３４ ｍｇ）を得た。

【0510】

〔実施例４−２−１２７ 〜 実施例４−２−１２８、実施例５−１−０６７〕
実施例４−２−１２６と同様の方法で，下記に示す対応するアルコールを用い，下記に示す実施例４−２−１２７〜実施例４−２−１２８、実施例５−１−０６７の化合物を合成した。

【0511】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアルコール（アルキル化試薬））

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【0512】

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【0513】

（合成した化合物）

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【0514】

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【0515】

〔実施例４−２−１２９，及び実施例４−２−１３０〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル｝メタンスルホンアミド，及びＮ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）メタンスルホンアミドの合成

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【0516】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル｝メタンスルホンアミドの合成
実施例４−１−０１４で合成したメタンスルホンアミド（４１ ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ ｍＬ）に懸濁し，０度で三臭化ホウ素（１．０ Ｍ ジクロロメタン溶液，０．８ ｍＬ）を加え，２５度で２４時間攪拌した。反応液に５ ％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し，目的物（３２ ｍｇ）を得た。

【0517】

工程２
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル｝メタンスルホンアミド，及びＮ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−イル｝メタンスルホンアミド（３２ ｍｇ），トリフェニルホスフィン（１７ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）に溶解し，４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（８ μＬ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３ μＬ）を加え，２５度で３．５時間攪拌した。反応液に１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ，次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物Ｏ―アルキル化体（５．１ ｍｇ），及びＮ−アルキル化体（４．４ ｍｇ）を得た。

【0518】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0519】

（合成した化合物）

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【0520】

〔実施例４−３−００１〕
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−（６−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0521】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝アセトアミドの合成
エナミンＩ−Ａ００４（３１７ ｍｇ）とヒドラジンＳ０４０（１７２ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（０．５ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（１８６ μＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３．０ ｍＬ）を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１０ ｍＬ）で３回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（３９０ ｍｇ）を得た。

【0522】

工程２
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−（６−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝アセトアミド（３９０ ｍｇ）をメタンスルホン酸（１．６ ｍＬ）に溶解し，水（０．５ ｍＬ）を加え，１００度で２０時間撹拌した。反応液を０度まで冷却し，水（３ ｍｌ），５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４．７ ｍＬ），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１０ ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２０７ ｍｇ）を得た。

【0523】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0524】

（合成した化合物）

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【0525】

〔実施例４−４−００１〕

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【0526】

工程１
４−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
エナミンＩ−Ｈ０５６（５００ ｍｇ）とヒドラジンＴ００２（１７２ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（０．５２ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（２９３ μＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（６．０ ｍＬ）を加えて生じた沈殿を濾取，水洗（１０ ｍＬ），ヘキサン洗浄（５ ｍＬ）した。粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，２％→５５％）で精製し，目的物（５８９ ｍｇ）を得た。

【0527】

工程２
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
４−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５８９ ｍｇ）をトリフルオロエタノール（１１．８ ｍＬ）に加え，２５度にてＴＭＳＣｌ（１．０８ ｍＬ）を加え，１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール／ヘキサン（１／５，５ ｍＬ）で結晶化した。結晶を濾取，エタノール／ヘキサン（１／５，１０ ｍＬ）洗浄し，目的物（４５９ ｍｇ）を得た。

【0528】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0529】

（合成した化合物）

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【0530】

〔実施例４−５−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝モルホリン−４−スルホンアミドの合成

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【0531】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝アセトアミドの合成
エナミンＩ−Ａ００４（３．３１ ｇ），ヒドラジンＴ００１（２．６ ｇ）及び，Ｎ−メチルモルホリン（１．８６ ｍＬ）を１−メチル−２−ピロリドン（３３ ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下，反応液を１００度で３時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（４０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル／ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取後，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，次いで酢酸エチル／ヘキサン（１／５）で洗浄して目的物の粉末を得た。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０％→１００％）で精製し，先で得られた沈殿と合わせて目的物（５．５７ ｇ）を得た。

【0532】

工程２
（６−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（Ｉ−ＡＰ０１５）の合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝アセトアミド（１．９８ ｇ）をメタンスルホン酸（６．０ ｍＬ）に溶解し，水（２．０ ｍＬ）を加え，９５度で６時間撹拌した。反応液を０度に冷却し，５Ｍ ＮａＯＨ水溶液で ｐＨ８〜９とした後，酢酸エチル（１００ ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝ ０％ → ８５％）で精製し，目的物（１．０４ ｇ）を得た。

【0533】

工程３
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝モルホリン−４−スルホンアミドの合成
（６−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（７０ ｍｇ）をピリジン（１．２ ｍＬ）に溶解し，モルホリン−４−スルホニルクロリド（２３０ ｍｇ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮し，得られた残渣をヘキサン／ジクロロメタンから結晶化し，目的物（５８ ｍｇ）を得た。

【0534】

〔実施例４−５−００２ 〜 実施例４−５−０１２、実施例５−１−０５７等〕
実施例４−５−００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程３で対応するスルファミド化試薬より，実施例４−５−００２〜実施例４−５−０１２、実施例５−１−０５７等の化合物を合成した。

【0535】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）

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【0536】

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【0537】

（合成した化合物）

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【0538】

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【0539】

〔実施例４−６−００１〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0540】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチルスルファモイルアミノ］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノンの合成
実施例４−５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１５（５１ ｍｇ）をアセトニトリル（１．０ ｍＬ）に溶解し，ＴＥＡ（４４ μＬ）とＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドＳＦＢ−００１（７０ ｍｇ）を加え，８０度で３時間攪拌した。ＴＥＡ（４４ μＬ）を加え，８０度で更に８時間撹拌した。Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドＳＦＢ−００１（２７ ｍｇ）を加え，８０度で更に５時間撹拌した。Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミドＳＦＢ−００１（２７ ｍｇ）を加え，８０度で更に２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１０３ ｍｇ）を得た。

【0541】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチルスルファモイルアミノ］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（９７ ｍｇ）を２,２,２−トリフルオロエタノール（２．０ ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（３９ μＬ）を加え，０度で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１００ ｍＬ）で２回抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで結晶化し，目的物（５７ ｍｇ）を得た。

【0542】

〔実施例４−６−００２ 〜 実施例４−６−００４〕
実施例４−６−００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程１で対応するスルファミド化試薬を用い，実施例４−６−００２〜実施例４−６−００４の化合物を合成した。

【0543】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）

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【0544】

（合成した化合物）

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【0545】

〔実施例４−７−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0546】

実施例４−５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１５（３４４ ｍｇ）をピリジン（５．０ ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（８７ μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ 塩酸（１０ ｍＬ）で２回，飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮後，得られた残渣をヘキサン／ジクロロメタンで結晶化し，目的物（２７６ ｍｇ）を得た。

【0547】

〔実施例４−７−００２ 〜 実施例４−７−０１６、実施例５−１−２６６等〕
実施例４−７−００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジン，スルホンアミド化試薬を用い，実施例４−７−００２〜実施例４−７−０１６、実施例５−１−２６６等の化合物を合成した。

【0548】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルホンアミド化試薬）

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【0549】

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【0550】

（合成した化合物）

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【0551】

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【0552】

〔実施例４−８−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成

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【0553】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例４−５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１５と同様の方法で，エナミンＩ−Ａ００４とヒドラジンＱ００１より合成したアニリンＩ−ＡＰ０１３（７０ ｍｇ）を，ジクロロメタン（１．５ ｍＬ）とピリジン（１．５ ｍＬ）に溶解し，１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホニルクロリドＳＡＡ−００１（１２６ ｍｇ），ＴＥＡ（４７ μＬ），ＤＭＡＰ（１．８ ｍｇ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（６０ ｍｇ）を得た。

【0554】

工程２
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１−［２，３−ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン−１−スルホンアミド（５８ ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ ｍＬ）に溶解し，０度でトリメチルシリルヨージド（７１ μＬ）を加え，０度で５時間攪拌した。トリメチルシリルヨージド（１０ μＬ）を加え，２５度に昇温し，４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（１３ ｍｇ）を得た。

【0555】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）

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【0556】

（合成した化合物）

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【0557】

〔実施例４−９−００１〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0558】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例４−５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１５（７９ ｍｇ）をピリジン（１．６ ｍＬ）に溶解し，３−クロロプロパンスルホニルクロリド（４１ μＬ）を０度で加え，２５度で３時間撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（３０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０ ｍＬ）で３回抽出した。有機層を１Ｍ 塩酸（２０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（８７ ｍｇ）を得た。

【0559】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（８８ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（６６ ｍｇ），炭酸カリウム（１０１ ｍｇ）を加え，８０度で１５分撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（１５ ｍｌ），２Ｍ 塩酸（２．０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取して目的物（６３ ｍｇ）を得た。

【0560】

〔実施例４−９−００２〕
実施例４−９−００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジンより，実施例４−９−００２の化合物を合成した。

【0561】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0562】

（合成した化合物）

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【0563】

〔実施例４−１０−００１〕
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルファモイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドの合成

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【0564】

工程１
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸メチルの合成
実施例４−５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１５（３００ ｍｇ）をジクロロメタン（６．０ ｍＬ）に溶解し，ＴＥＡ（０．３ ｍＬ）とクロロスルホニル酢酸メチル（０．４Ｍ テトラヒドロフラン溶液，２．０ ｍＬ）を０度で加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に０．１Ｍ 塩酸（２５ ｍＬ）を加え，ジクロロメタン（２５ ｍＬ）で抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３２７ ｍｇ）を得た。

