特許 6770596 トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6770596

(24)【登録日】2020年9月29日

(45)【発行日】2020年10月14日

(54)【発明の名称】トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用

(51)【国際特許分類】

   C07J 63/00 20060101AFI20201005BHJP

【ＦＩ】

   C07J63/00CSP

【請求項の数】3

【全頁数】172

(21)【出願番号】特願2019-534(P2019-534)

(22)【出願日】2019年1月7日

(62)【分割の表示】特願2017-18192(P2017-18192)の分割

【原出願日】2009年4月8日

(65)【公開番号】特開2019-73530(P2019-73530A)

(43)【公開日】2019年5月16日

【審査請求日】2019年1月7日

(31)【優先権主張番号】61/043,197

(32)【優先日】2008年4月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】399026731

【氏名又は名称】スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド ジン

(72)【発明者】

【氏名】マイケル アダムス

(72)【発明者】

【氏名】カイ デン

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス パール

(72)【発明者】

【氏名】アニー ウォン

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ リビングストン

(72)【発明者】

【氏名】ゴービンド ラグパシー

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 Carbohydr. Res.，１９９０年，２０５，c12-c17

【文献】 Synlett，２００３年，９，１３２３−１３２６

【文献】 Journal of the American Chemical Society，DOI:10.1021/ja0422007

【文献】 Journal of the American Chemical Society，DOI:10.1021/ja062364i

【文献】 Phytochemistry，DOI:10.1016/S0031-9422(00)81518-6

【文献】 Natural Medicines，１９９５年，49(4)，478-83

【文献】 Phytochemistry，DOI:10.1016/0031-9422(96)00085-4

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ ６３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下：

【化235】

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からなる群から選択される、化合物。

【請求項2】

以下の式：

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

以下の式：

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される、請求項１に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連する出願との相互参照）
本出願は、米国特許法１１９条（e）に基づき、２００８年４月８日に出願された米国
仮特許出願第６１／０４３，１９７号に対する優先権を主張する。この仮特許出願の内容は参照により、本明細書中に援用される。

【0002】

（政府の援助）
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより与えられた助成金ＧＭ５８８３３の元に合衆国政府の援助によりなされた。合衆国政府は、本発明の一定の権利を有する。

【0003】

（発明の分野）
本発明は、トリテルペングリコシドサポニン由来のアジュバント、その合成、およびその中間体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬剤組成物、ならびに感染症および癌の治療において前記化合物または組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0004】

サポニンは、ステロイドおよびトリテルペンの二次代謝産物として生成されるグリコシド化合物である。これは、植物種や、ある種の海洋無脊椎動物に広く分布する。サポニンの化学構造は、ある種の強力かつ有効な免疫学的活性を含めた、広範な薬理学的および生物学的活性を与える。南米の「Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ Ｍｏｌｉｎａ」の木の樹皮から半精製（ｓｅｍｉ−ｐｕｆｉｒｙ）されたサポニン抽出物キラヤサポニン（Ｑｕｉｌｌａｊａｓａｐｏｎｉｎ）は、注目に値する免疫アジュバント活性を示す。キラヤサポニンは、構造的に関連する少なくとも１００種のサポニングリコシドの混合物であることが判明しているので、絶対的不可能とまではいかなくとも、その分離および単離は難しいことが多い。

【0005】

これらの抽出物の最も活性な分画（ＱＳ−２１と名付けられている）は、２つの主要な異性体のトリテルペングリコシドサポニン（それぞれ、キラ酸トリテルペンコアを組み込んでおり、コアのいずれかの側面には、オリゴ糖複合体と、立体化学的に富んだグリコシル化された脂肪族アシル鎖とが隣接している）の混合物を含むことが判明している。何十もの最近の進行中のワクチン臨床試験（黒色腫、乳癌、小細胞肺癌、前立腺癌、ＨＩＶ−１、マラリア）における、ＱＳ−２１の効力およびその好都合な毒性プロフィールでは、これは、免疫反応増強および用量節約のための有望な新規のアジュバントであると立証されている。しかし、ＱＳ−２１の許容される用量は１００μｇを超えず、それより多いと、有意な局所的および全身的副作用が起こる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

キラヤサポニン抽出物から純粋な種を得ることの難しさによって、他の強力なキラヤサポニンを入手することは妨げられてきた。さらに、多くのキラヤサポニンの構造的同一性は、仮定の段階のままであるに過ぎない。強力なアジュバント活性および低い毒性を有する新規のキラヤサポニンならびに関連する類似体の発見は、化学合成および医薬の分野に課題を提起している。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、より高い用量での毒性に起因して、アジュバントとしてのＱＳ−２１の臨床
用途が限定されるという認識、また、ＱＳ−７（関連するキラヤサポニン）は、純粋な形で単離するのが難しいという認識を包含する。さらに、ＱＳ−２１、ＱＳ−７、および他のトリテルペングリコシドサポニンの合成への手段は、その構造的複雑さによって妨げられる。本発明は、ＱＳ−２１およびＱＳ−７の類似体である化合物を提供する。また、本発明は以下を提供する：
（項目１） 式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩：

【化166】

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（式中、
Ｙに直接的に結合する糖質ドメインが、フコシルでない；かつ、すべてのＲ^ｘ基が水素である場合、または少なくとも４つのＲ^ｘ基がメチルである場合、Ｙ−Ｚは−ＯＨでも−ＯＭｅでもない；かつ、該化合物が次のものではない：

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【化171】

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という条件で、

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【化168】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分である；またはＺは、糖質を含み；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【化169】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である；あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する）。
（項目２） Ｚが、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分；または

【化172】

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の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または

【化173】

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の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２
、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、Ｒ^３がメチルでないという条件で、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^４は、

【化174】

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（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、
項目１に記載の化合物。
（項目３） Ｚが、次の構造：

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインである項目２に記載の化合物。
（項目４） Ｒ^１の各存在が独立に、水素、または次の構造：

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインである項目３に記載の化合物。
（項目５） Ｒ^１の各存在が独立に、以下からなる群から選択される項目４に記載の化合物：

【化177】

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（式中、
Ｒ^５およびＲ^６が独立に、水素；アシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；である）。
（項目６） Ｒ^２が、Ｎ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４である項目３に記載の化合物。
（項目７） Ｒ^２がＮ_３である項目３に記載の化合物。
（項目８） Ｒ^２がＯＣ（Ｏ）Ｒ^４である項目３に記載の化合物。
（項目９） Ｒ^２がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４である項目３に記載の化合物。
（項目１０） Ｒ^４がメチルである項目６、７、８、または９に記載の化合物。
（項目１１） Ｒ^４が

【化178】

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である項目６、７、８、または９に記載の化合物。
（項目１２） Ｒが水素であり、Ｒ^１’が

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

である項目１１に記載の化合物。
（項目１３） Ｒ^４が−Ｔ−Ｒ^ｚである項目９に記載の化合物。
（項目１４） Ｔが、共有結合、あるいは、１または２単位の−Ｏ−を含む飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である項目１３に記載の化合物。
（項目１５） −Ｔ−が、

【化180】

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から選択される項目１４に記載の化合物。
（項目１６） Ｒ^ｚが、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ｘ、ＯＲ^１、−ＯＲ；あるいは、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である項目１３に記載の化合物。
（項目１７） Ｒ^ｚが、水素、メチル、または

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される項目１６に記載の化合物。
（項目１８） Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々が独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜１０脂肪族基である項目５に記載の化合物。
（項目１９） Ｒ^５およびＲ^６の各々が独立に、メチルである項目１８に記載の化合物。（項目２０） Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々が独立に、ＣＨ_２ＯＲである項目１８に記載の化合物。
（項目２１） Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６のうちの１つまたは複数が、ＣＨ_２ＯＨである項目１８に記載の化合物。
（項目２２） Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々が、ＣＨ_２ＯＨである項目１８に記載の化合物。
（項目２３） Ｒ^ｘの各存在が独立に、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４） 各Ｒ^ｘが独立に、ベンジルまたは−ＳｉＲ^３である項目２３に記載の化合物。
（項目２５） 糖環上の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ^ｘが共に、環状アセタールまたはケタール保護基を形成する項目２３に記載の化合物。
（項目２６） すべてのＲ^ｘが、水素である項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７） Ｒ^ｙがカルボキシル保護基である項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８） Ｒ^ｙがベンジルである項目２７に記載の化合物。
（項目２９） Ｒ^ｙが水素である項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０） Ｒ^ｓが

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

である項目１に記載の化合物。
（項目３１） Ｒ^ｓが

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

である項目１に記載の化合物。
（項目３２） Ｗが−ＣＨＯである項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３） Ｖが−ＯＨである項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４） Ｖが水素である項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５） Ｙが−Ｏ−である項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６） 該化合物が式ＩＩ：

【化184】

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である項目１に記載の化合物。
（項目３７） 次の式ＩＩ−ｂの化合物、または医薬として許容されるその塩：

【化185】

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（式中、

【化186】

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は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【化187】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【化188】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である；あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造を有する糖質ドメインであり、

【化189】

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式中、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でく
くられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、Ｒ^３がメチルでないという条件で、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^４は、

【化190】

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（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、
窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する）。
（項目３８） 以下から選択される化合物：

【化191】

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【化192】

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【化193】

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【化194】

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【化195-1】

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【化195-2】

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【化195-3】

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【化196】

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【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【化198】

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。
（項目３９） 項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む薬剤組成物。
（項目４０） 免疫学的に有効な量の抗原をさらに含む項目３９に記載の薬剤組成物。
（項目４１） ａ）細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連の１種または複数の抗原と、
ｂ）項目１から３８に記載の１種または複数の化合物と
を含むワクチン。
（項目４２） 前記１種または複数の抗原が細菌性抗原である項目４１に記載のワクチン。
（項目４３） 前記細菌性抗原が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｒｉａ ｓｐｐ．、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｅｒｌｉｃｈｉａ ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌に関連する抗原である項目４０のワクチン。
（項目４４） 前記１種または複数の抗原が、ウイルス関連の抗原である項目４１に記載のワクチン。
（項目４５） 前記ウイルス関連の抗原が、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクスサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、ＨＩＶ １、ＨＩＶ ２、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＦｅＬＶ、ウシＬＶ、ＦｅＩＶ、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻腔気管炎ウイルス、ＴＧＥウイルス、口蹄疫ウイルス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるウイルス関連の抗原である項目４４に記載のワクチン。
（項目４６） 前記１種または複数の抗原が、死滅させた腫瘍細胞およびその溶解産物、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、およびそれらのペプチド断片）；ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよびそのペプチド断片；癌胎児性抗原およびそのペプチド断片、αフェトプロテインおよびそのペプチド断片；膵臓癌胎児性抗原およびそのペプチド断片；ＭＵＣ−１およびそのペプチド断片、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３、ＣＡ １９−９、ＣＡ ５４９、ＣＡ １９５およびそれらのペプチド断片；前立腺特異抗原およびそのペプチド断片；前立腺特異的膜抗原およびそのペプチド断片；扁平上皮癌抗原およびそのペプチド断片；卵巣癌抗原およびそのペプチド断片；膵臓癌関連抗原およびそのペプチド断片；Ｈｅｒ１／ｎｅｕおよびそのペプチド断片；ｇｐ−１００およびそのペプチド断片；変異型Ｋ−ｒａｓ
タンパク質およびそのペプチド断片；変異型ｐ５３およびそのペプチド断片；切断型上皮細胞成長因子受容体、キメラタンパク質ｐ２１０^{ＢＣＲ−ＡＢＬ}、ＫＨ−１、Ｎ３、ＧＭ１、ＧＭ２、Ｇｂ３、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴｎ、Ｔｎ、Ｌｅｗｉｓ^ｘ、Ｌｅｗｉｓ^ｙ、ＴＦ；およびそれらの混合物からなる群から選択される腫瘍関連抗原である項目４１に記載のワクチン。
（項目４７） 前記１種または複数の抗原が、医薬として許容される賦形剤と非共有結合的に会合される項目４１に記載のワクチン。
（項目４８） 前記１種または複数の抗原が、医薬として許容される賦形剤に共有結合的に結合される項目４１に記載のワクチン。
（項目４９） 抗原に対する免疫反応を強化する方法であって、前記抗原に対する被験体の免疫反応を強化するのに有効な量で、項目４１のワクチンを前記被験体に投与することを含む方法。
（項目５０） 被験体にワクチン接種をする方法であって、前記被験体に項目４１のワクチンを投与することを含む方法。
（項目５１） 前記被験体がヒトである項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２） 前記ワクチンが経口投与される項目５０に記載の方法。
（項目５３） 前記ワクチンが筋肉内投与される項目５０に記載の方法。
（項目５４） 前記ワクチンが皮下投与される項目５０に記載の方法。
（項目５５） 前記投与される化合物の量が１０〜１０００μｇである項目５０に記載の方法。
（項目５６） 前記投与される化合物の量が５００〜１０００μｇである項目５０に記載の方法。
（項目５７） 前記投与される化合物の量が１００〜５００μｇである項目５０に記載の方法。
（項目５８） 前記投与される化合物の量が５０〜２５０μｇである項目５０に記載の方法。
（項目５９） 前記投与される化合物の量が５０〜５００μｇである項目５０に記載の方法。
（項目６０） 前記投与される化合物の量が２５０〜５００μｇである項目５０に記載の方法。
（項目６１） 項目３９または４０に記載の医薬組成物と投与のための指示書とを含むキット。
（項目６２） 処方情報をさらに含む項目６１に記載のキット。
（項目６３） 投与のための装置をさらに含む項目６１に記載のキット。
（項目６４） 前記キットが多回投与量の薬剤組成物を含む項目６１に記載のキット。
（項目６５） 次のステップを含む方法：
（ａ）次の式ＩＶ−ａのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ：

【化199】

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（式中、

【化200】

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は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【化201】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓ１は、

【化202】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；
（ｂ）次の式ＩＶのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式ＩＶ−ａの前記化合物を処理するステップ：

【化203-1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
少なくとも１つのＲ^ｘ基が水素でないという条件で、

【化203-2】

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、Ｒ^ｙ、Ｙ’、Ｖ、およびＷの各々は、式ＩＶ−ａの化合物について定義した通りであり、
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

である）；および
（ｃ）適切な物理的手段によって前記化合物ＩＶを得るステップ。
（項目６６） 前記プロサポゲニンの混合物が、化合物ＡおよびＢ：

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

を含む項目６５に記載の方法。
（項目６７） 式ＩＶ−ａの化合物が化合物Ａである項目６６に記載の方法。
（項目６８） 式ＩＶの化合物が、

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

である項目６６に記載の方法。
（項目６９） 各Ｒ^ｘが独立に、トリアルキルシリルまたはアリールアルキルである項目６５に記載の方法。
（項目７０） Ｒ^ｘが−ＳｉＥｔ_３またはベンジルである項目６９に記載の方法。
（項目７１） ＷがＣＨＯである項目６５に記載の方法。
（項目７２） Ｖが、式ＩＶ−ａの化合物についてＯＨ、式ＩＶの化合物についてＯＲ^ｘである項目６５に記載の方法。
（項目７３） 前記適切な物理的手段がクロマトグラフィーである項目６５に記載の方法。
（項目７４） 次のステップを含む方法：
（ａ）次の式ＩＶの化合物を提供するステップ：

【化208】

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（式中、
少なくとも１種のＲ^ｘ基が水素でない；かつ
すべてのＲ^ｘ基が水素である場合、または少なくとも４つのＲ^ｘ基がメチルである場合、Ｙ’が−ＯＨでも−ＯＭｅでもない；かつ
式ＩＶの化合物が

【化212】

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でもない；という条件で、

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【化211】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個の
ヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；
（ｂ）式ＩＶの前記化合物を、下の式Ｖの化合物と共に適切な条件下で処理して、式Ｉの化合物：

【化217-1】

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（式中、

【化217-2】

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、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｓ、Ｚ、Ｖ、およびＷの各々は、式ＩＶまたはＶの化合物について定義された通りであり、Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−である）
を与えるステップ：

【化213】

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（式中、
Ｚは、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式または非環式の任意選択で置換された部分である；または、Ｚは、次の構造：

【化214】

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を有する糖質ドメインを含み、
式中、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造：

【化215】

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を有する糖質ドメインであり、
式中、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール；窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；Ｒ^４は、

【化216】

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（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^ｘの各存在は、式ＩＶの化合物について定義された通りであり；
ＬＧは、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分からなる群から選択される適切な脱離基；または適切なグリコシド供与脱離基である）。
（項目７５） 式Ｖの化合物が次の式ＶＩの化合物である項目７４に記載の方法：

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造：

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインであり、
式中、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫
黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；Ｒ^４は、

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である；あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲが、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
ＬＧ^１は、グリコシド供与脱離基である）。
（項目７６） 化合物が、以下の式ＶＩ−１、ＶＩ−２、ＶＩ−３、ＶＩ−４、ＶＩ−５、ＶＩ−６、ＶＩ−７、またはＶＩ−８のものである項目７５に記載の方法：

【化221】

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【化222】

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（式中、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、
窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；Ｒ^４は、

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である；あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
ＬＧ^１は、グリコシド供与脱離基である）。
（項目７７） 式ＶＩの化合物が、

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される項目７５に記載の方法。
（項目７８） 式ＩＶの化合物が、式ＩＶ−ｂ：

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

のものである項目７４に記載の方法。
（項目７９） 式ＩＶの化合物が、

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

である項目７４に記載の方法。
（項目８０） 式Ｉの化合物が式Ｉ−ａ：

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

である項目７４に記載の方法。
（項目８１） 式ＩＶの化合物：

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
すべてのＲ^ｘ基が水素である場合、または少なくとも４つのＲ^ｘ基がメチルである場合、Ｙ’は−ＯＨでも−ＯＭｅでもなく；かつ、化合物は、以下のうちの１つではない

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

；という条件で、

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；で
あり；
少なくとも１種のＲ^ｘが酸素保護基である；かつ、Ｙ’が、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−Ｏアリルである場合、少なくとも７つのＲ^ｘ基は、シリルエーテルである；かつ、多くとも４つのＲ^ｘ基が、同時にメチル基であり得る；という条件で、
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素または酸素保護基である）。

【0008】

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：

【0009】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

または医薬として許容されるその塩を提供する。上式では、

【0010】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0011】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分；あるいは次の構造：

【0012】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインであり、
上式で、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造：

【0013】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインであり、
上式で、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；Ｒ^４は、

【0014】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪
族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；または、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【0015】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜6脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘ
テロ原子を有するＣ_１〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である
；あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。

【0016】

別の態様によれば、
本発明は、式ＩＶの化合物を提供する。

【0017】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【0018】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0019】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【0020】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素または酸素保護基である。

【0021】

別の態様によれば、本発明化合物は、アジュバントとして有用なことが示されている。したがって、ある種の実施形態では、１種または複数の細菌性、ウイルス性、原虫性、または、腫瘍関連性の抗原と、１種または複数の本発明化合物とを含むワクチンが提供される。ある種の実施形態では、１種または複数の抗原は、医薬として許容される賦形剤と非共有結合的に会合される。ある実施形態では、１種または複数の抗原は、医薬として許容される賦形剤と共有結合的に結合される。

【0022】

別の態様では、本発明は、抗原に対する免疫反応を強化する方法であって、前記抗原に対する前記被験体の免疫反応を強化するのに有効な量で、提供されたワクチンを被験体に投与することを含む方法を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明は、被験体にワクチン接種をする方法であって、提供されたワクチンを前記被験体に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、被験体は、ヒトである。ある実施形態では、ワクチンは、経口投与される。他の実施形態では、ワクチンは、筋肉内投与される。他の実施形態では、ワクチンは、皮下投与される。ある種の
実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１０〜１０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、５００〜１０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１００〜５００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、５０〜２５０μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、５０〜５００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、２５０〜５００μｇである。被験体がワクチン接種をされる抗原は、癌、細菌性、ウイルス性、原虫性抗原、または自己抗原であり得る。

【0024】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む薬剤組成物を提供する。ある種の実施形態では、薬剤組成物は、抗原と本発明のアジュバントとを含むワクチンである。

【0025】

別の態様では、本発明は、本発明化合物の薬剤組成物を含むキットを提供する。ある実施形態では、キットは、処方情報を含む。ある実施形態では、こうしたキットは、本発明のアジュバント化合物と、（例えば）別の免疫療法薬との組み合わせを含む。これらの薬剤は、別々または一緒に包装することができる。こうしたキットは、医薬品を処方するための指示書を任意選択で含む。ある種の実施形態では、キットは、多回投与量の各薬剤を含む。こうしたキットは、１週間、２週間、３週間、４週間、または複数月間にわたって被験体を治療するのに十分な量の各成分を含むことができる。ある種の実施形態では、キットは、１サイクルの免疫療法を含む。ある種の実施形態では、キットは、長期間、抗原に対する免疫性を被験体に与えるのに十分な量の薬剤組成物を含む。

【0026】

別の態様では、本発明は、プロサポゲニンを単離するために保護基を使用する方法であって、プロサポゲニンの混合物に保護基を入れることと、次いで、適切な手段によって混合物を分離して、１種または複数のプロサポゲニン化合物を単離することとを含む方法を提供する。ある実施形態では、この方法は、次のステップを含む：
（ａ）次の式ＩＶ−ａのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ：

【0027】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【0028】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0029】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓ１は、

【0030】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；
（ｂ）次の式ＩＶのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式ＩＶ−ａの前記化合物を処理するステップ：

【0031】

【化16-1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【0032】

【化16-2】

[この文献は図面を表示できません]

、Ｒ^ｙ、Ｙ’、Ｖ、およびＷの各々は、式ＩＶ−ａの化合物について定義した通りであり、Ｒ^ｓは、式Ｉの化合物について定義した通りであり、Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エ
ステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；および
（ｃ）適切な物理的手段によって前記化合物ＩＶを得るステップ。

【0033】

ある実施形態では、ステップ（ａ）におけるプロサポゲニンの混合物は、式ＩＶ−ａの濃縮された１種または複数の化合物である。ある実施形態では、ステップ（ｂ）におけるプロサポゲニンの混合物は、式ＩＶの濃縮された１種または複数の化合物である。

【0034】

本発明は、ＱＳ−７、ＱＳ−２１、および関連する類似体を合成するための、新規の半合成方法であって、糖を含む化合物とトリテルペン化合物を結合させて、式Ｉの化合物を形成することを含む方法を提供する。ある実施形態では、この方法は、次のステップを含む。
（ａ）次の式ＩＶの化合物を提供するステップ：

【0035】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【0036】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0037】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【0038】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；
（ｂ）式ＩＶの前記化合物を、下の式Ｖの化合物と共に適切な条件下で処理して、式Ｉの化合物：

【0039】

【化25-1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【0040】

【化25-2】

[この文献は図面を表示できません]

、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｓ、Ｚ、Ｖ、およびＷの各々は、式ＩＶまたはＶの化合物について定義された通りであり、Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−である）
を与えるステップ：

【0041】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分；あるいは次の構造：

【0042】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインであり、
上式で、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造：

【0043】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

を有する糖質ドメインであり、
上式で、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；Ｒ^４は、

【0044】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；あるいは
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^ｘの各存在は、式ＩＶの化合物について定義された通りであり；
ＬＧは、ハロゲン、イミダート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分からなる群から選択される適切な脱離基である）。

【0045】

定義
本明細書では、別段の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。

【0046】

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書では、完全に飽和している、または１つまたは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち枝分かれしていない）もしくは分枝状の置換または非置換の炭化水素鎖；あるいは、完全に飽和している、または１つまたは複数の不飽和の単位を含有し、他の分子に対する単一の付着点を有するが、芳香族（「炭素環式化合物」、「脂環式」、または「シクロアルキル」とも称される）ではない単環式炭化水素もしくは二環式の炭化水素；を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜１２の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、脂肪族基は、１〜６の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、脂肪族基は、１〜５の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、「脂環式」（または「炭素環式化合物」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているまたは１つまたは複数の不飽和の単位を含有し、他の分子に対する単一の付着点を有するが、芳香族ではない単環式のＣ_３〜Ｃ_６炭化水素を指す。適切な脂肪族基としては、それだけには限らないが、直鎖または分枝状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、および、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。

【0047】

用語「低級アルキル」は、Ｃ_１〜４の直鎖または分枝状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0048】

用語「低級ハロアルキル」は、１種または複数のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜４の直鎖または分枝状アルキル基を指す。

【0049】

用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素のいずれの酸化型；いずれの塩基性窒素の４級化形、または；例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルで見られる通り）、ＮＨ（ピロリジニルで見られる通り）、もしくはＮＲ^＋（Ｎ置換型ピロリジニルで見られる通り）などの複素環の置換可能な窒素；も含めて）を意味する。

【0050】

用語「不飽和の」は、本明細書では、ある部分が、１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。

【0051】

本明細書では、用語「二価のＣ_１〜１２（またはＣ_１〜２６、Ｃ_１〜１６、Ｃ_１〜８）または飽和または不飽和の直鎖または分枝状炭化水素鎖」は、本明細書で定義する通りの直鎖または分枝状である二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。

【0052】

用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは正整数、好ましくは１から６、１から４、１から３、１から２、または２から３である）である。置換されたアルキレン鎖は、１種または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下で述べるものが挙げられる。

【0053】

用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、１種または複数の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下で述べるものが挙げられる。

【0054】

用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を指す。置換されたアルキニレン鎖は、１種または複数の水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下で述べるものが挙げられる。

【0055】

用語「アシル」は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、カルボン酸からヒドロキシ基を除去することによって形成される基を指す。

【0056】

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0057】

用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、同義的に使用され、水素原子がアリール基で置き換えられたアルキル基を指す。こうした基としては、それだけには限らないが、ベンジル、シンナミル、およびジヒドロシンナミルが挙げられる。

【0058】

用語「アリール」は、単独で、あるいは、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」で見られる通り、より大きな部分の一部として使用され、合計５から１４個の環メンバーを有する単環式または二環式の環構造（ここでは、系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、かつ系中の各環は、３から７個の環メンバーを含有する）を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義的に使用することができる。

【0059】

本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、それだけには限らないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含めた芳香族環構造（これは、１種または複数の置換基を有し得る）を指す。本明細書で使用される用語「アリール」の範囲内には、芳香環が、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１種または複数の非芳香族環に縮合された基も含まれる。

【0060】

用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、単独で、あるいは、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用され、５から１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環
原子を有する；環配列中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する；また、炭素原子に加えて、１から５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、これには、窒素または硫黄のいずれの酸化形、および塩基性窒素のいずれの４級化形も含まれる。ヘテロアリール基としては、それだけには限らないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。本明細書では、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」には、芳香族複素環が、１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合された基（ここでは、付着のラジカルまたは点は、芳香族複素環上にある）も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と同義的に使用することができ、この用語には、任意選択で置換された環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分によって置換されたアルキル基（ここでは、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立に、任意選択で置換される）を指す。

【0061】

用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書では、１または２個の炭素原子が、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、またはリンによって独立に置き換えられた脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分枝状または枝分かれしていない、環式または非環式であり得、これには、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」基が含まれる。

【0062】

本明細書では、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環」は、同義的に使用され、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１から４個の上で定義した通りのヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルで見られる通り）、ＮＨ（ピロリジニルで見られる通り）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換型ピロリジニルで見られる通り）であり得る。

【0063】

複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置でそのペンダント基に付着され得（その結果、安定な構造が得られる）、環原子のいずれかは、任意選択で置換され得る。こうした飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例としては、それだけには限らないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」）は、本明細書では同義的に使用され、これには、さらに、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリ
ール、または脂環式環に縮合された基（ここでは、付着のラジカルまたは点は、ヘテロシクリル環上にある）が含まれる。ヘテロシクリル基は、単環または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基（ここでは、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立に、任意選択で置換される）を指す。

【0064】

本明細書では、用語「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和の」は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義された通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。

【0065】

別の態様では、本発明は、１種または複数の医薬として許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に調製される、１つまたは複数の本明細書に記載される治療有効量の化合物を含む、「医薬として許容される」組成物を提供する。詳細に述べると、本発明の薬剤組成物は、以下に適合するものを含めて、固体または液体の形で、投与のために特別に調製することができる：経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内、舌下、および全身的吸収を標的にするもの、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト剤；非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射によるもの、例えば、滅菌した溶液または懸濁液または持続放出製剤として；局所適用、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用される、クリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくはスプレーとして；膣内または直腸内、例えば、膣座薬、クリーム、または泡として；舌下に；目に；経皮的に；または、経鼻的に、肺に、および他の粘膜表面に対して。

【0066】

語句「医薬として許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴わず、適切な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適切であり、妥当なベネフィット／リスク比率に相応する、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために、本明細書で利用される。

【0067】

語句「医薬として許容される担体」は、本明細書では、ある器官または体の部分から、別の器官または体の部分まで、本願の化合物を運搬または移動することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化材料などの、医薬として許容される材料、組成物、または賦形剤を意味する。各担体は、製剤の他成分と適合性があるという意味で、「許容され」なければならず、かつ、患者に対して有害であってはならない。医薬として許容される担体として作用することができる、材料のいくつかの例としては以下が挙げられる：糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび座薬ワックスなど）；オイル（ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ酸無水物；および医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性のある物質。

【0068】

本明細書では、用語「医薬として許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、適切な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適切であり、かつ、妥当なベネフィット／リスク比率に相応する塩を指す。医薬とし
て許容される塩は、当分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９７７、６６、１〜１９において、医薬として許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬として許容される塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基から得られるものが挙げられる。医薬として許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）を用いて、あるいは、有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）を用いて、あるいは、イオン交換などの当分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容される塩としては、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、沃化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などが挙げられる。

【0069】

他の場合には、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、医薬として許容される塩基を用いて、医薬として許容される塩を形成することが可能である。これらの場合には、用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、投与用賦形剤または剤形製造プロセス中にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいは、その遊離酸の形の精製された化合物を、適切な塩基（医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と、またはアンモニアと、または医薬として許容される一級、二級、三級、または四級有機アミンと、別に反応させることによって調製することができる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。医薬として許容されるさらなる塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム；および、ハロゲン化物、水酸化物などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオン；カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸の塩が挙げられる。塩基付加塩の形成のための有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら、上記、を参照のこと）。

