特許 6768674 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6768674

(24)【登録日】2020年9月25日

(45)【発行日】2020年10月14日

(54)【発明の名称】新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 235/06 20060101AFI20201005BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20201005BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20201005BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201005BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20201005BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201005BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201005BHJP

【ＦＩ】

   C07D235/06CSP

   C07D401/04

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D403/06

   C07D403/12

   C07D405/06

   C07D405/14

   C07D413/04

   C07D417/14

   A61K31/4184

   A61K31/423

   A61K31/428

   A61K31/4439

   A61K31/4709

   A61K31/497

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61K31/5375

   A61K45/00

   A61P13/02

   A61P25/00

   A61P25/04

【請求項の数】22

【全頁数】105

(21)【出願番号】特願2017-538545(P2017-538545)

(86)(22)【出願日】2016年9月9日

(86)【国際出願番号】JP2016076645

(87)【国際公開番号】WO2017043636

(87)【国際公開日】20170316

【審査請求日】2019年7月10日

(31)【優先権主張番号】特願2015-179663(P2015-179663)

(32)【優先日】2015年9月11日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】大日本住友製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】小宮 正文

(72)【発明者】

【氏名】岩本 浩平

(72)【発明者】

【氏名】金井 利夫

(72)【発明者】

【氏名】水嶋 真吾

(72)【発明者】

【氏名】足立 圭司

(72)【発明者】

【氏名】浦島 久仁子

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１６／１１７６４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／００８８６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５０９１１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０１３３５００（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３０１８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０１７１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０２７５０１１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２９８９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１６／０５７８３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Journal of the American Chemical Society，２０１４年，Vol.136，No.26，pp.9308-9319

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE; Retrieved from STN，２０１２年 ９月１８日，RN 1394435-01-8 REGISTRY，ED Entered STN: 18 Sep 2012CN 5-[2-(tetrahydro-3-furanyl)-1H-imidazol-1-yl]-1H-Benzimidazole-1-ethanol

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE; Retrieved from STN，２０１３年 ６月 ５日，RN 1434847-84-3 REGISTRY，ED Entered STN: 05 Jun 2013CN 5-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-1H-Benzimidazole-1-ethanol

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE; Retrieved from STN，２０１４年 ３月１２日，RN 1567415-68-2 REGISTRY，ED Entered STN: 12 Mar 2014CN 5-[3-methyl-1-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-1H-Benzimidazole-1-ethanol

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE; Retrieved from STN，２０１４年 ３月１２日，RN 1567439-81-9 REGISTRY，ED Entered STN: 12 Mar 2014CN 5-[3-(2-methoxyethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-1H-Benzimidazole-1-ethanol

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE; Retrieved from STN，２０１４年 ６月 ６日，RN 1609739-83-4 REGISTRY，ED Entered STN: 06 Jun 2014CN 5-[3-(tetrahydro-3-furanyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-1H-Benzimidazole-1-ethanol

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）：

【化1】

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはＣ_３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３および−ＯＲ^４において、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

【化2】

［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｒ^４は、上記と同義であり、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、
Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶ）：

【化3】

［式（ＩＶ）中、
ｍ^１は、０または１を表し、
ｍ^１が１のとき、ｍ^２は、０または１を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
ｍ^１が０のとき、ｍ^２は、０、１または２を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８およびＬは、上記と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、または、
Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に下記式（ＩＩＩ）：

【化4】

［式（ＩＩＩ）中、
ｈは、１、２、３または４を表し、
Ｒ^２は、上記と同義であり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく（ただし、Ｒ^２、Ｒ^３および−ＯＲ^４が同時に一緒になって環を形成することはない）、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルおよびＣ_３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルおよびＣ_３−７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
６−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
２−｛５−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−｛５−［３−（２−メトキシエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−｛５−［３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−ブチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタノール、
６−（２−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
２−クロロ−６−｛７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン、および
２−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール。

【請求項2】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素ではなく、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

【化5】

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、請求項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよい、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化6】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１が、０であり、
ｍ^２が、１または２であり、ｊが、１、２または３であり、
Ｒ^３は、上記と同義であり、
Ｒ^４、Ｒ^８およびＬは、請求項１と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２およびＲ^３が、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

【化7】

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、請求項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、
あるいは、Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化8】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１が、０であり、
ｍ^２が、１または２であり、ｊが、１、２または３であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^８およびＬは、請求項１と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^４が、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に式（ＩＩＩａ）：

【化9】

［式（ＩＩＩａ）中、
ｈが、１、２または３であり、
Ｒ^２は請求項１と同義であり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである］
で表される基を形成してもよい、請求項１〜４および項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^４が、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが１または２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、
ｍが１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃが、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^１ｂが、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^１ｃが、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項16】

以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−メチル−１−［６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
１−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−（６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
１−｛５−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
３−［（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］オキセタン−３−オール、
１−［（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］シクロブタノール、
２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
３−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
３−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
４−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール、
３−｛［６−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝オキセタン−３−オール、
ｃｉｓ−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール、
１−｛６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
１−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
３−（｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
４−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール、
１−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
１−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
３−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、および
（３Ｓ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール。

【請求項17】

以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
１−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
１−（５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
３−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
４−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール、
ｃｉｓ−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール、
１−｛６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
３−（｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
３−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、および
（３Ｓ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール。

【請求項18】

請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項19】

請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。

【請求項20】

請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

【請求項21】

請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【請求項22】

神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンズイミダゾール骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。

【背景技術】

【0002】

電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＮａｖ１．７が急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られている。

【0003】

ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。

【0004】

特許文献１には、下記式（Ａ）で表されるようなベンズイミダゾール誘導体が開示されているが、該化合物は２−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献１に記載の内容は、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１２／０５７２６２号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013

【非特許文献2】Nat Commun. 3: 791, 2012

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾール環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（１）で表されるベンズイミダゾール化合物（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」または「式（Ｉ）の化合物」と称することもある）又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。

【0009】

すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］
下記式（Ｉ）：

【化2】

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはＣ_３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３および−ＯＲ^４において、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

【化3】

［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｒ^４は、上記と同義であり、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、
Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶ）：

【化4】

［式（ＩＶ）中、
ｍ^１は、０または１を表し、
ｍ^１が１のとき、ｍ^２は、０または１を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
ｍ^１が０のとき、ｍ^２は、０、１または２を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８およびＬは、上記と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、または、
Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に下記式（ＩＩＩ）：

