特許 6768646 ＰＧＩ２受容体に関連した状態の治療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6768646

(24)【登録日】2020年9月25日

(45)【発行日】2020年10月14日

(54)【発明の名称】ＰＧＩ２受容体に関連した状態の治療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/27 20060101AFI20201005BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20201005BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20201005BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/27ZMD

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61P11/00

【請求項の数】12

【全頁数】60

(21)【出願番号】特願2017-522006(P2017-522006)

(86)(22)【出願日】2015年10月22日

(65)【公表番号】特表2017-531676(P2017-531676A)

(43)【公表日】2017年10月26日

(86)【国際出願番号】US2015056824

(87)【国際公開番号】WO2016065103

(87)【国際公開日】20160428

【審査請求日】2018年10月22日

(31)【優先権主張番号】62/067,916

(32)【優先日】2014年10月23日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】500478097

【氏名又は名称】アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】グリックリッチ， アラン

【審査官】 平井 裕彰

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１５３９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３９１１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 BIOWORLD TODAY, 2011, Vol.22(133), p.1-7，ＵＲＬ，http://epozyme.com/pdf/bwt07132011.pdf

【文献】 Presentation for "4th RSC/SCI GPCRs in Medicinal Chemistry, September 17-19, 2012 Surrey UK"，ＵＲＬ，Presentation for "4th RSC/SCI GPCRs in Medicinal Chemistry, September 17-19, 2012 Surrey UK"

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００〜３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺動脈性肺高血圧症を治療するための組成物であって、
該組成物は、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、
該組成物が経口投与されることを特徴とし、
ここで、該組成物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化され、
該組成物は、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む用量設定スキームによって投与されることを特徴とし、
該用量設定スキームが、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、１日１回、０．０５ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって投与し、該患者が該初回用量を忍容するという前提で、１日１回、０．１ｍｇの化合物１に等しい増大した用量を投与することを含むことを特徴とし、
該用量設定スキームが、投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量の用量漸増、用量漸減、または、その両方の１つ以上のサイクルを含むことを特徴とし、
肺動脈性肺高血圧症の治療のための最適用量が投与されるまで、該用量設定スキームが使用され、ここで、該最適用量が該用量設定スキームから導き出される変数値であることを特徴とする、組成物。

【請求項2】

前記用量設定スキームが、前記増大した用量で約１週間、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与し、前記患者が前記増大した用量を忍容するという前提で、増大した用量をさらに投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記用量設定スキームが、約１週間にわたって前記増大した用量を投与し、次いで増大した用量をさらに投与することのサイクルを含み、前記患者が前記さらに増大した用量を忍容する限り、最適用量が投与されるまで前記サイクルを繰り返す、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記漸次増加を、約９週間の期間にわたって実施する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記患者に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を、前記最適用量が投与されるまで、１週間の間隔で増大させる、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

１日に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

１日に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

１日に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

１日に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、化合物１またはその水和物もしくは溶媒和物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、化合物１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）が：
特発性ＰＡＨ；
家族性ＰＡＨ；
強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；
患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；
患者における、門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；
ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；
薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；
遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；
脾摘出に随伴するＰＡＨ；
静脈または毛細血管の重大な併発（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）に随伴するＰＡＨ；
肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに
肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨ
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）；特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、薬物もしくは毒素の摂取、遺伝性出血性末梢血管拡張症、脾摘出、肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨ；および静脈または毛細血管の重大な併発（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を伴うＰＡＨの治療において有用な方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、シクロオキシゲナーゼ経路を介してアラキドン酸から誘導される脂質分子である。これは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＰＧＩ２受容体；例えばヒトＰＧＩ２受容体、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＮＰ０００９５１およびその対立遺伝子）のアゴニストとしてのその効果を媒介する、強力な血管拡張剤、抗増殖剤、抗血栓剤および抗血小板剤である。ＰＧＩ２（または他のそうしたアゴニスト）のＰＧＩ２受容体との結合が、Ｇタンパク質とのカップリングをもたらし、細胞内ｃＡＭＰレベルを増大させることは公知である（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、２００６年、４５４巻：８０〜８８頁を参照されたい）。

【0003】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、右室肥大に至る進行性肺脈管障害を特徴とする生命に関わる疾患である。未治療のままおかれると右心不全が起こる。肺脈管構造に対して血管拡張作用および抗増殖作用を有するプロスタサイクリンは、正常対照と比較して、ＰＡＨを有する患者においてそれが不十分であることが分かっている。プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンの類似体（すなわち、ＰＧＩ２受容体のアゴニスト）の外因的投与は、ＰＡＨの治療における重要な戦略となってきている（例えば、Ｔｕｄｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９９年、１５９巻：１９２５〜１９３２頁；Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻：１３Ｓ〜２４Ｓ頁；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、２００６年、１１巻：６０９〜６１９頁；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１４巻：１４１７〜１４３１頁；Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００７年、９６巻：５２７〜５４１頁；Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００８年、９巻：６５〜８１頁を参照されたい）。

【0004】

トレプロスチニル（ｔｒｅｐｏｓｔｉｎｉｌ）およびイロプロストは、プロスタサイクリンと同様に、経口では有効でない、ＦＤＡに承認されているプロスタサイクリン類似体である。ベラプロストは、日本において、ＰＡＨの治療のために承認されているプロスタサイクリンの経口で有効な類似体であるが、欧州および米国におけるＰＡＨの治療のための登録には不成功に終わっている。ＦＤＡに承認されている３つの薬物のうち、プロスタサイクリンは、ＰＡＨ患者において最もよく研究されている。これらの薬物でＰＡＨを治療するためのおおよその年間コストは、投与量にもよるが＄２５，０００〜＄２００，０００である。現在のところ、多くの専門家は、経静脈によるプロスタサイクリンが、より重いＰＡＨ患者を処置するのに最も信頼できる薬剤であるとみなしている。プロスタサイクリンの短い半減期のため、静脈内治療は、持続注入が必要であることによって複雑になっている。その注入が突然中断された場合、患者には潜在的に致命的な肺高血圧症の反動のリスクがあり、また、敗血症を含むカテーテル関連の合併症の重大なリスクもある（例えば、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、２００６年、１１巻：６０９〜６１９頁；Ｎａｅｉｊｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００７年、８巻：２２４７〜２２６５頁；Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．、２００７年、２８巻：１２７〜１４２頁；Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００８年、９巻：６５〜８１頁を参照されたい）。

【0005】

経口で使用できるプロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニストである、ＡＰＤ８１１としても公知の２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）が、米国特許公開第２０１１／００５３９５８号（これを、その全体において、参照により本明細書に組み込む）に開示されている。化合物１は、肺動脈性肺高血圧症などの血管攣縮性疾患の治療を目的とした治験薬の候補である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｚｈａｎｇら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、２００６年、４５４巻：８０〜８８頁

【非特許文献2】Ｔｕｄｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９９年、１５９巻：１９２５〜１９３２頁

【非特許文献3】Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻：１３Ｓ〜２４Ｓ頁

【非特許文献4】Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、２００６年、１１巻：６０９〜６１９頁

【非特許文献5】ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１４巻：１４１７〜１４３１頁

【非特許文献6】Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００７年、９６巻：５２７〜５４１頁

【非特許文献7】Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００８年、９巻：６５〜８１頁

【非特許文献8】Ｎａｅｉｊｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００７年、８巻：２２４７〜２２６５頁

【非特許文献9】Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．、２００７年、２８巻：１２７〜１４２頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

化合物１での治療を必要とする患者を効果的に治療することの必要性が存在する。本開示はこの必要性を満たし、関連する利点も提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップを含み、
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を含む用量設定スキーム（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅ）によって、最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたって投与する、方法を提供する。

【0009】

肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって、
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に処方および／または投与するステップと、
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量を、患者のための最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたって増大させるステップとを含む、方法も提供する。

【0010】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって１日１回、その患者に処方および／または投与するステップと、
患者がその初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
患者がその初回用量を忍容する場合、その用量を、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量に増大させ；
患者がその初回用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量が、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量より少ない量である、方法も提供する。

【0011】

いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は：
患者が１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量を忍容するかどうかを決定するステップをさら含み、
患者がその１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量を忍容する場合、その用量を、第１の増分値に等しい量だけ増大させ；
患者がその１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量である。

【0012】

いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は：
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、約１週間、増大した用量で、その患者に処方および／または投与するステップと、
患者がその増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
患者がその増大した用量を忍容する場合、その用量を、第２の増分値に等しい量だけさらに増大させ、その第２の増分値は第１の増分値と同じかまたは異なっており、
患者がその増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、その増大した用量と第１の増分値との間の差に等しい。

【0013】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって１日２回、その患者に処方および／または投与するステップと、
患者がその初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
患者がその初回用量を忍容する場合、その用量を、第１の増分値に等しい量だけ増大させ；
患者がその初回用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量が、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量より少ない量である、方法も提供する。

【0014】

いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は：
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、増大した用量で約１週間、その患者に処方および／または投与するステップと、
患者がその増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
患者がその増大した用量を忍容する場合、その用量を、第２の増分値に等しい量だけさらに増大させ、その第２の増分値は第１の増分値と同じかまたは異なっており；
患者がその増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、その増大した用量と第１の増分値との間の差に等しい。

【0015】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
患者に、約１週間の期間にわたって増大した用量を処方および／または投与するステップ；
増分値に等しい量だけ用量をさらに増大させるステップ；ならびに
患者がそのさらに増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
患者がそのさらに増大した用量を忍容する限り、このサイクルを繰り返し、各サイクル反復での増分値は同じかまたは異なっており；および
患者がそのさらに増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量が、そのさらに増大した用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、方法も提供する。