【0565】

工程２
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸の合成
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸メチル（２３７ ｍｇ）をメタノール（４．０ ｍＬ）に溶解し，４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５ ｍＬ）を加え，５０度で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を酸性になるまで加え，酢酸エチルで３回抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（２１７ ｍｇ）を得た。

【0566】

工程３
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルファモイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドの合成
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸（９０ ｍｇ），ＨＡＴＵ（７６ ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ ｍＬ）に懸濁し，ジエチルアミン（２１ μＬ）とＤＩＰＥＡ（８１ μＬ）を加え，２５度で４時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３８ ｍｇ）を得た。

【0567】

〔実施例４−１０−００２ 〜 実施例４−１０−００６〕
実施例４−１０−００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程３で対応するアミンを用い，実施例４−１０−００２〜実施例４−１０−００６の化合物を合成した。

【0568】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）

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【0569】

（合成した化合物）

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【0570】

〔実施例４−１０−００７〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミドの合成

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【0571】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
エナミンＩ−Ｈ０５７（１．６０ ｇ）とヒドラジンＱ００１（１．６０ ｇ）をエタノール（３０ ｍＬ）に溶解し，反応液を７５度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（２．００ ｇ）を得た。

【0572】

工程２
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−アミノ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−２−イル］メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ ｇ）をジクロロメタン（１５０ ｍＬ）に溶解し，反応液に塩化水素ガスを吹き込み，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１０％ アンモニア水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．２５ ｇ）を得た。

【0573】

工程３
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸メチルの合成
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−アミノ−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−２−イル］メタノン（１．２５ ｇ），ＴＥＡ（２０ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶解し，０度でクロロスルホニル酢酸メチル（１．７６ ｇ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．２０ ｇ）を得た。

【0574】

工程４
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸の合成
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸メチル（５０ ｍｇ）をメタノール（１０ ｍＬ）に懸濁し，１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３．３ ｍＬ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（５５ ｍｇ）を得た。

【0575】

工程５
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミドの合成
２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝スルファモイル｝酢酸（２００ ｍｇ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に懸濁し，モルホリン（４７ μＬ），ＤＩＰＥＡ（７０ μＬ），１−エチル−３―（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０５ ｍｇ），ＨＯＢｔ（３７ ｍｇ）を加え，２５度で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（２１０ ｍｇ）を得た。

【0576】

工程６
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミド（１２０ ｍｇ）をジクロロメタン（１５ ｍＬ）に懸濁し，メタンスルホン酸（１．５ ｍＬ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１０％ アンモニア水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（２２ ｍｇ）を得た。

【0577】

〔実施例４−１０−００８〜実施例４−１０−０１７、実施例５−１−０５６等〕
実施例４−１０−００７と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程５で対応するアミンを用い，以下に示す実施例４−１０−００８〜実施例４−１０−０１７、実施例５−１−０５６等の化合物を合成した。

【0578】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）

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【0579】

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【0580】

（合成した化合物）

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【0581】

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【0582】

〔実施例４−１１−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アセトアミドの合成

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【0583】

エナミンＩ−Ａ００９（４５０ ｍｇ）とヒドラジンＴ００１（５４９ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（５．５ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（７５８ μＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（７７４ ｍｇ）を得た。

【0584】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0585】

（合成した化合物）

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【0586】

〔実施例４−１２−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル｝モルホリン−４−スルホンアミドの合成

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【0587】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−（６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（Ｉ−ＡＰ０２８）の合成
実施例４−１１−００１で合成したアセトアミド（５４３ ｍｇ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解し，濃硫酸（５６３ μＬ）を加え，６６時間還流した。反応液を２５度に冷却し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し， 水（２０ ｍＬ）で洗浄し，目的物（５８３ ｍｇ）を得た。

【0588】

工程２
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル｝モルホリン−４−スルホンアミドの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−（６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（９０ ｍｇ）をピリジン（１．０ ｍＬ）に溶解し，モルホリン−４−スルホニルクロリド（３５４ ｍｇ）を加え，２５度で４時間攪拌した。反応液をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して目的物（４７ ｍｇ）を得た。

【0589】

〔実施例４−１２−００２ 〜 実施例４−１２−００３〕
実施例４−１２−００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程２で対応するアミド化試薬を用い，実施例４−１２−００２〜実施例４−１２−００３の化合物を合成した。

【0590】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミド化試薬）

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【0591】

（合成した化合物）

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【0592】

〔実施例４−１３−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドの合成

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【0593】

実施例４−１２−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０２８（１００ ｍｇ）をピリジン（０．５ ｍＬ）に溶解し，３−フルオロプロパンスルホニルクロリド（３５ μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（５．０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ 塩酸（５．０ ｍＬ），飽和食塩水（５．０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（４２ ｍｇ）を得た。

【0594】

〔実施例４−１３−００２〕
実施例４−１３−００１と同様の方法で，対応するヒドラジンより，実施例４−１３−００２の化合物を合成した。

【0595】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0596】

（合成した化合物）

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【0597】

〔実施例４−１４−００１〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0598】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの合成
実施例４−１２−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０２８（１００ ｍｇ）をピリジン（１．０ ｍＬ）に溶解し，３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５２ μＬ）を加え，２５度で３０分撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（１０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ 塩酸（１０ ｍＬ），飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後た後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0599】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（８０ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（９５ ｍｇ）と炭酸カリウム（１４６ ｍｇ）を加え，８０度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（２０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ ｍＬ），飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製して目的物（３８ ｍｇ）を得た。

【0600】

〔実施例４−１４−００２〕
実施例４−１４−００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジンより，実施例４−１４−００２の化合物を合成した。

【0601】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0602】

（合成した化合物）

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【0603】

〔実施例４−１５−００１〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル｝−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンスルホンアミドの合成

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【0604】

工程１
（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
実施例４−２−０６１で合成したＮ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド（１．２４ ｇ）を水（１．５ ｍＬ）に懸濁させ，メタンスルホン酸（７．５ ｍＬ）を加えたのちに５０度で撹拌した。原料の消失を確認後，反応液を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応液をジクロロメタン（５０ ｍＬ）で３回抽出し，合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（３８５ ｍｇ）を得た。

【0605】

工程２
２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸メチルの合成
（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（２２４ ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４７ ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え，２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（２２５ ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３．３ ｍＬ）を０度で加え，次いで２５度で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（約１０ ｍＬ）で希釈後，０．１Ｍ塩酸（約１０ ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（約１０ ｍＬ）で抽出後，合わせた有機層を飽和食塩水（約３０ ｍＬ）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，３０％→７５％）で精製し目的物（１８６ ｍｇ）を得た。

【0606】

工程３
２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸の合成
２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸メチル（１８６ ｍｇ）をメタノール（３ ｍＬ）に加え，４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ ｍＬ）を２５度で加えた。反応液を５０度で２時間ん撹拌後，１Ｍ塩酸で酸性とした。反応液を酢酸エチル（約５ ｍＬ）で３回抽出後，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮して目的物（１６９ ｍｇ）を得た。

【0607】

工程４
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエタンスルホンアミドの合成
２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸（１１５ ｍｇ），モルホリン（２７ μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ ｍＬ）に溶解し，ＨＡＴＵ（１１８ ｍｇ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１ μＬ）を２５度で加え，１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（約１０ ｍＬ）で希釈し，１Ｍ塩酸（約１０ ｍＬ）で洗浄した。水層をさらに酢酸エチル（約１０ ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を飽和食塩水（約１０ ｍＬ）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，７０％ → １００％）で精製し，目的物を含む溶離液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（２／１）で結晶化して得られた結晶を濾取，ジクロロメタン／ヘキサン（１／１）で洗浄し，目的物（６４ ｍｇ）を得た。

【0608】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0609】

（合成した化合物）

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【0610】

〔実施例４−１６−００１、実施例５−１−０６２〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0611】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成
エナミンＩ−Ｈ０１６（１．１２ ｇ）とヒドラジンＴ００１（８９４ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１０ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（６４２ μＬ）加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で３時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。目的物を含む分画を減圧濃縮し，得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化し，目的物（１．４３ ｇ）を得た。

【0612】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−（６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルインドール−６−イル｝メタンスルホンアミド（１００ ｍｇ）にメタンスルホン酸（０．４８ ｍＬ）と水（０．１６ ｍＬ）を加え，１００度で６時間攪拌した。反応液２５度に冷却し，２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で中和し，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，目的物（３５ ｍｇ）を得た。

【0613】

工程３
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−（６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（８３ ｍｇ）をピリジン（１．７ ｍＬ）に溶解し，３−クロロプロパンスルホニルクロリド（４４ μＬ）を加え，２５度で２時間撹拌した。３−クロロプロパンスルホニルクロリド（４４ μＬ）を加え，２５度でさらに３０分撹拌した。反応液に１Ｍ 塩酸（３０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０ ｍＬ）で三回抽出した。有機層を１Ｍ 塩酸（２０ ｍＬ）で２回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，目的物（９６ ｍｇ）を得た。

【0614】

工程４
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（９６ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（７２ ｍｇ）と炭酸カリウム（１１１ ｍｇ）を加え，２５度で３０分間撹拌した。反応液に水（１５ ｍＬ）と２Ｍ 塩酸（２．０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７２ ｍｇ）を得た。

【0615】

上記と同様の方法で、以下に示す対応するエナミン、ヒドラジンを用い、以下に示す実施例５−１−０６２の化合物を合成した。

【0616】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0617】

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【0618】

（合成した化合物）

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【0619】

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【0620】

〔実施例４−１７−００１〕
１−｛４−｛２−｛５−アミノ−１−｛６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル｝ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−イル｝エタノンの合成