【化5】

［式（ＩＩＩ）中、
ｈは、１、２、３または４を表し、
Ｒ^２は、上記と同義であり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく（ただし、Ｒ^２、Ｒ^３および−ＯＲ^４が同時に一緒になって環を形成することはない）、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルおよびＣ_３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルおよびＣ_３−７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
６−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
２−｛５−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−｛５−［３−（２−メトキシエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−｛５−［３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−ブチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２H）−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２H）−オン、
２−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタノール、
６−（２−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
２−クロロ−６−｛７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン、および
２−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール。

【0010】

［項２］
下記式（Ｉ）：

【化6】

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３−１０シクロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはＣ_３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３および−ＯＲ^４において、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

【化7】

［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｒ^４は、上記と同義であり、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、または、
Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に下記式（ＩＩＩ）：

【化8】

［式（ＩＩＩ）中、
ｈは、１、２、３または４を表し、
Ｒ^２は、上記と同義であり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく（ただし、Ｒ^２、Ｒ^３および−ＯＲ^４が同時に一緒になって環を形成することはない）、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルおよびＣ_３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルおよびＣ_３−７シクロアルコキシを表す］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0011】

［項３］
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0012】

［項４］
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0013】

［項５］
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素である、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0014】

［項６］
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素ではなく、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

【化9】

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよい、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化10】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１が、０であり、
ｍ^２が、１または２であり、ｊが、１、２または３であり、
Ｒ^３は、上記と同義であり、
Ｒ^４、Ｒ^８およびＬは、項１と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１および項３〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0015】

［項７］
Ｒ^２およびＲ^３が、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

【化11】

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、
あるいは、Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化12】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１が、０であり、
ｍ^２が、１または２であり、ｊが、１、２または３であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^８およびＬは、項１と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１および項３〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0016】

［項８］
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

【化13】

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0017】

［項９］
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

【化14】

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0018】

［項１０］
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素または１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0019】

［項１１］
Ｒ^４が、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に式（ＩＩＩａ）：

【化15】

［式（ＩＩＩａ）中、
ｈが、１、２または３であり、
Ｒ^２は項１と同義であり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである］
で表される基を形成してもよい、項１〜５および項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0020】

［項１２］
Ｒ^４が、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0021】

［項１３］
Ｒ^４が、水素である、項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0022】

［項１４］
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが１または２である、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0023】

［項１５］
Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、
ｍが１である、項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0024】

［項１６］
Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃが、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0025】

［項１７］
Ｒ^１ｂが、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0026】

［項１８］
Ｒ^１ｃが、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0027】

［項１９］
Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃが、Ｃ_６−１０アリールオキシまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0028】

［項２０］
Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃが、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0029】

［項２１］
Ｒ^２およびＲ^３が、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0030】

［項２２］
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

【化16】

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４およびＶは、項１と同義であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、
あるいは、Ｒ^２、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化17】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１が０であり、
ｍ^２が１または２であり、ｊが１、２または３であり、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^８およびＬは、項１と同義であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１および項３〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0031】

［項２３］
以下の化合物群から選択される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例７：１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例９：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１０：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例１１：２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１２：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例１４：２−メチル−１−［６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール、
実施例１５：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２０：１−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２２：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２４：２−メチル−１−｛６−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２５：２−メチル−１−（６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例２８：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５１：２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５２：２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５３：１−（５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例５４：１−｛５−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例５６：３−［（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］オキセタン−３−オール、
実施例５８：１−［（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］シクロブタノール、
実施例５９：２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
実施例６０：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例９３：３−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
実施例９４：３−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
実施例１０１：４−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール、
実施例１１０：３−｛［６−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝オキセタン−３−オール、
実施例１１８：ｃｉｓ−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール、
実施例１２３：１−｛６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例１３０：１−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例１４８：３−（｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
実施例１７３：４−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール、
実施例１７６：１−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例１７９：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１８１：１−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２０５：３−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、および
実施例２２９：（３Ｓ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール。

【0032】

［項２４］
以下の化合物群から選択される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例７：１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例９：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１０：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例１１：２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１２：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
実施例１４：２−メチル−１−［６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール、
実施例１５：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２０：１−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２２：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２４：２−メチル−１−｛６−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２５：２−メチル−１−（６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例２８：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５１：２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５２：２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５３：１−（５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例５４：１−｛５−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例５６：３−［（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］オキセタン−３−オール、
実施例５８：１−［（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］シクロブタノール、
実施例５９：２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、および
実施例６０：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール。

【0033】

［項２５］
以下の化合物群から選択される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例９：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１１：２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１５：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２０：１−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２２：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２４：２−メチル−１−｛６−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２８：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５１：２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５３：１−（５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例５９：２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
実施例６０：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例９４：３−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
実施例１０１：４−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール、
実施例１１８：ｃｉｓ−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）シクロヘキサノール、
実施例１２３：１−｛６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例１４８：３−（｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、
実施例２０５：３−（｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）オキセタン−３−オール、および
実施例２２９：（３Ｓ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール。

【0034】

［項２６］
以下の化合物群から選択される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例９：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１１：２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１５：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２０：１−［６−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例２２：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２４：２−メチル−１−｛６−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール、
実施例２８：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５１：２−メチル−１−（５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
実施例５３：１−（５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例５９：２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、および
実施例６０：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール。

【0035】

［項２７］
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【0036】

［項２８］
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。
［項２９］
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩、または
６−［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［５−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、
２−｛５−［５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−｛５−［３−（２−メトキシエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−｛５−［３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール、
２−ブチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２H）−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタノール、
６−（２−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
２−クロロ−６−｛７−フルオロ−１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン、および
２−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノールから選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３０］
項２９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。

【0037】

なお、項２９においては、引用する項１の末尾の但し書きで除外された１１化合物が除外されない範囲の化合物での項１〜２６のいずれか一項と同義である。

【0038】

［項３１］
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
［項３２］
項２９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。

【0039】

［項３３］
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項３４］
項２９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【0040】

［項３５］
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３６］
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、
項２９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

【0041】

［項３７］
項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
［項３８］
項２９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。

【発明の効果】

【0042】

本発明により、新規ベンズイミダゾール化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むＮａｖ１．７のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。

【発明を実施するための形態】

【0043】

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」とは、「非置換Ｃ_１−６アルキル」であることを意味する。

【0044】

また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

【0045】

置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。

【0046】

「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。

【0047】

「Ｃ_１−２アルキル」とは、炭素数が１〜２個の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_１−３アルキル」とは、炭素数が１〜３個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_１−４アルキル」とは、炭素数が１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１−２アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「Ｃ_１−３アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、「Ｃ_１−４アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、「Ｃ_１−６アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ_１−６アルキル」または「Ｃ_１−４アルキル」としては、「Ｃ_１−３アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。

