特許 6773269 放射線療法および／または化学療法を受けている腫瘍患者における粘膜炎の治療における使用のためのアミノ酸を備える組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6773269

(24)【登録日】2020年10月5日

(45)【発行日】2020年10月21日

(54)【発明の名称】放射線療法および／または化学療法を受けている腫瘍患者における粘膜炎の治療における使用のためのアミノ酸を備える組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20201012BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20201012BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/198

   A61P29/00

   A61K47/36

   A61K47/38

   A61K47/22

【請求項の数】9

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2017-552437(P2017-552437)

(86)(22)【出願日】2016年5月12日

(65)【公表番号】特表2018-515441(P2018-515441A)

(43)【公表日】2018年6月14日

(86)【国際出願番号】IB2016052724

(87)【国際公開番号】WO2016181335

(87)【国際公開日】20161117

【審査請求日】2019年5月10日

(31)【優先権主張番号】102015000015060

(32)【優先日】2015年5月14日

(33)【優先権主張国】IT

(73)【特許権者】

【識別番号】517061897

【氏名又は名称】プロフェッショナル ダイエテティクス エス．ピー．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】110000877

【氏名又は名称】龍華国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ジョルジェッティ、パオロ ルカ マリア

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／０６１８０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０１５９８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５０５８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２２０７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５１３９５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１２２２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 癌と化学療法，２０１１年，Vol.38, No.13，pp.2597-2601

【文献】 ERICKSON R，EFFECTS OF GLUTAMINE ON HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA，OTOLARYNGOLOGY AND HEAD AND NECK SURGERY，米国，１９９９年１０月，VOL:121, NR:4，PAGE(S):348 - 354，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/S0194-5998(99)70219-6

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ２９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

頭頸部の腫瘍を患っており、放射線療法または放射線化学療法を受けている患者における、粘膜炎の治療における使用のためのアミノ酸組成物であって、前記アミノ酸組成物は、活性薬剤を備え、前記活性薬剤は、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンであるアミノ酸を有し、グルタミン：ロイシンの重量比は、４．３から５．３の範囲内にあり、
前記活性薬剤が、アルギニンを含まない、
アミノ酸組成物。

【請求項2】

ロイシン：イソロイシン：バリンの重量比は、２：１：１に同等である、請求項１に記載のアミノ酸組成物。

【請求項3】

−イソロイシン：ロイシンの重量比が、０．２から０．７の範囲、好ましくは０．４から０．６の間にある、および、
−バリン：ロイシンの重量比範囲が、０．２から０．８の範囲、好ましくは０．４から０．７の間にある、のうち少なくとも一方である、
請求項１または２に記載のアミノ酸組成物。

【請求項4】

−スレオニン：ロイシンの重量比が、０．１５から０．５０の範囲、好ましくは０．２０から０．４５の間にある、および、
−リシン：ロイシンの重量比が、０．１５から０．６０の範囲、好ましくは０．３０から０．５５の間にある、のうち少なくとも一方である、
請求項１から３のいずれか一項に記載のアミノ酸組成物。

【請求項5】

グルタミンが、前記活性薬剤の総重量に対して、５０重量％から６５重量％の間、好ましくは５５重量％から６０重量％の間の量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載のアミノ酸組成物。

【請求項6】

前記アミノ酸組成物が、炭水化物、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つのビタミン、薬学的に許容可能な賦形剤、および香味料物質のうち少なくとも１つを更に備える、請求項１から５のいずれか一項に記載のアミノ酸組成物。

【請求項7】

前記少なくとも１つの増粘剤が、キサンタンガム、セルロースおよびその誘導体、コンニャクガム、コンニャクグルコマンナン、アラビアゴム、加工デンプンからなる群から選択される、請求項６に記載のアミノ酸組成物。

【請求項8】

前記少なくとも１つのビタミンが、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_６、ビタミンＣから選択される、請求項６に記載のアミノ酸組成物。