【0070】

別段の記述がない限り、本明細書に表される構造はまた、すべての異性体（例えば、鏡像、ジアステレオ、および幾何（または配座））形の構造；例えば、各立体中心についてのＺおよびＥ二重結合異性体、ＺおよびＥ配座異性体、ならびにＲおよびＳ配置などを含むことを意味する。したがって、単一の立体化学的異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性、ジアステレオ、および幾何（または配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。別段の記述がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。

【0071】

提供される化合物は、１つまたは複数の糖部分を含むことができる。別段の指定がない限り、Ｄ配置とＬ配置の両方、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内である。別段の指定がない限り、α−連結型とβ−連結型の実施形態の両方、およびそれらの混合物が、
本発明によって意図される。

【0072】

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、またはキラル補助基を用いる誘導によって調製することができる。ここでは、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断され、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、光学活性のある適切な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、続いて、このようにして形成されたジアステレオマーを、当分野でよく知られた分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。

【0073】

加えて、別段の記述がない限り、本明細書に表される構造はまた、１つまたは複数の同位元素的に濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。こうした化合物は、例えば、分析手段として、またはバイオアッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。

【0074】

当分野の技術者は、本明細書に記述する通りの合成の方法が、様々な保護基を利用することを理解するであろう。用語「保護基」は、本明細書では、特定の官能性部分、例えばＯ、Ｓ、またはＮが、マスクまたはブロックされ、必要に応じて、多官能化合物における別の反応部位で選択的に行われるべき反応を可能にすることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、好収率で選択的に反応して、計画された反応に対して安定である保護された基質を与える；保護基は、他官能基を攻撃しない容易に入手可能な好ましくは非毒性の試薬によって、好ましくは選択的に除去可能である；保護基は、（より好ましくは、新規の不斉中心の産生を伴わずに）分離可能な誘導体を形成する；また、保護基は、さらなる部位の反応を避けるために、好ましくは、最小限のさらなる官能基を有する。本明細書では、詳細には、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を利用することができる。非限定的な例として、ヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベン
ズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェネチル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルヘキシルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸エステル、アダマント酸エステル（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート（ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））、炭酸アルキルメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ−メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ−ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ−ベンジル、炭酸４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｈｔｈｙｌ）、ジチオ炭酸メチル、２−ヨード安息香酸エステル、酪酸４−アジド、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、安息香酸ｏ−（ジブロモメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、酪酸４−（メチルチオメトキシ）、安息香酸２−（メチルチオメトキシメチル）、フェノキシ酢酸２，６−ジクロロ−４−メチル、フェノキシ酢酸２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）、フェノキシ酢酸２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル、安息香酸ｏ−（カルボメトキシル）、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバミン酸アルキル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸アルキル、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシラート）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシラート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオールを保護するためには、保護基として、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリ
デンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデン（ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌｉｄｉｎｅ）オルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロナート、エチルボロナート、およびフェニルボロナートが挙げられる。アミノ保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチル、カルバミン酸２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０―ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２−フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−ハロエチル、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−および４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８−キノリル、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ−ニトロベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸２，４−ジクロロベンジル、カルバミン酸４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルチオエチル、カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸［２−（１，３−ジチアニル）］メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−シアノエチル、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５−ベンズイソオキサゾリルメチル、カルバミン酸２−（トリフロロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ−アミル、チオカルバミン酸




Ｓ−ベンジル、カルバミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ−デシルオキシベンジル、カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジル、カルバミン酸１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、カルバミン酸１，１−ジメチルプロピニル、メチルカルバミン酸ジ（２−ピリジル）、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸２−ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１−メチル−１−シクロプロピルメチル、カルバミン酸１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェネチル）エチル、カルバミン酸塩１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸塩フェニル、カルバミン酸ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、カルバミン酸４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド（ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換型１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換型１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１置換型３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム―またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニル
ホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ホスホルアミド酸ジアルキル、ホスホルアミド酸ジベンジル、ホスホルアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アンスラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。例示的な保護基を、本明細書に詳述するが、本発明は、これらの保護基に限定することを意図せず、むしろ、様々なさらなる同等の保護基を、上の基準を使用して容易に特定することができ、本発明の方法に利用することができることを理解されたい。加えて、様々な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（上記）によって記載されている。

【0075】

本明細書に記述する通り、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有することができる。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択で」が先行するかどうかにかかわらず、所定の部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、基のそれぞれ置換可能な位置で、適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造において、指定された基から選択される２つ以上の置換基で２つ以上の位置が置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置で、同じでも異なってもよい。この発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書では、その生成、検出、およびある種の実施形態ではその回収、精製、ならびに本明細書に開示される１つまたは複数の目的のための使用を可能にする条件にかけた場合でも、実質的に変わらない化合物を指す。

【0076】

「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子に対する適切な一価の置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^○；−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^○；Ｒ^○で置換可能な−（ＣＨ_２）_０〜４Ｐｈ；Ｒ^○で置換可能な−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ；Ｒ^○で置換可能な−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ^○で置換可能な−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１−ピリジル；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；または−（Ｃ_１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、式中、各Ｒ^○は、下で定義する通りに置換することができ、また、独立に、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、−ＣＨ_２−（５〜６員ヘテロアリール環）；あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環である。あるいは、上の定義と関係なく、Ｒ^○の２つの独立した存在は、その介在原子（１つまたは複数）と共に、下で定義する通りに置換することが可能な、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの単環または二環式の環を形成する。

【0077】

Ｒ^○（または２つの独立した存在のＲ^○をその介在原子と共に用いることによって形成される環）に対する適切な一価の置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または−ＳＳＲ^●であり、式中、各Ｒ^●は、非置換である、あるいは、「ハロ」が先行するものは、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換され、かつ、各Ｒ^●は、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ；あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環から独立に選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

【0078】

「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子に対する適切な二価の置換基としては、以下が挙げられ：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｓ−、式中、それぞれ独立した存在のＲ^＊は、水素；下で定義する通りに置換可能なＣ_１〜６脂肪族；あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環から選択される。「任意選択で置換された」基の近接の置換可能な炭素に結合される適切な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２〜３Ｏ−が挙げられ、式中、それぞれ独立した存在のＲ^＊は、水素；下で定義する通りに置換可能なＣ_１〜６脂肪族；あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環から選択される。

【0079】

Ｒ^＊の脂肪族基に対する適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ^●、（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２が挙げられ、式中、各Ｒ^●は、非置換である、あるいは、「ハロ」が先行するものは、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換され、かつ、各Ｒ^●は独立に、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、；あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、
５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環である。

【0080】

「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素に対する適切な置換基としては、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２、または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は、独立に水素；下で定義する通りに置換可能なＣ_１〜６脂肪族；非置換の−ＯＰｈ；あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環である、あるいは、上の定義と関係なく、Ｒ^†の２つの独立した存在は、その介在原子（１つまたは複数）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの単環または二環式の環を形成する。Ｒ^＋の脂肪族基に対する適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は、非置換である、あるいは、「ハロ」が先行するものは、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換され、かつ、各Ｒ^●は独立に、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、；あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環である。

【0081】

語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書では、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、上皮下、関節腔内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入が含まれる。

【0082】

語句「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、および「末梢投与される」は、本明細書では、化合物、薬物、または他の材料の、中枢神経系への直接的投与（その結果、これらが患者の全身に入り、したがって、代謝および他の作用を受ける）、例えば皮下投与を意味する。

【0083】

本明細書では用語「濃縮された」は、１つまたは複数の種の割合が増大された混合物を指す。ある実施形態では、混合物は、混合物中の１つまたは複数の所望の種の割合を増大させるプロセスに従って「濃縮される」。ある実施形態では、所望の種は、１０％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、２５％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、４０％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、６０％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、７５％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、８５％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、９０％を超える混合物を含む。ある実施形態では、所望の種は、９５％を超える混合物を含む。こうした割合は、例えば、モル比、体積対体積、重量対重量として、多くの方式によって測定することができる。

【0084】

用語「純粋な」は、関連する非標的構造または化学的前駆体（化学的に合成される場合）の化合物を実質的に含まない化合物を指す。この特性は、「純度」として測定または表現することができる。ある実施形態では、標的化合物は、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、１％、０．５％、および０．１％未満の非標的構造または化学的前駆体を含む。ある種の実施形態では、本発明の純粋化合物は、１種のみのプロサポゲニン化合物（すなわち他のプロサポゲニンから標的プロサポゲニンを分離したもの）である。

【0085】

用語「糖質」は、糖または糖のポリマーを指す。用語「糖」、「多糖」、「糖質」、お
よび「オリゴ糖」は、同義的に使用することができる。大抵の糖質は、多くのヒドロキシル基（通常、分子の各炭素原子上に１つ）を伴うアルデヒドまたはケトンである。糖質は一般に、分子式Ｃ_ｎＨ_２ｎＯ_ｎを有する。糖質は、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、または多糖であり得る。最も基本的な糖質は、単糖、例えばグルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、およびフルクトースなどである。二糖は、２つの連結された単糖である。例示的な二糖としては、スクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースが挙げられる。一般的に、オリゴ糖は、３から６の単糖単位（例えばラフィノース、スタキオース）を含み、多糖は、６またはそれ以上の単糖単位を含む。例示的な多糖としては、デンプン、グリコーゲン、およびセルロースが挙げられる。糖質は、ヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース；ヒドロキシル基がフッ素で置き換えられた２’−フルオロリボース；またはＮ−アセチルグルコサミン、すなわち窒素を含有するグルコースの形；などの修飾された糖単位を含有することができる。（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース）。糖質は、例えば、配座異性体、環状形、非環状形、立体異性体、互変異性体、アノマー、および異性体など、多くの異なる形で存在することができる。

【図面の簡単な説明】

【0086】

【図1A】図１Ａは、ＱＳ−７−Ａｐｉの化学構造を表す。

【図1B】図１Ｂは、ＱＳ−２１−ＡｐｉおよびＱＳ−２１−Ｘｙｌの化学構造を表す。割合は、ＱＳ−２１の単離された抽出物中の各異性体の天然の存在量に相当する。

【図2】図２ａ〜ｃは、アジュバントＮＱＳ−２１、ＳＱＳ−２１−Ｍｉｘ、ＳＱＳ−２１−Ａｐｉ、またはＳＱＳ−２１−Ｘｙｌ（各２０μｇ用量）と共にＧＤ３−ＫＬＨ結合体（１０μｇ）を用いるワクチン接種の後の、抗ＧＤ３および抗ＫＬＨ抗体の力価を示す。各値は、５匹のマウスの中央値（３回目および４回目のワクチン接種の７日後に試験された血清）を表す。ＮＱＳ−２１＝天然に得られるＱＳ−２１であり；ＳＱＳ−２１−Ｍｉｘ＝合成のＱＳ−２１である。

【図3】図３は、２０μｇ用量の様々なＳＱＳ−アジュバントを用いるワクチン接種間の、細胞系ＳＫ−Ｍｅｌ−２８に対する細胞表面反応性の比較を示す。

【図4】図４は、アジュバントなしまたは天然のＮＱＳ−２１（２０μｇ）を用いたものと比較した、ＳＱＳ−２１−Ｍｉｘ、ＳＱＳ−２１−Ａｐｉ、またはＳＱＳ−２１−Ｘｙｌ（各２０μｇ）に加えてＧＤ３−ＫＬＨ（１０μｇ）を注射したＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスでの毒性研究を表す。

【図5】図５は、ＧＤ３−ＫＬＨ抗原を利用する、合成のＳＱＳ−類似体の、アジュバント活性に対する結果を示す。抗体価は、アジュバント用量が１０μｇである５匹のマウスのグループの中央値である。ＳＱＳ−７＝合成のＱＳ−７−Ａｐｉである。ＳＱＳ−０１０１＝化合物Ｉ−９であり；ＳＱＳ−０１０２＝化合物Ｉ−１０であり；ＳＱＳ−０１０３＝化合物Ｉ−８である。

【図6】図６は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図7】図７は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図8】図８は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図9】図９は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図10】図１０は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図11】図１１は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図12】図１２は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図13】図１３は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図14】図１４は、本明細書に記載する化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。

【図15】図１５ａ〜ｂは、天然のＱＳ−７−Ａｐｉと半合成ＱＳ−７−Ａｐｉの１：１混合物の、高性能液体クロマトグラフィーの記録図である。

【発明を実施するための形態】

【0087】

抗癌および抗菌ワクチンの臨床的成功は、毒性が減じられた新規の強力なアジュバントの同定および入手性にきわめて依存する。こういった脈絡の中で、Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ（ＱＳ）の樹皮の抽出物から得られる特定の分画は、免疫療法における非常に強力なアジュバントであることが判明している。トリテルペングリコシドサポニン複合体（Ｓｏｌｔｙｓｉｋ，Ｓ．；Ｗｕ，Ｊ．Ｙ．；Ｒｅｃｃｈｉａ，Ｊ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．「Ｖａｃｃｉｎｅ」１９９５、１３、１４０３〜１４１０；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．１９９６、１３、１〜５５）の異性体の形を含む、このＱＳ−２１分画（Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｐａｔｅｌ，Ｕ．；Ｌｅｎｎｉｃｋ，Ｍ．；Ｍａｒｃｉａｎｉ，Ｄ．「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」１９９１、１４６、４３１〜４３７）は、いくつかの抗腫瘍（黒色腫、乳癌、小細胞肺癌、前立腺癌）（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．Ｈｕｍ．「Ｖａｃｃｉｎｅｓ」２００６、２、１３７〜１４３）において、また、感染症（ＨＩＶ、マラリア）ワクチン療法（Ｓａｓａｋｉ，Ｓ．；Ｓｕｍｉｎｏ，Ｋ．；Ｈａｍａｊｉｍａ，Ｋ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｊ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｍｏｈｒｉ，Ｈ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｏｋｕｄａ，Ｋ．「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ」１９９８、７２、４９３１〜４９３９；Ｅｖａｎｓ，Ｔ．Ｇ．ら、「Ｖａｃｃｉｎｅ」２００１ １９、２０８０〜２０９１；Ｋａｓｈａｌａ，Ｏ．ら、「Ｖａｃｃｉｎｅ」２００２、２０、２２６３〜２２７７；Ｃａｒｃａｂｏｓｏ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．Ｍ．；Ｉｇａｒｔｕａ，Ｍ．；Ｒｏｓａｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｐａｔａｒｒｏｙｏ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｅｄｒａｚ，Ｊ．Ｌ．「Ｖａｃｃｉｎｅ」２００４、２２、１４２３〜１４３２）において、現在、最も有望な免疫増強剤（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．；Ｍｕｓｓｅｌｌｉ，Ｃ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｊ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｓ．；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．「Ｖａｃｃｉｎｅ」２０００、１８、５９７〜６０３）である。しかし、癌患者におけるＱＳ−２１の許容用量は一般的に、１００μｇを超えず、これより上では、有意な局所的紅斑および全身的な風邪様症状が生じる。一方では、ＱＳ−７、すなわち別のＱＳ抽出分画は、有意な独立型アジュバント活性を持つだけでなく（Ｋｅｎｓｉｌ、１９９１；Ｋｅｎｓｉｌ、上記、１９９８）、ＱＳ−２１と同時投与される場合には、注目に値する相乗効果的な免疫反応増強を誘発し（Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ａ．、米国特許第６，２３１，８５９号）、より少ないＱＳ−２１の投与が可能になることも判明している。重要なことに、ＱＳ−７は、ＱＳ−２１とは異なり、マウスにおいて無視できる毒性を示した。本発明は、ＱＳ−７およびＱＳ−２１の類似体を合成する効率的な半合成方法（それによって、強力なクラスのアジュバントの入手に必要とされる合成ステップの数が、著しく減少する）を提供する。

【0088】

化合物
本発明の化合物は、上に概して記載されるものを含み、さらに、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によって例示される。ある実施形態では、提供される化合物は、天然に存在するトリテルペングリコシドサポニンの類似体およびそれへの中間体である。本発明の目的では、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ版、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第７５版に従って特定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ：２００１（その内容全体を本明細書に組み込むものとする）に記載されている。

【0089】

例示的な化合物の説明
ある実施形態では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似体である。ある実施形態では、提供される化合物は、プロサポゲニンである。ある種の実施形態では、提供される化合物は、ＱＳ−７およびＱＳ−２１の類似体であり、強力なアジュバント活性を持つ。

【0090】

ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：

【0091】

【化26】

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または医薬として許容されるその塩を提供する。上式では、

【0092】

【化27】

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は、単結合または二重結合であり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0093】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−であり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分；あるいは次の構造：

【0094】

【化29】

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を有する糖質ドメインであり、
上式で、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造：

【0095】

【化30】

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を有する糖質ドメインであり、
上式で、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＮＨＲ^４、ＮＲＲ^４、Ｎ_３；またはＣ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＨ_２ＯＲ^１；またはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；であり；Ｒ^４は、

【0096】

【化31】

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（式中、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ−である）；または
Ｔ−Ｒ^ｚであり、式中、
Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６脂肪
族またはヘテロ脂肪族鎖である；かつ
Ｒ^ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＲ^１、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ；あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１〜６脂肪族、６〜１０員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である；あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；または、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【0097】

【化32】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；である；あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。

【0098】

上で定義した通り、Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0099】

【化33】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｙである。ある種の実施形態では、Ｗは、メチルである。他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨＯである。ある種の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘである。他の実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｙである。ある実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＨである。他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＢｎである。他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＳｉＥｔ_３である。ある種の実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｎである。

【0100】

ある種の実施形態では、Ｖは、−ＯＲ^ｘである。ある実施形態では、Ｖは、−ＯＨである。ある実施形態では、Ｖは、水素である。

【0101】

上で定義した通り、

【0102】

【化34】

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は、単結合または二重結合を表す。式Ｉの化合物は、二重結合を単結合に還元させる水素化条件（下記）にかけることができることが理解されよう。

【0103】

上で定義した通り、Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−である。ある種の実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２である。ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｙは、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。

【0104】

ある種の実施形態では、Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式または非環式の任意選択で置換された部分；である。

【0105】

ある実施形態では、Ｚは、糖質を含む。ある実施形態では、Ｚは、水素ではない。他の実施形態では、Ｚは、アシルである。

【0106】

ある実施形態では、Ｚは、Ｙから糖質を切り離すリンカー基を含む。ある実施形態では、リンカー基は、任意選択で置換された、直鎖または分枝状のＣ_１〜１２脂肪族またはヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、リンカー基は、−（ＣＨ_２）_ｋ−（式中、ｋは、１と１０の間（両端の数値を含む）の整数である）である。

【0107】

ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜３０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜２０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜１６脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜１２脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜１０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_２〜１２脂肪族基である。

【0108】

ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜３０ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜２０ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜１６ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜１０ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜６ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_２〜１２ヘテロ脂肪族基である。

【0109】

ある種の実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたヘテロアリール基である。ある種の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された５〜１２員のヘテロアリール基である。ある種の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された５〜１０員のヘテロアリール基である。ある種の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された６〜８員のヘテロアリール基である。

【0110】

ある種の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたアリール基である。ある種の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された６〜１２員のアリール基である。ある種の実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された６〜１０員のアリール基である。ある種の実施形態
では、Ｚは、任意選択で置換された６〜８員のアリール基である。

【0111】

ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたヘテロシクリル基である。ある種の実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された４〜７員のヘテロシクリル基である。

【0112】

ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたアリールアルキル基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_７〜１２アリールアルキル基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_７〜１０アリールアルキル基である。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換されたＣ_７〜８アリールアルキル基である。

【0113】

ある実施形態では、Ｚは、単糖である。ある実施形態では、Ｚは、オリゴ糖である。ある種の実施形態では、Ｚは、次の構造を有する糖質ドメインである。

【0114】

【化35】

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式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0115】

ある種の実施形態では、Ｚは、次の構造を有する。

【0116】

【化36】

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式中、Ｒ^０、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄの、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0117】

上に述べた通り、Ｚ部分は、Ｙを介してトリテルペンコアに連結される。ある実施形態では、Ｚは、単糖であり、Ｄ−フコシルである。ある実施形態では、Ｚは、単糖であり、Ｌ−フコシルである。ある実施形態では、Ｚは、単糖であるが、フコシルではない。ある実施形態では、Ｚは単糖であるが、β−Ｄ−フコシルではない。

【0118】

ある実施形態では、Ｚはオリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、フコシルである。ある実施形態では、Ｚはオリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、Ｄ−フコシルではない。ある実施形態では、Ｚはオリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインはβ−Ｄ−フコシルではない。ある実施形態では、Ｚはオリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、α−Ｄ−フコシルではない。ある実施形態では、Ｚはオリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインはフコシルではない。

【0119】

ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された単糖であり、Ｄ−フコシルである。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された単糖であり、Ｌ−フコシルである。ある実施形態では、Ｚは、任意選択で置換された単糖であるが、β−Ｄ−フコシルではない。ある実施形態では、Ｚの糖質ドメインがＹに直接的に結合する場合、Ｙに直接的に結合する
糖質ドメインは、フコシルではない。ある種の実施形態では、Ｙ−Ｚが、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−Ｏアリルである場合、少なくとも７つのＲ^ｘ基は、シリルエーテルである。ある実施形態では、ＺおよびＲ^ｘが、すべて同時に水素またはメチルというわけではない。ある実施形態では、Ｙ−Ｚは、−ＯＭｅではない。ある実施形態では、Ｙ−Ｚは、−ＯＨではない。ある実施形態では、Ｙ−Ｚは、−Ｏアリルではない。ある実施形態では、すべてのＲ^ｘ基が同時に水素である場合、または、少なくとも４つのＲ^ｘ基が同時にメチルである場合、Ｙ−Ｚは、−ＯＨでも−ＯＭｅでもない。

【0120】

ある実施形態では、Ｒ^ｙは、親油基ではない。ある実施形態では、Ｚの炭化水素部分が非アシル化され、かつ、すべてのＲ^ｘが同時に水素である場合、トリテルペンの３−Ｏ−グルクロン酸残基は、直接的にも間接的にも、親油性ドメインを有する化合物に共有結合的に付着されない。ここでは、親油性ドメインは、３−Ｏ−グルクロン酸残基上の、本発明のカルボン酸炭素原子を介して結合する。

【0121】

ある種の実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、独立に−ＯＨである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、独立に−ＯＲである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、独立にカルボキシル保護基である。適切なカルボキシル保護基は、当分野でよく知られており、これには、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９（その内容全体を、参照により本明細書に組み込む）に詳述されているものが含まれる。

【0122】

ある実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、その結合したカルボニル基と共に用いられる場合、独立にエステルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、その結合したカルボニル基と共に用いられる場合、独立にアミドを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、その結合したカルボニル基と共に用いられる場合、独立にヒドラジドを含む。

【0123】

ある実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、独立に−ＯＢｎである。他の実施形態では、Ｒ^ｙの各存在は、独立に−ＯＥｔである。

【0124】

ある種の実施形態では、Ｒ^ｘの各存在は、独立に水素である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘの各存在は独立に、適切なヒドロキシル保護基である。適切なヒドロキシル保護基は、当分野でよく知られており、これには、本明細書に記載されるもの、およびＧｒｅｅｎｅ（上記）によって記載されるものが含まれる。ある実施形態では、多くとも４つのＲ^ｘ基が、同時にメチルである。

【0125】

ある実施形態では、Ｒ^ｓは、

【0126】

【化37】

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である。ある実施形態では、Ｒ^ｓは、

【0127】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0128】

ある実施形態では、Ｒ^ｓ１は、

【0129】

【化39】

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である。ある実施形態では、Ｒ^ｓ１は、

【0130】

【化40】

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である。

【0131】

ある実施形態では、Ｒ^ｘの各存在は、その結合した酸素原子と共に用いられる場合、独立に、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、アセタール、ケタール、または炭酸エステルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、メチルエーテルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、エチルエーテルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、ベンジルエーテルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、シリルエーテルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、エステルを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、アセタールを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、ケタールを含む。ある実施形態では、Ｒ^ｘは、炭酸エステルを含む。

【0132】

ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、メチルである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、エチルである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、ベンジルである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、ＳｉＲ_３である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、ＳｉＭｅ_３である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、ＴＢＳである。

【0133】

ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、

【0134】

【化41】

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である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、

【0135】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｘは、

【0136】

【化43】

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である。

【0137】

ある実施形態では、糖環上の隣接する炭素原子に結合した２つの−ＯＲ^ｘが共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成する。ある実施形態では、糖環上の隣接する炭素原子に結合した２つの−ＯＲ^ｘが共に、環状アセタール保護基を形成する。ある実施形態では、糖環上の隣接する炭素原子に結合した２つの−ＯＲ^ｘが共に、環状ケタール保護基を形成する。

【0138】

ある種の実施形態では、各Ｒ^ｘ’は独立に、水素である。ある種の実施形態では、各Ｒ^ｘ’は独立に、任意選択で置換された６〜１０員のアリール基である。ある種の実施形態では、各Ｒ^ｘ’は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、各Ｒ^ｘ’は独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されたＣ_１〜６ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、２つのＲ^ｘ’が共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成する。

【0139】

ある実施形態では、すべてのＲ^ｘは、水素である。

【0140】

ある種の実施形態では、Ｒ^１は、次の構造を有する糖質ドメインである。

【0141】

【化44-1】

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式中、Ｒ^０、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、ａ、ｂ、ｃ、およびｄの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0142】

ある実施形態では、ａは、０である。ある実施形態では、ａは、１である。

【0143】

ある実施形態では、ｂは、０である。ある実施形態では、ｂは、１である。ある実施形態では、ｂは、２である。

【0144】

ある実施形態では、ｃは、０である。ある実施形態では、ｃは、１である。ある実施形態では、ｃは、２である。

【0145】

ある種の実施形態では、ｂとｃの合計は、１である。ある種の実施形態では、ｂとｃの合計は、２である。

【0146】

ある種の実施形態では、ｄは、１〜７の整数である。ある実施形態では、ｄは、１〜５の整数である。ある実施形態では、ｄは、１〜４の整数である。ある実施形態では、ｄは、１〜２の整数である。

【0147】

ある種の実施形態では、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じである。ある種の実施形態では、角括弧でくくられた各ｄ構造は、異なる。ある種の実施形態では、角括弧でくくられた２つ以上のｄ構造が、同じである。

【0148】

ある実施形態では、角括弧でくくられた１つまたは複数のｄ構造は、フラノース部分で
ある。ある実施形態では、角括弧でくくられた１つまたは複数のｄ構造は、ピラノース部分である。

【0149】

ある実施形態では、Ｒ^０は、水素である。ある実施形態では、Ｒ^０は、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である。他の実施形態では、Ｒ^０は、アシルおよびＣ_１〜１０脂肪族からなる群から選択される任意選択で置換された部分である。

【0150】

ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は、水素である。ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は、−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、−ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、−ＯＲ^ｘである。ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜１０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜６ヘテロ脂肪族基である。

【0151】

ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は、−ＣＨ_２ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は、メチルである。

【0152】

上に概して述べた通り、ある種の実施形態では、Ｒ^１は、糖質ドメインである。ある実施形態では、Ｒ^１は、単糖である。ある実施形態では、Ｒ^１は、オリゴ糖である。ある種の実施形態では、Ｒ^１の各存在は独立に、以下からなる群から選択される。

【0153】

【化44-2】

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ある種の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＨである。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、ＯＲである。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｎ（Ｒ^４）_２である。
ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＲ^４である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＲＲ^４である。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ_３である。

【0154】

ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜３０脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜２０脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜１０脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。

【0155】

ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜３０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜１０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。

【0156】

ある実施形態では、Ｒ^３は、水素である。ある実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＲ^ｘである。ある実施形態では、Ｒ^３は、任意選択で置換されたＣ_１〜１０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒ^３は、任意選択で置換されたＣ_１〜６ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒ^３は、水素ではない。ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＨではない。

【0157】

ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ^３は、メチルではない。ある実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＯＲ^１である。

【0158】

ある実施形態では、Ｒ^４は、

【0159】

【化45】

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である。

【0160】

ある実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｘは、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｒ^４は、

【0161】

【化46】

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である。ある実施形態では、Ｒ^４は、

【0162】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0163】

ある実施形態では、Ｒ^４は、

【0164】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0165】

ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0166】

【化49】

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（式中、ｐは０から１２（両端の数値を含む）の整数である）である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0167】

【化50】

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（式中、ｐは０から１２（両端の数値を含む）の整数である）である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0168】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｐは０から１２（両端の数値を含む）の整数である）である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0169】

【化52】

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（式中、ｐは０から１２（両端の数値を含む）の整数である）である。ある種の実施形態
では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0170】

【化53】

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（式中、ｐは０から１２（両端の数値を含む）の整数である）である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0171】

【化54-1】

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（式中、ｐは０から１２（両端の数値を含む）の整数である）である。ある種の実施形態では、Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^４は、

【0172】

【化54-2】

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である。

【0173】

ある種の実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環が形成される。

【0174】

上に述べた通り、ある種の実施形態では、Ｒ^４は、Ｔ−Ｒ^ｚである。ある実施形態では、Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜２６炭化水素鎖である。ここでは、Ｔの１つまたは２つのメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−によって置き換えられる。ある種の実施形態では、Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜１６脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である。ある種の実施形態では、Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜１２脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である。ある種の実施形態では、Ｔは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状Ｃ_１〜８脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である。

【0175】

ある種の実施形態では、−Ｔ−は、

【0176】

【化55】

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からなる群から選択される。

【0177】

ある実施形態では、Ｒ^ｚは、水素である。ある実施形態では、Ｒ^ｚは、ハロゲンである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＯＲ^ｘである。ある実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＯＲ^１である。ある実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＮＲ_２である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、任意選択で置換されたアシル基である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、任意選択で置換されたアリールアルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、任意選択で置換された６〜１０員のアリール基である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、窒素、酸素、または硫黄群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５〜１０員のヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員のヘテロシクリルである。

【0178】

ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、単糖である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、オリゴ糖である。

【0179】

ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、メチルである。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、

【0180】

【化56】

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である。ある種の実施形態では、Ｒ^ｚは、

【0181】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0182】

ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、水素である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、任意選択で置換されたアシル基である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、任意選択で置換されたアリールアルキル基である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、任意選択で置換されたＣ_７〜１２アリールアルキル基である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、任意選択で置換された６〜１０員のアリール基である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜１２脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜６脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒの各存在は独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ_１〜６ヘテロ脂肪族基である。ある実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環が形成される。

