特許 6772141 ネクローシス阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6772141

(24)【登録日】2020年10月2日

(45)【発行日】2020年10月21日

(54)【発明の名称】ネクローシス阻害薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/16 20060101AFI20201012BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/4409 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/4453 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201012BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201012BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/16

   A61K31/165

   A61K31/166

   A61K31/17

   A61K31/222

   A61K31/235

   A61K31/277

   A61K31/341

   A61K31/381

   A61K31/40

   A61K31/415

   A61K31/426

   A61K31/44

   A61K31/4406

   A61K31/4409

   A61K31/4453

   A61K31/47

   A61K45/00

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【請求項の数】31

【全頁数】111

(21)【出願番号】特願2017-534534(P2017-534534)

(86)(22)【出願日】2015年12月23日

(65)【公表番号】特表2018-502101(P2018-502101A)

(43)【公表日】2018年1月25日

(86)【国際出願番号】CN2015098367

(87)【国際公開番号】WO2016101885

(87)【国際公開日】20160630

【審査請求日】2018年12月10日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/094735

(32)【優先日】2014年12月24日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】516307666

【氏名又は名称】ナショナル・インスティチュート・オブ・バイオロジカル・サイエンシズ，ベイジン

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ジーユエン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シャオドン

(72)【発明者】

【氏名】レイ，シャオグワーン

(72)【発明者】

【氏名】スー，ヤンイン

(72)【発明者】

【氏名】ヘー，スーダン

(72)【発明者】

【氏名】ルワン，ハンイン

(72)【発明者】

【氏名】スン，リミン

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５１３４８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３６７６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１２５５４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorgnic & Medicinal Chemistry Letters，２００７年，Vol.17，pp.6836-6840

【文献】 Bioorgnic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，Vol.18，pp.3219-3223

【文献】 Analytical Biochemistry，２０１２年，Vol.427，pp.164-174

【文献】 Bioorgnic & Medicinal Chemistry，２００８年，Vol.16，pp.5795-5802

【文献】 Database REGISTRY，２０１３年，RN 1485529-48-3, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１１年，RN 1285307-47-2, RN 1273865-95-4, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１４年 ２月 ９日，RN 1540123-50-9, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１４年 ３月，RN 1562932-53-9, RN 1573961-36-0, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１３年，RN 1481182-31-3, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１１年，RN 1343667-00-4, RN 1341716-51-5, RN 1341214-92-3, RN 1321519-00-9, RN 1274609-85-6, RN 1274599-99-3, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１０年，RN 1248431-98-2, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１１年，RN 1284829-24-8, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１４年 １月１０日，RN 1516328-49-6, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１３年，RN 1507285-35-9, RN 1502292-65-0, RN 1501324-16-8, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１１年，RN 1322459-37-9, RN 1319506-42-7, RN 1283238-67-4, RN 1273791-71-1, RN 1272276-87-5, RN 1271541-42-4, RN 1270916-88-5, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２００１年，RN 349421-46-1, RN 349418-55-9, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１３年，RN 1485984-12-0, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１２年，RN 1389487-01-7, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２０１１年，RN 1283500-85-5, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

【文献】 Database REGISTRY，２００１年，RN 349437-62-3, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 21 August 2019

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するための組成物であって、それを必要としている患者に化合物または組成物の有効量を投与することを含む、ネクローシス関連疾患または状態の治療における使用のための、次式：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ３〜Ｃ１４環式または複素環式部分、特に置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
Ｒ_２〜Ｒ_４は、独立して、Ｈ、置換されたヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルキニルおよび置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）
のアミド化合物であって、
ここで、当該化合物は、更に、下記式１、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉ、１ｊまたは１ｋのものであり：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、（ａ）置換されたかもしくは未置換のフェニル；
（ｂ）置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジン；
（ｃ）置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチル；
（ｄ）０〜３ヘテロ原子シクロヘキシル、シクロペンチル；あるいは
（ｅ）０〜３ヘテロ原子シクロペンテンまたはシクロペンタジエンであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシルであり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルである）、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり、かつ
Ｒ_２は、ＯＨ、または置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ９アルキルである）、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換の２−または４−ピリジンであり、かつ
Ｒ_２は、Ｍｅである）、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のシクロヘキシルである）、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換の２−アゾール、２−ピロール、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソールまたは２−チオゾールであり；
Ｒ_２は、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである）、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチルである）、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり、
Ｒ_２は、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯＨまたはＯＭｅであり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯＨ、ＯＭｅまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである）、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ_４は、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５である）、

【化10】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_３は、置換されたヘテロ原子、および置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）、

【化11】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_２は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルである）、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ_４は、置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである）、

【化13】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、かつ連結して、置換されたかもしくは未置換のＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し得る）、
ただし、
Ｒ_１がフェニルであり、Ｒ_３がＨであり、かつＲ_４が１，１−ジメチルプロピルである場合、Ｒ_２はＨ以外である、アミド化合物、
あるいは
前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または立体異性体
を活性成分として含む、前記組成物。

【請求項2】

前記アミド化合物が、次式：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、（ａ）置換されたかもしくは未置換のフェニル；
（ｂ）置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジン；
（ｃ）置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチル；
（ｄ）０〜３ヘテロ原子シクロヘキシル、シクロペンチル、
（ｅ）０〜３ヘテロ原子シクロペンテンまたはシクロペンタジエンであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシルであり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記アミド化合物が、次式：

【化15】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり、かつ
Ｒ_２は、ＯＨ、または置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ９アルキルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記式１ａの化合物のＲ_１およびＲ_２が、以下の通りである、請求項３に記載の組成物。

【表1】

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【請求項5】

前記アミド化合物が、次式：

【化16】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換の２−または４−ピリジンであり、かつ
Ｒ_２は、Ｍｅである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記式１ｂの化合物のＲ_１が、以下の通りである、請求項５に記載の組成物。

【表2】

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【請求項7】

前記アミド化合物が、次式：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のシクロヘキシルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記式１ｃの化合物のＲ_１が、以下の通りである、請求項７に記載の組成物。

【表3】

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【請求項9】

前記アミド化合物が、次式：

【化18】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換の２−アゾール、２−ピロール、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソールまたは２−チオゾールであり；かつ
Ｒ_２は、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記式１ｄの化合物のＲ_１、Ｒ_２およびＳ／Ｄ結合が、以下の通りである、請求項９に記載の組成物。

【表4】

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【請求項11】

前記アミド化合物が、次式：

【化19】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記式１ｅの化合物のＲ_１が、以下の通りである、請求項１１に記載の組成物。

【表5】

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【請求項13】

前記アミド化合物が、次式：

【化20】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり、
Ｒ_２は、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯＨまたはＯＭｅであり、かつ
Ｒ_３は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯＨ、ＯＭｅまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項14】

前記式１ｆの化合物のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３が、以下の通りである、請求項１３に記載の組成物。

【表6】

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【請求項15】

前記アミド化合物が、次式：

【化21】

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（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ_４は、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５である）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項16】

前記式１ｇの化合物の（Ｆ）ｎ、Ｒ_２およびＲ_４が、以下の通りである、請求項１５に記載の組成物。

【表7】

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【請求項17】

前記アミド化合物が、次式：

【化22】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_３は、置換されたヘテロ原子、および置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項18】

前記式１ｈの化合物のＲ_１およびＲ_３が、以下の通りである、請求項１７に記載の組成物。

【表8】

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【請求項19】

前記アミド化合物が、次式：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_２は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項20】

前記式１ｉの化合物のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３が、以下の通りである、請求項１９に記載の組成物。

【表9】

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【請求項21】

前記アミド化合物が、次式：

【化24】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ_４は、置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである）
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項22】

前記式１ｊの化合物のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３が、以下の通りである、請求項２１に記載の組成物。

【表10】

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【請求項23】

細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するための組成物であって、次式：

【化25】

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（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、かつ連結して、置換されたかもしくは未置換のＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し得る）
の化合物、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または立体異性体
を活性成分として含む、前記組成物。

【請求項24】

前記式１ｋの化合物のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、以下の通りである、請求項２３に記載の組成物。

【表11】

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【請求項25】

細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するための組成物であって、次式：

【化26】

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（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ_４は、フッ素により置換されたかもしくは未置換の１，１−ジメチルプロピルであり、
ｎは、０、１、２、３、４または５である）
の化合物、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または立体異性体
を活性成分として含む、前記組成物。

【請求項26】

前記式１ｇの化合物が下表の式を有する、請求項２５に記載の組成物。

【表12】

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【請求項27】

細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するための組成物であって、下表の式を有する化合物あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または立体異性体
を活性成分として含む、前記組成物。

【表13】

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【請求項28】

薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項29】

ネクローシス関連疾患または状態のための異なる治療薬を更に含む、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

それを必要としている患者に請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物または請求項２８もしくは２９に記載の組成物の有効量を投与することを含む、ネクローシス関連疾患または状態の治療における使用のための、請求項２８または２９に記載の組成物。

【請求項31】

前記治療が、
前記ネクローシス関連疾患または状態を診断する先行工程、または
前記ネクローシス関連疾患または状態の結果的改善を検出する後続の工程
をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明者：ジーイェン チャン、シャオドン ワン、シャオガン レイ、ヤニン スー、スーダン ヘ、ハンイン ルアンおよびヤン スン（全て、中国、北京）
出願人／譲受人：北京生命科学研究所

【背景技術】

【0002】

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘導性ＮＦ−κＢ活性化は、免疫系および炎症反応の中心的役割を果たす。受容体相互作用タンパク質１（ＲＩＰ１）は、核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）活性化、アポトーシスおよびネクロトーシスの媒介に関与する多機能性シグナル伝達因子である。ＲＩＰ１のキナーゼ活性は、ネクロトーシス、ネクローシス性細胞死のカスパーゼ非依存性経路の媒介に大きく関与する（非特許文献１および非特許文献２）。