【請求項9】

前記活性薬剤が、セリン、プロリン、グリシン、アラニン、およびグルタミン酸を含まない、請求項１から８のいずれか一項に記載のアミノ酸組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、腫瘍、より詳細には、放射線療法および／または化学療法を受けている、頭頸部の腫瘍を患っている患者における、粘膜炎の治療における使用のための、アミノ酸を備える組成物に言及する。

【背景技術】

【0002】

頭頸部の腫瘍（頭頸部がんとも称される）を患っている患者において、化学療法および放射線療法は、腫瘍の成長の良好な制御をもたらし、生存率を改善させている。しかし、そのような患者は、口腔、咽頭および喉頭の広い領域にわたって、重度の粘膜炎の発生にしばしばさらされ、それは、放射線療法的および／または化学療法的治療によってのみ誘起される。そのような粘膜炎のため、患者はしばしば経口薬物の摂取が不可能となり、そのことは、いくつかの事例において、明らかに患者に対して負の結果を伴う、化学療法の投薬の減少または放射線療法の中止の必要を引き起こす。

【0003】

抗腫瘍治療によって誘起されるそのような粘膜炎によって引き起こされる問題を克服するよう、その発生および／または重症度を制御し低減させる、様々な試みが実施されてきた。例えば、口腔ケアへの一層の注意、ならびに、局部麻酔薬および抗菌剤の使用などである。しかし、今まで、この種類の患者におけるそのような粘膜炎の発生および／または重症度を、緩和する、または少なくとも低減することを、完全に可能とする療法は、まだ特定されていない。

【0004】

グルタミンは、我々の体で最も豊富なアミノ酸である。それは、腸細胞、線維芽細胞、リンパ球およびマクロファージなどの急速に増殖する細胞におけるヌクレオチド生合成において、一次的な燃料であり、必須の前駆体であり、そのことにより、それは必須アミノ酸に相当する。更に、グルタミンは、グルタチオン合成の基質として働き、抗酸化特性を有する。

【0005】

重度なストレスにさらされると、体は十分な量のこのアミノ酸を合成することが不可能になり、結果としてグルタミンの血漿レベルが減少する。これらの状態において、粘膜免疫系は阻害され、筋肉組織によるグルタミンの放出は低減される。

【0006】

更に、進行した頭頸部がんを患っており、細胞傷害性療法を受けている患者には、グルタミン欠乏が生じることが、示されている（１）。最近の２０年を通じて、グルタミンが、放射線療法および／または化学療法によって誘起される粘膜炎の発生および重症度を低減したかについて、いくつかの研究が行われてきた（２−７）。しかし、そのような粘膜炎の防止または治療において、グルタミンの実際の役割についての結論に達してはいない（４−６）。出版物Ｊｅｂｂ １９９４（６）において、著者は、実際、一日につき１６グラムのグルタミンを投与することによって、粘膜炎の治療／防止の顕著な結果は観察されなかったと証明した。

【0007】

頭頸部がんを患っている患者へのグルタミンの投与の有効性についての、二重盲検法、無作為化、プラシーボ対照の臨床試験結果（８）が、最近公開され、グルタミンは、毎日３０ｇの投与を前提とするとき、抗腫瘍治療によって誘起される粘膜炎の重症度を顕著に減少させる、という結論であった。この出版物において、また、１０から２６グラム／日の間の濃度のグルタミンは、粘膜炎の治療に有効ではないと述べられている。試験（８）の対象の患者の血液化学データは、しかし、対照群と比較して、いくつかのパラメータの悪化を立証している。特に、合計好中球数および合計白血球数、ヘモグロビン、クレアチンホスホキナーゼ、ならびに、鉄および亜鉛の値がより悪くなっている。そのことは、これらの患者において、局所的および全身的細菌感染、安静時の無力症、ならびに、運動活動の最中の疲労が、より大きな見かけで発生することをもたらし、心肺動作の増加、筋肉エネルギ生成能力の低減、広範囲抗酸化能力の減少を生じさせる結果となる。最後に、これらの状況は、特に高齢者において、認知機能の低下を引き起こす。概して、これらのパラメータの否定的な状態は、患者をはるかに、より「脆弱」にする。