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【0621】

工程１
４−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
エナミンＩ−Ｈ０６３（３２０ ｍｇ）とヒドラジンＴ００２（２６８ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（３．２ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（０．１８ ｍＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，析出した固体を濾取し，目的物（３６６ ｍｇ）を得た。

【0622】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（Ｉ−ＡＰ０６４−２）の合成
４−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０６ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（３．０ ｍＬ）に溶解し，０度でＴＭＳＣｌ（０．１７ ｍＬ）を加え，２５度で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（３５０ ｍｇ）を得た。

【0623】

工程３
１−｛４−｛２−｛５−アミノ−１−｛６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル｝ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−イル｝エタノンの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（８５ ｍｇ）をピリジン（１．４ ｍＬ）に溶解し，無水酢酸（２６ μＬ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し，目的物（７６ ｍｇ）を得た。

【0624】

〔実施例４−１７−００２ 〜 実施例４−１７−０２４、実施例５−１−０７１および５−１−０７３〕
実施例４−１７−００１と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程３で対応するアミド化試薬を用い，実施例４−１７−００２〜実施例４−１７−０２４の化合物を合成した。

【0625】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミド化試薬）

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【0626】

（合成した化合物）

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【0627】

下表の化合物は，実施例４−１７−００３と実施例４−１７−００４の副生成物として得た。

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【0628】

〔実施例４−１８−００１〕
２−アミノ−１−｛４−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−イル｝エタノンの合成

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【0629】

工程１
Ｎ−｛２−｛４−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例４−１７−００１で合成したアミンＩ−ＡＰ０６４−２（８５ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ ｍＬ）に溶解し，ＤＩＰＥＡ（５４ μＬ），ＨＡＴＵ（８０ ｍｇ），Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３２ ｍｇ）を加え，０度で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（５ ｍＬ）を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｍ 塩酸，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（９０ ｍｇ）を得た。

【0630】

工程２
２−アミノ−１−｛４−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−イル｝エタノンの合成
Ｎ−｛２−｛４−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０ ｍＬ）に溶解し，０度でＴＭＳＣｌ（４０ μＬ）を加え，２５度で３．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで懸濁洗浄し，目的物（６７ ｍｇ）を得た。

【0631】

〔実施例４−１８−００２ 〜 実施例４−１８−００４〕
実施例４−１８−００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−１８−００２〜実施例４−１８−００４の化合物を合成した。

【0632】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0633】

（合成した化合物）

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【0634】

〔実施例４−１９−００１〕
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドの合成

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【0635】

工程１
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
エナミンＩ−Ｈ０６８（３４２ ｍｇ）とヒドラジンＴ００２（４１４ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（６ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（０．２８１ ｍＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で４時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ ｍＬ），飽和食塩水（２０ ｍＬ ｘ ２）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた目的物の粗生成物（６８２ ｍｇ）は精製をせずに次の反応に用いた。

【0636】

工程２
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンのＢｏｃ保護体の合成
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（６４２ ｍｇ）をＴＨＦ（４．９ ｍＬ）に溶解させ，ＤＭＡＰ（１２ ｍｇ）とＢｏｃ_２Ｏ（０．９１ ｍＬ）を２５度で加えた後に，４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，目的物（６３１ ｍｇ）を得た。

【0637】

工程３
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドのＢｏｃ保護体の合成
工程２で得られた（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンのＢｏｃ保護体（１００ ｍｇ），アリルパラジウムクロリドダイマー（４．２ ｍｇ），ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１１ ｍｇ），炭酸カリウム（３５ ｍｇ）及び３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（２１ ｍｇ）をジオキサン（１ ｍＬ）に溶解し，窒素気流化１００度で２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却後，セライト濾過して得られた濾液を減圧濃縮して目的物の粗生成物（１３２ ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。

【0638】

工程４
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドの合成
工程３で得られたＮ−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドのＢｏｃ保護体を２，２，２−トリフルオロエタノール（２ ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（０．０７５ ｍＬ）を２５度を加えて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，さらにＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して目的物（３６ ｍｇ）を得た。

【0639】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0640】

（合成した化合物）

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【0641】

〔実施例４−２０−００１〕
２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドールの合成

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【0642】

工程１
４−（［６−ブロモ−５−フルオロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル）−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
エナミンＩ−Ａ００３（３５０ ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（２８８ ｍｇ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶解し，フラスコ内を窒素置換し，７５度で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を減圧濃縮し，目的物の粗生成物（３２０ ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。

【0643】

工程２
Ｎ−［４−（［６−ブロモ−５−フルオロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル）−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた４−（［６−ブロモ−５−フルオロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル）−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３２０ ｍｇ）をＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ_２Ｏ（３０９ ｍｇ），ＤＭＡＰ（２８ ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４３ ｍｇ）を加え，５０度で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し，有機層を０．５Ｍ塩酸（８０ ｍＬ），飽和重層水（８０ ｍＬ）次いで，飽和食塩水（８０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して目的物の粗生成物（３８０ ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。

【0644】

工程３
工程２で得られた粗生成物（３８０ ｍｇ），Ｎ−スルファモイルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８４９ ｍｇ），アリルパラジウムクロリドダイマー（１６ ｍｇ），ｔＢｕＸＰｈｏｓ（５５ ｍｇ）及び炭酸カリウム（１７９ ｍｇ）を，２−メチルテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気下，９０度で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を飽和重曹水（８０ ｍＬ）と飽和食塩水（８０ ｍＬ）で，それぞれ２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し，目的物の粗生成物（３５０ ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。

【0645】

工程４
２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−フルオロ−６−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インドールの合成
工程３で得られた粗生成物（３５０ ｍｇ），メタンスルホン酸（２ ｍＬ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に２５度にて加え，次いで５０度で３時間撹拌した。飽和重曹水で反応液をｐＨ７〜８に調整後，酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ ｍＬ）で２回洗浄後，有機層を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製し，目的物（３３ ｍｇ）を得た。

【0646】

〔実施例４−２０−００２〜実施例４−２０−００３、実施例５−１−２９１等〕
実施例４−２０−００１と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程３で対応するスルファミド化試薬あるいはスルホンアミド化試薬を用い，実施例４−２０−００２〜実施例４−２０−００３、実施例５−１−２９１等の化合物を合成した。

【0647】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬又はスルホンアミド化試薬）

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【0648】

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【0649】

（合成した化合物）

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【0650】

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【0651】

〔実施例４−２１−００１〕
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピロリジン−２−オンの合成

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【0652】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
エナミンＩ−Ａ０１１（１．３９ ｇ）とヒドラジンＴ００２（１．４７ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３ ｍＬ）に懸濁し，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（５０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，ヘキサン／酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（２．３０ ｇ）を得た。

【0653】

工程２
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（５００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．０ ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ_２Ｏ（７２２ ｍｇ），ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えて，２５度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３６０ ｍｇ）を得た。

【0654】

工程３
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ ｍｇ）をジオキサン（２．０ ｍＬ）に溶解し，２−ピロリドン（５３ μＬ），Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１４ ｍｇ），ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２４ ｍｇ），炭酸セシウム（１３５ ｍｇ）を加え，１００度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，不溶物をセライト濾過で濾別し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0655】

工程４
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピロリジン−２−オンの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（４．５ ｍＬ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４８ ｍｇ）を得た。

【0656】

〔実施例４−２１−００２ 〜 実施例４−２１−００９、実施例５−１−２４４等〕
実施例４−２１−００１と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程３で対応するアミド化試薬を用い，実施例４−２１−００２ 〜 実施例４−２１−００９、実施例５−１−２４４等の化合物を合成した。

【0657】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミド化試薬）

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【0658】

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【0659】

（合成した化合物）

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【0660】

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【0661】

〔実施例４−２２−００１〕
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）モルホリン−４−スルホンアミドの合成

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【0662】

工程１
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
エナミンＢ‐Ｂ０２６（５１１ ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（３９２ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（６．６ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（１６１ μＬ）加えフラスコ内を窒素置換し，１００度で２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（２０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１０％→４０％）で精製し目的物を含む溶離液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１／３，５ ｍＬ）で結晶化し，固体を濾取，ヘキサン洗浄し目的物（５３５ ｍｇ）を得た。

【0663】

工程２
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンのＢｏｃ保護体の合成
工程１で得られた，（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（５３０ ｍｇ），Ｂｏｃ_２Ｏ（０．７６８ ｍＬ），トリエチルアミン（０．４６４ ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１１ ｍｇ）をジクロロメタン（７．７ ｍＬ）に加え，２５度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解し，０．５ Ｍ塩酸（３０ ｍＬ），次いで飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０％→４５％）で精製し目的物（８０３ ｍｇ）を得た。

【0664】

工程３
２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた目的物（７５０ ｍｇ），炭酸カリウム（３５７ ｍｇ），カルバミン酸 Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ ｍｇ），ＸＰｈｏｓ（６１ ｍｇ），及びＰｄ_２ｄｂａ_３（３９ ｍｇ）をジオキサン（８．６ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気下１００度で５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却後，セライト濾過し，酢酸エチルで洗浄し，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０％ → ３５％）で精製して目的物（８０９ ｍｇ）を得た。

【0665】

工程４
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩の合成
工程３で得られた２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８００ ｍｇ），ＴＭＳＣｌ（１．１２ ｍＬ）を，２，２，２−トリフルオロエタノール（１６ ｍＬ）に２５度にて加えて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール／ヘキサン（２／１， ８ ｍＬ）で結晶化させ，得られた固体を濾取，エタノール／ヘキサン（１／２，１０ ｍＬ）で洗浄し目的物（４０１ ｍｇ）を得た。