【0183】

ある種の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素；アシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル；窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロ
アリール；窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基；である。ある種の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素である。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、−ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、−ＯＲ^ｘである。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜１０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜６ヘテロ脂肪族基である。

【0184】

ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、−ＣＨ_２ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、−ＣＨ_２ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、メチルである。

【0185】

ある実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜１０脂肪族基である。ある実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は独立に、メチルである。ある実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は独立に、−ＣＨ_２ＯＲである。ある実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６のうちの１つまたは複数は、−ＣＨ_２ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は、−ＣＨ_２ＯＨである。

【0186】

下に詳述する通り、式Ｉの化合物の合成に使用されるある種の材料は、サポニンの混合物として天然の原料から得られる、市販品として入手できる抽出物であり得る。こうした抽出物は、式Ｉに表されるものとは異なる、トリテルペンのＣ３位置に結合した糖部分を含有することもできる。本発明に従って使用できるサポニンおよびプロサポゲニンの例としては、ほんの少し例を挙げれば、グリチルリジン酸、ヘデラサポニンＣ、β−アエスチン、ヘリアントシド２、ギンセノシドＲｄ、およびＳａｐｏｎｉｎｕｍ ａｌｂｕｍから得られるものが挙げられる。トリテルペンコアのＣ３位置のすべての天然由来の糖鎖形成変異体が、本発明によって意図される。

【0187】

ある実施形態では、式ＩのＲ^ｓは、キシロース部分であり、それによって、式ＶＩＩ−ａの化合物が提供される。

【0188】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、およびＺの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0189】

ある実施形態では、式ＩのＲ^ｓは、ラムノース部分であり、それによって、式ＶＩＩ−ｂの化合物が提供される。

【0190】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、およびＺの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0191】

ある実施形態では、式Ｉのトリテルペンコアは、位置Ｃ３で単糖を有する。ある実施形態では、単糖で置換された化合物は、式ＶＩＩＩのものである。

【0192】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、およびＺの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0193】

ある実施形態では、式Ｉのトリテルペンコアは、位置Ｃ３でオリゴ糖を有する。ある実施形態では、オリゴ糖は、ラムノース残基を含有することとなる。

【0194】

ある種の実施形態では、式Ｉのトリテルペンコアは、位置Ｃ３で二糖を有することとなる。ある実施形態では、二糖は、ガラクトース−グルクロン酸である。ある実施形態では、二糖で置換された化合物は、式ＩＸである。

【0195】

【化61】

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式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｗ、Ｖ、ＹおよびＺの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0196】

ある実施形態では、式Ｉのトリテルペンコアは、位置Ｃ３で糖基を持たず、式Ｘの化合物が提供される：

【0197】

【化62】

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式中、Ｗ、Ｖ、ＹおよびＺの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0198】

式Ｉの例示的化合物を、下の表１に示す。
表１式Ｉの例示的化合物

【0199】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0200】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0202】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0203】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0205】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0206】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0207】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0208】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

【化73】

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ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下から選択されない：

【0210】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0211】

【化75】

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天然に存在するプロサポゲニンまたはサポニンに関する単離または分解研究の結果である、従来の技術に開示される化合物を主張することは、本発明の目的ではないことを理解されたい。

【0212】

式Ｉの化合物について上に述べた通り、ある実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり；Ｚは、次の構造を有する糖質ドメインである。

【0213】

【化76】

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式中、Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、あるいは、フラノースまたはピラノース部分を含む糖質ドメインであり；Ｒ^２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４である。

【0214】

したがって、一態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩ：

【0215】

【化77】

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のものである。上式で、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｙ、Ｖ、およびＷの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0216】

ある実施形態では、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ：

【0217】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

のものである。上式で、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｙ、Ｖ、およびＷの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0218】

ある実施形態では、提供される化合物は、式ＩＩ−ｂ：

【0219】

【化79】

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のものである。上式で、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｙ、Ｖ、およびＷは、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0220】

式Ｉの化合物について上に述べた通り、ある実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり；Ｚは、次の構造を有する糖質ドメインである。

【0221】

【化80】

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式中、Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、あるいは、フラノースまたはピラノース部分を含む糖質ドメインである。

【0222】

したがって、一態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇのものである。

【0223】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0224】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0226】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｙ、Ｖ、および、Ｗは、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0227】

式Ｉの化合物について上に述べた通り、ある種の実施形態では、Ｒ^ｘの各存在は独立に、適切なヒドロキシル保護基であり；Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−であり；Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式または非環式の任意選択で置換された部分である。したがって、別の態様によれば、提供される化合物は、式ＩＶ：

【0228】

【化85】

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のものである。上式で、

【0229】

【化86】

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は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0230】

【化87-1】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓは、

【0231】

【化87-2】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜１２脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜１２ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素または酸素保護基である。

【0232】

ある実施形態では、Ｒ^ｘの少なくとも１つの存在は、酸素保護基である。ある実施形態では、Ｒ^ｘの少なくとも２つの存在は、酸素保護基である。ある実施形態では、Ｒ^ｘの少なくとも３つの存在は、酸素保護基である。ある実施形態では、Ｒ^ｘの少なくとも４つの
存在は、酸素保護基である。ある実施形態では、すべてのＲ^ｘは、酸素保護基である。ある実施形態では、Ｒ^ｘの各存在は独立に、酸素保護基である。ある種の実施形態では、すべてのＲ^ｘ酸素保護基は、同じである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ^ｘ酸素保護基は、他のＲ^ｘ酸素保護基と異なる。

【0233】

ある実施形態では、Ｙ’は、−ＯＭｅではない。ある実施形態では、Ｙ’は、−ＯＨではない。ある実施形態では、Ｙ’は、−Ｏアリルではない。ある実施形態では、すべてのＲ^ｘ基が同時に水素である場合、または、少なくとも４つのＲ^ｘ基が同時にメチルである場合、Ｙ’は、−ＯＨでも−ＯＭｅでもない。

【0234】

ある種の実施形態では、少なくとも１つのＲ^ｘ基は、水素でない。ある種の実施形態では、少なくとも１つのＲ^ｘ基は、メチルでない。ある種の実施形態では、少なくとも１つのＲ^ｘ基は、水素でもメチルでもない。ある種の実施形態では、どのＲ^ｘ基も、水素ではない。ある種の実施形態では、どのＲ^ｘ基も、メチルではない。ある種の実施形態では、どのＲ^ｘ基も、水素またはメチルではない。

【0235】

ある種の実施形態では、提供される化合物は、式ＩＶ−ｂ：

【0236】

【化87-3】

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のものである。

【0237】

式ＩＶの例示的な化合物を、下の表１ａに示す。

【0238】

表１ａ. 式ＩＶの例示的な化合物

【0239】

【化88】

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化合物の合成
Ｑｕｉｌ−Ａ（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）は、市販品として入手できる、Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｏｎａｒｉａ（これは、少なくとも５０の異なるサポニン種の混合物を含む（ｖａｎ Ｓｅｔｔｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｖａｎｄｅｗｅｒｋｅｎ，Ｇ．；Ｚｏｍｅｒ，Ｇ．；Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．Ａ．「Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．」１９９５、９、６６０〜６６６））から得られる半精製された抽出物である。前記サポニン種の多くは、ＱＳ−２１およびＱＳ−７などの免疫学的に活性なキラヤサポニン中に見られるような、トリテルペン−三糖の基礎構造を含む。

【0240】

【化89】

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塩基加水分解へのサポニン混合物の暴露によって、３つのプロサポゲニンＡ、Ｂ、およびＣ：

【0241】

【化90】

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が濃縮された混合物が得られることが実証されている（Ｇｕｏ，Ｓ．；Ｋｅｎｎｅ，Ｌ．；Ｌｕｎｄｇｒｅｎ，Ｌ．Ｎ．；Ｒｏｎｎｂｅｒｇ，Ｂ．；Ｓｕｎｄｑｕｉｓｔ，Ｂ．Ｇ．「Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９９８、４８、１７５〜１８０）。

【0242】

しかし、プロサポゲニンＡおよびＢが、α−Ｌ−Ｒｈａとβ−Ｄ−Ｘｙｌ残基のみが異なるに過ぎず、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離できないという事実によって、プロサポゲニンの、この半分純粋な加水分解された混合物のさらなる使用は妨げられる。

【0243】

他の研究は、非常に純粋または半分純粋なプロサポゲニンおよびサポニンの単離を記載している（ＷＯ００／０９０７５、米国特許第６，２３１，８５９号、第５，９７７，０８１号、第６，０８０，７２５号、第６，２６２，０２９号；Ｈｉｇｕｃｈｉら、「Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」１９８７、２６、２２９〜２３５；Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．、Ｈａａｈｅｉｎ，ＬＲ（編）「Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ Ｓｔａｎｄ．」第９２巻：Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．およびＨａａｈｅｉｎ，ＬＲ．、Ｋａｒｇｅｒ， Ｂａｓｅｌ：１９９８、ｐｐ４１〜４７；Ｋｅｎｓｉｌ、１９９１、上記；ｖａｎ Ｓｅｔｔｅｎ、上記）。しかし、これらの手順は、費用および労力に関して効率的ではなく、所望の生成物を単離するために、数ラウンドのシリカゲルおよび／またはＨＰＬＣ精製を必要とすることが多い。さらに、市販品として入手できるＱＳサンプルの間には、バッチごとに変動性があり、ラムノース含有分枝状三糖を伴うサポニンを含有しないバッチもある。前述した単離または分解研究のいずれも、純粋なプロサポゲニンまたはサポゲニンの効率的な入手手段を提供しない。例えば、米国特許第６，２３１，８５９号は、シリカゲルクロマトグラフィーを１回、さらなるラウンドのＨＰＬＣを３回または４回、順に行う、９８％純粋なＱＳ−２１の単離を記載している。ＱＳ−２１の最終収率は、２０ｇのＱｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ抽出物から、５９ｍｇであった（実施例１および２を参照のこと）。ＱＳ−７の単離のための同様の手順では、２０ｇのＱｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ抽出物から、７ｍｇの精製されたＱＳ−７（最終の純度は報告されていない）が産生された（実施例１および４を参照のこと）。こうした収率および純度は、医薬品等級のアジュバントの大規模な生成には十分でない。

【0244】

本発明の一態様では、本出願人は、シリカゲルクロマトグラフィーを介して、誘導体化されたプロサポゲニンＡおよびＢの容易な分離を可能にする戦略を、予想外にも発見した。一態様では、プロサポゲニンＡおよびＢ上のヒドロキシル基は、本明細書に記述する通りの適切な保護基で誘導体化され、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離可能であ
る誘導体が得られる。ある実施形態では、すべてのヒドロキシル基が、同じ保護基で誘導体化される。他の実施形態では、異なるヒドロキシル基は、異なる保護基を有する。ある種の実施形態では、ヒドロキシルが保護されたプロサポゲニンＡおよびＢ誘導体はまた、そのカルボン酸基の一方または両方に対する保護基も有する。

【0245】

ある種の実施形態では、プロサポゲニンＡおよびＢのポリ（シリル化）（ここでは、すべてのヒドロキシル基が、シリルエーテルに転換される）によって、シリカゲルクロマトグラフィーを介して容易に分離可能であるポリ（シリル化された）二酸プロサポゲニンＡおよびＢの混合物が得られる。ある実施形態では、ポリ（シリル化）が使用され、プロサポゲニンＡおよびＢのノナキス（トリアルキルシリル）エーテルが得られる。ある実施形態では、ポリ（シリル化）が使用され、プロサポゲニンＡおよびＢのノナキス（トリエチルシリル）エーテルが得られる。ある実施形態では、ポリ（シリル化）が使用され、プロサポゲニンＡおよびＢのノナキス（トリメチルシリル）エーテルが得られる。

【0246】

他の実施形態では、プロサポゲニンＡおよびＢ上のヒドロキシル基は、ポリ（ベンジル）エーテルとして誘導体化され、シリカゲルクロマトグラフィーを介して容易に分離可能である、プロサポゲニンＡおよびＢの二酸ポリ（ベンジル）の混合物が得られる。ある実施形態では、ポリ（ベンジル）エーテル化が使用され、プロサポゲニンＡおよびＢのノナキス（ベンジル）エーテルが得られる。

【0247】

当業者は、いくつかの適切な保護基が使用可能であること、また、一方または両方のカルボン酸基も同様に、任意選択で保護することができることを理解するであろう。ある種の実施形態では、グルクロン酸基は、プロサポゲニンＡおよびＢのヒドロキシル基を誘導体化する前に、選択的に保護される。ある実施形態では、グルクロン酸基は、プロサポゲニンＡおよびＢのヒドロキシル基を誘導体化した後で、選択的に保護される。

【0248】

市販品として入手できるＱｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ抽出物のバッチ変動性によって、Ａ、Ｂ、およびＣ以外のプロサポゲニンを含有する、加水分解されたサポニン混合物が得られる可能性もある。ある種の実施形態では、記載された保護基戦略にかけられる加水分解されたサポニン混合物は、プロサポゲニンＡおよびＢの濃縮混合物である。ある実施形態では、サポニン混合物は、プロサポゲニンＣなどの１種または複数の他のプロサポゲニンを含有する。ある種の実施形態では、予備的ラウンドのクロマトグラフィーを使用して、プロサポゲニンＡおよびＢが濃縮されたサポニン混合物が提供される。

【0249】

他のプロサポゲニンも、上述および本明細書の塩基加水分解および保護基戦略にかけることができる。ほんの少し例を挙げれば、本発明による保護基を用いて誘導体化できるサポニンの例としては、グリチルリジン酸、ヘデラサポニンＣ、β−アエスチン、ヘリアントシド２、ギンセノシドＲｄ、およびＳａｐｏｎｉｎｕｍ ａｌｂｕｍが挙げられる。

【0250】

ある実施形態では、プロサポゲニンの混合物は、ラムノース残基を含有する。ある実施形態では、プロサポゲニンの混合物は、ラムノース残基を含有しない。ある実施形態では、プロサポゲニンの混合物は、ギプソシド（Ｇｙｐｓｏｓｉｄｅ）Ａから得られる。

【0251】

ある種の実施形態では、プロサポゲニンの混合物は、二糖を含有する。ある実施形態では、二糖は、ガラクトース−グルクロン酸である。

【0252】

本明細書に記述する通り、本発明による保護基を有するプロサポゲニンは、適切な物理的手段によって、互いから分離および単離することができる。用語「適切な物理的手段によって分離される」は、プロサポゲニンまたはサポニンの混合物を分離する方法を指す。こうした方法は、当分野でよく知られており、これには、特に、優先晶出法、クロマトグ
ラフィー、および粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）が含まれる。当分野の技術者は、こうした方法は、主要な成分と微量な成分の両方の分離および単離を可能にすることを認識するであろう。

【0253】

ある実施形態では、適切な保護基によって、提供された化合物に結晶性が与えられることとなる。ある種の実施形態では、提供された化合物を分離するために、優先晶出法が使用される。

【0254】

プロサポゲニンＡおよびＢの誘導体を分離することを意図するクロマトグラフィーステップは、当技術分野で知られた方法に従って実施できることが理解されよう。ある種の実施形態では、すべてのヒドロキシル基が適切な保護基を有するプロサポゲニンＡおよびＢの誘導体に対してクロマトグラフィーが実施される。ある実施形態では、プロサポゲニンＡおよびＢの二酸ポリ（ベンジル）に対して、クロマトグラフィーが実施される。ある実施形態では、プロサポゲニンＡおよびＢの二酸ポリ（シリル）エーテルに対してクロマトグラフィーが実施される。ある実施形態では、一方または両方のカルボン酸基が保護基を有するプロサポゲニンＡおよびＢのポリ（ベンジル）エーテルに対してクロマトグラフィーが実施される。ある実施形態では、一方または両方のカルボン酸基が保護基保護基を有するプロサポゲニンＡおよびＢのポリ（シリル）エーテルに対してクロマトグラフィーが実施される。

【0255】

ある種の実施形態では、クロマトグラフィーは、重力（ｇｒａｖｉｔｙ）シリカゲルクロマトグラフィーである。ある種の実施形態では、クロマトグラフィーは、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーである。ある種の実施形態では、クロマトグラフィーは、重力アルミナゲルクロマトグラフィーである。ある種の実施形態では、クロマトグラフィーは、フラッシュアルミナゲルクロマトグラフィーである。ある種の実施形態では、クロマトグラフィーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。

【0256】

ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度７０％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度８０％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度９０％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度９５％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度９８％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度９９％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度９９．５％超のプロサポゲニン化合物が提供される。ある実施形態では、適切な物理的手段による分離によって、純度９９．９％超のプロサポゲニン化合物が提供される。

【0257】

ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、８０％超の純度である。ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、９０％超の純度である。ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、９５％超の純度である。ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、９８％超の純度である。ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、９９％超の純度である。ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、９９．５％超の純度である。ある種の実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、９９．９％超の純度である。

【0258】

したがって、別の態様によれば、本発明は、プロサポゲニンを単離するために保護基を使用する方法であって、次のステップを含む方法を提供する。
（ａ）次の式ＩＶ−ａのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ：

【0259】

【化91】

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（式中、

【0260】

【化92】

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は、単結合または二重結合であり；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0261】

【化93】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙであり；
Ｖは、水素または−ＯＲ^ｘであり；
Ｒ^ｙは、−ＯＨ；またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり；
Ｒ^ｓ１は、

【0262】

【化94】

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であり；
Ｒ^ｘ’の各存在は独立に、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族；または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である；あるいは
２つのＲ^ｘ’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒの各存在は独立に、水素；アシル、アリールアルキル、６〜１０員のアリール、Ｃ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ_１〜６ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基；であり；
Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；
（ｂ）次の式ＩＶのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式ＩＶ−ａ
の前記化合物を処理するステップ：

【0263】

【化95-1】

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（式中、

【0264】

【化95-2】

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、Ｒ^ｙ、Ｙ’、Ｖ、およびＷの各々は、式ＩＶ−ａの化合物について定義した通りであり、Ｒ^ｓは、式Ｉの化合物について定義した通りであり、Ｒ^ｘの各存在は独立に、水素；またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である）；および
（ｃ）適切な物理的手段によって前記化合物ＩＶを得るステップ。

【0265】

上に述べた通り、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。ある実施形態では、提供される化合物のＲ^ｘおよびＲ^ｙ基は、適切な保護基である。いずれの特定の理論に拘泥されることも望まないが、式ＩＶの提供される化合物に対する前記保護基の存在は、式Ｉの化合物を形成するための、式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応において有用であると考えられる。下のスキーム１で表される通り、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物と、適切な条件下で反応させて、式Ｉの化合物を提供することができる。

【0266】

スキーム１

【0267】

【化96】

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式中、

【0268】

【化97】

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、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｖ、およびＷの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義され；
Ｙ’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＯＲ、ＯＲ^ｙ、ＯＨ、ＮＲ_２、ＮＲ_３^＋、ＮＨＲ、ＮＨ_２、ＳＲ、またはＮＲＯＲであり；
Ｚは、水素；アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分；あるいは次の構造：

【0269】

【化98】

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を有する糖質ドメインであり、
上式で、
Ｒ^１の各存在は、Ｒ^ｘ、または次の構造：

【0270】

【化99】

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を有する糖質ドメインであり、
上式で、
ａ、ｂ、およびｃの各存在は、独立に０、１、または２であり；
ｄは、１〜５の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたｄ構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつｂとｃの合計が１または２であるという条件で、角括弧でくくられた各ｄ構造は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^０は、水素；アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分；であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄの各存在は独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２、ＮＨＣＯＲ；あるいはアシル、Ｃ_１〜１０脂肪族、Ｃ_１〜６ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基；である。

【0271】

当分野の技術者は、提供される化合物を還元的条件（すなわち、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＡｌＨ_３、ＮａＢＨ_３（ＯＡｃ）、Ｚｎ（ＢＨ_４）_２、Ｅｔ_３ＳｉＨ、他、Ｍａｒｃｈ、上記、に記載されているものなど）にかけて、アルデヒド部分をアルコールまたはメチル基に転換できることを理解するであろう。提供される化合物を、酸化的条件（すな
わち、ＭｎＯ_４⁻、クロム酸、臭素、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、酸化銀、他、Ｍａｒｃｈ、上記、に記載されているものなど）にかけて、アルデヒド部分をカルボキシル基に転換することもできる。こうしたヒドロキシルまたはカルボキシル基は、上で定義した通りのおよび本明細書における適切な保護基で保護することができる。

【0272】

したがって、ある種の実施形態では、Ｗは、Ｍｅ、−ＣＨＯ、

【0273】

【化100-1】

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、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙである。ある種の実施形態では、Ｗは、メチルである。他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨＯである。ある種の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＲ^ｘである。他の実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｙである。ある実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＨである。他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＢｎである。他の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２ＯＳｉＥｔ_３である。ある種の実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｎである。

【0274】

ある種の実施形態では、Ｖは、−ＯＲ^ｘである。ある実施形態では、Ｖは、−ＯＨである。ある実施形態では、Ｖは、水素である。

【0275】

上で定義した通り、

【0276】

【化100-2】

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は、単結合または二重結合を表す。式ＩＶの化合物を、二重結合を単結合に還元させる水素化条件（すなわち、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ、Ｐｄ／Ｃ、ＮａＢＨ_４、還元ニッケル、アダムス触媒、酸化亜鉛、ウィルキンソン触媒、他、Ｍａｒｃｈ、上記、に記載されているものなど）にかけることができることが理解されよう。

【0277】

Ｃ２８カルボキシル基を、他のカルボニル官能基に転換できることが理解されよう。ある実施形態では、カルボキシル基は、アルデヒドに還元される。他の実施形態では、カルボキシル基は、ワインレブアミドに転換される。他の実施形態では、カルボキシル基は、アミドに転換される。他の実施形態では、カルボキシル基は、エステルに転換される。

【0278】

上で定義した通り、Ｙは、ＣＨ_２、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＮＨ−である。ある種の実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２である。ある種の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｙは、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。

【0279】

本発明は、式ＩＶの提供された化合物上の保護基の適切な選択によって、Ｃ２８に結合したＣ（Ｏ）Ｙ’基の誘導が可能になるという認識を包含する。ある種の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｙ’は、ケトンである。他の実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｙ’は、アミドである。ある実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｙ’は、エステルである。

【0280】

式ＶのＬＧ基は、適切な脱離基である。当分野の技術者は、ステップＳ−１に記載される反応を容易にするために、様々な適切な脱離基ＬＧを使用することができ、すべてのこうした適切な脱離基が、本発明によって意図されることを理解するであろう。適切な脱離基は、新たに入る所望の化学的部分によって容易に置き換えられる化学基である。適切な脱離基は、当分野でよく知られており、例えば、「Ｍａｒｃｈ」、上記、を参照されたい。こうした脱離基としては、それだけには限らないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニ
ルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分が挙げられる。ある種の適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロ−フェニルスルホニル（ノシル）およびブロモ−フェニルスルホニル（ブロシル）が挙げられる。さらなる脱離基は、本明細書に記載される。

【0281】

ある種の実施形態では、式Ｖの化合物は、糖鎖形成供与体として働くことができる単糖またはオリゴ糖である。したがって、本発明の別の態様によれば、提供される化合物は、式ＶＩまたはＶＩ’：

【0282】

【化101】

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のものである。式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義され；ＬＧ^１は、適切な脱離基である。

【0283】

スキーム２に図示する通り、式ＩＶの化合物を、適切な条件下で式ＶＩの化合物と反応させて、式Ｉ−Ａの化合物をもたらすことができる。

【0284】

スキーム２

【0285】

【化102】

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式中、

【0286】

【化103】

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、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ’、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＬＧ^１の各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0287】

式ＶＩおよびＶＩ’の化合物のＬＧ^１基は、上で定義されるおよび本明細書に記載される通りのグリコシド供与体脱離基である。当分野の技術者は、記載される反応を容易にす
るために、様々な適切な脱離基ＬＧ^１を使用でき、すべてのこうした適切な脱離基は、本発明によって意図されることを理解するであろうことを理解するであろう。

【0288】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、一価である。他の実施形態では、ＬＧ^１は、二価である。ある種の実施形態では、式ＶのＬＧ基は、ハロゲン、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシアノ、Ｏ−アシル、オルトエステル、Ｏ−炭酸エステル、Ｓ−炭酸エステル、トリクロロイミド酸エステル、４−ペンテニル、リン酸エステル、Ｏ−スルホニル、Ｏ−シリル、ヒドロキシル、ジアジリン、またはアリールセレノである。

【0289】

上に述べた通り、ある種の実施形態では、ＬＧ^１基は、ハロゲンである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｂｒである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｃｌである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｆである。

【0290】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、チオアルキルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＳＥｔである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＳＭｅである。

【0291】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、チオアリールである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＳＰｈである。

【0292】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、チオヘテロアリールである。ある実施形態では、ＬＧ^１はチオピリジニル（−ＳＰｙ）である。ある実施形態では、ＬＧ^１は、

【0293】

【化104】

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である。ある実施形態では、ＬＧ^１は、

【0294】

【化105】

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である。

【0295】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｏ−アシルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＡｃである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｂｒである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＢｚである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_４−ｐ−ＮＯ_２である。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｙである。

【0296】

ある実施形態では、ＬＧ^１基は、Ｚの別の部分と共に、環状部分を形成する。ある種の実施形態では、ＬＧ^１基が、Ｚの別の部分と共に用いられることで、オルトエステルまたはその誘導体が形成される。ある種の実施形態では、ＬＧ^１基は、ｔｅｒｔ−ブチルオルトエステルを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１基は、１−シアノエチリデンを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１基は、（ｐ−メチルフェニル）チオエチリデンを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１基は、エチルチオエチリデンを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１基は、［Ｎ−（１−フェニルエチリデン）アミノ］オキシル−２，２−ジメチルプロピリデンを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１基は、環状のチオ炭酸エステルを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１基は、ジアジリンを含む。

【0297】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｏ−炭酸エステルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｏ−キサントゲン酸エステルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＣ（Ｓ）ＳＭｅである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、

【0298】

【化106】

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である。ある実施形態では、ＬＧ^１は、

【0299】

【化107】

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である。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＳＣ（Ｓ）−ＯＥｔである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、

【0300】

【化108】

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である。

【0301】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、トリクロロイミド酸エステルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ_３である。

【0302】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、４−ペンテニルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨＣＨ_２である。

【0303】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、リン酸エステルを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１は、リン酸ジフェニルを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１は、ジフェニルホスフィンイミダートを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１は、ホスホロアミダートを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１は、ホスホロジアミドイミドチオアートを含む。ある実施形態では、ＬＧ^１は、ジメチルホスフィノチオアートを含む。

【0304】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、Ｏ−スルホニルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＴｓである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＭｓである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＴｆである。

【0305】

ある実施形態では、ＬＧ^１は、Ｏ−シリルである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＴＭＳである。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＳｉＥｔ_３である。ある実施形態では、ＬＧ^１は、−ＯＴＢＳである。

【0306】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、ヒドロキシルである。

【0307】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、式ＶＩのα−連結型化合物である。ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、式ＶＩのβ−連結型化合物である。

【0308】

ある種の実施形態では、ＬＧ^１は、ｎ−アルケニルである。

【0309】

糖鎖形成反応を実施する一般的な方法および試薬は、Ｔｏｓｈｉｍａ，Ｋ．およびＴａｔｓｕｔａ，Ｋ．、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」１９９３、９３、１５０３〜１５３１（その内容全体を、本明細書に組み込むものとする）によって記載されている。

【0310】

ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、ステップＳ−１について記載した通りに、式ＩＶの化合物と共に式ＶＩまたはＶＩ’のオリゴ糖を結合させることによって提供される。ある実施形態では、完全なオリゴ糖は、ステップＳ−１より前に、式ＶＩの化合物として調製される。他の実施形態では、式ＶＩの単糖は、ステップＳ−１中で、式ＩＶの化合物に結合され、得られたトリテルペン−糖結合体が、さらなる糖鎖形成反応を受けて、式Ｉの化合物が提供される。ある実施形態では、保護基戦略が利用されて、式Ｉの化合物の最終のトリテルペンオリゴ糖化合物の構築中に、選択的糖鎖形成反応が起こることが可能になる。

【0311】

したがって、別の態様では、本発明は、式ＶＩ−１、ＶＩ−２、ＶＩ−３、ＶＩ−４、ＶＩ−５、ＶＩ−６、ＶＩ−７、ＶＩ−８、ＶＩ−９、ＶＩ−１０、およびＶＩ−１１の化合物を提供する。

【0312】

【化109】

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【0313】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^ｘ、およびＬＧ^１の各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0315】

ある種の実施形態では、式ＶＩの化合物は、単糖かつＤ−フコシルである。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、単糖かつＬ−フコシルである。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、単糖であるが、フコシルではない。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、単糖であるが、Ｄ−フコシルではない。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、単糖であるが、β−Ｄ−フコシルではない。

【0316】

ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、オリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、フコシルである。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、オリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、Ｄ−フコシルでない。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、オリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、β−Ｄ−フコシルでない。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、オリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、α−Ｄ−フコシルでない。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、オリゴ糖であり、Ｙに直接的に結合する糖質ドメインは、フコシルでない。

【0317】

ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、任意選択で置換された単糖かつＤ−フコシルである。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、任意選択で置換された単糖かつＬ−フコシルである。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、任意選択で置換された単糖であるが、フコシルではない。ある実施形態では、式ＶＩの化合物は、任意選択で置換された単糖であるが、β−Ｄ−フコシルではない。

【0318】

式ＶＩの例示的な化合物を、表２に示す。

【0319】

表２ 式ＶＩの例示的な化合物

【0320】

【化112】

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【0321】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

ある種の実施形態では、本発明の化合物は一般に、次に示されるスキーム３に従って調製される。

【0322】

スキーム３

【0323】

【化114】

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式中、Ｒ^６およびＲ^ｘの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0324】

ある実施形態では、本発明の化合物は一般に、次に示されるスキーム４に従って調製される。

【0325】

スキーム４

【0326】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^３およびＲ^ｘの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0327】

ある実施形態では、本発明の化合物は一般に、次に示されるスキーム５に従って調製される。

【0328】

スキーム５

【0329】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^ｘの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0330】

