特許 6774484 粘度低下剤を含む液状タンパク質製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6774484

(24)【登録日】2020年10月6日

(45)【発行日】2020年10月21日

(54)【発明の名称】粘度低下剤を含む液状タンパク質製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20201012BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20201012BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20201012BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 M

   A61K9/08

   A61K47/22

   A61K47/26

   A61K47/10

【請求項の数】24

【全頁数】112

(21)【出願番号】特願2018-248768(P2018-248768)

(22)【出願日】2018年12月29日

(62)【分割の表示】特願2016-542118(P2016-542118)の分割

【原出願日】2014年9月11日

(65)【公開番号】特開2019-56006(P2019-56006A)

(43)【公開日】2019年4月11日

【審査請求日】2018年12月29日

(31)【優先権主張番号】61/876,621

(32)【優先日】2013年9月11日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/940,227

(32)【優先日】2014年2月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/943,197

(32)【優先日】2014年2月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/946,436

(32)【優先日】2014年2月28日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/988,005

(32)【優先日】2014年5月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/008,050

(32)【優先日】2014年6月5日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/026,497

(32)【優先日】2014年7月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/030,521

(32)【優先日】2014年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516073532

【氏名又は名称】イーグル バイオロジクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】アリッサ エム． ラーソン

(72)【発明者】

【氏名】ケビン ラブ

(72)【発明者】

【氏名】アリシャ ケイ． ウェイト

(72)【発明者】

【氏名】アラン クレーン

(72)【発明者】

【氏名】ロバート エス． ランガー

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー エム． クリバノフ

【審査官】 吉田 知美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／１２３１１４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１５−５０８７７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２５４８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Biotechnol. Bioeng., 2011, Vol.108, No.3, pp.632-636

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３９／００−３９／４４

Ａ６１Ｋ ３８／００−３８／５８

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの抗体；
（ｉｉ）チアミンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される溶媒；
を含む、注射用液状医薬製剤であって、
該液状医薬製剤は、注射に適した体積にある場合、円錐平板粘度計またはマイクロ流体粘度計を使用して測定すると、２５℃において約１ｃＰ〜約１００ｃＰの絶対粘度を有しており、該液状医薬製剤の該絶対粘度が、該抗体および該薬学的に許容される溶媒を含むが、該チアミンまたはその薬学的に許容される塩を含まない対照組成物の絶対粘度よりも低く、
該絶対粘度が外挿したゼロせん断粘度である、
注射用液状医薬製剤。

【請求項2】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の液状医薬製剤。

【請求項3】

前記抗体が、約１２０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１または２に記載の液状医薬製剤。

【請求項4】

前記チアミンまたはその薬学的に許容される塩を約０．１Ｍ〜約０．２５Ｍで含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項5】

約１７８ｍｇ／ｍＬ〜約２４５ｍｇ／ｍＬの前記抗体を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項6】

前記液状医薬製剤が、水性である、請求項１から５のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項7】

１種または複数の薬学的に許容される賦形剤であって、糖、糖アルコール、緩衝剤、保存剤、担体、酸化防止剤、キレート剤、天然ポリマー、合成ポリマー、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、増量剤、安定化剤またはこれらの組合せを含む、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項8】

前記１種または複数の薬学的に許容される賦形剤が、ポリソルベート、ポロキサマー１８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオール、ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリ（ビニルアルコール）を含む、請求項７に記載の液状医薬製剤。

【請求項9】

前記糖アルコールがソルビトールまたはマンニトールである、請求項７に記載の液状医薬製剤。

【請求項10】

単位用量バイアル、複数回用量バイアル、カートリッジ、またはプレフィルドシリンジ中の、請求項１から９のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項11】

ヒト血清に等張である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項12】

前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約０．５ｓ^−１のせん断速度で測定される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項13】

前記液状医薬製剤の前記絶対粘度が、マイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、少なくとも約１．０ｓ^−１のせん断速度で、測定される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項14】

前記液状医薬製剤が、凍結乾燥組成物から再構成される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項15】

前記液状医薬製剤が対象に投与され、ここで該投与が皮下注射または筋肉内注射を含むことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項16】

前記注射が、シリンジを用いて行われる、請求項１５に記載の液状医薬製剤。

【請求項17】

前記シリンジが、加熱シリンジ、自己混合式シリンジ、オートインジェクター、プレフィルドシリンジ、またはそれらの組合せである、請求項１６に記載の液状医薬製剤。

【請求項18】

前記液状医薬製剤が、皮下注射用の場合、約１．５ｍＬもしくは約１．５ｍＬ未満、または、筋肉注射用の場合、約３ｍＬもしくは約３ｍＬ未満の体積を有する、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項19】

前記液状医薬製剤が、ドレイズ評点システムを使用して評価した場合、３未満の一次刺激インデックスを生じる、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項20】

前記液状医薬製剤が、前記抗体および前記薬学的に許容される溶媒を含むが前記チアミンまたはその薬学的に許容される塩を含まない液状医薬製剤の射出力よりも、少なくとも１０％小さい射出力によって注射される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項21】

前記液状医薬製剤が、前記抗体および前記薬学的に許容される溶媒を含むが前記チアミンまたはその薬学的に許容される塩を含まない液状医薬製剤の射出力よりも、少なくとも２０％小さい射出力によって注射される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項22】

前記注射が、直径がゲージ２７〜３１の間の針を使用して行われ、かつ該ゲージ２７の針を使用した場合、前記射出力が３０Ｎ未満である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の液状医薬製剤。

【請求項23】

少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの前記抗体、前記薬学的に許容される溶媒および前記チアミンまたはその薬学的に許容される塩を合わせるステップを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の液状医薬製剤を調製する方法。

【請求項24】

（ｉ）抗体；
（ｉｉ）チアミンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、凍結乾燥組成物であって、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの抗体濃度を有するように再構成可能である、凍結乾燥組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本願は、２０１４年７月２９日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing Hydrophobic Salts」との表題の米国仮出願第６２／０３０，５２１号；２０１４年７月１８日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing GRAS Viscosity-Reducing Agents」との表題の米国仮出願第62/026,497号；２０１４年６月５日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing Ionic Liquids」との表題の米国仮出願第６２／００８，０５０号；２０１４年５月２日出願の「Low-Viscosity Protein Formulations Containing Organophosphates」との表題の米国仮出願第６１／９８８，００５号；２０１４年２月２８日出願の「Concentrated, Low-Viscosity Infliximab Formulations」との表題の米国仮出願第６１／９４６，４３６号；２０１４年２月２１日出願の「Concentrated, Low-Viscosity, High-Molecular-Weight-Protein Formulations」との表題の米国仮出願第６１／９４３，１９７号；２０１４年２月１４日出願の「Concentrated, Low-Viscosity High-Molecular-Weight Protein Formulations」との表題の米国仮出願第６１／９４０，２２７号、および２０１３年９月１１日出願の「Concentrated, Low-Viscosity, High-Molecular-Weight Protein Formulations」との表題の米国仮出願第６１，８７６，６２１号の優先権を主張し、かつその利益を主張する。これらの出願の開示は、本明細書に参考として明白に援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、一般に、高濃度タンパク質の注射可能な低粘度医薬製剤、ならびにその作製方法および使用方法の分野におけるものである。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患などの様々なヒト疾患を処置するための、重要なタンパク質をベースとする治療薬である。２０種を超えるｍＡｂ製品が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されており、臨床試験において現在、評価されているバイオ医薬品の約２０％が、ｍＡｂである（Daughertyら、Adv. Drug Deliv. Rev. ５８巻：６８６〜７０６頁、２００６年、およびBussら、Curr. Opinion in Pharmacol. １２巻：６１５〜６２２頁、２０１２年）。

【0004】

ｍＡｂをベースとする治療法は、通常、長い期間をかけて、繰り返し投与され、かつ数ｍｇ／ｋｇの投与を必要とする。抗体の溶液または懸濁液は、静脈内（ＩＶ）注入、および皮下（ＳＣ）または筋肉内（ＩＭ）注射によるなどの、非経口経路により投与され得る。ＩＶ経路と比較すると、ＳＣまたはＩＭ経路により、投与の間の、処置費用が軽減され、患者のコンプライアンスが増加し、かつ患者および医療供給者の利便性が改善される。ＦＤＡ指針に従うと、有効でありかつ薬学的に許容されるためには、非経口製剤は、好ましくは、無菌の安定で注射可能（例えば、シリンジによる）であり、注射部位に非刺激性であるべきである。皮下（通常、約２ｍＬ未満）および筋肉内（通常、約５ｍＬ未満）注射に必要とされる体積が少ないため、高用量タンパク質治療法のためのこうした投与経路には、濃タンパク質溶液が必要である。こうした高濃度は、注射により投与するのが困難である、注射部位において疼痛を引き起こす、不正確となることが多い、かつ／または化学的および／もしくは物理的安定性が低下する恐れがある、非常に粘度の高い製剤になることが多い。

【0005】

これらの特徴により、特に、ｍＡｂなどの高い濃度の高分子量タンパク質を有する製剤の場合、実現するのが難題となり得る、製造、保管、および使用に要件が生じる。タンパク質治療薬はすべて、ある程度、凝集、変性、架橋、脱アミド化、異性化、酸化およびクリッピングなどの、物理的および化学的不安定性を受ける（Wangら、J. Pharm. Sci. ９６巻：１〜２６頁、２００７年）。したがって、商業的に実現可能なタンパク質医薬品の開発において、最適な製剤開発が優先される。

【0006】

タンパク質濃度が高いと、タンパク質の物理的および化学的安定性に関連する難題、ならびにタンパク質製剤の製造、保管および送達に伴う困難さが引き起こされる。問題の１つは、処理および／または保管中に、タンパク質が凝集して粒子を形成する傾向があることであり、これにより、さらなる処理および／または送達中の取り扱いが難しくなる。濃度依存性分解および／または凝集が、より高い濃度のタンパク質製剤を開発する際の主要な課題である。非天然タンパク質の凝集および粒子形成の潜在性に加え、水溶液中での可逆的な自己会合が起こる恐れがあり、これは、とりわけ、注射による送達を複雑にする、粘度増加の一因となる（例えば、Steven J. Shireら、J. Pharm. Sci. ９３巻：１３９０〜１４０２頁、２００４年を参照されたい）。粘度増加は、濃タンパク質組成物において直面する鍵となる難題の１つであり、従来的な手段による、生産方法とこうした組成物の容易な送達を可能にすることの両方に影響を及ぼす（例えば、J. Jezekら、Advanced Drug Delivery Reviews ６３巻：１１０７〜１１１７頁、２０１１年を参照されたい）。

【0007】

非常に粘度の高い液状製剤は、製造、シリンジへの抜き取り、および皮下または筋肉内への注射が難しい。粘度の高い製剤を操作する際の力の使用は過度な発泡をもたらす恐れがあり、この発泡は、治療活性なタンパク質をさらに変性させて不活性にすることがある。高粘度溶液はまた、注射用のより大きな直径の針も必要とし、注射部位における一層の疼痛を生じさせる。

【0008】

現在、入手可能な市販の、ＳＣ注射またはＩＭ注射により投与されるｍＡｂ製品は、凝集を防止して安定性を改善するために、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）（２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖によって挟まれた、中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水性鎖からなる、非イオン性トリブロックコポリマー）、またはＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ（登録商標）８０（ＰＥＧ（８０）ソルビタンモノラウレート）などの賦形剤または界面活性剤と共に、リン酸緩衝液またはＬ−ヒスチジン緩衝液などの水性緩衝液中で、通常、製剤化されている。上記の通り製剤化されている、報告がなされている抗体濃度は、通常、最大約１００ｍｇ／ｍＬである（Wangら、J. Pharm. Sci. ９６巻：１〜２６頁、２００７年）。

【0009】

米国特許第７，７５８，８６０号には、低分子量タンパク質の製剤における、緩衝剤、および塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなどの粘度低下性無機塩を使用する、粘度低下が記載されている。しかし、これらの同じ塩は、高分子量抗体（ＩＭＡ−６３８）製剤の粘度に及ぼす影響はほとんどないことが示された。米国特許第７，６６６，４１３号に記載されている通り、高分子量タンパク質の水性製剤の粘度は、アルギニン塩酸塩、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛または酢酸ナトリウムとしてのこうした塩を、約１００ｍＭを超える濃度で添加することによって、または米国特許第７，７４０，８４２号において記載されている通り、有機酸または無機酸を添加することによって低下している。しかし、これらの塩により、粘度が所望のレベルにまで低下することはなく、ある場合では、注射部位において疼痛を引き起こす可能性があるほど製剤が酸性になる。

【0010】

米国特許第７，６６６，４１３号は、特定の塩、および再構成された抗ＩｇＥ ｍＡｂを含有するが、最大抗体濃度は最高でもわずか約１４０ｍｇ／ｍＬである、粘度低下製剤を記載している。米国特許第７，７４０，８４２号は、酢酸塩／酢酸緩衝液を含有し、抗体濃度が最高２５７ｍｇ／ｍＬを有する、Ｅ２５抗ＩｇＥ ｍＡｂ製剤を記載している。ＮａＣｌ、ＣａＣｌ_２またはＭｇＣｌ_２などの塩の添加により、高せん断条件下での動的粘度は低下することが実証された。しかし、低せん断では、これらの塩により、動的粘度の望ましくない劇的な増加が生じた。さらに、ＮａＣｌなどの無機塩は、溶液粘度を低下させる、および／または凝集を低減することがある（ＥＰ１９８１８２４）。

【0011】

非水性抗体製剤またはタンパク質製剤も記載されている。ＷＯ２００６／０７１６９３は、粘度増強剤（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）および溶媒（安息香酸ベンジルまたはＰＥＧ４００）を有する製剤において、最大１００ｍｇ／ｍＬのｍＡｂの非水性懸濁液を記載している。ＷＯ２００４／０８９３３５は、ＰＶＰ、グリコフロール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールまたはＰＥＧ４００を含有する、１００ｍｇ／ｍＬの非水性リゾチーム懸濁製剤を記載している。ＵＳ２００８／０２２６６８９Ａ１は、１００ｍｇ／ｍＬのヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の単一相の、３種のビヒクル構成成分（ポリマー、界面活性剤および溶媒）の、非水性粘性製剤を記載している。米国特許第６，７３０，３２８号は、タンパク質製剤のための、パーフルオロデカリンなどの、反応性の低い非水性で疎水性の非極性のビヒクルを記載している。これらの製剤は、最適化されておらず、処理、製造および注射に害をもたらす高い粘度を有している；製剤において、複数のビヒクル構成成分の存在をもたらす；ＦＤＡによって未だ承認されていないポリマーの使用に関連する、潜在的な規制上の課題がある。

【0012】

安息香酸ベンジル（Millerら、Langmuir ２６巻：１０６７〜１０７４頁、２０１０年）、酢酸ベンジル、エタノールまたはメチルエチルケトン（Srinivasanら、Pharm. Res. ３０巻：１７４９〜１７５７頁、２０１３年）などの有機溶媒を使用する、代替的な非水性タンパク質または抗体製剤が記載されている。両方の場合において、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で製剤化する際に、５０センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度が実現された。米国特許第６，２５２，０５５号は、１００ｍｇ／ｍＬ〜２５７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有する、ｍＡｂ製剤を記載している。約１８９ｍｇ／ｍＬを超える濃度を有する製剤は、劇的な粘度増加、低い回収率、および処理の困難さを実証した。米国特許出願公開第２０１２／０２３０９８２号は、１００ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、抗体製剤を記載している。これらの製剤はどれも、注射を容易にするほど十分に低い粘度ではない。

【0013】

DuおよびKlibanov（Biotechnology and Bioengineering １０８巻：６３２〜６３６頁、２０１１年）は、最大濃度が４００ｍｇ／ｍＬまでのウシ血清アルブミン、および最大濃度が３００ｍｇ／ｍＬまでのウシガンマグロブリンの濃水溶液の粘度の低下を記載している。Guoら（Pharmaceutical Research ２９巻：３１０２〜３１０９頁、２０１２年）は、疎水性塩を使用して実現した、４種のモデルｍＡｂの低粘度水溶液を記載した。Guoにより使用されたｍＡｂ製剤は、塩を添加する前に、７３ｃＰ以下の初期粘度を有した。一方、多くの薬学的に重要なｍＡｂの粘度は、治療関連濃度において、１，０００ｃＰを超え得る。

【0014】

高濃度ｍＡｂ溶液において、凝集および粘度の制御は取るに足らない問題ではない（ＥＰ２５３８９７３）。このことは、高濃度製剤（＞１００ｍｇ／ｍＬ）として現在、上市されているｍＡｂ製品がほとんどないことによって明らかである（ＥＰ２５３８９７３）。

【0015】

上で引用されている参考文献は、多数のグループが、ｍＡｂおよび他の治療上重要なタンパク質の低粘度製剤を調製しようと試みてきたが、多くのタンパク質にとって真に有用な製剤は依然として実現されていないことを明らかに示している。とりわけ、上の報告の多数は、安全性および毒性プロファイルが完全には確立されていない作用剤（agent）を使用している。したがって、これらの製剤は、安全であることが公知の化合物を含有する製剤よりも、承認前に、高い規制上の重荷に直面していると思われる。実際に、ある化合物が実質的に粘度を低下させることが示された場合でさえも、該化合物は、最終的には、ヒトへの注射を意図する製剤において使用するには不適切なことがある。

【0016】

ｍＡｂなどの、薬学的に重要な高分子量タンパク質の多数は、大きなタンパク質の濃溶液の粘度が高いことに伴う問題および他の特性のために、治療有効量のタンパク質を送達するため、現在、ＩＶ注入により投与されている。例えば、治療有効量の、ｍＡｂなどの多数の高分子量タンパク質を約２ｍＬ未満の体積で提供するために、１５０ｍｇ／ｍＬを超えるタンパク質濃度が必要とされることが多い。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】米国特許第７，７５８，８６０号明細書

【特許文献2】米国特許第７，６６６，４１３号明細書

【特許文献3】米国特許第７，７４０，８４２号明細書

【特許文献4】国際公開第２００６／０７１６９３号

【特許文献5】国際公開第２００４／０８９３３５号

【特許文献6】米国特許出願公開第２００８／０２２６６８９号明細書

【特許文献7】米国特許第６，７３０，３２８号明細書

【特許文献8】米国特許第６，２５２，０５５号明細書

【特許文献9】米国特許出願公開第２０１２／０２３０９８２号明細書

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】Daughertyら、Adv. Drug Deliv. Rev. ５８巻：６８６〜７０６頁、２００６年

【非特許文献2】Bussら、Curr. Opinion in Pharmacol. １２巻：６１５〜６２２頁、２０１２年

【非特許文献3】Wangら、J. Pharm. Sci. ９６巻：１〜２６頁、２００７年

【非特許文献4】Steven J. Shireら、J. Pharm. Sci. ９３巻：１３９０〜１４０２頁、２００４年

【非特許文献5】J. Jezekら、Advanced Drug Delivery Reviews ６３巻：１１０７〜１１１７頁、２０１１年

【非特許文献6】Millerら、Langmuir ２６巻：１０６７〜１０７４頁、２０１０年

【非特許文献7】Srinivasanら、Pharm. Res. ３０巻：１７４９〜１７５７頁、２０１３年

【非特許文献8】DuおよびKlibanov、Biotechnology and Bioengineering １０８巻：６３２〜６３６頁、２０１１年

【非特許文献9】Guoら、Pharmaceutical Research ２９巻：３１０２〜３１０９頁、２０１２年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

したがって、本発明の目的は、薬学的に重要なタンパク質、とりわけｍＡｂなどの高分子量タンパク質の、低粘度濃縮液状製剤を提供することである。

【0020】

本発明のさらなる目的は、タンパク質、とりわけｍＡｂなどの高分子量タンパク質の低粘度濃縮液状製剤であって、ＳＣおよびＩＭ注射に有用な体積で、治療有効量のこれらのタンパク質を送達することが可能な、低粘度濃縮液状製剤を提供することである。

【0021】

本発明のさらなる目的は、タンパク質、とりわけｍＡｂなどの高分子量タンパク質の濃縮液状製剤であって、注射可能性および／または患者のコンプライアンス、利便性および快適さを改善することができる低い粘度を有する、濃縮液状製剤を提供することである。

【0022】

本発明の目的はまた、タンパク質、とりわけｍＡｂなどの高分子量タンパク質の低粘度濃縮製剤を作製および保管する方法を提供することである。

【0023】

本発明の追加の目的は、タンパク質、とりわけｍＡｂなどの高分子量タンパク質の低粘度濃縮液状製剤を投与する方法を提供することである。本発明の追加の目的は、当業者に公知の濃縮およびろ過技法を使用する、低粘度の高濃度バイオロジックス（biologics）を処理する方法を提供することである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ｉ）１種または複数のタンパク質；
（ｉｉ）１種または複数の粘度低下剤であって、疎水性化合物、ならびに注射用に承認されている活性および不活性な医薬成分からなる群から選択されるかさ高い極性有機化合物である粘度低下剤；
（ｉｉｉ）薬学的に許容される溶媒；
を含む、注射用医薬製剤であって、
該タンパク質が、注射に適した体積で溶媒および粘度低下剤と組み合わされる場合、該製剤が、円錐平板粘度計を使用して測定すると、２５℃において絶対粘度約１ｃＰ〜約５０ｃＰを有しており、該製剤の該絶対粘度が、該粘度低下剤の代わりに等量のリン酸ナトリウムを含む他は同じ該製剤の該絶対粘度よりも低く、
各場合において、該絶対粘度が外挿したゼロせん断粘度である、
注射用医薬製剤。
（項目２）
前記タンパク質（複数可）が、約７０ｋＤａ〜１００ｋＤａまでの間、約１００ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、または約２５０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの間の分子量を有する、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記タンパク質が、約１２０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの分子量を有する、項目１および２のいずれか一項に記載の製剤。
（項目４）
前記タンパク質の少なくとも１種が、酵素、抗体もしくは抗体断片、融合タンパク質、またはＰＥＧ化タンパク質である、項目１から３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目５）
前記タンパク質（複数可）が、１ｍＬあたり約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（ｍｇ／ｍＬ）、任意選択で約１５０ｍｇ／ｍＬより多い合わせた量で存在する、項目１から４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目６）
少なくとも２種の異なるタンパク質を含み、好ましくは、該タンパク質の両方が、少なくとも約５０ｋＤａの分子量を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目７）
粘度低下剤を添加する前の、同じ前記タンパク質濃度における初期絶対粘度が、約５０ｃＰを超える、約８０ｃＰを超える、または約１００ｃＰを超える、項目１から６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目８）
液状の前記製剤が、約５．０〜約８．０の間のｐＨを有する水性である、項目１から７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目９）
約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍの濃度で存在する前記粘度低下剤を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１０）
０．３Ｍ未満、または０．１５Ｍ未満の量で存在する前記粘度低下剤を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１１）
皮下または筋肉注射用の１種または複数の薬学的に許容される賦形剤であって、糖または糖アルコール、緩衝剤、保存剤、担体、酸化防止剤、キレート剤、天然または合成ポリマー、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、増量剤および安定化剤からなる群から選択される、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１２）
前記賦形剤の１種または複数が、ポリソルベート、ポロキサマー１８８、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコール、ポリ（エチレングリコール）、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリ（ビニルアルコール）からなる群から選択されるポリオールからなる群から選択される、項目１１に記載の製剤。
（項目１３）
前記界面活性剤が、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する、項目１１に記載の製剤。
（項目１４）
約２ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬの量で存在しているポリオールを含む、項目１２に記載の製剤。
（項目１５）
前記絶対粘度が、２５℃において、約５ｃＰ〜約５０ｃＰである、項目１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１６）
前記絶対粘度が、前記粘度低下剤をほぼ同じ濃度の適切な緩衝剤に置き換えた以外同一条件下で測定した場合、該粘度低下剤を含まない製剤の該絶対粘度よりも少なくとも約３０％低い、項目１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１７）
前記絶対粘度が、前記粘度低下剤をほぼ同じ濃度の適切な緩衝剤に置き換えた以外同一条件下で測定した場合、該粘度低下剤を含まない製剤の該絶対粘度よりも少なくとも約２倍または４倍低い、項目１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１８）
単位用量バイアル、容器またはプレフィルドシリンジ中の、項目１から１７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１９）
前記タンパク質、粘度低下剤および／または賦形剤が乾燥形態にあり、好ましくは凍結乾燥されている、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
粘度低下剤、タンパク質および溶媒を組み合わせた場合の前記製剤の体積が、ＳＣ注射の場合、約１．５ｍＬ未満であり、ＩＭ注射の場合、約３ｍＬ未満である、項目１から１９のいずれかに記載の製剤。
（項目２１）
ヒト血清に等張である、項目１から２０のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２２）
それを必要とするヒトに投与される条件下で、レオロジー的に、本質的にニュートン液体として挙動する、項目１から２１のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２３）
静脈内注入により投与される同じ用量の前記タンパク質と比べて、治療有効な投与量を実現する、項目１から２２のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２４）
前記粘度低下剤が、皮下注射または筋肉内注射により投与される場合、毒性または注射部位の刺激の臨床的に有意な徴候を引き起こさない濃度で存在する、項目１から２３のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２５）
前記製剤の前記絶対粘度が、円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約０．５ｓ^−１のせん断速度で測定される、項目１から２４のいずれかに記載の製剤。
（項目２６）
前記製剤の前記絶対粘度が、マイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、少なくとも約１．０ｓ^−１のせん断速度で、測定される、項目１から２４のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２７）
項目１から２６のいずれか一項に記載の製剤の、皮下注射または筋肉内注射を含む、治療有効量のタンパク質を投与する方法。
（項目２８）
前記皮下注射または筋肉内注射が、加熱シリンジ、自己混合式シリンジ、オートインジェクター、プレフィルドシリンジ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるシリンジを用いて行われる、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記シリンジが、加熱シリンジであり、前記製剤が、２５℃〜４０℃の間の温度で投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記製剤が、ドレイズ評点システムを使用して評価した場合、３未満の一次刺激インデックスを生じる、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
射出力が、前記粘度低下剤を含まないがそれ以外は同じ製剤を同じ様式で投与した場合の射出力よりも、少なくとも１０％または２０％小さい、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記注射が、直径がゲージ２７〜３１の間の針を使用して施行され、かつ該ゲージ２７の針を使用した場合、前記射出力が３０Ｎ未満である、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
項目１から２６のいずれかに記載のタンパク質、溶媒および粘度低下剤を合わせて、液状製剤を形成するステップを含む、医薬製剤を調製する方法。
（項目３４）
投与量単位の前記製剤が、プレフィルドシリンジまたはカートリッジ内にある、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目１、または７から１０のいずれかに記載の粘度低下剤の有効量を、タンパク質溶液に加えて、該タンパク質溶液の前記絶対粘度を低下させることを含む、タンパク質の精製を容易にする方法。
（項目３６）
前記タンパク質−粘度低下剤溶液が、限外ろ過／ダイアフィルトレーション、タンジェンシャルフローろ過、遠心濃縮、および透析からなる群から選択される方法を使用して精製または濃縮される、項目３５に記載の方法。

【課題を解決するための手段】

【0024】

発明の概要
タンパク質の、低粘度で低体積の濃縮液状医薬製剤を開発した。こうした製剤は、長時間の静脈内注入によるよりもむしろ、皮下（ＳＣ）または筋肉内（ＩＭ）注射によって、迅速かつ便利に投与することができる。これらの製剤には、ｍＡｂなどの低分子量および／または高分子量タンパク質、ならびに多数のＧＲＡＳ（安全なものと一般に見なされている（generally regarded as safe）、米国食品医薬品局の化合物リスト）、注射可能な不活性成分およびＦＤＡにより承認された治療薬などの、通常、かさ高い極性有機化合物である粘度低下剤が含まれる。

【0025】

タンパク質の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５，０００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬの間である。一部の実施形態では、タンパク質の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの間である。タンパク質および粘度低下剤を含有する製剤は、少なくとも１か月、好ましくは少なくとも２か月、および最も好ましくは少なくとも３か月の期間、温度４℃で保管しても安定である。製剤の粘度は、約２５℃において、約７５ｃＰ未満、好ましくは５０ｃＰ未満、最も好ましくは２０ｃＰ未満である。一部の実施形態では、粘度は、約２５℃において、約１５ｃＰ未満であるか、または約１０ｃＰ未満もしくは約１０ｃＰである。ある特定の実施形態では、製剤の粘度は約１０ｃＰである。タンパク質および粘度低下剤を含有する製剤は、通常、円錐平板粘度計を使用して測定した場合、せん断速度が約０．６ｓ^−１〜約４５０ｓ^−１、好ましくは約２ｓ^−１〜約４００ｓ^−１で測定される。タンパク質および粘度低下剤を含有する製剤は、通常、マイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、せん断速度が約３ｓ^−１〜約５５，０００ｓ^−１、好ましくは約２０ｓ^−１〜約２，０００ｓ^−１で測定される。

