特許 6773695 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6773695

(24)【登録日】2020年10月5日

(45)【発行日】2020年10月21日

(54)【発明の名称】新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20201012BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20201012BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201012BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201012BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201012BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20201012BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 41/00 20200101ALI20201012BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20201012BHJP

   C07H 15/26 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/7064 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201012BHJP

   C07F 9/09 20060101ALI20201012BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105Z

   C07D519/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P37/06

   A61P37/02

   A61K45/00

   A61K41/00

   A61K31/519

   C07H15/26CSP

   A61K31/7064

   A61K31/661

   A61K31/5377

   C07F9/09 U

【請求項の数】38

【全頁数】73

(21)【出願番号】特願2017-566288(P2017-566288)

(86)(22)【出願日】2016年6月22日

(65)【公表番号】特表2018-527296(P2018-527296A)

(43)【公表日】2018年9月20日

(86)【国際出願番号】EP2016064417

(87)【国際公開番号】WO2016207216

(87)【国際公開日】20161229

【審査請求日】2019年5月17日

(31)【優先権主張番号】1555753

(32)【優先日】2015年6月23日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】500287019

【氏名又は名称】レ ラボラトワール セルヴィエ

(73)【特許権者】

【識別番号】514185839

【氏名又は名称】ヴァーナリス・（アール・アンド・ディ）・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（Ｒ＆Ｄ）ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】スラーヴィク，ゾルターン

(72)【発明者】

【氏名】パッツァル，アッティラ

(72)【発明者】

【氏名】バーリント，バラージュ

(72)【発明者】

【氏名】コッチャイ，アンドラーシュ

(72)【発明者】

【氏名】シャンリオン，マイア

(72)【発明者】

【氏名】ジェネステ，オリヴィエ

(72)【発明者】

【氏名】デービッドソン，ジェームス・エドワード・ポール

(72)【発明者】

【氏名】マレー，ジェームズ・ブルック

(72)【発明者】

【氏名】シポス，サボルチ

(72)【発明者】

【氏名】プロセニャーク，アーグネシュ

【審査官】 佐藤 玲奈

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１８−５２２８５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１８−５２２８５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１８−５２７２９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１５−１２９１２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許第１０２４６４６６７（ＣＮ，Ｂ）

【文献】 特表２０１４−５３３２５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０５６２１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２３７１２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／６６１

Ａ６１Ｋ ３１／７０６４

Ａ６１Ｋ ４１／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｆ ９／０９

Ｃ０７Ｈ １５／２６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化19】

［式中、
Ａは、基

【化20】

（式中、１は、酸素原子に結合しており、２は、フェニル環に結合している）
を表わし、
Ｒ_１は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ_１２Ｒ_１２’、−Ｃｙ_５、又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_３、Ｒ_４）、（Ｒ_４、Ｒ_５）の内の１つは、２つの隣接する炭素原子上にグラフト化された場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１２Ｒ_１２’、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ_６は、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１１を表わし、
Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
Ｒ_８は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、
Ｒ_９は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｏ−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１３、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１３’を表わし、
Ｒ_１０及びＲ_１０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_１０、Ｒ_１０’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子が重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ_１１は、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_１２−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６を表わし、
Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｒ_１３、及びＲ_１３’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１４は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ａは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｃ）_２基を表わし、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、Ｃｙ_４、及びＣｙ_５は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Ｃｙ６は、

【化21】

を表わし、
あるいは、Ｃｙ_６は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
Ｒ_１５は、水素原子；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ_１６は、水素原子；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_２２Ｒ_２３基；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基を表わし、
Ｒ_１７は、水素原子；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又はアルドン酸を表わし、
Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｓ−基又は−Ｃ（Ｏ）−基を表わし、
Ｙは、結合又は酸素原子を表わし、
Ｒ_１８は、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１９は、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_２０は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_２１及びＲ_２１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２１、Ｒ_２１’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ_２２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_２４Ｒ_２４’基、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基を表わし、
Ｒ_２３は、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２２、Ｒ_２３）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜１８個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ_２４及びＲ_２４’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２４、Ｒ_２４’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
ｎは、０又は１の整数であり、
ｐは、０、１、又は２の整数であり、
ｑは、１、２、３、又は４の整数であり、
ｒ及びｓは、独立して、０又は１の整数であり、
ただし、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７は一緒に、水素原子を表わすことができず、Ｒ_１が、メチル基を表わす場合、Ｒ_１５は、メトキシエトキシ基を表わすことができないという条件であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は、必要に応じて、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される、１〜５個の基により置換されていることができ、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすと理解され、前記の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はアトロプ異性体、あるいは、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。

【請求項2】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５から選択される少なくとも１つの基が、水素原子を表わさない、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

ｎが、１の整数である、請求項１記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１が、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_１４が、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_３が、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_４及びＲ_５が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項9】

【化22】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１０’が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。

【請求項10】

【化23】

［式中、Ｒ_１０及びＲ_１０’が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。

【請求項11】

置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_５）が同一であり、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_４）が同一である、請求項１記載の化合物。

【請求項12】

【化24】

［式中、Ｒ_１１が、請求項１で定義されたとおりである］
、請求項１記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_７が、水素原子を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_８が、水素原子、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ_９が、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ_１０及びＲ_１０’が、互いに独立して、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_１０、Ｒ_１０’）が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素が、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解される、請求項１記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ_１１が、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項18】

Ｃｙ_５が、ヘテロアリール基、特に、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、又はピリジニル基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項19】

Ｃｙ_６が、

【化25】

［式中、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７が、請求項１で定義されたとおりである］
を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ_１６及びＲ_１７が、水素原子を表わし、Ｒ_１５が、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ_１５及びＲ_１７が、水素原子を表し、Ｒ_１６が、ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_２２Ｒ_２３基；（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基、又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ_１５及びＲ_１６が、水素原子を表わし、Ｒ_１７が、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又はアルドン酸を表わす、請求項１記載の化合物。

【請求項23】

以下：
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− メチル ６−Ｏ−｛３−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− メチル ６−Ｏ−｛３−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− メチル ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− メチル ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−Ｄ−マンノピラノース；
− ６−Ｏ−｛２−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−Ｄ−マンノン酸；
− １，２−Ｏ−［（１Ｒ）−１−（｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）エチリデン］−β−Ｄ−マンノピラノース；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− ４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル ホスファート；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，７，１０，１３−テトラオキサ−４−アザペンタデカ−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛［（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−［２−（｛２−［３−（｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛［（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（４−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− ４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル ホスファート二ナトリウム塩；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノアート；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２’−（ヒドロキシメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
である、請求項１記載の化合物。

【請求項24】

式（ＩＩ）：

【化26】

［式中、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、臭素原子に結合している］
で示される化合物を開始材料として使用し、
同式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

【化27】

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１４、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：

【化28】

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１４、Ａ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：

【化29】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、あるいは、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（ＶＩ）：

【化30】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１４、Ａ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、前記に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸を、式Ｒ_８’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ_８’−Ｃｌで示される塩素化化合物［式中、Ｒ_８’は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］と場合により反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を生成することができ、同式（Ｉ）で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、同式（Ｉ）で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
開始試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、保護し、その後に脱保護し、必要に応じて、合成により官能化することができると理解されることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法。

【請求項25】

請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせにおいて含む、
医薬組成物。

【請求項26】

アポトーシス促進剤として使用するための、請求項２５記載の医薬組成物。

【請求項27】

ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項２６記載の医薬組成物。

【請求項28】

膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項２７記載の医薬組成物。

【請求項29】

アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項２５記載の医薬組成物の使用。

【請求項30】

ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項２５記載の医薬組成物の使用。

【請求項31】

膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項２５記載の医薬組成物の使用。

【請求項32】

膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。

【請求項33】

膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。

【請求項34】

請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤とともに使用される医薬組成物。

【請求項35】

請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
医薬組成物。

【請求項36】

ガンの処置に使用するための、請求項３４記載の医薬組成物。

【請求項37】

ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせの使用。

【請求項38】

放射線療法を必要とするガンの処置に使用するための、請求項２５記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。

【0002】

本発明の化合物は新規であり、アポトーシス及びガン腫学の分野において非常に価値のある薬理学的特徴を有する。

【0003】

アポトーシス又はプログラムされた細胞死は、胚発達及び組織の恒常性維持に重要な生理学的プロセスである。

【0004】

アポトーシス型細胞死は、形態変化、例えば、核の凝集、ＤＮＡの断片化、また、生化学的現象、例えば、細胞の重要な構造成分に傷を負わせることにより、その分解及び死を誘引するカスパーゼの活性化に関係している。アポトーシスプロセスのレギュレーションは複雑であり、複数の細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制に関係する（Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656）。

【0005】

アポトーシスのデレギュレーションは、特定の病理に関与する。向上したアポトーシスは、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び虚血に関連する。逆に、アポトーシスの実行における不足は、ガンの発症及びその化学物質抵抗性に、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびにウイルス感染に顕著な役割を果たす。したがって、アポトーシスの不存在は、ガンの表現型サインの１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。