ある実施形態では、本発明の化合物は、次に示されるスキーム６に従って調製される。

【0331】

スキーム６

【0332】

【化117】

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式中Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、ＬＧ^１、およびＲ^ｘの各々は、上記および本明細書のクラスおよびサブクラスに記載される通りに定義される。

【0333】

スキーム３〜６に表した各々の合成ステップでは、当業者は、様々な適切な保護基を使用できることを認識するであろう。直交性保護基戦略は、当分野でよく知られており、糖
ヒドロキシル基を選択的に保護および脱保護するために使用することができる。糖鎖形成ステップＳ−９を実施するために、上に述べた通りの様々な適切な脱離基ＬＧ^１も利用することができることが理解されよう。

【0334】

ある種の実施形態では、ステップＳ−１は、式ＩＶの化合物への求核剤の添加を含む。ある実施形態では、式ＩＶの化合物と求核剤との間の反応は、適切なエステル化条件を使用して実施される。用語「適切なエステル化条件」は、本明細書では、酸素求核剤とエステルまたはカルボン酸との間の、触媒されるまたは触媒されないエステル化またはエステル転移反応を指す。ある実施形態では、この条件は、１種または複数の塩基の添加を含む。ある実施形態では、塩基は、アミンである。ある実施形態では、ＤＭＡＰまたはＥＤＣなどのエステル化のさらなる促進剤を使用することができる。

【0335】

ある実施形態では、式ＩＶの化合物と求核剤との間の反応は、適切なペプチド結合形成条件を使用して実施される。適切なペプチド結合条件は、当分野でよく知られており、これには、Ｈａｎら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、６０、２４４７〜６７（２００４）（その全体を本明細書に組み込むものとする）に詳述されるものが含まれる。ある種の実施形態では、ペプチド結合条件としては、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＭＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＩＢＣＦ、またはそれらの組み合わせの添加が挙げられる。

【0336】

ある実施形態では、求核剤は、炭素ベース、例えばアルキル金属種などである。ある実施形態では、求核剤は、グリニャール試薬である。ある実施形態では、求核剤は、有機リチウムである。ある実施形態では、求核剤は、有機ボランである。ある実施形態では、求核剤は、有機スズである。ある実施形態では、求核剤は、エノールである。

【0337】

使用
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、アジュバントとして、あるいは、細胞の毒素の取り込みを増強させるために、使用することができる。本発明化合物は、特に、新生物または他の増殖性疾患の治療または予防にｉｎ ｖｉｖｏで有用であり得る。しかし、上述の本発明化合物はまた、研究または臨床目的のためにｉｎ ｖｉｔｒｏで使用することもできる。

【0338】

アジュバント
単独で投与される場合、大抵のタンパク質および糖タンパク質抗原は、不十分に免疫原性または非免疫原性である。こうした抗原に対する、適応可能な強い免疫反応は、アジュバントの使用を必要とすることが多い。免疫アジュバントは、被験体に投与された場合に、抗原に対する免疫反応を増強させる、または免疫系由来の細胞のある種の活性を増強する物質である。アジュバントはまた、被験体に有用な免疫反応を達成するための抗原の使用用量を、より低くすることができる。

【0339】

一般的なアジュバントとしては、ミョウバン、フロイントアジュバント（死滅したミコバクテリアを伴う水中油型エマルジョン）、ＭＤＰを含むフロイントアジュバント（ムラミルジペプチド、ＭＤＰ、ミコバクテリアの成分、を伴う水中油型エマルジョン）ミョウバン＋Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（死滅させたＢ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓを含む水酸化アルミニウムゲル）が挙げられる。こうしたアジュバントは、抗原の放出を遅らせ、マクロファージによる取り込みを増強させることによって作用すると考えられる。Ｑｕｉｌ−Ａ（キラヤサポニン抽出物）などの免疫刺激性の複合体（ＩＳＣＯＭ）は一般的に、コレステロール、脂質、免疫原、およびサポニンによって構築される、直径が約４０ｎｍであるオープンケージ様の複合体である。ＩＳＣＯＭは、抗原を細胞質ゾルに送達する。また、様々な実験用の動物モデルにおけるヘルパーＴ細胞ならびに細胞障害性Ｔ
リンパ球応答の抗体応答および誘発を促進することが実証されている。

【0340】

様々な研究により、サポニンベースのアジュバントに伴う潜在的毒性の懸念が増している。Ｑｕｉｌ−Ａの主要成分を試験する分画実験では、ＱＳ−２１が低い毒性を有し、ＱＳ−７は、ＣＤ−１マウスにおいて皮内に試験される用量では、致死性を示さないことが示された。ＱＳ−７は、最高２００μｇ／ｍＬのサポニンレベルで、溶血活性を示さなかった（Ｋｅｎｓｉｌら、１９９１、上記）。

【0341】

ヒトでは、ＱＳ−２１は、局所および全身的毒性が示されている。健康な患者に対する最大用量は、一般的に≦５０μｇ、癌患者については≦１００μｇである。上述の通り、ＱＳ−７は、有意な独立型アジュバント活性を持つだけでなく、注目に値する相乗効果的な免疫反応増強を誘発することも判明している。不都合にも、ＱＳ−７は、臨床的に有用な量で単離するのが難しいことがわかっている。

【0342】

本発明は、ＱＳ−７および関連するキラヤサポニンへの合成的手段および構造変更によって、高いアジュバント効力および低い毒性を持つ化合物をもたらすことが可能であるという認識を包含する。

【0343】

毒素の取り込みの増強
サポニンは、細胞膜透過特性を示すことが示されており、その治療的可能性について調べられている。場合によっては、サポニンは、実質的には単独での効果を持たないが、組み合わせで使用される場合には、別の薬物が、他の薬物の効果を有意に増幅する。こうした組合せ効果の一例は、ギンセノシドとシスジアミンジクロロプラチナム（ＩＩ）との組み合わせである（Ｎａｋａｔａ，Ｈ．ら、「Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」１９９８、８９、７３３〜４０）。したがって、サポニンは、癌治療のための抗腫瘍薬との併用療法において潜在的な有用性を有する。Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌａ ｐａｎｉｃｕｌａｔａ
Ｌ．からのＳａｐｏｎｉｎｕｍ ａｌｂｕｍは、非透過濃度であっても、細胞培養株におけるキメラ毒素の細胞毒性を増強することが記載されている。

【0344】

ある種の実施形態では、提供される化合物は、他の細胞傷害性薬剤の取り込みを増強するために使用することができる。

【0345】

ワクチン
本発明の組成物は、被験体における抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本発明の組成物の有益効果を受けることが可能ないずれの動物も、治療される被験体の範囲内である。ある実施形態では、被験体は、哺乳類である。ある実施形態では、被験体は、ヒトである。

【0346】

本発明のワクチンは、受動的または能動的免疫によって、感染症または癌に対する耐性を与えるために使用することができる。本発明のワクチンが能動免疫を介して耐性を与えるために使用される場合、本発明のワクチンは、増殖性または感染性の疾患を予防または減弱化する防御免疫応答を誘発するために、動物に投与される。本発明のワクチンが受動免疫を介して感染症に対する耐性を与えるために使用される場合、ワクチンは、宿主動物（例えばヒト、イヌ、またはマウス）に提供され、このワクチンによって誘発される抗血清が回収され、感染症または疾患を患う疑いのあるレシピエントに直接的に提供される、または原因となる生物に露出される。

【0347】

したがって、本発明は、本発明のワクチンに含まれる免疫原性ポリペプチドに応答して産生される抗血清によって認識および結合される抗原を有する生物または腫瘍細胞に起因する増殖性疾患を予防または減弱化するための手段に関する、また、こうした手段を提供
する。本明細書では、ワクチンは、動物へのその投与が、症状または疾患の状態の全体的または部分的な減弱（すなわち抑制）を、あるいは、疾患に対する動物の全体的または部分的な免疫性をもたらす場合、疾患を予防するまたは減弱化すると言われる。

【0348】

ワクチン（またはそれが誘発する抗血清）の投与は、「予防」または「治療」目的であり得る。予防的に提供される場合、ワクチン（１種または複数）は、増殖性疾患のいずれの症状にも先立って提供される。ワクチン（１つまたは複数）の予防的投与は、その後の疾患のいずれの症状も予防または減弱化するために役に立つ。治療的に提供される場合、ワクチン（１つまたは複数）は、動物が病原菌に感染する、またはある種の癌を有する可能性があることを示す症状の発見の際、またはその後に提供される。ワクチン（１つまたは複数）の治療的投与は、実際の疾患のいずれの症状も減弱化するために役に立つ。したがって、ワクチンは、疾患増殖の開始より前に（予想される感染症または癌を予防または減弱化するために）、または実際の増殖の開始後に提供することができる。

【0349】

したがって、一態様では、本発明は、１種または複数の本発明化合物と組み合わせて、１種または複数の細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連性の抗原を含むワクチンを提供する。ある実施形態では、ワクチンは、ある本発明化合物と組み合わせて、単一の細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連性抗原を含む。ある実施形態では、ワクチンは、単一の本発明化合物と組み合わせて、２種以上の細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連性抗原を含む。ある実施形態では、ワクチンは、２種以上の本発明化合物と組み合わせて、２種以上の細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連性抗原を含む。ある実施形態では、ワクチンは、２種以上の本発明化合物と組み合わせて、単一の細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連性抗原を含む。

【0350】

ある実施形態では、提供されるワクチンの１種または複数の抗原は、細菌性抗原である。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｒｉａ ｓｐｐ．、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｅｒｌｉｃｈｉａ ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌に関連する抗原である。

【0351】

ある種の実施形態では、提供されるワクチンの１種または複数の抗原は、ウイルス関連の抗原である。ある種の実施形態では、ウイルス関連の抗原は、インフルエンザウイルス
、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクスサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、ＨＩＶ １、ＨＩＶ ２、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＦｅＬＶ、ウシＬＶ、ＦｅＩＶ、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻腔気管炎ウイルス、ＴＧＥウイルス、口蹄疫ウイルス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるウイルスに関連する抗原である。

【0352】

ある種の実施形態では、提供されるワクチンの１種または複数の抗原は、腫瘍関連抗原である。ある実施形態では、腫瘍関連抗原は、死滅させた腫瘍細胞およびその溶解産物、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、およびそれらのペプチド断片；ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよびそのペプチド断片；癌胎児性抗原およびそのペプチド断片、αフェトプロテインおよびそのペプチド断片；膵臓がん胎児性抗原およびそれらのペプチド断片；ＭＵＣ−１およびそのペプチド断片、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３、ＣＡ １９−９、ＣＡ ５４９、ＣＡ １９５およびそれらのペプチド断片；前立腺特異抗原およびそのペプチド断片；前立腺特異的膜抗原およびそのペプチド断片；扁平上皮癌抗原およびそのペプチド断片；卵巣癌抗原およびそのペプチド断片；膵臓癌関連抗原およびそのペプチド断片；Ｈｅｒ１／ｎｅｕおよびそのペプチド断片；ｇｐ−１００およびそのペプチド断片；変異型Ｋ−ｒａｓタンパク質およびそのペプチド断片；変異型ｐ５３およびそのペプチド断片；切断型上皮細胞成長因子受容体、キメラタンパク質ｐ２１０^{ＢＣＲ−ＡＢＬ}、ＫＨ−１、Ｎ３、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｇｂ３、Ｇｌｏｂｏ−Ｈ、ＳＴｎ、Ｔｎ、Ｌｅｗｉｓ^ｘ、Ｌｅｗｉｓ^ｙ、ＴＦ；およびそれらの混合物からなる群から選択される抗原である。

【0353】

ある種の実施形態では、抗原は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物と共有結合される。ある実施形態では、抗原は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物と共有結合されない。

【0354】

当分野の技術者は、ワクチンが、医薬として許容される賦形剤または担体を任意選択で含むことができることを理解するであろう。したがって、別の態様によれば、提供されるワクチンは、医薬として許容される賦形剤または担体に任意選択で結合される１種または複数の抗原を含む。ある実施形態では、前記１種または複数の抗原は、医薬として許容される賦形剤に共有結合的に結合される。他の実施形態では、前記１種または複数の抗原は、医薬として許容される賦形剤に非共有結合的に会合される。

【0355】

上に述べた通り、抗原に対する免疫反応を増強させるために、アジュバントを使用することができる。本発明によれば、被験体に投与された場合に免疫反応を引き起こすために、提供されるワクチンを使用することができる。ある種の実施形態では、抗原に対する免疫反応は、提供されるワクチンを被験体に、前記抗原に対する前記被験体の免疫反応を増強するのに有効な量で投与することによって増強することができる。

【0356】

上に述べた通り、提供される化合物を、腫瘍関連抗原と組み合わせたアジュバントとして、癌ワクチンに使用することができる。ある種の実施形態では、前記ワクチンを、新生物の治療または予防に使用することができる。ある種の実施形態では、新生物は、良性新生物である。他の実施形態では、新生物は、悪性新生物である。抗原と共に本発明の化合物を使用して、いずれの癌も治療することができる。

【0357】

ある種の実施形態では、悪性腫瘍は、血液癌である。血液癌は、血液、骨髄、および／
またはリンパ節に影響を及ぼす癌の種類である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を使用して治療することができる血液癌の例としては、それだけには限らないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。

【0358】

血液癌以外の他の癌も、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を使用して治療することができる。ある種の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を使用して治療することができる例示的な癌としては、ほんの少し例を挙げれば、大腸癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、皮膚癌、脳癌、肝癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、神経内分泌癌、乳癌、胃癌、眼癌、胆嚢癌、喉頭癌、口腔癌、陰茎癌、腺腫瘍、直腸癌、小腸癌、肉腫、癌腫、黒色腫、尿道癌、膣癌が挙げられる。

【0359】

ある種の実施形態では、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で利用することができる、すなわち、該化合物および医薬組成物は、１種または複数の他の所望される治療または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンに利用する治療（治療法または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療法および／または手順と、達成される所望の治療効果との適合性を考慮に入れることとなる。利用される治療法は、同じ疾患のための所望の効果を達成する可能性もあるし（例えば、本発明化合物を、別の抗増殖性薬剤と同時に投与することができる）、異なる効果を達成する（例えばいずれかの有害反応を制御する）可能性もあることも理解されよう。

【0360】

例えば、本発明の抗癌剤と組み合わせて使用できる他の治療または抗癌剤としては、少し例を挙げると、手術、放射線療法（少し例を挙げると、γ−放射線、中性子線放射療法、電子線放射療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身的な放射性同位元素）、内分泌療法、生物学的応答修飾因子（少し例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱および寒冷療法、任意の有害反応を減弱化する薬剤（例えば制吐剤）、および他の認可された化学療法薬（それだけには限らないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６‐メルカプトプリン、５‐フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）を含めて）が挙げられる。さらに、本発明はまた、現在臨床試験中であるが、ＦＤＡによって最終的に承認される可能性がある、ある種の細胞毒性薬剤または抗癌剤（それだけには限らないが、エポシロンおよびその類似体、ならびにゲルダナマイシンおよびその類似体を含めて）の使用を包含する。最新の癌治療のより包括的な考察については、ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ；ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍの、ＦＤＡで認可された腫瘍学薬物のリスト；およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９（これらの内容全体を、本明細書に組み込むものとする）を参照されたい。

【0361】

別の態様では、本発明は、被験体における感染症を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの治療有効量の化合物を被験体に投与することを含む方法を提供す
る。ある実施形態では、感染症は、細菌性である。ある実施形態では、感染症は、ウイルス性である。ある実施形態では、感染症は、原虫性である。ある実施形態では、被験体は、ヒトである。

【0362】

製剤
本発明化合物は、医薬組成物を形成するために、医薬として許容される賦形剤と組み合わせることができる。ある種の実施形態では、医薬組成物は、医薬として許容される量の本発明化合物を含む。単一の剤形をもたらすために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の方式に応じて変動することとなる。単一の剤形をもたらすために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量となる。通常、この量は、約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の活性成分となる。

【0363】

組成物中には、湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、離型剤（ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も存在することができる。

【0364】

医薬として許容される抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α‐トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。

【0365】

本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含めて）、直腸、膣、および／または非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は、単位剤形で与えられることが好都合であり得、また、薬学の分野でよく知られた任意の方法によって調製することができる。ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、および高分子担体（例えばポリエステルおよびポリ酸無水物）からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含む。ある種の実施形態では、上述の製剤によって、本発明の化合物が、経口的に利用可能になる。

【0366】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体、および、任意選択で１種または複数の補助成分とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、一様に調製され、本発明の化合物と、液体担体または微粉固体担体、あるいはその両方とが緊密に混合され、必要に応じて、生成物が成形される。

【0367】

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（風味をつけた基剤、通常スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントゴムを使用する）、粉末、顆粒の形で、または、水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液状エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または香錠（不活性のベース、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどを使用する）として、および／または含嗽液として、などであり得、それぞれ、活性成分として、予め定められた量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。

【0368】

経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の医薬として許容される担体、および／または以下のいずれかのものと混合される：充
填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど；保水剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；溶液緩速剤（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など；吸湿剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など；および着色剤。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤も含むことができる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填物として利用することもできる。

【0369】

錠剤は、任意選択で１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械中で作製することができる。こうした機械の中では、粉末状の化合物の混合物が、不活性の液体希釈剤で湿らされる。

【0370】

本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固体投与形態（糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒など）は、コーティング（例えば医薬品調製技術でよく知られた腸溶コーティングおよび他コーティング）およびシェルを伴い、任意選択で刻み目をつけるおよび調製することができる。これらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために割合を変動させたヒドロキシプロピルメチルセルロース；他のポリマー基材、リポソーム、および／またはマイクロスフィアを使用して、その中の活性成分の緩徐なまたは制御された放出を提供するために調製することができる。これらは、例えば、凍結乾燥させて、迅速な放出のために調製することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を介する濾過によって、あるいは、滅菌した固体組成物の形の滅菌剤（使用の直前に、滅菌水またはある種の他の滅菌した注射可能な媒体中に溶解することができる）を組み込むことによって滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明剤を任意選択で含有することもできるし、胃腸管の特定の部分に、任意選択で遅延方式で活性成分（１種または複数）のみを放出する、または活性成分（１種または複数）を優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することができる埋め込み型組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であるならば、上述の１種または複数の賦形剤を用いる、マイクロカプセル化された形であり得る。

【0371】

本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなど）、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含有することができる。

【0372】

不活性希釈剤以外に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、着香料、着色剤、芳香剤、および保存剤などの補助剤を含むことができる。

【0373】

懸濁液は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。

【0374】

直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として提供することができる。座薬は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸エステルを含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の１種または複数の化合物とを混合することによって調製することができる。また、これは、室温で固体であるが、体温で液体であるので、直腸または膣腔内で溶けて、活性な化合物を放出することとなる。

【0375】

膣内投与に適した本発明の製剤としては、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡、またはスプレー製剤も挙げられる。

【0376】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性な化合物は、医薬として許容される担体と、さらに、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、無菌条件下で混合することができる。

【0377】

軟膏、ペースト剤、クリーム、およびゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、動物および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。

【0378】

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性の非置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの通例の噴霧剤をさらに含有することができる。

【0379】

経皮パッチは、本発明の化合物の制御された送達を体に提供するという追加的利点を有する。適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって、こうした剤形を作製することができる。皮膚を通した化合物の流束を増大させるために、吸収促進薬も使用することができる。速度制御膜を提供すること、またはポリマー基材またはゲル中に化合物を分散させることによって、こうした流束の速度を制御することができる。

【0380】

眼の製剤、眼軟膏剤、粉末、液状製剤なども、本発明の範囲内であると意図される。

【0381】

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（これによって、製剤が、意図されるレシピエントの血液と等張性になる）、懸濁化剤、または増粘剤を含有することが可能な、１種または複数の医薬として許容される滅菌した等張性の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは、使用の直前に滅菌注射可能溶液または分散液に還元することが可能な滅菌粉末と組み合わせて、本発明の１種または複数の化合物を含む。

【0382】

本発明の医薬組成物に利用することが可能な適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）、および注射可能有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、また、分散液の場合には、必要とされた粒径の維持によって、また、界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。

【0383】

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有することもできる。主題化合物への微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含させることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい可能性もある。さらに、注射可能な剤型の持続性の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらすことができる。

【0384】

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内の注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性または非結晶材料の液体懸濁液を用いることによって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存する可能性がある。あるいは、非経口的に投与される薬物剤形の遅延性吸収は、オイル賦形剤中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。

【0385】

注射可能なデポー形は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性高分子中に、主題化合物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性高分子の例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによって調製される。

【0386】

ある種の実施形態では、化合物または製剤は、経口投与される。他の実施形態では、化合物または製剤は、静脈内投与される。投与の他の経路としては、舌下、筋肉内、および経皮投与が挙げられる。

【0387】

本発明の化合物が、ヒトおよび動物に、医薬品として投与される場合、それらは、それ自体で、あるいは、医薬として許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１％から９９．５％（より好ましくは、０．５％から９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

【0388】

本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に与えることができる。これは、当然、各投与経路に適した形で与えられる。例えば、これは、錠剤またはカプセル形で、注射、吸入、点眼、軟膏、座薬、などによって（注射、注入、または吸入による投与）；ローションまたは軟膏により局所的に；および座薬により直腸内に投与される。経口投与が好ましい。

【0389】

こうした化合物は、以下を含めた任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与することができる：経口的、経鼻的（例えばスプレーによるものなど）、直腸内、膣内、腸管外、大槽内、および口腔内および舌下を含めて局所的に（粉末、
軟膏、または滴剤によるものなど）。

【0390】

選択される投与経路に関係なく、適切な水和形で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来方法によって、医薬として許容される剤形に調製される。

【0391】

患者に対する毒性を伴わずに、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療効果を達成するために有効である活性成分の量を得るために、この発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、変動し得る。

【0392】

選択される投薬レベルは、利用される本発明の特定の化合物、あるいはそのエステル、塩、またはアミドの活性；投与経路；投与の時間；利用される特定の化合物の排出または代謝の速度；治療の期間；利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料；治療される患者の年齢、性別、体重、条件、健康状態、および以前の病歴、および医療技術でよく知られたその他の因子を含めた様々な因子に依存する。

【0393】

当業の医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に利用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、その後、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることができる。

【0394】

ある実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、長期にわたって被験体に提供される。長期にわたる治療は、任意の形の、１ヶ月以上、１ヶ月から１年の間、１年以上、またはそれよりも長い間繰り返される投与などの、繰り返される長期間の投与を含む。多くの実施形態では、長期にわたる治療は、被験体の生涯にわたって繰り返し本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む。好ましい長期にわたる治療は、例えば、１日につき１回または複数回、１週につき１回または複数回、または、１ヶ月につき１回または複数回の定期的な投与を含む。一般に、本発明の化合物の１日量などの適切な用量は、治療効果をもたらすために有効な最も低い用量である化合物の量となる。こうした有効量は、一般に、上述の因子に依存することとなる。通常、患者にとっての本発明化合物の用量は、示された効果のために使用される場合、１日につき体重１ｋｇにつき約０．０００１から約１００ｍｇの範囲となる。好ましくは、１日の投薬量は、体重１ｋｇにつき化合物０．００１から５０ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇにつき化合物０．０１から１０ｍｇの範囲である。しかし、より低いまたは高い用量も使用することができる。ある実施形態では、被験体に投与される用量は、年齢、疾患進行、体重、または他の因子に起因する被験体の変化の生理条件として変更される可能性がある。

【0395】

ある実施形態では、提供されるアジュバント化合物は、医薬組成物またはワクチンとして投与される。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１〜２０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１〜１０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１〜５００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１〜２５０μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１００〜１０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１００〜５００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１００〜２００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、２５０〜５００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、１０〜１０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、５００〜１０００μｇである。ある種の実施形態では、投与されるア
ジュバント化合物の量は、５０〜２５０μｇである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、５０〜５００μｇである。

【0396】

必要に応じて、有効な１日量の活性な化合物を、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回またはそれ以上の副投与として、任意選択で単位剤形で投与することができる。

【0397】

本発明の化合物は、単独で投与することが可能な一方、ある種の実施形態では、化合物は、上に述べた通りの医薬製剤（組成物）として投与される。

【0398】

本発明による化合物は、他の医薬品からの類推による、ヒトまたは動物用医薬品で使用するための任意の好都合な方式で、投与のために調製することができる。

【0399】

本発明は、本発明化合物の医薬組成物を含むキットを提供する。ある種の実施形態では、こうしたキットは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物と抗原との組み合わせを含む。薬剤は、別々または一緒に包装することができる。キットは、任意選択で、医薬品を処方するための指示書を含む。ある種の実施形態では、キットは、多回投与の各薬剤を含む。キットは、１週、２週、３週、４週、または複数月間、被験体を治療するのに十分な量の各成分を含むことができる。キットは、全サイクルの免疫療法を含むことができる。ある実施形態では、キットは、１種または複数の細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連性の抗原と、１種または複数の提供された化合物とを含むワクチンを含む。

【0400】

上記および本明細書のすべての引用文献の全内容を、本明細書に組み込むものとする。

【0401】

上に記述した明細は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単一の実例であることが意図されるので、本発明は、提供される実施例による範囲に限定されるものではなく、他の機能的に同等の実施形態も、本発明の範囲内である。本明細書に示されるおよび記載されるものに加えて、本発明の様々な改変も、前述の説明から、当業者には明らかとなり、またこれも、添付の特許請求の範囲内である。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形態によって必ずしも包含されるわけではない。

【実施例】

【0402】

実施例１
ＱＳ−７−Ａｐｉ（図１）内の六糖フラグメントの合成は、選択的に保護された単糖２〜４、６、および８（スキーム７）の最初の調製を必要としていた。キシロ−、グルコ−、およびアピオ−由来の単糖２〜４（スキーム７Ａ）を、従来報告されている手順およびその改変形態（Ｋｉｍ，Ｙ．Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｐ．；Ｎａｖａｒｒｏ−Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ，Ｍ．；Ｒｏｈｄｅ，Ｂ．Ｄ．；Ｄｅｒｒｙｂｅｒｒｙ，Ｊ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２００６、１２８、１１９０６〜１１９１５；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｎ．；Ｄｕｒｏｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２００１、１２３、８７６６〜８７７２）によって複数ステップの連続で得るのに対して、新規の糖６および８はそれぞれ、ラムノピラノース５およびフコピラノシド７から調製した。選択的に保護されたラムノピラノース５（スキーム７Ｂ）の、ＴＩＰＳＯＴｆを用いるシリル化により、α−ＴＩＰＳグリコシド（９６％）が提供され、これはその後、Ｃ４−Ｏ−脱ベンジルを受けて、ラムノピラノシド６（９８％）が得られた。その一過性のスタンニレンアセタールを介する、ＰＭＢＣｌ（５６％）を伴うアリルフコピラノシド７の選択的Ｃ３−Ｏ−アルキル化（スキーム７Ｃ）を用いて、ＱＳ−７内のフコシル残基の合成を開始した。これによって、連続した選択的な、エクアトリアルなＣ２−ＯＨ（９７％）のシリル化と、アキシアルなＣ４−ＯＨ（＞９９％）の
アセチル化が可能になった。最後に、ＤＤＱを用いるＰＭＢエーテルの酸化的除去によって、選択的に保護されたフコピラノシド８（８６％）が提供された。

【0403】

スキーム７^ａ

【0404】

【化118】

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^ａ試薬および条件：（ａ）ＴＩＰＳＯＴｆ、２，６−ルチジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０→２３℃、９６％；（ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、２３℃、９８％；（ｃ）ｎ−Ｂｕ_２ＳｎＯ、ＰｈＭｅ、還流；ＣｓＦ；ＰＭＢＣｌ、ＤＭＦ、２３℃、５６％；（ｄ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、９７％；（ｅ）Ａｃ_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、＞９９％；（ｆ）ＤＤＱ、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ、０→２３℃、８６％。

【0405】

分枝状六糖（スキーム８）の収束的な構築は、ラムノピラノース５（８４％）を用いるフコピラノシド８の脱水的糖鎖形成（Ｐｈ_２ＳＯ・Ｔｆ_２Ｏ）（Ｇａｒｃｉａ，Ｂ．Ａ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２０００、１２２、４２６９〜４２７９）を含んでいた。次いで、得られたα−二糖９は、ＴＢＳ除去（９５％）、新規のＥｔ_２Ｚｎ／Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４介在性のアノマー脱アリル化（６８％）（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｃ．Ｒ．；Ｒａｏ，Ｒ．Ｊ．「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」２００１、５７、３４３５〜３４３８）、および選択的アノマーシリル化（７５％）を含めた一連の保護基交換を受け、適切なグリコシル受容体として二糖１０が得られる。そのグリコシル供与体結合パートナーは、キシロピラノース２を用いるラムノピラノシド６の化学および立体選択的な脱水的糖鎖形成によって調製され、β−二糖１１（７５％）が得られ、これは、アピオース由来の供与体４を用いる修飾されたＨｅｌｆｅｒｉｃｈ糖鎖形成（Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｅ．「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９９９、１２１、３５４１〜３５４２）を直接的に受け、三糖１２（８６％）が得られた。次いで、１２中の酢酸エステルが、ベンジリデンアセタール保護基（９４％）と交換され、それに続いて、ラムノ（ｒｈａｍｎｏ−）由来のイソプロピリデンケタールの選択的酸加水分解を受けて、相当するビシナルジオール（７１％）が得られた。次いで、得られたアキシアルなラムノ−Ｃ２−ＯＨの、ＢｎＢｒを用いる選択的アルキル化が達成され（８４％）、次いで、イミド酸グルコシル３を用いるＣ３−ＯＨのＳｃｈｍｉｄｔ糖鎖形成（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｒ．；Ｋｉｎｚｙ，Ｗ．「Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」１９９４、５０、２１〜１２３）が可能になり、四糖１３（８６％）をもたらすことができた。安息香酸塩エステルの、ＴＥＳエーテルとの交換（９１％、２ステップ）、およびアノマーＴＩＰＳ基の、そのα−トリクロロアセトイミダート対応物１４への転換（９２％、２ステップ）によって、二糖１０の糖鎖形成のための適切な供与体が得られた。これは、これらの２つの成分をＴＭＳＯＴｆで処理して六糖１５（６２％）を得、次いで、そのフコシル−ＴＩＰＳ−アセタールを、α−トリクロロアセトイミダート１６に転換させる（８４％、２ステップ）ことによって完了した。