【0016】

ある期間にわたって医薬品の投薬量を変更するレジメンの遵守を可能にするための用量設定パッケージであって、その医薬品が化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、そのパッケージが：
レシーバーのアレイを有するバッキングであって、前記アレイが複数の列と複数の行を含むバッキング；
複数組の固体剤形であって、１つの組の中の各固体剤形が、共通用量の医薬品、および異なる組の固体剤形と異なる用量を有し、各組が、隣接する行および隣接する列のうちの１つのレシーバー中に配置されており；異なる組の固体剤形が異なる行中に配置されており、各行が連続した時間期間として示されており、各列が、その時間期間の異なる日として示されており、増大した用量を有する複数組（ｓｅｔｓ）の固体剤形が、連続した時間期間として示されている行のレシーバー中に配置されている複数組の固体剤形；ならびに、
共通日数および連続した時間期間を表示するための列および行に隣接して配置されているしるし（ｉｎｄｉｃｉａ）を含む、
用量設定パッケージも提供する。

【0017】

本明細書で開示される通りの用量設定パッケージ、およびその医薬品が肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に投与されることになることを示す取扱説明書を含むキットも提供する。

【0018】

それを必要とする患者に本明細書で開示される通りの用量設定パッケージを提供するステップを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法も提供する。

【0019】

肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に処方および／または投与するステップと、約９週間以下の期間にわたって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量を増大させるステップとを含む、方法も提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップを含み、
前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたる、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む用量設定スキームによって投与する、方法。
（項目２）
前記用量設定スキームが、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって処方および／または投与し、前記患者が前記初回用量を忍容するという前提で、前記用量を増大させることを含む、請求項１に記載の方法。
（項目３）
前記用量設定スキームが、前記増大した用量で約１週間、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与し、前記患者が前記増大した用量を忍容するという前提で、前記用量をさらに増大させるステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
（項目４）
前記用量設定スキームが、約１週間にわたって前記増大した用量を処方および／または投与し、次いで前記用量をさらに増大させることのサイクルを含み、前記患者が前記さらに増大した用量を忍容する限り、最適用量が投与されるまで前記サイクルを繰り返す、請求項３に記載の方法。
（項目５）
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に処方および／または投与するステップと、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量を、前記患者のための最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたって増大させるステップと
を含む方法。
（項目６）
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、前記患者に処方および／または投与するステップと、
前記患者が前記初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
前記患者が前記初回用量を忍容する場合、前記用量を、第１の増分値に等しい量だけ増大させ；
前記患者が前記初回用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量が、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい量より低い、方法。
（項目７）
約１週間、前記増大した用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に処方および／または投与するステップと、
前記患者が前記増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
前記患者が前記増大した用量を忍容する場合、前記用量を、第２の増分値に等しい量だけさらに増大させ、前記第２の増分値は前記第１の増分値と同じかまたは異なっており；
前記患者が前記増大した用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量は、前記増大した用量と前記第１の増分値との間の差に等しい、請求項６に記載の方法。
（項目８）
前記患者に、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量を処方および／または投与するステップをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記漸次増加を、約９週間の期間にわたって実施する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記患者に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を、前記最適用量が投与されるまで、１週間の間隔で増大させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が、１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、経口で投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される、請求項２１に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、化合物１またはその水和物もしくは溶媒和物である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が、化合物１である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）が：
特発性ＰＡＨ；
家族性ＰＡＨ；
強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；
患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；
患者における、門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；
ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；
薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；
遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；
脾摘出に随伴するＰＡＨ；
静脈または毛細血管の重大な併発（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）に随伴するＰＡＨ；
肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに
肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨ
から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ある期間にわたって医薬品の投薬量を変更するレジメンの遵守を可能にするための用量設定パッケージであって、前記医薬品が、２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、前記パッケージが：
レシーバーのアレイを有するバッキングであって、前記アレイが複数の列と複数の行を含むバッキング；
複数組の固体剤形であって、１つの組の中の各固体剤形が、共通用量の前記医薬品、および異なる組の固体剤形と異なる用量を有し、各組が、隣接する行および隣接する列のうちの１つのレシーバー中に配置されており；異なる組の固体剤形が異なる行中に配置されており、各行が連続した時間期間として示されており、各列が、前記時間期間の異なる日として示されており、増大した用量を有する複数組の固体剤形が、連続した時間期間として示されている行のレシーバー中に配置されている複数組の固体剤形；ならびに、共通日数および連続した時間期間を表示するための前記列および行に隣接して配置されているしるし、
を含む用量設定パッケージ。
（項目２７）
請求項２６に記載の用量設定パッケージ、および前記医薬品が、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に投与されることを示す取扱説明書を含むキット。
（項目２８）
請求項２７に記載のキットを、それを必要とする患者に提供するステップを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
（項目２９）
０．０１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物１に等しい２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物。
（項目３０）
０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇの化合物１に等しい２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物。
（項目３１）
錠剤の形態である、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
（項目３２）
カプセル剤の形態である、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
（項目３３）
ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物１に等しい２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇの化合物１に等しい２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
前記組成物が錠剤の形態である、請求項３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記組成物がカプセル剤の形態である、請求項３３または３４に記載の方法。
（項目３７）
前記用量設定スキームが、
１）約１週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および／または投与すること、ならびに
２）そうした約１週間の期間、前記患者が前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
前記患者が前記より高い用量を忍容する限り、ステップ１）および２）の前記サイクルが繰り返され、前記サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており；
前記患者が前記より高い用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量が、前記より高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記方法が、それぞれ約１週間の１つ超の期間にわたって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップを含み、前記方法が、１）約１週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および／または投与するステップ、ならびに
２）そうした約１週間の期間、前記患者が前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
前記患者が前記より高い用量を忍容する限り、ステップ１）および２）の前記サイクルは繰り返され、前記サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており；
前記患者が前記より高い用量を忍容しない場合、前記患者のための最適用量が、前記より高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、請求項５に記載の方法。
（項目３９）
投与される前記より高い用量が、その前の期間１日２回投与された量より高い、１日２回投与される量に等しく、前記患者が前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップが：
ａ）前記患者が、１日２回投与される前記より高い量を忍容するかどうかを決定するステップ；
ｂ）前記患者が、１日２回投与される前記より高い量を忍容しない場合、前記より高い量を患者に１日１回投与するステップ；
ｃ）前記患者が、１日１回投与される前記より高い量を忍容する場合、前記より高い量を前記患者に１日２回再投与するステップ；および
ｄ）前記患者が、１日２回再投与された前記より高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ
を含む、請求項３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
漸次増加を約９週間にわたって実施する、請求項３７に記載の方法。
（項目４１）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の前記最適用量が１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0020】

詳細な説明
本明細書において使用されるように、以下の用語および語句は、一般に、それらが使用されている文脈が別の形で示している場合を除き、以下に示すような意味を有するものとする。

【0021】

化合物１：本明細書で使用される「化合物１」は、その結晶形態を含む２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（４−クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を指す。非限定的な例として、化合物１は、ＷＯ２００９１１７０９５（その全体において、参照により本明細書に組み込む）に開示されている結晶形態で存在することができ、これは、ＰＸＲＤスペクトルでのピークについて以下の°２θ値：８．９、１０．８、１１．９、１５．２、１６．４、１６．８、１８．９、２０．３、２０７および２１．５の１つまたは複数によって特徴付けられる。報告されているピークは約±０．２°２θで変動し得る。

【0022】

投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）：本明細書で使用される「投与すること」は、化合物または他の治療法（ｔｈｅｒａｐｙ）、療法（ｒｅｍｅｄｙ）もしくは治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を提供することを意味する。例えば、医療従事者（ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）は、化合物をサンプルの形態で患者に直接的に提供することができる、または、その化合物についての口頭または書面での処方を提供することによって、化合物を患者に間接的に提供することができる。また、例えば、患者は、医療従事者が関わることなく、彼ら自身で化合物を得ることもできる。化合物の投与は、その化合物を実際に内服する患者を関与させてもさせなくてもよい。患者が化合物を内服した場合、体はその化合物によってある意味で変換される。

【0023】

処方すること（ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ）：本明細書で使用される「処方すること」は、薬物または他の治療法、療法もしくは治療の使用を指図、許可または推奨することを意味する。いくつかの実施形態では、医療従事者は、患者への化合物、投薬レジメンまたは他の治療の使用を、口頭で助言、推奨または許可することができる。この場合、医療従事者は、化合物、投薬レジメンまたは治療のための処方箋を提供してもしなくてもよい。さらに、医療従事者は、推奨される化合物または治療を提供してもしなくてもよい。例えば、医療従事者は、患者にその化合物を提供することなく、それをどこで得るべきかを助言することができる。いくつかの実施形態では、医療従事者は、化合物、投薬レジメンまたは治療のための処方箋を患者に提供することができる。例えば、医療従事者は、書面かまたは口頭で処方箋を患者に与えることができる。処方箋は紙上か、またはコンピューターファイルなどの電子媒体上、例えばハンドヘルドコンピューター機器上に書くことができる。例えば、医療従事者は、一枚の紙または電子媒体を化合物、投薬レジメンまたは治療のための処方箋で変換することができる。さらに、処方箋は、薬局または調剤薬局へ電話連絡する（口頭）か、またはファックス送信する（書面）することができる。いくつかの実施形態では、化合物または治療のサンプルを、患者に与えることができる。本明細書で使用されるように、化合物のサンプルを与えることは、その化合物のための潜在的な処方箋を構成する。世界中で、様々な医療システムが、化合物または治療を処方および／または投与する様々な方法を使用しており、これらの方法は、本開示によって包含される。

【0024】

処方箋は、例えば、患者の名前および／または誕生日などの身元が分かる情報を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、医薬品の名称、医薬品強度（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）、用量、投与の頻度、投与経路、投薬（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）される回数または量、リフィルの数、医師名、医師の署名を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、ＤＥＡ番号または状態番号を含むことができる。