【0048】

「Ｃ_３−７シクロアルキル」とは、炭素数３〜７個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味し、「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味する。「Ｃ_３−７シクロアルキル」および「Ｃ_３−１０シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「Ｃ_３−７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ_３−１０シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ_３−７シクロアルキル」である。

【0049】

前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」および「Ｃ_３−１０シクロアルキル」には、それぞれ、「Ｃ_３−７シクロアルキル」および「Ｃ_３−１０シクロアルキル」と、ベンゼン環または５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「３〜７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

【化18】

【0050】

「Ｃ_６−１０アリール」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ_６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。

【0051】

前記「Ｃ_６−１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する５もしくは６員の環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「３〜７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）、または５〜７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

【化19】

【0052】

「５〜１２員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する単環式もしくは多環式の５〜１２員の芳香族基を意味し、好ましくは、「５または６員の単環式ヘテロアリール」である。「５または６員の単環式ヘテロアリール」とは、「５〜１２員のヘテロアリール」のうち単環式の５または６員の芳香族基を意味する。

【0053】

前記「５〜１２員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキサンなど）とが縮環したものが挙げられる。
「５〜１２員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「５〜１２員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル（結合位置は、ヘテロアリール（フラン）環上）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「５または６員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。

【化20】

【0054】

「３〜７員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば、２〜４個、好ましくは、２〜３個）有する、３〜７員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環である。「３〜７員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。

【0055】

前記「３〜７員の非芳香族複素環」は、該３〜７員の非芳香族複素環がベンゼンまたは６員のヘテロアリール（例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど）と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。

【0056】

「Ｃ_１−２アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１−２アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ_１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１−４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。

【0057】

「Ｃ_３−７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_３−７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「Ｃ_５−６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ_３−７シクロアルコキシ」における炭素数が５または６のシクロアルコキシである。

【0058】

「Ｃ_６−１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ_６−１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_６−１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。

【0059】

「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「５〜１２員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。

【0060】

「Ｃ_１−４アルキルアミノ」とは、１または２個の前記「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ_１−４アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。

【0061】

「Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ」とは、１または２個の前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルアミノである。

【0062】

「Ｃ_１−４アルキルスルホニル」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_１−４アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルである。

【0063】

「Ｃ_１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「Ｃ_１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。

【0064】

前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

【0065】

好ましいＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。

【0066】

より好ましいＲ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つは上記のＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。

【0067】

さらにより好ましくは、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが同時に水素ではない。

【0068】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ_６−１０アリールオキシまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールオキシにおけるアリール部分および該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが同時に水素ではない。

【0069】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよ該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが同時に水素ではない。

【0070】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃのいずれか一方が、Ｃ_６−１０アリールオキシまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールオキシにおけるアリール部分および該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、もう一方が水素である場合が挙げられる。

【0071】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様として、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃのいずれか一方が、Ｃ_６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよ該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、もう一方が水素である場合が挙げられる。

【0072】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−（メチルスルホニル）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。

【0073】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのより好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−（メチルスルホニル）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。

【0074】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのさらに好ましい具体例としては、水素、フッ素、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。

【0075】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−（メチルスルホニル）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシが挙げられる。

【0076】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄの別の態様としては、水素、フッ素、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。

【0077】

好ましいＲ^２およびＲ^３としては、水素またはＣ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素または１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルが挙げられる。

【0078】

Ｒ^２およびＲ^３の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。

【0079】

また、Ｒ^２およびＲ^３は、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩ）：

【化21】

で表される基を形成してもよい。

【0080】

上記式（ＩＩ）中、
好ましいｅおよびｆとしては、各々独立して、１または２が挙げられる。

【0081】

好ましいＲ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。

【0082】

また、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶ）：

【化22】

で表される基を形成してもよい。

【0083】

上記式（ＩＶ）中、
好ましいｍ^１としては、０が挙げられ、好ましいｍ^２としては、１または２が挙げられる。
好ましいｊとしては、１、２または３が挙げられる。

【0084】

好ましいＲ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。
好ましいＲ^４としては、水素が挙げられる。

【0085】

好ましいＲ^４としては、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

【0086】

Ｒ^４の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、イソプロピル、シクロペンチルが挙げられ、さらにより好ましくは、水素が挙げられる。

【0087】

また、Ｒ^３と−ＯＲ^４は、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に下記式（ＩＩＩ）：

【化23】

で表される基を形成してもよい。

【0088】

上記式（ＩＩＩ）中、
好ましいｈとしては、１、２または３が挙げられ、より好ましくは、２または３が挙げられる。

【0089】

好ましいＲ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃとしては、各々独立して、水素、ハロゲンまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

【0090】

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃの好ましい具体例としては、水素、フッ素、水酸基、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは、水素、フッ素、メチルが挙げられ、さらにより好ましくは、水素が挙げられる。

【0091】

好ましいｍとしては、１または２が挙げられ、
より好ましくは、１が挙げられる。

【0092】

Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８である（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）。

【0093】

好ましいＲ^７およびＲ^８としては、水素またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

【0094】

Ｒ^７およびＲ^８の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。

【0095】

好ましい置換基群Ａとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ_１−２アルコキシおよびＣ_５−６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびＣ_１−２アルコキシが挙げられる。

【0096】

好ましい置換基群Ｂとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシおよびＣ_５−６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシが挙げられる。

【0097】

式（Ｉ）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃまたはＲ^１ｄの少なくとも１つはＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素ではなく、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩａ）：

【化24】

［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｖは単結合または酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよく、
あるいは、Ｒ^２、Ｒ^３、−OＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化25】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１は０であり、
ｍ^２は１または２であり、ｊは１、２または３であり、
Ｒ^３は、水素または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４は、水素または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルであり、
Ｒ^８は、水素、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ＬはＣＲ^７Ｒ^８（ｍ^２が２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ^４が、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に式（ＩＩＩａ）：

【化26】

［式（ＩＩＩａ）中、
ｈは、１、２または３であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ_３−１０シクロアルキルであり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである］
で表される基を形成してもよく、
ｍが、１または２であり、
Ｌが、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0098】

式（Ｉ）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃの少なくとも１つがＣ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−ＯＲ^４と共に式（ＩＩｂ）：

【化27】

［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｖは、単結合または酸素原子であり、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃおよびＲ^５ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、あるいは、
Ｒ^２、Ｒ^３、−OＲ^４およびＬにおけるＣＲ^７Ｒ^８において、Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶａ）；