【0026】

本タンパク質製剤の粘度は、１種または複数の粘度低下剤の存在により低下する。特に具体的に明記しない限り、用語「粘度低下剤」には、単一化合物と、２種またはそれ超の化合物の混合物の両方が含まれる。粘度低下剤は、製剤中、約１．０Ｍ未満、好ましくは約０．５０Ｍ未満、より好ましくは約０．３０Ｍ未満、最も好ましくは約０．１５Ｍ未満の濃度で存在するのが好ましい。一部の実施形態では、粘度低下剤は、製剤中に、０．０１Ｍという低い濃度で存在する。本製剤は、粘度低下剤をほぼ同じ濃度の適切な緩衝剤または塩により置き換えた場合を除く同一条件下で、対応する製剤の粘度よりも、少なくとも約３０％低い、好ましくは少なくとも約５０％低い、最も好ましくは少なくとも約７５％低い、粘度を有することができる。一部の実施形態では、粘度低下剤を含まない対応する製剤の粘度が、約２００ｃＰよりも大きく、約５００ｃＰよりも大きく、または約１，０００ｃＰよりも大きくなることさえある、低粘度製剤が提供される。好ましい実施形態では、本製剤のせん断速度は、円錐平板粘度計を使用して測定した場合、少なくとも約０．５ｓ^−１であり、またはマイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、少なくとも約１．０ｓ^−１である。

【0027】

タンパク質が「高分子量タンパク質」である、実施形態の場合、高分子量のタンパク質は、約１００ｋＤａ〜約１，０００ｋＤａの間、好ましくは約１２０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの間、最も好ましくは約１２０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａの間の分子量を有することができる。この高分子量タンパク質は、ｍＡｂなどの抗体、またはＰＥＧ化されている、または他の方法でそれの誘導体化した形態とすることができる。好ましいｍＡｂには、ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、およびそれらのバイオシミラーが含まれる。任意選択でＰＥＧ化されている、高分子量タンパク質は、酵素とすることができる。他のタンパク質およびタンパク質の混合物はまた、それらの粘度が低下するよう、製剤化することもできる。

【0028】

一部の実施形態では、本タンパク質および粘度低下剤は、低粘度濃縮液状製剤が生じるよう、無菌の薬学的に許容されるビヒクルを用いて再構成するためのサイズにした、凍結乾燥されている投与量単位で提供される。粘度低下剤が存在することにより、粘度低下剤を含有しない凍結乾燥投与量単位と比べて、凍結乾燥されている投与量単位の再構成が容易になる、および／または促進される。

【0029】

ｍＡｂなどの高分子量タンパク質の低粘度濃縮液状製剤を調製するための方法、ならびに低粘度高濃度タンパク質製剤を保管するため、および患者にそれを投与するための方法が、本明細書において提供される。別の実施形態では、タンパク質溶液の粘度を低下させることによって処理（例えば、ポンプ注入、濃縮および／またはろ過）を容易にするために、粘度低下剤が添加される。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】図１は、２５℃および最終ｐＨ７．０における、０．２５Ｍリン酸緩衝液（ＰＢ；ひし形）中、および０．２５Ｍのカンファースルホン酸Ｌ−リシン（ＣＳＡＬ；四角）を含有する溶液中の、バイオシミラーセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））の溶液についての、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数としての粘度（ｃＰ）を示す。これらのデータ点は、標準偏差を組み込んでいるが、この標準偏差は、記号（symbol）よりも小さいことが多い。

【0031】

【図2】図２は、２５℃および最終ｐＨ７．０における、０．２５Ｍリン酸緩衝液（ＰＢ；ひし形）中、および０．２５ＭのＣＳＡＬ（四角）中の、バイオシミラーベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））の溶液についての、タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数としての粘度（ｃＰ）を示す。これらのデータ点は、標準偏差を組み込んでいるが、この標準偏差は、記号よりも小さいことが多い。

【0032】

【図3】図３は、ｐＨをＸ軸にした関数としての、濃度０．２５Ｍのリン酸−クエン酸緩衝液またはカンファースルホン酸アルギニン（ＣＳＡＡ）のいずれかを含有する、２００±９ｍｇ／ｍＬのバイオシミラーベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））の水溶液の粘度（ｃＰ）のグラフである。

【0033】

【図4】図４は、バイオシミラーベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）；約２００ｍｇ／ｍＬまたは２２６ｍｇ／ｍＬ）および０．２５Ｍカンファースルホン酸アルギニン（ＣＳＡＡ）を含有する水溶液に関する、ｐＨの関数としての、粘度の低下倍率を比較する棒グラフである。この低下倍率は、リン酸−クエン酸緩衝液中の粘度（ｃＰ）対０．２５ＭのＣＳＡＡ溶液中の粘度（ｃＰ）の比として算出する。

【0034】

【図5】図５は、２５℃で、ｐＨをＸ軸にした関数としての、０．２５ＭのＣＳＡＡを含有する、バイオシミラーセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）；２０２±５ｍｇ／ｍＬ、２２９±５ｍｇ／ｍＬまたは２５３±４ｍｇ／ｍＬにおける）の水溶液の粘度（ｃＰ）のグラフである。

【0035】

【図6】図６は、新しく再構成した市販製剤（drug product）と比べた、４℃で最大１００日まで保管したＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の２２０ｍｇ／ｍＬ水溶液に関する、溶出時間（分）の関数としての、吸光強度（２８０ｎｍにおける）を示す、サイズ排除クロマトグラフィーのトレースである。

【0036】

【図7】図７は、０．２５Ｍリン酸緩衝液、０．１０Ｍまたは０．２５ＭのＡＰＭＩ^＊２ＨＣｌ（（１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールビス−ＨＣｌ）中の、バイオシミラーベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））の水溶液のタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数としての粘度（ｃＰ）を図示している。

【0037】

【図8】図８は、０．２５Ｍリン酸緩衝液、０．１０Ｍチアミンピロリン酸（ＴＰＰ）または０．１０ＭのＴＰＰ１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＡＰＭＩ）中の、バイオシミラーベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））の水溶液のタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数としての粘度（ｃＰ）を図示している。

【0038】

【図9】図９は、０．１５Ｍのリン酸緩衝液または０．１５ＭチアミンＨＣｌを含むタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数としての、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ ＡＲＩＡ（登録商標））の水溶液の粘度（ｃＰ）を図示している。

【発明を実施するための形態】

【0039】

発明の詳細な説明

【0040】

Ｉ．定義
本明細書において一般に使用される、用語「タンパク質」とは、ペプチド結合により互いに連結されて、その鎖長が少なくとも検出可能な三次元構造を生じるのに十分な、ポリペプチドを形成する、アミノ酸のポリマーを指す。約１００ｋＤａを超える分子量（ｋＤａで表され、ここで、「Ｄａ」は「ダルトン」を表し、１ｋＤａ＝１，０００Ｄａである）を有する、タンパク質は、「高分子量タンパク質」と称することができる一方、約１００ｋＤａ未満の分子量を有するタンパク質は、「低分子量タンパク質」と称することができる。用語「低分子量タンパク質」は、タンパク質と見なすのに必要な少なくとも三次元の構造という要件を欠く、小さなペプチドを除外する。タンパク質の分子量は、質量分析法（例えば、ＥＳＩ、ＭＡＬＤＩ）または公知のアミノ酸配列およびグリコシル化からの計算を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の標準方法を使用して決定することができる。タンパク質は、天然に存在するかまたは天然に存在しないもの、合成によるものまたは半合成によるものとすることができる。

【0041】

「本質的に純粋なタンパク質」および「実質的に純粋なタンパク質」は、本明細書において、互換的に使用され、少なくとも約９０重量％純粋なタンパク質、好ましくは少なくとも約９５重量％純粋なタンパク質を含む、組成物を指す。「本質的に均一な」および「実質的に均一な」は、本明細書において、互換的に使用され、存在するタンパク質の少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５％が、モノマーと可逆性のダイマーおよびオリゴマーの会合体（非可逆性凝集体ではない）との組合せである、組成物を指す。

【0042】

本明細書において一般に使用される、用語「抗体」は、ｍＡｂ（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性（polyepitopic specificity）を有する抗体組成物、二重特異的抗体、ダイアボディー（diabody）および単鎖抗体分子、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ）、単一ドメイン抗体、多価単一ドメイン抗体、Ｆａｂ融合タンパク質、およびそれらの融合体に幅広く及ぶ。

【0043】

本明細書において一般に使用される、用語「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、該集団を構成する個々の抗体が、微量に存在する場合がある考えられる天然に存在する変異を除くと、同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一エピトープを対象とする。これらは、例えば、Kohlerら（Nature ２５６巻：４９５頁、１９７５年）により記載されているハイブリドーマ細胞を培養することにより、通常、合成されるか、または組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）により作製され得るか、またはClacksonら（Nature ３５２巻：６２４〜６２８頁、１９９１年）およびMarksら（J.Mol. Biol. ２２２巻：５８１〜５９７頁、１９９１年）において記載されている技法を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。本明細書で使用する場合、「ｍＡｂ」は、具体的に、誘導体化抗体、抗体−薬物コンジュゲート、および「キメラ」抗体（重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種から誘導される抗体中または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の、対応する配列と同一または相同性である一方、該鎖（複数可）の残りが、別の種から誘導される抗体中または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の、対応する配列と同一または相同性である）、ならびにこうした抗体の断片が、所望の生物活性を示す限り、それらを含む（米国特許第４，８１６，５６７号、Morrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８１巻：６８５１〜６８５５頁、１９８４年）。

【0044】

「抗体断片」は、抗原の結合、および／またはインタクトな抗体の可変領域を含めた、該インタクトな抗体の一部分を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片；ダイアボディー；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号；Zapataら、Protein Eng. ８巻：１０５７〜１０６２頁、１９９５年を参照されたい）；単鎖抗体分子；多価単一ドメイン抗体；および抗体断片から形成される、多重特異的抗体が含まれる。

【0045】

非ヒト（例えば、ネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはほとんどがヒト配列のそれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または抗体の別の抗原結合サブ配列など）であり、これらは、非ヒト免疫グロブリンに由来する、最少配列を含有する（例えば、Jonesら、Nature ３２１巻：５２２〜５２５頁、１９８６年；Reichmannら、Nature ３３２巻：３２３〜３２９頁、１９８８年、およびPresta、Curr. Op. Struct. Biol. ２巻：５９３〜５９６頁、１９９２年を参照されたい）。

【0046】

「レオロジー」とは、物質の変形および流れの研究を指す。

【0047】

「粘度」とは、物質（通常、液体）の流れに対する抵抗を指す。粘度は、せん断力の概念に関連している。粘度は、流体の異なる層が、互いに対して動くにつれて、互いにまたは他の表面にせん断力をはたらかせる、流体の異なる層の作用として理解することができる。いくつかの粘度の尺度がある。粘度の単位は、パスカル−秒（Ｐａ−ｓ）として公知の、Ｎｓ／ｍ^２である。粘度は、「動的（kinematic）」または「絶対」とすることができる。動粘度は、運動量が流体を通して移動される速度の尺度である。動粘度は、ストークス（Ｓｔ）で測定される。動粘度は、重力の影響下における、流体の抵抗流の尺度である。等しい体積および異なる粘度の２種の流体が、同一のキャピラリー粘度計に置かれて、重量により流れた場合、より粘度の高い流体は、より粘度の低い流体よりもキャピラリーを流れるのに長い時間がかかる。例えば、１種の流体が、その流れを完了するのに２００秒（ｓ）かかり、別の流体は４００ｓかかった場合、２番目の流体は、動粘度のスケールで、最初の流体の２倍粘度が高いと呼ばれる。動粘度の次元は、長さ^２／時間である。一般に、動粘度は、センチストークス（ｃＳｔ）で表される。動粘度のＳＩ単位はｍｍ^２／ｓであり、これは１ｃＳｔに等しい。時として「動的粘度」または「簡易粘度」と呼ばれる「絶対粘度」は、動粘度と流体密度の積である。絶対粘度は、センチポアズ（ｃＰ）の単位で表される。絶対粘度のＳＩ単位は、ミリパスカル−秒（ｍＰａ−ｓ）であり、ここで１ｃＰ＝１ｍＰａ−ｓである。

【0048】

粘度は、例えば、所与のせん断速度または複数のせん断速度において、粘度計を使用することによって、測定することができる。「外挿したゼロせん断」粘度は、絶対粘度対せん断速度のプロットに基づいて、４つの最高のせん断点の最適直線を作製し、粘度を直線的に外挿してゼロせん断まで戻すことにより決定することができる。あるいは、ニュートン流体の場合、粘度は、複数のせん断速度における、粘度値を平均することにより決定することができる。粘度はまた、単一または複数のせん断速度において、マイクロ流体粘度計を使用して測定することもでき（流速とも呼ばれる）、この場合、絶対粘度は、液体がある通路に沿って流れる際の、圧力の変化から誘導される。粘度は、せん断速度全体を通して、せん断応力に等しい。一部の実施形態では、マイクロ流体粘度計を使用して測定される粘度は、外挿したゼロせん断粘度、例えば、円錐平板粘度計を使用して複数のせん断速度で測定した粘度から外挿したものと直接、比較することができる。

【0049】

「せん断速度」とは、流体の層の１つが、隣接する層の上を通過する、速度の変化率を指す。速度勾配は、プレートからの距離に伴う、速度の変化率である。この単純な場合は、（ｃｍ／秒）／（ｃｍ）＝１／秒の単位の、せん断速度（ｖ_１−ｖ_２）／ｈを有する、一定の速度勾配を示す。したがって、せん断速度の単位は、秒の逆数、または一般には時間の逆数である。マイクロ流体粘度計の場合、圧力および流速の変化は、せん断速度に関連する。「せん断速度」は、ある材料が変形する、スピードに対するものである。タンパク質および粘度低下剤を含有する製剤は、通常、円錐平板粘度計、および目的の試料の粘度範囲において正確に粘度を測定するため、当業者により適切に選択されるスピンドル（すなわち、２０ｃＰの試料は、ＤＶ２Ｔ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）に装着されるＣＰＥ４０スピンドルで最も正確に測定される）を使用して測定した場合、約０．５ｓ^−１〜約２００ｓ^−１の範囲のせん断速度で測定され、マイクロ流体粘度計を使用して測定した場合、約２０ｓ^−１超〜約３，０００ｓ^−１の範囲のせん断速度で測定される。

【0050】

本明細書において一般に使用される、古典的な「ニュートン」流体の場合、粘度はせん断速度に本質的に、無関係である。しかし、「非ニュートン流体」の場合、せん断速度を増加させるにつれて、粘度は、低下するかまたは増加するかのいずれかとなり、例えば、その流体は、それぞれ、「ずり流動化」または「ずり粘ちょう化」する。濃縮（すなわち、高濃度の）タンパク質溶液の場合、これは、擬塑性ずり流動化挙動、すなわち、せん断速度と共に粘度が低下するものとして、表すことができる。

【0051】

本明細書において一般に使用される、用語「化学的安定性」とは、製剤中のタンパク質構成成分が、酸化、脱アミド化または加水分解などの化学経路による分解に抵抗する能力を指す。タンパク質製剤は、４℃で２４か月後に構成成分の約５％未満が分解される場合、化学的に安定であると、通常、見なされる。

【0052】

本明細書において一般に使用される、用語「物理的安定性」とは、タンパク質製剤が、凝集などの物理的な悪化に抵抗する能力を指す。物理的に安定である製剤は、生物活性なタンパク質剤の非可逆性凝集体（例えば、二量体、三量体または他の凝集体）を許容可能な割合のみ形成する。凝集体の存在は、動的光散乱により、製剤中のタンパク質の平均粒子サイズを測定することによるものを含む、いくつかの方法で評価することができる。製剤は、４℃で２４か月後に、約５％未満の非可逆性凝集体が形成される場合、物理的に安定であると見なされる。凝集した夾雑物の許容可能なレベルは、約２％未満である。約０．２％という低いレベルが、実現可能であるが、約１％がより一般的である。

【0053】

本明細書において一般に使用される、用語「安定な製剤」とは、製剤が、化学的に安定である、と物理的に安定であるの両方を意味する。安定な製剤は、生物活性なタンパク質分子の約９５％超が、４℃で２４か月間の保管後に製剤における生物活性を保持しているか、または４０℃で１か月間の保管などの高温において、等価な溶液状態を保持している製剤とすることができる。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技法は、当技術分野において利用可能であり、例えば、Peptide and Protein Drug Delivery、２４７〜３０１頁、Vincent Lee、（編）、Marcel Dekker,Inc.、New York、N.Y.（１９９１年）およびJones、A.、Adv. Drug Delivery Revs. １０巻：２９〜９０頁、１９９３年において概説されている。安定性は、選択された温度において、ある期間、測定することができる。迅速なスクリーニングの場合、例えば、製剤は、４０℃において２週間から１か月、保存され得、この時点において、残存する生物活性を測定し、初期状態と比較して、安定性を評価する。製剤が、２℃〜８℃で保管されることになる場合、一般に、製剤は、３０℃または４０℃で、少なくとも１か月間、安定であるべきであり、および／または２℃〜８℃では、少なくとも２年、安定であるべきである。製剤が、室温、すなわち約２５℃で保管されることになる場合、一般に、製剤は、約２５℃で、少なくとも２年間、安定であるべきであり、および／または４０℃では、少なくとも約６か月、安定であるべきである。凍結乾燥および保管後の凝集の程度は、タンパク質安定性の指標として使用することができる。一部の実施形態では、安定性は、製剤における、タンパク質の粒子サイズを測定することにより評価される。一部の実施形態では、安定性は、当業者の能力の十分な範囲内で、標準的な生物活性または結合アッセイを使用して、製剤の活性を測定することにより評価することができる。

【0054】

本明細書において一般に使用される、用語であるタンパク質の「粒子サイズ」は、周知の粒子サイズ測定機器、例えば、動的光散乱、ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）、または当業者に公知の他の方法を使用することによって決定される、製剤中の、生物活性分子の粒子の主要集団の平均直径、またはその粒子サイズ分布を意味する。

【0055】

本明細書において一般に使用される、用語「濃縮されている」または「高濃度」は、タンパク質の最終濃度が、約１０ｍｇ／ｍＬ超、好ましくは約５０ｍｇ／ｍＬ超、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬ超、さらにより好ましくは約２００ｍｇ／ｍＬ超、または最も好ましくは約２５０ｍｇ／ｍＬ超を有する、液状製剤を記載する。

【0056】

本明細書において一般に使用される、「再構成された製剤」とは、希釈剤中に、乾燥粉末、凍結乾燥されたタンパク質、噴霧乾燥されたタンパク質または溶媒−沈殿したタンパク質を溶解し、その結果、このタンパク質が投与用水溶液に溶解または分散していることにより調製される、製剤を指す。

【0057】

「凍結乾燥保護剤（lyoprotectant）」は、タンパク質と組み合わせた場合、凍結乾燥の際および／またはその後の保管の際に、タンパク質の化学的および／または物理的不安定性が有意に低減される、物質である。例示的な凍結乾燥保護剤には、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールなどの糖およびその対応する糖アルコール；アルギニンまたはヒスチジンなどのアミノ酸；硫酸マグネシウムなどの離液性塩（lyotropic salt）；プロピレングリコール、グリセロール、ポリ（エチレングリコール）またはポリ（プロピレングリコール）などのポリオール；およびそれらの組合せが含まれる。追加の例示的な凍結乾燥保護剤には、ゼラチン、デキストリン、加工デンプン、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。好ましい糖アルコールは、ラクトース、トレハロース、マルトース、ラクツロースおよびマルツロースなどの、モノおよびジサッカライドの還元によって得られる、そうした化合物である。糖アルコールの追加の例は、グルシトール、マルチトール、ラクチトールおよびイソマルツロースである。凍結乾燥保護剤は、一般に、「凍結保護量」で、凍結乾燥前の製剤に、一般に加えられる。これは、凍結保護量の凍結乾燥保護剤の存在下で、タンパク質を凍結乾燥した後、タンパク質は、その物理的および化学的安定性、ならびに完全性を本質的に保持していることを意味する。

【0058】

本明細書において一般に使用される、「希釈剤」または「担体」は、薬学的に許容され（すなわち、ヒトまたは別の哺乳動物に投与する場合、安全および非毒性である）、凍結乾燥後に再構成される水性製剤などの液状製剤の調製のための有用な成分である。例示的な希釈剤には、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩液、リンゲル液またはデキストロース溶液、およびそれらの組合せが含まれる。

【0059】

「保存剤」は、細菌、真菌もしくは別の感染因子による汚染または細菌、真菌もしくは別の感染因子の作用を低減するために、本明細書の製剤に添加され得る化合物である。保存剤の添加により、例えば、複数回使用（複数回用量）製剤の生産が容易になり得る。潜在的な保存剤の例には、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖である、塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、および塩化ベンゼトニウムが含まれる。別のタイプの保存剤には、フェノールなどの芳香族アルコール、ブチルアルコールおよびベンジルアルコール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノールおよびｍ−クレゾールが含まれる。

【0060】

本明細書において一般に使用される、「増量剤」は、凍結乾燥した混合物にかさを与え、凍結乾燥ケーキの物理的構造に寄与する化合物である（例えば、開放細孔構造を維持する、本質的に均一な凍結乾燥ケーキの生成を容易にする）。例示的な増量剤には、マンニトール、グリシン、ラクトース、加工デンプン、ポリ（エチレングリコール）およびソルビトールが含まれる。

【0061】

「治療有効量」は、任意の症状、または特定の状態もしくは障害の測定可能な改善あるいは予防を行うため、測定可能な余命の延長を行うため、あるいは患者のクオリティオブライフを一般に改善するために必要な、最低濃度である。治療有効量は、具体的な生物的に活性な分子、および処置される具体的な状態または障害に依存する。本明細書において記載されている、ｍＡｂなどの多くのタンパク質の治療有効量は、当技術分野において周知である。未だ確立されていない、またはさらなる障害を処置するために臨床的に適用される、ｍＡｂなどの公知のタンパク質を用いて特定の障害を処置するための、タンパク質の治療有効量は、医師などの当業者の技能の十分に範囲内である適切な標準的技法により、決定することができる。

【0062】

本明細書において一般に使用される、用語「注射可能性」または「注射針通過性」とは、任意選択で薄壁の１８〜３２ゲージの針を装着したシリンジによる、医薬製剤の注射性能を指す。注射可能性は、注射に必要な圧力または力、均等な流れ、吸引品質、およびつまりがないことなどの要因に依存する。本液状医薬製剤の注射可能性は、粘度低下製剤と粘度低下剤を添加しない標準製剤との射出力を比較することによって評価することができる。粘度低下剤を含有する製剤の射出力の低下は、その製剤の注射可能性の改善に反映する。粘度の低下した製剤は、粘度低下剤をほぼ同じ濃度の適切な緩衝剤により置き換えた以外、他は同一条件下で、同じ濃度のタンパク質を有する標準製剤と比較した場合、射出力が少なくとも１０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、および最も好ましくは少なくとも７５％、低下している場合、注射可能性が改善されている。あるいは、本液状医薬製剤の注射可能性は、シリンジを同じ力で押した場合に、異なる液状タンパク質製剤の０．５ｍＬ、またはより好ましくは約１ｍＬなど、同一の体積を注入するのに要する時間を比較することによって、評価することができる。

【0063】

本明細書において一般に使用される、用語「射出力」とは、所与の注入速度において、所与の針ゲージを装着した所与のシリンジによって、所与の液状製剤を押し出すために必要な力を指す。この射出力は、通常、ニュートンで報告される。例えば、射出力は、２５０ｍｍ／分の注入速度において、０．５０インチ２７ゲージの針を装着した、内径０．２５インチを有する１ｍＬプラスチック製シリンジによって液状製剤を押し出すのに必要な力として測定することができる。射出力を測定するために、試験用器具を使用することができる。同一条件下で測定した場合、より低い粘度を有する製剤は、一般に、全体としてより小さな射出力を必要とする。

【0064】

本明細書で使用する場合、「粘度勾配」とは、タンパク質濃度が増加するにつれての、タンパク質溶液の粘度の変化率を指す。粘度勾配は、他は同じであるが、異なるタンパク質濃度を有する一連の製剤について、粘度をタンパク質濃度の関数としてプロットしたものから概算することができる。この粘度は、タンパク質濃度の増加に伴い、ほぼ指数関数的に増加する。特定のタンパク質濃度における粘度勾配は、粘度をタンパク質濃度の関数としてプロットしたものに対する接線の傾きから概算することができる。粘度勾配は、任意のタンパク質濃度の関数として、またはタンパク質濃度のある狭い幅（ｗｉｎｄｏｗ）にわたりプロットした粘度に対する線形近似から概算することができる。一部の実施形態では、製剤は、タンパク質濃度の関数としての粘度が指数関数として概算される場合に、指数関数の指数が、粘度低下剤を含まないがそれ以外は同じ製剤について得られた指数よりも小さい場合、粘度勾配は低下したと言われる。同様の様式において、製剤は、第２の製剤と比べた場合、製剤の指数が、第２の製剤の指数よりも小さい／大きい場合、より小さな／より大きな粘度勾配を有すると言うことができる。粘度勾配は、熟練の製剤研究者に公知の別の方法によって、タンパク質濃度の関数としての粘度のプロットから、数値として概算することができる。

【0065】

本明細書において一般に使用される、用語「粘度低下製剤」とは、粘度低下性添加物（複数可）を含有していない対応する製剤と比べて、粘度を低下させる１種または複数の添加物の存在により改変される、ｍＡｂなどの高分子量タンパク質、または低分子量タンパク質を高い濃度で有する液状製剤を指す。

【0066】

本明細書において一般に使用される、用語「容量オスモル濃度」とは、１リットルあたりに溶解している構成成分の総数を指す。容量オスモル濃度は、モル濃度に類似しているが、溶液中の溶解種の総モル数を含む。１Ｏｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度とは、溶液のＬあたりに溶解している構成成分が１モルであることを意味する。溶液中で解離しているイオン性溶質などの一部の溶質は、溶液中の溶質のモルあたり、溶解している構成成分を１モル超与える。例えば、ＮａＣｌは、溶液中で、Ｎａ^＋およびＣｌ⁻に解離しており、すなわち、溶液中に溶解しているＮａＣｌ１モルあたり、溶解している構成成分２モルをもたらす。生理的容量オスモル濃度とは、通常、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲にある。

【0067】

本明細書において一般に使用される、用語「張度」とは、半透膜によって２種の溶液が分離されることに起因する、浸透圧の勾配を指す。特に、張度は、細胞が外部溶液に曝露された場合に、細胞膜全体にわたって生じる浸透圧を記載するために使用される。細胞膜を通過することができる溶質は、最終的な浸透圧勾配に寄与しない。細胞膜を通過しない溶解種だけが、浸透圧差、すなわち張度に寄与する。

【0068】

本明細書において一般に使用される、用語「高張性」は、細胞内部に存在しているよりも高い濃度の溶質を有する溶液を指す。細胞が高張性溶液に浸漬されると、水は、溶質の濃度の平衡を保つため、細胞から流れ出る傾向がある。

【0069】

本明細書において一般に使用される、用語「低張性」は、細胞内部に存在しているよりも低い濃度の溶質を有する溶液を指す。細胞が低張性溶液に浸漬されると、水は、溶質の濃度の平衡を保つため、細胞に流入する。

【0070】

本明細書において一般に使用される、用語「等張性」は、細胞膜全体にわたる浸透圧勾配が、本質的に平衡を保っている、溶液を指す。等張性製剤は、ヒト血液と同じ浸透圧を本質的に有するものである。等張性製剤は、一般に、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。

【0071】

用語「液状製剤」は、本明細書で使用する場合、許容される医薬品用希釈剤で供給されるか、または患者に投与する前に許容される医薬品用希釈剤で再構成されるかのいずれかのタンパク質である。

【0072】

用語「ブランド（branded）」および「参照」とは、タンパク質またはバイオロジックを指すために使用される場合、本明細書では互換的に使用され、U.S. Public Health Service Act（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．§２６２）の３５１条（ａ）下で、認可されている単一の生物製品を意味する。

【0073】

用語「バイオシミラー」は、本明細書で使用する場合、「ジェネリック等価物」または「後続品」と互換的に、一般に使用される。例えば、「バイオシミラーｍＡｂ」とは、異なる会社により、通常、作製された、開発者のｍＡｂの後続版を指す。「バイオシミラー」は、ブランドタンパク質またはブランドバイオロジックに言及して使用される場合、そのブランドタンパク質またはブランドバイオロジックに対して評価した生物製品であって、U.S. Public Health Service Act（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．§２６２）の３５１条（ｋ）下で、認可されている生物製品を指すことができる。バイオシミラーｍＡｂは、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）により、２０１２年５月３０日に採択され、「モノクローナル抗体医薬品バイオシミラーに関するガイドライン：非臨床・臨床（Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues）」（参照文書ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＢＭＷＰ／４０３５４３／２０１０）として欧州連合により発行された、１種または複数のガイドラインを満足するものとすることができる。

【0074】

バイオシミラーは、微生物細胞（原核、真核）、ヒトまたは動物を起源とする細胞系（例えば、哺乳動物、鳥類、昆虫）、動物または植物に由来する組織によって産出することができる。提案されるバイオシミラー製品のための発現用構築物は、一般に、その参照製品と同じ、一次アミノ酸配列をコードする。安全性、純度または効力に影響を及ぼさない、Ｎ末端のまたはＣ末端の短縮などの小さな改変は、存在してもよい。