【0025】

医療従事者は、例えば医師、看護師、ナースプラクティショナー、または体重管理のための化合物（薬物）を処方または投与できる他の関連する医療専門家を含むことができる。さらに、医療従事者は、例えば保険会社を含む、化合物または薬物を患者に推奨、処方、投与するか、または患者がそれを施されるのを防止することができるすべての人を含むことができる。

【0026】

防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）、防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）または防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）：本明細書で使用される、肥満の防止などの「防止する」、「防止すること」または「防止」という用語は、特定の障害に随伴する１つもしくは複数の症状の発生または発症の防止を意味するが、障害の完全な防止を必ずしも意味するものではない。例えば、「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、最終的に疾患または状態の少なくとも１つの症状を示す可能性があるが、まだそうなっていない患者への、予防的または防止的ベースでの治療法の実施を指す。そうした患者は、後続するその疾患の発生と相関することが公知である危険因子に基づいて同定することができる。あるいは、危険因子の事前の同定なしで、予防的手段として、防止治療法を実施することができる。少なくとも１つの症状の発症を遅延させることも、防止または予防とみなすことができる。

【0027】

治療する（ｔｒｅａｔ）、治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）：本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状をすでに示しているか、または疾患または状態の少なくとも１つの症状をそれまでに示したことがある患者への治療法の実施を指す。例えば、「治療すること」は、疾患または状態の症状を軽減、排除または改善すること、追加的な症状を防止すること、症状の根底にある代謝の原因を改善すること、疾患または状態を抑制すること、例えば、疾患または状態の進行を止めること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退縮をもたらすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を緩和すること、あるいは疾患または状態の症状を停止させることを含むことができる。例えば、障害に関連した「治療すること」という用語は、特定の障害に随伴する１つまたは複数の症状の重症度の低減を意味する。したがって、障害を治療することは、障害に随伴するすべての症状の重症度の低減を必ずしも意味するものではなく、また、障害に随伴する１つまたは複数の症状の重症度の完全な低減を必ずしも意味するものでもない。

【0028】

忍容する（ｔｏｌｅｒａｔｅ）：本明細書で使用されるように、用量の患者への投与が、許容されない有害事象または許容されない有害事象の組合せをもたらさない場合、その患者は、化合物のその用量を「忍容する」と言える。当業者は、忍容性が主観的尺度であり、ある患者に対して忍容性を示す可能性があるものが、異なる患者に対して忍容性を示さない可能性があることを理解する。例えば、ある患者は頭痛を忍容することができない可能性があり、一方で、第２の患者は頭痛に忍容性を示すことが分かっても、嘔吐を忍容することができず、一方で、第３の患者について、頭痛だけかまたは嘔吐だけのいずれかには忍容性を示すが、その患者は、それぞれの重症度が単独で経験する場合より低くても、頭痛と嘔吐の組合せを忍容することができないことがある。

【0029】

有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）：本明細書で使用される「有害事象」は、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での治療に随伴する有害な医学的事態である。一実施形態では、有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐および顎痛から選択される。一実施形態では、有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐、顎痛、潮紅、異常な脈拍数、異常なＱＴ間隔、座位収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ、座位拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ、収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇまたは上記の２以上の（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）組合せから選択される。一実施形態では、有害事象は、腹痛、鼻血、筋肉痛、温感、動悸、浮動性めまい、そう痒、下痢、胸部圧迫感、関節痛、チクチクまたはピリピリする皮膚感覚および血圧の低下から選択される。一実施形態では、有害事象は、胸痛、胸部不快感および紅斑から選択される。

【0030】

最適用量（ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｄｏｓｅ）：本明細書で使用される「最適用量」は、特定の患者の必要性に対して最適化された治療用量を指し、これは、求められている患者における生物学的または医薬品的応答を誘発し、任意選択でその患者の医療従事者と相談して、患者による判断としてその患者によって忍容され得る、化合物１の最高用量、または化合物１の最高用量に等しい薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の用量である。最適用量中の化合物１の量は、患者間で変動し得る。さらに、化合物１の量は、所与の患者について、時間によって変動し得る。

【0031】

漸次増加（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）：本明細書で使用される、化合物の「漸次増加」は、患者がその増大した量を忍容しなくなるまで、化合物の量を増大させることを指す。漸次増加は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の用量増分で達成することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、０．０１ｍｇの化合物１に等しい量で、約１週間にわたって１日に２回、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および／または投与し、続いて、最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような漸次増加で、処方および／または投与するステップを含む。次いで、１日２回での最適用量の投与を、必要である限り続行することができる。いくつかの実施形態では、本方法は、０．０１ｍｇの化合物１に等しい量で約１週間にわたって１日１回、続いて０．０１ｍｇの化合物１に等しい量で約１週間にわたって１日２回に漸次増加、続いて最適用量が投与されるまで本明細書で開示されるような漸次増加で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および／または投与するステップを含む。次いで、１日２回での最適用量の投与を、必要である限り続行することができる。

【0032】

化合物１を参照する際に「薬学的に許容される塩（複数）、溶媒和物（複数）および水和物（複数）」という語句、または「薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物」という語句を使用する場合、それは、化合物１の薬学的に許容される溶媒和物（複数）および／または水和物（複数）、化合物１の薬学的に許容される塩（複数）ならびに化合物１の薬学的に許容される塩（複数）の薬学的に許容される溶媒和物（複数）および／または水和物（複数）を包含することを理解されたい。塩（複数）である化合物１を参照する際に「薬学的に許容される溶媒和物（複数）および水和物（複数）」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句を使用する場合、それは、そうした塩（複数）の薬学的に許容される溶媒和物（複数）および／または水和物（複数）も包含することも理解されたい。

【0033】

本明細書で説明される剤形は、活性成分として、化合物１もしくは薬学的に許容される塩か、またはその溶媒和物または水和物を含むことができることは当業者に明らかでる。さらに、化合物１の種々の水和物および溶媒和物およびそれらの塩は、医薬組成物の製造における中間体として用途が見出される。本明細書で挙げたものの他に、適切な水和物および溶媒和物を作製し同定するための典型的な手順は当業者に周知であり；例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ編、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年におけるＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁を参照されたい。したがって、本開示の１つの態様は、例えば、熱重量分析法（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析法、ＴＧＡ−赤外線分光法、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定法、高分解能Ｘ線回折法などの当業界で公知の方法によって単離し、特性評価することができる、化合物１の水和物および溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩を処方および／または投与する方法に関する。慣行的なベースで溶媒和物および水和物を同定するための迅速で効率的なサービスを提供するいくつかの事業体（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｅｎｔｉｔｙ）がある。これらのサービスを提供する企業の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が含まれる。

【0034】

本開示は本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物において生じる原子のすべての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子のものが含まれる。本発明の１つの態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられている本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物中の１個または複数の原子のあらゆる組合せを含む。１つのそうした例は、１つの本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物中に見られる^１Ｈまたは^１２Ｃなどの、自然界に最も豊富にある同位体である原子の、^２Ｈもしくは^３Ｈ（^１Ｈを置き換える）または^１１Ｃ、^１３Ｃもしくは^１４Ｃ（^１２Ｃを置き換える）などの、自然界に最も豊富にある同位体ではない異なる原子での置き換えである。そうした置き換えが行われている塩は、一般に、同位体で標識されていると称される。本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物の同位体での標識化は、当業者に公知に様々な異なる合成方法のいずれか１つを用いて遂行することができ、それらは、そうした同位体での標識化を実施するのに必要な合成方法および利用可能な試薬を理解することで、容易に確認される。一般的な例として、これらに限定されないが、水素の同位体には、^２Ｈ（重水素）および^３Ｈ（三重水素）が含まれる。炭素の同位体には、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、^１３Ｎおよび^１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｃが含まれる。フッ素の同位体には、^１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、^３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、^３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉが含まれる。本発明の別の態様は、本発明の化合物、塩、溶媒和物および水和物の１つまたは複数を含む、合成、予備製剤化などの間に調製されるものなどの組成物、および、本明細書で説明される障害の１つまたは複数の治療のため、哺乳動物における使用の目的で調製されるものなどの医薬組成物を含み、ここで、その組成物における同位体の天然由来の分布は乱されることになる。本発明の別の態様は、本明細書で説明されるような化合物、塩、溶媒和物および水和物を含む組成物および医薬組成物を含み、その塩は、１つまたは複数の位置において、自然界に最も豊富にある同位体以外の同位体で富化されている。そうした同位体の乱れまたは富化を測定するために、質量分析法などの方法を容易に利用でき、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣの関連で使用される放射線検出器（ｒａｄｉｏ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ）などの追加的な方法を利用することができる。

【0035】

本明細書で使用される「〜超（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」という用語は、記号＞と互換的に使用され、未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）という用語は記号＜と互換的に使用される。同様に、未満またはそれに等しい（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ｏｒ ｅｑｕａｌ ｔｏ）という用語は記号≦と互換的である。

【0036】

本明細書で開示される方法において整数が使用されている場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語をその整数の前に挿入することができる。

【0037】

本明細書を通して、文脈による別段の要求のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形体は、記述されているステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群を含むことを意味するが、他の任意のステップもしくは要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群の排除を意味するものではないことを理解されよう。

【0038】

本明細書を通して、別段の具体的な記述のない限り、または文脈による別段の要求のない限り、単一のステップ、組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｔｅｒ）、ステップの群または組成物の群への参照は、それらのステップ、組成物、ステップの群または組成物の群の１つおよび複数（すなわち、１つまたは複数）を包含するととるべきである。