【0666】

工程５
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）モルホリン−４−スルホンアミドの合成
工程４で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩（１００ ｍｇ），塩化モルホリン−４−スルホニル（２０５ ｍｇ）を０度でピリジン（０．９１ ｍＬ）に加え，２５度で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５ ｍＬ）で希釈後，１Ｍ塩酸（５ ｍＬ）と飽和食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１２％ → １００％）で精製し目的物（２７ ｍｇ）を得た。

【0667】

〔実施例４−２２−００２〜実施例４−２２−００６、実施例５−１−０２０等〕
実施例４−２２−００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジン，工程５で対応するスルファミド化試薬を用い，実施例４−２２−００２〜実施例４−２２−００６、実施例５−１−０２０等の化合物を合成した。

【0668】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）

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【0669】

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【0670】

（合成した化合物）

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【0671】

〔実施例５−１−０７４〕
エナミン（Ｂ−Ｂ０２６）とヒドラジン（Ｔ００２）を出発原料とし，４−２２−００３の工程１〜４を行い，目的物を得た。

【0672】

下表に示す化合物もそれぞれのエナミンとヒドラジンを用いて同様の操作を行い目的物を得た。

【0673】

（対応するエナミン、ヒドラジン）

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【0674】

（合成した化合物）

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【0675】

〔実施例４−２３−００１〕
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0676】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
エナミンＩ−Ａ０１１（１．３９ ｇ）とヒドラジンＴ００２（１．４７ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３ ｍＬ）に懸濁し，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（５０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，ヘキサン／酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（２．３０ ｇ）を得た。

【0677】

工程２
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（５００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．０ ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ_２Ｏ（７２２ ｍｇ），ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えて，２５度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３６０ ｍｇ）を得た。

【0678】

工程３
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２０ ｍｇ）をジオキサン（８．２ ｍＬ）に溶解し，カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５９ ｍｇ），Ｐｄ_２ｄｂａ_３（８３ ｍｇ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３０ ｍｇ），炭酸セシウム（８８６ ｍｇ）を加え，窒素雰囲気下１００度で３．５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，酢酸エチルを加え，不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し，得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0679】

工程４
［６−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（Ｉ−ＡＰ０７２）の合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５２ ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（８．５ ｍＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（８０ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ ｍＬ），飽和食塩水（８０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４１０ ｍｇ）を得た。

【0680】

工程５
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
［６−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（７０ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（４ ｍＬ）に溶解し，Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メタンスルホンアミド（１４３ ｍｇ），炭酸カリウム（１７９ ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１９４ ｍｇ）を加え，１００度で８．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（４７ ｍｇ）を得た。

【0681】

〔実施例４−２３−００２ 〜 実施例４−２３−００７、実施例５−１−０７５等〕
実施例４−２３−００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２３−００２〜実施例４−２３−００７、実施例５−１−０７５等の化合物を合成した。

【0682】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0683】

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【0684】

（合成した化合物）

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【0685】

〔実施例４−２３−００８〕
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0686】

実施例４−２３−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０７２ （７０ ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ ｍＬ）に懸濁し，酢酸（７４ μＬ），オキセタン−３−オン（８３ μＬ），次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３７ ｍｇ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮し，得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（４９ ｍｇ）を得た。

【0687】

〔実施例４−２３−００９ 〜 実施例４−２３−０２１、実施例５−１−０７９等〕
実施例４−２３−００８と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及びケトンを用い，実施例４−２３−００９〜実施例４−２３−０２１、実施例５−１−０７９等の化合物を合成した。

【0688】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びケトン）

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【0689】

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【0690】

（合成した化合物）

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【0691】

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【0692】

〔実施例４−２３−０２２〕
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0693】

工程１
３−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例４−２３−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０７２ （７０ ｍｇ）をジクロロメタン（０．７ ｍＬ）に懸濁し，酢酸（１４８ μＬ），３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ ｍｇ），次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３７ ｍｇ）を加え，２５度で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え，不溶物をセライト濾過で濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0694】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
３−｛｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ ｍｇ）を４Ｍ 塩酸酢酸エチル溶液（２．７ ｍＬ）に懸濁し，２５度で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0695】

工程３
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（７７ ｍｇ）をジクロロメタン（１．３ ｍＬ）に溶解し，ＴＥＡ（３６ μＬ），メタンスルホニルクロリド（２０ μＬ）を加え，８０度で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（２０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（４１ ｍｇ）を得た。

【0696】

〔実施例４−２３−０２３ 〜 実施例４−２３−０２８〕
実施例４−２３−０２２と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程１で対応するケトンを用い，実施例４−２３−０２３〜実施例４−２３−０２８の化合物を合成した。

【0697】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びケトン）

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【0698】

（合成した化合物）

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【0699】

〔実施例４−２３−０２９〕
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−６−メチルピリミジン−２，４−ジオンの合成

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【0700】

実施例４−２３−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０７２ （６０ ｍｇ）をエタノール（２．０ ｍＬ）に溶解し，５−アセチル−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−チアジン−２，６−ジオン（４２ ｍｇ）を加え，８０度で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ ｍＬ）を加え，１５０度で３．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（６９ ｍｇ）を得た。

【0701】

〔実施例４−２３−０３０ 〜 実施例４−２３−０３１、実施例５−１−０７２等〕
実施例４−２３−０２９と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２３−０３０〜実施例４−２３−０３１、実施例５−１−０７２等の化合物を合成した。

【0702】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0703】

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【0704】

（合成した化合物）

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【0705】

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【0706】

〔実施例４−２３−０３２〕
３−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成

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【0707】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソシアナト−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
実施例４−２３−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０７２ （９１ ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ ｍＬ）と水（４．０ ｍＬ）に懸濁し，トリホスゲン（１８ ｍｇ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液に水（３０ ｍＬ）を加え，ジクロロメタン（７０ ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0708】

工程２
３−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソシアナト−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（９５ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７ ｍＬ）に溶解し，α−アミノ−イソ酪酸メチル塩酸塩（３４ ｍｇ），ＴＥＡ（６１ μＬ）を加え，６０度で１．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（１．０ ｍＬ）を加え，さらに６０度で２．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水（５０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０ ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ），飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（３９ ｍｇ）を得た。

【0709】

〔実施例４−２３−０３３ 〜 実施例４−２３−０３５〕
実施例４−２３−０３２と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２３−０３３〜実施例４−２３−０３５の化合物を合成した。

【0710】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0711】

（合成した化合物）

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【0712】

〔実施例５−１−２３３〕
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成

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【0713】

工程１
４−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例１−４−１２で得られた４−（（６−ブロモ−２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−Ｈ０７６，０．９ ｇ）のＮＭＰ溶液（９ ｍＬ）が入ったフラスコに，（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）ヒドラジン 塩酸塩（０．７０ ｇ）と４−メチルモルホリン（０．５７４ ｍＬ）を室温で加え，フラスコ内を窒素置換した。反応液を８０℃で２時間撹拌後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（８４４ ｍｇ）を得た。

【0714】

工程２
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩の合成
工程１で得られた４−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８４４ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１６ ｍＬ）に加え，ＴＭＳＣｌ（０．４５５ ｍＬ）を２５度加えた。反応液を減圧濃縮後，残渣をＤＭＳＯ−水に溶解させ，Ｃ１８カラム（ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製した。目的物を含むフラクションを減圧下有機溶媒成分を留去した。残渣の水溶液中の沈殿を濾取，乾燥し目的物（６４７ ｍｇ）を得た。

【0715】

工程３
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程２で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩（４８８ ｍｇ）をジクロロメタン（７．６ ｍＬ）に懸濁させ，シクロブタノン（０．０８５ ｍＬ），トリエチルアミン（０．２３３ ｍＬ），酢酸（０．１３１ ｍＬ）及び，トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４８４ ｍｇ）を２５℃で加えた。反応液を３日間撹拌後，エタノールを加えた。反応液をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製後，目的物の溶出液を飽和重曹水で中和後，酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化し，目的物（４７０ ｍｇ）を得た。

【0716】

工程４
２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチル−フェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−ブロモ−５−［（１−シクロブチル−４−ピペリジル）オキシ］インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（４２０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．４ ｍＬ）に加え，二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０７ ｍＬ）とＤＭＡＰ（６．２ ｍｇ）を２５℃で加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（５３４ ｍｇ）を得た。

【0717】

工程５
２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ジオキサン（１．２ ｍＬ）に，工程４で得られた２−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチル−フェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−６−ブロモ−５−［（１−シクロブチル−４−ピペリジル）オキシ］インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ ｍｇ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（９ ｍｇ），カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２２ ｍｇ），［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２．３ ｍｇ）及び，炭酸セシウム（１２２ ｍｇ）を加え，窒素気流下８０℃で１８時間撹拌した。 反応液にＳｉｌｉａｍｅｔＳ ＤＭＴ（１２０ ｍｇ）を加え，固体をセライト濾過で除去した。濾液を減圧濃縮し目的物を得た。目的物は精製せずに次の反応に用いた。

【0718】

工程６
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程５で得られた２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ ｍｇ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（３．７ｍＬ）に，クロロトリメチルシラン（０．２５３ ｍＬ）を２５℃で加えて撹拌した。反応液ＤＭＳＯで希釈後をＣ１８カラム（０．０５％ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し，目的物のフラクションを飽和重曹水で中和した。溶媒（約３ ｍＬ）を留去し，得られた固体を濾取，水洗し固体を減圧乾燥し，目的物（８１ ｍｇ）を得た。