【0075】

バイオシミラーｍＡｂは、安全性と効力の両方に関して、生理化学的または生物学的に参照ｍＡｂと同様である。バイオシミラーｍＡｂは、標的抗原（複数可）への結合；Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩ）、ＦｃＲｎ、および補体（Ｃ１ｑ）のアイソフォームへの結合；Ｆａｂ関連機能（例えば、可溶性リガンドの中和、受容体活性化または遮断）；またはＦｃ関連機能（例えば、抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害、補体依存性細胞傷害、補体活性化）を詳細に調べるアッセイを含めた、１種または複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を使用して、参照ｍＡｂに対して評価され得る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ比較は、ｉｎ ｖｉｖｏデータと組み合わせることができ、それは、薬物動態、薬力学および／または安全性の類似性を実証する。参照ｍＡｂに対するバイオシミラーｍＡｂの臨床評価は、薬物動態特性（例えば、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}、ＡＵＣ_０−ｔ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）、薬力学のエンドポイント、または臨床有効性の類似性（例えば、無作為化、並行群間比較臨床試験を使用する）の比較を含むことができる。バイオシミラーｍＡｂと参照ｍＡｂとの間の品質比較は、「バイオテクノロジー由来のタンパク質を活性物質として含有するバイオシミラーに関するガイドライン：品質問題（Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues）」（ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＢＷＰ／４９３４８／２００５）および「モノクローナル抗体医薬品類の開発，製造，特性解析，規格及び試験方法に関するガイドライン（Guideline on development, production, characterization and specifications for monoclonal antibodies and related substances）」（ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＢＷＰ／１５７６５３／２００７）において記載されているものを含めた、確立されている手順を使用して評価することができる。

【0076】

バイオシミラーｍＡｂと参照ｍＡｂとの間の差異には、例えば、リン酸、様々な脂質および炭水化物などの他の生物化学基をｍＡｂに結合させることによる；翻訳後のタンパク質分解による切断による；アミノ酸の化学的性質を変えること（例えば、ホルミル化）による；または他の多くの機構による、翻訳後修飾が含まれ得る。他の翻訳後修飾は、製造過程の操作の結果とすることができる。例えば、糖化反応が、産物の還元糖への曝露に伴って起こり得る。他の場合、保管条件は、酸化、脱アミド化または凝集などのある種の分解経路を許容し得る。これらの生成物関連の変異体の全ては、バイオシミラーｍＡｂに含まれ得る。

【0077】

用語「粘度低下剤」は、本明細書で使用する場合、粘度低下剤が存在しない溶液の粘度に比べると、溶液の粘度を低下させるように作用する化合物を指す。粘度低下剤は、単一化合物であってもよく、または１つまたは複数の化合物の混合物であってもよい。粘度低下剤が２種またはそれ超の化合物の混合物である場合、列挙されている濃度は、別段の指定がない限り、それぞれ個別の剤を指す。例として、約０．２５Ｍのカンファースルホン酸アルギニンを粘度低下剤として含有する製剤は、カンファースルホン酸を０．２５Ｍの濃度およびアルギニンを０．２５Ｍの濃度で有する溶液である。

【0078】

ある種の粘度低下剤は、酸性または塩基性官能基を含有する。これらの官能基が、完全にまたは一部がイオン化されているか否かは、それらの官能基が存在している、製剤のｐＨに依存する。別段の指定がない限り、イオン化できる官能基を有する粘度低下剤を含有する製剤を言う場合、親化合物と、任意の可能なイオン化状態の両方が含まれる。

【0079】

本明細書で使用する場合、用語「水素結合供与体」とは、比較的電気陰性な原子に結合している水素原子を指し、この電気陰性な原子は、水素原子上に部分的な正の電荷を作り出す。

【0080】

本明細書で使用する場合、用語「水素結合受容体」とは、部分的な正電荷を有する水素原子と相互作用することが可能な、比較的電気陰性な原子または官能基を指す。

【0081】

本明細書で使用する場合、用語「自由回転する結合」とは、一対の非水素原子の任意の単結合を指す。

【0082】

本明細書で使用する場合、用語「分子の極性表面領域」とは、目的の分子の表面の曝露されている全極性領域を指す。

【0083】

本明細書で使用する場合、用語「モル体積」とは、目的の分子の１モルが、その本来の状態（すなわち、固体、液体）で占有している、全体積を指す。

【0084】

本明細書で使用する場合、用語「分極率」は、目的の分子が、単位強度の電場に置かれた場合に誘起される、双極子モーメントを指す。

【0085】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基を含めた、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製される塩を指す。適切な非毒性の酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸が含まれる。適切な正に帯電している対イオンには、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。

【0086】

本明細書で使用する場合、用語「イオン性液体」とは、最も慣用的な塩が固体である、温度またはその付近の温度：２００℃未満、好ましくは１００℃未満、またはより好ましくは８０℃未満において、液状である、結晶塩または非晶質塩、双性イオン、またはそれらの混合物を指す。一部のイオン性液体は、室温付近、例えば１０℃〜４０℃の間、または１５℃〜３５℃の間の融解温度を有する。用語「双性イオン」は、分子中の異なる化学基上に、正式な正および負の電荷を有する、全体として電荷が中性の分子を記載するために本明細書において使用される。イオン性液体の例は、Riduanら、Chem. Soc. Rev.、４２巻：９０５５〜９０７０頁、２０１３年；Rantwijkら、Chem. Rev.、１０７巻：２７５７〜２７８５頁、２００７年；Earleら、Pure Appl. Chem.、７２巻（７号）：１３９１〜１３９８頁、２０００年；およびSheldonら、Green Chem.、４巻：１４７〜１５１頁、２００２年に記載されている。

【0087】

本明細書で使用する場合、用語「有機ホスフェート」とは、１つまたは複数のホスホリル基を含有する化合物であって、ホスホリル基の少なくとも１つが、リン酸エステル結合により、有機基に共有結合で接続している、化合物を指す。

【0088】

本明細書で使用する場合、「水溶性有機色素」は、２５℃およびｐＨ７において、少なくとも０．００１Ｍのモル溶解度を有する有機分子であって、ある種の波長の光、好ましくは電磁スペクトルの可視部から赤外部における波長の光を吸収する一方、他の波長の光を透過させることができるか、または反射することができる、有機分子である。

【0089】

本明細書で使用する場合、用語「カルコゲン」とは、任意の酸化状態にある、酸素、硫黄およびセレンを含めた、第１６族元素を指す。例えば、特に指定しない限り、用語「カルコゲン」には、ＳＯ_２も含まれる。

【0090】

本明細書で使用する場合、用語「アルキル基」とは、直鎖、分岐鎖および環式炭化水素基を指す。特に指定しない限り、用語アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を含有する、炭化水素基を包含する。少なくとも１つの環系を含有するアルキル基は、「シクロアルキル」基である。少なくとも１つの二重結合を含有するアルキル基は、「アルケニル基」であり、および少なくとも１つの三重結合を含有するアルキル基は、「アルキニル基」である。

【0091】

本明細書において使用される用語「アリール」は、縮合環系を含めた、芳香族炭素環系を指す。「アリール」基において、環を形成する原子のそれぞれは、炭素原子である。

【0092】

本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」とは、縮合環系を含めた、芳香族環系であって、環を形成する少なくとも１個の原子がヘテロ原子である、芳香族環系を指す。

【0093】

本明細書で使用する場合、用語「複素環」とは、芳香族ではない、縮合環系を含めた環系であって、環を形成する少なくとも１個の原子がヘテロ原子である、環系を指す。

【0094】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、非炭素原子または非水素原子のいずれかである。好ましいヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。例示的なヘテロアリールおよびヘテロシクリル環には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。

【0095】

ＩＩ．製剤

【0096】

ｍＡｂのものなどの、生体適合性の低粘度タンパク質溶液は、治療有効量のタンパク質を、皮下（ＳＣ）および筋肉内（ＩＭ）注射に有用な体積、通常、ＳＣの場合、通常、２ｍＬ未満または約２ｍＬ、およびＩＭの場合、５ｍＬ未満または約５ｍＬ、より好ましくは、ＳＣの場合、１ｍＬ未満または約１ｍＬ、およびＩＭの場合、３ｍＬ未満または約３ｍＬで送達するために使用することができる。タンパク質は、任意の分子量を一般に有することができるが、一部の実施形態では、高分子量タンパク質が好ましい。他の実施形態では、タンパク質は低分子量タンパク質である。

【0097】

製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５，０００ｍｇ／ｍＬの間のタンパク質濃度を有することができる。ｍＡｂ製剤を含めた、本製剤は、１００ｍｇ／ｍＬ超、好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ超、より好ましくは約１７５ｍｇ／ｍｌ超、さらにより好ましくは約２００ｍｇ／ｍＬ超、さらにより好ましくは約２２５ｍｇ／ｍＬ超、さらにより好ましくは約２５０ｍｇ／ｍＬ超、最も好ましくは３００ｍｇ／ｍＬ超または約３００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することができる。粘度低下剤の非存在下では、タンパク質製剤の粘度は、その濃度が増加するにつれて、指数関数的に増加する。粘度低下剤の非存在下では、こうしたタンパク質製剤は、２５℃において測定した場合、１００ｃＰ超、１５０ｃＰ超、２００ｃＰ超、３００ｃＰ超、５００ｃＰ超、またはさらには１，０００ｃＰ超の粘度を有することができる。こうした製剤は、ＳＣ注射またはＩＭ注射に不適切なことが多い。１種または複数の粘度低下剤の使用により、２５℃で測定した場合、約１００ｃＰ未満もしくは約１００ｃＰ、好ましくは約７５ｃＰ未満もしくは約７５ｃＰ、より好ましくは約５０ｃＰ未満もしくは約５０ｃＰ、さらにより好ましくは約３０ｃＰ未満もしくは約３０ｃＰ、さらにより好ましくは約２０ｃＰ未満もしくは約２０ｃＰ、または最も好ましくは約１０ｃＰ未満もしくは約１０ｃＰの粘度を有する製剤の調製が可能になる。

【0098】

粘度低下剤は、濃縮タンパク質製剤の粘度を低下させるために使用することができるが、それらは、同様に、それほど濃縮されていない製剤に使用することもできる。一部の実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの間のタンパク質濃度を有することができる。製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、または約８０ｍｇ／ｍＬ超のタンパク質濃度を有することができる。

【0099】

ある種のタンパク質の場合、粘度低下剤を有していない製剤は、約２０ｃＰ超、約５０ｃＰ超、または約８０ｃＰ超の粘度を有することができる。１種または複数の粘度低下剤の使用により、２５℃で測定した場合、約８０ｃＰ未満もしくは約８０ｃＰ、好ましくは約５０ｃＰ未満もしくは約５０ｃＰ、さらにより好ましくは約２０ｃＰ未満、または最も好ましくは約１０ｃＰ未満もしくは約１０ｃＰの粘度を有する製剤の調製が可能になる。

【0100】

一部の実施形態では、本水性タンパク質製剤は、同一条件下で測定した場合、粘度低下剤（複数可）を含まない、類似製剤よりも、少なくとも約３０％低い粘度を有する。他の実施形態では、本製剤は、粘度低下剤（複数可）を含まない類似製剤よりも、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、またはさらに９０％超よりも低い、粘度を有する。好ましい実施形態では、本製剤は、約２ｍＬ未満、好ましくは約１ｍＬ未満、またはより好ましくは約０．７５ｍＬ未満の体積で、治療有効量の、ｍＡｂなどの１種または複数の高分子量タンパク質を含有する。

【0101】

粘度低下製剤は、注射可能性を改善し、他は同一条件下で、粘度低下剤を含まない類似製剤（例えば、リン酸緩衝液中）と比べて、より小さな射出力を必要とする。一部の実施形態では、射出力は、他は同一の注入条件下では、粘度低下剤（複数可）を含まない標準製剤と比べて、約２０％超、約３０％超、約４０％超、約５０％超、または約２倍超低下する。一部の実施形態では、本製剤は、せん断速度と実質的に無関係な粘度を有するものとして定義される、「ニュートン流の特徴」を有する。本タンパク質製剤は、約１８〜３２ゲージの針により容易に注入することができる。低粘度製剤を送達するための、好ましい針のゲージには、任意選択で薄壁の２７、２９および３１ゲージが含まれる。

【0102】

本製剤は、緩衝剤、界面活性剤、糖および糖アルコール、他のポリオール、保存剤、酸化防止剤、およびキレート剤などの、１種または複数の追加の賦形剤を含有することができる。本製剤は、重大な有害的な副作用を引き起こすことのない、投与に適したｐＨおよび容量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、本低粘度濃縮製剤は、ｐＨ５〜８の間、５．５〜７．６の間、６．０〜７．６の間、６．８〜７．６の間、または５．５〜６．５の間を有する。

【0103】

本低粘度タンパク質製剤は、製剤開発におけるより大きな適応性を可能にすることができる。本低粘度製剤は、粘度低下剤を含まない以外は同じ製剤と比べると、タンパク質濃度にそれほど依存しない、粘度変化を示し得る。本低粘度タンパク質製剤は、タンパク質の濃度の増加、およびその投与頻度の低減を可能にし得る。一部の実施形態では、本低粘度タンパク質製剤は、２種もしくはそれ超、３種もしくはそれ超、または４種もしくはそれ超の異なるタンパク質を含有する。例えば、２種またはそれ超のｍＡｂの組合せを、単一低粘度タンパク質製剤中で提供することができる。

【0104】

タンパク質（ｍＡｂなど）製剤は、粘度低下剤が不含の、他は類似のタンパク質製剤よりも、高いタンパク質濃度で患者に投与することができるので、タンパク質の投与頻度を低減することができる。例えば、以前なら毎日１回の投与を必要としたタンパク質は、タンパク質が粘度低下剤と共に製剤化された場合、２日毎に１回、３日毎に１回、またはさらに少ない頻度で投与することができる。現在、同じ日（その日の同じ時間または違う時間のいずれか）に複数の投与を必要とするタンパク質は、１日あたりより少ない注射で投与することができる。一部の場合、この頻度は、１日１回、単一の注射に減らすことができる。注射あたりに投与される投与量を複数倍に増量することにより、投与頻度は、例えば、２週間毎に１回から６週間毎に１回に低減することができる。

【0105】

一部の実施形態では、本液状製剤は、例えば、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの間の生理学的容量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、本液状製剤は、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ超、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ超、約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ超、約４００ｍＯｓｍ／Ｌ超、または約５００ｍＯｓｍ／Ｌ超の容量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、本製剤は、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２，０００ｍＯｓｍ／Ｌまたは約３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１，０００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。一部の実施形態では、本液状製剤は、ヒト血液に本質的に等張である。本液状製剤は、一部の場合、高張性とすることができる。

【0106】

添加物は、粘度低下剤を含め、その量が有毒でないか、または他には有害でなく、製剤の化学的および／または物理的安定性に実質的に妨げにならない限り、液状製剤の所望の粘度レベルを達成する任意の量で含まれ得る。一部の実施形態では、本粘度低下剤（複数可）は、約１．０Ｍ未満の、好ましくは約０．５０Ｍ未満の、約０．３０Ｍ未満または約０．３０Ｍに等しい、または０．１５Ｍ未満もしくは０．１５Ｍに等しい濃度で、独立して存在することができる。とりわけ好ましい濃度には、約０．１５Ｍおよび約０．３０Ｍが含まれる。２種またはそれ超の粘度低下剤を有する、一部の実施形態の場合、粘度低下剤は、好ましくは必ずしも同じ濃度で存在する必要はない。

【0107】

粘度低下剤により、凍結乾燥された投与量単位をより迅速に再構成することができる。投与量単位は、タンパク質、粘度低下剤および他の賦形剤の凍結乾燥ケーキであり、ここに、水、食塩水または別の薬学的に許容される流体が加えられる。粘度低下剤の非存在下では、タンパク質濃度が高い凍結乾燥ケーキを完全に溶解するために、１０分またはそれ超の時間が必要になることが多い。凍結乾燥ケーキが、１種または複数の粘度低下剤を含有する場合、ケーキを完全に溶解させるのに必要な時間は、２倍、５倍、または１０倍をも削減されることが多い。ある特定の実施形態では、１５０ｍｇ／ｍＬ超、２００ｍｇ／ｍＬ超もしくはさらに３００ｍｇ／ｍＬ超または約１５０、約２００もしくはさらに約３００ｍｇ／ｍＬのタンパク質を含有する凍結乾燥ケーキを完全に溶解するのに、１分未満を必要とする。

【0108】

本低粘度タンパク質製剤は、製剤開発における一層大きな適応性を可能にすることができる。本低粘度製剤は、粘度低下剤（複数可）を含まないがそれ以外は同じ製剤と比べると、タンパク質濃度が増加するにつれて、それほど変化しない粘度を示す。本低粘度タンパク質製剤は、粘度低下剤を含まないがそれ以外は同じ製剤と比べて、粘度勾配の低下を示す。

【0109】

タンパク質製剤の粘度勾配は、粘度低下剤（複数可）を含まない、それ以外は同じタンパク質製剤の粘度勾配よりも、２倍少ない、３倍少ない、またはさらに３倍超少ない場合がある。本タンパク質製剤の粘度勾配は、１０ｍｇ／ｍＬ〜２，０００ｍｇ／ｍＬの間のタンパク質濃度を有するタンパク質製剤の場合、２．０ｃＰｍＬ／ｍｇ未満、１．５ｃＰｍＬ／ｍｇ未満、１．０ｃＰｍＬ／ｍｇ未満、０．８ｃＰｍＬ／ｍｇ未満、０．６ｃＰｍＬ／ｍｇ未満、または０．２ｃＰｍＬ／ｍｇ未満であり得る。本製剤の粘度勾配を低下させることにより、タンパク質濃度を、粘度の指数関数的な増加が観察される前に、かなりの程度に高めることができる。

【0110】

Ａ．タンパク質

【0111】

組換え、単離もしくは合成タンパク質、糖タンパク質、またはリポタンパク質を含む、いかなるタンパク質も製剤化することができる。これらは、抗体（抗体断片および組換え抗体を含む）、酵素、成長因子もしくはホルモン、免疫調整薬、抗感染薬、抗増殖剤、ワクチン、または他の治療的、予防的もしくは診断的タンパク質であってもよい。ある特定の実施形態では、タンパク質は、約１５０ｋＤａ超、１６０ｋＤａ超、１７０ｋＤａ超、１８０ｋＤａ超、１９０ｋＤａ超、またはさらに２００ｋＤａ超の分子量を有する。

【0112】

ある特定の実施形態では、タンパク質は、ＰＥＧ化タンパク質とすることができる。用語「ＰＥＧ化タンパク質」とは、本明細書で使用する場合、任意選択で、１つまたは複数のポリマー基とは異なっていてもよい、化学リンカーを介して、それに共有結合で結合している、１種または複数のポリ（エチレングリコール）または他のステルスポリマー基を有する、タンパク質を指す。ＰＥＧ化タンパク質は、通常、その腎臓のろ過の減少、細網内皮系による取込みの低下、および酵素による分解の低減により特徴付けられ、例えば、半減期の延長および生体利用能の増加をもたらす。ステルスポリマーには、ポリ（エチレングリコール）；ポリ（プロピレングリコール）；ポリ（グルタミン酸）、ポリ（ヒドロキシエチル−Ｌ−アスパラギン）、およびポリ（ヒドロキシエチル（hydroxethyl）−Ｌ−グルタミン）などのポリ（アミノ酸）ポリマー；ポリ（グリセロール）；ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）およびポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）などのポリ（２−オキサゾリン）ポリマー；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（ビニルピロリドン）；ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）；およびコポリマー、ならびにそれらの混合物が含まれる。好ましい実施形態では、ＰＥＧ化タンパク質中のステルスポリマーは、ポリ（エチレングリコール）またはそのコポリマーである。ＰＥＧ化タンパク質はランダムにＰＥＧ化され得、すなわち、タンパク質上の非特異的部位（複数可）に共有結合で結合している、１種または複数のステルスポリマーを有するか、またはタンパク質上の特異的部位（複数可）にステルスポリマーが共有結合で結合することによって、部位特異的にＰＥＧ化され得る。部位特異的ＰＥＧ化は、例えば、１つまたは複数の反応性官能基を有する、活性化ステルスポリマーを使用して、実施することができる。例には、例えば、Hoffmanら、Progress in Polymer Science、３２巻：９２２〜９３２頁、２００７年において記載されている。

【0113】

好ましい実施形態では、本タンパク質は、高分子量であって抗体であり、最も好ましくはｍＡｂであり、ＳＣ投与の場合、１．０〜２．０ｍＬを超えない、およびＩＭ投与の場合、３．０〜５．０ｍＬを超えない体積で、治療有効量を注射するのに十分、濃縮された場合、緩衝水溶液中で高い粘度を有する。高分子量タンパク質には、Scolnik、mAbs １巻：１７９〜１８４頁、２００９年；Beck、mAbs ３巻：１０７〜１１０頁、２０１１年；Baumann、Curr. Drug Meth. ７巻：１５〜２１頁、２００６年；またはFederici、Biologicals ４１巻：１３１〜１４７頁、２０１３年に記載されているものが含まれ得る。本明細書に記載されている製剤において使用するためのタンパク質は、好ましくは、本質的に純粋であり、かつ本質的に均一である（すなわち、実質的に、汚染タンパク質および／またはその非可逆性凝集体がない）。

【0114】

本明細書において好ましいｍＡｂには、ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、およびそれらのバイオシミラーが含まれる。例示的な高分子量タンパク質には、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））、アレムツズマブ（いくつかの商標で上市されている）、ブロダルマブ（Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ（「Ａｍｇｅｎ」）により開発されている）、デノスマブ（ＰＲＯＬＩＡ（登録商標）およびＸＧＥＶＡ（登録商標））、およびそのバイオシミラーが含まれ得る。

【0115】

本明細書に記載されている抗体に対する例示的な分子標的には、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０およびＣＤ３４などのＣＤタンパク質；ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体などのＨＥＲ受容体ファミリーのメンバー；ＬＦＡ−１，Ｍｏ１、ｐ１５０，９５、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭおよびαｖ／β３インテグリン（そのαサブユニットまたはβサブユニットのいずれかを含む）（例えば、抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８または抗ＣＤ１１ｂ抗体）などの細胞接着分子；ＶＥＧＦなどの成長因子；ＩｇＥ；血液型抗原；ｆｌｋ２／ｆｌｔ３受容体；肥満（ＯＢ）受容体；プロテインＣ；ＰＣＳＫ９などが含まれる。

【0116】

現在、上市されている抗体治療薬

【0117】

現在、上市されている多くのタンパク質治療薬、とりわけ本明細書で定義されている抗体は、高投薬量を必要とするため、ＩＶ注入により投与されている。製剤は、現在、上市されている抗体治療薬またはそのバイオシミラーの１つを含むことができる。現在、上市されている一部のタンパク質治療薬は、高分子量ではないが、治療有効性に高用量が必要なので、ＩＶ注入により依然として投与されている。一部の実施形態では、ＳＣ注射またはＩＭ注射の場合、治療有効量を送達するための濃度を有する、本明細書で定義されているこうした低分子量タンパク質の液状製剤が提供される。

【0118】

現在、上市されている抗体治療薬には、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ ＡＲＩＡ（登録商標））、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ（登録商標））、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）として上市されている、トシツモマブとヨウ素−１３１トシツモマブとの組合せ物、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））、カプロマブペンデチド（ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴ ＫＩＴ（登録商標））、ダクリズマブ（caclizumab）（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、ムロモナブ−ＣＤ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（登録商標））、ラキシバクマブ、ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＣＩＭ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、アダリムバブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））、およびウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））が含まれる。

【0119】

細胞接着分子であるα４−インテグリンに対する、ヒト化ｍＡｂであるナタリズマブは、多発性硬化症およびクローン病の処置において使用される。以前に、ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標）という商標で上市されていたナタリズマブは、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ（「Ｂｉｏｇｅｎ」）およびＥｌａｎ Ｃｏｒｐ．（「Ｅｌａｎ」）によって、現在、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）として、共同で上市されている。ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）は、マウスの骨髄腫細胞で産出される。１５ｍＬの用量は、それぞれ、ｐＨ６．１において、ＩＶ注射用水（ＵＳＰ）中、３００ｍｇのナタリズマブ、１２３ｍｇの塩化ナトリウム（ＵＳＰ）、１７．０ｍｇの第一リン酸ナトリウム一水和物（ＵＳＰ）、７．２４ｍｇの第二リン酸ナトリウム七水和物（ＵＳＰ）、３．０ｍｇのポリソルベート８０（ＵＳＰ／ＮＦ）を含有している。ナタリズマブは、毎月、静脈内（ＩＶ）注入によって、通常、投与され、多発性硬化症とクローン病の両方の症状の処置において、ならびに再発、視力喪失、認知低下の予防、および患者のクオリティオブライフの有意な改善にとって、有効であることが証明されている。

【0120】

本明細書で使用する場合、用語「ナタリズマブ」は、「ナタリズマブ（ＮＡＴＡＬＩＺＵＭＡＢ）」という国際一般名で公知の、細胞接着分子であるα４−インテグリンに対するｍＡｂ、またはその抗原結合部分を含む。ナタリズマブは、米国特許第５，８４０，２９９号、米国特許第６，０３３，６６５号、米国特許第６，６０２，５０３号、米国特許第５，１６８，０６２号、米国特許第５，３８５，８３９号、および米国特許第５，７３０，９７８号において記載されている抗体を含む。ナタリズマブは、Ｂｉｏｇｅｎ ＩｄｅｃおよびＥｌａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）という商標で上市されている製品、またはそのバイオシミラー製品中に活性剤を含む。

【0121】

セツキシマブは、転移性結腸直腸がんおよび頭頸部がんの処置に使用される、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。セツキシマブは、通常、ＩＶ注入により投与される、キメラ（マウス／ヒト）ｍＡｂである。セツキシマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ（北米；「Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ」）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（北米；「Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ」）、およびＭｅｒｃｋ ＫＧａＡにより、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）という商標で、ＩＶ使用向けにのみ上市されている。ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）は、哺乳動物（マウス骨髄腫）の細胞培養で産出されている。単回使用品である、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の５０ｍＬバイアルはそれぞれ、１００ｍｇのセツキシマブを２ｍｇ／ｍＬの濃度で含有しており、塩化ナトリウム８．４８ｍｇ／ｍＬ、第二リン酸ナトリウム七水和物１．８８ｍｇ／ｍＬ、第一リン酸ナトリウム一水和物０．４２ｍｇ／ｍＬ、およびＩＶ注射用水（ＵＳＰ）を含有する、保存剤不含の溶液で製剤化されている。

【0122】

セツキシマブは、オキサリプラチンおよびイリノテカンに基づく治療が不成功であった患者、またはイリノテカンに不耐容の患者において、化学療法と組み合わせて、および単剤として、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）発現性の、ＫＲＡＳ野生型の転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の患者の処置に適応がある。セツキシマブは、再発性および／または転移性疾患の第１選択処置のための白金に基づく化学療法と組み合わせて、および局所進行性疾患のための放射線療法と組み合わせて、頭頸部の扁平上皮癌の患者の処置に適応がある。転移性結腸直腸がんの患者の約７５％が、ＥＧＦＲ発現性腫瘍を有しており、したがって、ＦＤＡ指針に従い、セツキシマブまたはパニツムマブによる処置に適格であると考えられる。

【0123】

本明細書で使用する場合、用語「セツキシマブ」は、「セツキシマブ（ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ）」という国際一般名で公知のｍＡｂ、またはその抗原結合部分を含む。セツキシマブは、米国特許第６，２１７，８６６号に記載されている抗体を含む。セツキシマブは、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）という商標で上市されている製品およびそのバイオシミラー製品中に活性剤を含む。ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）のバイオシミラーは、Ａｍｇｅｎ、ＡｌｐｈａＭａｂ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（「ＡｌｐｈａＭａｂ」）、およびＡｃｔａｖｉｓ ｐｌｃ（「Ａｃｔａｖｉｓ」）により、現在開発中のものを含むことができる。

【0124】

血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を阻害するヒト化ｍＡｂであるベバシズマブは、抗脈管形成剤として作用する。ベバシズマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（「Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ」）およびＦ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，ＬＴＤ（「Ｒｏｃｈｅ」）によって、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）という商標で上市されている。ベバシズマブは、直腸結腸がん、肺がん、乳がん（米国以外）、神経膠芽腫（米国のみ）、腎臓がんおよび卵巣がんを含む、様々ながんを処置するために認可されている。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）は、標準化学療法処置（第１選択処置として）、および第２選択の転移性結腸直腸がんに対する５−フルオロウラシルに基づく治療と一緒に使用する場合、転移性結腸直腸がんにおいて使用するため、２００４年にＦＤＡにより承認された。２００６年、ＦＤＡは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）をカルボプラチン／パクリタキセル化学療法と組み合わせる、第１選択の進行性非扁平上皮非小細胞肺がんにおいて使用するため承認した。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）は、１５ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で、３週間毎にＩＶ注入として投与される。カルボプラチンに基づく化学療法では、より高い用量が通常、投与される一方、シスプラチンに基づく化学療法では、より低い用量が投与される。２００９年、ＦＤＡは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）を転移性腎細胞癌（腎臓がんの形態）において使用するために承認した。ＦＤＡはまた、２００９年に、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の迅速承認を、再発性多形性神経膠芽腫の処置のために与えた。初期成長に対する処置は、依然として、第ＩＩＩ相臨床試験中である。