【0406】

スキーム８^ａ

【0407】

【化119】

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^ａ試薬および条件：（ａ）Ｐｈ_２ＳＯ、Ｔｆ_２Ｏ、ＴＢＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８→２３℃、８４％；（ｂ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０→２３℃、９５％；（ｃ）Ｅｔ_２Ｚｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｅｔ_２Ｏ、２３℃；６８％；（ｄ）ＴＩＰＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、２３℃、７５％；（ｅ）Ｐｈ_２ＳＯ、Ｔｆ_２Ｏ、ＴＢＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８→２３℃、７５％；（ｆ）４、ＴＢＳＯＴｆ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃、８６％；（ｇ）Ｋ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨ、２３℃；（ｈ）ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）_２、ｐ−ＴｓＯＨ、２３℃、９４％（２ステップ）；（ｉ）ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨ、２３℃、７１％；（ｊ）ＢｎＢｒ、Ｂｕ_４ＮＢｒ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、８４％；（ｋ）３、ＴＭＳＯＴｆ、Ｅｔ_２Ｏ、−４５℃、８６％；（ｌ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃、９２％；（ｍ）ＴＥＳＯＴｆ、２，６−ルチジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０→２３℃、９９％；（ｎ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０℃、＞９９％；（ｏ）ＣＣｌ_３ＣＮ、ＤＢＵ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃、９２％；（ｐ）ＴＭＳＯＴｆ、４Å ｍｓ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−１５℃、６２％；（ｑ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０℃；（ｒ）ＣＣｌ_３ＣＮ、ＤＢＵ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０→２３℃、８４％（２ステップ）。

【0408】

完全なＱＳ−７−Ａｐｉ骨格の後期段階の構築は、従来、ＱＳ−２１の合成の過程でグルクロノラクトン１７から調製されていた、精密に保護されたトリテルペン−三糖結合体１８（スキーム９Ａ）を含んでいた（Ｋｉｍら、上記）。このＣ２８−カルボン酸グリコシル受容体１８は、トリクロロアセトイミダートグリコシル供与体１６（ＢＦ_３・ＯＥｔ_２）を用いる糖鎖形成に十分に応答し、完全に保護されたＱＳ−７−Ａｐｉ（７１％）が得られ、これは、慎重に管理された条件（ＴＦＡ；Ｈ_２、Ｐｄ−Ｃ）下で、包括的脱保護を受けた。得られた生成物（７１％）は、天然由来のＱＳ−７−Ａｐｉ（１）と同一であることが判明した（市販のＱｕｉｌ−Ａ（９０ドル／ｇ）の網羅的なＲＰ−ＨＰＬＣ精製から、微量の天然のＱＳ−７−Ａｐｉ（約７０％純度、ＮＭＲ）が得られた）。

【0409】

すべてのオリゴ糖フラグメントの新規の構築物からの１（スキーム９Ａ）の合成によっ
て、ＱＳ−７−Ａｐｉの構造が確認され、１の均質なサンプルの、天然の原料からの単離よりも著しく信頼できる入手手段が提供された。これにより、１の合成をさらに増大させことができる。Ｑｕｉｌ−Ａ（１９、スキーム９Ｂ）は、Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ由来の、市販品として入手できる半精製された抽出物であり、可変量の５０超の異なるサポニン（Ｖａｎｓｅｔｔｅｎ、上記）（そのうちの多くは、ＱＳ−７（およびＱＳ−２１）内にトリテルペン−三糖下部構造を組み込む）を含有する。このモノデスモシドサポニン２０（スキーム９Ｂ）は、Ｑｕｉｌ−Ａ混合物の直接的塩基加水分解を介して、半分純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）形で単離することができる（Ｈｉｇｕｃｈｉら、上記）。過剰なＴＥＳＯＴｆを用いる、２０のその後のポリ（シリル化）によって、対応するノナキス（トリエチルシリルエーテル）（１．１５ｇの１９から２５７ｍｇ）が得られ、そのグルクロン酸官能基を、ベンジルエステル２１（ＣｂｚＣｌ、６８％）に、選択的に誘導体化させることができた。Ｑｕｉｌ−Ａ（１９）から３−ステッププロトコルのみで得られるこのトリテルペン−三糖結合体は、六糖１６を用いるＣ２８−カルボン酸エステルにおける糖鎖形成（８０％）における有効な供与体であり、包括的脱保護の後、ＱＳ−７−Ａｐｉ（１）（７７％）が提供された。半合成変異形への、１の第１の合成のこの進展によって、ＱＳ−サポニンアジュバント複合体（おそらく非天然の類似体）の提供の容易さが著しく増進し、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン開発における新規のアジュバント発見の、これまで未開発であった機会が与えられるようになった。

【0410】

スキーム９^ａ

【0411】

【化120】

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^ａ試薬および条件：（ａ）１６、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、４Åｍｓ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８→２３℃、７１％；（ｂ）ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃；Ｈ_２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、２３℃、７１％；（ｃ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、８０℃；（ｄ）ＴＥＳＯＴｆ、Ｐｙ、４０℃；（ｅ）ＣｂｚＣｌ、Ｐｙ、ＴＢＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２３℃、６８％；（ｆ）１６、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、４Åｍｓ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８→２３℃、８０％；（ｇ）Ｈ_２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、２３℃；ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ、０℃、７７％。

【0412】

実験手順
一般的手順
反応は、ガラス栓を備え付けた火炎乾燥させた封管または改変されたＳｃｈｌｅｎｋ（Ｋｊｅｌｄａｈｌ形状）フラスコ内で、特に明記しない限り、アルゴンの陽圧下で実施した。空気および水分感受性が高い液体および溶液は、シリンジを介して移動させた。適切な糖質およびスルホキシド試薬は、トルエンを用いる水の共沸性除去を介して乾燥させた。分子ふるいは、３５０℃で活性化させ、使用直前に粉砕し、次いで真空中で火炎乾燥させた。有機溶液は、３０℃未満での回転蒸発によって濃縮した。２３０〜４００メッシュのシリカゲルを利用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含浸させた２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて０．２５ｍｍ
の深さにプレコートしたガラス板を使用して、薄層クロマトグラフィーを実施した。

【0413】

材料
Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）による販売を介してＢｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ（Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）から、凍結乾燥ＱＳサポニンＱｕｉｌ−Ａ（バッチＬ７７−２４４）を入手した。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、およびベンゼンを、アルゴン雰囲気下で、中性アルミナの２つの充填カラムを通過させることによって精製した。メタノールは、７６０Ｔｏｒｒで、マグネシウムから蒸留した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物は、７６０Ｔｏｒｒで、五酸化リンから蒸留した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートおよびピリジンは、７６０Ｔｏｒｒで、水素化カルシウムから蒸留した。ジメチルホルムアミドは、４Å分子ふるいで乾燥させた。そうでないと示さない限り、他の全ての化学薬品は、販売業者から入手したものを、さらなる精製を行わずに使用した。

【0414】

機器
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＢＸ分光光度計またはＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７を使用して得られた。データは、吸収の振動数（ｃｍ^−１）として示される。プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００、Ｖａｒｉａｎ ５００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ機器で記録し；化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場へ１００万（δスケール）ごとに分けて表し、ＮＭＲ溶媒中に残留するプロチウムを基準にする（ＣＨＣｌ_３：１Ｈ ＮＭＲについてはδ７．２６、^１３Ｃ ＮＭＲについてはδ７７．１６）。データは、以下の通りに示す：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｂｄ＝広い二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線および／または多重共鳴）、結合定数（ヘルツ（Ｈｚ））、積分、割当。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製および分析は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５二成分グラジエントＨＰＬＣシステムで実施し、吸光度は、２１４ｎｍの波長でモニタリングした。

【0415】

六糖の調製

【0416】

【化121】

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Ｏ−トリイソプロピル４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド（Ｓ１）。ラムノピラノシド５（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｐｏｏｌｅ，Ｊ．Ｌ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．」２００１、４０、４１４〜４１７）（６．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れた溶液に、２，６−ルチジン（８．３０ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ、３．５０当量）とトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（９．３０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、１．７０当量）を加えた。反応物をこの温度で１時間、次いで２３℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５０ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって、無色の液体としてα−アノマーＳ１（８．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、収率９６％）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)
δ7.39-7.33(m, 4H, 芳香族), 7.30-7.26 (m, 1H, 芳香族),5.38(s, 1H, H-1), 4.93 (d,J =10.2 Hz,1H, PhCH₂-), 4.65 (d, J =10.2 Hz,1H, PhCH₂-),4.32(dd,J = 7.0, 5.6
Hz, 1H, H-3), 4.13 (d, J= 5.6 Hz,1H, H-2), 3.95 (qd, J = 9.9,6.2 Hz, 1H,H-5),3.25 (dd, J = 9.9, 7.0Hz, 1H,H-4), 1.53 (s, 3H, Me), 1.40(s, 3H, Me), 1.29(d,J
= 6.3 Hz, 3H, Me),1.18-1.08(m, 21H, Si-i-Pr₃);¹³C NMR(125MHz, CDCl₃)δ138.51,128.41, 128.17, 127.76,109.31, 91.80,81.56,78.80, 78.15, 73.25,64.54, 28.23,26.66, 17.89, 17.81,12.04; FTIR (ニートフィルム)3032,2941, 2896, 2868,1463, 1382,1370, 1243, 1220,1081, 1058, 1020, 995, 883cm^-1.

【0417】

【化122】

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Ｏ−トリイソプロピル２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド（６）。Ｓ１（５．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（１．４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を加えた。反応混合物を、７．５時間、水素圧力（１１０ｐｓｉ）下で勢いよく撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ ５４５プラグを介して濾過し、これを、ジクロロメタンですすいだ。濾液およびすすぎ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）にかけると、無色のオイルとして６（４．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz) δ5.34(s, 1H, H-1), 4.16-4.10 (m, 2H, H-2 andH-3),3.91 (qd, J = 8.8,6.3 Hz,1H,H-5), 3.42 (ddd, J = 11.6, 6.8, 4.8 Hz, 1H,H-4),2.33 (d, J = 4.8 Hz,1H,-OH),1.53 (s, 3H, Me), 1.37 (s, 3H, Me), 1.28(d, J =
6.3 Hz, 3H, Me),1.18-1.05 (m, 21H, Si-i-Pr₃); ¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ109.5, 91.9, 78.2, 77.6, 74.4, 66.0, 28.0,26.2,17.8,17.68,17.66, 11.9;FTIR (ニートフ
ィルム) 3463 (br), 2942, 2868, 1464,1383, 1244, 1220, 1051, 1015, 883,852, 807 cm^-1.

【0418】

【化123】

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アリル３−Ｏ−メトキシベンジル−α−Ｄ−フコピラノシド（Ｓ２）。アリルフコシド７（１１１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．００当量）とジブチルスズオキシド（１２５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ当量）をトルエン（１０ｍＬ）に入れたものを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で５時間還流させた。反応混合物を２３℃に冷却した後、ＣｓＦ（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）とｐ−メトキシベンジルクロリド（０．１３６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を４８時間２３℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液およびすすぎ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、無色のオイルとしてＳ２（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５６％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ7.32-7.29(m, 2H), 6.90-6.88
(m, 2H), 5.92 (m,1H), 5.30 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21(dq, J = 10.4,1.2Hz,
1H), 4.93 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H,PhCH₂-),4.64(d,J = 11.6Hz, 1H, PhCH₂-), 4.20 (ddt, J= 12.8, 5.4, 1.4 Hz,1H),4.05(ddt, J= 12.8, 6.2, 1.3
Hz, 1H), 4.00-3.89 (m,2H), 3.81 (s, 3H, OMe),3.80(m, 1H),3.64 (dd, J =9.7,
3.2 Hz, 1H), 2.40 (s,1H), 2.11 (d, J = 8.4 Hz,1H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H)・・¹³CNMR(125 MHz, CDCl₃) δ159.5,133.8,130.0,129.5, 117.7, 114.0, 97.7,78.5,71.8, 69.5, 68.5, 68.3, 65.7,55.3,16.2. FTIR (ニートフィルム)3462 (br), 3077,2979,2907, 2838, 1612, 1514, 1249,1088,1037, 821 cm^-1.

【0419】

【化124】

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Ｏ−アリル２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｏ−メトキシベンジル−α−Ｄ−フコピラノシド（Ｓ３）。フコピラノシドＳ２（２０５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．９９当量）、イミダゾール（１２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（６．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０８０当量）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、２３℃で２７時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）によって、直接的に精製すると、Ｓ３（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率９７％）が得られた。¹HNMR(400
MHz, CDCl₃) δ7.32-7.26(m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 5.94(m,1H),5.34(dq, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.22(dq, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.79(d,J = 3.8Hz,1H), 4.69 (d,
J = 11.3 Hz, 1H,PhCH₂-), 4.56 (d, J = 11.3Hz, 1H, PhCH₂-),4.19(ddt,J= 13.0, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 4.05 (ddt, J= 13.2, 6.5, 1.2 Hz, 1H),3.99(m,1H),3.95 (q,
J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H,OMe), 3.76-3.70 (m, 2H), 2.50 (s, 1H),1.28 (d, J =
6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H),0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H); ¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ159.31, 134.16, 130.43, 129.42, 117.73,113.83,98.34,78.27,72.28, 70.11,69.29,
68.48, 65.31, 55.21, 25.86, 18.19,16.17, -4.43, -4.69; FTIR (ニートフィルム)3507(br),2953,2930, 2899, 2857, 1613,1514, 1250, 1106, 1040, 875, 837, 778cm^-1.

【0420】

【化125】

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Ｏ−アリル４−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｏ−メトキシベンジル−α−Ｄ−フコピラノシド（Ｓ４）。フコピラノシドＳ３（２６４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．００当量）と４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（７．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）と無水酢酸（０．１７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、２３℃で２２．５時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１７：３）によって精製すると、無色のオイルとしてＳ４（２８８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、収率＞９９％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ7.24-7.21(m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 5.92 (m,1H),5.36(dd, J= 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.32(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21 (dq,J =10.4,1.2 Hz,1H), 4.81 (d, J = 3.8Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.6 Hz, 1H, PhCH₂-),4.40(d,J= 10.6 Hz,1H, PhCH₂-), 4.18 (ddt, J = 13.1, 5.2, 1.2Hz,1H),4.12-4.02(m,2H), 3.97 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77(m,1H),2.14 (s,3H),1.14 (d,
J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H),0.03(s, 3H);¹³CNMR (125MHz,
CDCl₃) δ170.84, 159.06, 134.07,130.50,129.58,118.00, 113.56,98.48,76.12, 71.61, 71.08, 69.56, 68.74, 64.85,55.24,25.91,20.96, 18.30,16.25,-4.35, -4.90; FTIR (ニートフィルム) 2983, 2954,2930, 2902,2857,1742, 1614,1515,1249,1104, 1055
. 1040, 1019, 837, 779, 735cm^-1;HRMS(ESI) m/z: C₂₅H₄₀O₇Si(M+Na⁺)に対する計算値503.2441,実測値 503.2437.

【0421】

【化126】

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Ｏ−アリル４−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−フコピラノシド（８）。フコピラノシドＳ４（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）に入れたものに、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−キノン（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。０℃で１０分間、２３℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ ４３５を介して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製すると、無色のオイルとして８（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８６％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ5.90(m, 1H), 5.32 (dq, J =
17.1, 1.6 Hz, 1H),5.25(dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 5.20(dq, J = 10.4, 1.3 Hz,1H),4.81 (d, J =3.7 Hz,1H), 4.18 (ddt, J = 13.1, 5.3,1.5 Hz, 1H), 4.09 (qd, J=
6.7, 1.0 Hz,1H), 4.06 (dt, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H),4.00 (qt, J = 6.3, 1.2Hz,1H),3.89 (dd,J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H),2.05 (d, J = 3.0 Hz,1H),1.13 (d,J
= 6.6Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 3H),0.10 (s, 3H); ¹³CNMR(100.6MHz,CDCl₃)
δ171.12, 133.87,117.79, 98.26, 73.27, 70.66,68.80,68.77, 65.03, 25.80,20.86,18.22, 16.11,-4.51, -4.59; FTIR (ニートフィルム)3503,2927, 1737, 1372, 1242,1170,1136, 1087,1038, 939, 878, 839, 778 cm^-1;HRMS(ESI) m/z: C₁₇H₃₂O₆Si(M+Na⁺)に対す
る計算値383.1866,実測値 383.1864.

【0422】

【化127】

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Ｏ−アリル４−Ｏ−アセチル−［４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノース−（１→３）］−２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−フコピラノシド（９）。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２．８当量）を、ラムノピラノース５（２４５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、フェニルスルホキシド（９８２ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、５．８３当量）と、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリジン（１．２１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、５．８８当量）とを−７８℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応物を、−７８℃で３０分、−４５℃で１．５時間攪拌した後、フコピラノシド８（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、０．５００当量）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、−４５℃で１時間、０℃で１時間、および２３℃で１４時間撹拌した。この反応混合物にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１７：３）によって精製すると、無色のオイルとして９（２２２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率８４％）が得られた。HNMR(CDCl₃,400MHz) δ7.38-7.22 (m, 5H), 5.90 (m, 1H),5.23-5.16 (m,3H),4.88
(d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH₂-), 4.70 (d, J =3.6 Hz, 1H),4.63 (d,J=12.0 Hz, 1H,
PhCH₂-), 4.21-4.05 (m, 5H),4.02-3.94 (m,2H), 3.72 (dd, J =10.0,6.5Hz, 1H), 3.15
(dd, J = 9.6, 6.0 Hz,1H), 2.20 (s,3H, Me), 1.46 (s, 3H, Me),1.32(s, 3H, Me),
1.26 (d, J = 6.0 Hz,3H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H),0.09 (s, 3H),
0.08 (s, 3H); ¹³CNMR(100 MHz, CDCl₃) δ170.6,138.8,134.1,128.6, 128.4, 128.3,128.2,117.9, 108.9, 99.7, 98.7, 81.0, 78.7,76.3,75.1,73.9, 73.1, 70.2,68.9, 65.38,65.35, 28.2, 26.4, 26.0, 21.1, 18.2, 17.8,16.3,-4.2,-4.6; FTIR(ニートフィルム)3066, 3033, 2985, 2934, 2857, 2905, 1747, 1455,1382,1373,1236,1138, 1096,1057, 1012, 937, 864, 777, 736, 698 cm^-1;HRMS(ESI)m/z:C₃₃H₅₂O₁₀Si(M+NH₄⁺)
に対する計算値 654.3674,実測値 654.3672.

【0423】

【化128】

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Ｏ−アリル４−Ｏ−アセチル−［４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノース−（１→３）］−α−Ｄ−フコピラノシド（Ｓ５）。二糖９（１９０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１５分後、反応混合物を２３℃に温め、この温度で４時間撹拌した。シリカゲル（１ｇ）を加え、溶媒を除去し、この反応材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）によって精製すると、Ｓ５（１４８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、収率９５％）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz) δ7.37-7.24(m, 5H), 5.91 (m, 1H), 5.30 (m, 1H),5.28(s, 1H), 5.23 (m,1H),5.17 (dd, J =3.5, 1.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.5 Hz,1H),4.86 (d,
J = 11.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H,PhCH₂-),4.24-4.16(m,3H), 4.08-4.01 (m,2H), 3.99-3.88 (m, 2H),3.72 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 9.5,6.5 Hz,1H),
2.13 (s,3H), 2.01 (d, J = 10.0Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (d, J =
6.5Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)δ170.6,138.7,133.7,128.4,128.2, 127.8, 118.4, 109.2, 99.5, 98.1, 80.9,76.3, 75.5,73.3,73.1,69.4, 69.0,65.8, 65.5, 28.2, 26.6, 21.0, 17.9, 16.4;FTIR (ニートフィルム)3470(br),3032, 2985,2936, 1744, 1454, 1381, 1237, 1168, 1092,933, 863, 816,737,698
cm^-1;HRMS (ESI) m/z: C₂₇H₃₈O₁₀(M+Na⁺)に対する計算値 545.2363,実測値 545.2355.

【0424】

【化129】

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４−Ｏ−アセチル−［４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノース−（１→３）］−Ｄ−フコピラノース（Ｓ６）。二糖Ｓ５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジエチルエーテル（９．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_２Ｚｎ溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応混合物を、２３℃で１０時間撹拌し、次いで、別の部分のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。１１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、それに続いてＮａＣｌ飽和水溶液を加えた。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４）によって精製すると、アノマーの混合物としてのヘミアセタールＳ６が得られた（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６８％）。特徴的なピーク：¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ7.37-7.25(m, 5H), 4.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H,PhCH₂-),4.64(d,J = 11.3 Hz,1H, PhCH₂-), 1.47 (s, 3H),1.36 (s, 3H).
ヘミアセタール混合物は、次のシリル化反応に直ちに使用した。

【0425】

【化130】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル４−Ｏ−アセチル−［４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノース−（１→３）］−β−Ｄ−フコピラノシド（１０）。ヘミアセタールＳ６（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（６４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、８．０当量）、および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）の、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を、トリイソプロピルシリルクロリド（１５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ、５．９当量）で処理した。反応物を、２３℃で４時間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって直接的に精製すると、白色粉末として１０（５６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ7.38-7.25 (m, 5H), 5.32 (s,1H), 5.12 (dd, J =3.0,1.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 12.0
Hz, 1H, PhCH₂-),4.64 (d, J =12.0 Hz, 1H, PhCH₂-),4.55(d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.18(m, 2H),3.82-3.64 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 2.12 (s,3H),
1.48(s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.5Hz,3H),1.10-1.02 (m, 21H, Si-i-Pr₃); ¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.8,138.7, 128.4, 128.2,127.8, 109.2, 99.2, 97.9,80.9,78.6,76.7, 76.4, 74.2,73.1, 72.7, 70.0, 65.5,28.2, 26.6, 21.0, 18.05,18.00,17.9,16.5, 12.5; FTIR (ニートフィルム)3496 (br), 3089,3064, 3032, 2938, 2866,1744,1455,1381, 1237, 1076, 737 cm^-1;HRMS(ESI) m/z:C₃₃H₅₄O₉Si(M+Na⁺)に対する計算値 645.3435,実測値 645.3421.

【0426】

【化131】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル［２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド（１１）。キシロピラノース２（１４０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルスルホキシド（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、５．８３当量）、および２，４，６−トリ−ｔ−ブチルピリジン（６０４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５．７８当量）の、−７８℃のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、２．８０当量）を加えた。１５分後、ラムノピラノシド６（３０５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、２．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、−７８℃で１５分間、−４５℃で３０分、０℃で３０分、２３℃で１０時間、３５℃で５時間、最後に２３℃でさらに９時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×
１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、クリーム色の非結晶固体が提供された。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）によって、白色の非結晶固体として、１１（２１５ｍｇ、収率７５％）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ7.40-7.27 (m, 10H), 5.37 (s,1H), 4.94 (d, J =11.5Hz, 1H, PhCH₂-),4.92(d, J = 7.2 Hz, 1H),4.75 (d, J = 12.0 Hz,1H,PhCH₂-), 4.66 (d, J=11.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.64 (d, J=12.0 Hz, 1H, PhCH₂-),4.22(dd, J = 7.0, 5.0 Hz,1H), 4.06 (dd, J=5.0, 0.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J =11.5, 5.5Hz, 1H),3.87 (m, 1H), 3.72 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 7.5Hz,
1H), 3.53(m, 1H), 3.24 (d, J =10.0Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.5 Hz, 2 H), 3.18 (d,J= 9.0Hz, 1H), 1.51 (s, 3H),1.36(s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H),1.18-1.05(m,21H, Si-i-Pr₃); ¹³CNMR(125 MHz, CDCl₃)δ170.8,138.7, 128.4, 128.2, 127.8, 109.2,99.2,97.9,80.9, 78.6, 76.7, 76.4,74.2, 73.1,72.7, 70.0, 65.5, 28.2, 26.6,21.0,18.05,18.00, 17.9, 16.5, 12.5;FTIR (ニートフィルム)3483 (br), 3031, 2942,2867, 1497,1455, 1383,1242, 1221, 1085,1018, 883, 809,735, 697 cm^-1;HRMS(ESI) m/z: C₃₇H₅₆O₉Si(M+Na⁺)に対する計算値 695.3591,実測値 695.3594.

【0427】

【化132】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル｛［２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド（１２）。１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アピオフラノシド（４）（４６６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．８９当量）と１１（４５２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃のジクロロメタン（１９ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（７．７μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を加えた。２５分後、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１から３：２）によって精製すると、無色のオイルとして１２（５６７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、収率８６％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５８（ヘキサン／酢酸エチル２：１）；¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ7.37-7.23 (m, 15H), 5.47 (s,1H), 5.45 (s, 1H).5.36(s, 1H), 4.89
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz,1H), 4.63 (d, J =11.0Hz, 1H), 4.56 (d,
J = 12.0 Hz, 1H, PhCH₂-),4.50 (d, J = 11.5Hz, 1H,PhCH₂-),4.42(d, J = 12.0
Hz, 1H, PhCH₂-),4.39(d, J = 11.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.21(d,J = 10.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.18(dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 4.10(d,J =10.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.07(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J =5.5Hz,1H), 3.90-3.82 (m, 3H), 3.76(t, J =9.0 Hz, 1H),
3.62 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz,1H), 3.30 (m, 1H), 3.24 (dd, J= 9.5,8.0 Hz, 1H),3.14(dd, J = 12.0, 10.0 Hz,1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (s,3H), 1.49(s, 3H), 1.34
(s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.04 (m, 21H,Si-i-Pr₃);¹³CNMR(125MHz, CDCl₃) δ170.3, 169.4, 138.7, 138.3,138.1,128.7,128.6,128.4,128.2, 128.09, 128.04, 127.99, 109.6, 106.7, 101.8,91.8,85.9,82.1,78.9,78.4, 78.3, 78.1, 77.5, 76.91, 76.85, 74.5, 73.6, 73.5,73.2,69.7,64.3,64.0,28.1, 26.8, 21.6, 20.8,
18.03, 17.97, 17.94, 12.2; FTIR(ニートフィルム) 2943, 2868, 1747, 1455,1370,1247,1084, 883,809 cm^-1;HRMS (ESI) m/z:C₅₃H₇₄O₁₅Si(M+Na⁺)に対する計算値 1001.4695,実測値 1001.4730.

【0428】

【化133】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノシド（Ｓ７）。炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、６．９９当量）を、三糖１２（２２４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応物を、２３℃で１時間撹拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。

【0429】

残渣を、α，α−ジメトキシトルエン（２５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５１当量）で処理し、２３℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、加熱しながら真空中で濃縮して、過剰なα、α−ジメトキシトルエンを除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８２：１８）によって精製すると、三糖Ｓ７が得られた（２１１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、２ステップを通して収率９４％）。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ7.53-7.23 (m, 20H), 5.98 (s,1H), 5.74
(s, 1H),5.36(s, 1H), 4.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.0Hz, 1H, PhCH₂-),4.69(d,J= 11.0 Hz, 1H, PhCH₂-), 4.60(d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.53 (d,J =11.6Hz,1H,
PhCH₂-), 4.52 (s,1H), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H,PhCH₂-),4.19(dd,J = 5.4, 1.7 Hz,1H), 4.04 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz,1H), 3.90-3.79 (m,3H), 3.65(s,3H), 3.61 (dd,J =
7.3, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz,1H), 3.16 (dd,J = 10.1,
1.4Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s,3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H),1.20-1.02(m,21H,Si-i-Pr₃); ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃)δ138.34,138.28,138.20, 137.0, 129.9, 128.9,128.7,128.6, 128.54, 128.52, 128.04,127.96,127.90,127.7, 127.4, 109.6,107.5,106.6, 101.8, 91.9, 87.3, 81.7, 78.4,78.3,78.1,77.8, 76.8, 74.5, 73.8,73.5,73.2, 71.3, 64.3, 64.0, 28.1, 26.`8,18.04,18.01,17.95, 12.2; FTIR (ニートフィルム)3090, 3066, 3033,2943, 2895, 2867,1497, 1455,1383,1370, 1241, 1221, 1086,1055, 1019, 993,883, 856, 808, 752,735, 697 cm^-1;HRMS(ESI) m/z:C₅₆H₇₄O₁₃Si(M+Na⁺)
に対する計算値 1005.4796,実測値 1005.4838.

【0430】

【化134】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロ
ピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド（Ｓ８）。三糖Ｓ７（１３３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（２．０ｍＬ）と水（６滴）の混合物に入れた溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．５１当量）を加えた。反応物を、２３℃で５日間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：４から１：１）によって直接的に精製すると、Ｓ８（９０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ 収率７１％）と出発材料Ｓ７（１０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、７．５％回収された）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ7.52-7.50
(m, 2H), 7.40-7.33(m, 9H), 7.32-7.24(m,9H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.12(s,1H), 4.83 (d,J = 10.5 Hz, 1H,PhCH₂-),4.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H,PhCH₂-),4.61
(d, 1 H,J = 2.0 Hz), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H, PhCH₂-), 4.59(d,J=12.5 Hz,1H,
PhCH₂-), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.54 (d, J = 11.5Hz, 1H, PhCH₂-),4.46(d,J= 11.5 Hz,
1H, PhCH₂-), 3.99(s, 2H), 3.90-3.78 (m, 5H),3.67(m,2H), 3.46 (t, J =9.0 Hz, 1 H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.14 (dd, J = 11.5,10.5Hz,1H), 2.26 (d, J = 3.0Hz,
1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.04 (m,21H, Si-i-Pr₃); ¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ138.2, 138.1, 137.0,136.9, 129.9, 128.95,128.86,128.7,128.62, 128.55,128.2,
128.1, 128.0,127.7, 127.4, 107.6, 106.7,104.7, 93.9, 91.8, 87.3, 83.5,82.8,
78.6, 76.6,76.1, 73.8, 73.5, 73.4, 72.9, 71.6, 71.0, 66.1,64.4,17.97,17.89,17.7, 12.1; FTIR (ニートフィルム) 3468 (br), 3066,3033, 2943, 2867,1455,1386,1093,1053, 986, 882, 861, 734, 696 cm^-1;HRMS (ESI) m/z: C₅₃H₇₀O₁₃Si(M+Na⁺)に対す
る計算値 965.4483, 実測値 965.4470.