【0006】

Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質は、数多くの病理に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、数多くの種類のガン、例えば、結腸ガン、乳ガン、小細胞性肺ガン、非小細胞性肺ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓ガン等において説明されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質の過剰発現は、腫瘍形成、化学療法に対する抵抗性、及びガンの影響を受けた患者の臨床的予後に関与する。特に、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーであるＭｃｌ−１は、種々の種類のガンにおいて過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する、治療的必要性が存在している。

【0007】

新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスの欠損による病理に、例えば、ガンならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置等に使用することが可能なアポトーシス促進特性を有する。

【0008】

本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ａは、基

【化2】

（式中、１は、酸素原子に結合しており、２は、フェニル環に結合している）
を表わし、
Ｒ_１は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ_１２Ｒ_１２’、−Ｃｙ_５、又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表し、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_３、Ｒ_４）、（Ｒ_４、Ｒ_５）の内の１つは、２つの隣接する炭素原子上にグラフト化された場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１２Ｒ_１２’、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ_６は、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１１を表わし、
Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１０’、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−ＮＲ_１０Ｒ_１０’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）を表わし、
Ｒ_８は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、
Ｒ_９は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）−Ｏ−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１３、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１３Ｒ_１３’を表わし、
Ｒ_１０及びＲ_１０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_１０、Ｒ_１０’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす１〜２個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子が重水素化されていてもよいと理解され、
Ｒ_１１は、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−ＮＲ_１２−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６を表わし、
Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｒ_１３、及びＲ_１３’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１４は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ａは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｃ）_２基を表わし、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、Ｃｙ_４、及びＣｙ_５は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Ｃｙ６は、

【化3】

を表わし、
又は、Ｃｙ_６は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
Ｒ_１５は、水素原子；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ_１６は、水素原子；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_２２Ｒ_２３基；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基を表わし、
Ｒ_１７は、水素原子；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又はアルドン酸を表わし、
Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｓ−基又は−Ｃ（Ｏ）−基を表わし、
Ｙは、結合又は酸素原子を表わし、
Ｒ_１８は、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_１９は、水素原子又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_２０は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
Ｒ_２１及びＲ_２１’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２１、Ｒ_２１’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ_２２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_２４Ｒ_２４’基、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基を表わし、
Ｒ_２３は、水素原子又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２２、Ｒ_２３）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜１８個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Ｒ_２４及びＲ_２４’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア（Ｒ_２４、Ｒ_２４’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
ｎは、０又は１の整数であり、
ｐは、０、１、又は２の整数であり、
ｑは、１、２、３、又は４の整数であり、
ｒ及びｓは、独立して、０又は１の整数であり、
ただし、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７は一緒に、水素原子を表わすことができず、Ｒ_１が、メチル基を表わす場合、Ｒ_１５は、メトキシエトキシ基を表わすことができないという条件であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は、必要に応じて、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される、１〜５個の基により置換されていることができ、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わすと理解され、前記の可能性のある置換基の１つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

【0009】

薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等に言及することができるが、これらに限定されない。

【0010】

薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及することができるが、これらに限定されない。

【0011】

有利に、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５から選択される少なくとも１つの基は、水素原子を表わさない。

【0012】

とりわけ、優先される式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが１の整数である、化合物である。

【0013】

本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：

【化4】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１４、及びＡが、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物からなる。

【0014】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_１は、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表わす。より好ましくは、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、臭素原子、又は塩素原子を表わす。

【0015】

アトロプ異性体は、単結合を中心とする回転の妨害により生じる立体異性体である。この場合、立体歪み又は他の要因によるエネルギー差により、個々の立体構造異性体の単離を可能にするのに十分高い回転に対する障壁が生じる。本発明の化合物について、アトロプ異性体は、下記：

【化5】

のとおりである。

【0016】

好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓ_ａ）である。

【0017】

有利に、Ｒ_１４は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基を表わす。好ましくは、Ｒ_１４は、水素原子を表わす。

【0018】

有利に、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を表わす。より好ましくは、Ｒ_２は、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子、又は塩素原子を表わす。さらにより好ましくは、Ｒ_２は、塩素原子を表わす。

【0019】

有利に、Ｒ_３は、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’を表わす。有利に、Ｒ_３は、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＲ_１０Ｒ_１０’を表わす。

【0020】

本発明の一部の好ましい実施態様では、

【化6】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１０’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］。

【0021】

本発明の好ましい化合物では、

【化7】

［式中、Ｒ_１０及びＲ_１０’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］。

【0022】

好ましくは、Ｒ_４及びＲ_５は、水素原子を表わす。

【0023】

有利な実施態様では、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_５）は同一であり、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_４）は同一である。本発明の好ましい化合物では、置換基のペア（Ｒ_１、Ｒ_５）は同一であり、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、好ましくは、メチル基を表わす。一方、置換基のペア（Ｒ_２、Ｒ_４）は同一であり、ハロゲン原子、好ましくは、塩素原子、又は水素原子を表わす。

【0024】

本発明の好ましい化合物では、

【化8】

［式中、Ｒ_１１が、式（Ｉ）について定義されたとおりである］。

【0025】

好ましくは、Ｒ_７は、水素原子を表わす。

【0026】

好ましくは、Ｒ_８は、水素原子、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わす。好ましくは、Ｒ_８は、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基（式中、Ｒ_ａが、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ_ｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基（式中、Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’が、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができる）を表わす）：又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基を表わす。好ましいＲ_８基は、下記：水素；メチル；エチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基（式中、Ｒ_ａが、メチル基を表わし、Ｒ_ｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２基を表わす）のとおりである。さらにより好ましくは、Ｒ_８は、水素を表わす。

【0027】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_９は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす。有利に、Ｒ_９は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、Ｒ_９は、プロパ−１−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、フェニル基、又はフラン−２−イル基を表わす。より好ましい実施態様では、Ｒ_９は、４−（ベンジルオキシ）フェニル基、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基、４−フェニルブタ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基、又は５−フルオロフラン−２−イル基を表わす。さらにより優先的には、Ｒ_９は、４−フルオロフェニル基を表わす。

【0028】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、互いに独立して、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒ_１０、Ｒ_１０’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素が、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解される。より好ましくは、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、メチル基を表わし、あるいは、置換基のペア（Ｒ_１０、Ｒ_１０’）は一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基又は４−エチル−ピペラジニル基を形成している。より好ましい実施態様では、置換基のペア（Ｒ_１０、Ｒ_１０’）は一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基を形成している。別の好ましい実施態様では、Ｒ_１０及びＲ_１０’は、メチル基を表わす。

【0029】

有利に、Ｒ_１１は、−Ｃｙ_５−アルキル（Ｃ_０〜Ｃ_６）−Ｃｙ_６を表わす。とりわけ、Ｒ_１１は、−Ｃｙ_５−Ｃｙ_６を表わす。

【0030】

好ましくは、Ｃｙ_５は、ヘテロアリール基、特に、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、又はピリジニル基を表わす。より好ましくは、Ｃｙ_５は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、トリアゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基、又はピリジン−４−イル基を表わす。本発明の好ましい化合物では、Ｃｙ_５は、ピリミジン−４−イル基を表わす。

【0031】

本発明の別の実施態様では、Ｃｙ_５は、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）ポリハロアルキル基により置換されているヘテロアリール基を表わす。Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす。

【0032】

好ましくは、Ｃｙ_６は、

【化9】

を表わす。

【0033】

有利に、Ｃｙ_６は、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、又はピリミジン−４−イル基を表わす。これらのヘテロアリール基は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’から選択される基により置換されていると理解される。より好ましくは、Ｃｙ_６は、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル基又は２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル基を表わす。

【0034】

有利に、Ｒ_１６及びＲ_１７は、水素原子を表わし、Ｒ_１５は、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基を表わす。ここで、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２１’、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、式（Ｉ）について定義されたとおりである。

【0035】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_１５及びＲ_１７は、水素原子を表し、Ｒ_１６は、ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_２２Ｒ_２３基；（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基を表わす。ここで、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２１’、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、式（Ｉ）について定義されたとおりである。

【0036】

本発明の一部の好ましい実施態様では、Ｒ_１５及びＲ_１６は、水素原子を表わし、Ｒ_１７は、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨＲ_１８−ＣＨＲ_１９−Ｏ）_ｑ−Ｒ_２０基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基；−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；又はアルドン酸を表わす。ここで、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２１’、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、式（Ｉ）について定義されたとおりである。

【0037】

本発明の好ましい実施態様では、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７について定義された「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を表わす。得られた環は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される１〜５個の基により置換されていてもよいと理解される。

【0038】

有利に、Ｒ_１５は、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＯＨ基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−ＣＨ_３基；メトキシメチル基；（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ基；（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシメチル基；又は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）_２基を表わす。ここで、Ｙ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ）について定義されたとおりである。