【発明の概要】

【0008】

本開示は、頭頸部の腫瘍を患っており、放射線療法および／または化学療法を受けている患者の、粘膜炎の治療における使用のための、アミノ酸ベースの組成物を提供する目的を有し、それは、粘膜炎の発生および／または重症度の低減を可能にし、同時に、抗腫瘍薬治療によって引き起こされる、酸化的ストレスの緩和と、粘膜免疫系の抑制とを可能にする。

【0009】

本開示によれば、上の目的は、本開示の不可分な部分として意図される、以下の特許請求の範囲に具体的に示される物のおかげで実現される。

【0010】

本開示の一実施形態は、頭頸部の腫瘍を患っており、放射線療法および／または化学療法を受けている患者における、粘膜炎の治療における使用のための、アミノ酸組成物に関し、アミノ酸組成物は、活性薬剤を備え、活性薬剤は、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンであるアミノ酸を有し、グルタミン：ロイシンの重量比は、４．３から５．３の範囲にある。

【0011】

発明者は、本明細書に記載の組成物が、ｉ）抗腫瘍薬治療によって誘起される粘膜炎の発生および／または重症度の低減、ｉｉ）対照と比較しての、免疫血液学フレームワークの改善、ｉｉｉ）無食欲、「疲労」、および／または、サルコペニアの発病を緩和することを可能にする組成物の抗炎症効果のおかげである、腫瘍それ自体によって、または、抗腫瘍薬治療によって引き起こされる嚥下障害の、発生および／または重症度の低減、ならびに、更に、ｉｖ）異化亢進状態有病率を抑制することによる、細胞代謝の改善、を究明することが可能である旨を、発見した。

【0012】

本明細書に記載の組成物の使用に関連する利点は、たとえ嚥下障害を患ったときであっても、これらの患者に投与され得る組成物の忍容性が高いことにある。

【0013】

本明細書に記載の組成物の使用に関連する他の利点は、遊離アミノ酸ベースの組成物の調製の分野において、それ自体が知られており、広く使用されている製造プロセスによって、遊離形態で活性薬剤に含まれるアミノ酸の使用が、合成タンパク質および成長因子に対して、比較的極めて低いコストで、そのような組成物の製造を可能にするという事実にある。しかしながら、本発明の応用の分野は、汎用の工学またはいかなる他の人工的な方法によって得られるアミノ酸にも、また拡張され得る。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下の明細書において、実施形態の完全な理解を提供するよう、多くの具体的な詳細が与えられる。実施形態は、１または複数の具体的な詳細を伴わず、または、他の方法、構成要素、材料などと共に、実装され得る。他の例において、実施形態の態様が不明瞭となることを避けるよう、よく知られた特徴、材料、または動作は図示されないか、詳細に記載されない。

【0015】

この明細書を通して、「一実施形態」または「実施形態」への参照は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、この明細書を通して様々な場所において出現する語句「一実施形態において」または「実施形態において」は、必ずしも全てが同一の実施形態に言及するとは限らない。更に、特定の特徴、構造、または特性は、１又は複数の実施形態において、任意の好適な態様で組み合わされ得る。本明細書で提供されている見出しは、便宜のためのみのものであり、実施形態の範囲または目的を解釈するものではない。

【0016】

本開示の一実施形態において、頭頸部の腫瘍を患っており、放射線療法および／または化学療法を受けている患者における、粘膜炎の治療における使用のためのアミノ酸組成物は、活性薬剤を含み、活性薬剤は、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンであるアミノ酸を有し、グルタミン：ロイシンの重量比は、４．３から５．３の範囲、好ましくは４．５から５．０の範囲にあり、より好ましくは４．５である。

【0017】

しばしば、頭頸部の腫瘍を患っている患者には、放射線化学療法の開始から４−５週以内に、粘膜炎、皮膚炎、および軟部組織腫脹が生じる。これらの副作用は、その合成が転写因子、特に核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）の活性化によって刺激される、活性酸素種（ＲＯＳ）および炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α）の生成に起因する。