【0431】

【化135】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル２−Ｏ−ベンジル−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド（Ｓ９）。三糖Ｓ８（８７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）と、２０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）との混合物に、ｎ−Ｂｕ_４ＮＢｒ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）と臭化ベンジル（０．１１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。２３℃で２０時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７８：２２）によって精製すると、Ｓ９（８０ｍｇ、収率８４％）が得られた。¹HNMR(CDCl₃,500MHz)δ7.52-7.50 (m, 2 H), 7.40-7.24(m, 23H), 6.00 (s,1H),5.71 (s, 1H), 5.10 (s,1H),4.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H,PhCH₂-),4.77(d, J = 11.0 Hz, 1H, PhCH₂-),4.71(d, J =12.0 Hz, 1H, PhCH₂-),4.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.0Hz, 1H, PhCH₂-), 4.63 (d,J =12.5 Hz, 1H,
PhCH₂-), 4.60(d, J = 12.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.54(d, J =12.0Hz, 1H, PhCH₂-),4.53
(s, 1H), 4.46 (d, J = 12.0Hz, 1H,PhCH₂-), 4.01-3.95 (m,3H),3.87-3.78(m, 3H), 3.66 (s, 2H),3.63 (dd,J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J=9.0 Hz, 1H),3.38 (m, 1H), 3.28(dd, J = 9.5,8.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.5Hz,1H), 2.95 (d, J=
6.5 Hz, 1H),1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08-0.97 (m, 21H,Si-i-Pr₃); ¹³CNMR(125MHz,CDCl₃) δ138.2, 138.1, 138.0, 137.2, 136.8,129.7,128.8,128.51,128.45,128.43, 128.3, 128.06, 128.04, 127.85, 127.82,127.75,127.5,127.2,107.4, 106.5,104.1,
92.3, 91.6, 87.1, 82.2, 82.1, 79.4, 78.1,76.5,75.2,73.6, 73.24, 73.17,73.0,71.6, 71.0, 66.4, 64.0, 17.76, 17.74,17.69,11.9; FTIR (ニートフィルム) 3477 (br),
3068,3033, 2943, 1465 cm^-1;HRMS(ESI) m/z: C₆₀H₇₆O₁₃Si(M+Na⁺)に対する計算
値 1055.4953,実測値 1055.5006.

【0432】

【化136】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル［２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−２−Ｏ−ベンジル−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド（１３）。三糖Ｓ９（８８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）とイミド酸グルコシル３（１３１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、２．２０当量）を、−４５℃のジエチルエーテル（５．０ｍＬ）に入れた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．３μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）のジクロロメタン（１１５μＬ）溶液を加えた。この温度で３０分後、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を反応混合物に加え、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル１９：１）によって精製すると、１３（１１５ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ、収率８６％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ8.18(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64-7.14 (m, 43H),6.06(s,1H),
5.91 (s, 1H), 5.34 (dd,J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m,3H),4.86-4.81(m, 2H),
4.79 (s, 1H), 4.77 (d, J = 11.0 Hz,1H, PhCH₂-),4.75(d, J =12.0 Hz,1H, PhCH₂-),
4.70-4.58(m, 6H), 4.47 (d, J =8.0 Hz,1H), 4.42(d, J = 11.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.37
(d, J = 11.5 Hz,1H, PhCH₂-),4.32(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.20(dd, J =9.0, 3.0 Hz,1H), 4.15 (d, J = 10.5 Hz,1H,PhCH₂-), 4.13(d, J = 10.5Hz, 1H,PhCH₂-), 3.88-3.70(m,7H), 3.66 (dd, J = 11.5,2.5 Hz,1H),3.59-3.53 (m, 2H), 3.44 (d, J = 10.0Hz,1H), 3.29-3.23 (m, 1H),3.20 (dd, J=9.0, 8.0 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.05(t, J =11.0 Hz, 1H), 1.28(d, J = 6.0Hz,3H), 1.10-0.90 (m, 21H, Si-i-Pr₃);¹³CNMR
(125 MHz, CDCl₃)δ165.4, 139.2, 139.1,138.71,138.66, 138.64, 138.2,
138.1, 136.9, 133.5, 130.2,130.1, 129.9, 129.4, 128.94,128.85,128.7,128.60,128.59, 128.57, 128.55,128.45, 128.42, 128.1, 128.0,127.95,127.93,127.8,127.7,
127.6, 127.54,127.50, 127.4, 107.4, 106.6,102.7, 100.9, 94.0, 91.9, 87.4, 83.3,
81.8, 79.0,78.3, 78.0, 77.5, 76.7, 75.3,74.9, 74.67, 74.64, 74.5, 73.89, 73.87,
73.84,73.57, 72.8, 71.4, 70.0, 67.3,63.0, 18.10, 18.04, 18.02, 12.1;FTIR (ニー
トフィルム)3030, 2938, 2862, 1734, 1452, 1264 cm^-1;HRMS (ESI) m/z:C₉₄H₁₀₈O₁₉Si(M+Na⁺)に対する計算値 1569.7332,実測値 1569.7397.

【0433】

【化137】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル２−Ｏ−ベンジル−［３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド（Ｓ１０）。四糖１３（１１０ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の−７８℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。０．５時間後、さらなるジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２．９当量）を加え、０．５時間後、反応物を、−７８℃のメタノールで急冷した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製すると、Ｓ１０（９５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。¹HNMR(500MHz, CDCl₃) δ7.50-7.42(m,2H), 7.46-7.14 (m, 38H), 6.02 (s,1H),5.86(s, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz,1H),4.97-4.92 (m, 2H), 4.88-4.80 (m,4H), 4.72(d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m,4H),4.59-4.48 (m, 4H), 4.38 (d, J= 12.0 Hz,1H),4.06-3.82 (m, 9H), 3.70 (s,4H),3.62 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz,1H), 3.54-3.40(m,
4H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.22(d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.76 (m,2H), 1.34 (d,
J = 6.0 Hz, 3H), 1.10-0.90 (m, 21H,Si-i-Pr₃); ¹³CNMR(125MHz,CDCl₃) δ139.3, 139.0, 138.48, 138.45, 138.2,137.4,136.8,129.8,129.4,129.1, 128.9, 128.71, 128.66,
128.59, 128.56,128.48,128.44,128.37,128.05, 127.99, 127.7, 127.59, 127.57,127.4, 107.8,106.8,105.0, 103.1,93.7,91.9, 87.5, 85.1, 83.1, 82.8, 79.5, 78.2,77.4,
77.2,77.1,76.1, 75.9,75.1,74.7, 74.5, 73.9, 73.7, 73.6, 73.2, 71.3, 69.3,67.2,64.2,18.2, 18.00,17.97,12.1; FTIR (ニートフィルム) 3436 (br), 3059,
3032, 2930, 2863,1497, 1455,1362, 1094, 883 cm^-1; HRMS (ESI) m/z:C₈₇H₁₀₄O₁₈Si(M+NH₄⁺)に対する計算値 1482.7336,実測値 1482.7333.

【0434】

【化138】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル２−Ｏ−ベンジル−［３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド（Ｓ１１）。四糖Ｓ１０（９０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２６当量）とトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（０．２１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。反応混合物を、この温度で３０分間、さらに２３℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２３：２）によって精製すると、Ｓ１１（９６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率９９％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ7.50-7.44(m, 2H), 7.38-7.02 (m, 38H), 5.96 (s,1H),5.89(s,1H), 5.03 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.95 (d, J = 11.5
Hz, 1H, PhCH₂-),4.89-4.82(m,3H), 4.80 (d, J =12.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.75 (d, J =11.1 Hz, 1H,PhCH₂-),4.71(d, J = 11.2 Hz, 1H, PhCH₂-),4.64(d, J =7.5 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m,7H), 4.46(d, J = 11.3 Hz, PhCH₂-,1H),4.39(d,J = 12.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.20 (dd, 2 H, 1H, J = 9.0, 3.5Hz),4.01 (t,J= 9.5 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m,
5H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.50-3.38(m,3H), 3.36-3.24 (m, 3H),3.22 (dd, J =9.5,8.0
Hz, 1H), 2.11 (d, J = 9.5 Hz,1H),1.31 (d, J = 6.0 Hz,3H), 1.06-0.89 (m,29H),
0.72 (m, 6H), 0.56 (m, 1H); ¹³CNMR(125MHz, CDCl₃) δ139.4,139.3,139.0,138.8, 138.3, 138.2,137.0,129.8, 128.9, 128.7, 128.6, 128.50,128.45,128.43,128.4, 128.3,
128.2,127.93,127.90, 127.8, 127.74, 127.70,127.66, 127.6,127.5,
127.3, 127.2, 107.5, 106.7,102.7, 102.1, 93.7, 91.9, 87.4, 85.0,82.9,79.3,78.2,
77.5, 77.35, 77.32,76.1, 75.7, 75.2, 74.6, 74.5, 74.0, 73.80,73.78,73.4,73.0,71.3, 69.0, 66.9,64.1, 18.1, 18.0, 12.1, 7.5, 6.9, 6.1, 5.8; FTIR (ニートフィル
ム)3065, 3032,2943,2871, 1497, 1455, 1364, 1178, 1148, 1094, 1028, 884,735,697cm^-1;HRMS(ESI) m/z: C₉₃H₁₁₈O₁₈Si₂(M+Na⁺)に対する計算値 1601.7754,実測値 1601.7816.

【0435】

【化139】

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２−Ｏ−ベンジル−［３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−Ｌ−ラムノピラノース（Ｓ１２）。四糖Ｓ１１（９６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、６３μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。３分後、反応混合物にシリカゲル（１２０ｍｇ）を加え、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１１：９）によって精製すると、ヘミアセタールＳ１２（８８ｍｇ、定量的収率）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ7.49-7.45(m, 2H), 7.36-7.09 (m, 38H),
5.94 (s,1H), 5.80 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 3.0, 2.8Hz, 1H), 4.98-4.90(m,2H),4.88-4.76(m, 3H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.68-4.60 (m,2H), 4.60-4.53(m,2H),4.53-4.44 (m,6H), 4.22 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H),4.00-3.76 (m, 7H),3.74(dd, J= 3.0, 2.0Hz, 1
H), 3.64-3.56 (m, 2H),3.54-3.20 (m, 9 H), 2.68 (m, 1H),2.37(d, J = 3.5Hz, 1H),1.32 (d, J = 6.5 Hz,3H), 0.98 (m, 9H), 0.68-0.52 (m,6H); ¹³CNMR(125MHz, CDCl₃)
δ139.3, 138.9, 138.8,138.7,138.1, 137.4,137.0,128.8, 128.6, 128.54,
128.50, 128.45, 128.43, 128.40,128.37, 128.3, 128.2,127.9, 127.8,127.71,127.68,127.64, 127.60, 127.57,127.54, 127.4, 127.35,127.30, 127.2,107.4,106.6, 102.0,
91.80, 91.78, 87.3,82.4, 78.7, 78.4, 76.5,75.9, 75.6, 74.9, 74.8,74.6, 73.7,73.5,73.4, 72.9,71.3, 69.1, 67.4, 18.2,18.1, 17.9, 13.1, 12.5,7.4, 5.7, 5.6;
FTIR (ニートフィルム) 3401 (br), 3032,2938,2874, 1454, 1364, 1095, 1066, 734, 696 cm^-1;HRMS(ESI)m/z:C₈₄H₉₈O₁₈Si(M+Na⁺)に対する計算値 1445.6420,実測値 1445.6449.

【0436】

【化140】

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Ｏ−トリクロロアセトイミドイル２−Ｏ−ベンジル−［３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド（１４）。ヘミアセタールＳ１２（６４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリクロロアセトニトリル（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、２００当量）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６２μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。０℃で３時間後、トリエチルアミン（１００μＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製すると、１４（６５ｍｇ、収率９２％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃) δ8.52(s, 1H), 7.53-7.49 (m,
2H), 7.41-7.09 (m,38H),6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 5.90 (s, 1H),5.04(d, J = 7.8 Hz,1H),4.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H,PhCH₂-), 4.89 (d, J=11.8 Hz, 1H,PhCH₂-),4.85(d, J = 12.2 Hz, 1H, PhCH₂-),4.84(d, J =11.1 Hz, 1H, PhCH₂-),4.78(d, J
= 11.1 Hz, 1H, PhCH₂-),4.74(d, J = 11.3 Hz, 1H, PhCH₂-),4.71(d,J = 11.3 Hz, 1H, PhCH₂-),4.65-4.45(m, 9H), 4.39 (d, J =12.4 Hz,1H,PhCH₂-), 4.05-3.87 (m,6H), 3.67 (d,J = 10.5 Hz, 1H,PhCH₂-),3.64(d, J = 10.5 Hz, 1H,PhCH₂-),3.57 (t,
J =9.4 Hz, 1H), 3.50-3.40(m, 3H), 3.40-3.22 (m,4H), 2.20 (d, J = 9.3Hz,1H),1.41
(d, J = 6.2 Hz, 3H),1.00-0.92 (m, 9H),0.80-0.68 (m, 6 H); ¹³CNMR(125MHz, CDCl₃)δ160.1, 139.1, 138.9, 138.5, 138.35, 138.30,138.0,137.9,136.8,129.6, 128.7,128.4, 128.3, 128.24, 128.23, 128.13,128.09,128.0,127.8, 127.75,127.71,127.6, 127.50, 127.48, 127.46, 127.34,127.32,127.29,127.2, 127.1,127.0,107.3, 106.4, 102.4, 101.7, 96.4, 91.7, 91.4,87.2,84.8,82.6, 78.0, 77.0,76.9,76.5, 76.1, 75.6, 75.4, 75.0, 74.31,74.26,73.6,73.49, 73.46, 73.2, 72.8,71.1,70.1, 68.5, 18.0, 7.2,
5.5; FTIR (ニートフィルム)3335,3063, 3030,2935, 2876, 1673,1454, 1363,
1176, 1149, 1095, 1063, 1028,796, 734, 697 cm^-1.

【0437】

【化141】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル（２−Ｏ−ベンジル−［３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−｛［５
−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド−［１→２］）−４−Ｏ−アセチル−［４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノース−（１→３）］−β−Ｄ−フコピラノシド（１５）。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を、二糖１０（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．８当量）、イミド酸エステル１４（１６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および４Å分子ふるい（４０ｍｇ）に加え、得られた混合物を、２３℃で３０分撹拌し、次いで−１５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１４５μＬ、０．０００７９９ｍｍｏｌ、０．０７８３当量）のジクロロメタン（２０μＬ）溶液を加えた。４０分後、トリエチルアミン（６０μＬ）を加え、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル９７：３）によって精製すると、１５（１３ｍｇ、収率６２％）が得られた。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)
δ7.46-7.42(m, 2H), 7.37-7.07 (m, 43H), 5.90 (s,1H), 5.72 (s, 1H), 5.26 (d, J =
2.0 Hz,1H), 5.09 (s, 1H), 4.92-4.76 (m, 5H),4.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H, PhCH₂-),4.65(d,J= 12.0 Hz, 1H, PhCH₂-),4.62-4.36(m, 11H), 4.18 (m, 1H), 4.08(m,2H),3.96-3.82 (m, 5H), 3.73 (m,1H), 3.67 (dd,J = 10.0, 6.5 Hz, 1H),3.64-3.48(m,5H), 3.42-3.34 (m, 2H),3.34-3.26 (m, 3H),3.24-3.16 (m, 2H), 3.12(dd, J =9.5,7.0
Hz, 1H), 2.11 (s,3H), 1.34-1.24 (m,9H), 1.18-1.02 (m, 21H), 0.84-0.74(m,9H),0.64-0.54 (m,6H); ¹³CNMR (125 MHz, CDCl₃) δ171.0,139.2,138.7,138.2, 136.9, 129.8,129.4, 128.8,128.65, 128.55, 128.43, 128.38,128.2,128.04,128.00, 127.84,127.78,
127.75,127.66, 127.61, 127.4, 127.3,127.1,109.3, 107.3, 106.4, 97.0,91.7,87.2,80.4, 79.0, 78.7, 78.5, 77.1, 76.8,76.4,75.56, 75.4, 74.6, 74.0,73.7,
73.4,73.0, 72.8, 71.3, 65.7, 63.9, 41.6, 29.9, 28.0, 26.2, 21.1,18.8,18.4,18.3,
17.8,16.5, 12.87, 7.3, 5.5; FTIR (ニートフィルム) 2930, 2868, 1744, 1068cm^-1;
LRMS (MALDI) m/z:C₁₁₇H₁₅₀O₂₇Si₂(M+Na)に対する計算値 2065.98,実測値 2066.60.

【0438】

【化142】

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Ｏ−トリクロロアセトイミドイル（２−Ｏ−ベンジル−［３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）］−｛［５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−アピオフラノシル−（１→３）］−２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→４）］｝−α−Ｌ−ラムノピラノシド−［１→２］）−４−Ｏ−アセチル−［４−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−ラムノピラノース−（１→３）］−α−Ｄ−フコピラノシド１７。１５（１０．０ｍｇ、０．００４８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃のテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中、０．０２４５Ｍ、０．２０ｍＬ、０．００４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５０分後、溶媒を０℃で真空中で除去すると、淡黄色のオイルが得られ、これを直ちに、さらなる反応にかけた。Ｒ_ｆ＝０．４２（ベンゼン／酢酸エチル９：１）。ヘミアセタール残渣を、トルエン（３×１ｍＬ）を用いる水の共沸性除去によって
乾燥させ、次いで、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（７４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１５０当量）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．７μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、溶液を０℃で１３．５時間、さらに２３℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル９９：１から９：１）によって精製すると、１６（８．３ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ、収率８４％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５３（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.54(s, 1H,
C=NH), 7.49-6.95 (m, 45H), 6.41 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.68(s, 1H),
5.28-5.20 (m, 2H), 5.04 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.9Hz,1H),4.87-4.64(m, 3H), 4.84 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H),4.68(d,J = 10.9 Hz,
1H), 4.64-4.39(m,11H), 4.32 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 3H),4.19-4.08(m, 3H),
3.91-3.78 (m,4H),3.78-3.61 (m, 3H), 3.57-3.33 (m, 6H), 3.30 (m,1H),3.23-3.09(m,
3H), 2.16 (s,3H, -C(O)CH₃), 1.34 (s, 3H), 1.32-1.23(m,10H),1.14 (d,J = 6.5 Hz,3H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.8 Hz, 9H),0.66-0.56(m, 6H); FTIR (ニー
トフィルム)2932, 2875, 1746, 1673,1497, 1454, 1367, 1229, 1098, 1072, 990, 735,698cm^-1;LRMS(MALDI) m/z:C₁₁₀H₁₃₀Cl₃NO₂₇NCl₃SiNa(M+Na)に対する計算値 2055.64,実
測値 2055.73.
合成ＱＳ−７−ＡＰＩの最終構築

【0439】

【化143】

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完全に保護された合成ＱＳ−７−Ａｐｉ（Ｓ１３）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．４０μＬ、０．００３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０μＬ）溶液を、イミド酸エステル１６（６．４ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ、１．０当量）と、１８（９．１ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ、１．５当量）と、４Å分子ふるい（２０ｍｇ）との−７８℃のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に注入した。反応温度を、２３℃までゆっくりと上げ、１６．５時間後に、トリエチルアミン（２０μＬ）を加えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製すると、Ｓ１３（８．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、収率７１％）と出発材料１８（３．０ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ、３３％回収された）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．６７（ベンゼン／酢酸エチル７：３）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.41 (s, 1H,
-CHO),5.94 (s, 1H), 5.83 (s, 1H),5.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H),5.23(d,
J = 12.4 Hz, 1H), 5.13 (d,J =12.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.31(t,J= 6.6 Hz, 1H), 4.22(m,1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1Hz,1H),2.96 (m, 1H), 2.83(m,1H), 2.72 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.09 (s, 3H,-C(O)CH₃),1.3
9 (s,3H, Me), 1.30 (s, 3H, Me), 1.12 (s, 3H,Me); 以下のプロトンNMRを参照; MS (MALDI)m/z:C₂₂₂H₂₈₄O₄₆Si₄Na(M+Na)に対する計算値 3821(±2),実測値 3820 (±2).

【0440】

【化144】

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合成ＱＳ−７−Ａｐｉ（１）。完全に保護されたＱＳ−７−Ａｐｉ Ｓ１３（１．３ｍｇ、０．０００３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）溶液２つを、１０ｍＬ丸底フラスコにそれぞれ移し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水４：１）の予め冷却された溶液（０℃）を、各フラスコに加えた。６０分間勢いよく撹拌した後、反応混合物を、０℃で１４０分間真空濃縮させると、白色の固体残渣が得られた。両方のフラスコに、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（２．０ｍｇ、０．０００９４ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。この２つの操作物を、４４時間、水素圧力下（５０ｐｓｉ）で撹拌し、次いで、これらの懸濁液を合わせ、０．４５μｍのポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過し、次いで、これをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液およびすすぎ液を濃縮し、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３２→３７％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主要ピーク（ｔ_Ｒ＝１４．８５分）を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させると、白色固体として合成ＱＳ−７−Ａｐｉ（１）（０．９ｍｇ、０．０００５ｍｍｏｌ、収率７０％）が得られた。¹HNMR(500MHz,7:3 D₂O:CD₃CN)δ9.36 (s, 1H, -CHO),5.39 (d,J =8.0Hz,1H),5.34 (m, 1H, R₂C=CHR),5.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H),5.12(d, J=2.9Hz, 1H),5.03 (s, 1H), 4.86 (s,1H),4.67 (d, J = 7.7 Hz,
1H),4.6 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.7 Hz,1H),4.50 (d, J = 7.7Hz,1H),4.33
(m,1H),4.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H),4.02 (m,1H),3.99-3.94(m,2H),3.92-3.57(m,22H),3.55-3.45 (m, 7H), 4.33 (m, 1H),3.42-3.15 (m,12H),2.86(dd, J =14.5,3.6Hz,
1H), 2.14 (s, 3H, -C(O)CH₃), 1.89-1.30 (m, 14H), 1.28(s,3H,Me),1.22(d, J = 6.2
Hz, 3H, Me), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H, Me), 1.08 (s,3H, Me),1.05 (m, 1H),1.02
(m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H,Me), 0.93 (s, 3H,Me), 0.89 (s, 3H, Me),0.84(s,
3H, Me), 0.71 (s, 3H, Me).
天然のＱＳ−７−Ａｐｉ（１）。Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｑｕｉｌ−Ａ（２０５ｍｇ、バッチＬ７７−２４４）を、１５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３０→４０％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）上で
のＲＰ−ＨＰＬＣによって分画した。未精製の天然のＱＳ−７−Ａｐｉ（１）（ｔ_Ｒ＝１５．２５分）を収集し、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３２→３７％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でさらに精製した。ＱＳ−７−Ａｐｉ（１）（ｔ_Ｒ＝１４．８５分）を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させると、白色固体として天然のＱＳ−７−Ａｐｉ（１）（２．０ｍｇ）（^１Ｈ ＮＭＲによると純度約７０％）が得られた。

【0441】

半合成トリテルペン−三糖の調製

【0442】

【化145】

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Ｏ−（１６−Ｏ−トリエチルシリル−キラ酸）４−Ｏ−トリエチルシリル−［（２，３，４−トリ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−キシロピラノシル）］−（１→３）−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）］−β−Ｄ−グルクロノシド（Ｓ１４）およびＯ−（１６−Ｏ−トリエチルシリル−キラ酸）４−Ｏ−トリエチルシリル−［（２，３，４−トリ−Ｏ−トリエチルシリル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）−（１→３）］−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）］−β−Ｄ−グルクロノシド（Ｓ１６）。Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｑｕｉｌ Ａ（１．１５ｇ、バッチＬ７７−２４４）と水酸化カリウム（０．９７ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に入れた混合物を、８０℃で７．２５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。反応混合物を、２分の１の体積に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水／酢酸１５：９：２：１）によって精製した。ＴＬＣによって主要な生成物スポットを単離し、濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）を用いる溶媒の共沸性除去によって乾燥させ、水（４×３０ｍＬ）から凍結乾燥させると、光褐色の泡（０．５７６ｇ）として、プロサポゲニンの混合物が得られた。Ｒ_ｆ＝０．４４（クロロホルム／メタノール／水／酢酸１５：９：２：１）；特徴的なピーク¹HNMR:(500MHz,CD₃OD)δ9.44 (s, 1H, -CHO), 5.33 (m, 1H, R₂C=CHR),4.80(d,J=7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz,
1H),4.43 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.9Hz,1H); ¹H NMR (500 MHz, 7:3 D₂O:CD₃CN)δ9.36(s,1H,-CHO), 5.29 (m, 1H, R₂C=CHR),4.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H),4.59(d, J= 8.2Hz, 1H).
プロサポゲニン（０．５６０ｇ）にピリジン（８ｍＬ）を加え、懸濁液を濃縮した。追加のピリジン（８．６ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（１．９８ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを、６６時間後（０．３３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、８９時間後（６６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、および１１２時間後に（０．１３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）反応物に加えた。５日後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルプラグ（ヘキサン／酢酸エチル４：１から７：３）を通過させると、淡黄色のオイルが得られ、次いで、これを、メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を３．
５日間撹拌し、その後、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１から７：３）によって精製すると、白色固体として二酸Ｓ１４（０．２５７ｇ）および二酸Ｓ１６（０．０９５ｇ）が得られた。

【0443】

Ｓ１４ Ｒ_ｆ＝０．３９（ベンゼン／酢酸エチル４：１）；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)
δ9.63 (s, 1H, -CHO), 5.33 (m, 1H, R₂C=CHR),4.54 (m, 1H), 4.50(d,J=7.3 Hz, 1H),
4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J =7.4 Hz, 1H), 3.95-3.87(m,4H), 3.83-3.78
(m, 2H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H),3.65-3.58 (m, 3H), 3.48 (m,1H),3.43-3.31 (m,3H),3.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H),3.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H),2.95 (dd,J = 13.9, 3.7Hz,1H), 2.20 (t, J = 13.3Hz, 1H), 1.91-1.04 (m, 23 H),1.34 (s, 3H,Me), 1.23
(s, 3H, Me), 1.04-0.91 (m,86H), 0.89 (s, 3H, Me),0.80-0.54 (m, 56H); ¹³CNMR(125.77MHz, CDCl₃)δ212.12,183.57, 174.57,143.28, 122.32,103.27,101.72,101.27,
86.07, 78.98, 78.88,76.68, 76.45,76.04, 75.99, 75.28, 74.99, 65.56,60.44,54.06,
49.52, 49.02,46.47, 46.33,41.56, 40.36, 39.76, 38.02, 36.29, 35.31,34.85,32.78,32.43,31.66, 30.61,26.67, 25.14, 24.42, 23.42, 20.41, 17.05,15.93,12.15,7.66,7.55, 7.36, 7.25,7.07, 6.98, 6.91, 6.04, 5.81,5.59,5.50,5.42,5.40,5.15,4.58; FTIR
(ニートフィルム) 2953, 2912, 2877,1722, 1460, 1414,1378, 1239, 1163,1103,1007, 973,825, 801, 738 cm^-1;LRMS (ESI) m/z:C₁₀₁H₁₉₈O₂₀Si₉Na(M+Na⁺)に対する計算
値 2006.2,実測値 2006.5.
Ｓ１６ Ｒ_ｆ＝０．７４（ベンゼン／酢酸エチル４：１）特徴的なピーク¹H NMR (500 MHz,CDCl₃)δ9.39(s,1H),5.33 (s, 1H), 5.02 (d, J = 2.2, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.51
(s,1H),4.46 (m, 1H),4.25 (d, J = 7.3, 1H), 4.15 (d, J = 6.7, 1H), 3.92(s,1H),3.83(d, J = 5.6,1H), 3.77 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (d, J = 8.7,1H),3.28(m,1H),
2.93 (dd,J = 14.0, 3.7, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2,3H),1.14 (s,3H), 0.89 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃)δ143.35,122.24,102.81, 99.43,
97.18, 82.71, 77.86,76.28, 75.83, 74.84,74.05,73.68,73.09, 71.62, 70.85, 70.49,
60.71, 54.47,48.98, 48.43, 46.53,41.54,40.85,39.83, 38.06, 36.82, 36.10,
35.31, 34.81,32.83, 32.32, 31.34,30.66,26.64, 24.45, 23.60, 20.50, 18.42,16.92,16.12,10.88, 7.42, 7.38, 7.30,7.23,7.20, 7.17, 7.11, 7.04, 6.95, 5.62,5.57,5.47,5.45, 5.40, 5.23, 5.15,5.11,4.62; FTIR (ニートフィルム) 2953, 2913,2876,1724,1459, 1414, 1379, 1240, 1108,1006,974, 909, 885, 856, 821, 779, 738cm^-1;LRMS
(ESI) m/z:C₁₀₂H₂₀₀O₂₀Si₉Na(M+Na⁺)に対する計算値2020.3,実測値 2020.3.