【0039】

本明細書で説明される各実施形態は、別段の具体的な記述のない限り、ありとあらゆる他の実施形態に、変更すべきところは変更して適用されるものとする。

【0040】

当業者は、本明細書で説明される本発明が、具体的に記載されているもの以外の変形体および改変体を受け入れる余地があることを理解する。本発明は、そうしたすべての変形体および改変体を含むことを理解されたい。本発明は、別段の具体的な記述のない限り、本明細書において個別的にまたは集合的に参照されるまたは示されるすべてのステップ、特徴、組成物および化合物、ならびに前記ステップまたは特徴の任意の２つまたはそれ超のあらゆる組合せも含む。

【0041】

本発明は、例示のためだけを目的とした、本明細書で説明される特定の実施形態による範囲に限定されないものとする。機能的に均等な生成物、組成物および方法は、明らかに、本明細書で説明されるような本発明の範囲内である。

【0042】

明確にするために、別の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において、組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本発明の種々の特徴は、別個に、または適切な任意のサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することもできる。例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および／または投与することを表す方法は；一方が、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方することを表し、他方が、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを表す２つの方法に分けることができる。さらに、例えば、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方することを表す方法と、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを表す本発明の別の方法を、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および／または投与することを表す単一の方法にまとめることができる。

【0043】

肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップを含み、
その化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたる、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む用量設定スキームによって投与する、方法を提供する。

【0044】

肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者のために最適用量を決定する方法であって、
化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に処方および／または投与するステップと、
患者のための最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量を増大させるステップとを含む、方法も提供する。

【0045】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物での治療を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって１日１回、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、その患者に処方および／または投与するステップと、
患者がその初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
患者がその初回用量を忍容する場合、その用量を、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量に増大させ；
患者がその初回用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量が、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量より少ない量である、方法も提供する。

【0046】

いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は：
患者が１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量を忍容するかどうかを決定するステップをさらに含み、
患者がその１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量を忍容する場合、その用量を、第１の増分値に等しい量だけ増大させ；
患者がその１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい用量より少ない量である。

【0047】

いくつかの実施形態では、最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法は：
約１週間増大した用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を、その患者に処方および／または投与するステップと、
患者がその増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
患者がその増大した用量を忍容する場合、その用量を、第２の増分値に等しい量だけさらに増大させ、その第２の増分値は第１の増分値と同じかまたは異なっており；
患者がその増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、その増大した用量と第１の増分値との間の差に等しい。

【0048】

最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって１日２回、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
患者がその初回用量を忍容するかどうかを決定するステップと
を含み、
患者がその初回用量を忍容する場合、その用量を、第１の増分値に等しい量だけ増大させ；
患者がその初回用量を忍容しない場合、患者のための最適用量が、１日２回の０．０１ｍｇの化合物１に等しい量より低い、方法も提供する。

【0049】

いくつかの実施形態では、患者のための最適用量を決定する方法は：
約１週間増大した用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
患者がその増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップと
をさらに含み、
患者がその増大した用量を忍容する場合、その用量を、第２の増分値に等しい量だけさらに増大させ、その第２の増分値は第１の増分値と同じかまたは異なっており；
患者がその増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、その増大した用量と第１の増分値との間の差に等しい。

【0050】

最適用量の決定を必要とする患者のための最適用量を決定する方法であって：
約１週間の期間にわたって増大した用量を処方および／または投与するステップ；
増分値に等しい量だけ用量をさらに増大させるステップ；
および
患者がそのさらに増大した用量を忍容するかどうかを決定するステップ
のサイクルを含み、
患者がそのさらに増大した用量を忍容する限り、このサイクルを繰り返し、各サイクル反復での増分値は同じかまたは異なっており；
患者がそのさらに増大した用量を忍容しない場合、患者のための最適用量は、そのさらに増大した用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい、方法も提供する。

【0051】

いくつかの実施形態では、本方法は、最適用量の化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を患者に処方および／または投与するステップをさらに含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、漸次増加を、約９週間の期間にわたって実施する。

【0053】

いくつかの実施形態では、患者に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を、最適用量が投与されるまで、ほぼ等しい時間期間の間隔で増大させる。いくつかの実施形態では、その量を約１週間の間隔で増大させる。

【0054】

いくつかの実施形態では、用量設定スキームは、０．０１ｍｇの化合物１に等しい初回用量で、約１週間にわたって１日２回、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与し、その患者が初回用量を忍容するという前提で、用量を増大させることを含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、用量設定スキームは、約１週間増大した用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与し、その患者が増大した用量を忍容するという前提で、用量をさらに増大させることをさらに含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、用量設定スキームは、約１週間の期間にわたって増大した用量を処方および／または投与すること、次いで用量をさらに増大させることのサイクルを含み、患者がそのさらに増大した用量を忍容する限り、最適用量が投与されるまで、このサイクルを繰り返す。

【0057】

用量設定スキームが、本明細書で開示されるような増大した用量を処方および／または投与することのサイクルを含むいくつかの実施形態では、このサイクルは１回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは２回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは３回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは４回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは５回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは６回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは７回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは８回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは９回繰り返される。いくつかの実施形態では、サイクルは繰り返されない。

【0058】

用量設定スキームによる投与を含む肺動脈性肺高血圧症を治療する方法のいくつかの実施形態では、用量設定スキームは、
１）その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を、約１週間の期間にわたって処方および／または投与すること、および
２）その患者が、そうした約１週間の期間についてのより高い用量を忍容するかどうかを決定すること；
のサイクルを含み、
患者がそのより高い用量を忍容する限り、ステップ１）および２）のサイクルは繰り返され、サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており；
患者がそのより高い用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、そのより高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい。

【0059】

最適用量の決定を必要とする患者ための最適用量を決定する方法のいくつかの実施形態では、本方法は、それぞれ約１週間の１つ超の期間にわたって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップを含み、本方法は
１）約１週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および／または投与するステップ、ならびに
２）そうした約１週間の期間、患者がそのより高い用量を忍容するかどうかを決定するステップ；
のサイクルを含み、
患者がそのより高い用量を忍容する限り、ステップ１）および２）のサイクルは繰り返され、サイクルの繰り返しごとでの増分値は、その前の増分値と同じかまたは異なっており；
患者がそのより高い用量を忍容しない場合、その患者のための最適用量は、そのより高い用量と最後のサイクル反復についての増分値との間の差に等しい。

【0060】

１）約１週間の期間、その前の期間の用量より増分値だけより高い用量を処方および／または投与すること、ならびに
２）そうした約１週間の期間、患者がそのより高い用量を忍容するかどうかを判定すること
のサイクルのいくつかの実施形態では、投与されるそのより高い用量は、その前の期間１日２回投与された量より高い、１日２回投与される量に等しく、患者がそのより高い用量を忍容するかどうかを決定することは：
ａ）患者が、１日２回投与されるそのより高い量を忍容するかどうかを決定すること；
ｂ）患者が、１日２回投与されるそのより高い量を忍容しない場合、そのより高い量を患者に１日１回投与すること；
ｃ）患者が、１日１回投与されるそのより高い量を忍容する場合、そのより高い量を患者に１日２回再投与すること；および
ｄ）患者が、１日２回再投与されたそのより高い量を忍容するかどうかを決定することを含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、患者がより高い用量を忍容するかどうかを決定することは：
ａ）患者が、１日２回投与されるそのより高い量を忍容するかどうかを決定すること；
ｂ）患者が、１日２回投与されるそのより高い量を忍容しない場合、そのより高い量を患者に１日１回投与すること；
ｃ）患者が、１日１回投与されるそのより高い量を忍容する場合、そのより高い量を患者に１日２回再投与すること；および
ｄ）患者が、１日２回再投与されたそのより高い量を忍容するかどうかを決定することを含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、患者は初回用量を忍容せず、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい量より少ない。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回より少ない頻度で投与される０．０１ｍｇの化合物１に等しい量である。

【0063】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１と等しい。

【0064】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１と等しい。

【0065】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０２ｍｇの化合物１と等しい。

【0066】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０３ｍｇの化合物１と等しい。

【0067】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０４ｍｇの化合物１と等しい。

【0068】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０６ｍｇの化合物１と等しい。

【0069】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０８ｍｇの化合物１と等しい。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．１ｍｇの化合物１と等しい。

【0071】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．２ｍｇの化合物１と等しい。

【0072】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．３ｍｇの化合物１と等しい。

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．６ｍｇの化合物１と等しい。

【0074】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口で投与される。

【0075】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。

【0076】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、化合物１またはその水和物もしくは溶媒和物である。

【0077】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、化合物１である。

【0078】

いくつかの実施形態では、ここで、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0079】

いくつかの実施形態では、ここで、０．０２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0080】

いくつかの実施形態では、ここで、０．０３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0081】

いくつかの実施形態では、ここで、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0082】

いくつかの実施形態では、ここで、０．０６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0083】

いくつかの実施形態では、ここで、０．０８ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0084】

いくつかの実施形態では、ここで、０．１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0085】

いくつかの実施形態では、ここで、０．２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0086】

いくつかの実施形態では、ここで、０．３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0087】

いくつかの実施形態では、ここで、０．６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0088】

いくつかの実施形態では、本明細書で、０．０１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物１、例えば０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇの化合物１、例えば０．０１ｍｇ〜０．２ｍｇの化合物１、例えば０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの化合物１、例えば０．０２ｍｇ〜０．０８ｍｇの化合物１、例えば０．０３ｍｇ〜０．０６ｍｇの化合物１、例えば０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を提供する。

【0089】

医薬組成物のいくつかの実施形態では、その組成物は、カプセル剤または錠剤の形態である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、その組成物は、カプセル剤の形態である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、その組成物は、錠剤の形態である。

【0090】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、多因子性の病態（ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ）を有している。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、ＰＡＨにおける肺血管抵抗の増大の一因となる（Ｈｕｍｂｅｒｔら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻：１３Ｓ〜２４Ｓ頁）。