【0125】

米国総合がんセンターネットワーク（The National Comprehensive Cancer Network）（「ＮＣＣＮ」）は、白金に基づく化学療法のいずれとも組み合わせ、その後、疾患が進行するまで、ベバシズマブを維持する、標準第１選択処置としてベバシズマブを推奨している。ＮＣＣＮは、２０１０年に、その乳がんに関する腫瘍学臨床実践ガイドライン（Clinical Practice Guidelines for Oncology）（ＮＣＣＮガイドライン）を更新し、転移性乳がんの処置における、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）の使用に関する推薦を確認した。

【0126】

本明細書で使用する場合、用語「ベバシズマブ」は、「ベバシズマブ（ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ）」という国際一般名／一般名で公知の、血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を阻害するｍＡｂ、またはその抗原結合部分を含む。ベバシズマブは、米国特許第６，０５４，２９７号に記載されている。ベバシズマブは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）という商標で上市されている製品およびそのバイオシミラー製品中に活性剤を含む。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）のバイオシミラーは、Ａｍｇｅｎ、Ａｃｔａｖｉｓ、ＡｌｐｈａＭａｂおよびＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ（「Ｐｆｉｚｅｒ」）により、現在開発中のものを含むことができる。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）のバイオシミラーは、Ｂｉｏｃａｄにより製造されており、米国において現在臨床試験中の、ＢＣＤ−０２１として公知のバイオシミラーを含むことができる。

【0127】

トラスツズマブは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨害するｍＡｂである。トラスツズマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によりＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）という商標で上市されている。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、哺乳動物の細胞（チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ））系により産出される。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ＩＶ投与向けの、無菌で、白色から淡黄色の保存剤不含の凍結乾燥粉末である。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）のバイアルはそれぞれ、トラスツズマブ４４０ｍｇ、Ｌ−ヒスチジンＨＣｌ ９．９ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン６．４ｍｇ、ａ，ａ−トレハロース二水和物４００ｍｇ、およびポリソルベート２０（ＵＳＰ）１．８ｍｇを含有する。水２０ｍＬを用いて再構成すると、トラスツズマブ２１ｍｇ／ｍＬを含有する、複数回用量溶液が生じる。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、毎週という多い頻度で、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、ＩＶ注入により現在、投与されている。

【0128】

トラスツズマブは、ある種の乳がんを処置するために、主に使用されている。ＨＥＲ２遺伝子は、早期乳がんの２０〜３０％において増幅され、これにより、細胞膜において、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体が過剰発現する。トラスツズマブは、通常、化学療法後１年間、ＨＥＲ２陽性乳がんの患者に対する維持療法として、一般に投与されている。トラスツズマブは、毎週という多い頻度で、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、ＩＶ注入により現在、投与されている。

【0129】

本明細書で使用する場合、用語「トラスツズマブ」は、「トラスツズマブ（ＴＲＡＳＴＵＺＵＭＡＢ）」という国際一般名／一般名で公知の、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨害するｍＡｂ、またはその抗原結合部分を含む。トラスツズマブは、米国特許第５，８２１，３３７号に記載されている。トラスツズマブは、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）という商標で上市されている製品、およびそのバイオシミラーに活性剤を含む。用語「トラスツズマブ」は、Ｍｙｌａｎ，Ｉｎｃ．（「Ｍｙｌａｎ」）によりＨＥＲＴＲＡＺ（登録商標）、およびＢｉｏｃｏｎ，Ｌｔｄ．（「Ｂｉｏｃｏｎ」）によりＣＡＮＭＡＢ（登録商標）という商標で上市されている、バイオシミラーＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の製品中に活性剤を含む。トラスツズマブは、ＡｍｇｅｎおよびＰｌａｎｔＦｏｒｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｎａｄａにより開発中の、バイオシミラーＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の製品中に活性剤を含むことができる。

【0130】

インフリキシマブは、自己免疫疾患を処置するために使用されている、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）に対するｍＡｂである。インフリキシマブは、米国ではＪａｎｓｓｅｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ（「Ｊａｎｓｓｅｎ」）、日本では田辺三菱製薬株式会社、中国ではＸｉａｎ Ｊａｎｓｓｅｎ、および他ではＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ（「Ｍｅｒｃｋ」）により、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）という商標で上市されている。インフリキシマブは、約１４４ｋＤａの高い分子量を有する、キメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、本製剤は、ＲＥＭＳＩＭＡ（商標）またはＩＮＦＬＥＣＴＲＡ（商標）などの、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）のバイオシミラーを含有する。Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｉｎｃ．（「Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ」）により開発されたＲＥＭＳＩＭＡ（商標）とＨｏｓｐｉｒａ Ｉｎｃ、英国により開発されたＩＮＦＬＥＣＴＲＡ（商標）のどちらも、欧州において規制当局の承認について勧告されている。Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎは、ＦＤＡにＲＥＭＳＩＭＡ（商標）について承認申請を行った。インフリキシマブは、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、ＩＶ注入により現在、投与されている。

【0131】

インフリキシマブは、約３０％がマウスの可変領域のアミノ酸配列を含有しており、この配列が、ヒトＴＮＦαに対する抗原結合特異性を付与している。残りの７０％は、ヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域およびヒトカッパ軽鎖の定常領域に相当する。インフリキシマブは、炎症応答の媒介および免疫系のモジュレーションを含めた、複数の生物作用を有するサイトカインである、ヒトＴＮＦαに高い親和性を有している。

【0132】

インフリキシマブは、マウス骨髄腫細胞（ＳＰ２／０細胞）から一般に産生されて分泌される、組換え抗体である。この抗体は、連続かん流細胞培養によって、現在、製造されている。インフリキシマブモノクローナル抗体は、マウスの抗ＴＮＦαハイブリドーマＡ２からクローニングされる可変領域配列、およびプラスミド発現ベクターによって供給されるヒト抗体定常領域配列からなる、キメラ抗体遺伝子を使用して発現される。マウスの抗ＴＮＦαハイブリドーマの生成は、精製組換えヒトＴＮＦαを用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫することにより実施される。重鎖および軽鎖のベクター構築物は、線状にされて、電気穿孔法によりＳｐ２／０細胞にトランスフェクトされる。標準的な精製工程は、クロマトグラフィー精製、ウイルス不活性化、ナノろ過、および限外ろ過／ダイアフィルトレーションを含むことができる。

【0133】

本明細書で使用する場合、用語「インフリキシマブ」は、「インフリキシマブ（ＩＮＦＬＩＸＩＭＡＢ）」という国際一般名で公知のキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を含む。インフリキシマブは、ＴＮＦαの可溶性および膜貫通形態に高い親和性で結合することにより、ＴＮＦαの生物活性を中和し、ＴＮＦαの、その受容体との結合を阻害する。インフリキシマブは、米国特許第５，６９８，１９５号に記載されている。用語「インフリキシマブ」は、複数の実体によりＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＣｅｌｌｔｒｉｏｎによりＲＥＭＳＩＭＡ（商標）、およびＨｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ（「Ｈｏｓｐｉｒａ」）によりＩＮＦＬＥＣＴＲＡ（商標）という商標で市販されているか、または上市するよう企画されている製品中に活性剤を含む。インフリキシマブは、再構成および希釈用の無菌凍結乾燥ケーキとして供給されている。インフリキシマブのバイアルはそれぞれ、インフリキシマブ１００ｍｇ、および第一リン酸ナトリウム一水和物、第二リン酸ナトリウム二水和物、スクロースおよびポリソルベート８０などの賦形剤を含有する。

【0134】

デノスマブ（ＰＲＯＬＩＡ（登録商標）およびＸＧＥＶＡ（登録商標））は、骨粗鬆症のリスクを有する閉経後女性、および固形腫瘍からの骨腫瘍転移の患者において使用するために承認された、ヒトｍＡｂであり、最初のＲＡＮＫＬ阻害剤である。デノスマブは、関節リウマチの処置に関して、第ＩＩ相試験中である。

【0135】

パニツムマブは、疾患進行を伴う、ＥＧＦＲ発現性の転移性がんの処置のために、ＦＤＡにより承認された、完全ヒトｍＡｂである。パニツムマブは、ＡｍｇｅｎによりＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）という商標で上市されている。ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）は、ＩＶ注入用の５ｍｌ、１０ｍｌおよび１５ｍｌバイアル中に、２０ｍｇ／ｍｌのパニツムマブ濃縮製剤としてパッケージされている。添付文書に従って調製する場合、最終的なパニツムマブ濃度は、１０ｍｇ／ｍｌを超えない。ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）は、静脈内注入として、１４日毎に、６ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。本明細書で使用する場合、用語「パニツムマブ」は、国際一般名「パニツムマブ（ＰＡＮＩＴＵＭＵＭＡＢ）」によって公知の、抗ヒト上皮成長因子受容体を含む。用語「パニツムマブ」は、ＡｍｇｅｎによりＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）という商標で上市されている製品、およびそのバイオシミラーに活性剤を含む。用語「パニツムマブ」は、米国特許第６，２３５，８８３号において記載されている、モノクローナル抗体を含む。用語「パニツムマブ」は、ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ，ＳＡ（「ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ」）により開発中のバイオシミラーＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）を含めた、バイオシミラーＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）製品中に活性剤を含む。

【0136】

ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））は、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）を阻害する、約１５１．８ｋＤａの分子量を有する、ヒトｍＡｂである。ベリムマブは、全身性エリテマトーデスの処置のために、米国、カナダおよび欧州において承認されている。ベリムマブは、１０ｍｇ／ｋｇ投与量でＩＶ注入により、ループス患者に現在投与されている。高分子量の低粘度タンパク質製剤は、ベリムマブを、好ましくは約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。好ましい範囲は、１ｍＬの体積中、４０〜１００ｋｇ（約８０〜２２０ｌｂｓ）の体重に基づいて、計算される。

【0137】

アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ（登録商標））は、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ＢＶにより製造され、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏｍｐａｎｙ（「Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ」）により販売されている。アブシキシマブは、キメラヒト−マウスモノクローナル抗体７Ｅ３のＦａｂ断片である。アブシキシマブは、ヒト血小板の糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合し、フィブリノーゲン、フォンヴィレブランド因子および他の接着分子の結合を阻止することにより、血小板凝集を阻害する。アブシキシマブは、血小板および血管壁内皮細胞および平滑筋細胞に見いだされる、ビトロネクチン（αｖβ３）受容体にも結合する。アブシキシマブは、冠状動脈術中、およびその後に主に使用される、血小板凝集阻害剤である。アブシキシマブは、まず、０．２５ｍｇ／ｋｇのボーラスでＩＶ注入により、続いて、０．１２５ｍｃｇ／ｋｇ／分の１２時間の連続ＩＶ注入により投与される。

【0138】

トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））は、濾胞性リンパ腫の処置のための薬物である。トシツモマブは、不死化マウス細胞から誘導される、ＩｇＧ２ａ抗ＣＤ２０ ｍＡｂである。トシツモマブは、非放射性ｍＡｂ、次いで放射性核種ヨウ素−１３１に共有結合している同じ抗体であるヨウ素（１３１Ｉ）トシツモマブという、逐次注入で投与される。臨床試験により、再発性の不応性濾胞性リンパ腫の患者における、トシツモマブ／ヨウ素トシツモマブレジメンの有効性が確立された。ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）は、ＩＶ注入により、用量４５０ｍｇで、現在投与されている。

【0139】

アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、ＭＡＢＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）またはＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ（登録商標）として上市されており、また現在、ＬＥＭＴＲＡＤＡ（登録商標）としてさらに開発中である）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、およびＴ細胞リンパ腫の処置において使用される、ｍＡｂである。アレムツズマブは、多発性硬化症などのいくつかの自己免疫疾患の処置のために、臨床試験プロトコル下でも使用されている。アレムツズマブは約１４５．５ｋＤａの重量を有する。アレムツズマブは、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の患者に、３０ｍｇのＩＶ注入で毎日、投与されている。

【0140】

パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））は、呼吸器合胞体ウイルスのＦタンパク質のＡ抗原部位におけるエピトープを対象とする、ヒト化ｍＡｂである。小児集団における、２つの第ＩＩＩ相臨床試験において、パリビズマブにより、呼吸器合胞体ウイルス感染による入院リスクが５５％および４５％、低減された。パリビズマブは、１５ｍｇ／ｋｇのＩＭ注射により、１か月に１回、投与される。

【0141】

オファツムマブは、早期のＢリンパ球活性化を阻害すると思われる、ヒト抗ＣＤ２０ ｍＡｂである。オファツムマブは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ｐｌｃ（「ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ」）により、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）という商標で上市されている。ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）は、ＩＶ注入用に、１００ｍｇ／５ｍＬおよび１，０００ｍｇ／５０ｍＬのオファツムマブを含有する、単回使用用バイアルで販売されている。オファツムマブは、慢性リンパ性白血病を処置するためにＦＤＡにより承認され、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、関節リウマチ、および再発寛解型多発性硬化症を処置できる可能性も示している。オファツムマブは、約１４９ｋＤａの分子量を有する。オファツムマブは、初期用量３００ｍｇでＩＶ注入により、次いで、毎週、２，０００ｍｇの注入により、現在、投与されている。本明細書で使用する場合、用語「オファツムマブ」は、国際一般名「オファツムマブ（ＯＦＡＴＵＭＵＭＡＢ）」により公知の、抗ＣＤ２０ ｍＡｂを含む。用語「オファツムマブ」は、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）という商標で上市されている製品、およびそのバイオシミラー中に活性剤を含む。用語「オファツムマブ」は、ＢｉｏＥｘｐｒｅｓｓにより開発中の、バイオシミラーＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）製品中に、活性剤を含んでいる。高分子量の低粘度液状タンパク質製剤は、オファツムマブを、好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0142】

トラスツズマブエムタンシン（米国では、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）として上市されているアド−トラスツズマブエムタンシン）は、細胞傷害性剤であるメルタンシン（mertansine）（ＤＭ１（登録商標））に連結している、ｍＡｂトラスツズマブからなる、抗体−薬物コンジュゲートである。上で記載されているトラスツズマブは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体に結合することによって、がん細胞の成長を停止させる一方、メルタンシンは細胞に入り込み、微小管に結合することにより、細胞を破壊する。米国では、トラスツズマブエムタンシンは、再発性のＨＥＲ２陽性の転移性乳がんの処置に、特に承認された。トラスツズマブエムタンシンの複数の第ＩＩＩ相試験が計画されているか、または２０１４年において進行中である。トラスツズマブエムタンシンは、３．６ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により、現在、投与されている。高分子量の低粘度液状製剤は、トラスツズマブエムタンシンを、好ましくは約１４４ｍｇ／ｍＬ〜約３６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0143】

ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））は、ＨＥＲ２の二量体化を阻害する、ｍＡｂである。ペルツズマブは、２０１２年に、ＨＥＲ２陽性の転移性乳がんの処置のためにＦＤＡ承認を受けた。現在推奨されている、ペルツズマブの投与量は、ＩＶ注入により、４２０ｍｇ〜８４０ｍｇである。高分子量の低粘度液状製剤は、ペルツズマブを、好ましくは約４２０ｍｇ／ｍＬ〜約８４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0144】

ダクリズマブは、ヒト化抗ＣＤ２５ ｍＡｂであり、臓器移植、とりわけ腎臓移植における拒絶を予防するために使用されている。この薬物はまた、多発性硬化症の処置について調査中である。ダクリズマブは、約１４３ｋＤａの分子量を有する。ダクリズマブは、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）としてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｌｔｄ．（「Ｒｏｃｈｅ」）により米国で上市されており、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により投与された。再発寛解型多発性硬化症を処置するために、ダクリズマブハイ−イールドプロセス（Daclizumab High-Yield Process）（ＤＡＣ ＨＹＰ；ＢＩＩＢ０１９；Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ（「Ｂｉｏｇｅｎ」）およびＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．（「ＡｂｂＶｉｅ」））が、１か月に１回、１５０ｍｇの皮下注射として、第ＩＩＩ相臨床試験にある。高分子量の低粘度液状製剤は、ダクリズマブを、好ましくは約４０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0145】

エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））は、発作性夜間血色素尿症および非定型型溶血性尿毒症症候群などの、希な血液疾患の処置のために承認された、ヒト化ｍＡｂである。分子量約１４８ｋＤａを有するエクリズマブは、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ（「Ａｌｅｘｉｏｎ」）により開発中である。エクリズマブは、約６００ｍｇ〜約１，２００ｍｇの量でＩＶ注入により投与される。高分子量の低粘度液状製剤は、エクリズマブを、好ましくは約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0146】

トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、インターロイキン−６受容体に対するヒト化ｍＡｂである。トシリズマブは、関節リウマチ（ＲＡ）、および小児におけるＲＡの深刻な形態である全身型若年性特発性関節炎を主に処置するための免疫抑制薬である。トシリズマブは、約６ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＶ注入により一般に、投与されている。高分子量の低粘度液状製剤は、トシリズマブを、好ましくは約２４０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0147】

リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））は、過剰数のＢ細胞、過活性Ｂ細胞、または機能異常性Ｂ細胞により特徴付けられる、様々な疾患を処置するために使用される、キメラ抗ＣＤ２０ ｍＡｂである。リツキシマブは、ホジキンリンパ腫、およびそのリンパ球優位型サブタイプを含めた、白血病およびリンパ腫などの、白血球系のがんを処置するために使用される。リツキシマブは、有効な関節リウマチ処置であることが示されている。リツキシマブは、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および自己免疫貧血の困難な症例を処置するための、適応外で広く使用されている。

【0148】

リツキシマブは、米国では、ＢｉｏｇｅｎおよびＧｅｎｅｎｔｅｃｈによりＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）とういう商標で、および米国外では、Ｒｏｃｈｅにより、ＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）という商標で、共同で上市されている。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、１００ｍｇ／１０ｍＬおよび５００ｍｇ／５０ｍＬを含有する、単回使用用バイアルで販売されている。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、約３７５ｍｇ／ｍ^２のＩＶ注入により、通常、投与される。本明細書で使用する場合、用語「リツキシマブ」は、国際一般名／一般名「リツキシマブ（RITUXIMAB）」で公知の、抗ＣＤ２０ ｍＡｂを含む。リツキシマブは、米国特許第５，７３６，１３７号に記載されているｍＡｂを含む。リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）という商標で上市されている製品、およびそのバイオシミラー中に活性剤を含む。

【0149】

高分子量の低粘度液状製剤は、リツキシマブを、好ましくは約４７５ｍｇ／ｍＬ〜約８７５ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる（５ｆｔ、４０ｋｇ〜６ｆｔ、１００ｋｇの範囲のヒトに関して、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒの式から誘導される、１．３〜２．３平方メートルの体表面積を使用して概算される）。濃度は、１ｍＬ製剤について計算されている。

【0150】

イピリムマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ（「Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ」）により開発された、ヒトｍＡｂである。ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として上市されている、イピリムマブは、黒色腫の処置に使用されており、かつ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、および転移性ホルモン不応性前立腺がんの処置のための臨床試験が行われている。イピリムマブは、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により、現在、投与されている。高分子量の低粘度液状製剤は、イピリムマブを、好ましくは約１２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0151】

ラキシバクマブ（ＡＢｔｈｒａｘ（登録商標））は、吸入炭疽の予防および処置が意図される、ヒトｍＡｂである。ラキシバクマブは、ＩＶ注入により、現在、投与されている。成人および５０ｋｇを超える小児において、示唆されている投与量は４０ｍｇ／ｋｇである。高分子量の低粘度液状製剤は、ラキシバクマブを、好ましくは約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約４，０００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0152】

ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＣＩＭ（登録商標）、ＢＩＯＭＡＢ ＥＧＦＲ（登録商標）、ＴＨＥＲＡＬＯＣ（登録商標）、ＣＩＭＡｈｅｒ（登録商標））は、頭頸部の扁平上皮癌、再発性または不応性の高悪性度悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、およびびまん性内在性橋神経膠腫を処置するために使用されている、約１５１ｋＤａの分子量を有する、ヒト化ｍＡｂである。ニモツズマブは、毎週、約２００ｍｇのＩＶ注入により、通常、投与される。高分子量の低粘度液状製剤は、ニモツズマブを、好ましくは約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0153】

ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））は、古典型ホジキンリンパ腫および全身性未分化大細胞型リンパ腫において発現される、タンパク質ＣＤ３０を対象とする、抗体−薬物コンジュゲートである。ブレンツキシマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により投与されている。高分子量の低粘度液状製剤は、ブレンツキシマブベドチンを、好ましくは約８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0154】

イトリズマブ（ＡＬＺＵＭＡＢ（登録商標））は、Ｂｉｏｃｏｎにより開発されたヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂである。イトリズマブは、中程度から重度の乾癬の患者において、第ＩＩＩ相試験を成功裏に完了した。イトリズマブは、インドにおいて、販売承認を受けた。ＦＤＡ承認を受けるための申請は、提出されていない。

【0155】

Ｒｏｃｈｅにより、元々、開発され、Ｂｉｏｇｅｎとの提携契約でさらに開発された、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））は、慢性リンパ性白血病の処置に承認された、ヒト化抗ＣＤ２０ ｍＡｂである。オビヌツズマブはまた、様々なリンパ腫の患者を対象に、第ＩＩＩ相臨床試験において、調査中である。約１，０００ｍｇという投与量がＩＶ注入により、投与されている。

【0156】

セルトリズマブペゴル（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））は、約４０ｋＤａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ２ＭＡＬ４０Ｋ）にコンジュゲートされている、ヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）に対する特異性を有する、組換えヒト化抗体Ｆａｂ’断片である。セルトリズマブペゴルの分子量は、約９１ｋＤａである。

【0157】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる、他の抗体治療薬は、Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ）からのＣＴ−Ｐ６を含む。

【0158】

後期段階の試験および開発中の抗体治療薬

【0159】

抗体治療薬の後期段階の臨床開発（late-stage clinical development）への進展、および規制当局による審査は、迅速なペースで進んでいる。２０１４年には、臨床試験において、３００を超えるｍＡｂ、および後期段階の研究において評価を受けている、商業的に後援された３０の抗体治療薬がある。２種のｍＡｂ（ベドリズマブおよびラムシルマブ）に関する最初の上市申請が、ＦＤＡに最近提出された。Ａｍｇｅｎは、現在、追加的な試験の計画または患者の募集を含め、プラーク乾癬の患者において、ブロダルマブの使用に関する、複数の進行中の第ＩＩＩ相試験を後援している。ＸＢｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃは、進行性がんまたは２型糖尿病の患者に対する、ＭＡＢｐ１（Ｘｉｌｏｎｉｘ）の２つの第Ｉ相臨床試験を後援している。ＭＡＢｐ１の追加の試験は、患者を募集しているところである。複数の試験がＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ（「ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ」）により後援され、モキセツモマブパスドトクス（moxetumomab pasudotox）による白血病の処置が進行中であるか、またはそのための患者を募集している。長期安全性および有効性研究が、慢性プラーク乾癬の処置のために、チルドラキズマブの使用が進行中である。様々ながんの処置のための、リロツムマブの使用に関する、複数の第ＩＩ相試験は、最近、完了した。

【0160】

少なくとも２８種のｍＡｂが、炎症または免疫学的障害、がん、高コレステロール、骨粗鬆症、アルツハイマー病、および感染症の処置のための第ＩＩＩ相研究が、現在行われているか、または最近完了した高分子量タンパク質である。第ＩＩＩ相試験にあるか、またはそれを最近完了したｍＡｂには、ＡＭＧ１４５、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ（ＭＯＲＡｂ−００３）、ガンテネルマブ（ＲＧ１４５０）、ゲボキズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イトリズマブ、イクセキズマブ、レブリキズマブ、メポリズマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ネシツムマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オナルツズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、レスリズマブ、ロモソズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、タバルマブおよびベドリズマブが含まれる。ｍＡｂ混合物（アクトクスマブおよびベズロトクスマブ）も、第ＩＩＩ相試験において評価中である。例えば、Reichert、MAbs ５巻：１〜４頁、２０１３年を参照されたい。

【0161】

ベドリズマブは、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ（「Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ」；武田薬品工業株式会社（「武田」）の子会社）により開発中のｍＡｂである。ベドリズマブは、安全で、中程度から重症な潰瘍性大腸炎の患者における、臨床的寛解を誘導および維持するのに非常に有効であることが見いだされた。第ＩＩＩ相臨床試験により、ベドリズマブが、クローン病および潰瘍性大腸炎の患者における、臨床的応答の誘導、および寛解の維持の目的に合致することが示された。長期臨床転帰を評価する研究により、患者のほぼ６０％が臨床的寛解に達したことが示されている。ベドリズマブの一般的な用量は、ＩＶ注入による６ｍｇ／ｋｇである。

【0162】

ラムシルマブは、固形腫瘍の処置のために開発中である、ヒトｍＡｂである。乳がん、転移性胃腺癌、非小細胞肺がん、および他のタイプのがんを処置するための第ＩＩＩ相臨床試験が、進行中である。ラムシルマブは、一部の第ＩＩＩ相試験において、ＩＶ注入により、約８ｍｇ／ｋｇで投入されている。

【0163】

リロツムマブは、肝細胞成長因子／分散因子の作用を阻害する、ヒトｍＡｂである。Ａｍｇｅｎにより開発されたリロツムマブが、固形腫瘍の処置として、第ＩＩＩ相試験にある。進行性または転移性食道がんの患者における、リロツムマブ処置のオープン第ＩＩＩ相研究により、ＩＶ注入による約１５ｍｇ／ｋｇのリロツムマブが投与される。

【0164】

やはりＡｍｇｅｎにより開発された、エボロクマブ（ＡＭＧ１４５）は、ＰＣＳＫ９に結合する、ｍＡｂである。エボロクマブは、高コレステロール血症および高脂血症に適応される。

【0165】

アリロクマブ（ＲＥＧＮ７２７）は、高コレステロール血症および急性冠症候群に適応される、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（「Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ」）およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ Ｕ．Ｓ．ＬＬＣ（「Ｓａｎｏｆｉ」）からのヒトｍＡｂである。

【0166】

Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ（「Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ」）からの、ＡＢＲ−２１７６２０すなわちナプツモマブエスタフェナトクスは、腎細胞癌に適応される、ｍＡｂである。

【0167】

ＣＩＭＡＢ、ＳＡ（「ＣＩＭＡＢ」）；Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｅｌｅａ Ｓ．Ａ．Ｃ．Ｉ．Ｆ．ｙ Ａからのラコツモマブは、非小細胞肺がんに適応される、ｍＡｂである。

【0168】

粘度低下剤を用いて製剤化され得る、他の抗体には、ボコシズマブ（ＰＦ−０４９５０６１５）およびタネズマブ；Ａｍｇｅｎからのガニツマブ、ブリナツモマブ、トレバナニブ；Ｃａｎｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの炭疽免疫グロブリン；ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのテプリズマブ；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ（「Ｍｅｒｃｋ」）からのＭＫ−３２２２、ＭＫ−６０７２；Ｗｉｌｅｘ ＡＧからのギレンツキシマブ；Ｎａｖｉｄｅａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「Ｎａｖｉｄｅａ」）からのＲＩＧＳｃａｎ；ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ−０５２８００１４；中外製薬株式会社（「中外」）からのＳＡ２３７；Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（「Ｊ＆Ｊ」）からのグセルクマブ；Ｋｙｏｗａからの抗トロンビンガンマ（ＫＷ−３３５７）；およびＣｅｌｌｔｒｉｏｎからのＣＴ−Ｐ１０が含まれる。

【0169】

臨床試験の早期段階にある抗体

【0170】

多くのｍＡｂが臨床試験に最近入ったか、または入っている。それらは、好ましくは、約１２０ｋＤａ超、通常、約１４０ｋＤａ〜約１８０ｋＤａの分子量を有するものをＩＶ注入により、現在、投与されているタンパク質を含むことができる。それらは、やはり臨床試験に入っているか、またはＦＤＡにより承認された、アルブミン−コンジュゲートされている薬物またはペプチドなどの、こうした高分子量タンパク質も含むことができる。Ａｍｇｅｎからの多数のｍＡｂが、現在、臨床試験にある。これらは、高分子量タンパク質、例えば、ＡｍｇｅｎおよびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより共同で開発され、かつ現在、ループスの処置に関する第Ｉ相試験中の、ヒトモノクローナル抗体であるＡＭＧ５５７とすることができる。同様に、ＡＭＧ７２９は、Ａｍｇｅｎにより開発されており、かつ現在、ループスおよび関節リウマチの処置に関する第Ｉ相試験中の、ヒト化ｍＡｂである。さらに、ＡＭＧ１１０は、上皮細胞接着分子に対するｍＡｂである。ＡｍｇｅｎおよびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより共同開発されたＡＭＧ１５７は、喘息の処置に関して、現在第Ｉ相にある、ヒトｍＡｂである。ＡＭＧ１６７は、オステオペニアの処置に関して、複数の第Ｉ相試験において評価されている、ヒト化ｍＡｂである。第Ｉ相の用量研究を完了し、かつ片頭痛および潮紅の処置に関して、現在、第ＩＩ相研究にある、ＡＭＧ３３４は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドを阻害する、ヒトｍＡｂである。ＡＭＧ７８０は、内皮細胞選択的Ｔｉｅ２受容体と、そのリガンドであるＡｎｇ１およびＡｎｇ２との間の相互作用を阻害する、ヒト抗アンジオポエチンｍＡｂであり、がん処置としての第Ｉ相試験を最近、完了した。ＡＭＧ８１１は、全身性エリテマトーデスの処置として調査中の、インターフェロンガンマを阻害するヒトモノクローナル抗体である。ＡＭＧ８２０は、ｃ−ｆｍｓを阻害し、腫瘍関連性マクロファージ（ＴＡＭ）機能を低下させるヒトｍＡｂであり、がん処置として調査中である。ＡｍｇｅｎおよびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより共同開発された、ＡＭＧ１８１は、アルファ４／ベータ７の作用を阻害する、ヒトｍＡｂであり、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置として、第ＩＩ相試験にある。