【0444】

【化146】

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Ｏ−（１６−Ｏ−トリエチルシリル−キラ酸）４−Ｏ−トリエチルシリル−［（２，３，４−トリ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−キシロピラノシル）（１→３）］−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）］−β−Ｄ−グルクロノシドベンジルエステル（２１）。Ｓ１４（８１．３ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリ−ｔ−ブチルピリジン（１０２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１０．１当量）、およびピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、９．１当量）の、ジクロロメタン（０．６８ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。６時間後、反応物に、追加のクロロギ酸ベンジル（３．０μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．５１当量）を加えた。２０時間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル１：０から２４：
１）によって精製すると、白色固体として２１（５８．０ｍｇ、０．００２７９ｍｍｏｌ、収率６８％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．６９（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；(500MHz,CDCl₃)δ9.70 (s, 1H, -CHO), 7.40-7.27 (m,5H, 芳香族), 5.34 (m,1H, R₂C=CHR),5.28(d,J= 12.5 Hz, 1H, PhCH₂-), 5.09 (d,J = 12.3 Hz, 1H, PhCH₂-),4.55(d,J= 7.6 Hz,
1H), 4.53 (m, 1H),4.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J =7.6 Hz,1H),3.97-3.71(m, 8H), 3.64-3.53(m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J =9.3, 2.5Hz,1H), 3.37-3.31(m, 2H), 3.25(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J =10.9 Hz, 1H),2.94(dd, J = 14.0,3.7 Hz, 1H),2.21 (t, J = 13.7 Hz, 1H),1.93-1.04 (m 20H),1.35 (s,3H, Me), 1.30
(s, 3H,Me), 1.04-0.84 (m, 90H), 0.84-0.53 (m, 56H), 以下のプロトンNMRを
参照;¹³C NMR(125.77 MHz, CDCl₃) δ212.59,182.49,168.53,143.44, 135.45, 128.62,128.43, 128.29, 122.31, 103.63,101.55,101.01,86.22,79.02, 78.90, 76.61,76.25, 76.02, 75.27, 75.12, 72.79,72.67,71.59,71.22,66.98, 65.51, 60.47,54.05, 49.58,
48.90, 46.52, 46.31, 41.61,40.35, 39.76,38.07, 36.28, 35.31,34.78, 32.81,32.49,31.68, 30.63, 26.68,25.47, 24.45, 23.43,20.40, 16.97,15.86, 12.29, 7.69,7.59,
7.38, 7.27, 7.12,6.99, 6.92, 6.07, 5.81,5.61, 5.53,5.51, 5.43, 5.40, 5.16,4.58;FTIR (ニートフィルム) 2954, 2914, 2877, 1754,1723,1705, 1459, 1414,1379, 1240,
1170, 1103, 1073, 1007, 972, 825, 801, 739 cm^-1;LRMS(ESI) m/z:C₁₀₈H₂₀₄O₂₀Si₉Na(M+Na⁺)に対する計算値 2096.3,実測値 2096.7.
半合成ＱＳ−７−ＡＰＩの最終構築

【0445】

【化147】

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完全に保護された半合成ＱＳ−７−Ａｐｉ（Ｓ１５）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．５０μＬ、０．００４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０μＬ）溶液を、４Å分子ふるい（８６ｍｇ）を含む、イミド酸エステル１６（８．３ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ、０．９８当量）と２１（１２．７ｍｇ、０．００６１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）とを−７８℃のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応温度を、ゆっくりと２３℃に上げ、１４．５時間後、トリエチルアミン（２．８μＬ）を加えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミン溶液（ベンゼン中）で前処理されたシリカ、ベンゼン／酢酸エチル９９：１から２４：１）によって精製すると、Ｓ１５（８．５ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、収率８０％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５２（ベンゼン／酢酸エチル１９：１）；特徴的なピーク¹HNMR:(500MHz,CDCl₃)δ 9.69 (s, 1H, -CHO), 7.49-7.04 (m, 50H, 芳香族),5.94(s,1H),5.83
(s, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.29-5.23 (m, 2H),5.12-5.06 (m,2H),5.01 (s,1H), 4.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.91-4.44 (m, 19H),4.42 (d, J =7.3 Hz,1H), 4.37(d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H),4.23 (dd, J =2.5, 8.7Hz, 1H), 4
.19(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H),3.98-3.43 (m, 2H),3.43-3.29 (m,
7H),3.29-3.08 (m, 6H), 2.97 (dd, J = 13.8, 3.5Hz, 1H), 2.83 (bs,1H),2.73(bs,1H), 2.10 (s, 3H, -C(O)CH₃), 1.54(s, 3H, Me), 1.40(s,3H,Me),1.30 (s, 3H, Me),
1.12 (s, 3H, Me); 以下のプロトンNMRを参照;¹³C NMR (125.77 MHz, CDCl₃)δ212.57,176.57, 170.56,168.54,142.90, 139.36, 139.17, 138.90, 138.61,138.14,138.02, 136.90,135.46,128.82,128.61, 128.54, 128.43, 128.36, 128.32,128.27,128.21, 128.07,127.91,127.80,127.69, 127.62, 127.56, 127.43, 127.39,127.24,127.04, 109.06,107.31,106.46,103.64, 101.91, 101.75, 101.56, 101.00,99.70,99.54, 93.81,91.69,87.28,86.19, 84.99, 82.50, 80.58, 79.16, 79.02,78.90,78.51, 76.61,76.35,76.24,76.00, 75.72, 75.44, 75.28, 74.82, 74.67,74.41,73.69, 73.34,73.07,72.96,72.86, 72.79, 72.66, 72.52, 71.57, 71.23,70.26, 68.92,68.48,66.96,65.61,63.99, 60.45,
54.05, 49.58, 48.92, 46.67, 46.26, 41.56,40.14, 38.19,36.20,34.50, 33.07,32.68,30.79, 29.85, 28.23, 26.68, 26.50,25.51, 24.74,23.61,22.85, 20.95,20.44, 18.53,17.83, 17.68, 16.67, 16.06,14.27, 12.36, 7.76,7.60,7.39, 7.30,7.27, 7.11, 6.99,6.92, 6.07, 5.80, 5.60,5.52, 5.43, 5.40,5.17,4.58; FTIR (ニートフィルム)2953, 2935,2914, 2877,1747, 1456,1377, 1239, 1239, 1172,1100, 1008, 824, 735,697 cm^-1.

【0446】

【化148】

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半合成ＱＳ−７−Ａｐｉ（１）。完全に保護された半合成ＱＳ−７−Ａｐｉ Ｓ１５（１．１ｍｇ、０．０００２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）に入れた溶液を、１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（２．２ｍｇ、０．０００９４ｍｍｏｌ、３．７当量）を装入した。反応懸濁液を、水素圧力（５０ｐｓｉ）下で１５時間撹拌し、次いで、０．４５μｍのポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過した。フィルターを、メタノール（４ｍＬ）で洗浄し、濾液およびすすぎ液を、２５ｍＬ丸底フラスコ中で濃縮すると、透明な残渣が得られた。反応フラスコを、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸の予め冷却された（０℃）溶液（１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水１：１）を装入した。９５分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で真空濃縮した。得られた白色の固体残渣を、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３２→３７％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主要なピーク（ｔ_Ｒ＝１４．８５分）を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させた。Ｓ１５（３．
３ｍｇ、０．０００８４ｍｍｏｌ）に対して、合計３回の脱保護操作を実施すると、白色固体として半合成ＱＳ−７−Ａｐｉ（１）（１．２ｍｇ、０．０００６４ｍｍｏｌ、収率７７％）が得られた。¹HNMR(500MHz,7:3 D₂O:CD₃CN)δ 9.36 (s, 1H, -CHO), 5.39(d,
J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H, R₂C=CHR), 5.22 (d, J = 3.1Hz,1H),5.12(d, J = 2.9
Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67(d, J = 7.7 Hz,1H),4.63 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50(d, J = 7.7 Hz,1H), 4.33 (m, 1H),4.05(d,
J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H),3.99-3.94 (m, 2H),3.92-3.57 (m,22H),3.55-3.45(m,
7H), 4.33 (m, 1H),3.42-3.15 (m, 12H), 2.86(dd, J = 14.5, 3.6 Hz,1H), 2.14
(s, 3H, -C(O)CH₃),1.89-1.30 (m,14H), 1.28 (s, 3H, Me), 1.22 (d,J=6.2 Hz, 3H,
Me), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H,Me), 1.08 (s, 3H, Me), 1.05(m, 1H), 1.02(m,1H),0.99(d, J =6.3 Hz, 3H, Me),0.93 (s, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.84(s,3H,Me),
0.71 (s,3H, Me).
実施例２
この実施例は、実施例１に関する上述のある種の方法が、化学構造が異なる基質に適用可能であることを実証する。

【0447】

半合成ＱＳ−２１−ＡＰＩの最終構築

【0448】

【化149】

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完全に保護されたＱＳ−２１−Ａｐｉ（１４０）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．４９μＬ、０．００３９ｍｍｏｌ、０．５０当量）のジクロロメタン（１０μＬ）溶液を、４Å分子ふるい（５０ｍｇ）を含む、イミド酸エステル２３（１７．６ｍｇ、０．００７８０ｍｍｏｌ、１．００当量）とカルボン酸１３９（２４．３ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を−７８℃のジクロロメタン（０．２６０ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応温度を、ゆっくりと２３℃に上げ、１６時間後にトリエチルアミン（２０μＬ）を加えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミン溶液（ベンゼン中）で前処理されたシリカ、ベンゼン／酢酸エチル９９：１から４７：３）によって精製すると、透明な膜として１４０（１３．８ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、収率４２％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．４２（ベンゼン／酢酸エチル１９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.68 (s, 1H),5.96 (s, 1H), 5.71 (s, 1H),
5.28(d, J= 12.4, 1H), 5.09 (d, J = 12.4, 1H),4.19 (d, J = 7.2, 2H), 2.92 (dd,
J =13.6, 3.7, 1H), 2.23 (t, J = 13.5, 1H),1.42 (s, 3H), 1.34 (s,3H),1.29(s,3H),
1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); ¹³CNMR (126 MHz, CDCl₃)δ171.03,170.73,168.51,
138.25, 138.12, 137.41, 136.92, 135.43, 129.75,128.65,128.62,128.57,128.54,128.
43, 128.40, 128.29, 128.26, 127.97, 127.93,127.85, 127.81,127.62,127.32,107.37,106.52, 91.72, 87.23, 85.97, 84.24,81.34, 79.22, 79.03,78.38,76.62,76.20,
75.97, 75.28, 74.13, 73.72, 73.41,73.10, 72.75, 71.92, 71.59,71.20,67.00,63.87,
63.27, 60.43, 54.11, 49.01,43.58, 41.68, 40.86, 40.04,39.56, 36.98,36.30,32.96,30.66, 29.88, 27.56,26.55, 26.12, 26.06, 25.94,25.90, 25.09,24.59,24.23, 18.53,18.10, 18.04,18.02, 17.87, 17.74, 17.28,16.45, 14.66,14.59,12.35, 12.12, 7.70,7.60, 7.53,7.39, 7.32, 7.30, 7.27,7.12, 7.04, 6.99,6.93,6.07, 5.80, 5.61, 5.53,5.49,5.42, 5.40, 5.18, 5.05,4.58, -4.09, -4.29,-4.36,-4.38, -4.45, -4.57,-4.77,-5.07, -5.17; FTIR (ニートフィルム) 2954, 2935,2877, 1735,1458, 1380,1250,1163,1096, 1005, 836, 777, 737, 698 cm^-1;LRMS (ESI)m/z:C₂₂₁H₃₈₂O₄₆Si₁₄Na₂(M+2Na⁺⁺)に対する計算値 2105.2,実測値 2106.2.

【0449】

【化150】

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ＱＳ−２１−Ａｐｉ（４）。完全に保護された第２世代のＱＳ−２−Ａｐｉ １４０（３×２．０ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（３×１．０ｍＬ）およびエタノール（３×１．０ｍＬ）に入れた３つの溶液を、３本の１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ
ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（３×３．８ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、３．７当量）を装入した。反応懸濁液を、水素圧力（５０ｐｓｉ）下で２３時間撹拌し、次いで、３つの０．４５μｍポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過した。フィルターをメタノールで洗浄し、濾液およびすすぎ液を、３本の２５ｍＬ丸底フラスコ中で濃縮すると、透明な残渣として、部分的に保護された生成物が得られた。

【0450】

これらの反応フラスコを０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３×１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水３：１）の予め冷却された（０℃）溶液を装入した。７５分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で真空濃縮した。得られた白色の固体残渣を、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３５→４５％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主要なピーク（ｔ_Ｒ＝２７．６分）を含有する分画を収集し、凍結乾燥すると、白色固体として合成ＱＳ−２１−Ａｐｉ（４）（１．４ｍｇ、０．０００７０ｍｍｏｌ、収率４９％）が得られた。LRMS(ESI)m/z:C₉₂H₁₄₇O₄₆(M-H⁺)に対する計算値 1987.92,実測値 1988.33.ＱＳ−２
１−Ａｐｉ（４）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、従来報告されている特性評価と一致していることが判明した。

【0451】

【化151】

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完全に保護されたＱＳ−２１−Ｘｙｌ（１４１）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３３μＬ、０．００２６ｍｍｏｌ、０．５０当量）のジクロロメタン（１０μＬ）溶液を、４Å分子ふるい（６２ｍｇ）を含む、イミド酸エステル１２６（１２．４ｍｇ、０．００５２９ｍｍｏｌ、１．００当量）とカルボン酸１３９（１５．８ｍｇ、０．００７６１ｍｍｏｌ、１．４４当量）とを−７８℃のジクロロメタン（０．１７６ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応温度を、ゆっくりと２３℃に上げ、２１時間後にトリエチルアミン（２０μＬ）を加えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミン溶液（ベンゼン中）で前処理されたシリカ、ベンゼン／酢酸エチル９９：１から９７：３：３）によって精製すると、透明な膜として約７７％の純度の１４１（１４．２ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ、収率４９％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．４９（ベンゼン／酢酸エチル１９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.68 (s, 1H),5.28 (d, J = 12.4, 1H), 5.20 (d,J =1.6,1H), 5.09 (d, J = 12.3,1H), 4.97 (m,1H),
4.94 (d, J = 11.5, 1H), 4.92(d,J = 7.8, 1H), 4.47 (d, J = 10.1, 1H),4.42 (d,
J = 7.2, 1H), 4.37 (d, J =10.7, 1H), 4.18 (d, J = 7.1, 2H), 3.13 (t,J=10.8,1H),
3.04 (t, J = 10.9,1H), 2.92 (dd, J = 14.6, 3.9, 1H), 2.22 (t, J=13.8,1H), 1.43 (s,3H), 1.34(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s,3H); ¹³CNMR(126
MHz,CDCl₃) δ 175.39, 171.03, 170.72, 168.51,143.57,138.90,138.87,138.67,138.47, 138.38, 137.42, 135.43, 128.62, 128.60,128.51,128.48,128.44,128.42,128.34, 128.29, 128.15, 128.12, 128.11, 127.97,127.78,127.73,127.60,109.74,107.38,
103.71, 103.28, 102.41, 101.56, 100.99, 93.65, 86.02,84.20,84.00, 82.82, 82.79,
79.87, 79.20, 79.03, 78.92, 78.52, 78.35, 76.66,76.20,76.00, 75.79,75.73,75.26,
75.15, 74.58, 74.45, 73.48, 73.26, 72.81,72.66,72.01, 71.58, 71.25,67.14,66.96,66.32, 65.54, 64.03, 63.81, 63.28,60.40,54.10, 49.60, 48.99,46.35,43.65, 42.79,41.69, 40.91, 40.02, 39.52,38.67,37.00, 36.29, 32.90,32.71,30.65, 29.89, 27.58,26.61, 26.12, 26.06,25.94,25.90, 25.72, 25.03,24.52,24.23, 18.55, 18.10, 18.07,18.04, 18.02,17.62,17.25, 16.40, 16.05,14.65,14.60, 12.35, 12.23, 12.08, 7.70,7.60,7.39, 7.32,7.29, 7.27, 7.12,6.99, 6.93,6.07, 5.81, 5.61, 5.53, 5.48,5.42,5.18, 5.03, 4.58,-4.08, -4.11,-4.30, -4.36,-4.38, -4.44, -4.57,-4.74,-5.07, -5.17; FTIR (ニートフィルム)2955,2877, 1735,1458,1380, 1250, 1165,
1091, 1006, 837, 777, 735, 698 cm^-1;LRMS (ESI)m/z: C₂₂₈H₃₉₀O₄₆Si₁₄Na₂(M+2Na⁺⁺)
に対する計算値 2151.2, 実測値 2151.6.

【0452】

【化152-1】

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ＱＳ−２１−Ｘｙｌ（５）。完全に保護された第２世代のＱＳ−２−Ｘｙｌ １４１（３×２．０ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（３×１．０ｍＬ）およびエタノール（３×１．０ｍＬ）に入れた３つの溶液を、３本の１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ
ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（３×３．８ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、３．７当量）を装入した。反応懸濁液を、水素圧力（５０ｐｓｉ）下で２３時間撹拌し、次いで、３つの０．４５μｍポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過した。フィルターをメタノールで洗浄し、濾液およびすすぎ液を、３本の２５ｍＬ丸底フラスコ中で濃縮すると、透明な残渣として、部分的に保護された生成物が得られた。

【0453】

これらの反応フラスコを０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３×１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水３：１）の予め冷却された（０℃）溶液を装入した。７５分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で真空濃縮した。得られた白色の固体残渣を、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３５→４５％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主要なピーク（ｔ_Ｒ＝２７．７分）を含有する分画を収集し、凍結乾燥すると、白色固体として合成ＱＳ−２１−Ｘｙｌ（５）（１．４ｍｇ、０．０００７０ｍｍｏｌ、収率５０％）が得られた。LRMS(ESI)m/z:C₉₂H₁₄₇O₄₆(M-H⁺)に対する計算値 1987.92,実測値 1987.94.ＱＳ−２
１−Ｘｙｌ（５）の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、従来報告されている特性評価と一致していることが判明した。

【0454】

実施例３

【0455】

【化152-2】

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３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−アジド−４−デオキシ−Ｄ−ガラクタール（２１８）。水酸化ナトリウム（０．１１５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．３５７当量）を、グリカール２２１（２．９３０ｇ、８．０６３ｍｍｏｌ、１．０００当量）の０℃のメタノール（４０ｍＬ）溶液に加え、反応物を、２３℃で撹拌した。１４時間後、反応物を濃縮して、
粘着性の黄褐色の固体とし、微量の溶媒を、トルエン（７ｍＬ）を用いる同時蒸発によって除去した。

【0456】

残渣にジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加え、得られた茶色の懸濁液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散液、０．９７７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、３．０３当量）、それに続いて臭化ベンジル（４．８０ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ、５．０１当量）を反応物に加えた。３時間後、オレンジ色の懸濁液を、１６時間２３℃で撹拌した。反応物を、メタノール（２０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１から４：１）によって精製すると、黄色オイルとして２１８（２．１９９ｇ、６．２５８ｍｍｏｌ、収率７８％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．６１（ヘキサン／酢酸エチル３：１）；¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ7.41 - 7.26
(m, 10H), 6.37 (dd, J = 6.3, 1.9,1H),4.83(dt, J = 6.4, 1.8, 1H),4.70 (d, J =12.0, 1H), 4.63 (d, J = 11.9,1H), 4.61(d, J= 11.8, 1H), 4.55(d, J = 11.8, 1H),4.41 (m, 1H), 4.08 (t, J =6.6, 1H),3.97 (m,1H), 3.70 (dd,J = 6.6, 1.7, 2H; ¹³CNMR (126 MHz,CDCl₃)δ144.69,137.76, 137.69, 128.68, 128.67, 128.14, 128.09,128.04,127.76,101.00,74.66,73.84, 71.57, 70.92, 68.84, 55.39; FTIR (ニートフィルム)3031.5,2868.5,2109.9,1650.9, 1496.5, 1454.2,1333.0, 1277.3, 1230.7, 1097.1,1052.8,1028.2,735.9,697.6, 668.1 cm^-1; HRMS (ESI) m/z:C₂₀H₂₁N₃O₃Na(M+Na⁺)に対す
る計算値 374.1481,実測値 374.1479.

【0457】

【化152-3】

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Ｏ−アセチル２−Ｏ−アセチル−４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２２２）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７４．０μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．２１９当量）を、−５０℃の冷浴中の、グリカール２１８（１．０２０ｇ、２．９０４ｍｍｏｌ、１．０００当量）と二酢酸ヨードベンゼン（１．１１９ｇ、３．４７４ｍｍｏｌ、１．１９６当量）とのジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に加えた。２５分後、黄色溶液を、−２５℃の冷浴に移し、さらに３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１から３：１）によって精製すると、黄色固体として２２２（１．１６３ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ、収率８５％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．２５（ヘキサン／酢酸エチル３：１）；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.41 - 7.28 (m, 10H), 5.51 (d, J =8.3, 1H),5.30(dd, J =9.8, 8.4, 1H), 4.74(d, J = 12.2, 1H), 4.56 (d, J =12.3, 1H),4.54 (s,2H), 4.08(dd, J = 3.6, 1.1,1H), 3.74 (td, J = 6.7, 1.3,1H), 3.69(dd, J = 9.8,3.6, 1H),3.63 (d, J = 6.8,2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s,3H); ¹³CNMR(126 MHz,CDCl₃) δ169.50, 169.38, 137.51, 137.25,128.73,128.69,128.32,128.23, 128.20, 127.92,92.47, 78.73, 73.86, 72.60,72.23,69.78,67.82, 59.10,20.96, 20.88; FTIR (ニートフィルム)2920.8, 2107.7,1755.9,1454.8,1368.4, 1232.5,1214.6, 1059.1, 739.3, 698.4 cm^-1;HRMS (ESI)m/z:C₂₄H₂₇N₃O₇Na(M+Na⁺)
に対する計算値 492.1747,実測値 492.1755.

【0458】

【化153】

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４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトピラノース（２２３）。炭酸カリウム（０．６００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、３．９９当量）を、ジアセタート２２２（０．５１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。１．５時間後、未溶解の炭酸カリウムから黄色溶液をデカンテーションし、約４ｍＬまで濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製すると、黄色オイルとして２２３（０．３５３ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率８４％）が得られた（１：１ α：β）。Ｒ_ｆ＝０．１７，０１４（ヘキサン／酢酸エチル１：１）；¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ7.43 - 7.27
(m, 20H), 5.28 (d, J = 3.8, 1H),4.78 (d, J = 11.5, 1H), 4.78 (d, J=11.5,1H),4.67 (d, J = 11.5, 1H), 4.68 (d,J = 11.5, 1H), 4.58 (d, J = 11.9,1H),4.56(d,J
= 11.9, 1H), 4.52 (d, J =11.9, 1H), 4.51 (d, J = 11.9, 1H),4.51 (d, J =7.7,1H),
4.21 (td, J = 6.5,1.1, 1H), 4.02 (dd, J = 3.4, 1.3,1H), 3.99 (dd, J =9.9,3.8,2H), 3.85 (dd, J= 9.7, 3.5, 1H), 3.73 (dd, J =9.5, 7.7, 1H), 3.69-3.51(m,6H); ¹³CNMR(126 MHz, CDCl₃)δ 137.62, 137.50,137.48,128.67, 128.59,128.16,128.13, 128.10, 128.09,128.07, 128.02, 128.00,97.08,92.50, 80.85,78.06, 73.64,73.61, 72.63, 72.51,72.14, 71.82, 69.25,68.76,68.68, 67.38,60.27, 59.49; FTIR(ニートフ
ィルム) 3401.3, 3032.4, 2921.6, 2105.6,1454.4,1367.2,1279.3, 1095.8, 1028.3,738.1,698.0 cm^-1; HRMS (ESI)m/z: C₂₀H₂₃N₃O₅Na(M+Na⁺)に対する計算値 408.1535,実測
値 408.1535.

【0459】

【化154】

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Ｏ−トリイソプロピルシリル−４−アジド−４−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２２４）。塩化トリイソプロピルシリル（０．６３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ヘミアセタール２２３（０．９５９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、イミダゾール（０．４０９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、２．４１当量）と、４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０９６当量）とをジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。１９時間後、黄色溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１９：１から９：１）によって精製すると、無色のオイルとして２２４（０．８００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率５９％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．４９（ヘキサン／酢酸エチル４：１）；¹HNMR(500
MHz,CDCl₃) δ 7.43 - 7.24 (m, 10H), 4.78 (d, J =11.8, 1H),4.75 (d,J=11.8, 1H),
4.55 (d, J = 11.6, 1H), 4.52 (d, J = 12.0,1H), 4.51 (d,J = 7.3, 1H),3.98 (d,
J = 3.6, 1H), 3.72 (ddd, J = 9.5, 7.3,2.1, 1H), 3.69 -3.58 (m, 3H),3.56 (dd,J=9.6, 3.7, 1H), 2.26 (d, J = 2.2, 1H), 1.19 - 0.99(m, 21H);¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)
δ 137.86, 137.84,128.70,128.63, 128.08, 128.05,127.97, 127.93, 98.09,80.69,73.81, 73.78,72.80,72.01, 68.83, 59.83, 17.96,17.90, 12.33; FTIR (ニートフィルム)
3463.8, 2943.4,2866.2, 2108.6, 1455.3,1366.1,1280.0, 1185.4, 1099.0,1028.7,1014.6, 997.6,883.5, 805.4, 736.3,695.5,669.0 cm^-1; HRMS(ESI) m/z:C₂₉H₄₃N₃O₅SiNa(M+Na⁺)に対する計算値 564.2870,実測値 564.2870.

【0460】

【化155】

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アジド四糖２２５。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、三糖８１（０．１６８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、フェニルスルホキシド（１７３ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、４．２０当量）と、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（２６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５．２１当量）との−７８℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を、−７８℃の冷浴中で８分間撹拌し、その後、７０分間、−５５℃と−５０℃の間の浴に移した。ピラノシド２２４（１３７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．２４当量）の−７８℃のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を、カニューレを介して加え、反応物を、４時間かけて、−５０℃から０℃までゆっくりと温め、４５分間、２３℃で撹拌した。トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル４９：１から９：１）によって精製すると、透明な膜として四糖２２５（１８５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率６７％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５９（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.53 - 7.18 (m, 30H), 5.95 (s,1H), 5.67 (s,2H),4.89 (d,J = 7.6, 1H), 4.86 (d,J = 11.1, 1H), 4.72 (d, J =11.6, 1H),
4.63-4.47 (m, 8H),4.44 (d, J = 11.8, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.13 (dd, J =7.5,5.7,1H);4.04 (d, J =5.6, 1H), 4.01 (dd, J = 3.4, 0.8, 1H), 3.97 - 3.83(m,3H),3.93 (s,2H), 3.79 (t, J = 9.0, 1H),3.69 - 3.53 (m, 7H),3.36 (td, J =9.6,5.3,1H), 3.24(dd, J = 9.1, 7.6, 1H), 3.14 (dd, J = 11.6,10.0, 1H), 1.48(s,3H),1.34 (s,3H), 1.23 (d, J = 6.2, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 21H); ¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ 138.22, 138.12,137.76, 137.01, 136.95, 129.72,128.89,128.79,128.74, 128.63,128.56, 128.52,128.41, 128.38, 128.32, 128.32,128.09,128.01,127.92, 127.83, 127.75,127.59,127.32,
109.15, 107.30, 106.46,102.56,97.27,97.13, 91.65, 87.15, 82.33,81.20, 78.43,78.28, 78.49, 76.74,76.26,74.06,73.99, 73.81, 73.66, 73.33,72.97, 71.74,
71.67, 71.15, 68.68,64.51, 63.78,58.89, 27.95, 26.60, 18.07,17.99,
17.93, 12.43; FTIR (ニートフィルム)2927.8, 2866.8,2108.8, 1455.1,1367.0,1184.5,1092.1, 990.3, 735.7, 697.8 cm^-1;HRMS (ESI) m/z:C₇₆H₉₅N₃O₁₇SiNa(M+Na⁺)に対す
る計算値 1372.6328, 実測値 1382.6343.

【0461】

【化156】

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アジド四糖ヘミアセタール２２６。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、１４μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリイソプロピルシリルアセタール２２５（１８．５ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の０℃のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液に加えた。１７分後、メタノール（１．０ｍＬ）を加え、溶媒を０℃で真空中で除去すると、淡黄色のオイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル１９：１から９：１）によって精製すると、２２６（１５．２ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。Ｒ_ｆ＝
０．６１（ベンゼン／酢酸エチル４：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500 MHz,CDCl₃) δ 7.54-7.20 (m,30H), 5.96 (s, 1H), 5.69 (s,1H),4.87 (dd, J = 12.2, 7.5, 1H), 4.83 (d,J=11.4, 1H), 4.72 (d, J = 11.7,1H),3.38 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.16 (m,1H);FTIR(ニートフィルム) 3426.0, 2933.1,2107.1,1454.6, 1370.7, 1220.2,1092.6, 1027.0,992.4,735.5, 698.3 cm^-1;HRMS(ESI) m/z: C₆₇H₇₅N₃O₁₇Na(M+Na⁺)に対する計
算値 1216.4994, 実測値 1216.4939.

【0462】

【化157】

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アジド四糖トリクロロアセトイミダート２２７。トリクロロアセトニトリル（１９１μＬ、１．９１ｍｍｏｌ、１５０当量）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．６μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ、４．０当量）とを、０℃のヘミアセタール２２６（１５．２ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）に加えた。０℃で１４時間および２３℃で４５分後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル１９：１から４：１）によって精製し、透明な膜として２２７（１６．２ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ、収率９５％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５０（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.52 (s, 1H), 7.59 - 7.14
(m, 30H), 5.95 (s,1H), 5.67 (s, 1H), 5.23 (s, 1H),4.88 (d, J = 7.5, 1H),4.79(d,
J = 10.8, 1H),4.77 (d, J = 11.2, 1H), 4.67 (d,J = 11.7, 1H), 4.20 (dd, J =10.0,
3.5, 1H),3.83 (dd, J = 11.5, 5.5, 2H), 3.78(t, J = 9.0, 1H), 3.33 (m,1H),3.21(dd, J =8.9, 7.8, 1H), 3.13 (dd, J =11.7, 9.9, 1H), 1.21 (d, J = 6.0,3H); ¹³CNMR
(126 MHz,CDCl₃) δ 161.14, 138.18,138.09,138.01,137.63,137.48,136.89, 129.76,
128.70, 128.64, 128.56, 128.52,128.46,128.39, 128.21, 128.14,128.11,128.09,127.95, 127.92, 127.84, 127.60,127.31,110.02, 109.41, 107.24,106.55,106.48,101.83, 99.71, 95.88, 95.45,91.73,91.67, 91.19, 87.17, 80.69,78.23,77.26,76.67, 76.60, 76.02, 74.68,73.83,73.81, 73.69, 73.36, 73.04,72.68,71.13,69.97,
68.26, 64.96, 63.77,60.35, 27.88, 26.55, 17.84, 17.60,12.42; FTIR (ニートフィル
ム)3031.0, 2932.9, 2110.8, 1671.8, 1454.8, 1368.6,1280.7,1242.2,1220.8,1095.6,1020.2, 991.5, 912.4, 860.5, 795.0, 735.0,698.1, 677.1cm^-1;HRMS(ESI)m/z:C₆₉H₇₅Cl₃N₄O₁₇Na(M+Na⁺)に対する計算値 1359.4091,実測値 1359.4127.