【0039】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_１６は、ヒドロキシ基；ヒドロキシメチル基；（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＯＨ基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−ＣＨ_３基（ここで、ｐ及びｑが、式（Ｉ）について定義されたとおりである）；−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２−ＯＣＨ_３）_２基；−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_２２Ｒ_２３基（式中、Ｒ_２２が、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_２３が、水素原子を表わし、あるいは式中、Ｒ_２２及びＲ_２３が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、あるいは式中、置換基のペア（Ｒ_２２、Ｒ_２３）が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜１８個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員が、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環が、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基又はヘテロシクロアルキルを表わす基により置換されていてもよいと理解される）；−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；−ＣＨ_２−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基（ここで、Ｒ_２１及びＲ_２１’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである）；（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_２０）_２基（式中、Ｘ及びｒが、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｓが、１の整数である）；又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基（ここで、Ｙが、結合であり、ｒ及びｓが、０の整数であり、ヘテロシクロアルキル基が、式：

【化10】

［式中、各Ｒ_２０が独立して存在する］
で示されるアルドヘキソースを表わす）を表わす。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、式：

【化11】

［式中、各Ｒ_２０が独立して存在する］
で示されるアルドヘキソースを表わす。

【0040】

本発明の一部の好ましい実施態様では、Ｒ_１７は、ヒドロキシ基；ヒドロキシメチル基；ヒドロキシエチル基；−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−ＣＨ_３基；−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＯＨ基；−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２基；−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２−ＯＣＨ_３）_２基；−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基；−ＣＨ_２−ＮＲ_２１Ｒ_２１’基（ここで、Ｒ_２１及びＲ_２１’が、式（Ｉ）について定義されたとおりである）；（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ基；Ｄ−マンノン酸；又は−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｓ−ヘテロシクロアルキル基（式中、Ｙが、結合であり、ｓが、０の整数であり、ｒが、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ヘテロシクロアルキル基が、式：

【化12】

［式中、各Ｒ_２０が独立して存在する］
で示されるアルドヘキソースを表わす）を表わす。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、式：

【化13】

［式中、各Ｒ_２０が独立して存在する］
で示されるアルドヘキソースを表わす。

【0041】

本発明の好ましい化合物の中でも、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− メチル ６−Ｏ−｛３−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− メチル ６−Ｏ−｛３−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− メチル ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− メチル ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
− ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−Ｄ−マンノピラノース；
− ６−Ｏ−｛２−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−Ｄ−マンノン酸；
− １，２−Ｏ−［（１Ｒ）−１−（｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）エチリデン］−β−Ｄ−マンノピラノース；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− ４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル ホスファート；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，７，１０，１３−テトラオキサ−４−アザペンタデカ−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛［（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−［２−（｛２−［３−（｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛［（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（４−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸；
− ４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル ホスファート二ナトリウム塩；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノアート；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸；
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２’−（ヒドロキシメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
に言及することができる。

【0042】

また、本発明は、
式（ＩＩ）：

【化14】

［式中、Ａは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ここで、１は、塩素原子に結合しており、２は、臭素原子に結合している］
で示される化合物を開始材料として使用し、
同式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

【化15】

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１４、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わす］
で示される化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：

【化16】

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１４、Ａ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：

【化17】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表わし、あるいは、Ｒ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成している］
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式（ＶＩ）：

【化18】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１４、Ａ、及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ａｌｋは、前記に定義されたとおりである］
で示される化合物を生成し、
同式（ＶＩ）で示される化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸を、式Ｒ_８’−ＯＨで示されるアルコール又は式Ｒ_８’−Ｃｌで示される塩素化化合物［式中、Ｒ_８’は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル基、−ＣＨＲ_ａＲ_ｂ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基、又はヘテロアリールアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基を表わし、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］と場合により反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を生成することができ、同式（Ｉ）で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、同式（Ｉ）で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
開始試薬又は合成中間体の一部の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、保護し、その後に脱保護し、必要に応じて、合成により官能化することができると理解されることを特徴とする、
式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法に関する。

【0043】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、Ｒ_８’−ＯＨ、及びＲ_８’−Ｃｌで示される化合物は、市販されているか、又は、当業者により、文献に記載された従来の化学反応を使用して得ることができるかのいずれかである。

【0044】

本発明の化合物の薬理学的研究から、それらが、アポトーシス促進特性を有することが示されてきた。ガン細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガンならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療的関心である。

【0045】

とりわけ、本発明の化合物は、化学療法抵抗性ガン又は放射線抵抗性ガンの処置に有用であろう。

【0046】

想定されるガン処置の中でも、膀胱、脳、乳房、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に言及することができるが、これらに限定されない。

【0047】

また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。

【0048】

本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮（ｐｅｒ− ｏｒ ｔｒａｎｓ−ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、直腸、舌下、眼、又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤もしくは糖衣錠剤、舌下錠剤、小袋、パケット、カプセル剤、ｇｌｏｓｓｅｔｔｅ、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、及び飲用もしくは注射用アンプルに言及することができる。

【0049】

用量は、患者の性別、年齢、及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連する処置に応じて変動し、１回以上の投与において、２４時間当たりに０．０１mg〜１ｇの範囲である。

【0050】

またさらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ、ならびに、その種類の組み合わせを含む医薬組成物、およびガンの処置に使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。

【0051】

また有利に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0052】

また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0053】

また、好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＭＥＫ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0054】

また、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0055】

また有利に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＲＡＦ阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0056】

また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0057】

また、好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、タキサンとの組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0058】

また、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫モデュレーター、又はアルキル化剤との組み合わせ、及び、その種類の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0059】

式（Ｉ）で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせは、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路である。対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にする。さらに、組み合わせの化合物は、それぞれが一方の活性成分を含有する２つの別々の医薬組成物の形態、又は、活性成分が混合された状態である単一の医薬組成物の形態で投与することができる。

【0060】

本発明の化合物は、ガンの処置における放射線療法との組み合わせにおいても使用することができる。

【0061】

最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合することができ、又は、モノクローナル抗体に関連し、もしくは、関連しない場合がある足場タンパク質に結合することができる。

【0062】

抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ型のフラグメント、又は二重特異性抗体であると理解されるべきである。これらは、一般的には、それらが得られる抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、酵素、例えば、ペプシンもしくはパパインによる消化等の方法により、及び／又は、化学的還元によるジスルフィド結合の開裂により、抗体から開始して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、当業者に同様に周知の遺伝子組換え技術により、又は他に、例えば、自動ペプチド合成機、例えば、Applied Biosystems等の企業により供給されるものによるペプチド合成により得ることができる。

【0063】

モノクローナル抗体に関連し、又は、関連しない場合がある足場タンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有するか、又は、含有せず、モノクローナル抗体に類似する結合能を生じるタンパク質を意味すると理解される。当業者であれば、タンパク質足場を選択する方法を知っている。とりわけ、以下のような（Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187）複数の特性：系統学的に良好な保存、周知の三次元分子組織（例えば、結晶学又はＮＭＲ等）を有する堅牢なアーキテクチャ、小型、存在しないもしくは低い程度のみの翻訳後修飾、生成、発現、及び精製の容易性を表わすべきこのような足場が選択されるべきであることが公知である。このようなタンパク質足場は、フィブロネクチン、及び優先的には、第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75）、スタフィロコッカスプロテインＡのドメインＢからのプロテインＺ誘導体、チオレドキシンＡ、又は、繰返しドメイン、例えば、「アンキリンリピート」（Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」、もしくは「テトラトリコペプチドリピート」を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができるが、これらに限定されない。トキシン（例えば、サソリ、昆虫、植物、又は軟体動物のトキシン等）からの足場誘導体又は神経型一酸化窒素シンターゼのタンパク質阻害剤（ＰＩＮ）にも言及することができる。

【実施例】

【0064】

下記調製及び実施例は、本発明を例示するが、本発明を何ら限定するものではない。

【0065】

全体的な手法
商業的な供給元から得られた全ての試薬を、更に精製することなく使用した。無水溶媒を、商業的な供給元から得て、更に乾燥させることなく使用した。

【0066】

フラッシュクロマトグラフィーを、予め包装されたシリカゲルカートリッジを備えるISCO CombiFlash Rf 200i（RediSep（登録商標）R_f Gold High Performance)において行った。

【0067】

薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルをコートした、５×１０cmプレートにより行った。

【0068】

マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器において行った。

【0069】

調製用ＨＰＬＣ精製を、Gemini-NX（登録商標） １０μM C18、２５０mm×５０mm（内径）カラムを備えるArmen Spot液体クロマトグラフィーシステム（特に断りない限り、流速１１８mL分^-1でランニング、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）、２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶出液として使用）において行った。

【0070】

分析用ＬＣ−ＭＳ：本発明の化合物を、Agilent 6140四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200において、陽イオン又は陰イオン電子スプレーイオン化モードで動作させる高速液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により特徴決定した。分子量のスキャン範囲を、１００〜１３５０とする。平行でのＵＶ検出を、２１０nm及び２５４nmにおいて行った。サンプルを、ＡＣＮ又はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中の１mM 溶液として、ループ注入 ５μLで供給した。ＬＣＭＳ分析を、２つの機器において行った。その内の一方を、塩基性溶出液で動作させ、他方を、酸性溶出液で動作させた。