【0171】

多くのｍＡｂが、現在、自己免疫性障害の処置について、臨床試験にある。これらのｍＡｂは、高分子量の低粘度液状製剤中に含まれ得る。ＲＧ７６２４は、サイトカインのヒトインターロイキン−１７ファミリーに特異的かつ選択的に結合するよう設計されている、完全ヒトｍＡｂである。自己免疫疾患に関して、ＲＧ７６２４を評価する第Ｉ相臨床試験が、進行中である。ＢＩＩＢ０３３は、多発性硬化症の処置に関して、現在、第ＩＩ相試験中である、Ｂｉｏｇｅｎによる抗ＬＩＮＧＯ−１ ｍＡｂである。

【0172】

高分子量タンパク質はまた、ループスの処置に関して、最近、第Ｉ相試験を完了した、Ａｒｇｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．により開発された、ＩＦＮアルファを標的とするｍＡｂであるＡＧＳ−００９も含むことができる。患者は、ＩＶ注入により、ＡＧＳ−００９を最大３０ｍｇ／ｋｇ投与される。ＡｂｂＶｉｅにより開発されたＢＴ−０６１が、関節リウマチの患者に関して、第ＩＩ相試験にある。セルトリズマブペゴル（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））は、強直性脊椎炎および若年性関節リウマチに関する第ＩＩ相試験にある、ｍＡｂである。抗ＩＬ−６ ｍＡｂである、クラザキズマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより第ＩＩ相試験にある。

【0173】

ＣＮＴＯ−１３６（シルクマブ）およびＣＮＴＯ−１９５９は、Ｊａｎｓｓｅｎによる第ＩＩ相試験および第ＩＩＩ相試験を最近、完了したｍＡＢである。ダクリズマブ（Ｒｏｃｈｅにより、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）として以前に上市された）は、多発性硬化症の処置に関して、現在、ＡｂｂＶｉｅによる複数の第ＩＩＩ相試験中にあるか、または最近完了した。エプラツズマブは、ループスの処置に関する第ＩＩＩ相試験にある、ヒト化ｍＡｂである。カナキヌマブ（ＩＬＡＲＩＳ（登録商標））は、インターロイキン−１ベータを標的とする、ヒトｍＡｂである。カナキヌマブは、クリオピリン関連周期熱症候群（periodic syndromes）の処置について承認された。カナキヌマブは、慢性閉塞性肺疾患、痛風および冠動脈疾患を処置できる可能性があるものとして、第Ｉ相試験中である。マブリリムマブは、関節リウマチの処置のために設計されている、ヒトｍＡｂである。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙによりＣＡＭ−３００１として発見された、マブリリムマブは、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより開発中である。

【0174】

ＭＥＤＩ−５４６およびＭＥＤＩ−５７０は、ループスの処置に関して、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより、現在、第Ｉ相および第ＩＩ相試験中である、ｍＡｂである。ＭＥＤＩ−５４６は、３００〜１，０００ｍｇの定期的なＩＶ注入による第ＩＩ相研究において、投与されている。様々な適応症のために、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発中の別のｍＡｂであるＭＥＤＩ−５５１も、ＩＶ注入により、現在、投与されている。Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ（「Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ」）により開発中の、Ｃ５ａＲ受容体を遮断するｍＡｂである、ＮＮ８２０９は、関節リウマチの処置に関する第ＩＩ相用量試験を完了した。ＮＮ８２１０は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋにより開発中の、別の抗Ｃ５ａＲ ｍＡｂであり、現在、第Ｉ相試験中である。ＩＰＨ２２０１（ＮＮ８７６５）は、炎症状態および自己免疫疾患の患者を処置するために、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋにより開発中の、ＮＫＧ２Ａを標的とするヒト化ｍＡｂである。ＮＮ８７６５は、最近、第Ｉ相試験を完了した。

【0175】

オロキズマブは、サイトカインＩＬ−６を強力に標的とする、ヒト化ｍＡｂである。ＩＬ−６は、いくつかの自己免疫経路および炎症経路に関与している。オロキズマブは、関節リウマチの処置に関する第ＩＩ相試験を完了した。ＴＲＸ４としても知られているオテリキシズマブは、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、および他の自己免疫疾患を処置するために開発中の、ｍＡｂである。オゾラリズマブは、第ＩＩ相試験を完了したヒト化ｍＡｂである。

【0176】

Ｐｆｉｚｅｒは、ループスの処置のために、ｍＡｂであるＰＤ−３６０３２４およびＰＦ−０４２３６９２１の第Ｉ相試験を現在、有している。リツキシマブバイオシミラーであるＰＦ−０５２８０５８６は、Ｐｆｉｚｅｒにより開発されたものであり、関節リウマチに関する第Ｉ相／第ＩＩ相試験中である。

【0177】

ロンタリズマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにより開発中の、ヒト化ｍＡｂである。ロンタリズマブは、ループスの処置に関する第ＩＩ相試験を最近、完了した。ＳＡＲ１１３２４４（抗ＣＸＣＲ５）は、第Ｉ相試験中の、ＳａｎｏｆｉによるｍＡｂである。シファリムマブ（抗ＩＦＮアルファｍＡｂ）は、ループスの処置に関する第ＩＩ相試験中のｍＡｂである。

【0178】

高分子量の低粘度液状製剤は、様々な血液障害を処置するための臨床開発の早期段階にあるｍＡｂの１つを含むことができる。例えば、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））は、脈管炎の患者を対象とする第Ｉ相試験を最近、完了した。血液障害に関する試験の早期段階にある他のｍＡｂには、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ「Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ」からのＢＩ−６５５０７５、Ｅｌｉ ＬｉｌｙからのフェロポーチンｍＡｂおよびヘプシジンｍＡｂ、およびＳｅｌｅｘｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｒｐ．（「Ｓｅｌｅｘｙｓ」）からのＳｅｌＧ１が含まれる。

【0179】

様々ながんおよび関連状態を処置するための開発の早期段階にある１種または複数のｍＡｂが、低粘度の高分子量液状製剤中に含まれ得る。Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、第Ｉ相試験中の２種のｍＡｂである８Ｈ９ ｍＡｂおよびｃｈ１４．１８ ｍＡｂを有している。ＡｂｂＶｉｅからのｍＡｂである、ＡＢＴ−８０６、エナバツズマブ、およびボロシキシマブが、開発の早期段階にある。Ａｃｔｉｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃは、ｍＡｂである、アクチマブ−Ａ（Ｍ１９５ ｍＡｂ）、抗ＣＤ４５ ｍＡｂ、およびイオマブ−Ｂに関する、早期段階の試験を実施した。Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（「Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ」）はがんおよび関連状態に関する早期段階の試験中の、抗ＣＤ２２ ＡＤＣ（ＲＧ７５９３；ピナツズマブベドチン）、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ（ＲＧ７５９６）、抗ＳＴＥＡＰ１ ＡＤＣ（ＲＧ７４５０）、Ａｇｅｎｓｙｓ，Ｉｎｃ．（「Ａｇｅｎｓｙｓ」）からのＡＳＧ−５ＭＥおよびＡＳＧ−２２ＭＥ、抗体−薬物コンジュゲートであるＲＧ７４５８、およびボルセツズマブマフォドチンを含む、いくつかのｍＡｂを有する。ＡＬＴ−８３６、抗体−薬物コンジュゲートであるＲＧ７６００およびＤＥＤＮ６５２６Ａ、抗ＣＤ２２ ＡＤＣ（ＲＧ７５９３）、抗ＥＧＦＬ７ ｍＡｂ（ＲＧ７４１４）、抗ＨＥＲ３／ＥＧＦＲ ＤＡＦ ｍＡｂ（ＲＧ７５９７）、抗ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ（ＲＧ７４４６）、ＤＦＲＦ４５３９Ａ、ＭＩＮＴ１５２６Ａを含む、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈからの早期がんの治療薬が、低粘度製剤中に含まれ得る。Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂは、抗ＣＸＣＲ４、抗ＰＤ−Ｌ１、ＩＬ−２１（ＢＭＳ−９８２４７０）、リリルマブおよびウレルマブ（抗ＣＤ１３７）として特定されているものを含む、がんの治療薬に関する、早期段階のｍＡｂを開発中である。がんの治療薬としての試験が早期段階にある他のｍＡｂには、Ａｐｅｉｒｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ＡＧからのＡＰＮ３０１（ｈｕ１４．１８−ＩＬ２）、ＡＶＥＯ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（「ＡＶＥＯ」）からのＡＶ−２０３、ＡｌｐｈａＶａｘからのＡＶＸ７０１およびＡＶＸ９０１、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（「Ｂａｘｔｅｒ」）からのＢＡＸ−６９、Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧからのＢＡＹ７９−４６２０およびＢＡＹ２０−１０１１２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのＢＨＱ８８０、ＡＲＥＶＡ Ｍｅｄからの２１２−Ｐｂ−ＴＣＭＣトラスツズマブ、ＡｂＧｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｎｃからのＡｂＧｎ−７、およびＡｂｉｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．ＡからのＡＢＩＯ−０５０１（ＴＡＬＬ−１０４）が含まれる。

【0180】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる他の抗体治療薬には、アルズマブ、ＧＡ１０１、ダラツムマブ、シルツキシマブ、ＡＬＸ−００６１、ＡＬＸ−０９６２、ＡＬＸ−０７６１、ビマグマブ（ＢＹＭ３３８）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、アクトクスマブ／ベズロトクスマブ（ＭＫ−３５１５Ａ）、ＭＫ−３４７５（ペムブロリズマブ）、ダロツズマブ（ＭＫ−０６４６）、イクルクマブ（ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＬＹ３０１２２１２）、ＡＭＧ１３９（ＭＥＤＩ２０７０）、ＳＡＲ３３９６５８、デュピルマブ（ＲＥＧＮ６６８）、ＳＡＲ１５６５９７、ＳＡＲ２５６２１２、ＳＡＲ２７９３５６、ＳＡＲ３４１９、ＳＡＲ１５３１９２（ＲＥＧＮ４２１、エノチクマブ）、ＳＡＲ３０７７４６（ネスバクマブ）、ＳＡＲ６５０９８４、ＳＡＲ５６６６５８、ＳＡＲ３９１７８６、ＳＡＲ２２８８１０、ＳＡＲ２５２０６７、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ、ＡＳＧ１５ＭＥ、抗ＬＩＮＧＯ、ＢＩＩＢ０３７、ＡＬＸＮ１００７、テプロツムマブ、コンシズマブ、アンルキンズマブ（ＩＭＡ−６３８）、ポネズマブ（ＰＦ−０４３６０３６５）、ＰＦ−０３４４６９６２、ＰＦ−０６２５２６１６、エトロリズマブ（ＲＧ７４１３）、クイリズマブ、ラニビズマブ、ラムパリズマブ、オンクラクマブ、ゲンテネルマブ、クレネズマブ（ＲＧ７４１２）、ＩＭＣ−ＲＯＮ８（ナルナツマブ）、トレメリムマブ、バンチクツマブ、エエムシズマブ（eemcizumab）、オザネズマブ、マパツムマブ、トラロキヌマブ、ＸｍＡｂ５８７１、ＸｍＡｂ７１９５、シクスツムマブ（ＬＹ３０１２２１７）、ＬＹ２５４１５４６（ブロソズマブ）、オララツマブ（ＬＹ３０１２２０７）、ＭＥＤＩ４８９３、ＭＥＤＩ５７３、ＭＥＤＩ０６３９、ＭＥＤＩ３６１７、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ５８７２、ＰＦ−０５２３６８１２（ＡＡＢ−００３）、ＰＦ−０５０８２５６６、ＢＩ １０３４０２０、ＲＧ７１１６、ＲＧ７３５６、ＲＧ７１５５、ＲＧ７２１２、ＲＧ７５９９、ＲＧ７６３６、ＲＧ７２２１、ＲＧ７６５２（ＭＰＳＫ３１６９Ａ）、ＲＧ７６８６、ＨｕＭａｘＴＦＡＤＣ、ＭＯＲ１０３、ＢＴ０６１、ＭＯＲ２０８、ＯＭＰ５９Ｒ５（抗ｎｏｔｃｈ ２／３）、ＶＡＹ７３６、ＭＯＲ２０２、ＢＡＹ９４−９３４３、ＬＪＭ７１６、ＯＭＰ５２Ｍ５１、ＧＳＫ９３３７７６、ＧＳＫ２４９３２０、ＧＳＫ１０７０８０６、ＮＮ８８２８、ＣＥＰ−３７２５０／ＫＨＫ２８０４ ＡＧＳ−１６Ｍ８Ｆ、ＡＧＳ−１６Ｃ３Ｆ、ＬＹ３０１６８５９、ＬＹ２４９５６５５、ＬＹ２８７５３５８、およびＬＹ２８１２１７６が含まれる。

【0181】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる他の早期段階にあるｍＡｂには、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅからのベンラリズマブ、ＭＥＤＩ−８９６８、アニフロルマブ、ＭＥＤＩ７１８３、シファリムマブ、ＭＥＤＩ−５７５、トラロキヌマブ；Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ／エーザイ株式会社（「エーザイ」）／ＢｉｏＡｒｃｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡＢからのＢＡＮ２４０１；Ｂｉｏｇｅｎからの抗ＣＤ４０Ｌの一価ＰＥＧ化Ｆａｂ抗体断片であるＣＤＰ７６５７、抗ａｖＢ６ ｍＡｂであるＳＴＸ−１００、ＢＩＩＢ０５９、抗ＴＷＥＡＫ（ＢＩＩＢ０２３）およびＢＩＩＢ０２２；ＪａｎｓｓｅｎおよびＡｍｇｅｎからのフルラヌマブ；ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＢＩ−２０４／ＲＧ７４１８；Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＢＴ−０６２（インダツキシマブラブタンシン）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ／ＸｅｎｃｏｒからのＸｍＡｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＩＰ１０；ＢＺＬ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ＬＬＣからのＪ５９１Ｌｕ−１７７；Ｃｅｌｌｄｅｘ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＤＸ−０１１（グレムバツムマブベドチン）、ＣＤＸ−０４０１；Ｃｒｕｃｅｌｌからのフォラビルマブ；第一三共株式会社からのチガツズマブ；エーザイからのＭＯＲＡｂ−００４、ＭＯＲＡｂ−００９（アマツキシマブ）；Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからのＬＹ２３８２７７０；ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ ＩｎｃからのＤＩ１７Ｅ６；Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．からのザノリムマブ；ＦｉｂｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．からのＦＧ−３０１９；Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ＳＥ＆Ｃｏ．ＫＧａＡからのカツマキソマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈからのパテクリズマブ、ロンタリズマブ；Ｇｅｎｚｙｍｅ＆Ｓａｎｏｆｉからのフレソリムマブ；ＧｉｌｅａｄからのＧＳ−６６２４（シムツズマブ）；ＪａｎｓｓｅｎからのＣＮＴＯ−３２８、バピネウズマブ（ＡＡＢ−００１）、カルルマブ、ＣＮＴＯ−１３６；ＫａｌｏＢｉｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＫＢ００３；ＫｙｏｗａからのＡＳＫＰ１２４０；Ｌａｂｒｙｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ．からのＲＮ−３０７；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのエクロメキシマブ；Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからのＬＹ２４９５６５５、ＬＹ２９２８０５７、ＬＹ３０１５０１４、ＬＹ２９５１７４２；ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓからのＭＢＬ−ＨＣＶ１；ＭＥＮＴＲＩＫ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＬＬＣからのＡＭＥ−１３３ｖ；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのアビツズマブ；Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭ−１２１；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのＭＣＳ１１０、ＱＡＸ５７６、ＱＢＸ２５８、ＱＧＥ０３１；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧおよびＸＯＭＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（「ＸＯＭＡ」）からのＨＣＤ１２２；Ｎｏｖｏ ＮｏｒｄｉｓｋからのＮＮ８５５５；Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのバビツキシマブ、コタラ；Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＰＳＭＡ−ＡＤＣ；Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からのオレゴボマブ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎからのファシヌマブ（ＲＥＧＮ４７５）、ＲＥＧＮ１０３３、ＳＡＲ２３１８９３、ＲＥＧＮ８４６；ＲｏｃｈｅからのＲＧ７１６０、ＣＩＭ３３１、ＲＧ７７４５；ＴａｉＭｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ．からのイバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）；Ｔｈｅｒａｃｌｏｎｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＴＣＮ−０３２；ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＴＲＣ１０５；Ｕｎｉｔｅｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．からのＵＢ−４２１；Ｖｉｖｅｎｔｉａ Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．からのＶＢ４−８４５；ＡｂｂＶｉｅからのＡＢＴ−１１０；Ａｂｌｙｎｘからのカプラシズマブ、オゾラリズマブ；ＣｙｔｏＤｙｎ，Ｉｎｃ．からのＰＲＯ１４０；Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．からのＧＳ−ＣＤＡ１、ＭＤＸ−１３８８；ＡｍｇｅｎからのＡＭＧ８２７、ＡＭＧ８８８；ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．からのウブリツキシマブ；Ｔｏｌｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＩｎｃからのＴＯＬ１０１；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ Ｉｎｃ．からのｈｕＮ９０１−ＤＭ１（ロルボツズマブメルタンシン）；Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのエプラツズマブＹ−９０／ベルツズマブの組合せ物（ＩＭＭＵ−１０２）；Ａｇｅｎｉｘ，Ｌｉｍｉｔｅｄからの抗フィブリンｍＡｂ／３Ｂ６／２２ Ｔｃ−９９ｍ；Ａｌｄｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＡＬＤ４０３；ＰｆｉｚｅｒからのＲＮ６Ｇ／ＰＦ−０４３８２９２３；ＣＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＣＧ２０１；ＫａｌｏＢｉｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＳａｎｏｆｉからのＫＢ００１−Ａ；ＫｙｏｗａからのＫＲＮ−２３；Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＹ−９０ｈＰＡＭ４；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ＆ＯｎｃｏＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのタレキシツマブ；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ＆Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのＬＦＧ３１６；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ＆ＪａｎｎｓｅｎからのＣＮＴＯ３１５７、ＣＮＴＯ６７８５；Ｒｏｃｈｅ＆中外からのＲＧ６０１３；Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（「Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ」）からのＭＭ−１１１；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＳＫ２８６２２７７；ＡｍｇｅｎからのＡＭＧ２８２、ＡＭＧ１７２、ＡＭＧ５９５、ＡＭＧ７４５、ＡＭＧ７６１；ＢｉｏｃｏｎからのＢＶＸ−２０；ＣｅｌｌｔｒｉｏｎからのＣＴ−Ｐ１９、ＣＴ−Ｐ２４、ＣＴ−Ｐ２５、ＣＴ−Ｐ２６、ＣＴ−Ｐ２７、ＣＴ−Ｐ４；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＳＫ２８４９３３、ＧＳＫ２３９８８５２、ＧＳＫ２６１８９６０、ＧＳＫ１２２３２４９、ＧＳＫ９３３７７６Ａ；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ＆Ｂａｙｅｒ ＡＧからのアネツマブラブタンシン；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ＆Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからのＢＩ−８３６８４５；Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ ＡＧ＆Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのＮＯＶ−７、ＮＯＶ−８；ＭｅｒｒｉｍａｃｋからのＭＭ−３０２、ＭＭ−３１０、ＭＭ−１４１、ＭＭ−１３１、ＭＭ−１５１；Ｒｏｃｈｅ＆Ｓｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓからのＲＧ７８８２；Ｒｏｃｈｅ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＲＧ７８４１；ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ−０６４１０２９３、ＰＦ−０６４３８１７９、ＰＦ−０６４３９５３５、ＰＦ−０４６０５４１２、ＰＦ−０５２８０５８６；ＲｏｃｈｅからのＲＧ７７１６、ＲＧ７９３６、ゲンテネルマブ、ＲＧ７４４４；ＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａからのＭＥＤＩ−５４７、ＭＥＤＩ−５６５、ＭＥＤＩ１８１４、ＭＥＤＩ４９２０、ＭＥＤＩ８８９７、ＭＥＤＩ−４２１２、ＭＥＤＩ−５１１７、ＭＥＤＩ−７８１４；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからのウロクプルマブ、ＰＣＳＫ９アドネクチン；ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＦＰＡ００９、ＦＰＡ１４５；ＧｉｌｅａｄからのＧＳ−５７４５；協和発酵キリン株式会社からのＢＩＷ−８９６２、ＫＨＫ４０８３、ＫＨＫ６６４０；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのＭＭ−１４１；ＲｅｇｅｎｅｒｏｎからのＲＥＧＮ１１５４、ＲＥＧＮ１１９３、ＲＥＧＮ１４００、ＲＥＧＮ１５００、ＲＥＧＮ１９０８−１９０９、ＲＥＧＮ２００９、ＲＥＧＮ２１７６−３、ＲＥＧＮ７２８；ＳａｎｏｆｉからのＳＡＲ３０７７４６；Ｓｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓからのＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ；ＡｂｌｙｎｘからのＡＬＸ−０１４１、ＡＬＸ−０１７１；Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのミラツズマブ−ＤＯＸ、ミラツズマブ、ＴＦ２；ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍからのＭＬＮ０２６４；ＡｂｂＶｉｅからのＡＢＴ−９８１；ＡｂＧｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．からのＡｂＧｎ−１６８Ｈ；ＡＶＥＯからのフィクラツズマブ；ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＢＩ−５０５；Ｃｅｌｌｄｅｘ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＤＸ−１１２７、ＣＤＸ−３０１；Ｃｅｌｌｅｒａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．からのＣＬＴ−００８；ＣｉｒｃａｄｉａｎからのＶＧＸ−１００；第一三共株式会社からのＵ３−１５６５；Ｄｅｋｋｕｎ Ｃｏｒｐ．からのＤＫＮ−０１；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙからのフランボツマブ（ＴＹＲＰ１タンパク質）、ＩＬ−１β抗体、ＩＭＣ−ＣＳ４；Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙおよびＩｍＣｌｏｎｅ、ＬＬＣからのＶＥＧＦＲ３ ｍＡｂ、ＩＭＣ−ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）；Ｅｌｕｓｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．からのアンチム；Ｇａｌａｘｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＬＬＣからのＨｕＬ２Ｇ７；ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ Ｉｎｃ．からのＩＭＧＢ８５３、ＩＭＧＮ５２９；ＪａｎｓｓｅｎからのＣＮＴＯ−５、ＣＮＴＯ−５８２５；化血研からのＫＤ−２４７；ＫａｌｏＢｉｏｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＫＢ００４；ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＭＧＡ２７１、ＭＧＡＨ２２；ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ／ＸｅｎｃｏｒからのＸｍＡｂ５５７４；Ｎｅｏｇｅｎｉｘ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．からのエンシツキシマブ（ＮＰＣ−１Ｃ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧおよびＸＯＭＡからのＬＦＡ１０２；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのＡＴＩ３５５；Ｓａｎｔａｒｕｓ Ｉｎｃ．からのＳＡＮ−３００；ＳｅｌｅｘｙｓからのＳｅｌＧ１；Ｔａｒｇａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｏｒｐ．からのＨｕＭ１９５／ｒＧｅｌ；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．（「Ｔｅｖａ」）およびＶａｃｃｉｎｅｘ Ｉｎｃ．からのＶＸ１５；Ｔｈｅｒａｃｌｏｎｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＴＣＮ−２０２；ＸｅｎｃｏｒからのＸｍＡｂ２５１３、ＸｍＡｂ５８７２；ＸＯＭＡおよび米国国立アレルギー感染症研究所からのＸＯＭＡ３ＡＢ；ＭａｂＶａｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの神経芽細胞腫抗体ワクチン；ＣｙｔｏＤｙｎ，Ｉｎｃ．からのサイトリン；Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．からのトラヴィキサ（Thravixa）；およびＣｙｔｏｖａｎｃｅ ＢｉｏｌｏｇｉｃｓからのＦＢ３０１；ＪａｎｓｓｅｎおよびＳａｎｏｆｉからの狂犬病ｍＡｂ；Ｊａｎｓｓｅｎからのものであり、米国国立衛生研究所により一部、資金提供されているインフルエンザｍＡｂ；Ｍａｐｐ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．からのＭＢ−００３およびＺＭａｐｐ；およびＤｅｆｙｒｕｓ Ｉｎｃ．からのＺＭａｂが含まれる。

【0182】

他のタンパク質治療薬

【0183】

タンパク質は、酵素、融合タンパク質、ステルスまたはＰＥＧ化タンパク質、ワクチン、または他には生物活性なタンパク質（またはタンパク質混合物）とすることができる。用語「酵素」とは、本明細書で使用する場合、標的分子の所望の産物への生化学的変換を触媒する、タンパク質またはその機能性断片を指す。

【0184】

薬物としての酵素は、少なくとも２つの重要な特徴を有する。すなわちｉ）多くの場合、高い親和性および特異性でその標的に結合して作用すること、およびｉｉ）触媒的であり、複数の標的分子を所望の産物に変換することである。ある特定の実施形態では、タンパク質は、本明細書で定義されている通り、ＰＥＧ化され得る。

【0185】

用語「融合タンパク質」とは、本明細書で使用する場合、２種の個別のタンパク質をコードする、２種の異なる遺伝子から作られる、タンパク質を指す。融合タンパク質は、当業者に公知の組換えＤＮＡ技法により一般的に産生される。２種のタンパク質（またはタンパク質断片）は、共有結合で一緒に融合されて、両方の親タンパク質からの特性を示す。

【0186】

いくつかの融合タンパク質が、上市されている。

【0187】

ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）は、ＴＮＦを競合的に阻害する、Ａｍｇｅｎにより上市されている融合タンパク質である。

【0188】

抗血友病因子のＦｃ融合タンパク質である、ＥＬＯＣＴＡＴＥ（登録商標）（組換え体）は、血友病Ａ（先天性第ＶＩＩＩ因子欠損）の成人および小児において、出血エピソードの制御および予防、周術期管理、出血エピソードを予防するかまたはその頻度を低減するための日常的な予防に適応される、組換えＤＮＡに由来する、抗血友病因子である。

【0189】

ＥＹＬＥＡ（登録商標）（アフリベルセプト）は、硝子体内投与のための等浸透圧溶液として製剤化されている、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメインの一部からなる組換え融合タンパク質である。ＥＹＬＥＡ（アフリベルセプト）は、硝子体内投与のための等浸透圧溶液として製剤化されている、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメインの一部からなる組換え融合タンパク質である。アフリベルセプトは、タンパク質の分子量が９７キロダルトン（ｋＤａ）を有する二量体の糖タンパク質であり、かつ全分子質量のさらに１５％を構成するグリコシル化を含有しており、結果として全分子量が１１５ｋＤａになる。アフリベルセプトは、組換えチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞において産生され、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎにより上市されている。

【0190】

凝固第ＩＸ因子のＦｃ融合タンパク質である、ＡＬＰＲＯＬＩＸ（商標）（組換え体）は、血友病Ｂの成人および小児において、出血エピソードの制御および予防、周術期管理、出血エピソードを予防するかまたはその頻度を低減するための日常的な予防に適応される、組換えＤＮＡに由来する、凝固第ＩＸ因子濃縮製剤である。

【0191】

ペグロチカーゼ（ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標））は、Ｓａｖｉｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発された、重度の処置不応性の慢性痛風の処置のための薬物であり、この適応症に最初に承認された薬物である。ペグロチカーゼは、分子量約４９７ｋＤａを有する、ＰＥＧ化されている組換えブタ様ウリカーゼである。ペグロチカーゼは、約８ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により、現在、投与されている。高分子量の低粘度液状製剤は、ペグロチカーゼを、好ましくは約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができる。

【0192】

アルテプラーゼ（ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標））は、組換えＤＮＡ技術により産生された、組織プラスミノーゲン活性化因子である。アルテプラーゼは、５２７個のアミノ酸を含む精製された糖タンパク質であり、ヒト黒色腫細胞系から得られる、天然のヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子に対する、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を使用することにより合成される。アルテプラーゼは、卒中の症状の直後に、約１００ｍｇのＩＶ注入により投与される。一部の実施形態では、好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、アルテプラーゼを含有する低粘度製剤が提供される。

【0193】

グルカルピターゼ（ＶＯＲＡＸＡＺＥ（登録商標））は、損傷した腎臓機能を有するがん患者の処置の間の、高レベルのメトトレキセート（少なくとも１ｍｉｃｒｏｍｏｌ／Ｌとして定義）の処置のためのＦＤＡが承認した薬物である。グルカルピターゼは、約５０ＩＵ／ｋｇの単回用量で、ＩＶにより投与される。一部の実施形態では、グルカルピターゼを含有する低粘度製剤が提供される。