【0091】

本明細書で開示される化合物は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）およびその症状の治療に有用である。ＰＡＨは、肺動脈性肺高血圧症の２００３年世界保健機関（ＷＨＯ）臨床的分類（２００３ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ （ＷＨＯ） ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）に記載されている以下の形態の肺動脈性肺高血圧症：特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）；他の状態に随伴するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）、例えば、膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ、先天性左右シャント（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｔｏ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｈｕｎｔ）に随伴するＰＡＨ、門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ、ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ、薬物もしくは毒素に随伴するＰＡＨ、またはその他に随伴するＰＡＨ；および静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。

【0092】

特発性ＰＡＨは、未確定の原因のＰＡＨを指す。

【0093】

家族性ＰＡＨは、それについて遺伝的継承が疑われるまたは記述されているＰＡＨを指す。

【0094】

膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨは、強皮症に随伴するＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症（ｓｃｌｅｒｏｄａｃｔｙｌ）および毛細血管拡張症）症候群に随伴するＰＡＨ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に随伴するＰＡＨ、関節リウマチに随伴するＰＡＨ、高安動脈炎に随伴するＰＡＨ、多発性筋炎に随伴するＰＡＨ、および皮膚筋炎に随伴するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。

【0095】

先天性左右シャントに随伴するＰＡＨは、心房中隔欠損症（ａｔｒｉａｌ ｓｅｐｔｉｃ ｄｅｆｅｃｔ）（ＡＳＤ）に随伴するＰＡＨ、心室中隔欠損症（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｅｐｔｉｃ ｄｅｆｅｃｔ）（ＶＳＤ）に随伴するＰＡＨおよび動脈管開存症に随伴するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。

【0096】

薬物または毒素に随伴するＰＡＨは、アミノレックスの摂取に随伴するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物の摂取に随伴するＰＡＨ（例えば、フェンフルラミンの摂取に随伴するＰＡＨまたはデクスフェンフルラミンの摂取に随伴するＰＡＨ）、特定の有毒油の摂取に随伴するＰＡＨ（例えば、菜種油の摂取に随伴するＰＡＨ）、ピロリジジンアルカロイドの摂取に随伴するＰＡＨ（例えば、ブッシュティーの摂取に随伴するＰＡＨ）、およびモノクロタリンの摂取に随伴するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。

【0097】

その他に随伴するＰＡＨは、甲状腺障害に随伴するＰＡＨ、糖原病に随伴するＰＡＨ、ゴーシェ病に随伴するＰＡＨ、遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ、異常ヘモグロビン症に随伴するＰＡＨ、骨髄増殖性障害に随伴するＰＡＨ、および脾摘出に随伴するＰＡＨを包含するものと理解すべきである。

【0098】

静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨは、肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨおよび肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨを包含するものと理解すべきである（例えば、Ｓｉｍｏｎｎｅａｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻：５Ｓ〜１２Ｓ頁；ＭｃＧｏｏｎら、Ｃｈｅｓｔ、２００４年、１２６巻：１４Ｓ〜３４Ｓ頁；Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｉｓ．、２００７年、２巻：３６９〜３９９頁；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１４巻：１４１７〜１４３１頁；Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．、２００７年、２８巻：１２７〜１４２頁；Ｔａｉｃｈｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ．、２００７年、２８巻：１〜２２頁を参照されたい）。

【0099】

強皮症でのＰＡＨの随伴性についての証拠およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｂａｄｅｓｃｈら（Ｂａｄｅｓｃｈら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、２０００年、１３２巻：４２５〜４３４頁）によって示されている。膠原病性脈管疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群およびＣＲＥＳＴ症候群でのＰＡＨの随伴性についての証拠ならびにＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｈｕｍｂｅｒｔら（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．、１９９９年、１３巻：１３５１〜１３５６頁）によって示されている。ＣＲＥＳＴ症候群でのＰＡＨの随伴性についての証拠およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｍｉｗａら（Ｉｎｔ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２００７年、４８巻：４１７〜４２２頁）によって示されている。ＳＬＥでのＰＡＨの随伴性についての証拠およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｒｏｂｂｉｎｓら（Ｃｈｅｓｔ、２０００年、１１７巻：１４〜１８頁）によって示されている。ＨＩＶ感染症でのＰＡＨの随伴性についての証拠およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益性は、Ａｇｕｉｌａｒら（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２０００年、１６２巻：１８４６〜１８５０頁）によって示されている。先天性心臓欠陥（ＡＳＤ、ＶＳＤおよび動脈管開存症を含む）でのＰＡＨの随伴性についての証拠およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９年、９９巻：１８５８〜１８６５頁）によって示されている。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、食欲抑制因子でのＰＡＨの随伴性についての証拠は、Ａｒｃｈｅｒら（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１９９８年、１５８巻：１０６１〜１０６７頁）によって示されている。遺伝性出血性末梢血管拡張症でのＰＡＨの随伴性についての証拠は、ＭｃＧｏｏｎら（Ｃｈｅｓｔ、２００４年、１２６巻：１４〜３４頁）によって示されている。脾摘出でのＰＡＨの随伴性についての証拠は、Ｈｏｅｐｅｒら（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１９９９年、１３０巻：５０６〜５０９頁）によって示されている。門脈圧亢進症でのＰＡＨの随伴性についての証拠およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果は、Ｈｏｅｐｅｒら（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．、２００５年、２５巻：５０２〜５０８頁）によって示されている。

【0100】

ＰＡＨの症状には、呼吸困難、アンギナ、失神および浮腫が含まれる（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１４巻：１４１７〜１４３１頁）。本明細書で開示される化合物は、ＰＡＨの症状の治療に有用である。

【0101】

いくつかの実施形態では、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択される。

【0102】

ＰＡＨの治療を必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。ＰＡＨの治療を必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0103】

特発性ＰＡＨの治療を必要とする患者における特発性ＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。特発性ＰＡＨの治療を必要とする患者における特発性ＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0104】

家族性ＰＡＨの治療を必要とする患者における家族性ＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。家族性ＰＡＨの治療を必要とする患者における家族性ＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0105】

膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0106】

強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0107】

先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0108】

心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0109】

門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0110】

ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者におけるＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者におけるＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0111】

薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0112】

遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0113】

脾摘出に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における脾摘出に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。脾摘出に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における脾摘出に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0114】

静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0115】

肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0116】

肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法も提供する。肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療を必要とする患者における肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療のための方法であって、化合物１を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0117】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい。

【0118】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい。

【0119】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい。

【0120】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい。

【0121】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい。

【0122】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい。

【0123】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい。

【0124】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい。

【0125】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい。

【0126】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい。

【0127】

化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、患者に処方および／または投与するステップを含む、本明細書で開示されるそれを必要とする患者におけるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい。

【0128】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0129】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0130】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0132】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0133】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0134】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0135】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0136】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0137】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0138】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0139】

いくつかの実施形態では、本明細書で、ＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０１ｍｇ〜０．２ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０２ｍｇ〜０．０８ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０３ｍｇ〜００．６ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0140】

ＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。

【0141】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0144】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0145】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0146】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0147】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0148】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0149】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0150】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0151】

いくつかの実施形態では、本明細書で：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法であって、１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与するステップを含む、方法を提供する。

【0152】

特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。

【0153】

１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0154】

１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0155】

１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0156】

１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0157】

１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0158】

１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0159】

１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0160】

１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0161】

１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0162】

１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0163】

１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0164】

１日２回、０．０１ｍｇ〜０．６ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０１ｍｇ〜０．２ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０２ｍｇ〜０．０８ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０３ｍｇ〜０．０６ｍｇの化合物１、例えば１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を、患者に処方および／または投与することを含む、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0165】

ＰＡＨの治療のための方法いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。

【0166】

１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0167】

１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0168】

１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0169】

１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0170】

１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0171】

１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0172】

１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0173】

１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0174】

１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0175】

１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0176】

１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の量を含む医薬組成物を患者に処方および／または投与することを含む：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も提供する。

【0177】

特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択される、ＰＡＨの治療のための医薬の製造における本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、経口投与に適したカプセル剤または錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、錠剤として製剤化される。

【0178】

特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬組成物または方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量は、その用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、６ＭＷＤにおいて少なくとも約４０メートルの差を生み出すのに有効である。

【0179】

特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬組成物または方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量は、その用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、６ＭＷＤにおいて少なくとも約４５メートルの差を生み出すのに有効である。

【0180】

特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨ；患者における、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨ；門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨ；薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨ；脾摘出に随伴するＰＡＨ；静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨ；肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨ；ならびに肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨから選択されるＰＡＨの治療のための医薬組成物または方法のいくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の用量は、その用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、６ＭＷＤにおいて少なくとも約５０メートルの差を生み出すのに有効である。

【0181】

本明細書で使用される「６ＭＷＤ」は、「６分間歩行距離」、すなわち、その患者が６分間歩くことによって進む距離を指す。いくつかの実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、室内表面に沿って６分間歩くことによって進む距離である。いくつかの実施形態では、６ＭＷＤは、患者が、長さ約１５〜約５０メートルの平坦な室内表面に沿って６分間歩き、患者がその表面の予め設定された折り返し点に達するたびに向きを変えることによって進む距離である。

【0182】

いくつかの実施形態では、６ＭＷＤは、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｈｏｒａｃｉｃ．ｏｒｇ／ｓｔａｔｅｍｅｎｔｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｐｆｅｔ／ｓｉｘｍｉｎｕｔｅ．ｐｄｆでも入手することができる、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６６巻、１１１〜１１７頁、２００２年；ＤＯＩ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．１６６／１／１１１に開示されている６分間歩行試験（「６ＭＷＴ」）のための米国胸部学会指針（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｉｘ−ｍｉｎｕｔｅ Ｗａｌｋ Ｔｅｓｔ （"６ＭＷＴ"））（その全体において、参照により本明細書に組み込む）にしたがって決定される。