【0071】

塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、C18、５０mm×３．００mm（内径）カラム、２３℃、流速１mL分^-1、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々／特定の経過時間にわたって、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配で使用。

【0072】

酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム、４０℃、流速１mL分^-1、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を、１００％ 溶媒Ａから開始し、種々／特定の経過時間にわたって、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配で使用。

【0073】

^１Ｈ−ＮＭＲ測定を、Bruker Avance III ５００ＭＨｚ分光計及びBruker Avance III ４００ＭＨｚ分光計において、溶媒として、ＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３を使用して行った。^１Ｈ ＮＭＲデータを、内部標準としての溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ_６については２．５０ppm及びＣＤＣｌ_３については７．２６ppm）を使用して、デルタ値の形式で、百万分の一（ppm）で与える。分離パターンを、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ ｓ（ブロードシングレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）として示す。

【0074】

ガスクロマトグラフィーと低解像質量分光法との組み合わせを、０．２５μm HP-5MSコーティングを有する１５ｍ×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフィー及びAgilent 5975C質量分光計において行った。イオン源：ＥＩ^＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。

【0075】

ＨＲＭＳを、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kV、質量解像 ｍｉｎ．１００００において決定した。

【0076】

元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析機において行った。

【0077】

略語の一覧
略語 名称
Ａｃ アセチル
ＡＩＢＮ ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−２−メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓ ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＩＰＡ ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザン
^ｉＰｒ イソプロピル
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
^ｎＢｕ ｎ−ブチル
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ｒ．ｔ． 室温
^ｔＢｕ tert−ブチル
^ｔＢｕＸＰｈｏｓ ２−ジ（tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0078】

一般手順Ｉ
工程Ａ
調製１の１当量、適切なボロン酸誘導体の２当量、２当量の炭酸セシウム及び０．１当量のビス（ＰＰｈ_３）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、フラスコに入れた。１，４−ジオキサンと水（４：１、１０mL／mmol）の混合物を加え、得られた混合物を、更なる変換が観測されなくなるまでアルゴン雰囲気下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを６に設定し、次にＤＣＭで抽出した。分離した有機相からの揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0079】

工程Ｂ
得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、１０当量 ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離したジアステレオ異性体を回収した。

【0080】

一般手順ＩＩ
工程Ａ
１当量の調製２又は１当量の調製３、適切なアルコール（他に明記されない限り）の２当量及び２当量のＰＰｈ_３を、乾燥トルエン（フェノールについて０．２M）に溶解した。２当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで窒素下、６０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、粗中間体を、酢酸エチル及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。

【0081】

工程Ｂ
得られた中間体をジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離したジアステレオマーを回収した。

【0082】

一般手順ＩＩＩ
工程Ａ
乾燥アセトニトリル（１５mL／mmol）中の、１当量の調製５の溶液に、１．５当量のＤＳＣ及び３当量のＴＥＡを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に適切なアミンの２当量を加え、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物を、フラッシュシリカカラム（１６０ｇ／mmol、ＥｔＯＡｃで条件づけられた）に直接注入し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ_３を含む）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに付した。

【0083】

工程Ｂ
工程Ａの生成物をジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを２M ＨＣｌで中和し、ＲＰ１８カラムに直接注入し、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに付した。後に溶離したジアステレオマーを回収した。

【0084】

一般手順ＩＶ
工程Ａ
適切なフェノール誘導体の１当量、適切なアルコール誘導体の２当量、及び２当量のＰＰｈ_３を、Ｎ_２雰囲気下、乾燥トルエン（フェノールについて０．２M）に溶解し、次に２当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを加え、混合物を更なる変換が観測されなくなるまで６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。

【0085】

工程Ｂ
工程Ａで得られたフェノール誘導体の１当量を、乾燥ＴＨＦに溶解した。溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、次に１．２当量の^ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M）を滴下した。１５分後、１．５当量の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを滴下した。氷浴を取り外し、混合物をゆっくりと室温まで放温した。次に、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。

【0086】

一般手順Ｖ
ジオキサン（３０mL／mmol）及び水（１５mL／mmol）中の、１当量の調製１、３当量の適切なボロン酸誘導体、４．５当量の炭酸セシウム及び０．１５当量のビス（ＰＰｈ_３）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、更なる変換が観測されなくなるまでＮ_２雰囲気下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次に２０当量 ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（８３２mg／mmol）を加え、混合物を更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ｐＨを１M ＨＣｌを使用して６に調整し、次に混合物を濾過し、沈殿物をジオキサンで洗浄した。濾液の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。

【0087】

調製１： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパノアート
工程Ａ： ６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、酢酸の溶液４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLを入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を、撹拌した溶液に加え、６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷やし、濾別し、酢酸と水（５：１）の混合物で洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥して、６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ168.3, 155.9, 146.1, 130.8, 126.7, 76.4

【0088】

工程Ｂ： ４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ_２−管を備えた１Ｌの丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（工程Ａから）（０．２７mol）を、混合物に５分間で数回に分けて加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過して、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをベージュ色の結晶質固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 172.3, 152.9, 151.9, 131.1, 128.9, 86.5

【0089】

工程Ｃ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
攪拌機、温度計及びバブラー（bubbler）を備えた２Ｌの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ ６００mLを入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（工程Ｂ）（０．２９mol）、ＮＢＳ ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更に、ＮＢＳ ２２．９ｇ（０．１２mol）を、混合物に３回にわけて加えた。懸濁液を０℃に冷却し、更に１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥して、５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをベージュ色の結晶質固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H)
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ171.3, 152.9, 152.3, 126.0, 112.4, 92.9

【0090】

工程Ｄ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン７５．０８ｇ（工程Ｃから）（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２２．２４５ｇ（１０mmol）及び^ｔＢｕＸＰｈｏｓ ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。ＴＨＦ ６００mL及び水２００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をＭｅＣＮ ２５０mLで超音波処理し、再度濾過した。次に、５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)

【0091】

工程Ｅ： ［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート
２−メチルフェニルアセタート６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ １０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌのフラスコに入れた。シクロヘキサン５００mLを加え、次に集中的に撹拌したＡＩＢＮ ３．２８４ｇ（２０mmol）を３０分かけて加えた。混合物を更なる変換が観測されなくなるまで８０℃で撹拌し、次に室温に冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく工程Ｂで使用した。

【0092】

工程Ｆ： エチル ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
無水ＬｉＣｌ ２３．１０ｇ（５４５mmol）及び無水ＺｎＣｌ_２ ６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を、２Ｌのフラスコに入れ、次に、０．１mmHg下、１６０℃で１時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下で室温に冷やした後、マグネシウムの削りくず２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び１Ｌの乾燥予冷（０℃）したＴＨＦを加えた。得られた混合物を氷浴に浸し、次に３０分間撹拌した。

【0093】

［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート１００ｇ（工程Ｅから）（〜４３６mmol）を、乾燥ＴＨＦ １２０mLに溶解し、予冷した無機物に１５分かけて加えた。試薬の添加後、得られた混合物を、温度を０〜５℃に保ちながら４５分間撹拌した。混合物にエチル ２−オキソアセタート６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中５０％）を５分かけて加え、得られた混合物を更に１５分間撹拌した。

【0094】

混合物から残った無機物を濾過により除去し、次にＭｅＯＨ ５００mLを濾液に加えた。この混合物を、フェノール性酸素からアルキル性酸素への分子内アセチル基移動が完了するまで撹拌した。混合物に酢酸３０mLを加え、次に揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に水３５０mLを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物にヘキサン１００mLを加え、０℃で３０分撹拌した。形成された白色の結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、エチル ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−（ｒａｃ）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)

【0095】

工程Ｇ： エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート及びエチル （２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
エチル ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（工程Ｆから）の鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィーを介して分離した。カラム：ＯＤ；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ；先に溶離した鏡像異性体を９９．８％ ｅｅでのエチル （２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートとして回収し、後に溶離した鏡像異性体を９９．９％ｅｅでのエチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートとして回収した。

【0096】

工程Ｈ： （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（１００mmol）２０．８ｇを乾燥ＴＨＦ １５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌した。次に、減圧下で濃縮し、得られた生成物を更に精製することなく使用した。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)

【0097】

工程Ｉ： ４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン（２．５M、１２０mmol）中の^ｎＢｕＬｉ溶液４８mLを、乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の乾燥ＤＩＰＡ １２．１ｇ（１２０mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で３０分撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（工程Ｈから）（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物を、ＮＨ_４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し（アリコート１５０〜１５０mL）、黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇを得て、粗生成物を更に精製することなく使用した。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)

【0098】

工程Ｊ： （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（工程Ｉから）（８６．０mmol）の溶液を加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シランを、更に精製することなく使用した。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)