【0194】

アルグルコシダーゼアルファ（ＬＵＭＩＺＹＭＥ（登録商標））は、希なリソソーム貯蔵障害である、ポンペ病（ＩＩ型糖原病）の処置のための、酵素置換療法のオ−ファンドラッグである。アルグルコシダーゼアルファは、分子量約１０６ｋＤａを有しており、約２０ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入により、現在、投与されている。一部の実施形態では、好ましくは濃度約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬを有する、アルグルコシダーゼアルファの低粘度医薬製剤が提供される。

【0195】

ウシペガデマーゼ（Pegdamase bovine）（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、アデノシンデアミナーゼの欠損と関連する、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）の処置のための酵素置換療法に使用される、修飾酵素である。ウシペガデマーゼは、ウシの腸に由来するアデノシンデアミナーゼ酵素に共有結合で結合している、モノメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量５，０００Ｄａ）の様々な鎖のコンジュゲートである。

【0196】

α−ガラクトシダーゼは、糖脂質であるグロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３）の加水分解を触媒して、ガラクトースおよびセラミドジヘキソシドにする、リソソーム酵素である。ファブリー病は、α−ガラクトシダーゼの正常以下の酵素活性、およびその結果であるＧＬ−３の蓄積を特徴とする、希な遺伝性リソソーム蓄積症である。アガルシダーゼアルファ（ＲＥＰＬＡＧＡＬ（登録商標））は、ヒト細胞系により産生される、ヒトα−ガラクトシダーゼＡ酵素である。アガルシダーベータ（ＦＡＢＲＡＺＹＭＥ（登録商標））は、ＣＨＯ細胞系において発現する、組換えヒトα−ガラクトシダーゼである。レプラガルは、ファブリー病の処置、およびゴーシェ病の処置（適応外）のために、静脈内注入により、１週間おきに０．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＦＡＢＲＡＺＹＭＥ（登録商標）は、ＩＶ注入により、１週間おきに１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他のリソソーム酵素も使用することができる。例えば、タンパク質は、ＵＳ２０１２／０１４８５５６において記載されている、リソソーム酵素とすることができる。

【0197】

ラスブリカーゼ（ＥＬＩＴＥＫ（登録商標））は、腫瘍の溶解およびその後の血漿尿酸の上昇をもたらすことが予期される、抗がん療法を受けている、白血病、リンパ腫および固形悪性腫瘍の小児および成人患者における、血漿尿酸レベルの初期管理を適応とする、組換え尿酸オキシダーゼである。ＥＬＩＴＥＫ（登録商標）は、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＶ注入により、毎日投与される。

【0198】

イミグルセラーゼ（ＣＥＲＥＺＹＭＥ（登録商標））は、ヒトβ−グルコセレブロシダーゼの組換えアナログである。初期投与量は、２．５Ｕ／ｋｇ体重で１週間に３回から６０Ｕ／ｋｇで２週間毎に１回の範囲である。ＣＥＲＥＺＹＭＥ（登録商標）は、ＩＶ注入により投与される。

【0199】

パクリタキセルがコンジュゲートしたアルブミンであるアブラキサンは、転移性乳がん、非小細胞肺がん、および末期のすい臓がんに承認を受けている。

【0200】

タリグルセラーゼアルファ（ＥＬＥＹＳＯ（登録商標））は、Ｉ型ゴーシェ病の長期酵素置換療法に適応される、加水分解性リソソームグルコセレブロシド特異的酵素である。推奨される用量は、６０Ｕ／ｋｇ体重で、静脈内注入により、２週間毎に１回、投与される。

【0201】

ラロニダーゼ（ＡＬＤＵＲＡＺＹＭＥ（登録商標））は、ＣＨＯ細胞系により産生される、ヒト酵素α−Ｌ−イズロニダーゼの多形変異体である。推奨されるＡＬＤＵＲＡＺＹＭＥ（登録商標）の投与量レジメンは、０．５８ｍｇ／ｋｇで、静脈内注入として毎週１回、投与される。

【0202】

エロスファーゼアルファ（ＶＩＭＩＺＩＭ（登録商標））は、ＢｉｏＭａｒｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ（「ＢｉｏＭａｒｉｎ」）によりＣＨＯ細胞系によって産生される、ヒトＮ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼである。エロスファーゼアルファは、ＩＶＡ型ムコ多糖症の処置に、２０１４年２月１４日にＦＤＡにより承認された。エロスファーゼアルファは、２ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内注入により、毎週投与される。

【0203】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる他のバイオロジックスには、黒脚病菌アスパラギナーゼ（asparaginase erwinia chrysanthemi）（ＥＲＷＩＮＡＺＥ（登録商標））、インコボツリヌムトキシンＡ（ＸＥＯＭＩＮ（登録商標））、ＥＰＯＧＥＮ（登録商標）（エポエチンアルファ）、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）（エポエチンアルファ）、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標）（アバタセプト）、ＢＡＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ｂ）、ＮＡＧＬＡＺＹＭＥ（登録商標）（ガルスルファーゼ）；ＥＬＡＰＲＡＳＥ（登録商標）（イデュルスルファーゼ）；ＭＹＯＺＹＭＥ（登録商標）（ＬＵＭＩＺＹＭＥ（登録商標）、アルグコシダーゼアルファ）；ＶＰＲＩＶ（登録商標）（ベラグルセラーゼ）、アボボツリヌムトキシンＡ（abobotulinumtoxin A）（ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））；ＢａｘｔｅｒからのＢＡＸ−３２６、オクトコグアルファ；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのシンクリア；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙからのリプロタマーゼ；ＡｕｘｉｌｉｕｍおよびＢｉｏＳｐｅｃｉｆｉｃｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．からのXiaflex（クロストリジウムヒストリチクムのコラゲナーゼ（collagenase clostridium histolyticum））；Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ ＡＢからのアナキンラ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからのメトレレプチン；Ｂｉｏｇｅｎからのアボネックス、プレグリディ（ＢＩＩＢ０１７）；Ｎｏｖｏ ＮｏｒｄｉｓｋからのＮＮ１８４１、ＮＮ７００８；ＫｙｏｗａからのＫＲＮ３２１（ダルベポエチンアルファ）、ＡＭＧ５３１（ロミプロスチム）、ＫＲＮ１２５（ペグフィルグラスチム）、ＫＷ−０７６１（モガムリズマブ）；Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＩＢ１００１；Ｃａｎｙｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｇｒｏｕｐからのイプリバスクが含まれる。

【0204】

開発中のタンパク質治療薬

【0205】

Ｖｅｒｓａｒｔｉｓ，Ｉｎｃ．のＶＲＳ−３１７は、ＸＴＥＮ半減期延長技術を利用する、組換えヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）融合タンパク質である。ＶＲＳ−３１７は、ｈＧＨ欠損患者にとって、必要なｈＧＨ注射の頻度を低減することを狙いとするものである。ＶＲＳ−３１７は、その有効性を非誘導化ｈＧＨの毎日の注射と比較した第ＩＩ相研究を、陽性結果をもって完了した。第ＩＩＩ相研究が計画されている。

【0206】

ビブリオリシンは、グラム陰性海洋微生物である、Ｖｉｂｒｉｏ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓにより分泌される、タンパク質分解酵素である。このエンドプロテアーゼは、タンパク質の疎水性領域に対して特異的な親和性を有しており、タンパク質を疎水性アミノ酸の付近で切断することができる。ビブリオリシンは、火傷の清浄化および／または処置のために、Ｂｉｏｍａｒｉｎにより、現在、調査が行われている。ビブリオリシン製剤は、特許ＷＯ０２／０９２０１４に記載されている。

【0207】

ＰＥＧ−ＰＡＬ（ＰＥＧ化組換えフェニルアラニンアンモニアリアーゼまたは「ＰＡＬ」）は、酵素のフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）の欠乏により引き起こされる、遺伝性の代謝性疾患である、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）の処置のための、治験が行われている酵素置換療法である。ＰＥＧ−ＰＡＬは、血液中フェニルアラニン（Ｐｈｅ）レベルが、ＫＵＶＡＮ（登録商標）により適切に制御されない、患者を処置できる可能性があるものとして開発中のものである。ＰＥＧ−ＰＡＬは、現在、ＫＵＶＡＮ（登録商標）に適切に応答しない患者を処置するための、第２相臨床開発中にある。

【0208】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる、他のタンパク質治療薬には、アルプロリクス／ｒＦＩＸＦｃ、エロクテート／ｒＦＶＩＩＩＦｃ、ＢＭＮ−１９０；ＢＭＮ−２５０；ラマザイム；ガラザイム；ＺＡ−０１１；セベリパーゼアルファ；ＳＢＣ−１０３；およびＨＧＴ−１１１０が含まれる。さらに、ＸＴＥＮ半減期延長技術を含んでいる融合タンパク質であって、以下を含むがそれに限定されない融合タンパク質：ＶＲＳ−３１７
ＧＨ−ＸＴＥＮ；第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子；ＰＦ０５２８０６０２、ＶＲＳ−８５９；エクセナチド−ＸＴＥＮ；ＡＭＸ−２５６；ＧＬＰ２−２Ｇ／ＸＴＥＮ；およびＡＭＸ−１７９フォレート−ＸＴＥＮ−ＤＭ１が、粘度低下剤を用いて製剤化することができる。

【0209】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる他の後期段階にあるタンパク質治療薬には、ＣｕｒｅＭａｒｋ ＬＬＣからのＣＭ−ＡＴ；Ｎｏｖｏ ＮｏｒｄｉｓｋからのＮＮ７９９９、ＮＮ７０８８、リラグルチド（ＮＮ８０２２）、ＮＮ９２１１、セマグルチド（ＮＮ９５３５）；ＡｍｇｅｎからのＡＭＧ３８６、フィルグラスチム；ＣＳＬ ＢｅｈｒｉｎｇからのＣＳＬ−６５４、第ＶＩＩＩ因子；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのＬＡ−ＥＰ２００６（ペグフィルグラスチムバイオシミラー）；ＣＥＬ−ＳＣＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのムルチキン（白血球インターロイキン）；Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからのＬＹ２６０５５４１、テリパラチド（組換えＰＴＨ１−３４）；Ｎｕｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からのＮＵ−１００；Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのカラスパルガーゼペゴル；Ｐｏｌａｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＡＤＩ−ＰＥＧ−２０；ＢｉｏＭａｒｉｎからのＢＭＮ−１１０、ＢＭＮ−７０２；Ｍｏｌｍｅｄ Ｓ．ｐ．Ａ．からのＮＧＲ−ＴＮＦ；Ｐｈａｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ／Ｓａｎｔａｒｕｓ Ｉｎｃ．からの組換えヒトＣ１エステラーゼ阻害剤；ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＴＤからのソマトロピンバイオシミラー；ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＮａｔｐａｒａ；旭化成株式会社からのＡＲＴ１２３；ＢａｘｔｅｒからのＢＡＸ−１１１；Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＯＢＩ−１；Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ ＡＧからのウィレート（Wilate）；Ａｇｅｎｎｉｘ ＡＧからのタラクトフェリンアルファ；Ｌｕｎｄｂｅｃｋからのデスモテプラーゼ；Ｓｈｉｒｅからのシンライズ（Cinryze）；ＲｏｃｈｅおよびＥｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．からのＲＧ７４２１（RG7421 and Roche and Exelixis, Inc.）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）；Ｂａｙｅｒ ＡＧからのダモクトコグアルファペゴル（Damoctocog alfa pegol）、ＢＡＹ８６−６１５０、ＢＡＹ９４−９０２７；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからのペグインターフェロンラムダ−１ａ、Nulojix（ベラタセプト）；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのPergoveris、コリフォリトロピンアルファ（ＭＫ−８９６２）；Ｂｉｏｇｅｎからの組換え凝固第ＩＸ因子 Ｆｃ融合タンパク質（ｒＦＩＸＦｃ；ＢＩＩＢ０２９）および組換え凝固第ＶＩＩＩ因子 Ｆｃ融合タンパク質（ｒＦＶＩＩＩＦｃ；ＢＩＩＢ０３１）；およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのMyaleptが含まれる。

【0210】

粘度低下剤を用いて製剤化することができる、別の早期段階にあるタンパク質バイオロジックスには、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．からのアルフェロンＬＤＯ；Ｓｔｅｍｌｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＳＬ−４０１；Ｐｒｏｔａｌｉｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＰＲＸ−１０２；化血研／帝人ファーマ株式会社からのＫＴＰ−００１；Ｂａｙｅｒ ＡＧからのVericiguat；ＢｉｏＭａｒｉｎからのＢＭＮ−１１１；ＪａｎｓｓｅｎからのＡＣＣ−００１（ＰＦ−０５２３６８０６）；Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからのＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２９４４８７６；Ｎｏｖｏ ＮｏｒｄｉｓｋからのＮＮ９９２４；ＥｘｓｕｌｉｎからのＩＮＧＡＰペプチド；ＡｂｂｖｉｅからのＡＢＴ−１２２；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ９４１２；Ｂｉｏｇｅｎからのニューブラスチン（NEUBLASTIN）（ＢＧ０００１０）；Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのラスパテルセプト（Luspatercept）（ＡＣＥ−５３６）、ソタテルセプト（Sotatercept）（ＡＣＥ−０１１）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのPRAME免疫療法薬；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのプロヴァメル酢酸塩（Plovamer acetate）（ＰＩ−２３０１）；Ｓｈｉｒｅからのプレミプレックス（６０７）；ＢｉｏＭａｒｉｎからのＢＭＮ−７０１；エーザイからのOntak；Ｈａｌｏｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．からのｒＨｕＰＨ２０／インスリン；ＰｈａｓｅＢｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＰＢ−１０２３；Ａｌｖｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．およびＡｂｂｖｉｅからのＡＬＶ−００３；Ｎｏｖｏ ＮｏｒｄｉｓｋからのＮＮ８７１７；Ｐｒｏｔｅｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．からのＰＲＴ−２０１；Ｈａｌｏｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．からのＰＥＧＰＨ２０；アステラス製薬からのＡｍｅｖｉｖｅ（登録商標）アレファセプト；ＲｅｇｅｎｅｒｏｎからのＦ−６２７；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．からのＡＧＮ−２１４８６８（センレボターゼ（senrebotase））；ＢａｘｔｅｒからのＢＡＸ−８１７；Ｐｏｒｔｏｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＰＲＴ４４４５；Ｖｅｎｔｒｉａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからのＶＥＮ１００；Ｔａｍｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．からのオンコナーゼ／ランピルナーゼ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃからのインターフェロンアルファ−２ｂインフュージョン；Ｓｙｎａｇｅｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのセベリパーゼアルファ；ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＩｎｃからのＩＲＸ−２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＳＫ２５８６８８１；生化学工業株式会社からのＳＩ−６６０３；ＡｌｅｘｉｏｎからのＡＬＸＮ１１０１、アスフォターゼアルファ；ＳｈｉｒｅからのＳＨＰ６１１、ＳＨＰ６０９（エラプラーゼ、イデュルスルファーゼ）；ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ−０４８５６８８４、ＰＦ−０５２８０６０２；Ａｃｃｅｌｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａからのＡＣＥ−０３１、ダランテルセプト（Dalantercept）；Ａｌｔｏｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ．からのＡＬＴ−８０１；ＢｉｏＡｘｏｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．からのＢＡ−２１０；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＷＴ１免疫療法薬；ＳａｎｏｆｉからのＧＺ４０２６６６；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのＭＳＢ００１０４４５、アタシセプト；Ｂａｙｅｒ ＡＧからのロイキン（Leukine）（サルグラモスチム）；ＢａｘｔｅｒからのＫＵＲ−２１１；ＣａｒｄｉｏＶａｓｃｕｌａｒ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．からの線維芽細胞成長因子−１；Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，ＬＴＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＳＰＩ−２０１２；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのＦＧＦ−１８（スプリフェルミン）；ＭｅｒｃｋからのＭＫ−１２９３；ＨａｎＡｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａからのインターフェロン−アルファ−２ｂ；Ｃｙｔｈｅｒｉｓ ＳＡからのＣＹＴ１０７；Ｒｅｖａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＲＴ００１；ＡｚｔｒａＺｅｎｅｃａからのＭＥＤＩ６０１２；ＢｉｏｇｅｎからのＥ２６０９；ＢｉｏＭａｒｉｎからのＢＭＮ−１９０、ＢＭＮ−２７０；Ａｃｃｅｌｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａからのＡＣＥ−６６１；ＡｍｇｅｎからのＡＭＧ８７６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＳＫ３０５２２３０；ＲｏｃｈｅからのＲＧ７８１３；ＳａｎｏｆｉからのＳＡＲ３４２４３４、ランタス；Ａｌｌｏｚｙｎｅ Ｉｎｃ．からのＡＺ０１；Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．からのＡＲＸ４２４．；ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのＦＰ−１０４０、ＦＰ−１０３９；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのＡＴＸ−ＭＳ−１４６７；Ａｍｕｎｉｘ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｉｎｃ．からのＸＴＥＮ融合タンパク質；Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ，Ｉｎｃ．からのエントリモド（entolimod）（ＣＢＬＢ５０２）；ＳｈｉｒｅからのＨＧＴ２３１０；Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．、ＬＴＤからのＨＭ１０７６０Ａ；ＡｌｅｘｉｏｎからのＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３；ＣＳＬ ＢｅｈｒｉｎｇからのＣＳＬ−６８９、ＣＳＬ−６２７；Ａｃｏｒｄａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのグリア成長因子２；Ｎｅｐｈｒｘ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＮＸ００１；Ｎｏｖｏ ＮｏｒｄｉｓｋからのＮＮ８６４０、ＮＮ１４３６、ＮＮ１９５３、ＮＮ９９２６、ＮＮ９９２７、ＮＮ９９２８；ＥＭＤ ＳｅｒｏｎｏからのＮＨＳ−ＩＬ１２；ＺＺ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＬＬＣからの３Ｋ３Ａ−ＡＰＣ；ＰｈａｓｅＢｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＰＢ−１０４６；株式会社アールテック・ウエノからのＲＵ−１０１；Ａｄｏｃｉａからのインスリンリスプロ／ＢＣ１０６；Ｉｃｏｎｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．からのｈｌ−ｃｏｎ１；Ｐｒｏｔａｌｉｘ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＩｎｃからのＰＲＴ−１０５；ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ−０４８５６８８３、ＣＶＸ−０９６；ＡｌｐｈａＣｏｒｅ Ｐｈａｒｍａ ＬＬＣからのＡＣＰ−５０１；ＢａｘｔｅｒからのＢＡＸ−８５５；Ｃｅｌｌｄｅｘ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＤＸ−１１３５；Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ，Ｉｎｃ．からのＰＲＭ−１５１；Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＴＳ０１；Ｔｈｒｏｍｂｏｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｒｐ．からのＴＴ−１７３；Ｑｕｉｎｔｅｓｓｅｎｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．からのＱＢＩ−１３９；Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのバテリズマブ（Vatelizumab）、ＧＢＲ５００、ＧＢＲ６００、ＧＢＲ８３０およびＧＢＲ９００；およびＣｙｔｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．からのＣＹＴ−６０９１が含まれる。

【0211】

他の生物学的薬剤

【0212】

粘度低下剤を用いて製剤化され得る他の生物学的薬物には、ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ−０５２８５４０１、ＰＦ−０５２３１０２３、ＲＮ３１７（ＰＦ−０５３３５８１０）、ＰＦ−０６２６３５０７、ＰＦ−０５２３０９０７、Ｄｅｋａｖｉｌ、ＰＦ−０６３４２６７４、ＰＦ０６２５２６１６、ＲＧ７５９８、ＲＧ７８４２、ＲＧ７６２４ｄ、ＯＭＰ５４Ｆ２８、ＧＳＫ１９９５０５７、ＢＡＹ１１７９４７０、ＩＭＣ−３Ｇ３、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＩＭＣ−３５Ｃ、ＩＭＣ−２０Ｄ７Ｓ、ＰＦ−０６４８０６０５、ＰＦ−０６６４７２６３、ＰＦ−０６６５０８０８、ＰＦ−０５３３５８１０（ＲＮ３１７） ＰＤ−０３６０３２４、ＰＦ−００５４７６５９；ＭｅｒｃｋからのＭＫ−８２３７；ＢｉｏｇｅｎからのＢＩ０３３；ＳａｎｏｆｉからのＧＺ４０２６６５、ＳＡＲ４３８５８４／ＲＥＧＮ２２２２；ＩｍＣｌｏｎｅ ＬＬＣからのＩＭＣ−１８Ｆ１、およびイクルクマブ（Icrucumab）、ＩＭＣ−３Ｇ３；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋからのライゾデグ（Ryzodeg）、トレシーバ、Xultophy；Ｓａｎｏｆｉからのトウジェオ（Toujeo）（Ｕ３００）、リキシラン（LixiLan）、リキスミア（リキセナチド）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＭＡＧＥ−Ａ３免疫療法薬；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡからのテセモチド；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧからのセレラキシン（ＲＬＸ０３０）；エリスロポエチン；ペグフィルグラスチム；Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからのＬＹ２９６３０１６、デュラグルチド（ＬＹ２１８２９６５）；およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍからのインスリングラルギンが含まれる。

【0213】

Ｂ．粘度低下剤

【0214】

低分子量および／または高分子量タンパク質を含む液状タンパク質製剤の粘度は、１種または複数の粘度低下剤の添加により低下する。この医薬製剤は、有効量の１種または複数の粘度低下剤を添加することによって、非ニュートン流体からニュートン流体に変換され得る。

【0215】

ヒトまたは他の哺乳動物に投与することが意図されている製剤中で使用する場合、粘度低下剤は、製剤自体のように、薬学的に許容されなければならない。粘度低下剤は、通常、少なくとも１個の非炭素、非水素原子を含有する、有機化合物である。好ましくは、本粘度低下剤は、水素、炭素、酸素および少なくとも１個の別のタイプの原子を含有する。ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、以下の少なくとも１つを特徴とする：
１）少なくとも４個の炭素原子および４個の水素原子、ならびに少なくとも１個の硫黄原子、酸素原子、窒素原子またはリン原子を有する、有機化合物、
２）約８５〜１，０００Ｄａの間の分子量、
３）少なくとも１つの電荷を帯びているかまたは他の親水性部分の存在、
４）少なくとも１つの、好ましくは２つの、より好ましくは３つの自由回転性結合の存在、
５）少なくとも１つの置換されている環の存在、
６）少なくとも２４Å^２、好ましくは少なくとも５０Å^２、より好ましくは少なくとも８０Å^２の分子の極性表面領域、
７）少なくとも７５ｃｍ^３、好ましくは少なくとも８５ｃｍ^３、より好ましくは少なくとも１００ｃｍ^３、および最も好ましくは少なくとも１２０ｃｍ^３のモル体積、
８）少なくとも１０ｃｍ^３、好ましくは少なくとも１５ｃｍ^３、より好ましくは少なくとも２０ｃｍ^３、および最も好ましくは少なくとも２５ｃｍ^３の分極率、
９）少なくとも１つの、好ましくは２つの、より好ましくは３つの水素結合供与体および／または受容体の存在。

【0216】

ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、上で列挙されている特質の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてを特徴とする。ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、アルデヒドまたは炭素−炭素三重結合の官能基を含有していないという点でをさらに特徴づけられる。

【0217】

他の実施形態では、本粘度低下剤は、２つまたはそれ超の化合物の組合せであり、それらの各々は、上で列挙されている特質の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてを特徴とする。

【0218】

一部の実施形態では、本粘度低下剤は、２０１４年９月１１日時点で、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって、ＧＲＡＳとして列挙されている。「ＧＲＡＳ」は、一般に安全と認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）、という言い回しの頭文字である。連邦食品医薬品化粧品法（法令）の２０１条（ｓ）および４０９条下で、食品に意図的に添加されるいかなる物質も、物質が、適格な専門家の間で、その意図される使用の条件下で安全であることが適切に示されているものと一般に認識されていない限り、または物質の使用が別段、食品添加物の定義から排除されない限り、食品添加物であり、ＦＤＡによる市販前審査および承認を受ける。化合物の別の供給源は、２０１４年９月１１日時点における、ＦＤＡの不活性成分ガイド（ＩＩＧ：Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）、ならびに国際医薬品添加剤協会（ＩＰＥＣ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）により列挙されているものと等価なものである。製剤に使用される物質は、注射に安全でなければならない。好ましくは、ＧＲＡＳに列挙されている粘度低下剤は、上で列挙されている特質の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてを特徴とする。

【0219】

他の実施形態では、本粘度低下剤は、２０１４年９月１１日時点で、ＦＤＡまたはＥＭＡにより承認された製剤である。ＧＲＡＳおよびＩＩＧのリストから得られる化合物の様に、ＦＤＡおよびＥＭＡにより承認された製剤の毒性および安全性プロファイルは、十分に確立されている。タンパク質溶液の粘度を低下させることに加え、ＦＤＡまたはＥＭＡにより承認された製剤の使用により、併用療法の機会が提供される。好ましくは、ＦＤＡまたはＥＭＡにより承認された製剤の粘度低下剤は、上に列挙されている特質の少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つすべてを特徴とする。

【0220】

一部の実施形態では、本粘度低下剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、

【化2】

は、単結合または二重結合のいずれかを表し、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^３、Ｃ（Ｒ^３）_２、または

【化3】

から選択され、
式中、Ｒ^３は、水素、Ｒ^２、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａおよび−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２から独立して選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリールおよびＣ_２〜１２ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｃ_１〜１２アルキルはそれぞれ、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリール、Ｃ_２〜１２ヘテロシクリル、−ＯＨ、ＮＨ_２、（＝Ｏ）、（＝ＮＲ^４ａ）、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａまたは−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｃ_３〜１２シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリール、Ｃ_２〜１２ヘテロシクリル、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａまたは−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｃ_６〜１２アリールはそれぞれ、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜１２ヘテロアリール、Ｃ_２〜１２ヘテロシクリル、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａ、または−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｃ_１〜１２ヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_２〜１２ヘテロシクリル、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａ、または−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｃ_２〜１２ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリール、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａ、または−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリールおよびＣ_２〜１２ヘテロシクリルから独立して選択され、これらはそれぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｒ^４ａは、Ｒ^４または水素であってもよく、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^４ａ基のいずれか２つまたはそれ超が、一緒になって環を形成していてもよく、
２つのＲ^３基が、同一炭素原子に結合している場合、この２つのＲ^３基は、一緒に、（＝Ｏ）、（＝ＮＲ^４ａ）または（＝Ｃ（Ｒ^４ａ）_２）を形成していてもよく、
ｚは、各場合において、１または２から独立して選択されるが、但し、（Ｒ^３）_ｚ置換基がｓｐ^２混成炭素に結合している場合、ｚは１であり、（Ｒ^３）_ｚ置換基がｓｐ^３混成炭素に結合している場合、ｚは２である条件とする。

【0221】

置換基−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２が存在する場合、Ｒ^４ａは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２を与えるように、選択されるのが好ましい。

【0222】

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４および−ＰＯ_３Ｈ_２から選択される、少なくとも１つの置換基を含有する。一部の実施形態では、式（１）の化合物は、少なくとも１つの−ＳＯ_３Ｈ基を含有する。

【0223】

ある特定の実施形態では、Ｒ^３置換基の１つまたは複数が、

【化4】

であってもよく、
式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリールおよびＣ_２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、および−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２から独立して選択され、Ｒ^３ｂの任意の２つが、同一の炭素原子に結合している場合、この２つのＲ^３ｂ基は、一緒になって、（＝Ｏ）、（＝ＮＲ^４ａ）または（＝Ｃ（Ｒ^４ａ）_２）を形成していてもよく、
Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリールおよびＣ_２〜１２ヘテロシクリルはそれぞれ、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａ、または−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｒ^４およびＲ^４ａは、上で定義されている通りであり、
ｘは、１、２、３、４、５、７、８、９または１０から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４およびＲ^４ａ基のいずれか２つまたはそれ超が、一緒になって環を形成していてもよい。

【0224】

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、式（１ａ）または（１ｂ）の化合物のいずれか

【化5】

によって表すことができ、
式中、Ｒ^３は、上で与えられている意味を有する。

【0225】

ある特定の実施形態では、式（１ａ）の化合物は、式（１ａ−ｉ−ｉｖ）の化合物

【化6】

によって表すことができ、
式中、Ｒ^３は、水素、ＮＨ_２、ＣＨ_３、Ｃｌ、ＯＲ^４およびＮＨＲ^４から独立して選択され、
ｘは、１または２であり、
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、水素およびＣ_１〜１２アルキルから独立して選択され、
前記Ｃ_１〜１２アルキルは、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_１〜１２ヘテロアリール、Ｃ_２〜１２ヘテロシクリル、−ＯＨ、ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−Ｒ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ａＣ（＝ＮＲ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＲ^４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４ａ、または−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｒ^４およびＲ^４ａは、上で定義されている通りであり、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^４ａのいずれか２つまたはそれ超が、一緒になって環を形成していてもよい。

【0226】

式（１）の化合物は、式（１ａ−ｖ、ｖｉまたはｖｉｉ）の化合物

【化7】

によって表すことができ、
式中、Ｒ^３ｆは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４および−ＰＯ_３Ｈ_２から選択され、Ｒ^３は、上で定義されている通りである。ある特定の好ましい実施形態では、Ｒ^３は、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣＯＯＨから独立して選択される。