【0018】

臨床的に、患者は、深刻な嚥下障害をしばしば伴って、痛み、濃厚な粘液の生成、口の乾燥（口腔乾燥症）、組織腫脹を経験する。次に栄養失調症が生じ、または、それはさらに悪化することもある。これは事例のおよそ３０−５０％において、診断時に既に存在する。治療前の栄養失調症の原因の中には、嚥下痛、機械的閉塞、腫瘍侵入に起因する嚥下障害、および、最後に重要なことで、無食欲および「疲労」などの要因が認識され得、炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ）の、直接または間接の腫瘍生成に続発する。

【0019】

加えて、栄養不良な患者を特徴づけるサルコペニアが、嚥下プロセスに関する筋肉にまた影響を与え、従って、嚥下障害の発病または（既存の場合は）悪化さえももたらし得ると仮定することは理に適う。それは、ゆえに、栄養失調症および嚥下障害の悪循環を生む。

【0020】

抗腫瘍治療の開始に続く３ヶ月以内の患者の大半において、深刻な影響は解消し、嚥下が改善し始める。

【0021】

しかし、何人かの患者において、深刻な炎症がたいへん長く続くか激しいことがあり得るため、抗腫瘍療法によって誘起される組織修復のプロセスの最中、線維性相は、再生相より優勢となる。それは、組織線維症、リンパ水腫、および、その結果としての晩期嚥下障害の、次に来る（たとえ数年後でも）。

【0022】

実験的で臨床的な研究により、グルタミンは、ｉ）（グルタミン酸塩を介して）細胞内グルタチオン（ＧＳＨ）（酸化的ストレスに対する細胞保護作用をもつトリペプチド）の合成に必須の前駆体である、および、ｉｉ）（熱ショックタンパク質の発現を通じて）炎症性サイトカインによって誘起されるダメージから細胞を、直接的および間接的に保護すること（抗炎症作用）が可能である、ことが示された。（９）

【0023】

頭頸部の腫瘍を患っており、放射線療法および／または化学療法を受けている患者に本開示の組成物を投与することによって行われる臨床研究は、ｉ）抗腫瘍薬治療によって誘起される粘膜炎の、発生および／または重症度が低減されたこと、ｉｉ）未治療の患者と比較しての、免疫血液学のフレームワークにおける予期せぬ改善、および、ｉｉｉ）無食欲、「疲労」、および／またはサルコペニアの発病を緩和することを可能にする、組成物の抗炎症効果のおかげの、腫瘍それ自体または抗腫瘍薬治療によって引き起こされる嚥下障害の発生および／または重症度の低減、更に、ｉｖ）異化亢進状態有病率の抑制による、これらの患者における細胞代謝の改善、を究明することによって、組成物が、抗腫瘍薬治療患者の物理的状態を改善できることを示した。

【0024】

本明細書に記載の組成物で行われた臨床試験において得られた実験データは、免疫血液学フレームワークの血液アルブミンの生理的レベルおよびいくつかの顕著なパラメータの維持を究明することによって、頭頸部がんを患っており、抗腫瘍薬治療を受けている患者における、６週間にわたる組成物の投与（グルタミン２１ｇおよび必須アミノ酸１５ｇ／日）が、先行技術（８）において投与が示したものより粘膜炎を低減し、同時に、酸化的ストレスと、抗腫瘍薬治療によって引き起こされる粘膜の免疫系の阻害とを、（組成物によって加えられた抗炎症作用のおかげで）緩和すること、および、（異化亢進の発病を防止することによって）細胞代謝を改善すること、を可能にすることを示す。

【0025】

対照群の患者において、実際、より頻繁な粘膜炎および安静時の無力症および運動活動の最中の疲労が、顕著に観察され、心肺動作の増加、筋肉エネルギ生成能力の低減、広範囲抗酸化能力の低減をもたらし、リンパ水腫および晩期の嚥下障害と共に、ならびに、低代償性血液学フレームワークと共に明らかにされている、慢性炎症状態の悪化をもたらす。