【0183】

６ＭＷＤのいくつかの実施形態では、その付近で使用されるかまたはその付近に存在し得る装置は、Ｏ_２飽和度測定器（ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）および前額部プローブ；カウントダウンタイマーまたはストップウオッチ；機械的ラップカウンター；折り返し点にマークを付ける２つの小さな円錐標識（ｃｏｎｅ）；歩行コースに沿って移動させることができる椅子；作業シート；酸素供給源；電話；および自動電子除細動器を備えることができる。被験体は、着心地のいい服と歩行用の適切な靴を着用し；杖または歩行器などの試験の間の任意の歩行補助道具を使用し；６ＭＷＴの開始の前に、化合物１を摂取することを含む任意の医学的レジメンを続行し；早朝または昼過ぎの６ＭＷＴの前に軽い食事を摂り；試験を開始するまでの２時間以内に激しい運動を避けることによって、６ＭＷＴに備えることができる。試験の前に、被験体は、出発地点の付近に置かれた椅子に、少なくとも１０分間座って休息をとることができる。記録され得る情報には、以下の：出発位置、廊下の長さ、その被験体の歩行方向、試験時間および被験体の全般的状態の１つまたは複数が含まれる。

【0184】

６ＭＷＴは、以下の：（１）胸痛、（２）忍容できない呼吸困難、（３）下肢痙攣、（４）よろめき、（５）発汗および（６）青ざめるかまたは青白い見かけを含む理由により、直ちに停止することができる。酸素補給を必要とする被験体は、Ｏ_２飽和度の測定の前少なくとも１５分間および６ＭＷＴの終わりまで、安定した酸素用量を吸入しなければならない。６ＭＷＴについての絶対的禁忌には、以下の：前月の間での不安定なアンギナ、および前月の間での心筋梗塞症が含まれる。相対的禁忌には、１２０超の安静時ＨＲ、１８０ｍｍＨｇ超のｓＢＰ、および１００ｍｍＨｇ超のｄＢＰが含まれる。

【0185】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0186】

特発性ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。特発性ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0187】

家族性ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。家族性ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0188】

膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0189】

強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0190】

先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0191】

心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0192】

門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0193】

ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0194】

薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0195】

遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0196】

脾摘出に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。脾摘出に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0197】

静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0198】

肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0199】

肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含む使用も提供する。肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用であって、その治療が、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１を投与することを含む使用も提供する。

【0200】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日１回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい。

【0201】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０１ｍｇの化合物１に等しい。

【0202】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０２ｍｇの化合物１に等しい。

【0203】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０３ｍｇの化合物１に等しい。

【0204】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０４ｍｇの化合物１に等しい。

【0205】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０６ｍｇの化合物１に等しい。

【0206】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．０８ｍｇの化合物１に等しい。

【0207】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．１ｍｇの化合物１に等しい。

【0208】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．２ｍｇの化合物１に等しい。

【0209】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．３ｍｇの化合物１に等しい。

【0210】

ＰＡＨの治療のための医薬の製造における、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用のいくつかの実施形態では、その治療は、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与することを含み、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の最適用量は、１日２回、０．６ｍｇの化合物１に等しい。

【0211】

ＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。ＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0212】

特発性ＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。特発性ＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0213】

家族性ＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。家族性ＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0214】

膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0215】

強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原病性脈管疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0216】

先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0217】

心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0218】

門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。門脈圧亢進症に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0219】

ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。ＨＩＶ感染症に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0220】

薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。薬物もしくは毒素の摂取に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0221】

遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。遺伝性出血性末梢血管拡張症に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0222】

脾摘出に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。脾摘出に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0223】

静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。静脈または毛細血管の重大な併発に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0224】

肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0225】

肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を処方および／または投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に随伴するＰＡＨの治療の方法であって、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって化合物１を投与するステップを含む、方法における使用のための、本明細書で説明されるような化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物も提供する。

【0226】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を約１３週間処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。

【0227】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を約１３週間処方または投与して、初回用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、患者によって６ＭＷＤにおいて少なくとも約４０メートルの差を生み出すステップとを含む、方法を提供する。

【0228】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を約１３週間処方または投与して、初回用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、患者によって６ＭＷＤにおいて少なくとも約４５メートルの差を生み出すステップとを含む、方法を提供する。

【0229】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を約１３週間処方または投与して、初回用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、患者によって６ＭＷＤにおいて少なくとも約５０メートルの差を生み出すステップとを含む、方法を提供する。

【0230】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を、初回用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、患者によって６ＭＷＤにおいて少なくとも約４０メートルの差を生み出すのに十分な時間、処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。

【0231】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を、初回用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、患者によって６ＭＷＤにおいて少なくとも約４５メートルの差を生み出すのに十分な時間、処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。

【0232】

いくつかの実施形態では、本明細書で、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、
肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、
最適用量が投与されるまで、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップと、
患者に１日２回、最適用量を、初回用量の投与の前の６ＭＷＤに対して、患者によって６ＭＷＤにおいて少なくとも約５０メートルの差を生み出すのに十分な時間、処方または投与するステップとを含む、方法を提供する。

【0233】

いくつかの実施形態では、本明細書で肺動脈性肺高血圧症を治療する方法であって、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に、本明細書で開示されるような初回用量で化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を処方および／または投与するステップと、本明細書で開示されるような用量設定スキームによって、最適用量が投与されるまで、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップとを含み、その用量設定スキームが、最適用量が投与されるまで、約９週間以下の期間にわたる、化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の漸次増加を含む、方法を提供する。

【0234】

ある時間の期間にわたって医薬品の投薬量を変更するレジメンの遵守を可能にするための用量設定パッケージであって、その医薬品が化合物１または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、そのパッケージが：
レシーバーのアレイを有するバッキングであって、前記アレイが複数の列と複数の行を含むバッキング；
複数組の固体剤形であって、１つの組の中の各固体剤形が、共通用量の医薬品、および異なる組の固体剤形と異なる用量を有し、各組が、隣接する行および隣接する列のうちの１つのレシーバー中に配置されており；異なる組の固体剤形が異なる行中に配置されており、各行が連続した時間期間として示されており、各列が、その時間期間の異なる日として示されており、増大した用量を有する複数組の固体剤形が、連続した時間期間として示されている行のレシーバー中に配置されている複数組の固体剤形；ならびに
共通日数および連続した時間期間を表示するための列および行に隣接して配置されているしるしを含む、用量設定パッケージも提供する。

【0235】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０１ｍｇの複数用量が第１の行のレシーバー中に配置される。

【0236】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０２ｍｇの複数用量が第２の行のレシーバー中に配置される。

【0237】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０３ｍｇの複数用量が第３の行のレシーバー中に配置される。

【0238】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０４ｍｇの複数用量が第４の行のレシーバー中に配置される。

【0239】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０６ｍｇの複数用量が第５の行のレシーバー中に配置される。

【0240】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０８ｍｇの複数用量が第６の行のレシーバー中に配置される。

【0241】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．１ｍｇの複数用量が第７の行のレシーバー中に配置される。

【0242】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．２ｍｇの複数用量が第８の行のレシーバー中に配置される。

【0243】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．３ｍｇの複数用量が第９の行のレシーバー中に配置される。

【0244】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．６ｍｇの複数用量が第１０の行のレシーバー中に配置される。

【0245】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０１ｍｇの複数用量が第１の行のレシーバー中に配置される。

【0246】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０１ｍｇの複数用量が第２の行のレシーバー中に配置されており、その第２の行のレシーバー中に配置されている用量の数は、第２の行のレシーバー中に配置されている用量の数の２倍である。

【0247】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０２ｍｇの複数用量が第３の行のレシーバー中に配置される。

【0248】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０３ｍｇの複数用量が第４の行のレシーバー中に配置される。

【0249】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０４ｍｇの複数用量が第５の行のレシーバー中に配置される。

【0250】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０６ｍｇの複数用量が第６の行のレシーバー中に配置される。

【0251】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．０８ｍｇの複数用量が第７の行のレシーバー中に配置される。

【0252】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．１ｍｇの複数用量が第８の行のレシーバー中に配置される。

【0253】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．２ｍｇの複数用量が第９の行のレシーバー中に配置される。

【0254】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．３ｍｇの複数用量が第１０の行のレシーバー中に配置される。

【0255】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、それぞれ０．６ｍｇの複数用量が第１１の行のレシーバー中に配置される。

【0256】

用量設定パッケージのいくつかの実施形態では、各時間期間は約１週間である。

【0257】

少なくとも１つの公知の医薬薬剤と組み合わせて化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および／または投与するステップを含む、「組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」治療の方法も提供する。本明細書で説明されるような少なくとも１つの公知の医薬薬剤および薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方および／または投与するステップを含む、「組合せ」治療の方法も提供する。本明細書で使用されるように、薬物の組合せおよび／または、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の、少なくとも１つの追加的医薬薬剤との組合せに関連して使用されるような「組合せ」は、（１）物理的、化学的にまたは別の方法で組み合わされるかまたは混合され、単一体として生産される、２つまたはそれ超の成分を含む製品、すなわち薬物／デバイス、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）／デバイス、薬物／生物製剤または薬物／デバイス／生物製剤；（２）単一のパッケージで、または単位として一緒にパッケージされ、薬物およびデバイス製品、デバイスおよび生物学的製品または生物学的でかつ薬物の製品からなる、２つまたはそれ超の別個の製品；（３）その試験研究計画または提起されたラベリングにしたがって、承認され、個別に指定された薬物、デバイスまたは生物学的製品でのみ使用することを目的とする薬物、デバイスまたは生物学的製品であって、両方が、目的とする使用、適応（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）または効果を達成するのに必要であり、提起された製品が承認されると、例えば、目的とする使用、剤形、強度、投与経路の変化、または用量の大幅な変更を反映するために、承認された製品のラベリングを変えることが必要となる、別個にパッケージされた薬物、デバイスまたは生物学的製品；あるいは、（４）その提起されたラベリングにしたがった、別の個別に指定された試験研究中の薬物、デバイスまたは生物学的製品でのみ使用するための薬物、デバイスまたは生物学的製品であって、両方が、目的とする使用、適応または効果を達成するのに必要である、別個にパッケージされた任意の試験研究中の薬物、デバイスまたは生物学的製品を指す。組合せには、これらに限定されないが、その中で２つまたはそれ超の別個の薬物成分が組み合わされて単一の剤形となっている固定用量組合せ製品（ＦＤＣ）；組合せ使用を支援するための適切なラベリングと一緒にパッケージされたそれらの最終的な剤形で２つまたはそれ超の別個の薬物製品を含む同時パッケージされた製品；患者は、一次治療と一緒に（すなわち、それに付加して）使用される第２の薬物製品で維持されるが、その相対用量は固定されず、薬物または生物製剤が、必ずしも同時に与えられるわけではない、付加的治療法が含まれる。付加的治療製品は、同時パッケージされていてよく、併用のためのラベルが付けられていても付けられていなくてもよい。