【0099】

工程Ｋ： ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（工程Ｊから）（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、次にヘキサン（２．５M、９４．６mmol）中の^ｎＢｕＬｉ ３８mLを滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物をゆっくりと室温まで放温した。次に、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルパッドに通した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物から再結晶化して、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

【0100】

工程Ｌ： １−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１０．０ｇ（工程Ｋから）（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ_３１５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート２７mL（６０．３mmol、トルエン中の４０％溶液）を滴下した。混合物を、アルゴン下、５０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３及びＭｅＯＨを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジンをオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

【0101】

工程Ｍ： エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパノアート
エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート９．０６ｇ（工程Ｇから、３６mmol）、２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリミジン７．１２ｇ（４４mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３５．９７ｇ（４４mmol）及びＫＩ １．２２ｇ（１．２２mmol）を、２５０mLのフラスコに入れた。ＤＭＦ ７０mLを加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまでＮ_２下、室温で撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.07 (qm, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)

【0102】

工程Ｎ： エチル （２Ｒ）−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパノアート
エチル （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパノアート８．５６８ｇ（工程Ｍから）（２３mmol）を、エタノール１００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液１．８mL（エタノール中１．０M）を加え、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、エチル （２Ｒ）−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパノアートを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.11 (t, 3H)

【0103】

工程Ｏ： 調製１
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン１７．１８ｇ（工程Ｄから、５０mmol）及びエチル （２Ｒ）−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパノアート１８．５２ｇ（工程Ｎから、５５mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２５０mLに溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３４８．８７ｇ（１５０mmol）を加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまでＮ_２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次に１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１７ｇ（工程Ｌから、５５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ５６０mg（２．５mmol）及びＨ_２Ｏ ２５０mLを加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで窒素下、７０℃で撹拌した。次に、それをＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ_３を含む）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して分離した。調製１をアトロプ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.87(dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-2.15 (br s, 8H), 3.13 (dd, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)²⁺ = 416.1197

【0104】

調製２： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順Ｉ 工程Ａ及び適切なボロン酸誘導体として３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、調製２をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.94-6.90 (dm, 1H), 6.78-6.73 (tm, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.51 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.26-4.00 (m, 4H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 3.00-2.30 (br s, 8H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)²⁺ = 445.1524

【0105】

調製３： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順Ｉ 工程Ａ及び適切なボロン酸誘導体として４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、調製３をジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.01 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.03-2.41 (m, 13H), 2.56 (dd, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)
(M+2H)²⁺ = 445.1517

【0106】

調製４ａ： ２−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
一般手順ＩＶ、２−ヨードフェノールを適切なフェノールとして、及び適切なアルコールとして（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、調製４ａを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.50 (dd, 1H), 7.41 (tm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

【0107】

調製４ｂ： ２−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
一般手順ＩＶ、適切なフェノールとして２−ヨードフェノール及び適切なアルコールとして２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを用いて、調製４ｂを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 (dm, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)

【0108】

調製４ｃ： ２−［２−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
一般手順ＩＶ、適切なフェノールとして２−ヨードフェノール及び適切なアルコールとして２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールを用いて、調製４ｃを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 (dm, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.71-3.39 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)

【0109】

調製４ｄ： ２−［２−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ： １−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゼン
２−メトキシエタノール２０mL（６７２mmol、２０当量）に、水素化ナトリウム４．０３ｇ（１００．８mmol、油中の６０％、３当量）を少量ずつ０℃で加えた。３０分撹拌した後、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン８．４０ｇ（３３．６mmol、１当量）を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、さらに、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃ溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゼンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H)

【0110】

工程Ｂ： 調製４ｄ
工程Ａからの生成物を、一般手順ＩＶ 工程Ｂを用いて適切なボロン酸エステルに変換して、調製４ｄを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)

【0111】

調製４ｅ： ４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ： ２−［２−［（２−ヨードフェニル）メトキシ］エトキシ］テトラヒドロピラン
乾燥ＤＭＦ ２５mL中の（２−ヨードフェニル）メタノール２．３４ｇ（１０mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム４４０mg（１１mmol、油中の６０％、１．１当量）を少量ずつ０℃で加えた。３０分撹拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン２．５ｇ（１２mmol、１．２当量）を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、さらに、更なる変換が観測されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−［（２−ヨードフェニル）メトキシ］エトキシ］テトラヒドロピランを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H)

【0112】

工程Ｂ： 調製４ｅ
乾燥ＴＨＦ １５mL中の、工程Ａからの生成物１．０ｇ（２．７６mmol、１当量）の溶液に、^ｉＰｒＭｇＣｌ×ＬｉＣ ｌ４．２４mL（５．５２mmol、ＴＨＦ中の１．３M、２当量）を０℃で２分かけて加えた。１０分撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４０mL（６．９mmol、２．５当量）を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまでそれを０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｅを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 4H)

【0113】

調製４ｆ： ２−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシメチル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ： ４−［（２−ブロモフェニル）メトキシメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
乾燥ＤＭＦ ２５mL中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール１．３mL（１１mmol、１．１当量）の溶液に、水素化ナトリウム４４０mg（１１mmol、油中の６０％、１．１当量）を少量ずつ０℃で加えた。３０分撹拌した後、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン２．５ｇ（１０mmol、１当量）を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［（２−ブロモフェニル）メトキシメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.36 (qui, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)

【0114】

工程Ｂ： 調製４ｆ
工程Ａからの生成物を、一般手順ＩＶ 工程Ｂを用いて適切なボロン酸エステルに変換して、調製４ｆを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (dd, 2H), 4.20 (qui, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 1.26 (s, 3H)

【0115】

調製４ｇ： ４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ： ２−［２−［（３−ヨードフェニル）メトキシ］エトキシ］テトラヒドロピラン
乾燥ＤＭＦ ２５mL中の（３−ヨードフェニル）メタノール２．３４ｇ（１０mmol、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム４４０mg（１１mmol、油中の６０％、１．１当量）を少量ずつ０℃で加えた。３０分撹拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン２．５ｇ（１２mmol、１．２当量）を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、更なる変換が観測されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−［（３−ヨードフェニル）メトキシ］エトキシ］テトラヒドロピランを得た。MS (EI, 70 eV) m/z (％ 相対強度、[イオン]): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1)

【0116】

工程Ｂ： 調製４ｇ
乾燥ＴＨＦ １５mL中の、工程Ａからの生成物１．０ｇ（２．７６mmol、１当量）の溶液に、^ｉＰｒＭｇＣｌ×ＬｉＣｌ ４．２４mL（５．５２mmol、ＴＨＦ中１．３M、２当量）を０℃で２分かけて加えた。１０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４０mL（６．９mmol、２．５当量）を加え、次にそれを更なる変換が観測されなくなるまで０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｇを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 1.94-1.47 (m, 6H), 1.37 (s, 12H)

【0117】

調製４ｈ： ２−［３−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＤＭＦ １６mL中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール８８０mg（４mmol、１当量）及び［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］４−メチルベンゼンスルホナート１３７１mg（５．０mmol、１．２５当量）の溶液に、炭酸セシウム１９５４mg（６．０mmol、１．５当量）を加え、７５℃で１６時間撹拌し、次に８５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、それを減圧下で濃縮した。残留物２５mLにブラインを加え、それを酢酸エチル３×２５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ_１７Ｈ_２７ＢＯ_５の計算値：３２２．１９５２；実測値３２３．２０２５（Ｍ＋Ｈ）

【0118】

調製４ｉ： ２−［４−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＤＭＦ １６mL中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール８８０mg（４mmol、１．０当量）及び［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］４−メチルベンゼンスルホナート１３７１mg（５．０mmol、１．２５当量）の溶液に、炭酸セシウム１９５４mg（６．０mmol、１．５当量）を加え、それを７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、それを減圧下で濃縮した。残留物２５mLにブラインを加え、それを酢酸エチル３×２５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｉを得た。ＨＲＭＳ Ｃ_１７Ｈ_２７ＢＯ_５の計算値：３２２．１９５２； 実測値３２３．２０３６（Ｍ＋Ｈ）

【0119】

調製４ｊ： ［（２Ｒ）−４，５−ジアセトキシ−６−メトキシ−２−［［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセタート
工程Ａ： メチル ２，３，４−tri−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−トリフェニルメチル−α−Ｄ−マンノピラノシド２．２５ｇ（４mmol）を、酢酸３０mLに８５℃で溶解し、次に水１５mLを加え、それを９０℃で１時間撹拌した。それを室温に冷やし、次にそれを氷冷ブラインに注いだ。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、それを濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシドを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 5.11-5.03 (m, 3H), 4.85 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.11-1.91 (s, 9H)

【0120】

工程Ｂ： 調製４ｊ
一般手順ＩＶ 工程Ａを用い、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、調製４ｊを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.31 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.15-1.92 (s, 9H), 1.29 (s, 12H)