【0003】

ネクロトーシスは、虚血性脳傷害、神経変性疾患およびウイルス感染を含む、細胞死の種々の病的形態において役割を果たす（非特許文献３）。ネクロスタチン（Ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ）−１（Ｎｅｃ−１）、ＲＩＰ１キナーゼ活性の小分子阻害薬は、ネクロトーシスを阻害することができる（非特許文献４）。

【0004】

関連特許刊行物としては、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２が挙げられる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）の阻害薬、すなわち、次式：

【化1】

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【0006】

（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１４環式または複素環式部分、特に置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
Ｒ２〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルキニルおよび置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）
のアミド化合物、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体
（ただし、
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ３がＨであり、かつＲ４が１，１−ジメチルプロピルである場合、Ｒ２はＨ以外であり、好ましくは、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルキニルおよび置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である。）
を提供する。

【0007】

本発明は、一般におよび具体的に開示されたアミド全ての対応するスルホンアミド、例えば、

【化2】

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【0008】

（式中、Ｓは、１個または２個のＯ原子への二重結合であってもよい）
のアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体、
（式中、Ｒ部分は、本明細書に記載される通りである）
のアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体も供給する。

【0009】

本発明は、対象化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに細胞ネクローシスおよび／またはヒトＲＩＰ１の阻害方法を含む、対象化合物の製造および使用方法を提供する。上記組成物は、薬学的に許容される付形剤を含み得、有効単位剤形であり得、そして／または標的の疾患または状態のための別の異なる治療剤を含み得る。実施形態において、本発明は、対象化合物または医薬組成物の有効量によって、それを必要とするヒトを治療し、かつそのヒトの健康または状態の結果的な改善を検出してもよい方法を提供する。この方法は、（本明細書中）そのヒトの適用可能な疾患または状態を決定する、特に診断する先行ステップも含んでもよい。

【0010】

本発明は、本明細書に記載された全ての特定の実施形態の組合せを含む。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】米国特許第６７５６３９４号

【特許文献2】米国特許第８２７８３４４号

【特許文献3】米国特許出願公開第２０１２１２２８８９号

【特許文献4】米国特許出願公開第２００９０９９２４２号

【特許文献5】米国特許出願公開第２０１０３１７７０１号

【特許文献6】米国特許出願公開第２０１１１４４１６９号

【特許文献7】米国特許出願公開第２００３００８３３８６号

【特許文献8】米国特許出願公開第２０１２０３０９７９５号

【特許文献9】国際公開第２００９０２３２７２号

【特許文献10】国際公開第２０１００７５２９０号

【特許文献11】国際公開第２０１００７５５６１号

【特許文献12】国際公開第２０１２１２５５４４号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｈｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１：４８９−４９５

【非特許文献2】Ｄｅｇｔｅｒｅｖ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２００８；４：３１３−３２１

【非特許文献3】Ｄｕｎａｉ， ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｃ ２０１１，Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．：ＰＯＲ １７（４）：７９１−８００

【非特許文献4】Ｄｅｇｔｅｒｅｖ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２００５；１：１１２−１１９

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下の特定の実施形態および実施例の記載は、限定するものではなく、実例として提供される。当業者は、本質的に類似の結果を得るために変更または修正することが可能であろう、様々な重大ではないパラメーターを容易に認識するであろう。本発明は、多数の実施形態を提供する。

【0014】

１．本発明は、細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）のアミド阻害薬を提供する。

【0015】

２．特定の実施形態において、対象化合物は、次式：

【化3】

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【0016】

（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１４環式または複素環式部分、好ましくは、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
Ｒ２〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルキニルおよび置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）
のアミド化合物、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0017】

次の構造：

【化4】

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【0018】

のライブラリー・スクリーニング・ヒットの初期化合物は、本発明の範囲から除外される。

【0019】

例えば、式Ｉの化合物は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ３がＨであり、かつＲ４が１，１−ジメチルプロピルである場合、Ｒ２はＨ以外であり、すなわち、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ９アルキニルおよび置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素であるという条件を含む。

【0020】

２．特定の態様において、
Ｒ_１は、（ａ）置換されたかもしくは未置換のフェニル；
（ｂ）置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジン；
（ｃ）置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチル；
（ｄ）０〜３ヘテロ原子シクロヘキシル、シクロペンチル、例えば、テトラヒドロフラン；あるいは
（ｅ）０〜３ヘテロ原子シクロペンテンまたはシクロペンタジエン、例えば、ピロール、アゾール（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール）、フラン、ジオキソールチオフェン、ジチオールまたはオキサチオール、好ましくは２部分、例えば、２−アゾール、２−ピロール、２−アゾール（例えば、２−ピラゾール、２−イミダゾール、２−オキサゾール、２−イソオキサゾール、２−チオゾールまたは２−イソチオゾール）、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソール、ジオキソールまたは２−チオールであり；かつ／あるいは
Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）またはＣ１〜Ｃ４アルコキシル（例えば、メトキシル）であり；かつ／あるいは
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルであり、かつ／あるいは
Ｒ_４は、１−ジメチルプロピルである。

【0021】

全ての可能な組合せは、それぞれが明白に記載されるかのように包含される。したがって、態様および実施形態には、例えば、Ｒ_１が、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；Ｒ_２が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシルであり、Ｒ_３がＨまたはメチルであり、かつＲ_４が１−ジメチルプロピルである組合せが含まれる。

【0022】

３．そのような組合せの別の例として、一態様において、化合物は、次式：

【化5】

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【0023】

（式中、
Ｒ_１は、（ａ）置換されたかもしくは未置換のフェニル；
（ｂ）置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジン；
（ｃ）置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチル；
（ｄ）０〜３ヘテロ原子シクロヘキシル、シクロペンチル、例えば、テトラヒドロフラン；あるいは
（ｅ）０〜３ヘテロ原子シクロペンテンまたはシクロペンタジエン、例えば、ピロール、アゾール（特に、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール）、フラン、ジオキソールチオフェン、ジチオールまたはオキサチオールであり；
Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）またはＣ１〜Ｃ４アルコキシル（例えば、メトキシル）であり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルである）のもの、
あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0024】

４． 別の態様において、化合物は、次式：

【化6】

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【0025】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり、かつ
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、または置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ９アルキルである）のもの、
あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0026】

５．実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、以下の通りである。

【表1】

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【0027】

６．別の態様において、化合物は、次式：

【化7】

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【0028】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジンであり、かつ
Ｒ_２は、Ｈ、Ｍｅである）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0029】

７．実施形態において、Ｒ１は、以下の通りである。

【表2】

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【0030】

８．別の態様において、化合物は、次式：

【化8】

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【0031】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のシクロヘキシルである）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0032】

９．実施形態において、Ｒ１は、以下の通りである。

【表3】

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【0033】

１０．別の態様において、化合物は、次式：

【化9】

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【0034】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換の２−アゾール、２−ピロール、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソール、ジオキソールまたは２−チオールであり、好ましくは、２−アゾールは、２−ピラゾール、２−イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、２−オキサゾール、２−イソオキサゾール、２−チオゾールまたは２−イソチオゾールであり；
Ｒ_２は、Ｍｅ、ＯＨまたはＯＭｅであり、かつ
Ｒ_３は、ＨまたはＭｅである）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0035】

１１．実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＳ／Ｄ結合は、以下の通りである。

【表4】

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【0036】

１２．別の態様において、化合物は、次式：

【化10】

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【0037】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチルである）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0038】

１３．実施形態において、Ｒ１は、以下の通りである。

【表5】

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【0039】

１４．別の態様において、化合物は、次式：

【化11】

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【0040】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニル；好ましくは未置換のフェニルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯＨまたはＯＭｅであり、かつ
Ｒ_３は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯＨ、ＯＭｅまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは未置換である）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0041】

１５．実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の通りである。

【表6】

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【0042】

１６．別の態様において、化合物は、次式：

【化12】

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【0043】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨまたは置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ_４は、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５である）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。実施形態において、Ｒ４は、１−ジメチルプロピルまたはフッ素化型、例えば、１−ジメチル，２−ジフルオロプロピルである。

【0044】

１７．実施形態において、（Ｆ）ｎ、Ｒ２およびＲ４は、以下の通りである。

【表7】

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【0045】

１８．別の態様において、化合物は、次式：

【化13】

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【0046】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_３は、置換されたヘテロ原子、および置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0047】

１９．実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、以下の通りである。

【表8】

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【0048】

２０．別の態様において、化合物は、次式：

【化14】

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【0049】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_２は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルである）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0050】

２１．実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の通りである。

【表9】

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【0051】

２２．別の態様において、化合物は、次式：

【化15】

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【0052】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_３は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ_４は、置換されたかもしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0053】

２３．実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の通りである。

【表10】

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【0054】

２４．別の態様において、化合物は、次式：

【化16】

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【0055】

（式中、
Ｒ_１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ_２は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、低級アルキルであり、かつ連結して、置換されたかもしくは未置換のＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し得る）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。

【0056】

２５．実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の通りである。

【表11】

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【0057】

２６．実施形態において、対象化合物は、表１の式を有する。

【0058】

２７．実施形態において、本発明は、単位用量の対象化合物および薬学的に許容される付形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0059】

２８．実施形態において、本発明は、単位用量の対象化合物および薬学的に許容される付形剤、ならびにネクローシス関連疾患または状態のための異なる治療薬を含む医薬組成物を提供する。

【0060】

２９．実施形態において、本発明は、それを必要としている患者に、対象化合物または組成物の有効量を投与することを含む、ネクローシス関連疾患または状態を治療する方法を提供する。

【0061】

３０．実施形態において、本発明の治療方法は、ネクローシス関連疾患または状態を診断する先行の工程、または、ネクローシス関連疾患または状態の結果的改善を検出するその後の工程を含む。