【化28】

［式（ＩＶａ）中、
ｍ^１は０であり、
ｍ^２は１または２であり、
ｊは１または２であり、
Ｒ^３は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^８は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
ＬはＣＲ^７Ｒ^８（ｍ^２が２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）であり、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^９ｃおよびＲ^９ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ^４が、水素、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルであり、あるいは、
Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に式（ＩＩＩａ）：

【化29】

［式（ＩＩＩａ）中、
ｈは、１、２または３であり、
Ｒ^２は、水素または１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである］
で表される基を形成してもよく、
ｍが、１または２であり、
Ｌが、ＣＲ^７Ｒ^８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ^７Ｒ^８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素または１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0099】

式（Ｉ）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄが、水素であり、Ｒ^１ｂまたはＲ^１ｃの一方が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−（メチルスルホニル）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシまたは２，４−ジクロロフェノキシであり、もう一方が、水素であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、共にメチルであるか、あるいは、
Ｒ^２とＲ^３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、ＯＲ^４と共に下記式（ＩＩｃ）

【化30】

［式（ＩＩｃ）中、ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、Ｒ^４は、水素であり、Ｖは、単結合または酸素原子である］で表される基であるか、あるいは、
Ｒ^２とＲ^７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^３、−ＯＲ^４およびＲ^８と共に下記式（ＩＶｃ）

【化31】

［式（ＩＶｃ）中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^８は、水素であり、ｍ^１は、０であり、ｍ^２は、１または２であり、ｊは、１または２であり、Ｌは、ＣＲ^７Ｒ^８であり、Ｒ^７およびＲ^８は、共に水素である］で表される基であり、
Ｒ^４が、水素、イソプロピルまたはシクロペンチルであるか、あるいは、
Ｒ^３と−ＯＲ^４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ^２と共に式（ＩＩＩｂ）：

【化32】

［式（ＩＩＩｂ）中、Ｒ^２は、水素であり、ｈは、２である］で表される基であり、
ｍが、１であり、
Ｌが、ＣＲ^７Ｒ^８であり、
Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはメチルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。

【0100】

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１〜５により製造することができる。

【0101】

製造法１：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^1ｂがＯＲ^ａである式（Ｓ−５）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

【化33】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ａＯ−は、Ｒ^１ｂにおける置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシまたは置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールオキシを表し、Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）

【0102】

工程（１−１）：
本工程は式（ｓ−１）で表されるニトロベンゼン化合物とアミン化合物とを反応させることにより、式（ｓ−２）で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

【0103】

工程（１−２）：
本工程は式（ｓ−２）で表されるニトロアニリン化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式（ｓ−３）で表される化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

【0104】

工程（１−３）：
本工程は式（ｓ−３）で表されるニトロ化合物を還元して式（ｓ−４）で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基の還元条件が挙げられ、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。

【0105】

工程（１−４）：
本工程は式（ｓ−４）で表されるフェニレンジアミン化合物と、ギ酸又はギ酸等価体を反応させて環化を行い、式（Ｓ−５）で表される化合物を製造する工程である。ギ酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸やイッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

【0106】

なお、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのいずれか１つ、又は２つ以上がＯＲ^ａである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

【0107】

製造法２：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^４がＲ^４ａ（アルキル又はシクロアルキル）である化合物（Ｓ−７）またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

【化34】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ^３は前記のＸ^１と同じであり、Ｒ^４ａはＲ^４の定義から水素を除いたものを表す。）

【0108】

工程（２−１）：
本工程は式（ｓ−５）におけるＲ^４が水素であるアルコール化合物（ｓ−６）と例えばＲ^４ａＸ^３で表される化合物を塩基存在下で反応させて、式（Ｓ−７）で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ブチルリチウム、カリウムブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。

【0109】

製造法３：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^１ｂがＲ^ｂ（アリールまたはヘテロアリール）である式（Ｓ−１０）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。

【化35】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ^２は前記と同じであり、Ｒ^ｂはＣ_６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。）

【0110】

工程（３−１）：
本工程は式（ｓ−２）で表されるニトロベンゼン化合物のニトロ基を選択的に還元し、式（ｓ−８）で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。

【0111】

工程（３−２）：
本工程は式（ｓ−８）で表されるアミノ化合物を工程（１−４）と同様に処理し、式（ｓ−９）で表される化合物を製造する工程である。

【0112】

工程（３−３）：
本工程は式（ｓ−９）で表される化合物と、Ｒ^ｂ基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させて式（Ｓ−１０）で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

【0113】

なお、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのいずれか１つ、又は２つ以上がＲ^ｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

【0114】

製造法４：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^１ｂがＲ^ｂである式（Ｓ−１０）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。

【化36】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ｂおよびＸ^２は前記と同じであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々独立して、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１−４ジアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールオキシ又は水酸基を表す。Ｒ^１０Ｒ^１１Ｂ−として好ましくは以下に示す構造が挙げられるが、それらによって限定されるものではない。）

【化37】

【0115】

工程（４−１）：
本工程は式（ｓ−９）で表される化合物とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応させて式（ｓ−１１）で表されるボロン酸エステル化合物を製造する工程である。触媒としては、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約１時間から４８時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。

【0116】

工程（４−２）：
本工程は式（ｓ−１１）で表されるボロン酸エステル化合物と、Ｒ^ｂ基を持つハライド化合物又はトリフラート化合物（Ｒ^ｂ−Ｘ（Ｘ：ハロゲン原子）またはＣＦ_３ＳＯ_２Ｏ−Ｒ^ｂ等）を、触媒および塩基の存在下で反応させて式（Ｓ−１０）で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約３０分から４８時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

【0117】

なお、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのいずれか１つ、又は２つ以上がＲ^ｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

【0118】

製造法５：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ^1ｂがＯＲ^ａである式（Ｓ−５）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。

【化38】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は前記と同じである。Ｂｎはベンジル基を意味するが、ベンジル基と同様に脱保護反応可能な、例えばProtective Groups in Organic Synthesisに記載の置換されたベンジル基でもよい。）

【0119】

工程（５−１）：
本工程は式（ｓ−１２）で表される化合物に、例えば塩基の存在下Ｂｎ−Ｘ^３を作用させて式（ｓ−１３）で表される化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Ｂｎ−Ｘ^３としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、式（ｓ−１２）で表される化合物から式（ｓ−１３）で表される化合物を製造することができる。

【0120】

工程（５−２）：
本工程は、式（ｓ−１４）で表される化合物を、式（ｓ−１３）で表される化合物を用い、工程（１−１）と同様の方法で製造する工程である。

【0121】

工程（５−３）：
本工程は、式（ｓ−１５）で表される化合物を、式（ｓ−１４）で表される化合物を用い、工程（３−１）と同様の方法（選択的にニトロ基を還元できる方法）で製造する工程である。