【0121】

調製４ｋ： ４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−［［（２Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ： メチル−６−トリフェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
ＤＭＦ １５０mL中のメチル６−トリフェニルメチル−α−Ｄ−マンノピラノシド８．０８ｇ（１８．５１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム２．８９ｇ（鉱油中の６０％、７２．２mmol、３．９当量）を少しずつ０℃で加え、それをこの温度で３０分撹拌した。次に、ＭｅＩ ５．２０mL（１１．８ｇ、８３．３mmol、４．５当量）を０℃で滴下し、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ １０mLを加え、それを１５分撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物を水２００mLで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、それを濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル−６−トリフェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシドを得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆): 7.44-7.23 (m, 15H), 4.85 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.1 (dd, 1H)

【0122】

工程Ｂ： メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
メチル−６−トリフェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド１．９１４ｇ（４．０mmol）を、酢酸３０mLに８５℃で溶解し、次に水１５mLを加え、それを９０℃で１時間撹拌した。それを室温に冷やし、それを氷冷ブラインに注いだ。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、それを濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシドを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 4.72 (d, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (m, 1H)

【0123】

工程Ｃ： 調製４ｋ
一般手順ＩＶ 工程Ａを用い、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、調製４ｋを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.31 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dm, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

【0124】

調製４ｌ： ［（２Ｒ）−４，５−ジアセトキシ−６−メトキシ−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセタート
一般手順ＩＶ 工程Ａを用い、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（調製４ｊ工程Ａから）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、調製４ｌを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.60(m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.14-1.92 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)

【0125】

調製４ｍ： ４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［［（２Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
一般手順ＩＶ 工程Ａを用い、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（調製４ｊ工程Ａから）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、調製４ｍを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.61 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.37-3.28 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)

【0126】

調製４ｎ： ［（２Ｒ）−４，５，６−トリアセトキシ−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセタート
工程Ａ： １，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノース
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−トリフェニルメチル−α／β−Ｄ−マンノピラノース２．３６ｇ（４．０mmol）を、酢酸３０mLに６５℃で溶解し、次に水１５mLを加え、それを６５℃で１時間撹拌した。それを室温に冷やし、それを氷冷ブラインに注いだ。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、それを濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノースを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 6.06-5.97 (d, 1H), 5.20-5.06 (t, 1H), 5.31-5.18 (dd, 1H), 5.35-5.14 (dd, 1H), 4.89-4.87 (t, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.20-1.90 (s, 12H)

【0127】

工程Ｂ： 調製４ｎ
一般手順ＩＶ 工程Ａを用いて、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノース及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、調製４ｎを立体異性体の混合物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.60 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.15-6.00 (d, 1H), 5.43-5.15 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 2.19-1.92 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)

【0128】

調製４ｏ： ［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］酢酸メチル
及び
調製４ｐ： ［（２Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７Ｓ）−６，７−ジアセトキシ−２−メチル−２−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ］−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピラン−５−イル］酢酸メチル
工程Ａ： １−ブロモ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノース
無水酢酸１mLを、酢酸（３３％）中のＨＢｒ ３０mLに加え、それを室温で１６時間撹拌した。それを０℃に冷却し、ジクロロメタン３０mL中の１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノース７．５０ｇ（１９．２mmol）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、それを冷水１００mLに注いだ。それをＤＣＭ １２０mLで希釈し、次に相を分離した。有機層を氷冷水で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３及び水で再び飽和した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、それを濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノースを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 6.77 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)

【0129】

工程Ｂ： 調製４ｏ及び４ｐ
ＤＣＭ １００mL中の［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール８１９mg（３．５０mmol、１当量）、１−ブロモ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−マンノピラノース２０１５mg（４．９０mmol、１．４当量）、ｓ−コリジン４６７mg（３．８５mmol、１．１当量）の溶液に、トルエン１５mL中のトリフルオロメタンスルホン酸銀１７０８mg（６．６５mmol、１．９当量）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に温め（３時間）、次にそれを１０時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製４ｏを最初に溶離した生成物として得て、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.69 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 3H), 4.96 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.12-1.91 (s, 12H), 1.29 (s, 12H)；
そして調製４ｐを次に溶離した生成物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.63 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.59 (d, 1h) 4.54 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.01-1.97 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

【0130】

調製４ｑ： ［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］メタノール
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール１１３mg（０．６mmol）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン６０９mg（２．４mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、次にＫＯＡｃ ３５３mg（３．６mmol）及びＰｄＣｌ_２×ｄｐｐｆ ６６mg（０．０９mmol）を加えた。混合物を、窒素下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を更に操作することなく使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２３７．１

【0131】

調製５： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
一般手順Ｉ 工程Ａ及び適切なボロン酸エステルとして［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールを用いて、調製５をジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９０３．２

【0132】

実施例１： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順Ｉ 工程Ｂを用い、調製２から出発して、実施例１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４６Ｈ_４２ＣｌＦＮ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８６０．２５５９；実測値４３１．１３４９（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0133】

実施例２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順Ｉ 工程Ｂを用い、調製３から出発して、実施例２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４６Ｈ_４２ＣｌＦＮ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８６０．２５５９；実測値４３１．１３７１（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0134】

実施例３： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールから出発して、実施例３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４７Ｈ_４４ＣｌＦＮ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８７４．２７１５；実測値４３８．１４１（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0135】

実施例４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールから出発して、実施例４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４７Ｈ_４４ＣｌＦＮ_６Ｏ_６Ｓの計算値：８７４．２７１５；実測値４３８．１４４９（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0136】

実施例５： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ａから出発して、実施例５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９７４．３２４；実測値４８８．１６９８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0137】

実施例６： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｂから出発して、実施例６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９６２．３２４；実測値４８２．１６９５（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0138】

実施例７： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｃから出発して、実施例７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５６ＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：１００６．３５０２；実測値５０４．１８２８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0139】

実施例８： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び［２−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、実施例８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４６ＣｌＦＮ_６Ｏ_７Ｓの計算値：８８８．２８７２；実測値４４５．１５１８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0140】

実施例９： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｄから出発して、実施例９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_５０ＣｌＦＮ_６Ｏ_７Ｓの計算値：９３２．３１３４；実測値４６７．１６４（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0141】

実施例１０： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ｂの反応の完了後、一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｅから出発して、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを１にして、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮ溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例１０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７ＦＳＣｌの計算値：９１８．２９７８；実測値４６０．１５７２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0142】

実施例１１： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｆから出発して、実施例１１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５４ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９８８．３３９７；実測値４９５．１７６２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0143】

実施例１２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｇから出発して工程Ｂの反応の完了後、、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に設定して、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例１２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４８ＣｌＦＮ_６Ｏ_７Ｓの計算値：９１８．２９７８；実測値４６０．１５５６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0144】

実施例１３： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｈから出発して、実施例１３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９６２．３２４；実測値４８２．１６９４（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0145】

実施例１４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｉから出発して、実施例１４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９６２．３２４；実測値４８２．１６７８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0146】

実施例１５： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールから出発して、工程Ｂの反応の完了後、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に設定して、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液で減圧下に濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例１５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９３４．２９２７；実測値４６８．１５３１（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0147】

実施例１６： メチル ６−Ｏ−｛３−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド
一般手順Ｖを用い、調製１及び調製４ｊから出発して、実施例１６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５４ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０３６．３２４３；実測値５１９．１６９６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0148】

実施例１７： メチル ６−Ｏ−｛３−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｋから出発して、実施例１７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５６Ｈ_６０ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０７８．３７１３；実測値５４０．１９３６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0149】

実施例１８： メチル ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド
一般手順Ｖを用い、調製１及び調製４ｌから出発して、実施例１８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５４ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０３６．３２４３；実測値５１９．１７１４（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0150】

実施例１９： メチル ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｍから出発して、実施例１９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５６Ｈ_６０ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０７８．３７１３；実測値５４０．１９２５（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0151】

実施例２０： ６−Ｏ−｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−Ｄ−マンノピラノース
及び
実施例２１： ６−Ｏ−｛２−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−Ｄ−マンノン酸
一般手順Ｖを用い、調製１及び調製４ｎから出発して、実施例２０を先に溶離する化合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０２２．３０８７；実測値５１２．１６１１（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0152】

実施例２１を後に溶離する化合物として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_１２Ｓの計算値：１０３８．３０３６；実測値５２０．１６０４（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0153】

実施例２２： １，２−Ｏ−［（１Ｒ）−１−（｛４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）エチリデン］−β−Ｄ−マンノピラノース
一般手順Ｖを用い、調製１及び調製４ｏから出発して、実施例２２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５６ＣｌＦＮ_６Ｏ_１２Ｓの計算値：１０７８．３３５；実測値１０７９．３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0154】

実施例２３： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｖを用い、調製１及び調製４ｐから出発して、実施例２３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５４ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０３６．３２４３；実測値５１９．１６８２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0155】