【0062】

適用可能な疾患または状態は、ネクローシス（ネクロトーシスを含む）に関連し、かつ中枢または末梢神経系の神経変性疾患、内毒素／敗血症ショック、回腸末端炎、心筋炎、関節炎、アテロスクレローゼ、急性腸炎、虚血性ネクローシス、腎不全または細胞死から生じる病状であって、網膜ニューロン、心筋または免疫細胞死、例えば、化学療法または輻射誘導性ネクローシスを含むもの；薬剤誘導性肝障害または有毒性急性肝炎などを含む肝疾患、壊死性膵炎を含む膵臓疾患、心臓、腸間膜、網膜、肝臓または脳／大脳の虚血性傷害、腎炎、再灌流または器官貯蔵の間の虚血性傷害、外傷性脳傷害を含む頭部の外傷、卒中、敗血症ショック、冠状動脈心臓疾患、心筋症、心筋梗塞、骨無血管性ネクローシス、かま状赤血球疾患、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の病態の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス、細菌および真菌感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぜんそくなどを含む。

【0063】

代表的な適用可能なウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）５、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）５、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、パポバウイルス（ＪＣおよびＢＫ）、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルスおよびヒトパピローマウイルスである。ウイルス感染によって引き起こされる代表的な疾患としては、限定されないが、水痘、サイトメガロウイルス感染、性器ヘルペス症、Ｂ型肝炎およびＣ、インフルエンザおよび帯状ヘルペスが含まれる。

【0064】

代表的な適用可能な細菌としては、限定されないが、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）、Ａ群連鎖球菌（Ｇｒｏｕｐ Ａ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、リステリア菌（ｌｉｓｔｅｒｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）が含まれる。細菌感染によって引き起こされる代表的な疾患としては、限定されないが、炭疽病、コレラ、ジフテリア、食品由来疾病、ハンセン病、髄膜炎、消化性潰瘍疾患、肺炎、敗血症、破傷風、結核、腸チフスおよび尿路感染症が含まれる。

【0065】

代表的な適用可能な神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連認知症、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、レビー小体秒、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病およびファール病である。

【0066】

代表的な適用可能な筋ジストロフィーまたは関連疾患は、ベッカー筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ランドゥジー・デジュリン筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（シュタイナート病）、先天性筋強直症、トムセン病およびポンペ病である。筋消耗は、がん、ＡＩＤＳ、心臓麻痺および慢性閉塞性肺疾患と関連する可能性があり、ならびに集中治療の壊死性ミオパシーを含む。

【0067】

矛盾しない限り、または他に記載されない限り、これらの記載中および本明細書全体において、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたはそれ以上を意味し、かつ「ｏｒ」という用語は、および／またはを意味し、そしてポリヌクレオチド配列は、逆ストランド、ならびに本明細書に記載される代わりのバックボーンを含むように理解される。さらに、属は、その属の全ての要素の記述のための短縮形として列挙され；例えば、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの記述は、全てのＣ１〜Ｃ３アルキル：その異性体を含む、メチル、エチルおよびプロピルの記載のための短縮形である。

【0068】

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、炭素または水素以外のいずれかの原子を意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、イオウ（Ｓ）、窒素（Ｎ）およびハロゲンが含まれ、そして好ましいヘテロ原子官能基は、ハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、トシアニル（ｔｈｏｃｙａｎｙｌ）、カルボニル、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イスシアンテ（ｉｓｃｙａｎｔｅ）、硝酸、ニトリル、亜硝酸、ニトロ、ニトロソ、リン酸、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルである。

【0069】

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、他に記載されない限り、指定数の炭素原子を有する、完全飽和である直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８は、１から８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルならびにその相同体および異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。

【0070】

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）および１またはそれ以上の二重結合を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であり得る直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素基またはそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）ならびにそれらのより高度の相同体および異性体が含まれる。

【0071】

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）および１またはそれ以上の三重結合を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であり得る直鎖または分岐鎖の炭化水素基またはそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにそれらのより高度の相同体および異性体が含まれる。

【0072】

それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルキルから誘導される２価の基を意味し、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。代表的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明においては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般的には８個以下の炭素原子を有する。

【0073】

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して、分子の残りの部分に結合したアルキル基を指す。

【0074】

それ自体、または別の用語と組み合わせての「ヘテロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、指定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、窒素、イオウおよびリン原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。（１または複数の）ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部の位置にでも配置されていてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含めて、ヘテロアルキル基のいずれの位置にでも配置されていてよい。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ_３が含まれる。２個までのヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり得る。

【0075】

同様に、それ自体、または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−である。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子が鎖末端の一方または両方を占有していることも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の位置についての示唆はない。

【0076】

それ自体、または他の用語と組み合わせて、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。したがって、シクロアルキル基は、指定数の炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８は３から８個の炭素を意味する）、１個もしくは２個の二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなり、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。

【0077】

それ自体、または別の置換基の一部としての「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、他に記載されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）個の範囲の数の、同一または異なることが可能であるハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことを意味する。ここで、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキルであって、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である。）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、（２ｍ’＋１）ハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ｍ’はアルキル基における炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことを意味する。

【0078】

「アシル」という用語は、酸のヒドロキシ部分の脱離によって有機酸から誘導される基を指す。したがって、アシルには、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどが含まれる。

【0079】

「アリール」という用語は、他に記載されない限り、一緒に縮合しているか共有結合的に連結されている単環または多環（３環まで）であることが可能であるポリ不飽和の、代表的には芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。

【0080】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能である。ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキザリニル、５−キノキザリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが含まれる。

【0081】

簡潔のため、他の用語と組み合わせて使用される場合の「アリール」という用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）には、上記で定義されるアリール環およびヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、アルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むように意味され、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置き換わっているアルキル基に結合しているものも含む（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。

【0082】

上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、指定の基の置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各種類の基についての好ましい置換基を下記に提供する。

【0083】

アルキル基およびヘテロアルキル基（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基）の置換基は、０から３の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される種々の基であることができ、０、１または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、未置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、未置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、その窒素原子と一体となって、５、６または７員環を形成することが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。代表的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は、未置換であるか、または一置換である。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は、未置換である。上記置換基についての記載から、当業者は、「アルキル」という用語が、トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）などの基を含むことを意味することを理解するであろう。

【0084】

アルキル基およびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義の通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される。

【0085】

同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は多様であり、０から芳香環系上の空原子価の総数の範囲の数のハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換のアリールおよびヘテロアリール、（未置換のアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（未置換のアリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、それは置換されているか、または未置換の（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換され得る。（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義の方法と同様に置換され得る。代表的には、アリールまたはヘテロアリール基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。本発明の一実施形態において、アリール基またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または一置換である。別の実施形態において、アリール基またはヘテロアリール基は、未置換である。

【0086】

アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義の通りである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。

【0087】

本明細書で使用される置換基−ＣＯ_２Ｈには、それの生物学的等価性代替形が含まれ、例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６；ｐ．２０３を参照のこと。

【0088】

アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｑ−Ｕ−の置換基によって置き換わっていてもよく、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基によって置き換わっていてもよく、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である。そうして形成される新たな環の単結合のうちの１つが、二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、式−（ＣＨ_２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）ｔ−の置換基によって置き換わっていてもよく、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または未置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。

【0089】

好ましい置換基が、本明細書中に開示され、そして表、構造、実施例および請求項に実証され、そして本発明の種々の化合物にわたって適用され得、すなわち、いずれの所与の化合物の置換基も、他の化合物と組み合わせて使用され得る。

【0090】

特定の実施形態において、適用可能な置換基は、独立して、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である。

【0091】

より特定の実施形態において、適用可能な置換基は、独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキシアミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イスシアンテ（ｉｓｃｙａｎｔｅ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、硝酸、ニトリル、亜硝酸、ニトロ、ニトロソ、リン酸、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。

【0092】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物において見られる特定の置換基次第で、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのままで、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の塩基と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのままで、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸類などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸およびガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能基を含み、それによって、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することが可能である。

【0093】

化合物の中性型は、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することで再生させることができる。親型化合物は、極性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性において各種塩型とは異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の意図に関しては、親型化合物と等価である。

【0094】

塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグとは、生理条件下での化学的変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮貼付剤貯留部に入れた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換されることが可能である。プロドラッグは、状況により、親薬剤よりも投与が簡単になり得ることから、有用である場合が多い。それらは、例えば、親薬剤よりも、経口投与によって、より生物学的利用可能となり得る。プロドラッグではまた、親薬剤よりも薬理組成物での溶解度が改善され得る。当業界では、非常に多様なプロドラッグ誘導体が知られており、プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化に依存するものなどがある。プロドラッグの一例としては、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸となる本発明の化合物があり得る。追加的な例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が含まれる。

【0095】

本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在し得る。一般に、本発明によって想定される使用については、全ての物理形態が等価であり、本発明の範囲に包含されるように意図される。

【0096】

本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されるものとする。

【0097】

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つまたはそれ以上の原子において、不自然な割合の原子アイソトープも含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識されてよい。本発明の化合物の全ての同位体的変形物は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれるように意図される。

【0098】

「治療有効量」という用語は、例えば投与時に、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を、いくらか有意な範囲まで引き出すであろう、治療される状態または障害の症状の１つまたはそれ以上の進行を予防するか、またはそれを、いくらかの範囲まで軽減するために十分である、対象の化合物の量を意味する。治療有効量は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって異なるであろう。

【0099】

本発明は、対象の化合物および薬学的に許容される付形剤を含んでなる医薬組成物、特に、対象の化合物の単位投与量を含んでなるそのような組成物、特に、（本明細書中の）適用可能な疾患または状態を治療するための組成物の使用を説明する取扱説明書と共に包装されたそのような組成物を提供する。