【0463】

【化158】

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アジドサポニン２２８。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．０μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．５１当量）を、４Å分子ふるい（１４７ｍｇ）を含む、イミド酸エステル２２７（４１．７ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）とカルボン酸１３９（８８．６ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ、１．３７当量）との−７８℃のジクロロメタン（１．０４ｍＬ）溶液に加えた。３分後、反応フラスコを、−４３℃の冷浴（エタノール：水／ＣＯ_２１１：１０）に移し、反応温度を、２３℃までゆっくりと上げた。１４．５時間後に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加え、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミン溶液（ベンゼン中）で前処理されたシリカ、ベンゼン／酢酸エチル４９：１から９：１）によって精製すると、白色固体として２２８（８３．５ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、収率８２％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５８（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.68 (s, 1H),5.95
(s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.17(d, J=2.4, 1H), 5.08 (d, J = 12.4, 1H), 4.83(d, J =11.2, 1H), 4.79 (d, J =7.6,1H),4.71 (d, J = 11.1, 1H), 4.61 (d, J =11.1, 1H),
4.18 (d, J = 7.3, 1H),4.11(dd, J = 6.4, 2.7, 1H), 3.24 (m, 2H),3.13 (m,2H),2.88
(dd, J = 14.1,3.7, 1H),2.20 (t, J = 13.5, 1H), 1.40 (s,3H), 1.32 (s, 3H),1.29(s, 3H), 1.22(s, 3H),1.15 (d, J = 6.2, 3H), 0.85 (s,3H); ¹³CNMR (126MHz, CDCl₃)
δ212.45, 175.31, 168.49, 143.39, 138.22,138.13,138.09, 137.64, 137.11,136.89,135.42,129.73, 128.70, 128.63, 128.60,128.57,128.55, 128.53, 128.43,
128.40,128.38, 128.27, 128.12, 128.04, 127.98, 127.96,127.91,127.83,127.78,127.60,127.30, 121.97, 109.70, 107.32, 106.50, 103.64,102.30,101.56,100.99,97.96,93.89, 91.70, 87.20, 86.20, 81.33, 80.93, 78.97,78.88,78.77,78.28,76.77,76.58,
75.99, 75.25, 74.12, 73.73, 73.70, 73.37,73.08, 72.77, 72.68,72.02,71.57,71.20,71.15, 67.67, 67.60, 66.96, 65.49,63.81, 60.42, 59.03,54.06,49.52,49.04, 46.75,46.29, 41.60, 40.83, 39.91,38.12, 36.23, 35.32,34.89,32.87,32.60, 30.88, 30.57,29.87, 27.53, 26.50,25.78, 25.48, 24.44,23.44,20.37,17.73, 17.29, 15.97, 12.30,7.68, 7.58,7.47, 7.37, 7.31, 7.27,7.25,7.10, 6.97,6.91, 6.05, 5.79, 5.59, 5.51,5.48,5.41, 5.38, 5.14, 5.03,4.57;FTIR (ニートフィルム)2952.9, 2912.2,2876.4, 2106.7,1752.4, 1497.1, 1456.5,1379.5,1240.2, 1165.7,1098.7, 1006.1,913.3, 863.1,824.5, 736.4, 697.5 cm^-1;LRMS(ESI) m/z:C₁₇₆H₂₇₉N₃O₃₅Si₉Na₂(M+2Na⁺⁺)に対
する計算値 1646.39,実測値 1648.64.

【0464】

【化159】

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アミノサポニン２２９。ジフェニルジセレニド（４５．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）と次亜リン酸、水中（５０％）（０．１６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１１当量）とをテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に入れた黄色溶液を、４０℃で４０分間無色になるまで加熱した。溶液の熱を取り除き、ベンゼン（２．０ｍＬ）および脱イオン水（
２．０ｍＬ）で希釈した。得られた二相の懸濁液の下相を、シリンジによって除去し（２．４ｍＬ）、残りの有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。

【0465】

この新たに調製されたフェニルセレノール（１．７ｍＬ、約０．１４ｍｍｏｌ、３０当量）の溶液を、アジドサポニン２２８（１５．０ｍｇ、０．００４６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトリエチルアミン（５．０ｍＬ）溶液に加え、３０℃で１５時間加熱した。

【0466】

ジフェニルジセレニド（５３．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）と次亜リン酸（水中（５０％））（０．１９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１１当量）とをテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に入れたものを加熱することによって、フェニルセレノールの第２の溶液を調製し、４０℃で３０分間無色になるまで加熱した。このフェニルセレノールの溶液の熱を取り除き、ベンゼン（２．０ｍＬ）および脱イオン水（２．０ｍＬ）で希釈した。得られた二相の懸濁液の下相を、シリンジによって除去し（２．４ｍＬ）、残りの有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。

【0467】

フェニルセレノールの第２の溶液（１．５ｍＬ、約０．１４ｍｍｏｌ、３０当量）を、アジドサポニン２２８を含有する反応フラスコに加え、これを４０℃で８時間加熱した。追加のフェニルセレノール溶液（０．６ｍＬ、約０．０６ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、反応物を、さらに２時間、４０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンから、ベンゼン／酢酸エチル３：２）によって精製すると、白色の固体膜として２２８（１３．６ｍｇ、０．００４２２ｍｍｏｌ、収率９１％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．２４（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.69 (s, 1H),5.96 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.37(d, J= 7.8,1H), 5.31 (m, 1H),5.28 (d, J =12.4, 1H), 5.19 (d, J = 1.7, 1H),5.09 (d,J =12.4, 1H), 4.83 (d, J
= 11.1,1H), 4.82 (d, J = 7.5, 1H), 4.64 (t,J = 10.9,2H), 4.59 (d, J =1.8,2H),4.18 (d, J = 7.3, 1H), 3.25 (t, J = 8.4,2H), 3.14(m, 2H), 2.89 (dd, J=14.5,4.0, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H),1.29 (s, 3H),1.24 (s, 3H), 1.16(d, J=6.2, 3H); FTIR (ニートフィルム) 2952.7,2912.3,2876.2,1753.9, 1453.9, 1097.9,1006.5,862.44,
824.6, 737.1, 697.1,668.4 cm^-1.

【0468】

【化160】

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完全に保護された化合物Ｉ−９（２４８）。クロロギ酸エチル（０．４５μＬ、０．０
０４７ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（１０μＬ）溶液を、カルボン酸２４３（５．０ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ、１．２当量）とトリエチルアミン（０．８２μＬ、０．００５９ｍｍｏｌ、１．５当量）との０℃のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に加えた。２．５時間後、アミノサポニン２２９（１２．７ｍｇ、０．００３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を、１２時間かけて１０℃までゆっくりと温め、さらに２時間、１０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製すると、透明な膜として２４８（１５．６ｍｇ、０．００３６５ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．３０（ヘキサン／酢酸エチル４：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.69 (s, 1H),6.31 (d, J = 9.0, 1H), 6.25 (d, J=9.9,1H), 5.96 (s, 1H), 5.72(s, 1H), 5.37(d, J = 7.3, 1H), 5.34 (m, 1H),5.28(d, J =12.4,
1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (m,1H), 4.85 (d, J = 11.1, 1H), 4.82(d, J =10.6,1H),4.78 (d, J = 7.6, 1H),4.37 (d, J = 10.4, 1H), 4.23 (m, 1H),4.18 (d, J=7.2,1H), 3.25 (m, 2H), 3.13(td, J = 11.2, 3.8, 2H), 2.90 (dd, J =14.3,2.8,1H),2.22 (t, J
= 13.3, 1H),1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s,3H), 1.20 (s, 3H),1.11 (d,
J = 6.1, 3H);¹³C NMR (126 MHz,CDCl₃)δ170.74,170.67,168.50,138.25, 138.12, 138.10, 138.01, 137.76, 136.91,135.44,129.75,128.65,128.62,128.57, 128.54, 128.48, 128.46, 128.43, 128.40,128.29,127.97,127.92,127.84,127.66, 127.62, 127.31, 109.73, 107.38, 107.02,106.52,91.72,87.22,86.49, 86.21,84.14, 81.41, 79.17, 76.02, 74.21, 73.72,73.54,73.39,73.12,71.22, 71.17, 67.74,66.98, 63.90, 63.85, 63.41, 54.07,50.12,48.85,41.61,39.88, 38.68, 36.80, 36.26,32.85, 30.57, 29.85, 27.52,26.57,25.67,25.38,24.40, 18.56, 18.21, 18.13, 18.06,18.02, 17.69,
17.14,15.98, 15.04, 14.35,12.30, 12.07, 7.70, 7.60, 7.39, 7.33, 7.31,7.27,7.11,6.99,6.93, 6.07, 5.81,5.60, 5.53, 5.49, 5.42, 5.40, 5.04, 4.59,-3.85,-3.99,
-4.37,-4.42, -4.45, -4.57, -4.68, -5.10, -5.17; FTIR (ニートフィルム)2954.1,2933.4,2877.0,2858.3, 1752.3, 1675.5,1458.6, 1379.5, 1251.0, 1099.8,836.6,777.8,737.0, 697.0,668.5 cm^-1;LRMS (ESI) m/z:C₂₂₈H₃₉₀N₂O₄₅Si₁₄Na₂(M+2Na⁺⁺)に対する
計算値 2157.24, 実測値 2157.27.

【0469】

【化161】

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化合物Ｉ−９。完全に保護されたＩ−９ ２４８（３×２．０ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（３×１．０ｍＬ）およびエタノール（３×１．０ｍＬ）に入れた３つの溶液を、３本の１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％（乾量基
準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（３×３．８ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、３．８当量）を装入した。３つの並行反応物を、水素圧力（５０ｐｓｉ）下で２４時間撹拌し、次いで、これらの懸濁液を、０．４５μｍのポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して、それぞれ濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、２５ｍＬ丸底フラスコ中で濃縮した。

【0470】

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水３：１）の予め冷却された溶液（０℃）を、各フラスコに加えた。７５分間、勢いよく撹拌した後、３つの並行反応物を、０℃で１時間真空濃縮すると、白色の固体残渣が得られた。この粗生成物を、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、３０→５０％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％
ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主要なピーク（ｔ_Ｒ＝１２．１５分）を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させると、白色固体として化合物Ｉ−９（２．４ｍｇ、収率８５％）が得られた。特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,7:3D₂O:CD₃CN) δ 9.36 (s, 1H),5.34 (m, 1H),5.31(d, J= 7.9,
1H), 5.19 (d, J = 3.1, 1H), 5.17 (d, J = 1.5,1H), 4.98 (d, J= 2.1, 1H), 4.67(d,J
= 7.8, 1H), 4.56 (d, J = 7.8, 1H), 4.51(d, J = 7.7, 1H),4.28 (d, J =4.6,1H),4.06 (d, J = 10.1, 1H), 2.87 (dd, J =14.6, 3.3, 1H),2.43 (d, J = 6.6,1H),2.39(dd,
J = 7.5, 13.8, 1H), 2.33 (dd,J = 14.0, 5.3,1H), 1.29 (s, 3H), 1.24(d, J
= 6.0, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s,3H), 0.90 (s,3H), 0.68 (s, 3H);LRMS(ESI)m/z:C₉₂H₁₄₉N₂O₄₅(M-H⁺)に対する計算値 2001.94,実測値 2002.12.

【0471】

【化162】

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完全に保護された化合物Ｉ−１０（２４９）。クロロギ酸エチル（０．３０μＬ、０．００３１ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（１０μＬ）溶液を、カルボン酸２４７（２．１ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ、２．０当量）とトリエチルアミン（０．４５μＬ、０．００３３ｍｍｏｌ、２．１当量）との０℃のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に加えた。１．５時間後、アミノサポニン２２９（５．０ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を、１４時間かけて１２℃までゆっくりと温め、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンから、ベンゼン／酢酸エチル４７：３）によって精製すると、透明な膜として２４９（５．４ｍｇ、８９％収率）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．６４（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.69 (s, 1H),5.96 (s, 1H), 5.71 (s,
1H), 5.62(m, 1H), 5.39 (d, J = 6.6, 1H), 5.28 (d, J =12.4, 1H), 5.19 (s, 1H),5.0
9 (d, J= 12.4, 1H), 4.85 (d, J = 11.2, 1H), 4.82(d, J = 7.6, 1H), 4.79 (d, J=
10.6,1H), 4.75 (d, J = 1.6, 1H), 4.64 (d, J =11.2, 1H), 4.59 (d, J =1.7,2H),4.18(d, J = 7.3, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.14(dd, J = 19.6, 10.2, 2H), 2.88(dd,J=14.1, 3.5, 1H), 2.21 (t, J = 13.4, 1H),2.14 (t, J = 7.4, 1H),1.43(s,3H),1.34 (s, 3H),
1.30 (s, 3H), 1.23 (s, 3H),1.12 (d, J = 6.1, 3H); ¹³CNMR(126MHz,CDCl₃) δ 138.24, 138.11, 137.64, 136.91,135.44,129.77,128.64,128.62,128.57, 128.55, 128.51, 128.49, 128.45, 128.41,128.29,127.98,127.93,127.85,127.62, 127.32,
109.64, 108.54, 107.38, 106.53, 91.72,87.23,84.34, 84.25, 81.46,79.00,78.89,78.74, 78.67, 78.24, 74.25, 73.73,73.65,73.40, 73.11, 71.84,71.57,71.20,67.87, 66.99, 63.87, 63.11, 54.03,46.21,41.71, 39.94, 37.06, 36.23,32.86,32.08,30.60, 29.93, 29.88, 29.86,29.81,29.72, 29.67, 29.59, 29.46,27.62,26.53, 26.39,26.08,
25.96, 25.90,24.47,22.86, 20.40, 18.53, 18.04, 18.00,17.72, 17.32, 16.04,
14.27, 12.33,7.70,7.60, 7.39, 7.32, 7.29, 7.27, 7.12, 6.99, 6.93, 6.08,5.81,5.61,5.53,5.50,5.42, 5.40, 5.08, 4.58, 1.19, -4.18, -4.38, -4.54,-4.64,-5.03,-5.16;FTIR (ニートフィルム) 2952.9, 2929.0, 2876.6, 2856.9,1750.9,1734.2,1457.5,1241.6,1219.9, 1099.2, 1006.0, 836.7, 737.2, 697.5 cm^-1;LRMS(ESI)m/z:C₂₁₀H₃₅₁NO₄₂Si₁₂Na₂(M+2Na⁺⁺)に対する計算値 1970.62,実測値 1971.83.

【0472】

【化163】

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化合物Ｉ−１０。完全に保護されたＩ−１０（２４９）（５．４ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３本の１０ｍＬ丸底フラスコに等しく分配し、テトラヒドロフラン（３×１．０ｍＬ）およびエタノール（３×１．０ｍＬ）に溶解した。３つの並行反応物に、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ
Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（３×３．２ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、３．３当量）を装入し、水素圧力（５０ｐｓｉ）下で２４．５時間撹拌した。３つの懸濁液を合わせ、２つの０．４５μｍのポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、２本の２５ｍＬ丸底フラスコ中で濃縮した。

【0473】

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水３：１）の予め冷却された溶液（０℃）を、両方のフラスコに加えた。６０分間、勢いよく撹拌した後、２つの並行反応物を、０℃で２時間真空濃縮すると、白色の固体残渣が得られた。この粗生成物を、５ｍＬ／分の流速で、１７分かけて、３０→４０％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主要なピーク（ｔ_Ｒ＝１５．５分）を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥さ
せると、非結晶白色固体として化合物Ｉ−１０（２．０ｍｇ、収率７８％）が得られた。特徴的なピーク¹HNMR(500 MHz,7:3 D₂O:CD₃CN)δ9.36 (s, 4H),5.34 (m, 1H),5.32(d, J
= 7.9, 1H), 5.19 (d, J = 3.1, 1H), 5.17(d, J = 1.4,1H), 4.87 (d, J= 1.8,1H),4.67 (d, J = 7.7, 1H), 4.56 (d, J = 7.8,1H), 4.52(d, J = 7.9, 1H),4.24(d, J
= 4.2, 1H), 4.06 (d, J = 10.1, 1H), 3.96 (d, J =3.1, 1H), 2.89 (dd,J =14.3,3.5,
1H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s,3H), 0.85 (s, 3H), 0.68(s, 3H);LRMS
(ESI) m/z:C₈₆H₁₃₈NO₄₂(M-H⁺)に対する計算値 1856.87,実測値 1857.03.

【0474】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

完全に保護された化合物Ｉ−８（２５１）。塩化ラウロイル（６．６μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、１２当量）を、アミン２２９（７．７ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ、１．０当量）とトリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５２．５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、８９当量）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。１６時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンから、４：１ベンゼン／酢酸エチル）によって精製すると、透明な膜として２５１（８．０ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。Ｒ_ｆ＝０．５８（ベンゼン／酢酸エチル９：１）；特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.70 (s, 1H),5.96 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.62(m,1H),5.38 (d, J = 6.9,
1H), 5.30 (m, 1H),5.28 (d, J = 12.4, 1H), 5.20 (d, J=1.6, 1H), 5.09 (d, J=12.4,
1H), 4.64 (d,J = 11.2, 1H), 4.59 (d, J = 1.8,2H),4.18 (d, J = 7.3, 1H),3.25 (m,
2H), 3.14(m, 2H), 2.88 (dd, J = 13.5, 3.0,1H),2.21 (t, J = 13.8, 1H),2.15 (t, J
=7.1, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.12 (d, J =6.1,3H); ¹³C NMR(126 MHz,CDCl₃)
δ 138.25,128.64,128.61, 128.57, 128.55, 128.52, 128.48, 128.45,128.41,128.29,127.98,127.92,127.85, 127.83, 127.62, 127.32, 112.24, 91.72,74.25,73.73,73.64,73.10,63.86, 54.03, 46.16, 39.96, 36.22, 32.85, 32.08,32.05,31.02,30.60,30.43,29.84, 29.76, 29.74, 29.61, 29.59, 29.53, 29.47,29.39,29.22,27.61,25.93,25.51,
24.46, 22.84, 19.68, 17.73, 14.28, 7.69, 7.60, 7.39, 7.31,7.27,7.11,6.99,
6.92, 6.07, 5.80, 5.60, 5.53, 5.49, 5.42, 5.39, 5.08, 4.58; FTIR (ニートフィル
ム)2952.9, 2934.8, 2876.3, 1749.9, 1698.43,1457.2, 1375.7,1239.9,1098.5,1006.4,697.5, 669.4 cm^-1; LRMS(ESI) m/z: C₁₈₇H₃₀₁NO₃₇Si₉Na₂(M+2Na⁺⁺)に対する計算値 1725.47,実測値 1723.82.

【0475】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

化合物Ｉ−８。完全に保護されたＩ−８（２５１）（３×１．２５ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（３×１．０ｍＬ）およびエタノール（３×１．０ｍＬ）に入れた３つの並行溶液を、１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％（乾量基準）炭素担持パラジウム（ｗｅｔ）、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（３×２．３ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、２．９当量）を装入した。３つの並行反応物を、水素圧力（５０ｐｓｉ）下で２６時間撹拌し、次いで、これらの懸濁液を合わせ、２つの０．４５μｍポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、２本の２５ｍＬ丸底フラスコ中で濃縮した。

【0476】

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、ＴＦＡ／水１：１）の予め冷却された溶液（０℃）を、両方の並行反応物に加えた。３５分間、勢いよく撹拌した後、反応物を、０℃で真空濃縮すると、白色の固体残渣が得られた。この粗生成物を、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて、５０→６５％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（水（０．０５％ ＴＦＡ）中）の直線濃度勾配を使用する、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＢＥＨ３００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１０×２５０ｍｍ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物は、広いピーク（ｔ_Ｒ＝１２．７８分）として溶出され、この分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させると、非結晶固体として化合物Ｉ−８（１．３ｍｇ、０．０００７６ｍｍｏｌ、収率６９％）が得られた。特徴的なピーク¹HNMR(500MHz,1:1D₂O:CD₃CN) δ 9.36 (s, 3H),5.31 (m, 1H),5.28(d, J= 7.7,1H), 5.19 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.1, 1H), 4.66(d,
J = 7.8,1H),4.53 (d, J= 7.8, 1H), 4.48 (d, J = 7.9, 1H), 4.40 (d, J =7.7,
1H), 4.05(d, J = 10.1, 2H), 3.95 (d, J = 3.1, 1H), 2.87 (m, 2H),1.08(s,3H),0.93
(s,3H), 0.90 (s, 3H), 0.67 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z:C₈₁H₁₃₀NO₃₇(M-H⁺)に対する計
算値 1708.83,実測値 1709.37.
実施例４
ＧＤ３−ＫＬＨ結合体ワクチンを用いる合成ＱＳ−２１の前臨床評価
この実施例は、本発明のある種の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの免疫原性を実証する。同様のプロトコルを使用して、合成アジュバントＳＱＳ−２１−ＡｐｉおよびＳＱＳ−２１−Ｘｙｌの免疫増強特性を、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雌、生後６週）において評価した。本発明者らの以前の合成化学の取り組みによって、ＳＱＳ−２１−Ａｐｉ（Ｋｉｍ，Ｙ．−Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｐ．；Ｎａｖａｒｒｏ−Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ，Ｍ．；Ｒｏｈｄｅ，Ｂ．Ｄ．；Ｄｅｒｒｙｂｅｒｒｙ，Ｊ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２００６、１２８、１１９０６〜１１９１５）、およびＳＱＳ−２１−Ｘｙｌ（Ｄｅｎｇ，Ｋ．；Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｍ．；Ｄａｍａｎｉ，Ｐ．；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｐ．Ｏ．；Ｒａｇｕｐａｔｈｉ，Ｇ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．」２００８、４７、６３９５〜６３９８）の化学構造が、ＮＱＳ−２１（
Ｗａｎｇ，Ｐ．；Ｋｉｍ，Ｙ．−Ｊ．；Ｎａｖａｒｒｏ−Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ，Ｍ．；Ｒｏｈｄｅ，Ｂ．Ｄ．；Ｇｉｎ，Ｄ．Ｙ．「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２００５、１２７、３２５６〜３２５７；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｎ．Ｅ．；Ｋｅｎｓｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｌｉｍ，Ａ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９９６、２８０、１〜１４）内の主成分の化学構造と同一であることが明確に確認されているが、この実験は、天然由来ＮＱＳ−２１内の組成物中の変動し得る不均質性を考慮し、合成のサポニンを評価してその生物活性を確認するために行われた（注：ＮＱＳ−２１＝天然に得られたＱＳ−２１；ＳＱＳ−２１−Ｍｉｘ＝合成のＱＳ−２１；ＳＱＳ−２１−Ａｐｉ＝合成のＱＳ−２１−Ａｐｉ；ＳＱＳ−２１−Ｘｙｌ＝合成のＱＳ−２１−Ｘｙｌ；ＳＱＳ−７＝合成のＱＳ−７）。ＮＱＳ−２１は、そのアピオースおよびキシロース異性形の６５：３５混合物として単離されるが、それでも、木樹皮からの微量の天然のサポニン不純物から、これらの成分を分離することは、極めて難しい。その結果、免疫活性のある成分として機能し得る、天然由来のいずれかの微量サポニン不純物が存在するかどうか探索することが必要であった。

【0477】

５匹のマウスの群を、ＫＬＨを結合させたメラノーマ抗原ＧＤ３ガングリオシド（ＧＤ３−ＫＬＨ）で、ワクチン接種あたり１０μｇの抗原用量で免疫した。陰性対照として、マウスに、ＧＤ３−ＫＬＨ抗原のみをワクチン接種した。陽性対照として、天然由来のＮＱＳ−２１（Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａからサポニンの混合物を分画することによって得られる）を用いて２０μｇの用量、すなわち、マウスにおいて、許容される中毒作用を伴う予測可能な抗体応答を誘発することが知られている量でワクチン接種を実施した。同じ用量（２０μｇ）での合成ＳＱＳ−２１アジュバントのアジュバント活性の評価は、ＮＱＳ−２１で見られる典型的な異性体比率を模倣するために、ＳＱＳ−２１−ＡｐｉとＳＱＳ−２１−Ｘｙｌとの６５：３５混合物（ＳＱＳ−２１−Ｍｉｘ）という再構成された混合物を含んでいた。２０μｇの用量の各々の別のサポニン異性体、ＳＱＳ−２１−ＡｐｉおよびＳＱＳ−２１−Ｘｙｌに対して、同様の評価を実施した。マウスを、指定されたアジュバントの所定の用量で、３週間、週１回免疫し、３回目のワクチン接種の１０日後に採血した。免疫増強は、ＥＬＩＳＡによって、ＧＤ３およびＫＬＨに対する抗体、また、ＦＡＣＳによって、ＧＤ３抗原を発現する腫瘍細胞ＳＫ−ＭＥＬ−２８系に対する抗体の存在について試験することによって評価した。

【0478】

抗体応答（ＥＬＩＳＡ）
アジュバントを含むあるいは含まないＧＤ３−ＫＬＨ結合体を用いるワクチン接種の後の抗体応答は、標的としてＧＤ３ガングリオシドまたはＫＬＨタンパク質を使用するＥＬＩＳＡ分析で測定した。同じ用量（１０および２０μｇ）のＳＱＳ−２１、ＳＱＳ−２１−Ａｐｉ、およびＳＱＳ−２１−Ｘｙｌでの、異なるアジュバントの比較は、３回の週１回ワクチン接種後のＧＤ３に対するＩｇＭ抗体応答の誘発では、すべて同程度に有効であり、抗体価は、いずれの場合においても、ＧＤ３−ＫＬＨ単独を用いる群よりも有意に高かった。３回目のワクチン接種の後、ＧＤ３に対するＩｇＧ抗体は、検出されなかった；しかし、４回目の免疫化の後、ＩｇＭおよびＩｇＧの抗体価は、大抵のマウスにおいて誘発された。ここでも、様々な群の間に、有意差はなかった。ＫＬＨに対するＩｇＧ抗体応答はまた、すべての群において著しく上昇し、どの群も、他の群よりも有意に高いまたは低い力価を示さなかった。すべて、ＧＤ３−ＫＬＨ単独の群よりも、少なくとも２０倍高かった。２０μｇのＱＳ−アジュバント用量での抗体価のグラフ図（図２）では、ＳＱＳ−２１アジュバントが、ＮＱＳ−２１の活性に匹敵するアジュバント活性を有することが明らかに示される。

【0479】

フローサイトメトリーによる細胞表面反応性（ＦＡＣＳ）
免疫増強はまた、ＦＡＣＳによって、ＧＤ３抗原を発現している腫瘍細胞ＳＫ−ＭＥＬ−２８系に対する抗体の存在を試験することによって評価した。４回目のワクチン接種の
７日後に採取された血清を、ＳＫ−Ｍｅｌ−２８（ＧＤ３陽性）細胞系を使用するフローサイトメトリーによって、細胞表面反応性について試験した。ＦＡＣＳ結果の中央値を、直接比較のために、２０μｇのＱＳ−アジュバント用量で、視覚的に表す（図３）。免疫化前のマウスから得られる前段階（ｐｒｅ）血清は、１０％未満の陽性細胞を示し、３つのすべての合成のアジュバントでワクチン接種をしたマウスからの血清は、ＳＫ−Ｍｅｌ−２８を用いて、有意な陽性の反応性を示した。これらのデータによって、合成のＳＱＳ−２１の、ＮＱＳ−２１に匹敵するアジュバント活性が強調される。
毒性
毒性の指標として、体重減少を、各注射の０時間、２４時間、４８時間、および７２時間後にモニタリングした。３つの異なる用量のＳＱＳ−２１−Ｍｉｘ、ＳＱＳ−２１−Ａｐｉ、またはＳＱＳ−２１−Ｘｙｌを与えられた５匹のマウスの群についての体重減少の中央値を、図４に示す。陰性対照としての、ＧＤ３−ＫＬＨを利用する（アジュバントなし）ワクチン接種では、各注射後に、測定可能な体重減少をもたらさなかった。陽性対照としての、ＮＱＳ−２１（２０μｇ）の存在では、各注射後に、顕著かつ予想された体重減少が誘発された。４週の期間にわたる体重減少のこのパターンは、ＳＱＳ−２１合成アジュバント（混合、および別の異性体）でワクチン接種をされた他の群のマウスのパターンと非常に類似している。ここでも、ＳＱＳ−２１の、ＮＱＳ−２１のプロフィールに匹敵する生物学的プロフィールが示される。

【0480】

実施例５
ＧＤ３−ＫＬＨ結合体ワクチンを用いる、式ＩＩの選択化合物の前臨床評価
合成の取り組みによって、化合物Ｉ−８、Ｉ−９、およびＩ−１０を含めた式ＩＩの化合物が調製された。これらの化合物では、天然のＱＳ化合物の加水分解的に不安定なアシル鎖内の構造的変異形は、劇的に簡略化された直鎖アルキル鎖変異形を伴い、有意に安定なアミド連結構築物という形をとる。

【0481】

５匹のマウスの群に、当該のアジュバント（１０μｇ）と共に、ＧＤ３−ＫＬＨ抗原（１０μｇ）でワクチン接種をした（１週間隔で３回、７週において追加免疫）。陰性対照として、１つの群は、アジュバントなしで、抗原のみのワクチン接種をした。陽性対照として、２つの群は、天然のＮＱＳ−２１または合成のＳＱＳ−２１−Ｍｉｘのいずれか（これらは両方とも、この分析において、強力な免疫アジュバントであることが証明されている）でワクチン接種をした（図２を参照のこと）。式ＩＩの３つの化合物、ならびに本発明者らが最近合成したＱＳ−７−Ａｐｉアジュバントを、比較のために、並行して評価した（図５）。

【0482】

血液サンプル中のＧＤ３に対する抗体は、ＥＬＩＳＡによって測定した（図５Ａ）。これらの予備的なデータにより、これらの合成化合物は、免疫増強能力という観点から、ＮＱＳ−２１と少なくとも同程度活性であることが明らかになる。これらの活性は、タンパク質抗原ＫＬＨに対する著しく高い抗体価（０．８〜１．６×１０^６、図５Ｂ）によって増強される。これらの新規のアジュバントの詳細な毒性評価は、現在進行中である。

【0483】

予備的データ（図５）のこの重要な収集によって、（１）式ＩＩの加水分解的に安定な化合物は、活性な免疫増強剤である；および（２）本発明は、天然のＮＱＳ−２１の効力に匹敵するおよびそれを超える効力を有する、新規の強力なアジュバント化合物を提供する；という考えが証明される。

【図1A】

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【図1B】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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