【0122】

工程（５−４）：
本工程は、式（ｓ−１６）で表される化合物を、式（ｓ−１５）で表される化合物を用い、工程（１−４）と同様の方法で製造する工程である。

【0123】

工程（５−５）：
本工程は、式（ｓ−１６）で表される化合物を例えば水素添加条件下で接触還元することで水酸基の保護基を脱保護し、式（ｓ−１７）で表される化合物を製造する工程である。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、式（ｓ−１６）で表される化合物から式（ｓ−１７）で表される化合物を製造することができる。

【0124】

工程（５−６）：
本工程は、式（ｓ−１７）で表される化合物から式（Ｓ−５）で表される化合物を製造する工程であり、以下の２つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
１）塩基を使用する条件として、式（Ｓ−５）で表される化合物を式（ｓ−１７）で表される化合物およびＲ^ａ−Ｘ^４（Ｒ^ａは、Ｒ^１ｂにおける置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールまたは置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、Ｘ^４は、前記のＸ^１と同じである。）を用い工程（１−２）と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
２）触媒および塩基を使用する条件として、Ｒ^ａ基を持つホウ酸化合物又はハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

【0125】

なお、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄのいずれか１つ、又は２つ以上がＯＲ^ａである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。

【0126】

上述のニトロ基の還元（工程（１−３）、工程（３−１）、工程（５−３））および続く環化反応（工程（１-４）、工程（３−２）、工程（５−４））は、例えば（ｓ−３）または（ｓ−１４）の還元反応の際にさらにギ酸またはオルトギ酸エステル等のギ酸等価体を添加しておくことで、連続して進行させることが可能であり、１ステップで環化した（Ｓ−５）や（ｓ−９）、（ｓ−１６）を製造する事ができる。その際の反応時間は１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。

【0127】

上記製造法における室温とは、具体的には１０℃〜３０℃を意味する。

【0128】

上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。

【0129】

保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

【0130】

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著（１９８９年）等参照）により行うことができる。

【0131】

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

【0132】

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素に変換した化合物や、^１２Ｃを^１４Ｃに変換した化合物）も包含する。

【0133】

本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。

【0134】

「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の塩が挙げられる。

【0135】

本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。

【0136】

上記で示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。

【0137】

本発明のベンズイミダゾール環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７を阻害する特性を有し、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。

【0138】

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

【0139】

本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0140】

本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。

【実施例】

【0141】

以下に実施例および薬理試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ等を用いて行った。^１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＬＡ３００（日本電子）またはＪＮＭ−ＡＬ４００（日本電子）を用いて測定した。

【0142】

粉末Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
装置：Ｘ’ｐｅｒｔ−ＭＰＤ（スペクトリス社製）
Ｘ線：Ｃｕ Ｋα_１／４５ ｋＶ／４０ ｍＡ
入射スリット：１５ ｍｍ（オート）／発散防止スリット：１５ ｍｍ（オート）
試料板：無反射Ｓｉ板
ステップサイズ：０．０１７°
走査範囲：４−４０°（２θ）
積算時間：１００秒／ステップ

【0143】

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで示す。
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＩＴＹ ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ時間（分）
１ ０．０−１．３ Ａ液：Ｂ液＝９０:１０→１：９９
２ １．３−１．５ Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３ １．５−２．０ Ａ液：Ｂ液＝９０：１０

【0144】

原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

【0145】

実施例および薬理試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ａｃ：アセチル、Ｐｈ：フェニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＨＥＰＥＳ：２−[４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、ＥＧＴＡ：Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、ＡＤ−ｍｉｘ−β：ヒドロキニジン−１，４−フタラジンジイルジエーテル：炭酸カリウム：フェリシアン化カリウム：オスミウム酸カリウム二水和物＝２：６２４：６２４：１のモル比で含む混合試薬、Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−炭素、Ｐｔ−Ｓ／Ｃ：硫黄で被毒した白金−炭素、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｄｄ：二重の二重線、ｔｄ：三重の二重線、ｔｔ：三重の三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。

【0146】

実施例１：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物１）の製造

【化39】

【0147】

工程（ｉ）：１−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６２）の製造
化合物６１（１．５９ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．９８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチル／ヘキサン（＝１／１）混合液を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物６２の粗生成物を製造した。

【0148】

工程（ｉｉ）：１−［（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６３）の製造
工程（ｉ）で得られた化合物６２の粗生成物、４−フルオロフェノール（１．６８ｇ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ）およびＮＭＰ（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチル／ヘキサン（＝１／１）混合液を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物６３（３．１０ｇ）を製造した。

【0149】

工程（ｉｉｉ）：１−｛［２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６４）の製造
化合物６３（３．１０ｇ）、ギ酸アンモニウム（２．９５ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）およびメタノール（４７ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、化合物６４（２．７０ｇ）を製造した。

【0150】

工程（ｉｖ）：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物１）の製造
化合物６４（０．６０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（１．７３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７９ｇ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、化合物１（０．４１ｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).
XRD ; 2θ = 12.1, 13.6, 15.0, 15.2, 16.8, 18.5, 19.1, 19.6, 19.9, 20.1, 20.7, 21.8, 23.5, 24.0, 24.5, 25.2, 26.0, 26.7, 30.4, 34.8

【0151】

実施例２：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物２）の製造

【化40】

実施例１における１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに対応する出発原料（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（０．６０７ｇ）を用いて化合物２（０．２６ｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.94 (1H, m), 3.63 (2H, m), 4.07-4.34 (3H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.14 (1H, s).

【0152】

実施例３：６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物３）の製造

【化41】

対応する出発原料を用いて実施例１と同様の方法で得られた化合物６５（０．０５０ｇ）、水素化ナトリウム（０．０１１ｇ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応液に２−ブロモプロパン（０．０４５ｇ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、化合物３（９ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.44 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.87-7.02 (3H, m), 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.13 (1H, s).

【0153】

実施例４：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物４）の製造

【化42】

実施例３における２−ブロモプロパンの代わりにブロモシクロペンタン（０．０４９ｇ）を用いて、化合物４（０．００７ｇ）を製造した。
LCMS:T=0.828, m/z=341

【0154】

実施例５：１−［６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物５）の製造

【化43】

【0155】

工程（ｉ）：１−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６７）の製造
実施例１の工程（ｉ）における化合物６１の代わりに化合物６６（１．１ｇ）を用いて、化合物６７（１．２０ｇ）を製造した。

【0156】

工程（ｉｉ）：１−［（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６８）の製造
実施例１の工程（ｉｉｉ）における化合物６３の代わりに化合物６７（１．２０ｇ）を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに３％Ｐｔ−Ｓ／Ｃ（０．２４ｇ）を用いて、化合物６８（０．８１１ｇ）を製造した。

【0157】

工程（ｉｉｉ）：１−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物６９）の製造
実施例１の工程（ｉｖ）における化合物６４の代わりに化合物６８（０．２５９ｇ）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の代わりに酢酸（０．０６０ｇ）を用いて、化合物６９（０．２１０ｇ）を製造した。

【0158】

工程（ｉｖ）：１−［６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物５）の製造
化合物６９（０．０５０ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０５２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４３ｇ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、化合物５（３０ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 4.20 (2H, s), 4.79 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, s).