【0100】

投与のための組成物は、バルク液溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉剤の形態を取ることができる。しかしながらより一般的には、その組成物は、正確な投与を容易にするために単位製剤で提供される。「単位製剤」という用語は、ヒト対象者および他の哺乳動物への単位用量として好適な物理的に分離された単位を指し、各単位は、好適な医薬付形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるよう計算された所定量の活性材料を含む。代表的な単位製剤には、液体組成物の充填済みかつ計量済みのアンプルおよび注射器、または固体組成物の場合は丸薬、錠剤、カプセル、ロゼンジ剤などが含まれる。そのような組成物において、化合物は、通常、マイナー成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは、約１〜約４０重量％）であり、剰余が、望ましい投薬形態を形成するために有用である、種々の媒体または担体および加工助剤である。

【0101】

好適な付形剤または担体および投与される組成物の製造方法が公知であり、当業者には明らかであって、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，ＮＪ（１９９１）などの刊行物により詳細に記載されている。加えて、化合物は、本明細書に記載される他の治療剤または当該技術において既知のもの、特に他の抗ネクローシス剤と組み合わせて有利に使用され得る。したがって、組成物は、別々に、一緒に、または単一投与単位中に組み合わせて投与され得る。

【0102】

投与される量は、化合物の配合、投与の経路など次第であり、一般に、ルーチンな試験において経験的に決定され、そして標的、宿主および投与の経路などによって変形が必ず生じるであろう。一般に、調製の単位投与における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１、３、１０または３０〜約３０、１００、３００または１０００ｍｇに変動し得るか、または調整され得る。特定の実施形態において、単位剤形は、少なくとも６、９または１２単位剤形のシートを含んでなるブリスターパックなどの、連続的な使用に適合するマルチパックに包装される。利用された実際の投与量は、患者の必要条件および治療される状態の重症度次第で変動し得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加させる。利便性のため、所望であれば、全１日投与量は分割され得、そして１日の間に数部分に分けて投与され得る。

【0103】

化合物は、限定されないが、予防および／または治療のため、エアゾールによって、または経皮的になど、非経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）、経口または局所（ｌｏｃａｌ）投与を含む、様々な方法によって投与することができる。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投与量および投与時間）は、患者に投与された治療薬の観察された効果から判断して、そして投与された治療薬に対する疾患の観察された反応から判断して、変更可能である。

【0104】

本発明の治療剤は、治療有効投与および量において、患者の治療のための治療有効プロトコルのプロセスにおいて投与することができる。最適な投与量は、それぞれの化合物に関して、化合物特有であり、かつ一般に経験的に決定されるが、より効力のある化合物の場合、患者１キログラムあたりのミクログラム（ｕｇ）量、例えば、約１、１０または１００ｕｇ／ｋｇ〜約０．０１、０．１、１、１０または１００ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲で、十分であり得る。

【0105】

一般に、臨床試験でのルーチンな実験によって、最適治療効果のために、それぞれの治療、それぞれ投与プロトコルのために特定の範囲が決定され、そして特定の患者への投与は、患者の状態および初期投与に対する反応性次第で、有効かつ安全な範囲内で調整されるであろう。しかしながら、最終投与プロトコルは、患者の年齢、状態および体形、ならびに化合物効力、治療される疾患の重症度などを考慮する主事医の判断によって調節されるであろう。例えば、化合物の投与レジメンは、２〜４（好ましくは２）の分割投与において、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは、５０〜６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。断続的療法（例えば、３週間のうち１週間は投与なし、または４週間のうち３週間は投与なし）も使用され得る。

【0106】

本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的とするものであり、それらを考慮した上での各種改変または変更が当業者に示唆され、それらが本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきものであることは理解される。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、それらの中での引用を含めて、全ての目的に関して、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0107】

［実施例］

【表12】

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【0108】

２．化合物調製
化合物１ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化17】

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【0109】

撹拌しながら、トルエン中２，２−ジメチル酪酸（５．２２ｇ）に、ＳＯＣｌ_２（３０ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を５時間８０℃まで加温した。溶媒の除去後、４．２６８ｇの２，２−ジメチルブタノイルクロリドが得られ、これをＤＣＭ中に溶解し、そして０℃で、ＴＥＡ（４．８ｇ）を含有するＤＣＭ中に溶解された（２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．６９８ｇ）に滴下した。撹拌を室温で１０時間続けた。ＴＬＣによって判定されるように、全てのアミンが消費された後、混合物を氷水でクエンチした。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（２．５７ｇ、７２．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物２ Ｎ−ベンジルピバルアミドの調製

【化18】

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【0110】

フェニルメタンアミド（８０．３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６２５ｍｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、塩化ピバロイル（１２０ｍｇ）を０℃で添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した 。混合物を氷水でクエンチした。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（５８．６ｍｇ、４０．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．８９（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
化合物３ Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化19】

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【0111】

化合物１に関して概説された手順に従って、（２−ブロモフェニル）メタンアミン（９３ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（８０．７６ｍｇ）から、５８．３％で表題の化合物３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物４ ２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミドの調製

【化20】

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【0112】

化合物１に関して概説された手順に従って、２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（８７．６ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１０５ｍｇ）から、７１％で表題の化合物４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６４−７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物５ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化21】

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【0113】

化合物１に関して概説された手順に従って、（３−フルオロフェニル）メタンアミン（９３ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（８０．７４ｍｇ）から、７０％の収率で表題の化合物５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６ Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化22】

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【0114】

化合物１に関して概説された手順に従って、（３−ブロモフェニル）メタンアミン（９３ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１０５ｍｇ）から、８７％で表題の化合物６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物７ Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化23】

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【0115】

化合物１に関して概説された手順に従って、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２２８．８ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４３０．３ｍｇ）から、４０．９％の収率で表題の化合物７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１７（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物８ Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化24】

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【0116】

化合物１に関して概説された手順に従って、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１４．４ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２１５ｍｇ）から、７１．３％の収率で表題の化合物８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１７（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物９ ２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ブタンアミドの調製

【化25】

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【0117】

化合物１に関して概説された手順に従って、ピリジン−３−イルメタンアミン（５４．０７ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３４．６ｍｇ）から、５１．２％の収率で表題の化合物９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５２（ｓ，２Ｈ）７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物１０ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化26】

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【0118】

Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミド（４０ｍｇ）を４ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、Ｎ２下、０℃で８．６１ｍｇのＮａＨを添加し、そして２時間撹拌した。ヨウ化エチル（５６．２ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温まで加温し、そして１１時間撹拌した。混合物を冷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（９．３ｍｇ、２０．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物１１ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ブタンアミドの調製

【化27】

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【0119】

化合物１０に関して概説された手順に従って、４２％の収率でＮ−（２−フルオロベンジル）プロプ−２−イン−１−アミンを調製した。６８．２ｍｇのアミドが出発材料として使用され、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１７０ｍｇ）と反応させ、所望の化合物１１が３０％収率で調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物１２ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−オキソブチル）ブタンアミドの調製

【化28】

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【0120】

ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の（２−フルオロフェニル）メタンアミン（１２５ｍｇ）、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ）、アセトン（１１６ｍｇ）および濃塩酸（０．１ｍｌ）の混合物を１６時間、１１０℃において密閉フラスコ中で加熱した。混合物を室温まで冷却した後、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、得られた懸濁液を１時間、強力に撹拌し、次いで、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、２００ｍｇの４−（（２−フルオロベンジル）アミノ）ブタン−２−オンが得られ、これは、さらなる精製をせず、次のステップで直接使用した。

【0121】

得られたアミド（２００ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＥＡ（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７４ｍｇ）を添加し、４時間、室温で撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２Ｓ０_４上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物１２（１８０ｍｇ、６０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物１３：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化29】

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【0122】

試薬および条件：（ａ）：（１）ＣＨ_３ＮＨ_２．ＨＣｌ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ、室温、１．５時間；（ｂ）：ＮａＢＨ_４；（ｃ）２，２−ジメチルブタノイルクロリド、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ、室温、２時間。

【0123】

５ｍＬのＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏＬ）およびメタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ、３．０ｍｍｏＬ）の混合物を３０分間、室温で撹拌した。次いで、２−フルオロベンズアルデヒド（２４８ｍｇ、２．０ｍｍｏＬ）を混合物に添加し、室温で１時間、撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ_４（１１３．５ｍｇ、３．０ｍｍｏＬ）を数部分に分けて添加した。混合物を０℃で１時間、撹拌した。固体をろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を乾固するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残留物を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。ＤＩＥＡ（２６４ｍｇ、２．０５ｍｍｏＬ）を添加し、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ、２．０５ｍｍｏＬ）を窒素下、０℃において溶液にゆっくり添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。溶液に１５ｍＬの水を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製し、茶色固体として２３０ｍｇの１（全収率＝４５．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ_１４Ｈ_２０ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３８．２；実測値、２３８．４。

【0124】

化合物１４：Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化30】

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【0125】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−クロロベンズアルデヒド（２８１ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、４８％の収率で表題の化合物１４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２０ＣｌＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５４．２；実測値、２５４．４。

【0126】

化合物１５：Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化31】

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【0127】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−メトキシベンズアルデヒド（１３６ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、６５％の収率で表題の化合物１５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５０．１；実測値、２５０．３。

【0128】

化合物１６：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化32】

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【0129】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、６５％の収率で表題の化合物１６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２０ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３８．１；実測値、２３８．４。

【0130】

化合物１７：Ｎ−（３−シアノベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化33】

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【0131】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−ホルミルベンゾニトリル（１３１ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、６２％の収率で表題の化合物１７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．５６（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４５．１；実測値、２４５．３。

【0132】

化合物１８：Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化34】

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【0133】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−クロロベンズアルデヒド（１４０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、４８％の収率で表題の化合物１８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２０ＣｌＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５４．１；実測値、２５４．３。

【0134】

化合物１９：Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化35】

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【0135】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−ブロモベンズアルデヒド（１８５ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、４８％の収率で表題の化合物１９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７ ７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２９８．１；実測値、２９８．３、３００．４。

【0136】

化合物２０：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化36】

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【0137】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−メトキシベンズアルデヒド（１３６ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、５７％の収率で表題の化合物８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５０．２；実測値、２５０．４。