【0026】

実験データは、本明細書で開示されている組成物で治療を受けた患者において、アルブミンのレベルおよび筋力の維持、ならびに、粘膜炎および嚥下障害の頻度の低減、が得られたことを、示す。

【0027】

完全に予期せぬ方法で、本組成物の発明者は、１５−２０ｇ／日の必須アミノ酸（すなわち、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチン）を添加した２０−２５ｇ／日のグルタミンの投与が、様々な体の領域において、特に免疫応答性細胞および組織において、外因性グルタミンによってのみ導き出され得るものより多いグルタミンの使用を可能にすることを、実際、立証した。加えて、組成物は、（例えば出版物（８）および（１０）に示されたようなものとしての先行技術には示されていない）ヘモグロビン、アルブミン、合計好中球、および白血球の変更されないレベルを維持することを、可能とする。

【0028】

本開示の組成物は、実際、異化亢進の存在における全身性で局部的な炎症状態の存在における広範囲なタンパク質合成を増進させることを可能とする。異化亢進は、ひいては、細胞生理学的代謝状態と対照的であり、細胞生理学的代謝状態に戻される。異化亢進の緩和は、実際、主に口腔粘膜レベルにおける、組織の一体性の保存、修復プロセスの刺激、および、免疫系の正常な機能の保存を、可能とする。

【0029】

好適な実施形態において、本開示の組成物は、以下の表１に示される（単回投与、総アミノ酸の１２ｍｇの分包として表される）組成物を有する。

【表1】

【0030】

本組成物は、また、好適な実施形態において、非生理的代謝状態に起因する腫瘍それ自体またはそれの後期発症によって引き起こされる、嚥下障害を患う患者による、組成物の摂取を可能にする、ゲル形態の組成物を生じさせる、増粘剤を含み得る。

【0031】

増粘剤は、本明細書に記載のアミノ酸組成物に加えられ得、キサンタンガム、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンニャクガム、コンニャクグルコマンナン、アラビアゴム（アカシアガム）、加工デンプンからなる群から選択され得る。好ましくは、１または複数の増粘剤は、活性薬剤の重量に対して、２重量％から３０重量％の間、好ましくは４重量％から１５重量％の間の量で存在する。

【0032】

１または複数のそのような増粘剤の存在は、液体、好ましくは水を増粘させることを可能とし、組成物は、摂取前に分散し、嚥下障害を患う患者による摂取のために理想的な粘度で、組成物を生じさせる。

【0033】

嚥下障害を患っている人は、概して、気管を適切に閉じるための適切な筋肉の協調および制御に欠けるか、食塊および／または飲物全部を胃に適切に押し下げる能力を有しないことが、知られている。ゆえに、嚥下障害患者によって摂取される食品は、正しい粘度および粘稠性を有することが、極めて重要である。

【0034】

本明細書に記載の組成物に追加する液体の量は、例えば、得られるべき粘稠性に依存するであろう。このパラメータは、患者の嚥下障害の程度もまた考慮に入れて、当業者によって評価および決定されるであろう。

【0035】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、好ましくは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６およびビタミンＣから選択されるビタミンを、更に含む。

【0036】

更なる実施形態において、組成物はまた、炭水化物、添加剤、および／または香味料を、含む。

【0037】

好ましい炭水化物は、様々なタイプのマルトデキストリンから選択され得る。添加剤は、無水クエン酸三ナトリウム、アスパルテーム粉末、アセスルファムカリウム、スクラロースから選択され得る。好ましい香味料は、バナナ香味料である。

【0038】

本開示のいくつかの実施形態によると、好ましいイソロイシン：ロイシンの重量比範囲は、０．２０から０．７０、好ましくは０．４０から０．６０であり、および／または、バリン：ロイシンの重量比範囲は、０．２０から０．８０、好ましくは０．４０から０．７０である。

【0039】

更なる実施形態において、スレオニン：ロイシンの重量比範囲は、０．１５から０．５０、好ましくは、０．２０から０．４５であり、および／または、リシン：ロイシンの重量比範囲は、０．１５から０．６０、好ましくは、０．３０から０．５５である。他の実施形態において、ロイシン：イソロイシン：バリンの重量比は、２：１：１と同等である。