【0719】

工程７
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
炭酸ビス（トリクロロメチル）（５．４ ｍｇ）のジクロロメタン／水（１／１，１ ｍＬ）溶液に，工程６で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−（（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（３０ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５ ｍＬ）を２５℃で加えた。３０分後，２−アミノ−２−メチルプロパン酸 塩酸塩（１９ ｍｇ）を加え，３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ＴＨＦ （０．３ ｍＬ）と濃塩酸（０．３ ｍＬ）を加え，８０℃で２時間撹拌した。混合物をＣ１８カラム（０．０５％ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し，目的物を含む溶離液に飽和重曹水を加えて生じた沈殿を濾取，水洗，乾燥し目的物（１７ ｍｇ）を得た。
下表に示す化合物は，それぞれ対応するエナミン，ヒドラジンなどを用いることで得ることができた。

【0720】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0721】

（合成した化合物）

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【0722】

〔実施例４−２３−０３６〕
３−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−４−オンの合成

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【0723】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソチオシアナト−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
実施例４−２３−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０７２ （９１ ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ ｍＬ）と水（４．０ ｍＬ）に懸濁し，チオホスゲン（２３ ｍｇ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液に水（３０ ｍＬ）を加え，ジクロロメタン（７０ ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0724】

工程２
３−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−４−オンの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソチオシアナト−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（９８ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７ ｍＬ）に溶解し，α−アミノ−イソ酪酸メチル塩酸塩（３４ ｍｇ），ＴＥＡ（６１ μＬ）を加え，６０度で３時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（２８ ｍｇ）を得た。

【0725】

〔実施例４−２３−０３７ 〜 実施例４−２３−０３９、実施例５−１−１１５等〕
実施例４−２３−０３６と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２３−０３７〜実施例４−２３−０３９、実施例５−１−１１５等の化合物を合成した。

【0726】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0727】

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【0728】

（合成した化合物）

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【0729】

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【0730】

〔実施例４−２４−００１〕

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【0731】

実施例４−２２−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０６３（７０ ｍｇ）と塩化シクロプロパンスルホニル（０．０１８ ｍＬ）を０度でピリジン（０．６ ｍＬ）に加え，２５度で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５ ｍＬ）で希釈後，１ Ｍ塩酸（５ ｍＬ）と飽和食塩水（５ ｍＬ）で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣を，エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテル（１／５，１０ ｍＬ）で結晶化し，得られた固体を濾取後，ヘキサン洗浄し目的物（３７ ｍｇ）を得た。

【0732】

〔実施例４−２４−００２〜実施例４−２４−０３５、実施例５−１−０７６等〕
実施例４−２４−００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジン，スルホンアミド化試薬を用い，実施例４−２４−００２〜実施例４−２４−０３５、実施例５−１−０７６等の化合物を合成した。

【0733】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルホンアミド化試薬）

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【0734】

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【0735】

（合成した化合物）

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【0736】

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【0737】

〔実施例４−２４−０３６〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0738】

工程１
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（Ｉ−ＡＰ０７３）の合成
エナミンＩ−Ｈ０６４（５０ ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（６０ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１．５ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（７４ μＬ）加え，１００度で５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，２０％ ギ酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（６８ ｍｇ）を得た。

【0739】

工程２
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（１０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．２ ｍＬ）に溶解し，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．４ ｍｇ），トリフェニルホスフィン（６．０ ｍｇ），アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．７ ｍｇ）を加え，２５度で７２時間攪拌した。反応液をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（５．５ ｍｇ）を得た。

【0740】

工程３
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（オキサン−４−イルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（５．５ ｍｇ）をジクロロメタン（１．８ ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ_２Ｏ（７．５ μＬ），ＤＭＡＰ（０．１０ ｍｇ），ＴＥＡ（４．６ μＬ）を加えて，２５度で１５時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４．６ ｍｇ）を得た。

【0741】

工程４
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−５−（オキサン−４−イルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（オキサン−４−イルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ ｍｇ），カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ ｍｇ），Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１．０ ｍｇ），Ｘ-Ｐｈｏｓ（１．５ ｍｇ），炭酸セシウム（１０ ｍｇ）をジオキサン（１．０ ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下１００度で３．５時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0742】

工程５
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−アミノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−５−（オキサン−４−イルオキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ ｍＬ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（２５０ μＬ）を加え，２５度で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0743】

工程６
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−アミノ−５−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（２．８ ｍｇ）をピリジン（０．５ ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（１．２ μＬ）を加え，２５度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（０．６ ｍｇ）を得た。

【0744】

〔実施例４−２４−０３７〕
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−［２−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成

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【0745】

工程１
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
実施例４−２４−０３６で合成したブロミドＩ−ＡＰ０７３（８７３ ｍｇ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に懸濁し，１，２−ジブロモエタン（６．３ ｇ），炭酸セシウム（１．６４ ｇ）を加え，６０度で１時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（８６５ ｍｇ）を得た。

【0746】

工程２
３−｛２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ｝エチル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（１００ ｍｇ）をアセトニトリル（１．０ ｍＬ）に懸濁し，３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ ｍｇ），炭酸セシウム（１３０ ｍｇ）を加え，７０度で３時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７９ ｍｇ）を得た。

【0747】

工程３
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−｛２−｛６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝エトキシ｝インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−｛２−｛｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ｝エチル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ ｍｇ）をジクロロメタン（２．１ ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ_２Ｏ（９８ μＬ），ＤＭＡＰ（１．３ ｍｇ），ＴＥＡ（５９ μＬ）を加えて，２５度で１５時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７５ ｍｇ）を得た。

【0748】

工程４
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−｛２−｛３，５−ジメチル−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ｝−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−｛２−｛６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝エトキシ｝インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ ｍｇ），カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ ｍｇ），Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１５ ｍｇ），Ｘ-Ｐｈｏｓ（２１ ｍｇ），炭酸セシウム（１４１ ｍｇ）をジオキサン（１．４ ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下１００度で５時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４２ ｍｇ）を得た。

【0749】

工程５
｛６−アミノ−５−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝メタノンの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−｛２−｛３，５−ジメチル−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ｝−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ ｍＬ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（２５０ μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0750】

工程６
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−［２−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メタンスルホンアミドの合成
｛６−アミノ−５−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（２３ ｍｇ）をピリジン（０．４ ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（１２ μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（２．５ ｍｇ）を得た。

【0751】

〔実施例４−２４−０３８ 〜 実施例４−２４−０３９、実施例５−１−２３７、実施例５−１−２４２〕
実施例４−２４−０３６及び４−２４−０３７と同様の方法で，工程１で対応するアミンを用い，実施例４−２４−０３８〜４−２４−０３９の化合物を合成した。
また、実施例５−１−２３７、実施例５−１−２４２の化合物を下記のとおり合成した。

【0752】

（実施例５−１−２３７）
（Ｒ）−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0753】

工程１
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
エナミン（Ｉ−Ｈ０６８，９９０ ｍｇ），ヒドラジン（Ｑ０１９，１１４６ ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．９３８ ｍＬ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気９０℃で４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え，水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１／１）で結晶化させ，沈殿を濾取，ＭＴＢＥ洗浄した。得られた粉末を減圧下乾燥し目的物（９８９ ｍｇ）を得た 。

【0754】

工程２
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程１で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（９６４ ｍｇ）をジクロロエタン（１８ ｍＬ）に懸濁させ，三臭化ホウ素（１．０ Ｍジクロロメタン溶液，９ ｍＬ）を２５℃で加えた。反応液を窒素雰囲気下２５℃で１．５時間撹拌後，メタノール（３０ ｍＬ）で反応を停止後，減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／水（４／１）で結晶化させ，結晶を濾取，ＭＴＢＥ洗浄後，減圧下乾燥して目的物（６９９ ｍｇ）を得た。

【0755】

工程３
（Ｓ）−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程２で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（１００ ｍｇ），トリフェニルホスフィン（２０２ ｍｇ）及び［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（０．０９４ ｍＬ）をＴＨＦ（２．４ ｍＬ）に加え，次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１５ ｍＬ）を２５℃で加え，反応液を窒素雰囲気下２５℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣をＣ１８カラム（ギ酸−水−アセトニトリル）で精製した。目的物のフラクションを酢酸エチル／５％飽和重曹水に加え，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し目的物（６９ ｍｇ）を得た。

【0756】

工程４
（Ｒ）−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程３で得られた（Ｓ）−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（６８ ｍｇ）と２ Ｍ塩酸水溶液（０．２６８ ｍＬ）をメタノール（２ ｍＬ）に加え，６０℃で２時間撹拌した。反応液を２５℃冷却後，生じた沈殿を濾取，溶媒洗浄（メタノール，酢酸エチル次いでジクロロメタン）し，減圧下乾燥して目的物（５０ ｍｇ）を得た。

【0757】

（実施例５−１−２４２）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成

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【0758】

工程１
（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例５−１−２３７の反応で，目的物（７３ ｍｇ）を得た。

【0759】

工程２
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成
工程１で得られた（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（８９ ｍｇ），メタンスルホンアミド（１４ ｍｇ），炭酸セシウム（９９ ｍｇ），ジ−μ−クロロビス［（η−アリル）パラジウム（ＩＩ）］（３．７ ｍｇ）及びｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１ ｍｇ）をジオキサン（１ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸−水−アセトニトリル）で精製した。目的物のフラクションを酢酸エチル／５％飽和重曹水に加え，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し目的物（８０ ｍｇ）を得た。