実施例２４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例２４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６ＦＳＣｌの計算値：８８８．２８７２；実測値４４５．１５１２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0156】

実施例２５： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ａから出発して、工程Ｂの反応の完了後、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に設定して、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例２５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４８ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９３４．２９２７；実測値４６８．１５３６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0157】

実施例２６： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ： エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ ３０mL（１：１）中の、エチル （２Ｒ）−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパノアート１．０１ｇ（調製１工程Ｅから）（３mmol、１当量）、［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸１．１７ｇ（６mmol、２当量）、炭酸セシウム２．９３ｇ（９mmol、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２ ２１０mgの溶液を、更なる変換が観測されなくなるまで７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.40-4.32 m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.18 (t, 3H)

【0158】

工程Ｂ： エチル （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
乾燥ＴＨＦ １０mL中の、工程Ａで得た生成物９９５mg（２．２mmol、１．１当量）、５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン６８７mg（調製１工程Ｄから）（２mmol、１当量）及び炭酸セシウム１．９５ｇ（６mmol、３当量）の懸濁液を、更なる変換が観測されなくなるまで７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)

【0159】

工程Ｃ： エチル （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
乾燥ＤＣＭ １０mL中の、工程Ｂ（１mmol、１当量）で得た生成物７６０mgの溶液に、ＢＢｒ_３ １mL（１mmol、ＤＣＭ中１M、１当量）を室温で滴下し、次に混合物を更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.98 (7, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H)

【0160】

工程Ｄ： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ ４mL（１：１）中の、工程Ｃ（０．２７mmol、１当量）で得た生成物２００mgの溶液に、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン１２７mg（調製１ 工程Ｌから）（０．３２mmol、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２３．１mg（０．０５当量）、ＡｔａＰｈｏｓ １１mg（０．１当量）及び炭酸セシウム２６２mg（０．８mmol、３当量）を、更なる変換が観測されなくなるまで７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ_３を含む）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ］^＋＝９３３．２

【0161】

工程Ｅ： 実施例２６
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ ４mL（１：１）中の、工程Ｄ（０．１３mmol）の生成物１２０mgの溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１００mg（２．６mmol、２０当量）を加え、それを更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを２M ＨＣｌで中和し、次に５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いるＲＰ１８カラムに直接注入した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収し、実施例２６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４６ＣｌＦＮ_６Ｏ_７Ｓの計算値：９０４．２８２１；実測値４５３．１４９６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0162】

実施例２７： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｆから出発して、工程Ｂの反応の完了後、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に設定し、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収し、実施例２７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_５０ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９４８．３０８３；実測値４７５．１６２１（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0163】

実施例２８： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
乾燥ＴＨＦ ５mL中の、調製２ ４４４mg（０．５mmol、１当量）及びＴＥＡ ２１０μL
（１．５mmol、３当量）のＴＨＦ溶液に、ＰＯＣｌ_３ １４０μL（１．５mmol、３当量）を室温で滴下した。１５分間撹拌した後、水酸化ナトリウム５mL（１０mmol、水中２M）を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物を、勾配法でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ_３を含む）を溶離剤として用いるプレコンディションされた（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ［１．２％ ＮＨ_３を含む］−８０／２０）２２０ｇフラッシュシリカゲルカラムに直接注入して、所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体を、５０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＯＨを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して分離した。後に溶離するジアステレオ異性体を実施例２８として回収した。ＨＲＭＳ Ｃ_４６Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_９ＦＰＳＣｌの計算値：９４０．２２２２；実測値４７１．１１９４（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0164】

実施例２９： ４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニルホスファート
乾燥ＴＨＦ ５mL中の、調製３ ４４４mg（０．５mmol、１当量）及びＴＥＡ ２１０μL（１．５mmol、３当量）のＴＨＦ溶液に、ＰＯＣｌ_３１４０μL（１．５mmol、３当量）を室温で滴下した。１５分間撹拌した後、水酸化ナトリウム５mL（１０mmol、水中２M）を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまでそれを５０℃で撹拌した。反応混合物を、勾配法でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ_３を含む）を溶離剤として用いるプレコンディションされた（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ［１．２％ ＮＨ_３を含む］−８０／２０）２２０ｇフラッシュシリカゲルカラムに直接注入して、所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。後に溶離するジアステレオ異性体を、凍結乾燥後に実施例２９として回収した。ＨＲＭＳ Ｃ_４６Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_９ＦＰＳＣｌの計算値：９４０．２２２２；実測値４７１．１１８８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0165】

実施例３０： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
調製２ １７８mg（０．２mmol）のＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム１９５mg（０．６mmol）及び２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート２２２mg（０．６mmol）を加え、その混合物を更なる変換が観測されなくなるまで６０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（１．２％ ＮＨ_３を含む）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−［３−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］フェニル］ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１０８７．２

【0166】

工程Ｂ： 実施例３０
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ ４mL（１：１）中の、工程Ａの生成物１２０mg（０．１１mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ ９２mg（２．２mmol）を加え、それを更なる変換が観測されなくなるまで６０℃で撹拌した。次に、それを２M ＨＣｌで中和し、次に５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いるＲＰ１８カラムに直接注入した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例３０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４６ＣｌＦＮ_６Ｏ_７Ｓの計算値：９０４．２８２１；実測値４５３．１４７５（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0167】

実施例３１： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノールから出発して、実施例３１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９６２．３２４；実測値４８２．１７０３（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0168】

実施例３２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールの１０当量から出発して、実施例３２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９４８．３０８３；実測値４７５．１６１３（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0169】

実施例３３： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールから出発して、実施例３３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_９ＦＳＣｌの計算値：１００６．３５０２；実測値５０４．１８３（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0170】

実施例３４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び２−（ジメチルアミノ）エタノールから出発して、実施例３４を得た。ＨＲＭＳ０ Ｃ_５０Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_６ＦＳＣｌの計算値：９３１．３２９４；実測値４６６．６７０９（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0171】

実施例３５： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールから出発して、実施例３５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９７４．３２４；実測値４８８．１６７７（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0172】

実施例３６： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（１５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，７，１０，１３−テトラオキサ−４−アザペンタデカ−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノールを適切なアミンとして出発して、実施例３６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５６Ｈ_６１ＣｌＦＮ_７Ｏ_１１Ｓの計算値：１０９３．３８２２；実測値５４７．７００６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0173】

実施例３７： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛［（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び１−（４−ピペリジル）ピペリジンを適切なアミンとして出発して、実施例３７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５８Ｈ_６２ＣｌＦＮ_８Ｏ_７Ｓの計算値：１０６８．４１３５；実測値１０６９．４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0174】

実施例３８： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール１０当量から出発して、実施例３８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５４ＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：９９２．３３４５；実測値４９７．１７４８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0175】

実施例３９： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールの１０当量から出発して、実施例３９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_５０ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９４８．３０８３；実測値４７５．１６０４（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0176】

実施例４０： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノールから出発して、実施例４０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５２ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９６２．３２４；実測値４８２．１６７５（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0177】

実施例４１： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンから出発して、実施例４１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５９ＣｌＦＮ_９Ｏ_７Ｓの計算値：１０４３．３９３１；実測値５２２．７０５２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0178】

実施例４２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとして２−モルホリノエタンアミンから出発して、実施例４２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５４Ｈ_５６ＣｌＦＮ_８Ｏ_８Ｓの計算値：１０３０．３６１５；実測値５１６．１８７１（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0179】

実施例４３： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとしてＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから出発して、実施例４３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５４ＣｌＦＮ_８Ｏ_７Ｓの計算値：９８８．３５０９；実測値９８９．３５８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0180】

実施例４４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとして２−ピロリジン−１−イルエタンアミンから出発して、実施例４４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５４Ｈ_５６ＣｌＦＮ_８Ｏ_７Ｓの計算値：１０１４．３６６５；実測値５０８．１９１６（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0181】

実施例４５： （２Ｒ）−３−［２−（｛２−［３−（｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとして２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミンから出発して、実施例４５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５４Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_９ＦＳＣｌの計算値：１０３３．３６１１；実測値５１７．６８８３（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0182】

実施例４６： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛［（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとして１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカンから出発して、実施例４６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６０Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_１２ＦＳＣｌの計算値：１１６３．４２４１；実測値５８２．７１８７（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0183】

実施例４７： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールから出発して、工程Ｂの反応の完了後、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に設定して、更なる変換が観測されなくなるまでそれを撹拌した。次に、それを１０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例４７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９３４．２９２７；実測値４６８．１５３８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0184】

実施例４８： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールから出発して、実施例４８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_９ＦＳＣｌの計算値：１００６．３５０２；実測値５０４．１８２９（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0185】

実施例４９： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールの１０当量から出発して、実施例４９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５５Ｎ_７Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９９１．３５０５；実測値４９６．６８３３（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0186】

実施例５０： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛２，３−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（｛［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩＩを用い、調製５及び適切なアミンとしてＮ−（２−アミノエチル）ピペリジンから出発して、実施例５０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５８ＣｌＦＮ_８Ｏ_７Ｓの計算値：１０２８．３８２２；実測値１０２９．３８９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0187】