【0040】

更なる実施形態において、ロイシン、イソロイシン、バリン、スレオニン、およびリシンの合計を１と仮定すると、更なる必須アミノ酸の全量の範囲は、更に、なおも重量比として意図され、０．０２から０．２５（すなわち１：０．０２−０．２５）、好ましくは０．０５から０．１５（すなわち１：０．０５−０．１５）であり得る。

【0041】

更なる実施形態において、シスチンは、メチオニンの１５０％から３５０％の間にある重量で存在する。

【0042】

いくつかの実施形態において、チロシンは、フェニルアラニンの重量の１５％から５０％の間、好ましくは、２０％から３５％の間にある量で、組成物に存在する。

【0043】

更なる実施形態において、活性薬剤は、アミノ酸、すなわち、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンからなり、グルタミン：ロイシンの比は、４．３から５．３の間、好ましくは４．５から５．０の間にあり、より好ましくは４．５である。

【0044】

１又は複数の実施形態において、表１および以下の表２に示されるように、組成物に含まれるアミノ酸は、排他的に、活性薬剤のアミノ酸、すなわち、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンからなり、組成物は、いかなる他の更に異なるアミノ酸も含まない。

【0045】

１又は複数の実施形態において、グルタミンは、活性薬剤の総重量に対して、５０重量％から６５重量％の間、好ましくは５５重量％から６０重量％の間の、量で存在する。

【0046】

更に、特に、本開示による組成物、具体的には活性薬剤を調製するとき、アミノ酸、すなわちセリン、プロリン、グリシン、アラニン、グルタミン酸、とりわけ、アルギニンは、それらが逆効果であり得るか、上記調合物のある濃度または理論混合比では有害でさえあり得る場合には、避けられることが好ましい。

【0047】

上に言及されたアミノ酸は、それらのそれぞれの薬学的に受容可能な誘導体、すなわち塩に置き換えられ得る。

【0048】

好ましくは、組成物は乾燥粉末の形態をとり、患者に投与されるよう、液体、好ましくは水に分散する。

【0049】

更なる仕様が、本明細書で開示されている治療における使用のための組成物によって提供される様々なアミノ酸の間の、量および比の観点において、発明に関して本明細書で提供されている技術的教示の不可分な部分を形成する、添付の特許請求の範囲に含まれる。

【0050】

本明細書で提供されている結果は、本明細書で開示されている組成物のおかげで、以下のことを得ることができることを示す。
−グレード３粘膜炎の顕著な減少（２５％、対、５５％）（ｐ＜０．０５）、
−グレード３粘膜炎の後期発症（２３．３±３．６日、対、３８．５±４．９日）（ｐ＜０．００１）、
−より良好な血液フレームワーク、アルブミン、合計好中球数、合計白血球数、およびヘモグロビンのレベルが変更されずに維持される、
−治療の終了時の筋力の維持（ハンドグリップによる測定）（＋０．４ｋｇ、対、−７ｋｇ）（ｐ＜０．０５）。
この研究結果は、全身性サルコペニアの防止に対して顕著であり、筋力と嚥下との間の相関において、あり得る小規模な嚥下障害を、以下のように示唆する。
−ＦＡＣＴ−ＨＮＳＩスケールによって評価される、感知される疲労が、より小さくなる傾向（ｐ ０．０５６）。
材料および方法
患者

【0051】

口腔咽頭腫瘍の患者、放射線療法（ＲＴ）または放射線化学療法（ＲＣＴ）の対象者。排除基準：重度の体重減（１ヶ月に＞５％、または６ヶ月に＞１０％）、不適切な栄養（所要量の＜６０％）、重度の嚥下障害、腎臓障害、肝臓障害、緩和放射線療法。
試験計画

【0052】

自動生成数列を用いた、２つの群、すなわち、試験群（Ｇ、２０人の患者）および対照群（Ｃ、２０人の患者）への無作為抽出による、盲検パイロット試験。試験群において、本明細書で開示された組成物は、ゲル形態、３分包／日の量で、治療開始（Ｔ−１）の７日前からその完了まで食事とは別（６週間）で、経口投与された。