【0760】

工程３
（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成
工程２で得られた（Ｓ）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−５−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド（７９ ｍｇ）と５ Ｍ塩酸水溶液（０．５５ ｍＬ）をＴＨＦ（２ ｍＬ）に加え，６０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣を酢酸エチルで結晶化後，濾取，乾燥し目的物（３２ ｍｇ）を得た。

【0761】

（対応するエナミン、ヒドラジン及び試薬）

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【0762】

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【0763】

（合成した化合物）

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【0764】

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【0765】

〔実施例４−２５−００１〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0766】

工程１
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
エナミンＩ−Ａ０１１（３６０ ｍｇ）とヒドラジンＴ００１（２４４ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（９．０ ｍＬ）に溶解し，Ｎ−メチルモルホリン（０．２３ ｍＬ）加え，８０度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，１Ｍ 塩酸（３０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，目的物（５７６ ｍｇ）を得た。

【0767】

工程２
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノン（５７６ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ_２Ｏ（１．０ ｍＬ），ＤＭＡＰ（４８ ｍｇ）を加えて，２５度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（６２９ ｍｇ）を得た。

【0768】

工程３
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２９ ｍｇ），カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ ｍｇ），Ｐｄ_２ｄｂａ_３（７３ ｍｇ），Ｘ-Ｐｈｏｓ（１０１ ｍｇ），炭酸セシウム（６９３ ｍｇ）をジオキサン（１３ ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下１００度で２時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（９５６ ｍｇ）を得た。

【0769】

工程４
［６−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（Ｉ−ＡＰ０３１）の合成
２−｛５−｛ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５６ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１９ ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（１．２ ｍＬ）を加え，２５度で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（４６０ ｍｇ）を得た。

【0770】

工程５
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドの合成
［６−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝メタノン（７０ ｍｇ）をピリジン（１．６ ｍＬ）に溶解し，３−クロロプロパン−１−スルホン酸クロリド（４９ μＬ）を加え，２５度で３時間撹拌した。反応液をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮し，得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（３７ ｍｇ）を得た。

【0771】

工程６
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（３７ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（２５ ｍｇ）と炭酸カリウム（３９ ｍｇ）を加え，８０度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（１５ ｍＬ），２Ｍ 塩酸（２．０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，目的物（３０ ｍｇ）を得た。

【0772】

〔実施例４−２５−００２〜実施例４−２５−０１２〕
実施例４−２５−００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２５−００２〜実施例４−２５−０１２の化合物を合成した。

【0773】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0774】

（合成した化合物）

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【0775】

〔実施例４−２５−０１３〕
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピロリジン−２−オンの合成

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【0776】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−クロロブタンアミドの合成
実施例４−２５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０３１（１００ ｍｇ）をピリジン（１．９ ｍＬ）に溶解し，４−クロロブチリルクロリド（４２ μＬ）を加え，２５度で５時間攪拌した。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。

【0777】

工程２
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピロリジン−２−オンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−４−クロロブタンアミド（１２０ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（５７ ｍｇ）と炭酸カリウム（７９ ｍｇ）を加え，８０度で１５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し，目的物（１２ ｍｇ）を得た。

【0778】

〔実施例４−２５−０１４ 〜 実施例４−２５−０１５、実施例５−１−０９８等〕
実施例４−２５−０１３と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２５−０１４〜実施例４−２５−０１５、実施例５−１−０９８等の化合物を合成した。

【0779】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0780】

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【0781】

（合成した化合物）

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【0782】

〔実施例４−２５−０１６〕
３−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成

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【0783】

工程１
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルバミン酸 ２−クロロエチルの合成
実施例４−２５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０３１（１００ ｍｇ）をピリジン（１．９ ｍＬ）に溶解し，クロロギ酸−２−クロロエチル（３０ μＬ）を加え，２５度で５時間攪拌した。反応液に水（１０ ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，目的物（９４ ｍｇ）を得た。

【0784】

工程２
３−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
Ｎ−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルバミン酸 ２−クロロエチル（１２０ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（５７ ｍｇ）と炭酸カリウム（７９ ｍｇ）を加え，８０度で３０分間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，析出した固体を濾取後，ジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄して目的物（５８ ｍｇ）を得た。

【0785】

〔実施例４−２５−０１７ 〜 実施例４−２５−０１９〕
実施例４−２５−０１６と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２５−０１７〜実施例４−２５−０１９の化合物を合成した。

【0786】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0787】

（合成した化合物）

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【0788】

〔実施例４−２５−０２０〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0789】

実施例４−２５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０３１（１００ ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１．９ ｍＬ）に溶解し，ビス（２−ブロモエチル）エーテル（４８ μＬ），ヨウ化ナトリウム（５７ ｍｇ），炭酸カリウム（１０６ ｍｇ）を加え，８０度で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３３ ｍｇ）を得た。

【0790】

〔実施例４−２５−０２１ 〜 実施例４−５０−０２５、実施例５−１−０８７等〕
実施例４−２５−０２０と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４−２５−０２１〜実施例４−５０−０２５、実施例５−１−０８７等の化合物を合成した。

【0791】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0792】

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【0793】

（合成した化合物）

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【0794】

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【0795】

〔実施例４−２５−０２６〕
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成

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【0796】

工程１
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−４−オンの合成
実施例４−２５−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０３１（１００ ｍｇ）をエタノール（２．６ ｍＬ），水（１．３ ｍＬ）に懸濁し，１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージド（７６ ｍｇ），炭酸カリウム（４ ｍｇ）を加え，８０度で４．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，析出した固体を濾取し，目的物（１１５ ｍｇ）を得た。

【0797】

工程２
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝−［５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノンの合成
１−｛２−｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピペリジン−４−オン（１１５ ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ ｍＬ）に懸濁し，モルホリン（８３ μＬ），酢酸（１０９ μＬ），次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０２ ｍｇ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し，目的物（４１ ｍｇ）を得た。

【0798】

〔実施例４−２５−０２７ 〜 実施例４−５０−０３２〕
実施例４−２５−０２６と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジンより，実施例４−２５−０２７〜実施例４−５０−０３２の化合物を合成した。

【0799】

（対応するエナミン及びヒドラジン）

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【0800】

（合成した化合物）

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【0801】

〔実施例４−２６−００１〕
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エタンスルホンアミドの合成

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【0802】

工程１
２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸メチルの合成
実施例４−８−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１３（１９４ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し，トリエチルアミン（０．１４６ ｍＬ）と２−クロロスルホニル酢酸メチル（０．４２Ｍ テトラヒドロフラン溶液，１ ｍＬ）を０度にて加え，２５度で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ ｍＬ）で希釈し，１Ｍ 塩酸（２０ ｍＬ）で洗浄後，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０％ → ６０％）で精製し目的物（８２ ｍｇ）を得た。

【0803】

工程２
２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸の合成
工程１で得られた２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸メチル（８０ ｍｇ）と４Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．１６８ ｍＬ）をメタノール（１．５ ｍＬ）に加え，５０度で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸（５ ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を，硫酸マグネシウムで乾燥し，乾燥剤を濾去，濃縮して目的物（７１ ｍｇ）を得た。

【0804】

工程３
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エタンスルホンアミドの合成
工程２で得られた２−（Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルファモイル）酢酸（７０ ｍｇ），ピロリジン（０．０２０ ｍＬ），１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ ｍｇ），ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ ｍＬ）及びＨＯＢｔ（１８ ｍｇ）を２５度にてジクロロメタン（１．５ ｍＬ）に加え，反応液を２５度で１８時間撹拌した。目的物はＰｒｅｐＨＰＬＣで精製し，目的物を含む溶離液をＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥで脱塩した。脱塩後の溶離液を減圧濃縮し，目的物（２３ ｍｇ）を得た。

【0805】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）

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【0806】

（合成した化合物）

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【0807】

〔実施例５−１−０６１〕
Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミドの合成

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【0808】

実施例４−１−００４で得られた Ｎ−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル］メタンスルホンアミド（７５ ｍｇ）を，ジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し，三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．０ Ｍ）を０℃で加えた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を，逆相クロマトグラフィー（０．０５％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ）で精製し，目的物（２６ ｍｇ）を得た。

【0809】

（対応するエナミン、ヒドラジン）

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【0810】

（合成した化合物）

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【0811】

〔実施例５−１−１６３〕
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0812】

エナミンＩ−Ｈ０７４とヒドラジン（Ｑ０１９）を用い，実施例４−２３−００１と同様の操作を行い，実施例５−１−１６３の化合物を得た。

【0813】

工程１
Ｎ−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成
実施例５−１−１６３の化合物（４０ ｍｇ）をピリジン（０．８ ｍＬ）中，塩化メタンスルホニル（１１ ｍｇ）と２５℃で２時間作用させ，得られた反応混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して目的物（３ ｍｇ）を得た。

【0814】

工程２
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−モルホリノ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
実施例５−１−１６３の化合物（４０ ｍｇ），ビス（２−ブロモエチル）エーテル（６４ ｍｇ），よう化ナトリウム（８２ ｍｇ）及び炭酸カリウム（５７ ｍｇ）をＮＭＰ（１．６ ｍＬ）中，１００℃で２時間作用させ，得られた反応混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して目的物（４１ ｍｇ）を得た。

【0815】

工程３
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾリジン−２−オンの合成
実施例５−１−１６３の化合物（４０ ｍｇ）とクロロギ酸クロロエチル（１４ ｍｇ）をピリジン（１．６ ｍＬ）中，２５℃で３０分作用させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をＤＭＦ（２ ｍＬ）で希釈後，炭酸カリウム（４７ ｍｇ）とよう化ナトリウム（２１ ｍｇ）を加え，８０℃で撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムを用いたＭＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製して目的物（４６ ｍｇ）を得た。