【0159】

実施例６〜１０：対応する出発原料を用いて、実施例５と同様の方法で、下記表に示す実施例６〜１０の化合物を製造した。

【表1】

【0160】

実施例１１：２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール（化合物１１）の製造

【化44】

【0161】

工程（ｉ）：２−メチル−１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール（化合物７０）の製造
化合物６９（０．１０ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（０．１４２ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．０５４ｇ）、酢酸カリウム（０．１４６ｇ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、化合物７０（９０ｍｇ）を製造した。

【0162】

工程（ｉｉ）：２−メチル−１−｛６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−２−オール（化合物１１）の製造
化合物７０（９０ｍｇ）、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．１２６ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３７２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８６ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム、メタノール混合溶媒）で精製し、化合物１１（４０ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 4.25 (2H, s), 4.83 (1H, s), 7.74 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.24 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.02 (1H, s).

【0163】

実施例１２：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物１２）の製造

【化45】

【0164】

工程（ｉ）：２−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］エタン−１−オール（化合物７１）の製造
実施例５の工程（ｉ）における１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに２−アミノエタノール（０．４５８ｇ）を用いて化合物７１（０．６９８ｇ）を製造した。

【0165】

工程（ｉｉ）：２−［（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アミノ］エタン−１−オール（化合物７２）の製造
実施例５の工程（ｉｉ）における化合物６７の代わりに化合物７１（０．６９８ｇ）を用いて化合物７２（０．５６１ｇ）を製造した。

【0166】

工程（ｉｉｉ）：２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（化合物７３）の製造
実施例５の工程（ｉｉｉ）における化合物６８の代わりに化合物７２（０．２３１ｇ）を用いて化合物７３（０．１９ｇ）を製造した。

【0167】

工程（ｉｖ）：６−ブロモ−１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物７４）の製造
実施例３における化合物６５の代わりに化合物７３（０．１９ｇ）を用いて化合物７４（０．０２５ｇ）を製造した。

【0168】

工程（ｖ）：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物７５）の製造
実施例１１の工程（ｉ）における化合物６９の代わりに化合物７４（０．０１５ｇ）を用いて化合物７５を製造した。これを精製せずに次の工程に用いた。

【0169】

工程（ｖｉ）：１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物１２）の製造
実施例１１の（ｉｉ）における化合物７０の代わりに化合物７５を用いて化合物１２（０．０１８ｇ）を製造した。
LCMS:T=0.974, m/z=376

【0170】

実施例１３：２−メチル−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物１３）の製造

【化46】

【0171】

工程（ｉ）：４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（化合物７７）の製造
窒素雰囲気下、化合物７６（２０．５ｇ）のＤＭＦ（３２６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２７．１ｇ）を室温で加えて攪拌した。反応混合物を９７℃に加熱し、ベンジルブロミド（２７．９ｇ）を２０分かけて滴下して、さらに１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水で２回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン（１６２ｍＬ）を加えて減圧濃縮した（本抽出操作を２回繰り返した）。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（＝１／４）混合液でスラリー洗浄して、化合物７７（２８．０ｇ）を製造した。

【0172】

工程（ｉｉ）：１−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（化合物７８）の製造
窒素雰囲気下、化合物７７（２４．５ｇ）のＮＭＰ（２４８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｇ）を室温で加えた。反応液を８８℃に加熱し、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１１．４８ｇ）を１２分かけて滴下して、さらに１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、最初に得られた有機層と合わせて、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン（２４８ｍＬ）を加えて減圧濃縮した（本抽出操作を２回繰り返した）。得られた残渣に水（２４８ｍＬ）を滴下し、析出した結晶を濾取、乾燥して、化合物７８（３２．８ｇ）を製造した。

【0173】

工程（ｉｉｉ）：１−[６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物７９）の製造
化合物７８（０．５ｇ）のメタノール（７．９ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリメチル（４．３７ｍＬ）、ギ酸（０．６ｍＬ）および亜鉛（０．５２ｇ）を加え、７０℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にロッシェル塩水溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、化合物７９（０．４５ｇ）を製造した。

【0174】

工程（ｉｖ）：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−オール（化合物８０）の製造
化合物７９（０．５ｇ）のメタノール（５．６ｍＬ）溶液に、室温下、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル／ヘキサンを加え、室温でスラリー洗浄し、結晶を濾取、乾燥して、化合物８０（０．３２ｇ）を製造した。

【0175】

工程（ｖ）：２−メチル−１−（６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物１３）の製造
化合物８０（０．１０ｇ）、フェニルボロン酸（０．１１８ｇ）、酢酸銅（０．１３２ｇ）、トリエチルアミン（０．１９８ｍＬ）およびクロロホルム（２．５ｍＬ）の反応混合物を３５℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、化合物１３（０．０１３ｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.05 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).

【0176】

実施例１４〜２７：対応する出発原料を用いて、実施例１３と同様の方法で、下記表に示す実施例１４〜２７の化合物を製造した。

【化47】

【表2】

【0177】

実施例２８：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物２８）の製造

【化48】

化合物８０（１．３４ｇ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４０ｇ）、炭酸セシウム（３．１８ｇ）およびアセトニトリル（２２ｍＬ）の反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、化合物２８（１．７８ｇ）を製造した。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m).
XRD ; 2θ = 9.1, 12.9, 13.7, 17.5, 18.0, 18.1, 20.5, 20.8, 21.2, 21.8, 22.3, 23.2, 23.8, 24.6, 24.9, 26.9, 27.3, 28.2, 30.2, 32.5

【0178】

実施例２９〜４２：
対応する出発原料を用いて、実施例２８と同様の方法で、下記表に示す実施例２９〜４２の化合物を製造した。

【化49】

【表3】

【0179】

【表4】

【0180】

実施例４３：２−メチル−１−（５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物４３）の製造

【化50】

【0181】

工程（ｉ）：４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン（化合物８２）の製造
窒素雰囲気下、化合物８１（５ｇ）のＤＭＦ（５６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．９７ｇ）およびベンジルブロミド（５．９１ｇ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、化合物８２（７．５２ｇ）を製造した。