【0138】

化合物２１：Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化37】

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【0139】

化合物１に関して概説された手順に従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、３３％の収率で表題の化合物２１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３６．２；実測値、２３６．４。

【0140】

化合物２２：Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化38】

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【0141】

化合物１３に関して概説された手順に従って、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１６６ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、４８％の収率で表題の化合物２２を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２５ＮＯ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２８０．２；実測値、２８０．４。

【0142】

化合物２３：メチル３−（（Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミド）メチル）ベンゾエートの調製

【化39】

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【0143】

化合物１３に関して概説された手順に従って、メチル３−ホルミルベンゾエート（１６４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物２３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７８．２；実測値、２７８．４。

【0144】

化合物２４：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化40】

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【0145】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２８４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５６％の収率で表題の化合物２４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５６．１；実測値、２５６．３。

【0146】

化合物２５：Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化41】

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【0147】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５９％の収率で表題の化合物２５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８９−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５６．１；実測値、２５６．４。

【0148】

化合物２６：Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化42】

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【0149】

化合物１に関して概説された手順に従って、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５９％の収率で表題の化合物１４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８９−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５６．１；実測値、２５６．３。

【0150】

化合物２７：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化43】

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【0151】

化合物１３に関して概説された手順に従って、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３１６ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５９％の収率で表題の化合物２７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７２．１；実測値、２７２．４。

【0152】

化合物２８：Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化44】

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【0153】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０８ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５７％の収率で表題の化合物１６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５７−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２２ＦＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６８．２；実測値、２６８．４。

【0154】

化合物２９：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化45】

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【0155】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２８４ｍｇ）、エチルアミンヒドロクロリド（２４８ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５７％の収率で表題の化合物２９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７０．２；実測値、２７０．４。

【0156】

化合物３０：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ブタンアミドの調製

【化46】

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【0157】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２３４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１９３ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物３０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３４８．２；実測値、３４８．４。

【0158】

化合物３１：Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化47】

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【0159】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１３４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３４ｍｇ）から、７６％の収率で表題の化合物３１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２５ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４８．２；実測値、２４８．４。

【0160】

化合物３２：Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化48】

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【0161】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１３４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３４ｍｇ）から、７６％の収率で表題の化合物３２を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２５ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４８．２；実測値、２４８．４。

【0162】

化合物３３：Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化49】

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【0163】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１９２ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３４ｍｇ）から、７６％の収率で表題の化合物３３を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_４ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３２２．１；実測値、３２２．３。

【0164】

化合物３４：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミドの調製

【化50】

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【0165】

化合物１３に関して概説された手順に従って、イソニコチンアルデヒド（２１４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２８９ｍｇ）から、８６％の収率で表題の化合物３４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２１．２；実測値、２２１．４。

【0166】

化合物３５：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ブタンアミドの調製

【化51】

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【0167】

化合物１３に関して概説された手順に従って、ニコチンアルデヒド（２１４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２８９ｍｇ）から、８６％の収率で表題の化合物３５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４８−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２１．２；実測値、２２１．４。

【0168】

化合物３６：Ｎ−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化52】

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【0169】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−フルオロイソニコチンアルデヒド（１２５ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３４ｍｇ）から、７８％の収率で表題の化合物３６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，５．２Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３９．１；実測値、２３９．３。

【0170】

化合物３７：Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化53】

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【0171】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−メトキシニコチンアルデヒド（１３７ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１６０ｍｇ）から、７２％の収率で表題の化合物３７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９７（Ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５１．２；実測値、２５１．４。

【0172】

化合物３８：Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化54】

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【0173】

化合物１３に関して概説された手順に従って、６−メトキシニコチンアルデヒド（１３７ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１６０ｍｇ）から、７２％の収率で表題の化合物３８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５１．２；実測値、２５１．４。

【0174】

化合物３９：Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化55】

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【0175】

化合物１３に関して概説された手順に従って、シクロヘキサンカルボアルデヒド（１１２ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１６０ｍｇ）から、６２％の収率で表題の化合物３９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δδ３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．０８−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２７ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２６．２；実測値、２２６．４。

【0176】

化合物４０：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ブタンアミドの調製

【化56】

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【0177】

化合物１３に関して概説された手順に従って、チオフェン−２−カルボアルデヒド（２２４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１１９ｍｇ）から、６２％の収率で表題の化合物４０を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２６．１；実測値、２２６．４。

【0178】

化合物４１：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ブタンアミドの調製

【化57】

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【0179】

化合物１３に関して概説された手順に従って、３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１６１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２１８ｍｇ）から、４２％の収率で表題の化合物４１を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３４．１；実測値、２３４．４。

【0180】

化合物４２：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ブタンアミドの調製

【化58】

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【0181】

化合物１３に関して概説された手順に従って、５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１６１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２１８ｍｇ）から、４２％の収率で表題の化合物４２を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．５６−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．６６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６９（ｓ，６Ｈ），０．８７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３４．１；実測値、２３４．４。

【0182】

化合物４３：Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化59】

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【0183】

化合物１３に関して概説された手順に従って、フラン−２−カルボアルデヒド（５００ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（５２７ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７１４ｍｇ）から、２２％の収率で表題の化合物４３を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２１０．１；実測値、２１０．３。

【0184】

化合物４４：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ブタンアミドの調製

【化60】

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【0185】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（４８ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７４ｍｇ）から、２３％の収率で表題の化合物４４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２ＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４１．１；実測値、２４１．４。

【0186】

化合物４５：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブタンアミドの調製

【化61】

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【0187】

化合物１３に関して概説された手順に従って、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４８ｍｇ）から、２３％の収率で表題の化合物４５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２４．２；実測値、２２４．４。

【0188】

化合物４６：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）ブタンアミドの調製

【化62】

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【0189】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−ナフトアルデヒド（３１２ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、７４％の収率で表題の化合物４６を調製した。

【0190】

１．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）），１．３０（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）^{［Ｍ＋Ｈ］＋}理論値、２７０．２；実測値、２７０．４。

【0191】

化合物４７：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）ブタンアミドの調製

【化63】

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【0192】

化合物１３に関して概説された手順に従って、キノリン−３−カルボアルデヒド（１５７ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１７５ｍｇ）から、６０％の収率で表題の化合物４７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７１．２；実測値、２７１．４。

【0193】

化合物４８：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化64】

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【0194】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（３２０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、６３％の収率で表題の化合物４８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．６１−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ^＋Ｈ］^＋理論値、２７４．１；実測値、２７４．３。

【0195】

化合物４９：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化65】

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【0196】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（１６０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１７５ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物４９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７４．１；実測値、２７４．３。

【0197】

化合物５０：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化66】

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【0198】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１５６ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物５０を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］ 理論値、２７０．２；実測値、２７０．４。

【0199】

化合物５１：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化67】

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【0200】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，５，６−テトラフルオロベンズアルデヒド（１７８ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物５１を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_４ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２９２．１；実測値、２９２．４。

【0201】

化合物５２：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ブタンアミドの調製

【化68】

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【0202】

１−フェニルエタンアミン（１ｇ、８．２６ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０．９１８ｇ、９．０９ｍｍｏＬ）を２０ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１．２２３ｇ、９．０９ｍｍｏＬ）を窒素下、０℃で溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として化合物４０（１．３５ｇ、７４．６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），１．５４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１５（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２０．２；実測値、２２０．４。

【0203】

化合物５３：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ブタンアミドの調製

【化69】

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【0204】

乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物５２の溶液（５０ｍｇ）に、窒素下、０℃で水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（３８．９ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、冷水でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。組み合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として化合物５３（８ｍｇ、１５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．６２−６．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３４．２；実測値、２３４．４。

【0205】

化合物５４：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）ブタンアミドの調製

【化70】

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【0206】

化合物５２に関して概説された手順に従って、１−フェニルシクロプロパンアミン（１０６ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１６０ｍｇ）から、９６％の収率で表題の化合物５４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３２．１；実測値、２３２．４。

【0207】

化合物５５：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）ブタンアミドの調製

【化71】

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【0208】

化合物５３に関して概説された手順に従って、化合物４２（９０ｍｇ）、水素化ナトリウム（３２ｍｇ）およびヨードメタン（８５．２ｍｇ）から、３０％の収率で表題の化合物５５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４６．１；実測値、２４６．４。

【0209】

化合物５６：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化72】

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【0210】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２４９ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（３１７ｍｇ）から、５６％の収率で表題の化合物５６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３１６．１；実測値、３１６．１、３１８．２。

【0211】

化合物５７：Ｎ−（２−シアノ−５−フルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化73】

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【0212】

乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物５６（３０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．４ｍｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（２２ｍｇ）の混合物を１８０℃で６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（５ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をプレＴＬＣによって精製し、化合物５７（１８ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６３．１；実測値、２６３．３。

【0213】

化合物５８：Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化74】

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【0214】

化合物５２に関して概説された手順に従って、フェニルメタンアミン（１０７ｍｇ）および３，３−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、８４％の収率で表題の化合物５８を調製した。

【0215】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
化合物５９：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの調製

【化75】

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【0216】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）および３，３−ジメチルブタノイルクロリド（１４０ｍｇ）から、３４％の収率で表題の化合物５９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_２０ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３８．２；実測値、２３８．４。

【0217】

化合物６０：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化76】

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【0218】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（１５３ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物６０を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７９（ｍ，７Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，３Ｈ）．Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５０．２；実測値、２５０．４。

【0219】

化合物６１：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製

【化77】

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【0220】

化合物１に関して概説された手順に従って、２−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）およびベンゾイルクロリド（１４７ｍｇ）から、５６％の収率で表題の化合物６１を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．２０−７．４２（ｍ，９Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ_１５Ｈ_１４ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４４．１；実測値、２４４．３。

【0221】

化合物６２：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの調製

【化78】

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【0222】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２−フルオロベンズアルデヒド（１２４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１４７ｍｇ）から、５４％の収率で表題の化合物５０を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．８６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２０８．１；実測値、２０８．３。