【0227】

他の実施形態では、式（１）の化合物は、式（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）または（１ｆ）の化合物のいずれか

【化8】

によって表すことができ、
式中、Ｒ^３は、上で与えられている意味を有する。

【0228】

他の実施形態では、式（１）の化合物は、式（１ｇ）の化合物

【化9】

によって表すことができ、
式中、Ｒ^３ｃは、水素およびＲ^２から独立して選択され、Ｒ^２は、上で与えられている意味を有しており、
Ｒ^３ｄは、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＯＯＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択されるか、
または、同一炭素に結合しているＲ^３ｃおよびＲ^３ｄ基のいずれか２つは、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^４ａ）またはオレフィン（＝Ｃ（Ｒ^４ａ）_２）を形成していてもよく、Ｒ^４ａは、上で与えられている意味を有しており、
Ｒ^３ｅは、水素、−ＯＨまたはＯＲ^４から選択され、
Ｒ^４は、上で与えられている意味を有する。

【0229】

ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、式（１ｇ−ｉ）の化合物

【化10】

を含み、
式中、Ｒ^３ｅは、ＯＨおよび−ＯＣ_１〜１２アルキルから選択され、これらは、少なくとも１つのＯＨおよび少なくとも１つのＣＯＯＨによりさらに置換されており、
Ｒ^３ｄは、ＣＯＯＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。

【0230】

一部の実施形態では、本粘度低下剤は、式（２）の化合物

【化11】

または薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、

【化12】

は、単結合または二重結合を表し、
Ｘは、カルコゲン、Ｎ（Ｒ^３）_ｚおよびＣ（Ｒ^３）_ｚから独立して選択され、
Ｘ^１は、存在しないか、またはカルコゲン、Ｎ（Ｒ^３）_ｚ、Ｃ（Ｒ^３）_ｚまたは

【化13】

であり、
式中、Ｒ^３は、式（１）の化合物に関して与えられている意味を有しているが、
但し、（Ｒ^３）_ｚ置換基がｓｐ^２混成窒素に結合している場合、ｚは０または１であり、（Ｒ^３）_ｚ置換基がｓｐ^２混成炭素またはｓｐ^３混成窒素に結合している場合、ｚは１であり、（Ｒ^３）_ｚ置換基が、ｓｐ^３混成炭素に結合している場合、ｚは２である条件とし、
ＸまたはＸ^１の少なくとも１つは、カルコゲンまたはＮ（Ｒ^３）_ｚである。

【0231】

ある特定の実施形態では、本化合物は、芳香族環であってもよい。例示的な芳香族環には、式（２ａ−ｅ）の化合物

【化14】

が含まれ、
式中、Ｒ^３およびＸは、上の意味を有しており、Ｘ^２は、Ｎ（Ｒ^３）_ｚおよびＣ（Ｒ^３）_ｚから選択される。

【0232】

ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、式（２ａ−ｉ）の化合物

【化15】

であり、
式中、Ｒ^４は、上で定義されている通りであり、好ましくは水素またはＣＨ_３であり、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜１２ヘテロアリールであり、これは、Ｃ_１〜６アルキルにより、１回または複数回、置換されていてもよく、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ^４−、−ＳＯ_２Ｒ_４、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＯＲ^４ｂ、−ＳＲ^４ｂ、−Ｎ（Ｒ^４ｂ）_２により、１回または複数回、置換されていてもよく、Ｒ^４は、上で与えられている意味、または

【化16】

を有しており、
式中、Ｒ^４は、上で定義されている通りであり、Ｒ^７は、ＳＲ^４および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４から選択される。上の基中の二重結合は、ＥまたはＺ幾何配置のどちらであってもよい。

【0233】

好ましい実施形態では、Ｒ^６は、構造

【化17】

を有する、複素環であり、
式中、Ｘ^４はカルコゲンであり、Ｒ^６ａは水素またはＣ_１〜６アルキルであり、このＣ_１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨにより、１回または複数回、置換されていてもよい。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^６は、構造

【化18】

を有する、複素環であり、
式中、Ｒ^６ａは、無置換のＣ_１〜６アルキル、および−ＯＨにより、１回または複数回、置換されているＣ_１〜６アルキルから選択される。

【0234】

本粘度低下剤は、式（２ｂ−ｉ）のイミダゾール

【化19】

とすることができ、
式中、Ｒ^３は、上で定義されている通りである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、水素、ＮＯ_２およびＲ^４から独立して選択される。ある特定の好ましい実施形態では、式（２ｂ−ｉ）の化合物は、構造

【化20】

を有しており、
式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキルから独立して選択され、これは、無置換であってもよく、またはＯＨ、ＮＨ_２、ＳＲ^４、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される基により、１回または複数回、置換されていてもよく、
Ｒ^３ｇは、水素またはＮＯ_２のいずれかである。

【0235】

他の実施形態では、本粘度低下剤は、式（２ａ−ｉｉ）または式（２ｃ−ｉ）の構造

【化21】

を有しており、
式中、Ｒ^３は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から独立して選択される。

【0236】

さらなる実施形態では、少なくとも１つのＲ^３置換基は、ＮＨＲ^４であり、Ｒ^４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）およびＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から選択される１つまたは複数の基により任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキルである。

【0237】

他の実施形態では、本粘度低下剤は、式（２ａ−ｉｉｉ）のピリジニウム塩：

【化22】

であり、
式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上で定義されている通りである。

【0238】

他の実施形態では、複素環式環は、ヘテロアリール環ではない。例示的な非芳香族環には、式（２ｆ−ｋ）の化合物

【化23】

が含まれ、
式中、Ｒ^５およびＸは、上の意味を有しており、Ｘ^３は、カルコゲンまたはＮ（Ｒ^３）_ｚである。

【0239】

ある特定の実施形態では、式（２ｆ）の化合物は、式（２ｆ−ｉ）のβ−ラクタム

【化24】

である。

【0240】

式（２ｆ−ｉ）のβラクタムには、式（２ｆ−ｉｉ）および（２ｆ−ｉｉｉ）の、ペニシリン型化合物、ならびにセファロスポリン型およびセファマイシン型化合物

【化25】

が含まれ、
式中、ＸおよびＲ３は、上で定義されている通りである。好ましい実施形態では、Ｘは硫黄である。

【0241】

ある特定の実施形態では、式（２ｉ）の化合物は、式（２ｉ−ｉ）の化合物

【化26】

であり、
式中、ＸおよびＲ^３は、上で定義されている通りである。ある特定の実施形態では、Ｘは、両方の場合において、ＮＲ^４であり、Ｒ^４は、上で与えられている意味を有しており、Ｒ^３は、両方の場合には、水素である。

【0242】

他の実施形態では、式（２）の化合物は、式（２ｉ−ｉｉ）の化合物

【化27】

によって表され、
式中、Ｘ、Ｘ^１およびＲ^３は、上で定義されている通りである。

【0243】

式（２ｊ）の化合物は、式（２ｊ−ｉ）の化合物

【化28】

によって表すことができ、
式中、Ｘ^３およびＲ^３は、上で定義されている通りであり、Ｒ^８は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^２およびＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２から選択される。好ましい実施形態では、Ｘ^３は、Ｎ^＋（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^３はどちらも水素であるか、またはＲ^３は、一緒になってエポキシドまたは二重結合を形成する。

【0244】

式（２ｋ）の化合物は、式（２ｋ−ｉ）の化合物

【化29】

によって表すことができ、
式中、Ｘ^３およびＲ^８は、上で定義されている通りである。

【0245】

他の実施形態では、本粘度低下剤は、式（３）の構造の化合物

【化30】

または薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、Ｒ^５は、各場合において、水素およびＲ^２から独立して選択され、
Ｒ^５’は、Ｒ^５であるか、または存在しないかのいずれかであるが、
但し、少なくとも１つのＲ^５置換基は水素ではないことを条件とし、Ｒ^２は、化合物または式（１）の場合に与えられているものと同じ意味を有する。

【0246】

ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、式（１）、式（２）および式（３）の化合物から選択される、２つまたはそれ超の化合物からなる混合物である。

【0247】

好ましい実施形態では、本粘度低下剤は、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、またはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩などの薬学的に許容されるその塩である。カンファースルホン酸またはその塩は、式（１）、（２）または（３）の１つまたは複数の化合物と組み合わされて、ＣＳＡ−ピペラジン、ＣＳＡ−ＴＲＩＳ、ＣＳＡ−４−アミノピリジン、ＣＳＡ−１−（ｏ−トリル）ビグアニド、ＣＳＡ−プロカイン、ＣＳＡ−Ｎａ−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ＣＳＡ−Ｎａ−クレアチニンおよびＣＳＡ−Ｎａ−オルニダゾールなどの混合物を与える。別の好ましい粘度低下剤には、チアミン、プロカイン、ビオチン、クレアチニン、メトクロプラミド、スコポラミン、シメチジン、クロロキンホスフェート、メピバカイン、グラニセトロン、スクラロース、ＨＥＰＥＳ−ｔｒｉｓ、ニコチンアミド、ラクトビオン酸−ＴＲＩＳ、グルクロン酸−ＴＲＩＳ、スルファセタミド、ＣＳＡ−４−アミノピリジン、ＣＳＡ−ピペラジンおよびセファゾリンが含まれる。上で列挙した粘度低下剤の任意の２つまたはそれ超が、同一製剤中で、さらに組み合わされていてもよい。

【0248】

他の実施形態では、本粘度低下剤は、有機スルホン酸である。例示的な有機スルホン酸には、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸、キシレンスルホン酸（ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ｍ−キシレン−２−スルホン酸、ｍ−キシレン−４−スルホン酸およびｏ−キシレン−３−スルホン酸を含む）、メタンスルホン酸、１，２エタンジスルホン酸（1,2 ethane disulfonic acid）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−１−スルホン酸、３−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸、シメンスルホン酸、４−ヒドロキシブタン−１−スルホン酸および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機スルホン酸は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などの、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態であってもよい。有機スルホン酸（またはその塩）は、式（２）または式（３）の１つまたは複数の化合物と組み合わされてもよい。

【0249】

ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、少なくとも１つのカルボン酸を含有する。カルボン酸は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などの、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態であってもよい。例示的なカルボン酸化合物には、ラクトビオン酸、グルクロン酸、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ビオチン、ブロクリナット（brocrinat）、シクロペンタンプロピオン酸、ヒドロキシナフトエ酸、フェニルプロピオン酸、ゲンチジン酸、サリチル酸、ショウノウ酸、マンデル酸、スルホサリチル酸、ヒドロキシベンゾイル安息香酸、フェニル酢酸、アセチルサリチル酸、桂皮酸、ｔ−ブチル酢酸、フタル酸、トリメチル酢酸、アントラニル酸（anthrallic acid）および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。カルボン酸（またはその塩）は、式（２）または式（３）の１つまたは複数の化合物と組み合わされてもよい。

【0250】

以下の化合物を、粘度低下剤として使用することもできる：コリスチン、アルチカイン、テトラカイン、プロキシメタカイン、メトクロプラミド、プロカイン、リドカイン、シクロメチルカイン、ピペロカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、ベンゾカイン、フェニレフリン、ブピバカイン、メピバカイン、シンコカイン、それらの混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。

【0251】

粘度低下剤として使用することができる他の薬剤には、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、１−（ｏ−トリル）ビグアニド、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ブロクリナト（brocrinat）、カラギーナンカルシウム、シクラミン酸カルシウム、カルコブトロール、カロキセチン酸、カンファースルホン酸、クレアチニン、ダルファムプリジン、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、エピテトラサイクリン、エチルマルトール、エチルバニリン、オルニダゾール、ゲンチシン酸エタノールアミド、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ゲンチシン酸、グルクロン酸、ヨードキサム酸、メントール、ガラクトース、メドロン酸、ｍ−クレゾール、グルタチオン、ラクトビオン酸、マルチトール、オクチサレート、オキシキノリン、ペンテト酸、ピペラジン、プロペニルグアエトール、没食子酸プロピル、プロピレンカーボネート、プロピルパラベン、硫酸プロタミン、クオタニウム−１５、クオタニウム−５２、サチアルギンＨ（satialgine H）、１，２−エタンジスルホン酸ナトリウム、ココイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ポリメタリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピログルタミン酸、トリメタリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ソルビタン、酒石酸、乳酸、イオフェタミン、スクラロース、塩化１−（４−ピリジル）ピリジニウム、アミノ安息香酸、スルファセタミドナトリウム、ナフタレン−２−スルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、チメロサール、トロラミン、トロマンタジン、バニリン、ベルセタミド、ニオキシム、ナイアシンアミド、メチルイソチアゾリノン、マンノースＤ、マルトース、リドフェニン、ラクトース、ラクチトール、イソマルト、イミド尿素、グルコノラクトン、メタンスルホン酸、キシレンスルホン酸、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。

【0252】

ある特定の実施形態では、本粘度低下剤は、有機塩基を含む。例示的な有機塩基には、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ならびに第一級、第二級、第三級および第四級アミン、置換アミン、ならびに環式アミンが含まれる。例えば、それらは、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、リドカイン、ヒドラバミン、コリン類、ベタイン類、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンポリアミンとすることができる。特に、好ましい有機塩基は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、エタノールアミン、チアミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、４−アミノピリジン、アミノシクロヘキサンカルボン酸、１−ｏ−トリルビグアニド（1-o-tolybiguanide）、オルニダゾール、尿素、ニコチンアミド（nictoinamide）、塩化ベンゼトニウム、５−アミノ−１−ペンタノール、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１Ｒ，２Ｒ−ジアミン、エチレンジアミン、プロパン−１，３−ジアミン、ブタン−１，４−ジアミン、ペンタン−１，５−ジアミン、ヘキサン−１，６−ジアミン、オクタン−１，８−ジアミン、５−アミノ−１−ペンタノール、２−（２−アミノエトキシ）エタンアミン、２−（２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ）エタンアミン、３−（４−（３−アミノプロポキシ）−ブトキシ）プロパン−１−アミン、３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−エトキシ）−エトキシ）プロパン−１−アミン、Ｎ−（２−（２−アミノエチルアミノ）エチル）エタン−１，２−ジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン、Ｎ−１−（２−（２−（２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ）−エチル）エタン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサン−１，６−ジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルブタン−１，４−ジアミン、フェニルトリメチルアンモニウム塩、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、コリン、１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピペラジン、１−（２−アミノエチル）ピペラジン、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、２−（２−アミノエチル−１−メチルピロリジン、それらの混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩である。

【0253】

例示的なβ−ラクタムには、ベンジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、メシリナム、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セフォキシチン、セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セフォテタン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、テビペネム、チエナマイシン、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンａ、タブトキシニン、クラブラン酸、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、および薬学的に許容されるその塩が含まれる。

【0254】

他の粘度低下剤には、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミンなどのトロパンＮ−複素環およびその塩、ならびにチオトロピウム塩およびイプラトロピウム塩、チアミン、アリチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、スルブチアミン、クオタニウム１５；１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩、クレアチニン；ビオチン、シメチジン、ピペロカイン、シクロメチルカイン、グラニセトロン、モキシフロキサシン、クロロキン、メピバカイン、レベチラセタム、ブピバカイン、シンコカイン、クリンダマイシンおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。チアミンが、とりわけ好ましい粘度低下剤である。

【0255】

ある特定の製剤において、以下の化合物：クレアチニン、カダベリン、リドカイン、アルギニンおよびリシンは好まししいものではなく、有用な粘度低下剤の上記の式および定義の範囲から除外される。

【0256】

Ｃ．賦形剤

【0257】

液状タンパク質製剤に有用な、広範囲の医薬品用賦形剤が、当業者に公知である。それらは、液状溶媒または共溶媒などの１種または複数の添加物；マンニトール、トレハロース、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトースまたはデキストランなどの糖または糖アルコール；ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、６０または８０（ポリソルベート２０、６０または８０）などの界面活性剤；緩衝剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、第三級アンモニウム塩およびクロルヘキシジンジアセテートなどの保存剤；ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などの担体；アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびメチオニンなどの酸化防止剤；ＥＤＴＡまたはクエン酸などのキレート剤；または水溶性ポリエステルなどの生分解性ポリマー；凍結保護剤（cryoprotectant）；凍結乾燥保護剤；増量剤；および安定化剤を含む。

【0258】

Remington：「The Science and Practice of Pharmacy」第２０版、Alfonso R. Gennaro、編、Lippincott Williams&Wilkins（２０００年）において記載されているものなどの、他の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤もまた、本明細書に記載されているタンパク質製剤に含まれ得るが、但し、それらは、製剤の所望の特徴に悪影響を及ぼさないことを条件とする。

【0259】

本明細書に記載されている粘度低下剤は、１種または複数の他のタイプの粘度低下剤、例えば、Arsia Therapeuticsにより「LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING ORGANOPHOSPHATES」と題して共同出願されているＰＣＴ出願において記載されている、有機ホスフェート；Arsia Therapeuticsにより「LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING WATER SOLUBLE ORGANIC DYES」と題して共同出願されているＰＣＴ出願において記載されている、水溶性色素；Arsia Therapeuticsにより「LIQUID PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING IONIC LIQUIDS」と題して共同出願されているＰＣＴ出願において記載されている、イオン性液体と組み合わせることができる。

【0260】

ＩＩＩ．作製方法

【0261】

製剤化される、ｍＡｂなどのタンパク質は、当技術分野で周知の、タンパク質をコードする１種または複数の核酸配列を含有するベクターを用いて、形質転換またはトランスフェクトした細胞を培養することによる、または合成技法（組換え技法およびペプチド合成、またはこれらの技法の組合せなど）によるなどの、任意の公知の技法によって産生することができ、またはタンパク質の内因性供給源から単離することができる。

【0262】

製剤化されるタンパク質の精製は、例えば、エタノールまたは硫酸アンモニウムによる沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカまたは陽イオン交換樹脂（例えば、ＤＥＡＥ−セルロース）のクロマトグラフィー、透析、クロマトフォーカシング、夾雑物を除去するためのプロテインＡ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）カラム（例えば、ＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−７５）を使用するゲルろ過、エピトープタグ付き形態に結合させるための金属キレート形成カラム、および限外ろ過／ダイアフィルトレーション（非限定例には、遠心ろ過およびタンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）が含まれる）などの、当技術分野で公知の任意の適切な技法により行うことができる。

【0263】

０．０１０Ｍ〜１．０Ｍ、好ましくは０．０５０Ｍ〜０．５０Ｍ、最も好ましくは０．１０Ｍ〜０．３０Ｍなどの、粘度を低下させる濃度で粘度低下剤が含まれると、薬学的に活性なｍＡｂの溶液を、タンジェンシャルフローろ過、遠心濃縮および透析を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の一般的な方法を使用して精製および／またはより高い濃度のｍＡｂに濃縮することが可能になる。

【0264】

一部の実施形態では、低粘度の濃縮タンパク質製剤の調製および製造において、タンパク質の凍結乾燥製剤が提供および／または使用される。一部の実施形態では、粉末形態の凍結乾燥前のタンパク質は、水溶液中に溶解することによって再構成される。この実施形態では、本液状製剤は、バイアルまたは混合プレフィルドシリンジ（pre-filled mixing syringe）などの特定の投与量単位の容器に充填され、任意選択で、凍結乾燥保護剤、保存剤、酸化防止剤および他の通常の薬学的に許容される賦形剤と一緒に凍結乾燥され、次に、使用する直前まで、無菌保管条件下で保管され、使用する時点で、規定体積の希釈剤を用いて再構成され、この液体は所望の濃度および粘度にされる。

【0265】

本明細書に記載されている製剤は、当業者に公知の、任意の適切な方法により保管されてもよい。保管するためのタンパク質製剤を調製する方法の非限定例には、液状タンパク質製剤の凍結法、凍結乾燥法および噴霧乾燥法が含まれる。一部の場合、本凍結乾燥製剤は、約−８０℃において、または液体窒素中などの零度以下の温度で保管するために凍結される。一部の場合、凍結乾燥した製剤または水性製剤は、２〜８℃で保管される。

【0266】

注射前に、凍結乾燥製剤を再構成するために有用な希釈剤の非限定例には、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩液、リンゲル液、デキストロース溶液、または塩および／もしくは緩衝剤の水溶液が含まれる。一部の場合、本製剤は、噴霧乾燥されて、次に保管される。

【0267】

ＩＶ．それを必要とする個体への投与

【0268】

以下に限定されないが、再構成された製剤を含むタンパク質製剤は、それを必要とするヒトに、１８〜３２ゲージの針（任意選択で、薄壁針）を使用し、約５ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、好ましくは約２ｍＬ未満、より好ましくは約１ｍＬ未満の体積で、筋肉内注射、腹腔内（すなわち、体腔内）注射、脳脊髄内注射または皮下注射により投与される。

【0269】

ｍＡｂなどのタンパク質の適切な投与量（「治療有効量」）は、処置される状態、疾患または状態の重症度および経過（タンパク質が、予防または治療目的のどちらかで投与されるかに関わらない）、以前の治療法、患者の病歴およびタンパク質に対する応答、使用されるタンパク質のタイプ、および担当医の判断に依存する。タンパク質は、単独処置として、または別の薬物もしくは治療法と組み合わせ、単回注射で１度にもしくは複数回注射で、または一連の処置にわたって、好適に投与される。

【0270】

注射が注射部位において刺激の有意な徴候を引き起こさないよう、投与製剤は設計され、例えば、この場合、一次刺激インデックスは、ドレイズ評点システムを使用して評価した場合、３未満である。代替的な実施形態では、注射は、等体積の生理食塩水の注射と比較した場合、肉眼的に類似のレベルの刺激を引き起こす。別の実施形態では、タンパク質の生体利用能は、同じ様式で投与される、粘度低下剤（複数可）を含まないがそれ以外は同じ製剤と比べた場合、より高い。別の実施形態では、本製剤は、静脈内注入によりほぼ同じ用量で投与されたタンパク質と、少なくとも、ほぼ同程度に薬学的に有効である。

【0271】

好ましい実施形態では、本製剤が注射されて、高いレベルの治療用タンパク質が生じる。例えば、ＡＵＣ値は、同じ様式で投与された、粘度低下剤（複数可）を含まないがそれ以外は同じ製剤について算出されたＡＵＣ値よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％高くなり得る。

【0272】

粘度低下剤は、生体利用能にも影響を及ぼし得る。例えば、タンパク質の生体利用率は、同じ様式で投与された、粘度低下剤（複数可）を含まないがそれ以外は同じ製剤の生体利用率よりも、少なくとも１．１倍、好ましくは少なくとも１．２倍になり得る。

【0273】

粘度低下剤は、薬物動態にも影響を及ぼし得る。例えば、ＳＣ注射またはＩＭ注射後のＣ_ＭＡＸは、ほぼ等量で静脈内投与された、薬学的に有効な用量のＣ_ＭＡＸよりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％小さい。

【0274】

一部の実施形態では、本タンパク質は、粘度低下剤（複数可）を含まないが、それ以外は同じ製剤よりも、高い投与量および少ない頻度で投与される。

【0275】

より低い粘度の製剤は、それほど射出力を必要としない。例えば、射出力は、同じ様式で投与された、粘度低下剤（複数可）を含まないがそれ以外は同じ製剤の場合の射出力よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％低い。一実施形態では、注射は２７ゲージの針を用いて投与され、この射出力は、３０Ｎ未満である。製剤は、大部分の場合、非常に小さなゲージの針、例えば、ゲージ２７〜３１の間、通常、ゲージ２７、２９または３１を使用して投与することができる。

【0276】

本粘度低下剤を使用して、皮下注射または筋肉内注射用の液状医薬製剤を作製するための、再構成に適した、投与量単位製剤を調製することができる。この投与量単位は、１種または複数のタンパク質の乾燥粉末、１種または複数の粘度低下剤、および他の賦形剤を含有することができる。このタンパク質は、薬学的に許容される溶媒中で再構成された後、得られた製剤が、１ｍＬあたり、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（ｍｇ／ｍＬ）のタンパク質濃度を有するよう、投与量単位中に存在している。こうした再構成された製剤は、２５℃において、約１ｃＰ〜約５０ｃＰの絶対粘度を有することができる。

【0277】

低粘度製剤は溶液としてまたは投与量単位の形態で提供することができ、投与量単位の形態の場合、タンパク質は、１つのバイアル中で粘度低下剤および他の賦形剤と一緒にしてまたは一緒にしないで凍結乾燥され、粘度低下剤および他の賦形剤を含むまたは含まない溶媒が第２のバイアルで提供される。この実施形態では、溶媒は、均一な混合および溶解を確実にするため、注射の直前またはその時に、タンパク質に加えられる。

【0278】

粘度低下剤（複数可）は、皮下、筋肉内または他のタイプの注射により投与した場合、毒性の有意な徴候および／または毒性の非可逆的な徴候を引き起こさない濃度で、製剤中に存在する。本明細書で使用する場合、「毒性の有意な徴候」には、中枢神経系に対する損傷、不妊、不整脈、心筋症、心筋梗塞および心不全またはうっ血性心不全、腎不全、肝不全、呼吸困難および死亡などの深刻な心毒性の徴候を伴って起こるものなどの、中毒、嗜眠、行動修飾が含まれる。

【0279】

好ましい実施形態では、本製剤は、毎日２回、毎日１回、毎週２回、毎週１回、または毎月１回以下、投与した場合、有意な刺激を引き起こさない。本タンパク質製剤は、ドレイズ評点システムを使用して評価した場合、３未満、２未満または１未満の一次刺激インデックスにより測定される通り、注射部位における刺激の有意な徴候を引き起こさない投与を行うことができる。本明細書で使用する場合、「刺激の有意な徴候」には、１０ｃｍより大きい、５ｃｍより大きい、または２．５ｃｍより大きい直径を有する注射の部位において、紅斑、赤みおよび／または腫れ、注射部位における壊死、注射部位における剥脱性皮膚炎、ならびに日常活動の妨げとなるおよび／または医療的注意もしくは入院を必要とする深刻な疼痛が含まれる。一部の実施形態では、タンパク質製剤の注射は、等体積の生理食塩水の注射と比較した場合、肉眼的に類似のレベルの刺激を引き起こす。

【0280】

本タンパク質製剤は、皮下注射または筋肉内注射により投与された場合、粘度低下剤（複数可）を含まないが他は同じタンパク質製剤と比べて、生体利用能の増加を示し得る。「生体利用能」とは、ｍＡｂなどの生物活性種が、循環または作用部位に達する程度および速度を指す。ＳＣ注射またはＩＭ注射の場合、全体的な生体利用能は、粘度低下剤（複数可）を含まないが、他は同じ製剤と比べて増加し得る。「生体利用率」とは、静脈内投与された用量に関して決定される、循環に入る生物活性種の投与された用量の割合を指す。生体利用能を測定する方法の１つは、時間の関数として血漿中濃度をプロットしたものにおける、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を比較することによる。ＡＵＣは、例えば、線形台形公式を使用して、算出することができる。「ＡＵＣ_∞」とは、本明細書で使用する場合、時間０から血漿中濃度がベースラインレベルに戻る時間までの血漿中濃度曲線下面積を指す。「ＡＵＣ_０−ｔ」とは、本明細書で使用する場合、時間０から時間ｔ後、例えば、ベースラインに到達する時間までの、血漿中濃度曲線下面積を指す。時間は、通常、日数で測定されるが、文脈によって明らかな通り、時間もやはり使用することができる。例えば、ＡＵＣは、同じ様式で投与した、粘度低下剤（複数可）を含まないがそれ以外は同じ製剤と比べると、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％超大きくなり得る。

【0281】

本明細書で使用する場合、「ｔ_ｍａｘ」とは、投与後、血漿中濃度が最大値に到達する時間を指す。

【0282】

本明細書で使用する場合、「Ｃ_ｍａｘ」とは、用量を投与した後、およびその後の用量を投与する前の、最大血漿中濃度を指す。

【0283】

本明細書で使用する場合、「Ｃ_ｍｉｎ」または「Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}」とは、用量を投与した後、およびその後の用量を投与する前の、最少血漿中濃度を指す。

【0284】

ＳＣ注射またはＩＭ注射後のＣ_ｍａｘは、静脈内投与された用量のＣ_ｍａｘよりも、例えば、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％小さくなり得る。このＣ_ｍａｘの低下は、毒性の低下をもたらし得る。

【0285】

薬物動態パラメータおよび薬力学パラメータは、種全体で、当業者に公知の手法を使用して概算され得る。抗体治療薬の薬物動態および薬力学は、特異的抗体に基づいて、かなり異なり得る。承認されたマウスのｍＡｂは、ヒトにおいて約１日の半減期を有することが示された一方、ヒトｍＡｂは、通常、約２５日の半減期を有する（Waldmannら、Int. Immunol.、２００１年、１３巻：１５５１〜１５５９頁）。抗体治療薬の薬物動態および薬力学は、投与経路に基づいて、かなり異なり得る。ＩｇＧのＩＭ注射またはＳＣ注射の後、最大血漿中濃度に到達する時間は、通常、２〜８日間の範囲であるが、より短いまたはより長い時間になることもある（Wangら、Clin. Pharm. Ther.、２００８年、８４巻（５号）：５４８〜５５８頁）。抗体治療薬の薬物動態および薬力学は、製剤に基づいて、かなり異なり得る。