【0182】

工程（ｉｉ）：１−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（化合物８３）の製造
窒素雰囲気下、化合物８２(７．５２ｇ)のＮＭＰ（３０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．５３ｇ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３．０５ｇ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌し、さらに１５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、ジイソプロピルエチルアミン（５．５３ｇ）およびフッ化カリウム（１．９９ｇ）を室温で加え１５０℃で１時間、２００℃で４０時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよびを水加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製し、化合物８３（５．３ｇ）を製造した。

【0183】

工程（ｉｉｉ）：１−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物８４）の製造
化合物８３（５．３ｇ）のメタノール（８５ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリメチル（４４．４ｇ）、ギ酸（７．７１ｇ）および亜鉛（５．４８ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、化合物８４（２．６８ｇ）を製造した。

【0184】

工程（ｉｖ）：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（化合物８５）の製造
化合物８４（２．６８ｇ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水、０．５３ｇ）を加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温でスラリー洗浄後、結晶を濾取、乾燥し化合物８５（１．５８ｇ）を製造した。

【0185】

工程（ｖ）：２−メチル−１−（５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物４３）の製造
窒素雰囲気下、化合物８５（０．０５ｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０４８ｇ）および炭酸セシウム（０．１１８ｇ）を室温で加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、化合物４３（０．０６４ｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (6H, s), 1.83 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, s).

【0186】

実施例４４〜５４：
対応する出発原料を用いて実施例４３と同様の方法にて、下記表に示す実施例４４〜５４の化合物を製造した。

【化51】

【表5】

【0187】

実施例５５〜５８：
対応する出発原料を用いて、実施例５９と同様の方法で、下記表に示す実施例５５〜５８の化合物を製造した。

【表6】

【0188】

実施例５９：２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール（化合物５９）の製造

【化52】

【0189】

工程（ｉ）：２−メチル−４−［（２−ニトロ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ブタン−２−オール（化合物８６）の製造
化合物７６（０．３５ｇ）のＮＭＰ（７．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ）を室温で加えた。４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（０．３７ｇ）を加え、反応液を１１０℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、炭酸セシウム（０．９５ｇ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４２ｇ）を加え、反応液を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、最初に得られた有機層と合わせて、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）で精製し、化合物８６（０．６ｇ）を製造した。

【0190】

工程（ｉｉ）：２−メチル−４−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール（化合物５９）の製造
化合物８６（０．６ｇ）のメタノール（７．８ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリメチル（４．２６ｍＬ）、ギ酸（０．６ｍＬ）および亜鉛（０．５１ｇ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９３／７）で精製し、化合物５９（０．２３ｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 2.01-2.05 (2H, m), 4.30-4.34 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.04 (1H, s), 8.42-8.42 (1H, m).

【0191】

実施例６０：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物６０）の製造

【化53】

【0192】

工程（ｉ）：１−｛６−[（５−ホルミルピリジン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−イル アセテート（化合物８７）の製造
化合物８０（０．１０３ｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に６−クロロニコチンアルデヒド（８５ｍｇ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ）を加えて１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液にＤＭＡＰ（９２ｍｇ）および無水酢酸（０．１４２ｍＬ）を加え室温で３日間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチル：ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ）を加え、目的物を有機層に抽出した（本抽出操作を３回繰り返した）。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し化合物８７（１３０ｍｇ）を製造した。

【0193】

工程（ｉｉ）：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル アセテート（化合物８８）の製造
化合物８７（０．１３ｇ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１６３ｍＬ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）に炭酸カリウム（０．０２５ｇ）およびフッ化セシウム（０．０５６ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０７５ｍＬ）を追加し、さらに１時間、室温で攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチル：ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ）を加え、目的物を有機層に抽出した（本抽出操作を３回繰り返した）。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し化合物８８（０．１０６ｇ）を製造した。

【0194】

工程（ｉｉｉ）：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル アセテート（化合物８９）の製造
化合物８８（０．１ｇ）およびチオカルボニルジイミダゾール（０．０５１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を窒素雰囲気下で乾燥トルエン（２ｍＬ）に溶解し、アゾビスイソブリロニトリル（０．００８ｇ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．１３７ｇ）を加えて１時間９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し化合物８９（０．０７６ｍｇ）を製造した。

【0195】

工程（ｉｖ）：２−メチル−１−（６−｛［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物６０）の製造
化合物８９（０．０７６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えて２時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し化合物６０（０．０５５ｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) 1.22 (6H, s), 3.21-3.29 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.84 (6H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.21 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s).

【0196】

実施例９０〜１１５：
対応する出発原料を用いて、実施例１と同様の方法で、下記表に示す実施例９０〜１１５の化合物を製造した。

【表7】

【0197】

実施例１１６〜１２１：
対応する出発原料を用いて、実施例５９と同様の方法で、下記表に示す実施例１１６〜１２１の化合物を製造した。

【表8】

【0198】

実施例１２２〜１７４：
対応する出発原料を用いて、実施例５と同様の方法で、下記表に示す実施例１２２〜１７４の化合物を製造した。

【表9】

【0199】

実施例１７５：１−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物１７５）の製造

【化54】

【0200】

工程（ｉ）：１−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物１７５ｂ）の製造
実施例１の工程（ｉ）における化合物６１の代わりに化合物１７５ａ（５．０ｇ）を用いて、化合物１７５ｂ（４．８１ｇ）を製造した。

【0201】

工程（ｉｉ）：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物１７５ｃ）の製造
実施例５９の工程（ｉｉ）における化合物８６の代わりに化合物１７５ｂ（４．８０ｇ）を用いて、化合物１７５ｃ（３．５２ｇ）を製造した。

【0202】

工程（ｉｉｉ）：１−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（化合物１７５）の製造
実施例５の工程（ｉｖ）における化合物６９の代わりに化合物１７５ｃ（５０ｍｇ）を用いて、化合物１７５（２９ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (6H, s), 4.19 (2H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, s).