【0223】

化合物６３：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化79】

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【0224】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２−フルオロフェニル）メタンアミン（１２５ｍｇ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ）および１−クロロ−３−メトキシプロパン（１０８ｍｇ）の混合物を１００℃で１６時間、撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させた。溶媒の除去後、粗製Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メトキシプロパン−１−アミン（２００ｍｇ）が得られた。得られた化合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２０１ｍｇ）を添加し、４時間、室温で撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ_２Ｓ０_４上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物６３（１７７ｍｇ、６０％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１７Ｈ_２６ＦＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２９６．２；実測値、２９６．４。

【0225】

化合物６４：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化80】

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【0226】

化合物６３に関して概説された手順に従って、（２−フルオロフェニル）メタンアミン（１２５ｍｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１３５ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２０１ｍｇ）から、５４％の収率で表題の化合物６４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８７−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１７Ｈ_２４ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７８．２；実測値、２７８．３。

【0227】

化合物６５：Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化81】

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【0228】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよびメタンアミンヒドロクロリドから調製したＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ならびに１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏＬ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１９．７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏＬ）を溶液に添加した。

【0229】

混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として１２ｍｇの所望の化合物６５を得た（収率＝１９．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）６．８０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３００．１；実測値、３００．３。

【0230】

化合物６６：３−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）プロパンアミドの調製

【化82】

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【0231】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよびメタンアミンヒドロクロリドから調製されたＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４４７ｍｇ）、ならびに化合物６５に関して概説された手順に従って、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（３００ｍｇ）から、３４％の収率で表題の化合物６６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７６．１；実測値、２７６．３。

【0232】

化合物６７：２−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）プロパンアミドの調製

【化83】

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【0233】

化合物６５に関して概説された手順に従って、２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（３００ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４４７ｍｇ）から、１４％の収率で表題の化合物５５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７６．１；実測値、２７６．３。

【0234】

化合物６８：Ｎ，２，２−トリメチル−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）プロパンアミドの調製

【化84】

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【0235】

シアン化メチル（５ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）プロパンアミド（６０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２７ｍｇ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）およびヨウ化カリウム（３３．２ｍｇ）の混合物を一晩、還流させた。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（５ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を組み合わせて、そして濃縮した。残留物をプレ−ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として２ｍｇの化合物６８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２８９．２；実測値、２８９．４。

【0236】

化合物６９：Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピバルアミドの調製

【化85】

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【0237】

化合物６５に関して概説された手順に従って、ピバル酸（１４．６ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２５ｍｇ）から、２７％の収率で表題の化合物６９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７９−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６０．１；実測値、２６０．３。

【0238】

化合物７０：２，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化86】

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【0239】

化合物５２に関して概説された手順に従って、（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７．６ｍｇ）から、４１．５％の収率で表題の化合物５８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６０．１；実測値、２６０．３。

【0240】

化合物７１：３−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）プロパンアミドの調製

【化87】

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【0241】

化合物６５に関して概説された手順に従って、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１４ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４４７ｍｇ）から、１３％の収率で表題の化合物７１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２９０．１；実測値、２９０．４。

【0242】

化合物７２：２−エチル−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化88】

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【0243】

化合物６５に関して概説された手順に従って、Ｎ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ）および２−エチル−２−メチルブタン酸（１５ｍｇ）から、１８％の収率で表題の化合物７２を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２８８．１；実測値、２８８．３。

【0244】

化合物７３：２−エチル−２−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化89】

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【0245】

化合物６５に関して概説された手順に従って、（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）および２−エチル−２−メチルブタン酸（２４．４ｍｇ）から、１２％の収率で表題の化合物７３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７４．１；実測値、２７４．３。

【0246】

化合物７４：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化90】

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【0247】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（３２０ｍｇ）、エチルアミンヒドロクロリド（２４４ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５３％の収率で表題の化合物７４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７７−６８３（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３００．１；実測値、３００．３。

【0248】

化合物７５：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化91】

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【0249】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（３２０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５０％の収率で表題の化合物７５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７４．１；実測値、２７４．３。

【0250】

化合物７６：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）アダマンタン−１−カルボキサミドの調製

【化92】

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【0251】

化合物１３に関して概説された手順に従って、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（５０ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２９ｍｇ）およびアダマンタン−１−カルボニルクロリド（４０ｍｇ）から、１６％の収率で表題の化合物７６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１０Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，４Ｈ）．Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３３８．２；実測値、３３８．４。

【0252】

化合物７７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化93】

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【0253】

化合物５２に関して概説された手順に従って、２−（（２，３，５−トリフルオロベンジル）アミノ）エタノール（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（３３ｍｇ）から、３０％の収率で表題の化合物７７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３０４．１；実測値、３０４．３。

【0254】

化合物７８：Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）プロパン−２−スルフィンアミドの調製

【化94】

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【0255】

化合物５２に関して概説された手順に従って、Ｎ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５７ｍｇ）から、３０％の収率で表題の化合物７８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８３−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．Ｃ_１２Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２８０．１；実測値、２８０．２。

【0256】

化合物７９：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化95】

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【0257】

化合物５２に関して概説された手順に従って、Ｎ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ）およびシクロヘキサンスルホニルクロリド（３０ｍｇ）から、１１％の収率で表題の化合物７９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３２２．１；実測値、３２２．３。

【0258】

化合物８０：Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製

【化96】

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【0259】

化合物６５に関して概説された手順に従って、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３５ｍｇ）から、３５％の収率で表題の化合物８０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５８．１；実測値、２５８．３。

【0260】

化合物８１：Ｎ，２，２，３，３−ペンタメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製

【化97】

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【0261】

化合物６５に関して概説された手順に従って、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸（３０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３７ｍｇ）から、２８．５％の収率で表題の化合物８１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３００．１；実測値、３００．３。

【0262】

化合物８２：Ｎ−メチル−１−フェニル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロプロパンカルボキサミドの調製

【化98】

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【0263】

化合物６５に関して概説された手順に従って、フェニルシクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（５５ｍｇ）から、３０％の収率で表題の化合物８２を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３２０．１；実測値、３２０．３。

【0264】

化合物８３：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロブタンカルボキサミドの調製

【化99】

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【0265】

化合物６５に関して概説された手順に従って、シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３５ｍｇ）から、２９．２％の収率で表題の化合物８３を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５８．２；実測値、２５８．４。

【0266】

化合物８４：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミドの調製

【化100】

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【0267】

化合物６５に関して概説された手順に従って、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（３０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３１ｍｇ）から、２５．９％の収率で表題の化合物８４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ_６ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３２６．１；実測値、３２６．４。

【0268】

化合物８５：Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）シクロペンタンカルボキサミドの調製

【化101】

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【0269】

化合物６５に関して概説された手順に従って、シクロペンタンカルボン酸（３０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４６ｍｇ）から、２５．２％の収率で表題の化合物８５を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．２８−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７２．１；実測値、２７２．３。

【0270】

化合物８６：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボキサミドの調製

【化102】

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【0271】

化合物６５に関して概説された手順に従って、１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボン酸（３０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２９ｍｇ）から、２６．９％の収率で表題の化合物８６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，４Ｈ）．Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_６ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３４０．１；実測値、３４０．３。

【0272】

化合物８７：Ｎ−メチル−１−フェニル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）シクロペンタンカルボキサミドの調製

【化103】

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【0273】

化合物６５に関して概説された手順に従って、１−フェニルシクロペンタンカルボン酸（５０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４７ｍｇ）から、２９．５％の収率で表題の化合物８７を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，４Ｈ）．Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３４８．１；実測値、３４８．３。

【0274】

化合物８８：１−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）シクロブタンカルボキサミドの調製

【化104】

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【0275】

化合物６５に関して概説された手順に従って、１−エチルシクロブタンカルボン酸（１８ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２５ｍｇ）から、１９．７％の収率で表題の化合物８８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７４−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９８（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２８６．１；実測値、２８６．４。

【0276】

化合物８９：１−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）シクロペンタンカルボキサミドの調製

【化105】

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【0277】

化合物６５に関して概説された手順に従って、１−エチルシクロペンタンカルボン酸（２０ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２５ｍｇ）から、１８．７％の収率で表題の化合物８９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５７−１．６２（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３００．２；実測値、３００．４。

【0278】

化合物９０：Ｎ−ベンジル−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化106】

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【0279】

化合物１０に関して概説された手順に従って、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチルブタンアミド（１．３１２ｇ）およびヨードメタン（１ｇ）から、７２％の収率で表題の化合物９０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物９１：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化107】

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【0280】

化合物１０に関して概説された手順に従って、化合物８（７１．７ｍｇ）およびヨードメタン（８４．５ｍｇ）から、４５％の収率で表題の化合物９１を調製した。

【0281】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物９２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化108】

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【0282】

ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１００ｍｇ）を、２ｍｌのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）および０．４５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３水に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、次いで、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（８１ｍｇ）を添加し、そして混合物を、１６時間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として化合物８０（６０ｍｇ、４３．３％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２２．１；実測値、２２２．４。

【0283】

化合物９３：Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化109】

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【0284】

試薬および条件：（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート、１Ｎ ＮａＯＨ、ＴＢＡＢ、ＤＣＭ；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｃ）２，２−ジメチルブタノイルクロリド、ＮａＨＣＯ_３水、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ。

【0285】

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（１０４ｍｇ）および１−（ブロモメチル）−２，３，５−トリフルオロベンゼン（１００ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解した。混合物に、１Ｍ ＮａＯＨ（４．５ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７ｍｇ）を添加し、そして室温で一晩、撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ（２，３，５−トリフルオロベンジル）カルバメート（１５０ｍｇ、８９％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
上記中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）中に溶解し、０℃でＴＦＡ（０．８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間、撹拌し、そして濃縮して、ＴＦＡ塩としてＮ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ）を得、これを、さらなる精製をせずに、使用した。

【0286】

上記中間体をＴＨＦ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、そして１ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３水を添加した。混合物を室温で３０分間、撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５４ｍｇ）を添加し、そして一晩、撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、化合物９３（８０ｍｇ、全収率６５％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１３（ｓ，６Ｈ），０．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７６．１；実測値、２７６．２。