【0816】

下表に示す化合物は対応するエナミンとヒドラジンなどをそれぞれ用いることにより得ることができた。

【0817】

（対応するエナミン、ヒドラジン及び試薬）

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【0818】

（合成した化合物）

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【0819】

〔実施例５−１−２２０〕
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0820】

工程１
４−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
エナミン（Ｉ−Ｈ０７６，８０７ ｍｇ），ヒドラジン（Ｑ０１９，６２７ ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．５１４ ｍＬ）をＮＭＰ（８ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気８０℃で時間撹拌した。混合物をＣ１８カラム（０．１％ギ酸−水−アセトニトリル）とシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し目的物（８４１ ｍｇ）を得た。

【0821】

工程２
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩の合成
工程１で得られた４−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６９７ ｍｇ）を酢酸エチル（１５ ｍＬ）に懸濁させ，４ Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ ｍＬ）を２５℃で加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５ ｍＬ）を加えた後，沈殿を濾取，酢酸エチル洗浄（５ ｍＬ）し，得られた粉末を減圧下乾燥して目的物（６１６ ｍｇ）を得た。

【0822】

工程３
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程２で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩（９６ ｍｇ），オキセタン−３−オン（３２ ｍｇ），トリエチルアミン（６６ ｍｇ），トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９１ ｍｇ）及び酢酸（５４ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に懸濁させ，２５℃で二日間撹拌した。溶媒を留去後，残渣をＣ１８カラム（０．１％ギ酸−水−アセトニトリル）で精製し目的物（９６ ｍｇ）を得た。

【0823】

以下の化合物は，対応するエナミンとヒドラジンを用い，実施例５−１−２２０と同様の方法を用いて合成した。

【0824】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）

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【0825】

（合成した化合物）

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【0826】

〔実施例５−１−２２９〕
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0827】

工程１
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−４−１１の工程５で得た６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．３８ ｇ），４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ ｇ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２４６ ｇ），酢酸パラジウム（５８ ｍｇ）及びリン酸カリウム（１．３７ ｇ）をＤＭＦ／水（１７．５ ｍＬ／２．０ ｍＬ）中，１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸／水／アセトニトリル）で精製後，目的物のフラクションを脱塩後，減圧濃縮し目的物（１．４ ｇ）を得た。

【0828】

工程２
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
工程１で得られた６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．３５ ｇ）とパラジウム炭（３．０９ ｇ）をエタノール（１ ｍＬ）に加え，水素気流下１時間撹拌した。不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄後，濾液を減圧濃縮し目的物（１．０５ ｇ）を得た。

【0829】

工程３
４−（２−（２−シアノアセチル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（９９０ ｍｇ）とアセトニトリル（０．３０２ ｍＬ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）に加え，ＬＨＭＤＳ（１ Ｍ，１１．６ ｍＬ）を０℃で加え，１時間撹拌した。１０％酢酸水溶液（２６．５ ｍＬ），次いで水（２０ ｍＬ）を０℃で加えた後，酢酸エチル（２０ ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し目的物（１．４６ ｇ）を得た。

【0830】

工程４
４−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた４−（２−（２−シアノアセチル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ ｇ）をＴＨＦ（２９ ｍＬ）に加え，次いでＤＭＦ−ＤＭＡ（０．５７６ ｍＬ）を加えて２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（１．５ ｇ）を得た。

【0831】

工程５
４−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程４で得られた４−（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ ｍｇ），４−メチルモルホリン（０．０５９ ｍＬ），及びヒドラジン（Ｔ００２，７７ ｍｇ）をＮＭＰ（３ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸／水／アセトニトリル）で精製し目的物（６０ ｍｇ）を得た。

【0832】

工程６
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程５で得られた４−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５７ ｍｇ）の２，２，２−トリフルオロエタノール溶液（１．７ ｍＬ）に塩化トリメチルシラン（０．１８９ ｍＬ）を２５℃で加え，１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し目的物（７５ ｍｇ）を得た。

【0833】

工程７
（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程６で得られた（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（５０ ｍＬ）をピリジン（２ ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（０．０５８ ｍＬ）を２５℃で加えた後，５時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸／水／アセトニトリル）で精製し目的物（４０ ｍｇ）を得た。

【0834】

〔実施例５−１−２３０〕
実施例５−１−２２９の工程５で，ヒドラジンＴ００２の代わりにＱ０１９を用い，工程６，７の操作を行うことで，実施例５−１−２３０の化合物を得た。

【0835】

（対応するエナミン、ヒドラジン）

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【0836】

（合成した化合物）

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【0837】

〔実施例５−１−２３６〕
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0838】

工程１
５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−４−１１の工程５の生成物（６−ブロモ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル，５００ ｍｇ）を用い，実施例５−１−２２９の工程１の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに代えて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いることで目的物（１７３ ｍｇ）を得た。

【0839】

工程２
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリルの合成
工程１で得られた５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１４３ ｍｇ）を実施例５−１−２２９の工程３，４と同様の操作を行うことで目的物（１４８ ｍｇ）を得た。。

【0840】

工程３
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程２で得られた（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アクリロニトリル（７５ ｍｇ），ヒドラジン（Ｑ０１９，６５ ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（４９ ｍｇ）をＮＭＰ（１．８ ｍＬ）中，窒素雰囲気１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し目的物（３９ ｍｇ）を得た。

【0841】

以下の化合物は，表中のボロン酸エステルとヒドラジンを用い，実施例５−１−２３６と同様の操作を行うことで得た。

【0842】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びボロン酸エステル）

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【0843】

（合成した化合物）

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【0844】

〔実施例５−１−２４７〕
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0845】

実施例５−１−２２９の工程１に３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸 ピナコール エステルを用い，さらに工程２〜５と同様の操作を行い，目的物（実施例５−１−２４７）を得た。
また、工程５のヒドラジンＱ０１９の代わりにヒドラジンＴ００２を用いて実施例５−１−２４８の化合物を得た。

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【0846】

〔実施例５−１−２５６等〕
以下の表に示す化合物は，６−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを出発原料とし，実施例５−１−２４７と同様な処理を，それぞれ表に示すボロン酸エステル，及びヒドラジンを用いることで目的物を得た。

【0847】

（対応するヒドラジン及びボロン酸エステル）

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【0848】

（合成した化合物）

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【0849】

〔実施例５−１−３０２〕

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【0850】

工程１
（１−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例４−８−００１で合成したアニリンＩ−ＡＰ０１３（１００ ｍｇ），（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８６ ｍｇ）及び酢酸（０．０６２ ｍＬ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に加え，次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３８ ｍｇ）を０℃で加えた。窒素気流下，２５℃で３時間撹拌後，炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え，有機層を分離した。有機層を２０％食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（２０８ ｍｇ）を得た。

【0851】

工程２
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩の合成
工程１で得られた，（１−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノールに溶解させ，クロロ（トリメチル）シラン（０．１５６ ｍＬ）を２５℃で加えた。反応液を２５℃で４時間撹拌後，減圧濃縮した。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。

【0852】

工程３
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程２で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩（７５ ｍｇ）とスルファミド（３９ ｍｇ）をピリジン（２ ｍＬ）に加え，封管中１１０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２１ ｍｇ）を得た。

【0853】

下表に示す化合物は対応するエナミンとヒドラジンなどをそれぞれ用いることにより得ることができた。

【0854】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びチアゾリジン化試薬）

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【0855】

（合成した化合物）

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【0856】

〔実施例５−１−３５３〕
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの合成

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【0857】

工程１
３−（３−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ウレイド）−３−シアノピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
エナミン（Ｉ−Ａ０１１）とヒドラジン（Ｑ００１）から得られた（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン 塩酸塩（３５０ ｍｇ）のＴＨＦ溶液（８ ｍＬ）にトリホスゲン（１８０ ｍｇ）を加え，２５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ジクロロメタン／ヘキサンを加え，減圧濃縮した。得られた残渣と３−アミノ−３−シアノピロリジン−１−カルボン酸（２５６ ｍＬ）のＴＨＦ溶液（８ ｍＬ）にトリエチルアミン（０．３８８ ｍＬ）を加え，６０℃で５時間撹拌した。反応液を濾過，ＴＨＦ洗浄し，濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し，目的物（５３０ ｍｇ）を得た。

【0858】

工程２
３−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの合成
工程１で得られた３−（３−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）ウレイド）−３−シアノピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４０４ ｍｇ）をジオキサン／メタノール（４ ｍＬ／１ ｍＬ）に加え，濃塩酸（０．１ ｍＬ）を加え，１００℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣を飽和重曹水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し目的物（１７８ ｍｇ）を得た。

【0859】

工程３
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの合成
工程２で得られた３−（２−（５−アミノ−１−（６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（９０ ｍｇ）とオキセタン−３−オン（０．０５２ ｍＬ）をＴＨＦ／ＤＭＡ（１ ｍＬ／１ ｍＬ）に加え，酢酸（０．０７８ ｍＬ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４５ ｍｇ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水で希釈し，有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化し目的物（５７ ｍｇ）を得た。