【0203】

実施例１７６〜２２３：対応する出発原料を用いて、実施例１７５と同様の方法で、下記表に示す実施例１７６〜２２３の化合物を製造した。

【表10】

【0204】

実施例２２４：１−｛５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールの製造

【化55】

化合物８５（５０ｍｇ）を用いて、実施例１３の工程（ｖ）と同様の方法で、化合物２２４（１３ｍｇ）を製造した。
LCMS：T=0.743, m/z=369

【0205】

実施例２２５、２２６：対応する出発原料を用いて、実施例２２４と同様の方法で、下記表に示す実施例２２５、２２６の化合物を製造した。

【表11】

【0206】

実施例２２７：（２Ｒ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールの製造

【化56】

【0207】

工程（ｉ）：Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−ニトロ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アニリン（化合物２２７ａ）の製造
対応する出発原料を用いて、実施例５９の工程（ｉ）と同様の方法で、化合物２２７ａ（１．６４ｇ）を製造した。
工程（ｉｉ）：１−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物２２７ｂ）の製造
化合物２２７ａを用いて、実施例５９の工程（ｉｉ）と同様の方法で、化合物２２７ｂ（１．２５ｇ）を製造した。
工程（ｉｉｉ）：（２Ｒ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（化合物１９８）の製造
窒素雰囲気下、化合物２２７ｂ（５０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）溶液に水（１ｍｌ）、ＡＤ−ｍｉｘ−β（２００ｍｇ）、メタンスルホンアミド（１４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を直接アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、化合物２２７（２６ｍｇ）を製造した。
LCMS：T=0.537, m/z=368

【0208】

実施例２２８：（３Ｒ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造

【化57】

【0209】

工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］カルバメート（化合物２２８ｂ）の製造
窒素雰囲気下、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステル（１．０ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液に対し、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液（５．９０ｍｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液でクエンチ後、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、化合物２２８ｂ（０．８６ｇ）を製造した。
工程（ｉｉ）：（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール・１塩酸塩（化合物２２８ｃ）の製造
窒素雰囲気下、化合物２２８ｂ（０．８６ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に対し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液加え、室温で２時間攪拌した。トルエン共沸後、得られる固体を酢酸エチルでスラリー洗浄し、化合物２２８ｃ（０．５４ｇ）を製造した。
工程（ｉｉｉ）：（３Ｒ）−２−メチル−３−［（２−ニトロ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ブタン−２−オール（化合物２２８ｄ）の製造
化合物７６（２００ｍｇ）と化合物２２８ｃ（２１３ｍｇ）を用いて、実施例５９の工程（ｉ）と同様の方法で、化合物２２８ｄ（４９０ｍｇ）を製造した。
工程（ｉｖ）：（３Ｒ）−２−メチル−３−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール（化合物２２８）の製造
化合物２２８ｄ（４９０ｍｇ）を用いて、実施例５９の工程（ｉｉ）と同様の方法で、化合物２２８（１０２ｍｇ）を製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.73 (1H, s), 4.27 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例２２９：対応する出発原料を用いて、実施例２２８と同様の方法で、下記表に示す実施例２２９の化合物を製造した。

【表12】

【0210】

実施例２８：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物２８）の化合物は、以下の方法によっても製造できる。

【化58】

【0211】

工程（ｉ）：２−メチル−１−［（２−ニトロ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物２８ａ）の製造
化合物７６（１．００ｇ）のＮＭＰ（１６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｇ）を室温で加えた。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．７４ｇ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、炭酸セシウム（３．１１ｇ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３７ｇ）を加え、反応液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、酢酸エチル、ヘキサンおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をスラリー洗浄（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）し、化合物２８ａ（１．５３ｇ）を製造した。

【0212】

工程（ｉｉ）：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（化合物２８）の製造
化合物２８ａ（０．５０ｇ）のメタノール（６．７ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリメチル（３．７ｍＬ）、ギ酸（０．５２ｍＬ）および亜鉛（０．４４ｇ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、ロッシェル塩水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮して得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチル（＝１：５）を用いた再結晶によって精製し、化合物２８（０．３３ｇ）を製造した。

【0213】

薬理試験例
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．７電流は、ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。

【0214】

ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．０１ｍｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地で継代維持した。測定前日に、１μｇ／ｍＬ テトラサイクリン、１００μｍｏｌ/Ｌ Ｓｏｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。

【0215】

Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。

【0216】

細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ １３０、ＭｇＣｌ_２ ２、ＣａＣｌ_２ ２、ＣｄＣｌ_２ ０．１、ＮｉＣｌ_２ ０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−Ｃｌ １８、４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ １、ＨＥＰＥＳ １０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）

【0217】

細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ １２０、ＥＧＴＡ １０、ＮａＣｌ １５、ＨＥＰＥＳ １０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）

【0218】

刺激パルスの制御およびデータ取得は、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈ Ｍａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ）を用いて実施した。データのサンプリングは１０ｋＨｚで実施し、３ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．７チャネルの５０％不活性化電位（−６０ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（＋１０ｍＶ）を１回与えた。被験化合物の阻害率は、脱分極パルスを与えた時のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）−（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）

【0219】

試験結果：
実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ/Ｌのときの阻害率（％）を下記表に示す。

【表13】

【0220】

試験例（２）
ストレプトゾトシン誘発糖尿病性末梢神経障害性疼痛モデルにおける鎮痛作用の測定
本発明化合物のうち、代表的な化合物の神経障害性疼痛の抑制効果は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性末梢神経障害ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。
病態動物モデルの作成は、Ｆｏｘらの方法（Ｐａｉｎ ８１， ３０７−３１６， １９９９）を一部改変して行った。雄性９週齢Ｗｉｓｔａｒラットに４５ｍｇ／ｋｇ体重のＳＴＺを腹腔内投与し、糖尿病性末梢神経障害モデルを作成した。
鎮痛作用の評価法は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ）でつつき、Ｃｈａｐｌａｎらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３， ５５−６３， １９９４）に則った数式に当てはめることで、機械刺激に対する反応閾値（５０％ ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ）を算出した。
ＳＴＺ投与後２１日目以降においては、動物の後足の反応閾値は顕著に低下していることが予備検討により確認できたため、試験化合物の鎮痛作用は、ＳＴＺ投与後２１日目から３０日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物を評価する前日および前々日に反応閾値を測定し、平均した値を試験化合物投与前の反応閾値とした。
試験化合物投与前の反応閾値を平均した値の差が群間で小さくなるよう、及び群内のばらつきが小さくなるよう、動物を４−５群に分けた。
試験化合物の評価試験においては、試験化合物投与後の反応閾値を測定した。試験化合物は、３ｍｇ／ｋｇ体重を反応閾値測定の１時間前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用の効力は、（試験化合物投与後の反応閾値）−（試験化合物投与前の反応閾値）の計算式によって反応閾値の延長幅（ｇ）として表す。

【0221】

試験結果：
下記表に示すように、本発明化合物は、１．３〜６．５ｇの反応閾値の延長幅を示した。なお、［ ］内の数字は、それぞれの試験における溶媒投与群の延長幅を表す。

【表14】

以上の結果から、本発明化合物は、病態動物モデルである糖尿病性末梢神経障害ラットにおいて、経口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。

【産業上の利用可能性】

【0222】

本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。