【0258】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、それからもたらされる合併症を含む、ＭＩもしくは虚血後心筋機能障害の後の心臓保護、または経皮冠動脈インターベンションの間の虚血性傷害からの保護などを提供するために、血栓溶解剤治療法、例えば組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）と組み合わせて投与される。ＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えばアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、エキスタチン（ディスインテグリン）、または凝固性亢進の状態で、ヘパリンと組み合わせて抗血小板療法において使用することもできる（例えば、Ｃｈａｎ．，Ｊ．Ｎｕｔｒ．、１９９８年、１２８巻：１５９３〜１５９６頁；Ｍａｒｄｌａら、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ、２００４年、１５巻、３１９〜３２４頁；Ｂｅｒｎａｂｅｉら、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．、１９９５年、５９巻：１４９〜１５３頁；Ｇａｉｎｚａら、Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００６年、１９巻：６４８〜６５５頁を参照されたい）。

【0259】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、本明細書で説明される有害作用の１つまたは複数を防止および／または治療することが公知の少なくとも１つの医薬薬剤と一緒に投与される。

【0260】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、血栓溶解剤治療法のための薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および血栓溶解剤治療法のための薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および血栓溶解剤治療法のための薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および血栓溶解剤治療法のための薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。

【0261】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、組織型プラスミノーゲン活性化因子である。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および組織型プラスミノーゲン活性化因子を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および組織型プラスミノーゲン活性化因子を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および組織型プラスミノーゲン活性化因子を、付加的治療法のために製剤化する。

【0262】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、抗血小板治療法のための薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。

【0263】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、抗血小板治療法のための薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物および抗血小板治療法のための薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。

【0264】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、アルファ−トコフェロールである。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびアルファ−トコフェロールを、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびアルファ−トコフェロールを、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびアルファ−トコフェロールを、付加的治療法のために製剤化する。

【0265】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、エキスタチンである。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびエキスタチンを、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびエキスタチンを、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびエキスタチンを、付加的治療法のために製剤化する。

【0266】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、ヘパリンである。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびヘパリンを、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびヘパリンを、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物およびヘパリンを、付加的治療法のために製剤化する。

【0267】

いくつかの実施形態では、その少なくとも１つの医薬薬剤は、本明細書で説明される有害作用の１つまたは複数を防止および／または治療することが公知の少なくとも１つの医薬薬剤である。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および本明細書で説明される有害作用の１つまたは複数を防止および／または治療することが公知の少なくとも１つの医薬薬剤を、固定用量組合せ製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および本明細書で説明される有害作用の１つまたは複数を防止および／または治療することが公知の少なくとも１つの医薬薬剤を、同時パッケージされた製品として製剤化する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および本明細書で説明される有害作用の１つまたは複数を防止および／または治療することが公知の少なくとも１つの医薬薬剤を、付加的治療法のために製剤化する。

【0268】

本明細書で開示される通りの用量設定パッケージ、およびその医薬品が、肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に投与されることを示す取扱説明書を含むキットも提供する。

【0269】

肺動脈性肺高血圧症の治療を必要とする患者に本明細書で開示される通りの用量設定パッケージを提供するステップを含む肺動脈性肺高血圧症を治療する方法も提供する。

【0270】

いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、経口投与に適した錠剤またはカプセル剤で投与する。いくつかの実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、経口投与に適したカプセル剤で投与する。

【0271】

結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤などの慣用的な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与のための液体調製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）は、液剤、乳剤、水性または油性の懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。あるいは、経口調製剤は、使用前に、水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、香味剤および着色剤などの追加の添加物を、液体調製剤に加えることができる。非経口剤形は、適切なバイアルまたはアンプルに充填し密封する前に、適切な液体ビヒクル中に化合物を溶解し、その溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するために当業界で周知の多くの適切な方法のうちのごくわずかな例に過ぎない。本明細書で挙げたもの以外の、適切な薬学的に許容される担体は当業界で公知であり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。

【0272】

予防または治療において使用するために、化合物を、代替的用途において、未加工の化学品または純粋な化学品として投与することができるが、その化合物または活性構成要素を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提供することが好ましい。

【0273】

医薬製剤には、経口、経直腸、経鼻、局所（口内頬側および舌下を含む）、経膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、あるいは吸入、吹送または経皮パッチ剤による投与に適した形態が含まれる。経皮パッチ剤は、薬物の最小限の分解しか伴わず効率的な様式での吸収のための薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を施す。一般に、経皮パッチ剤は、不浸透性の裏当て層、単一の圧力感度を有する粘着剤および剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）を有する取り外し可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性にもとづいて、所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し認識されよう。

【0274】

したがって、慣用的なアジュバント、担体または希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）と一緒に本明細書で提供される化合物を、医薬製剤の形態およびその単位用量中に入れることができ、そうした形態では、すべて経口使用のために、固体、例えば錠剤もしくは充填されたカプセル剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、またはそれを充填されたカプセル剤として、経直腸投与のためには坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のためには無菌注射液剤の形態で用いることができる。そうした医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または化学原理を伴うか伴わないで、慣用的な割合で慣用的な構成要素を含むことができ、そうした単位剤形は、用いられる１日の投薬量範囲に釣り合う適切な任意の効果的な量の活性構成要素を含むことができる。

【0275】

経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は、特定の量の活性構成要素を含む投薬単位の形態で作製されることが好ましい。そうした投薬単位の例は、慣用的な添加物、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；および滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムを有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性構成要素は、組成物として注射により投与することもでき、そこでは、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水を、適切な薬学的に許容される担体として使用することができる。

【0276】

本明細書で提供される化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。当業者には、その剤形が、活性成分として、本明細書で提供される化合物か、または本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含むことができることは明らかである。

【0277】

いくつかの実施形態は、本明細書で開示される化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書で説明されるような少なくとも１つの公知の医薬薬剤および薬学的に許容される担体と一緒に混合するステップを含む、「組合せ治療法」のための医薬組成物を生産する方法を含む。

【0278】

さらなる実施形態は、以下の実施例において開示される実施形態を含む。これは、限定するものと解釈されるべきではまったくない。

【実施例】

【0279】

（実施例１）
健常者での単一の段階的増加用量試験
この試験は、それぞれ８名の被験体（２名の被験体はプラセボを、６名の被験体は化合物１を受け入れるように割り当てた）の４つのコホートの第１相のランダム化された二重盲式、プラセボ対照試験であった。各コホートは、投薬が０．１ｍｇで始まる段階的増加用量方式で、単一用量レベルの盲検試験医薬品を受け入れるように割り当てた。

【0280】

登録されたすべての被験体は、単一の経口用量の試験医薬品（化合物１またはプラセボ）を受け入れた。ピーク血漿曝露レベル、血圧変化または有害事象（ＡＥ）に基づいた事前規定の安全基準が満たされたら、用量漸増の速度を落とすかまたはそれを中断した。用量漸増は、第２のコホート（０．２ｍｇの化合物１）の間に、被験体によって経験される強度において重症であった長期にわたる悪心および嘔吐のＡＥに基づいて中断した。２つのより低い用量コホートを加えた。ここで、化合物１の用量はそれぞれ０．０５ｍｇおよび０．０３であった。

【0281】

各コホートに投薬した後、以下の安全パラメーター：バイタルサイン、血清化学検査、血液検査、および尿検査を含むための臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、血漿化合物１濃度およびＡＥを監視した。薬物動態パラメーターを監視し、化合物１について計算した。

【0282】

有害事象
この試験で観察された有害事象のまとめを表１に示す。

【表1】

【0283】

（実施例２）
健常者での複数の段階的増加用量試験
この試験は、第１相のランダム化された二重盲式、プラセボ対照、複数用量、用量漸次増加試験であった。６日間の漸次増加間隔を用い、それぞれの用量を、少なくとも５日間投与した。１つの目的は、有害作用に対する用量漸次増加の効果を決定するためであった。

【0284】

２つの被験体コホート、コホート１およびコホート２のそれぞれにおいて、被験体を、７日間の治療を含んだ最後の用量レベルを除いて、各用量レベルで５日間の期間にわたって治療した。

【0285】

以下で開示するような異なる用量漸増レジメンを評価するために、追加のコホート、コホート３を提供するようにプロトコールを修正した。

【0286】

コホート１および２：１５名の被験体の２つの群を登録し、１日目にプラセボ（コホート当たり５名の被験体）または０．０５ｍｇ化合物１の開始用量（コホート当たり１０名の被験者）を受け入れるようにランダム化した。１日１回（ｑ．ｄ．）、投薬を５日間通して続行した。忍容される場合、次の用量漸増（プラセボまたは０．１ｍｇｑ．ｄ．化合物１）を６日目に行い、この用量を１０日目まで通して毎日投与した。続く用量漸増を、忍容される場合６日目ごとに、同じ様式で、最大で３回の追加の用量漸増（プラセボまたは０．２、０．３および０．４ｍｇ化合物１）を行い、最終用量を７日間の期間にわたって維持した。用量は、安全性および忍容性の評価に基づいて、減少（「漸減」）または増大（「再漸増」）することができた。