【0053】

患者は、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）の以下のレジメンを受けた：総放射線量６６−７０Ｇｙ（１日につき１セッションを、週につき５日）。関連する化学療法（試験群の１５人の患者および対照群の１５人の患者）は以下を含んでいた：シスプラチン静脈内投与４０ｍｇ／ｍ^２（毎週）または１００ｍｇ／ｍ^２（３週毎）。

【0054】

以下の主要エンドポイントが評価された：粘膜炎の発生、重症度、および発病タイミング。二次エンドポイントとして、以下が考慮された：粘膜炎関連症状、生活の質、栄養状態、筋力、経口統合／人工栄養（ｏｒａｌ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ／ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）の必要、治療の中断。

【0055】

両方の群において、それは、（必要に応じて）粘膜炎の防止／治療の同一プロトコルであるＲＴまたはＲＣＴと組み合わせて、使用された。

【0056】

全患者はＴ−１において、および、それから毎週（Ｔ０−Ｔ６）、健康診断および栄養相談を受けた。面談ごとに、以下の評価が実行された。粘膜炎関連症状の存在（ＰＲＯＭＳスケール）、生活の質（ＦＡＣＴ／ＨＮＳＩ ＮＣＣＮスケール）、栄養状態（体重、試験用血液サンプリング、過去３日の食事日記による経口摂取物）、ハンドグリップを用いた筋力（ジャマー握力計による３回の測定の平均）。

【0057】

エネルギ所要量は、３０ｋｃａｌ／ｋｇ／日に設定され、タンパク質所要量は、１．５ｇ／ｋｇ／日に設定された。

【0058】

摂取が不適切な患者には、経口補助食品（摂取物≧所要量の６０％）またはＮＡ（摂取物＜所要量の６０％）が使用された。

【0059】

重症度および粘膜炎の発病タイミングの評価は、ＷＨＯスケールを用いて、放射線治療士によって、週単位で実行された。
統計量解析
スチューデントｔ検定、カイ二乗、フィッシャー検定、カプランマイヤー曲線。
組成物

【0060】

試験群（群Ｇ）は、３６ｇ／日のアミノ酸（１２ｇを１日に３回、グラス半分の水に希釈される、患者の退院まで）を提供する、本明細書で開示されている組成物を受容した。

【0061】

患者に投与された組成物の単回投与に含まれるそれぞれのアミノ酸の量は、表２に記載される。

【表2】

【0062】

＊「Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｃｉｄｓ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ − Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ／Ｇｅｎｅｒａｌ Ｔｅｓｔｓ」、８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、協和発酵工業株式会社による分子量

【0063】

表２に見られるように、グルタミン：ロイシンの重量比は、好ましくは４．５：１であり、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの間の重量比は、好ましくは２：１：１と同等である。表１は、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニンおよびトリプトファンの個々の量が、好ましくは降順であり（すなわち、ヒスチジンの量はフェニルアラニンの量より大きく、フェニルアラニンの量はメチオニンの量より大きく、メチオニンの量はトリプトファンの量より大きい）、シスチンの量（グラムまたはモルでの重量）が、好ましくはチロシンの量より大きいことを、また示す。組成物は、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、バリン、リシン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、およびシスチンに追加する、いかなる他のアミノ酸も含まない。

【0064】

アミノ酸組成物は好ましくは、炭水化物、ビタミン、香味料、および、他の薬学的に許容可能な賦形剤、ならびに、いくつかの事例では、嚥下障害患者への組成物の投与を可能にする増粘剤を、また含む。

【0065】

表３において、本開示の組成物の異なる変形例（Ａ、ＢおよびＣ）が更に提供される。Ａ、ＢおよびＣで指定された組成物は、実際、表１に示されたアミノ酸に加え、炭水化物、ビタミン、香味剤および増粘剤などの、様々な定性的および定量的な組み合わせにおける、他の添加剤を含む。