【0860】

下表に示す化合物は，表中のエナミン，ヒドラジン及び工程３で用いるカルボニル化合物をそれぞれ用いることにより得ることができた。

【0861】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びカルボニル化合物）

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【0862】

（合成した化合物）

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【0863】

〔実施例５−１−３８５〕
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0864】

工程１
５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
実施例１−４−１２の工程１で得られた６−ブロモ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（６５０ ｍｇ），（２−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（９７７ ｍｇ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（６６３ ｍｇ），酢酸パラジウム（１５６ ｍｇ）及びリン酸カリウム（８８６ ｍｇ）をＤＭＦ／水（１３ ｍＬ・１．３ ｍＬ）に加え，窒素気流下１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し目的物（６９５ ｍｇ）を得た。

【0865】

工程２
４−（（２−（２−シアノアセチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（６３８ ｍｇ）とアセトニトリル（０．１８８ ｍｇ）をＴＨＦ（１９ ｍＬ）に溶解し，ＮａＨＭＤＳ（１．９ Ｍ ＴＨＦ溶液，３．１５ ｍＬ）を０℃で加えた。３０分後，１ Ｍ塩酸水溶液（３０ ｍＬ）を加えて反応を停止し，酢酸エチル（３０ ｍＬｘ３）で抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をＣ１８カラム（０．０５％ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し目的物（５５８ ｍｇ）を得た。

【0866】

工程３
（Ｅ）−４−（（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた４−（（２−（２−シアノアセチル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４５８ ｍｇ）をＴＨＦ（９．１ ｍＬ）に溶解し，ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．２０９ ｍＬ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（６１６ ｍｇ）を得た。

【0867】

工程４
４−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた（Ｅ）−４−（（２−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ ｍｇ），４−メチルモルホリン（０．１８７ ｍＬ），ヒドラジン（Ｑ０１９，２７４ ｍｇ）をＮＭＰ（９ ｍＬ）に加え，窒素雰囲気１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し，得られたフラクションを酢酸エチル／飽和食塩水に注ぎ，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し目的物（４８８ ｍｇ）を得た。

【0868】

工程５
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程４で得られた４−（（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４３６ ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９６ ｍＬ）に溶解し，塩化トリメチルシラン（０．７２４ ｍＬ）を２５℃で加え，３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後の残渣をＣ１８カラム（ギ酸−水−アセトニトリル）で精製し目的物（３３９ ｍｇ）を得た。

【0869】

工程６
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
工程５で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（７５ ｍｇ），シクロペンタノン（０．０４０ ｍＬ），トリエチルアミン（０．０３４ ｍＬ）及び酢酸（０．０３８ ｍＬ）をジクロロメタン（１．５ ｍＬ）に加え，トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１１９ ｍｇ）を加え，２０時間撹拌した。溶媒を留去後，得られた残渣をＣ１８カラム（ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し目的物（８６ ｍｇ）を得た。

【0870】

以下の表に示す化合物は，実施例５−１−３８５のフェニルボロン酸誘導体とヒドラジンをそれぞれ用いることで得ることができた。

【0871】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びフェニルボロン酸誘導体）

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【0872】

（合成した化合物）

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【0873】

〔実施例５−１−３８６〕
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成

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【0874】

工程１
実施例５−１−３８５の工程５で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（７５ ｍｇ），３−ブロモチエタン １，１−ジオキシド（８３ ｍｇ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ ｍＬ）及びヨウ化カリウム（９３ ｍｇ）をＴＨＦ（０．７５ ｍＬ）とＤＭＦ（０．７５ ｍＬ）に加え，２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ−水−アセトニトリル）で精製し目的物（８６ ｍｇ）を得た。

【0875】

以下の表に示す化合物は，実施例５−１−３８６のフェニルボロン酸誘導体とヒドラジンをそれぞれ用いることで得ることができた。

【0876】

（対応するフェニルボロン酸誘導体及びヒドラジン）

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【0877】

（合成した化合物）

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【0878】

〔実施例５−１−３９１〕
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの合成

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【0879】

工程１
３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−イミノ−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
エナミン（Ｉ−Ｈ０５７）とヒドラジン（Ｑ００１）から得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（２６７ ｍｇ）とトリホスゲン（２６７ ｍｇ）をＴＨＦ（３．５ ｍＬ）に加えて２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ヘキサン／酢酸エチル（２ ｍＬ／０．５ ｍＬ）を加えて結晶化させた。得られた固体，４−アミノ−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３２７ ｍＬ）をＴＨＦ（３．５ ｍＬ）に加え，２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ヘキサン／酢酸エチル（１５） ｍＬ／２ ｍＬ）で結晶化させ，目的物（５３０ ｍｇ）を得た。

【0880】

工程２
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの合成
工程１で得られた３−［２−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−イミノ−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４１４ ｍｇ）をメタノール／ジオキサン（１ ｍＬ／５ ｍＬ）に加え，濃塩酸（０．１ ｍＬ）を加えた後，１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣に飽和重曹水（２０ ｍＬ）と酢酸エチル（２０ ｍＬ）を加え，有機層を１３％食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し目的物（１２１ ｍｇ）を得た。

【0881】

工程３
３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの合成
工程２で得られた３−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（５９ ｍｇ）を用い，実施例５−１−３５３と同様の操作を行い目的物（３０ ｍｇ）を得た。

【0882】

下表に示す化合物は，表中のエナミン，ヒドラジン及び工程３で用いるカルボニル化合物をそれぞれ用いることにより得ることができた。

【0883】

（対応するエナミン、ヒドラジン及びカルボニル化合物）

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【0884】

（合成した化合物）

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【0885】

〔実施例５−１−２５４〕
Ｎ−（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成

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【0886】

工程１
（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソシアナト−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンの合成
実施例５−１−５６９の合成に用いた［６−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［５−アミノ−１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−イル］メタノン（７５０ ｍｇ）と炭酸ビス（トリクロロメチル）（４２７ ｍｇ）をＴＨＦ（７．２ ｍＬ）に加え，２５℃で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣をＭＴＢＥに懸濁させ，沈殿を濾取，乾燥して目的物（７７０ ｍｇ）を得た。

【0887】

工程２
（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）カルバミン酸 （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルの合成
工程１で得られた（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソシアナト−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（３００ ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸 塩酸塩（２５６ ｍｇ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）に懸濁させ，トリエチルアミン（０．３０６ ｍＬ）を加えた後に２５℃で４０分撹拌した。不溶物を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＴＨＦ（１０ ｍＬ）で希釈し，濃塩酸（０．３ ｍＬ）を加え，７０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣を酢酸エチル／飽和重曹水で希釈し，有機層を，水，飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し，目的物（４８３ ｍｇ）を得た。

【0888】

工程３
（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
工程２で得られた（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）カルバミン酸 （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４８３ ｍｇ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶解し，ピペリジン（０．５ ｍＬ）を加え，２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をＮＨ２カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し目的物（１９０ ｍｇ）を得た。

【0889】

工程４
Ｎ−（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの合成
工程３で得られた（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６０ ｍｇ）をピリジン（１ ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（０．０１４ ｍＬ）を加えた後，２５℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水で希釈し，有機層を飽和重曹水，２ Ｍ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（４４ ｍｇ）を得た。

【0890】

〔実施例５−１−２７８〕
（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）カルバミン酸フラン−２−イルメチルの合成

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【0891】

工程１
（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）カルバミン酸 ４−ニトロフェニルの合成
実施例５−１−２５４の工程３で得られた（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０ ｍｇ）をＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶解させ，炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１３ ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．０ ｍＬ）を加え，２５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し目的物（２４ ｍｇ）を得た。

【0892】

工程２
（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）カルバミン酸フラン−２−イルメチルの合成
工程１で得られた（（６Ｓ，７ａＳ）−２−（２−（５−アミノ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）カルバミン酸 ４−ニトロフェニル（２４ ｍｇ）をＴＨＦに溶解させ，フラン−２−イルメタノール（０．０１３ ｍＬ）とトリエチルアミン（０．００８ ｍＬ）を加え，７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し目的物（６．３ ｍｇ）を得た。

【0893】

下表に示す化合物は，表中のエナミン，ヒドラジン及び工程４で用いる塩化物試薬をそれぞれ用いることにより得ることができた。

【0894】

下表に示す化合物は対応するエナミンとヒドラジンなどをそれぞれ用いることにより得ることができた。

【0895】

（対応するエナミン、ヒドラジン及び塩化物試薬）

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【0896】

（合成した化合物）

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【0897】

上記一般的合成法の記載および／または実施例の合成方法により、実施例番号５における化合物（実施例番号（５−１−００１）〜（５−１−５７７））を合成したが、これら実施例番号５における化合物の一覧を下記に示す。

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【0898】

薬理学的試験例
１. Ｙｅｓ１のエンザイムの阻害活性
Ｙｅｓ１阻害活性は、ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ発現系で調製したヒトＹｅｓ１エンザイムを用い、ビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。

【0899】

２．Ｓｒｃのエンザイムの阻害活性
Ｓｒｃ阻害活性は、ヒトＳｒｃエンザイム（カルナバイオサイエンス社製 ｃａｔ ０８−１７３）を用い、ビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。

【0900】

３．Ｌｃｋのエンザイムの阻害活性
Ｌｃｋ阻害活性は、ヒトＬｃｋエンザイム（カルナバイオサイエンス社 ｃａｔ ０８−１７０）を用い、ビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
以下に、これらの結果を示す。

【0901】

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【0902】

実施例番号５における化合物についても、上記と同様にして、薬理学的試験（Ｙｅｓ１のエンザイムの阻害活性の測定、Ｓｒｃのエンザイムの阻害活性の測定、Ｌｃｋのエンザイムの阻害活性の測定）を実施した。以下に、その結果を示す。

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【産業上の利用可能性】

【0903】

本発明により、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有する化合物が提供される。また、本発明によりがんの予防および／または治療のための医薬が提供される。