【0287】

コホート３：２５名の被験体の１つの群（５名のプラセボおよび２０名の作用剤）を登録し、１日目に１日２回、０．０１ｍｇの化合物１の開始用量またはプラセボを受け入れるようにランダム化した。１日２回、投薬を５日間通して続行した。忍容される場合、次の用量漸増（プラセボまたは１日２回、０．０２ｍｇの化合物１）を６日目に行い、この用量を１０日目まで通して毎日投与した。続く用量漸増を、忍容される場合６日目ごとに、同じ様式で、最大で４回の追加の用量漸増（プラセボまたは１日２回、０．０３、０．０４、０．０５および０．０７ｍｇの化合物１）を行った。用量は、安全性および忍容性の評価に基づいて、減少（「漸減」）または増大（「再漸増」）することができた。このコホートで試験した用量は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５および０．０７ｍｇが１日２回投与され、全１日用量はそれぞれ、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１および０．１４ｍｇであった。

【0288】

化合物１のカプセル剤を、０．０１ｍｇ（すべてのコホート）および０．１ｍｇ（コホート１および２のみ）の強度で提供した。

【0289】

上記実施例１の単一の段階的増加用量試験において、０．１ｍｇの初期開始用量は忍容されたが、一部の被験体は悪心、嘔吐、頭痛および顎痛を経験した。その試験において、不忍容性のＡＥを、次の０．２ｍｇの用量レベルで経験した。したがって、この実施例２におけるコホート１および２での開始用量、初回用量は０．０５ｍｇであった。

【0290】

有害事象
コホート１および２において、３名（１５％）の被験体は、１日１回、０．０５ｍｇの開始用量を忍容することはできなかった。これら３名のうち、２名の被験体は、試験の残りの期間、１日１回、０．０３ｍｇの最低用量に漸減し；被験体のうちの１名は、続いて、試験の残りの期間、０．０５ｍｇに再漸増することができた。１名の被験体は、試験の１日目に脱落した。１名の被験体は、１日１回、０．２ｍｇへ漸増することができたが、次いで、試験の残りの期間を、１日１回、０．０３ｍｇに時間とともに漸減した。１名の被験体は、１日１回、０．２ｍｇの用量を忍容し、この同じ被験体は、１日１回、０．４ｍｇで、コホート１および２における試験被験体に投与された最高用量に到達した。しかし、１日１回、０．４ｍｇの用量は忍容されず、この被験体は、試験の残りの期間を、１日１回、０．３ｍｇの用量で終えた。

【0291】

コホート３において、被験体の全員が、１日２回、０．０１ｍｇの開始用量、および１日２回、０．０２ｍｇの化合物１への最初の漸増を忍容することができた。５名の被験体は、１日２回、０．０３ｍｇの用量で試験を完了した。２名の被験体は、試験の完了に至るまで１日２回、０．０４ｍｇの用量レベルに漸増することができた。５名の被験体は、試験の完了に至るまで０．０５ｍｇの用量レベルに漸増することができた。２名の被験体は、コホート３において試験被験体に投与された最高用量レベルである、１日２回、０．０７ｍｇに漸増することができた。この用量は、試験の完了に至るまで忍容された。１名の被験体は、有害事象のため、２０日目で治療を中断した。

【0292】

各コホートについて、被験者が摂った化合物１の最終１日用量は以下の表２に示される：

【表2】

【0293】

コホート１および２、またはコホート３のいずれかにおいて、被験体が、少なくとも３日間で受け入れた最高用量は以下の表３に示される：

【表3】

【0294】

コホート１および２において観察された化合物１の用量の減少に至る有害事象のまとめを表４に示す。

【表4】

【0295】

コホート３において観察された化合物１の用量の減少に至る有害事象のまとめを表５に示す。

【表5】

【0296】

治療群にかかわらず、被験体の多くは、１つまたは複数のＡＥを経験した。この試験において報告されたＡＥの大部分は、中程度の強度（８８％）と考えられた。化合物１群の中で、ＡＥの９５％は中程度の強度と考えられ、９０％は、調査者によって、恐らく試験薬物と関係しているとみなされた。

【0297】

（実施例３）
患者への化合物１の投与
０．０１ｍｇの化合物１の初回用量を含むカプセル剤を、患者に、１日２回、１週間投与する。次いで、医療従事者が患者を評価して、患者がその初回用量を忍容するかどうかを判定する。患者が０．０１ｍｇの初回用量を忍容しない場合、その患者に、化合物１をそれ以上は投与しない。患者がその初回用量を忍容する場合、用量を０．０２ｍｇに増大させる。０．０２ｍｇの化合物１の増大した用量を含むカプセル剤を、患者に１日２回、１週間投与し、患者を再度評価して、患者がその用量を忍容するかどうかを判定する。このサイクルを、以下のスケジュールにしたがって、用量をさらに増大させながら繰り返す。ただし、患者は、その増大した用量またはさらに増大した用量を忍容し続けるという前提である。

【表6】

【0298】

患者がその用量を忍容しない用量にまで達した場合、その患者に、化合物１をそれ以上は投与しない。その患者についての最適用量は、その患者が忍容する最高用量である。例として、患者に、１週目に１日２回、０．０１ｍｇの化合物１、２週目に１日２回、０．０２ｍｇの化合物１、３週目に１日２回、０．０３ｍｇの化合物１、および４週目に１日２回、０．０４ｍｇの化合物１を投与し、毎回その用量を忍容する。この患者に、５週目に１日２回、０．０６ｍｇの化合物１を投与し、１日２回、０．０６ｍｇは忍容しない。この患者のための最適用量は１日２回、０．０４ｍｇの化合物１である。

【0299】

（実施例４）
患者への化合物１の投与
この試験を、最大で９週間の用量漸増期間を含む２２週間のランダム化された二重盲式、プラセボ対照試験として実施する。患者は、２：１の作用剤対プラセボでランダム化する。

【0300】

右心カテーテル法（ＲＨＣ）測定値を、用量漸増期間の試験１日目の前および２２週間目に得る。以下：ＰＡＰ（収縮期、弛緩期および平均）、ＨＲ、右心房圧（ＲＡＰ）、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、右心室圧（ＲＶＰ）および心拍出量（ＣＯ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、動脈および混合静脈の酸素飽和、ＦｉＯ２（該当する場合）の値を得、記録する。全身血管抵抗（ＳＶＲ）は、血圧測定値から推定する。

【0301】

主要有効性エンドポイントは：ａ）治療２２週間後でのＰＶＲにおけるベースラインからの変化、および、ｂ）治療２２週間後での６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化である。有効性は、段階的な様式で評価する：化合物１対プラセボ結果の統計的有意性を、治療の第２２週の最後でのＰＶＲにおけるベースラインからの変化について決定する。ＰＶＲにおけるベースラインからの変化が有意（ｐ＜０．０５、両側）である場合、次いで、６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化を試験する。

【0302】

化合物１を、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４および０．１０ｍｇの用量強度での硬ゼラチンカプセル製剤として投与する。

【0303】

化合物１の開始用量は１日２回、０．０１ｍｇである。化合物１の用量は、患者の忍容性にしたがって用量設定する。利用可能な剤形は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４ｍｇおよび０．１０ｍｇを含む。

【0304】

初回用量が忍容される場合（１日２回、０．０１ｍｇ）、次いで、以下の様式：１日２回０．０２ｍｇ、１日２回０．０３ｍｇ、１日２回０．０４ｍｇ、１日２回０．０６ｍｇ、０．０８ｍｇ、１日２回０．１ｍｇ、１日２回０．２ｍｇおよび１日２回０．３ｍｇで用量を週１回増大させる。用量は、忍容性の結果がでるまで、０．６ｍｇ（１日２回、０．３ｍｇ）の可能な最大全１日用量まで漸増することができる。

【0305】

用量が忍容されない場合、試験薬物を、前の用量レベルまで減少させることができる。１日２回、０．０１ｍｇの初回用量が忍容されない場合、投薬を、１日１回、０．０１ｍｇまで減少させることができる。

【0306】

この実施例では、６ＭＷＤは、以下の６分間歩行試験（「６ＭＷＴ」）にしたがって決定する：

【0307】

６ＭＷＴは、室内で、予め設定されたスタートラインおよび折り返し点を有する長さ１５〜５０メートルの硬表面を備えた長く平坦で真っ直ぐな廊下に沿って実施する。２回以上の試験を行う場合、繰り返し試験を、１日のおよそ同じ時刻に実施する。試験の前に、ラップカウンターを０に設定し、時間を６分間に設定する。被験体に、走ったりジョギングすることなく、その廊下を行ったり来たり歩くことによって、できる限り６分間歩行するように指示する。被験体に、歩行の間、話しをしないように指示する。被験体に、１分間隔で、６ＭＷＴにおける残りの時間を通知する−したがって、例えば、被験体は、最初の１分後、残りが５分間あることを通知される。６ＭＷＴの完了までに１５秒間あるとき、被験体は、歩行を止めるように言われるのが間近であることを通知される。（例えば）ブザーで指示されるような６分間マークで、被験体に歩行を中断するように話し、被験体が中断した場所にテープで印を付ける。ラップ数を記録し、最後の部分的なラップにおけるメートル数を、巻き尺を用いて記録する。歩行した全距離を計算し、最も近いメートルに四捨五入し（ｒｏｕｎｄｉｎｇ ｔｏ）、記録する。

【0308】

開示した方法の他の使用は、とりわけ、本特許文書の報告に基づけば、当業者に明らかである。