【表3】

【0066】

まず、プレ混合物を得るよう、Ｌ−フェニルアラニンと、Ｌ−チロシンと、Ｌ−トリプトファンと、ビタミンＢ１と、Ｌ−リシンを含むビタミンＢ６とを、４ウェイミキサーに投入することによって、表３に示された組成物が調製される。プレ混合物の組成％は、以下の表４において示される。

【表4】

成分は、１０分間混ぜられ、均質なプレ混合物を得る。

【0067】

表３に挙げられた成分の残りは、４ウェイミキサーに投入され、２０分間混ぜられ、均一な最終組成物を得る。

【0068】

本開示の組成物は、液体、好ましくは水に加えられ、分散させられる。本明細書に記載の組成物に追加する液体の量は、例えば、得られるべき粘稠性に依存する。このパラメータは、患者の嚥下障害の程度もまた考慮に入れて、本分野の当業者によって評価および決定される。
結果

【0069】

試験群の患者への、本明細書に記載の組成物の投与は、表５に報告されたデータによって示されるように、グレード３粘膜炎の顕著な減少（２５％、対、対照の５５％）、およびグレード３粘膜炎の後期発症（２３．３±３．６日、対、対照群の３８．５±４．９日）を得ることを可能にした。

【表5】

【0070】

加えて、治療の終了時の筋力（ハンドグリップによって測定）の維持（＋０．４ｋｇ、対、対照群の−７．０ｋｇ）が観察された。この研究結果は、全身性サルコペニアの防止に対して、および、筋力と嚥下能力との間の相関に対して顕著であり、試験群の患者の嚥下障害の低減という結果を残す。

【0071】

また、無力症に向かう傾向（ＦＡＣＴ−ＨＮＳＩスケールによって評価される。ｐ＝０．０５６）は、対照群の患者と比較して、試験群の患者で顕著に低減している。

【0072】

本開示の組成物は、実際、異化亢進の発生における全身性で局部的な炎症状態の存在における広範囲なタンパク質合成を増進させることを可能にし、試験群の患者が受ける、重度の放射線化学療法の介入を考慮すれば、その状態は、それから、緩和され、細胞生理学的代謝状態に戻される。組成物は、異化亢進の緩和が可能であり、それから、組織の一体性の維持、修復プロセスの刺激、および、免疫系の正常な機能の保存が、主に口腔粘膜レベルで可能である。

【0073】

下記の臨床データは、表６に示されるデータから明らかであるように、異化に関連する最も重要な血液パラメータの一般的な維持を示す。

【表6】

＊ｐ＜０．０５

【0074】

特に、合計好中球、合計白血球、ヘモグロビン、およびアルブミンは、Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（８）の、グルタミン単独の３０グラムの投与により、生理的レベルがほぼ維持され、対照群の患者に観察されるような経時的減少がない、という報告に反する。

【0075】

特に、試験期間の最中、治療を受けた群がプラシーボと比較して悪い免疫血液学分析データを示した、（８）で提供されたデータと比較して、本組成物が、予期せぬ結果を得ることを可能にすることは、明らかである。（８）において、治療を受けた患者において、合計好中球数、合計白血球数、ヘモグロビンのレベルの低減があり、これに対して、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）のレベルの増加があり、経時的に増加するＣＰＫレベルは、細胞合成ダメージと、エネルギＡＴＰの使用の低減とに関連する。

【0076】

本明細書で提供される実験データは、本開示の組成物を受容する患者が、頻繁な局所的および全身的細菌感染にさらされないであろうこと、および、運動活動の最中に無力症および安静時疲労を示す回数を少なくするであろうことを立証する。試験群の患者は、実際、筋肉エネルギを生成する能力を維持する。

【0077】

概して、上記パラメータの生理的レベルの維持は、患者が、心肺動作の良好な管理、筋肉エネルギ生成能力の維持、および広範囲抗酸化能力と共に、より元気になり、運動活動の最中に疲労にさらされにくくなることを可能とする。最後に、特に、高齢者において、認知機能の障害が観察されなかった。
参照

【0078】

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