【0287】

化合物９４：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化110】

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【0288】

化合物９３に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（２４７ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３５ｍｇ）から、７１％の収率で表題の化合物９４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１８ＦＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４０．１；実測値、２４０．２。

【0289】

化合物９５：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化111】

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【0290】

化合物９３に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（２２５ｍｇ）、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（２００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３５ｍｇ）から、７１％の収率で表題の化合物９５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５８．１；実測値、２５８．２。

【0291】

化合物９６：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化112】

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【0292】

化合物９３に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（２２５ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（２００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３５ｍｇ）から、６５％の収率で表題の化合物９６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５８．１；実測値、２５８．２。

【0293】

化合物９７：Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化113】

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【0294】

化合物９３に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（１０４ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−２，３，４−トリフルオロベンゼン（１００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５４ｍｇ）から、６５％の収率で表題の化合物９７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７６．１；実測値、２７６．２。

【0295】

化合物９８：Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化114】

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【0296】

化合物９３に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（１０４ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン（１００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５４ｍｇ）から、６５％の収率で表題の化合物９８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７６．１；実測値、２７６．２。

【0297】

化合物９９：Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化115】

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【0298】

化合物９３に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート（１０４ｍｇ）、５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン（１００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５４ｍｇ）から、６５％の収率で表題の化合物９９を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７６．１；実測値、２７６．２。

【0299】

化合物１００：（Ｓ）−メチル３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパノエートの調製

【化116】

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【0300】

（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸（１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃で１ｍｌの塩化チオニルを添加した。混合物を４時間、還流した。溶媒を乾固するまで蒸発させ、そして得られた固体を石油エーテルで洗浄した。粗製生成物およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、窒素下、０℃で２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１ｇ）をゆっくり添加した。混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒の除去およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、化合物１００（１１０ｍｇ、３２％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．４０−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７８．２；実測値、２７８．４。

【0301】

化合物１０１：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ブタンアミドの調製

【化117】

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【0302】

化合物１００（８４０ｍｇ）を３０ｍｌのメタノールに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で５時間、撹拌した。溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、乾固するまで蒸発させ、茶色油状物として（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（７８０ｍｇ、９８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４０−５．４５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６（ｓ，１Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
化合物６５に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびメタンアミンヒドロクロリド（９．２ｍｇ）から、５５％の収率で表題の化合物１０１を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７７．２；実測値、２７７．４。

【0303】

化合物１０２：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化118】

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【0304】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）および２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミン（１６．３ｍｇ）から、５１％の収率で表題の化合物１０２を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９８−８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２７−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３６５．２；実測値、３６５．４。

【0305】

化合物１０３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（エチルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化119】

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【0306】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびエチルアミンヒドロクロリド（１１ｍｇ）から、３９％の収率で表題の化合物１０３を調製した。Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２９１；実測値、２９１．２。

【0307】

化合物１０４：（Ｓ）−Ｎ−（３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化120】

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【0308】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびシクロヘキサンアミン（１４ｍｇ）から、２１％の収率で表題の化合物１０４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ），１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０１−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３４５．２；実測値、３４５．４。

【0309】

化合物１０５：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ブタンアミドの調製

【化121】

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【0310】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびピペリジン（１４ｍｇ）から、２９％の収率で表題の化合物１０５を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１４．４Ｈｚ），２．６７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ），１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３３１．２；実測値、３３１．４。

【0311】

化合物１０６：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−１−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロピル）ブタンアミドの調製

【化122】

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【0312】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびアニリン（１３ｍｇ）から、２８％の収率で表題の化合物１０６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．１０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４１−５．４５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３３９．２；実測値、３３９．４。

【0313】

化合物１０７：（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルアミノ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化123】

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【0314】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびフェニルメタンアミン（１５ｍｇ）から、２８％の収率で表題の化合物１０７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，８Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３５３．２；実測値、３５３．４。

【0315】

化合物１０８：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）−１−フェニルプロピル）ブタンアミドの調製

【化124】

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【0316】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）およびフェニルメタンアミン（１６ｍｇ）から、３１％の収率で表題の化合物１０８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９６−７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３６７．２；実測値、３６７．４。

【0317】

化合物１０９：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化125】

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【0318】

（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏＬ）およびＮａＨＣＯ_３（９１．９ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）に溶解し、窒素下、０℃で、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏＬ）をゆっくりと溶液に添加した。

【0319】

混合物を室温で１６時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過し、乾固するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（４５ｍｇ、５９．２％）として化合物１０９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５−５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３６．２；実測値、２３６．３。

【0320】

化合物１１０：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化126】

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【0321】

化合物１０９に関して概説された手順に従って、２−アミノ−２−フェニルエタノール（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５４ｍｇ）から、７８．３％の収率で表題の化合物１１０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２３６．２；実測値、２３６．３。

【0322】

化合物１１１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化127】

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【0323】

化合物１０９に関して概説された手順に従って、２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノール（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４８ｍｇ）から、９．８％の収率で表題の化合物１１１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ），０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５０．２；実測値、２５０．３。

【0324】

化合物１１２：Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化128】

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【0325】

Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミド（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏＬ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。ＮａＨ（２０．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏＬ、材料油中６０％）を、窒素下、０℃で数部分に分けて溶液に添加した。３０分間、０℃で撹拌した後、ヨードメタン（７２．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌し、水（１ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、乾固するまで蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として化合物１１２（２０ｍｇ、４４．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．７０−６．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２５ＮＯ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６４．２；実測値、２６４．４。

【0326】

化合物１１３：３−シクロヘキシル−１−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの調製

【化129】

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【0327】

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（９７ｍｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ）、次いで、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のイソシアナとシクロヘキサン（１３１ｍｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、そして水で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、そして組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１１３を得た（６５ｍｇ、３５％）。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１８（ｍ，３Ｈ）．Ｃ_１５Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６５．２；実測値、２６５．４。

【0328】

化合物１１４：１−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−１−メチルウレアの調製

【化130】

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【0329】

化合物１１３に関して概説された手順に従って、２−イソシアナトプロパン（９２ｍｇ）および１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（９７ｍｇ）から、３０％の収率で表題の化合物１１７を調製した。Ｃ_１２Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２２５．１；実測値、２２５．２。

【0330】

化合物１１５：１−エチル−３−イソプロプル−３−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ウレアの調製

【化131】

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【0331】

窒素下、０℃で、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトリホスゲン（１５４ｍｇ）の溶液にＮ−メチルプロパン−２−アミン（４０ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で４時間、撹拌した。次いで、溶媒を除去し、そしてジクロロメタン（２ｍｌ）中Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−エタンアミン（６０ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を一晩、３５℃で撹拌し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物として化合物１１５を得た（４ｍｇ、２．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，９Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２８９．１；実測値、２８９．２。

【0332】

化合物１１６：２−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製

【化132】

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【0333】

化合物１１５に関して概説された手順に従って、トリホスゲン（７７．１ｍｇ）、２−エチルピペリジン（２９．４ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）から、１４．９％の収率で表題の化合物１１９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３１５．２；実測値、３１５．３。

【0334】

化合物１１７：Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製

【化133】

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【0335】

化合物１１５に関して概説された手順に従って、トリホスゲン（７７．１ｍｇ）、２−メチルピペリジン（２５．７１ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）から、１５．６％の収率で表題の化合物１２０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３０１．１；実測値、３０１．３。

【0336】

化合物１１８：Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製

【化134】

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【0337】

化合物１１５に関して概説された手順に従って、トリホスゲン（８４．８ｍｇ）、２−メチルピペリジン（２８．３ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）から、９．７％の収率で表題の化合物１２１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．８４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３０１．１；実測値、３０１．３。

【0338】

化合物１１９：１，１−ジイソプロピル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ウレアの調製

【化135】

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【0339】

化合物１１５に関して概説された手順に従って、トリホスゲン（８４．８ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（２６．８６ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）から、１９．３％の収率で表題の化合物１１９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３０３．２；実測値、３０３．４。

【0340】

化合物１２０：イソプロピル−１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ウレアの調製

【化136】

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【0341】

化合物１１５に関して概説された手順に従って、トリホスゲン（８４．８ｍｇ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（２０．８６ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）から、２０．８％の収率で表題の化合物１２０を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８０−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７５．１；実測値、２７５．２。

【0342】

化合物１２１：Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製

【化137】

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【0343】

化合物１１５に関して概説された手順に従って、トリホスゲン（８４．８ｍｇ）、２，６−ジメチルピペリジン（３２．２８ｍｇ）およびＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）から、１４．５％の収率で表題の化合物１２１を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ，），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３１５．２；実測値、３１５．４。

【0344】

化合物１２２：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ブタンアミドの調製

【化138】

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【0345】

化合物１０１に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸から調製された（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ）、および化合物６５に関して概説された手順に従って、メタンアミンヒドロクロリド（１０ｍｇ）から、３５％の収率で表題の化合物１２２を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６３．２；実測値、２６３．３。

【0346】

化合物１２３：（Ｒ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化139】

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【0347】

化合物６５に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ）およびジメチルアミン（６．４８ｍｇ）から、３５％の収率で表題の化合物１８６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２７７．２；実測値、２７７．４。

【0348】

化合物１２４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化140】

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【0349】

化合物６５に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ）およびフェニルメタンアミン（１５．４ｍｇ）から、３７％の収率で表題の化合物１２４を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３３９．２；実測値、３３９．４。

【0350】

化合物１２５：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（フェネチルアミノ）−１−フェニルエチル）ブタンアミドの調製

【化141】

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【0351】

化合物６５に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ）および２−フェニルエタンアミン（１７．４ｍｇ）から、３８％の収率で表題の化合物１８８を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５−５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５６（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３５３．２；実測値、３５３．４。

【0352】

化合物１２６：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−オキソ−３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−１−フェニルプロピル）ブタンアミドの調製