実施例５１： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから出発して、実施例５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５３ＣｌＦＮ_７Ｏ_７Ｓの計算値：９７３．３４００；実測値４８７．６７８５（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0188】

実施例５２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製２及び２−ジメチルアミノエタノールから出発して、実施例５２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_５１ＣｌＦＮ_７Ｏ_６Ｓの計算値：９３１．３２９４；実測値４６６．６７２２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0189】

実施例５３： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（４−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールから出発して、実施例５３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５５Ｎ_７Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９９１．３５０５；実測値４９６．６８２２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0190】

実施例５４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及びトリエチレングリコールの１０当量から出発して、実施例５４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_９ＦＳＣｌの計算値：９９２．３３４５；実測値４９７．１７４３（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0191】

実施例５５： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールから出発して、実施例５５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８ＦＳＣｌの計算値：９７４．３２４０；実測値４８８．１６８９（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0192】

実施例５６： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順ＩＩを用い、調製３及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから出発して、実施例５６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_７ＦＳＣｌの計算値：９７３．３４００；実測値４８７．６７７５（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0193】

実施例５７： ４−［４−（｛２−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニルホスファート二ナトリウム塩
乾燥ＴＨＦ ５mL中の調製３ ４４４mg（０．５mmol、１当量）及びＴＥＡ２１０μL（１．５mmol、３当量）のＴＨＦ溶液に、ＰＯＣｌ_３ １４０μL（１．５mmol、３当量）を室温で滴下した。１５分間撹拌した後、水酸化ナトリウム５mL（１０mmol、水中２M）を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまでそれを５０℃で撹拌した。次に、ｐＨをＴＦＡで６に調整し、次にこの反応混合物を、５０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＯＨを溶離剤として用いるＲＰ１８カラムに直接注入した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収した。凍結乾燥後、残った白色の固体をジオキサン０／飽和ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ５mL（１：１）に懸濁した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、水及びＭｅＣＮを溶離剤として用いるＲＰ１８カラムに直接注入して、実施例５７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４６Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_９ＦＰＳＣｌの計算値：９４０．２２２２；実測値４６９．１０５４（Ｍ−２Ｈ）^２−．

【0194】

実施例５８： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（２−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸

【0195】

実施例５９： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（４−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸

【0196】

実施例６０： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（３−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸

【0197】

実施例６１： （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（２−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸

【0198】

実施例６２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸

【0199】

実施例６３： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸

【0200】

実施例６４： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸

【0201】

実施例６５： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（ホスホノオキシ）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸

【0202】

実施例６６： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛［（ホスホノオキシ）メトキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸

【0203】

実施例６７： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−｛［（ホスホノオキシ）カルボニル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸

【0204】

実施例６８： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（｛［（ホスホノオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0205】

実施例６９： １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノアート
工程Ａ： エチル １−クロロエチルカルボナート
エタノールの１当量及びピリジン１．２当量を、ジクロロメタン（１．２mL／mmol）に溶解した。クロロギ酸１−クロロエチル１．０５当量を、窒素下、−７８℃でゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。冷混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した。

【0206】

工程Ｂ： 実施例６９
実施例１３の１当量を、ＤＭＦ（２０ml／mmol）に窒素下で溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３６．７当量及び工程Ａからのエチル １−クロロエチルカルボナートの８当量を加えた。反応混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それをＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、実施例６９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５６Ｈ_６０ＣｌＦＮ_６Ｏ_１１Ｓの計算値：１０７８．３７１３；実測値１０７９．３７９６及び１０７９．３７８６（Ｍ＋Ｈ）

【0207】

実施例７０： １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛３−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパノアート

【0208】

実施例７１： （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0209】

実施例７２： （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0210】

実施例７３： （２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0211】

実施例７４： （２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−（ホスホノオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0212】

実施例７５： ２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0213】

実施例７６：２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−４−ヒドロキシ−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブタン酸

【0214】

実施例７７： ２−Ｏ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，４−ジデオキシ−３−［２−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］ペントン酸 (pentonic acid)

【0215】

実施例７８： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0216】

実施例７９： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］メタノールから出発して、実施例７９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４６Ｈ_４３ＣｌＦＮ_７Ｏ_６Ｓの計算値：８７５．２６６８；実測値４３８．６４２８（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0217】

実施例８０： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0218】

実施例８１： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸

【0219】

実施例８２： （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２’−（ヒドロキシメチル）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順Ｉを用い、調製１及び調製４ｑから出発して、実施例８２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４５Ｈ_４２ＣｌＦＮ_８Ｏ_６Ｓの計算値：８７６．２６２１；実測値４３９．１４０２（Ｍ＋２Ｈ）^２＋

【0220】

薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光分極技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的な結合活性を、蛍光分極（ＦＰ）により決定した。この方法には、フルオレセインラベルリガンド（フルオレセイン−βＡｌａ−Ａｈｘ−Ａ−REIGAQLRRMADDLNAQY−ＯＨ；ｍｗ２，７６５）を利用した。同リガンドは、Ｍｃｌ−１タンパク質（ＭＣｌ−１は、UniProtKB（登録商標）一次アクセッションナンバー：Q07820に対応する）に結合し、読取機を使用してミリ分極（mP）で測定される、異方性の増大をもたらす。このリガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位での低下により示される、システムにおけるより高い割合の結合していないリガンドがもたらされるであろう。

【0221】

各化合物の１１点系列希釈を、ＤＭＳＯ中において調製し、２μlを、平底低結合性３８４ウェルプレートに移した（ＤＭＳＯ終濃度５％）。ついで、フルオレセインラベルリガンド（終濃度１nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（終濃度５nM）を含有するバッファー（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween20、ｐＨ７．４） ３８μlを加えた。

【0222】

アッセイプレートを、ｒ．ｔ．で約２時間インキュベーションした。その後、ＦＰを、Biomek Synergy2リーダー（Ｅｘ．５２８nm、Ｅｍ．６４０nm、カットオフ ５１０nm）において測定し、mP単位を算出した。試験化合物の用量増大における結合を、「５％ ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照との間で確立されたウィンドウと比較して、mPの％ 低下として表現した。１１点用量応答曲線を、４パラメータ論理モデル（シグモイド用量応答モデル）を使用するXL-Fitソフトウェアによりプロットし、mPの５０％低下を与えた阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定した。得られた結果を、以下の表１に表わす。

【0223】

結果から、本発明の化合物は、Ｍｃｌ−１タンパク質と前記の蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することが示される。

【0224】

実施例Ｂ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性
細胞傷害性研究を、Ｈ９２９多発性骨髄腫瘍系統において行った。

【0225】

細胞を、マイクロプレートに広げ、試験化合物に４８時間曝す。ついで、細胞の生存率を、比色アッセイ法であるMicroculture Tetrazoliumアッセイ法（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）により定量する。

【0226】

結果を、ＩＣ_５０（細胞生存を５０％阻害する化合物濃度）で表現し、以下の表１に表わす。

【0227】

結果から、本発明の化合物は、細胞傷害性であることが示される。

【0228】

【表1】

【0229】

実施例Ｃ：ｉｎ ｖｉｖｏでの開裂型ＰＡＲＰの定量
開裂型ＰＡＲＰレベルを測定することにより、アポトーシスを誘引する本発明の化合物の能力を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。１．１０^７個 ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）の皮下に移植する。移植後１２〜１４日で、動物を、種々の化合物による静脈内又は経口経路により処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解させる。開裂型ＰＡＲＰを、腫瘍ライゼート中において定量する。

【0230】

「Meso Scale Discovery（MSD）ＥＬＩＳＡプラットフォーム」試験を使用する定量を行う。同試験は、開裂型ＰＡＲＰを特異的にアッセイする。定量は、処置マウスにおける開裂型ＰＡＲＰの量を、対照マウスにおける開裂型ＰＡＲＰの量で割った比に対応する活性化係数の形式で表現される。

【0231】

結果から、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＡＭＯ−１腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘引することができることが示される。

【0232】

実施例Ｄ：ｉｎ ｖｉｖｏにおける抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。

【0233】

１×１０^７個 ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）の皮下に移植する。

【0234】

移植後６〜８日、腫瘍塊が約１５０mm³に達した時点で、マウスを、種々の化合物により、毎日スケジュールで処置する（５日間の処置）。腫瘍塊を、処置の開始から１週間に２回測定する。

【0235】

ΔＴ／Ｃ（すなわち、生成物の活性の修飾パラメータで、同パラメータは、処置群の腫瘍体積／非処置対照群の腫瘍体積の比として定義される）を使用して得られた結果から、本発明の化合物は、処置期間中に、顕著な腫瘍縮小を誘引することが示される。

【0236】

実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
１０００個の錠剤は、
実施例１〜８２から選択される化合物（用量５mg）・・・・ ５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・ ２ｇ
を含有する。