【化142】

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【0353】

化合物６５に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（３０ｍｇ）および２−フェノキシエタンアミン（１９ｍｇ）から、４２％の収率で表題の化合物１２６を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．７９−７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３８３．２；実測値、３８３．４。

【0354】

化合物１２７：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）ブタンアミドの調製

【化143】

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【0355】

化合物６５に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルブタンアミド）−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ）および２−フェノキシエタンアミン（２０ｍｇ）から、４０％の収率で表題の化合物１２７を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３６９．２；実測値、３６９．４。

【0356】

化合物１２８：Ｎ−（（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化144】

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【0357】

化合物１３に関して概説された手順に従って、４，５−ジメチルチオフェン−２−カルボアルデヒドおよびメタンアミンヒドロクロリドから調製された１−（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（６０ｍｇ）、ならびに化合物５２に関して概説された手順に従って、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５７ｍｇ）から、３６％の収率で表題の化合物１２８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５４．２；実測値、２５４．３。

【0358】

化合物１２９：２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ベンズアミドの調製

【化145】

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【0359】

化合物５２に関して概説された手順に従って、Ｎ−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（３０ｍｇ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３９．５ｍｇ）から、７７％の収率で表題の化合物１２９を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ_１５Ｈ_１０Ｃ_ｌ２Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３４８．０；実測値、３４８．２。

【0360】

化合物１３０〜１３５および１５１：
化合物１３０〜１３５は、スキーム１の方法に従って調製する。

【化146】

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【0361】

スキーム１：試薬および条件：（ａ）：ＮａＯＨ、ジメチルスルフェート、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ
化合物１３６〜１４７：
化合物１３６〜１４７は、スキーム２の方法に従って調製する。

【化147】

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【0362】

スキーム２：試薬および条件：（ａ）：ＮＨ_２ＯＨ＊ＨＣｌ；Ｎａ_２ＣＯ_３；（ｂ）：Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ_３；（ｃ）２，２−ジメチルブタノイルクロリドまたは２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、０℃、３０分、室温、１６時間。

【0363】

化合物１４８および１４９：
化合物１４８および１４９は、スキーム３の方法に従って調製する。

【化148】

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【0364】

スキーム３：試薬および条件：（ａ）：ＮａＨＣＯ３、エチルカルボノクロリデート、ＴＨＦ／ＤＣＭ；（ｂ）：ＬｉＡｌＨ_４、ＴＨＦ、室温、１６時間；（ｃ）２，２−ジメチルブタノイルクロリド、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、０℃、３０分、室温、１６時間。

【0365】

化合物１５０：
化合物１５０は、スキーム４の方法に従って調製する。

【化149】

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【0366】

スキーム４：試薬および条件：（ａ）：ＮａＨＣＯ３、エチルカルボノクロリデート、ＴＨＦ／ＤＣＭ、０℃、３０分、室温、１６時間。

【0367】

化合物Ｓ１：Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピバルアミドの調製

【化150】

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【0368】

（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。窒素下、０℃で、塩化ピバロイル（３８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油状物として化合物Ｓ１（４９ｍｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８６−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２４６．１１；実測値、２４６．１７。

【0369】

化合物Ｓ２：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピバルアミドの調製

【化151】

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【0370】

化合物Ｓ１（７０ｍｇ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、Ｎ２下、０℃で、１７ｍｇのＮａＨ（６０％）を添加し、そして２時間、撹拌した。ヨードメタン（０．０２６ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温まで加温し、そして１２時間撹拌した。混合物を冷水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をプレ−ＴＬＣによって精製し、Ｓ２（３５ｍｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２ −６．７１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２６０．１３；実測値、２６０．１９。

【0371】

化合物３：Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化152】

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【0372】

ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１００ｍｇ）を、２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）および０．４５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、次いで、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（８１ｍｇ）を添加し、そして混合物を、１６時間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ４）、減圧下で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体としてＮ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド（６０ｍｇ、４３．３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド（８００ｍｇ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ）を２０ｍＬのＤＣＭ中で溶解した。塩化アセチル（０．２８３ｍＬ）を０℃で混合物にゆっくり添加し、そして混合物を室温で１６時間、撹拌し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーによって精製し、生成物Ｓ３を得た（２６０ｍｇ、２７．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｓ４：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシ−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化153】

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【0373】

Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド（８００ｍｇ）、ヨードメタン（５６５．２ｍｇ）およびＫＯＨ（１７９．４ｍｇ）を３０ｍＬのエタノールに添加した。混合物を５０℃で５時間、撹拌し、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｓ４（２１０ｍｇ、２８．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｓ５：３，３−ジフルオロ−Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ブタンアミドの調製

【化154】

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【0374】

１０ｍＬのＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびメタンアミンヒドロクロリド（３１６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間、室温で撹拌した。次いで、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２時間、撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ_４（１７８．２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を数部分に分けて添加した。混合物を０℃で１時間、撹拌し、室温まで加温し、そして１２時間、撹拌した。固体をろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、乾固するまで蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（２６０ｍｇ）を得、これを、さらに精製せずに、次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（４４ｍｇ）および３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸（３８ｍｇ）の溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をプレＴＬＣによって精製し、化合物Ｓ５（３６ｍｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_１７Ｆ_５ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、３１０．１２；実測値、３１０．２１。

【0375】

化合物Ｓ６：Ｎ−ベンジル−３，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミドの調製

【化155】

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【0376】

乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｎ−メベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３６．８ｍｇ）および３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸（３５ｍｇ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（６６ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をプレＴＬＣによって精製し、化合物Ｓ６（１０ｍｇ、１７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
化合物Ｓ７：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化156】

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【0377】

５ｍＬのＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間、室温で撹拌した。次いで、４−フルオロベンズアルデヒド（２４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で１時間、撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ_４（１１３．５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を数部分に分けて添加した。混合物を０℃で１時間、撹拌し、室温まで加温し、そして２時間、撹拌した。固体をろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を乾固するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残留物を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。ＤＩＥＡ（２６４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃において溶液にゆっくり添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。溶液に１５ｍＬの水を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製し、茶色固体として１８９ｍｇのＳ７（全収率＝４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５６．１６；実測値、２５６．１８。

【0378】

化合物Ｓ８：Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ，２，２−トリメチルブタンアミドの調製

【化157】

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【0379】

化合物７に関して概説された手順に従って、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２８４ｍｇ）、メタンアミンヒドロクロリド（２０２ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２７５ｍｇ）から、５６％の収率で化合物Ｓ８を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１１−６．９４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ_１４Ｈ_２０Ｆ_２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋理論値、２５６．１５；実測値、２５６．１８。

【0380】

化合物Ｓ９〜Ｓ２０：
化合物Ｓ９〜Ｓ２０は、スキーム１に概説された手順に従って調製される。

【化158】

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【0381】

スキーム１：試薬および条件：（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシカルバメート、１Ｎ ＮａＯＨ、ＴＢＡＢ、ＤＣＭ；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｃ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸、ＥＤＣＩ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１２時間；（ｄ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ。

【0382】

３．ＲＩＰＫ１のキナーゼアッセイ
材料：Ｎ−端末ＧＳＴタグを有する組換全長ＲＩＰＫ１タンパク質（カタログ番号Ｒ０７−３４Ｇ）は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入した。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキット（カタログ番号Ｖ９１０２）は、Ｐｒｏｍｅｇａからであった。ＭＢＰ（カタログ番号Ｍ２２９５）タンパク質および全ての他の薬品は、Ｓｉｇｍａからであった。３８４ウェルアッセイプレート（カタログ番号３６７４、白色不透明）は、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した。

【0383】

キナーゼ活性アッセイおよびデータ分析：ＲＩＰＫ１キナーゼアッセイは、白色３８４ウェルプレートで実行された。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２．５ｍＭ ＭｎＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１２．５ｍＭ β−グリセロールホスフェートおよび２ｍＭ ＤＴＴを含有した。ＲＩＰＫ１は、化合物またはＤＭＳＯ対照と一緒に最初に１５分間、インキュベーションされ、次いで、ＡＴＰ／ＭＢＰ基質混合物を添加して、反応を開始させた。ＲＩＰＫ１の最終濃度は１６１ｎＭであったが、ＡＴＰの最終濃度は５０ｕＭであり、そしてＭＢＰは２０ｕＭであった。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）の技術マニュアルに従って、室温で９０分間反応させた後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬および検出溶液を添加した。発光は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅにおいて測定した。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を使用して分析した。シグモイド用量反応を備えた非線形回帰モデルを使用して、曲線を適合させた。

【0384】

結果：細胞ネクローシスアッセイのｐＩＣ５０と関連するｈＲＩＰ１キナーゼアッセイのｐＩＣ５０。代表的なデータを以下に示す：

【表13】

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【0385】

４．ネクローシスアッセイ
方法：
ＨＴ−２９細胞をマッコイ５Ａ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において培養した。１日目、ＨＴ−２９細胞を、ウェルあたり２，５００〜３，５００細胞の密度で、９６ウェルアッセイプレート中にプレート処理した。２日目、２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−α（Ｔ）、１００ｎＭ Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃ（Ｓ）および２０ｍＭ ｚ−ＶＡＤ（Ｚ）を添加することによって、ネクローシスを誘導した。同時に、約２００，０００の化合物の化学ライブラリーから１０ｍＭの化合物を各ウェル中に送達させた。２４時間処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキットを使用して、ＡＴＰレベルを測定することによって、細胞生存性を決定した。製造業者の取扱説明書に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を実行した。発光は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＳｐｉｒｅ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを用いて記録した。生存細胞は、ＤＭＳＯによって処理されたそれらの細胞に対して標準化された。ネクローシス阻害薬をスクリーニングするために、Ｎｅｃ−１を陽性対照として使用した。データは、重複の平均±標準偏差として表される。

【0386】

ＨＴ−２９細胞中の化合物によるネクローシスの用量依存的阻害は、上記のようにＡＴＰレベルを測定することによって決定された。化合物ネクローシス活性データを以下に報告する：

【表14】

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