【0286】

本低粘度タンパク質製剤により、粘度低下剤（複数可）を含まないそうしたタンパク質製剤と比べて、投与の適応性の増加、および投与頻度の低減が可能になる。一部の実施形態では、注射１回あたりに投与される投与量を複数倍に増加することにより、投与頻度は、例えば、２週間毎に１回から６週間毎に１回に低減することができる。以下に限定されないが、再構成された製剤を含むタンパク質製剤は、加熱されたおよび／または自己混合式シリンジまたはオートインジェクターを使用して、投与することができる。本タンパク質製剤は、シリンジに充填する前に、個別の加温ユニット中で予め加熱することもできる。

【0287】

ｉ． 加熱シリンジ

【0288】

加熱シリンジ（heated syringe）は、シリンジウォーマーを使用して、予め加熱されている標準シリンジとすることができる。このシリンジウォーマーは、その各々がタンパク質製剤を含有するシリンジを受け入れることができる１つまたは複数の開口部、および使用前にシリンジを特定の（通常、周囲温度超）温度で加温および維持するための手段を一般に有している。これを、本明細書では、事前加熱シリンジ（pre-heated syringe）と呼ぶ。適切な加熱シリンジウォーマーには、Ｖｉｓｔａ Ｄｅｎｔａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒ−Ｍｅｄから入手可能なものが含まれる。ウォーマーは、様々なサイズのシリンジを収容すること、および、通常、１℃以内で、最大約１３０℃までの任意の温度まで加熱することが可能である。一部の実施形態では、シリンジは、所望の温度に維持されている水浴器（water bather）などの加熱浴中で予め加熱される。

【0289】

加熱シリンジは、自己加熱式シリンジとすることができ、すなわち、特定の温度において、シリンジ内部の液状製剤を加熱および維持することができる。自己加熱式シリンジはまた、それに加熱用デバイスが取り付けられている、標準的な医療用シリンジとすることもできる。シリンジに取り付けることが可能な適切な加熱用デバイスには、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯのＷａｔｌｏｗ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．から入手可能なシリンジ−ヒーターまたはシリンジヒーターテープ、およびＨａｍｄｅｎ、ＣＴのＷａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能な、ＳＷ−６１モデルのシリンジウォーマーなどの、シリンジヒーターブロック、ステージヒーターおよびインラインかん流式ヒーターが含まれる。ヒーターは、セントラルコントローラー、例えば、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能な、ＴＣ−３２４ＢまたはＴＣ−３４４Ｂモデルのヒーターコントローラーにより制御することができる。

【0290】

加熱シリンジは、指定温度、または指定温度の１℃以内、２℃以内もしくは５℃以内に、液状タンパク質製剤を維持する。加熱シリンジは、タンパク質製剤が、その温度において十分に安定である限り、タンパク質製剤を室温から、最大約８０℃まで、最大約６０℃まで、最大約５０℃まで、または最大約４５℃までの任意の温度に維持することができる。加熱シリンジは、タンパク質製剤を、２０℃〜６０℃の間、２１℃〜４５℃の間、２２℃〜４０℃の間、２５℃〜４０℃の間、または２５℃〜３７℃の間の温度に維持することができる。注射の間、タンパク質製剤を高温で維持することによって、この液状製剤の粘度が低下し、製剤中のタンパク質の溶解度が増加するか、またはそれらの両方となる。

【0291】

ｉｉ．自己混合式シリンジ

【0292】

シリンジは、自己混合式とすることができるか、またはミキサーを取り付けることができる。ミキサーは、静的ミキサーまたは動的ミキサーとすることができる。静的ミキサーの例には、米国特許第５，８１９，９８８号、同第６，０６５，６４５号、同第６，３９４，３１４号、同第６，５６４，９７２号および同第６，６９８，６２２号に開示されているものが含まれる。一部の動的ミキサーの例には、米国特許第６，４４３，６１２号および同第６，４５７，６０９号、ならびに米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／０１９００８２号に開示されているものが含まれ得る。シリンジは、液状タンパク質製剤の構成成分を混合するための複数のバレル（barrel）を含むことができる。米国特許第５，８１９，９９８号には、２種の構成成分である粘性物質を混合するための２つのバレルおよび混合用チップを有するシリンジを記載している。

【0293】

ｉｉｉ．オートインジェクターおよびタンパク質製剤のプレフィルドシリンジ

【0294】

本液状タンパク質製剤は、プレフィルドシリンジのオートインジェクターまたは無針注射デバイスを使用して投与することができる。オートインジェクターは、交換可能なプレフィルドカートリッジを保持するための、携帯型の、多くの場合、ペン様のカートリッジホルダー、およびプレフィルドカートリッジから投与量の液状薬物を皮下または筋肉内に注射するための、バネに基づくまたは類似のメカニズムを含む。オートインジェクターは、通常、自己投与、または訓練を受けていない職員により投与するよう設計されている。オートインジェクターは、プレフィルドカートリッジから単回投与量または複数回投与量のいずれかを投薬するために利用可能である。オートインジェクターは、とりわけ、注射の深さ、注射速度などを含めた、様々な使用者の設定にすることが可能である。他の注射システムには、米国特許第８，５００，６８１号に記載されているものが含まれ得る。

【0295】

凍結乾燥したタンパク質製剤は、プレフィルドシリンジまたは単位用量シリンジ中で提供することができる。米国特許第３，６８２，１７４号、同第４，１７１，６９８号および同第５，５６９，１９３号は、注射直前に混合することができる、乾燥製剤および液体を事前に充填することができる、２つのチャンバを含有する、滅菌シリンジを記載している。米国特許第５，７７９，６６８号は、医薬組成物の凍結乾燥、再構成および投与のためのシリンジシステムを記載している。一部の実施形態では、本タンパク質製剤は、投与前にシリンジ中で再構成されて、単回の皮下注射または筋肉内注射として投与される、プレフィルドシリンジまたは単位用量シリンジ中の、凍結乾燥形態で供給される。単位用量の凍結乾燥した薬物を送達するためのオートインジェクターは、ＷＯ２０１２／０１０，８３２に記載されている。Ｓａｆｅ Ｃｌｉｃｋ Ｌｙｏ（商標）（Ｆｕｔｕｒｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｌｔｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ、英国）により上市されている）などのオートインジェクターが、単位用量のタンパク質製剤を投与するために使用することができ、この場合、この製剤は、凍結乾燥形態で保管され、投与直前に再構成される。一部の実施形態では、本タンパク質製剤は、凍結乾燥した薬物用の単位用量カートリッジ中で提供される（時として、Ｖｅｔｔｅｒカートリッジと呼ばれる）。適切なカートリッジの例には、米国特許第５，３３４，１６２号および同第５，４５４，７８６号に記載されているものが含まれ得る。

【0296】

Ｖ．精製および濃縮方法

【0297】

本粘度低下剤はまた、タンパク質の精製および濃縮を支援するために使用することもできる。タンパク質溶液の粘度を低下させる有効量の本粘度低下剤（複数可）および賦形剤を、タンパクに加える。例えば、本粘度低下剤は、約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍの間、好ましくは約０．０１Ｍ〜約０．５０Ｍの間、および最も好ましくは約０．０１Ｍ〜約０．２５Ｍの間の濃度まで加えられる。

【0298】

次に、タンパク質を含有する粘度低下剤溶液は、限外ろ過／ダイアフィルトレーション、タンジェンシャルフローろ過、遠心濃縮、および透析からなる群から選択される方法を使用して、精製または濃縮される。

【実施例】

【0299】

上記は、以下の非限定実施例によって、さらに理解される。

【0300】

十分に混合したｍＡｂ水溶液の粘度はすべて、２５℃で５分間の平衡後（特に示されていない限り）、ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計（ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ）またはＤＶ２Ｔ円錐平板粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ；「Ｃ＆Ｐ」）のいずれかを使用して測定した。ｍＶＲＯＣ粘度計は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えており、これらのチップはそれぞれ、５０ミクロンのチェネルを有して製造されている。通常、０．１０ｍＬのタンパク質溶液を、上記のチップに取り付けられている気密microlab instrumentシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ；１００μＬ）に戻し充填し（back-loaded）、複数の流速、すなわち各チップの最大圧力の約２０％、４０％および６０％で測定した。例えば、約５０ｃＰの試料は、粘度が安定化するまで（通常、少なくとも３０秒後）、約１０，２０および３０μＬ／分（チップ「Ａ」では、それぞれ、約１８０、３５０および５３０ｓ^−１）で測定することになると思われる。次に、平均絶対粘度および標準偏差を、少なくともこれら３つの測定値から算出した。Ｃ＆Ｐ粘度計に、ＣＰＥ４０またはＣＰＥ５２のスピンドル（それぞれ、０．８°および３．０°の円錐角）を装着し、０．５０ｍＬの試料を、２〜４００ｓ^−１の間の複数のせん断速度で測定した。具体的には、試料は、少なくとも１０％のトルクを与えるせん断速度で開始して、機器のトルクが１００％に到達するまで継続し、それぞれ、２２．５８、２４．３８、２６．２５、２８．１３、３０、３１．８８、４５、６７．５、９０、１１２．５、１３５、１５７．５、１８０、２０２．５、２４７、２７０、２９２．５、３１５、３３７．５、３６０、３８２、４００ｓ^−１で、３０秒間、測定した。次に、外挿したゼロせん断粘度を、ＤＶ２Ｔ円錐平板粘度計で測定した試料に関して、動的粘度対せん断速度のプロットから決定した。報告されている外挿したゼロせん断粘度は、少なくとも３つの測定値の平均および標準偏差である。

【0301】

（実施例１）
バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の溶液の粘度に及ぼす、粘度低下剤であるカンファースルホン酸リシン（ＣＳＡＬ）の効果

【0302】

材料および方法

【0303】

医薬品用賦形剤（ポリソルベート８０、リン酸緩衝液およびＮａＣｌ）を含有している商業的に得たバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（１００〜４００ｍｇ）を精製した。まず、ＤＥＴＥＲＧＥＮＴ−ＯＵＴ（登録商標） ＴＷＥＥＮ（登録商標）メディカラム（Ｇ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ポリソルベート８０を除去した。次に、得られた溶液を、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ＰＢ；ｐＨ７．０）または２０ｍＭのＣＳＡＬ（ｐＨ７．０）へと十分に（extensively）緩衝液交換し、Ｊｕｍｂｏｓｅｐ遠心濃縮器（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．）で、１０ｍＬ未満の最終体積まで濃縮した。採集したタンパク質溶液を冷凍乾燥した。タンパク質および緩衝塩または剤（agent）を含有する、乾燥済みタンパク質ケーキを、０．１５〜１．３ｍＬの最終体積まで再構成した。これらの試料は、ＰＢまたはＣＳＡＬの最終濃度を０．２５Ｍにするのに十分な、追加のＰＢ（ｐＨ７．０）またはＣＳＡＬ（ｐＨ７．０）を使用して再構成した。溶液中のｍＡｂの最終濃度は、２８０ｎｍにおける光吸光度により決定した。報告されているタンパク質濃度は、各表または図において含まれている、タンパク質試料すべての範囲を表す。具体的には、報告されている値は、中央値プラスまたはマイナスその範囲の半分である。実験的に決定した吸光係数１．４Ｌ／ｇ・ｃｍを使用する外挿したゼロせん断、および報告されている粘度はＤＶ２Ｔ円錐平板粘度計で測定した。

【0304】

結果

【0305】

図１におけるデータは、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液に及ぼす、ＣＳＡＬの粘度低下効果を実証している。リン酸緩衝液（ＰＢ）中のバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の溶液の粘度は、ｍＡｂ濃度が増加するにつれて、指数関数的に増加した。ＣＳＡＬの存在下での、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の溶液の粘度は、ｍＡｂ濃度が増加するにつれて、指数関数的に増加することが観察されたが、ＰＢ中の製剤ほどではなかった。すなわち、その粘度勾配は低下している。図１におけるデータにより、ｍＡｂの濃度が高いほど、粘度低下効果が大きくなることが示されている。ＰＢをＣＳＡＬに置き換えることによりもたらされた粘度低下効果の大きさは、ｍＡｂが１００±５ｍｇ／ｍＬでは１．１倍〜２２７±５ｍｇ／ｍＬでは１０．３倍と様々であった。

【0306】

（実施例２）
バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の濃度の関数としての、粘度低下剤であるカンファースルホン酸リシン（ＣＳＡＬ）の粘度低下効果

【0307】

材料および方法

【0308】

医薬品用賦形剤（ポリソルベート２０、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、マンニトールおよびＮａＣｌ）を含む、商業的に得たバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）を、上の実施例１において記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成し、分析した（２８０ｎｍにおける１．７Ｌ／ｇ・ｃｍの吸光係数を使用した）。このタンパク質を製剤化して、０．２５Ｍのリン酸緩衝液または０．２５ＭのＣＳＡＬをいずれかを含有するようにした。

【0309】

結果

【0310】

図２は、ｍＡｂ濃度の関数としての、水性緩衝化溶液中、およびＣＳＡＬを含む、ｍＡｂ水溶液の粘度を図示している。水性リン酸緩衝液中、およびＣＳＡＬの存在下における、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の粘度は、濃度が増加するにつれて指数関数的に増加している。しかし、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の場合と同様に、この増加は、ＣＳＡＬ含有製剤の場合、著しく低いものである。すなわち、粘度勾配は低下している。一般に、ｍＡｂ濃度が高いほど、高い粘度低下効果が観察された。ＰＢをＣＳＡＬに置き換えることによりもたらされた粘度低下効果の大きさは、ｍＡｂが８０ｍｇ／ｍＬでは２．１倍から２３０±５ｍｇ／ｍＬでは３．７倍と様々であった。

【0311】

（実施例３）
バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液についての、ＣＳＡＬ濃度の関数としての粘度低下効果

【0312】

材料および方法

【0313】

上の実施例１と同様に、試料を精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成および分析した。ＣＡＳＬ水溶液中で再構成した際のＣＳＡＬの最終濃度は、０．２５Ｍ〜０．５０Ｍの範囲であった。

【0314】

結果

【0315】

表１は、０．２５Ｍのリン酸緩衝液（対照としてＣＳＡＬ不含）中で、およびＣＳＡＬの濃度を変えて製剤化した、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の溶液の粘度を示している。ＣＳＡＬの粘度低下効果は、粘度低下剤の濃度の増加につれて、８．４〜１２．１倍の上昇が認められる。表１におけるデータにより、試験した粘度低下剤濃度の範囲内では少なくとも、ＣＳＡＬの濃度が高いほど、粘度低下効果が大きくなることが示されている。

【0316】

【表1】

【0317】

（実施例４）
様々な粘度低下剤の存在下における、温度の関数としてのバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の溶液の粘度

【0318】

材料および方法

【0319】

様々な粘度低下剤を含有する、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液を、実施例１において記載されている通りに調製した。具体的には、目的の粘度低下剤の２０ｍＭ溶液を、緩衝液交換に使用し、その凍結乾燥ケーキを０．２５Ｍのそれぞれの粘度低下剤に再構成した。ＣＳＡ−ＡＰＭＩを含有する試料の場合、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）を十分に、２ｍＭのＰＢ（ｐＨ７．０）に緩衝液交換を行い、Ｊｕｍｂｏｓｅｐ遠心濃縮器（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．）で、１０ｍＬ未満の最終体積まで濃縮した。試料をまずアリコートに分けた。次に、適量のＣＳＡＡＰＭＩ溶液（ｐＨ７．０）を、それぞれのアリコートに加え、水による再構成の際の最終賦形剤濃度は０．２５Ｍである。次に、タンパク質溶液を冷凍乾燥した。タンパク質および粘度低下剤（および、無視できる量の緩衝塩）を含有する乾燥タンパク質ケーキを再構成して、最終体積約０．１０ｍＬおよび先に記載した粘度低下剤濃度にした。

【0320】

結果

【0321】

表２は、６種の粘度低下剤、すなわちカンファースルホン酸リシン（ＣＳＡＬ）、カンファースルホン酸アルギニン（ＣＳＡＡ）、ベンゼンスルホン酸リシン（ＢＳＡＬ）、ベンゼンスルホン酸アルギニン（ＢＳＡＡ）、ナフタレンスルホン酸アルギニン（ＮＳＡＡ）、およびカンファースルホン酸１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＳＡＡＰＭＩ）の存在下での、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の粘度データを示している。表２におけるデータは、リン酸緩衝液中であること以外が同一の条件下で、リン酸緩衝液中のバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の溶液と比べると、６種の粘度低下剤すべてについて、少なくとも約９倍の粘度低下を示している。最も効果的な粘度低下剤であるＣＳＡＡＰＭＩにより、＞４０倍、粘度が低下した。

【0322】

さらに、表３中のデータにより、２０℃〜３０℃の範囲の複数の温度において、０．２５ＭのＣＳＡＡを用いて調製したバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の２２５ｍｇ／ｍＬ溶液は、５種の粘度低下剤のなかで、最も低い粘度を有した。こうして、２５℃において観察された粘度の傾向は、少なくとも２０℃および３０℃の温度における粘度を予期可能にするようである。

【0323】

【表2】

【0324】

【表3】

【0325】

（実施例５）
様々な粘度低下剤を用いて製剤化した、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液の粘度に及ぼす温度の効果

【0326】

材料および方法

【0327】

様々な粘度低下剤を含有する、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の溶液を、上の実施例１において記載されている通りに調製した。特に、目的の粘度低下剤の２０ｍＭ溶液を、緩衝液交換に使用し、その凍結乾燥ケーキを０．１５Ｍまたは０．２５Ｍの粘度低下剤に対して再構成した。

【0328】

結果

【0329】

表４において認められる通り、０．２５ＭのＣＳＡＬにより、２０〜３０℃の間の３つの温度すべてにおいて、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の２３０±５ｍｇ／ｍＬ溶液の粘度が低下した。さらに、２０℃および２５℃において、０．１５ＭのＣＳＡＬにより、粘度は、０．２５ＭのＣＳＡＬとほぼ同じ絶対値にまで低下し、３０℃では、等しく効果がある。

【0330】

表５におけるデータは、０．１５Ｍの濃度における、ＣＳＡＬとＢＳＡＬの効果を比較している。ＣＳＡＬは、３つの温度のすべてにおいて、ＢＳＡＬと比べると、優れた粘度低下剤である。

【0331】

【表4】

【0332】

【表5】

【0333】

（実施例６）
ｍＡｂ溶液において、ＣＳＡＬを除去すると、粘度低下効果が逆転する。

【0334】

材料および方法

【0335】

バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）およびバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の３種の試料をそれぞれ調製した。まず、商業的に得たｍＡｂ溶液からポリソルベートを除去した。残留する医薬品用賦形剤を含んで得られた溶液を、（ｉ）対照試料（元々の賦形剤）として、１００−ｋＤａの分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を備えた遠心分離デバイス（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．）で濃縮する、（ｉｉ）実施例１において記載した通り、０．２５ＭのＣＳＡＬに緩衝液交換する、または（ｉｉｉ）実施例１に記載されている通り、０．２５ＭのＣＳＡＬに緩衝液交換して、再構成し、次に０．２５ＭのＰＢにさらに交換する、のいずれかを行った。この第３の場合では、０．２５Ｍのリン酸緩衝液への交換は、最初に２０ｍＭのＰＢに終夜透析することにより進めた（５０−ｋＤａのＭＷＣＯ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ）。次に、部分的に透析した試料を、０．２５ＭのＰＢ、６０ｍＬに希釈し、遠心濃縮（３０−ｋＤａのＭＷＣＯ Ｊｕｍｂｏｓｅｐ（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．）、次いで、１００−ｋＤａのＭＷＣＯ Ｍａｃｒｏｓｅｐデバイス（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．））にかけた。これら３つの水溶液の粘度を、上の実施例１において記載されている通り、決定した。

【0336】

結果

【0337】

ＣＳＡＬの存在下で、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）とバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の両方の水溶液の粘度が、それぞれ２．７倍および１．５倍、低下した。しかし、次に、ＣＳＡＬを除去すると、増加した（表６および７を参照されたい）。さらに、ＣＳＡＬを除去すると、ｍＡｂ溶液の粘度は、元の溶液とほぼ同じレベルに戻り、このことは、ＣＳＡＬが、タンパク質に損傷を与えないことを示唆しており、かつ、観察された粘度低下にＣＳＡＬが必要であることが示された。

【0338】

【表6】

【0339】

【表7】

【0340】

（実施例７）
カンファースルホン酸含有粘度低下剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）およびバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液において、大きな粘度低下をもたらす。

【0341】

材料および方法
医薬品用賦形剤を含む、商業的に得たＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）およびバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）：トレハロース、リン酸ナトリウム緩衝液、およびポリソルベート２０；バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）：ポリソルベート２０、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、マンニトールおよびＮａＣｌ）を、上で記載した通り、精製、緩衝液交換、濃縮、冷凍乾燥、および再構成した。表８における試料は、上の実施例１に記載している通り調製し（２８０ｎｍにおける、１．７Ｌ／ｇ・ｃｍのタンパク質の吸光係数を使用）、Ｃ＆Ｐ粘度計で測定した。表９における粘度が低下した試料は、上の実施例４において記載した通り調製したが、ｍＡｂは、２ｍＭのＰＢに十分に緩衝液交換を行った。続いて、適量の粘度低下剤を加えて、再構成の際に０．１５〜０．３５Ｍの最終粘度低下剤濃度にした。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。 結果

【0342】

表８および９におけるデータは、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液に及ぼす、様々な粘度低下剤の粘度低下効果を実証している。ＣＳＡを含む粘度低下剤の存在下で、最大２．５倍の粘度低下（ＰＢ中のｍＡｂ溶液との比較）がバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液の場合に観察される。

【0343】

【表8-1】

【表8-2】

【0344】

【表9】

【0345】

図３に図示されている通り、ＣＳＡＡを含む、２００±９ｍｇ／ｍＬのバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液の粘度を、ｐＨの関数として測定した。ｐＨが上昇するにつれて、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液中にＣＳＡＡが存在していることに起因する、粘度低下効果の大きさもやはり高まり、約ｐＨ７において、最小粘度および最大の粘度低下効果に達した。ＣＳＡＡによる粘度低下を、２種の異なる濃度のバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）について、ｐＨの関数として比較した。図４は、０．２５ＭのＣＳＡＡにより、（ｉ）バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の濃度、および（ｉｉ）ｐＨが増加するにつれて、より大きな粘度低下がもたらされることを実証している。

【0346】

表１０は、ＣＳＡＬを含む、および含まない、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の粘度低下と、ブランドＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の粘度低下とを比較している。ブランドＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）溶液は、粘度低下剤の非存在下の、バイオシミラーｍＡｂの溶液よりも、かなり高い粘度を有する。しかし、０．２５ＭのＣＳＡＬの存在により、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）およびブランドＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の粘度は、それぞれ１．８倍および３．３倍の低下となる。バイオシミラーおよびブランドＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の粘度は、０．２５ＭのＣＳＡＬの存在下で、同様であると認められる。

【0347】

【表10】

【0348】

表１１において実証されている通り、ＨＣｌを含むＣＳＡ １−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＳＡＡＰＭＩ）は、ＣＳＡＬよりも優れた粘度低下をもたらし、２１０ｍｇ／ｍＬのバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）溶液についてのＰＢ対照と比べて、粘度の低下が５倍を超える。

【0349】

【表11】

【0350】

約２３０ｍｇ／ｍＬのバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）を含有する溶液について、表１２は、スルホサリチル酸含有粘度低下剤、ならびにＣＳＡＡＰＭＩおよびＣＳＡチアミンを用いると、約５倍の粘度低下があることを実証している。

【0351】

【表12】

【0352】

（実施例８）
ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）およびバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液に及ぼす、粘度低下剤の効果

【0353】

材料および方法

【0354】

様々な粘度低下剤を含有する、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）およびブランドＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液を、実施例１において記載されている通りに調製した。具体的には、対象とする塩の２０ｍＭ溶液を、緩衝液交換に使用し、その凍結乾燥ケーキを再構成して、０．２５Ｍのそれぞれの粘度低下剤を含有するようにした。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計またはＤＶ２Ｔ円錐平板粘度計のいずれかを使用して測定した。

【0355】

結果

【0356】

表１３は、５種の粘度低下剤：ＣＳＡＡ、ＣＳＡＬ、ＢＳＡＡ、ＢＳＡＬおよびＮＳＡＡの存在下での、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（２２２±５ｍｇ／ｍＬ）のデータを示している。表１４は、ＣＳＡＡおよびＣＳＡＬを使用するバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）溶液の粘度低下をアルギニンまたはリシン単独と比較している。

【0357】

【表13】

【0358】

【表14】

【0359】

表１３におけるデータは、リン酸緩衝液中であること以外が同一の条件下で、リン酸緩衝液中のバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液と比べると、５種の粘度低下剤すべてについて、少なくとも９．０倍の粘度低下を示している。最も効果的な粘度低下剤である、ＣＳＡＡおよびＢＳＡＡは、溶液粘度を、ほぼ２１倍低下させた。０．２５ＭのＣＳＡＡを含有する、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液の粘度を、様々なタンパク質濃度における、ｐＨの関数として比較した。図５は、すべてのタンパク質濃度について、粘度の最小値が、約ｐＨ７．０で観察されることを実証している。粘度に及ぼすｐＨの効果は、より高いタンパク質濃度（この実施例では、２５３ｍｇ／ｍＬ）の場合に、最も顕著である。

【0360】

表１５において認められる通り、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）およびブランドＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水溶液は、０．２５Ｍのアルギニン塩ＢＳＡＡの存在下では、同様の粘度を有している。

【0361】

【表15】

【0362】

非可逆的なタンパク質凝集体の形成に及ぼす、粘度低下剤の影響を、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）について試験した。（ｉ）バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）および（ｉｉ）０．２５ＭのＣＳＡＬを含有するバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の水性液状製剤を調製した。これらの溶液を、４℃において、それぞれｐＨ５．４および７．０で９０日間、保管した。保管した試料をサイズ排除クロマトグラフィー（カラム：Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ ＵｌｔｒａＳＷ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ；移動相：０．１Ｍリン酸カリウム／０．１Ｍ硫酸ナトリウム、ｐＨ６．８、０．８ｍＬ／分；注入：５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ溶液を２０μＬ）を使用して試験した。表１６におけるデータにより、市販の製剤または高濃度の粘度低下製剤のどちらにも、有意な凝集体形成がないことが明らかである。

【0363】

【表16】

【0364】

（実施例９）
ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の水溶液に及ぼす粘度低下剤の効果

【0365】

材料および方法

【0366】

医薬品用賦形剤（スクロース、ポリソルベート８０、リン酸ナトリウム緩衝液）を含有する、商業的に得たＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を、処方情報シートにおける指示に従い調製した。続いて、上の実施例１に記載されている通り（２８０ｎｍにおける１．４Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）、この水性製剤を精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成および分析した。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」のいずれかを備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。

【0367】

結果

【0368】

表１７における、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の水溶液のデータは、（ｉ）かさ高い環式基を含有する粘度低下剤により、１５倍を超える粘度低下がもたらされること、および（ｉｉ）ＣＳＡＡ、ＣＳＡＡＰＭＩおよびスルホサリチル酸ジアルギニン（ＳＳＡ ＤｉＡｒｇ）により、約２９倍という最も大きな粘度低下がもたらされることを実証する。ＡｒｇＨＣｌ単独の存在下での溶液粘度は、かさ高い環式基を有するものよりも有意に高い。

【0369】

【表17】

【0370】

粘度低下剤濃度に対する粘度低下の依存性を、ＣＳＡＡの存在下、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の水溶液について試験した。表１８に示されている結果は、粘度低下剤濃度の増加に伴い、粘度低下が増加していることを実証している。例えば、粘度低下は、０．３５Ｍの粘度低下剤を用いると、０．２０Ｍの粘度低下剤と比べて、２倍超で大きい（粘度は２分の１未満である）。

【0371】

【表18】

【0372】

０．２５ＭのＣＳＡＡを用いて製剤化した、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の溶液の生物物理的特性を、９０日間かけて評価した。０．２５ＭのＣＳＡＡを用いて製剤化した、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の試料を、上の実施例１において記載されている通りに調製した。表１９および図６において分かる通り、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ ＵｌｔｒａＳＷ Ａｇｇｒｅｇａｔｅカラム；０．１Ｍリン酸カリウム／０．１Ｍ硫酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８、０．８ｍＬ／分；約４．５ｍｇ／ｍＬの溶液を２０μＬ注入）により決定した、０．２５ＭのＣＳＡＡ中のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の濃縮溶液のモノマー含有量は、すべての時点でその製剤と類似しており、４℃で１００日間、保管した後に、検出可能な凝集は観察されない。マイクロ流体粘度計を使用して測定した粘度は、４℃で３０日間、保管した後でも、依然として安定であることが実証された（表２０）。さらに、こうして処理したＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）のタンパク質の抗原結合性を、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）特異的ＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定し、結合性の低下は、０日目から１００日目の間で認められなかった（表２０）。同様に、室温で１週間の保管後に、０．２５ＭのＣＳＡＡ中のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の濃縮溶液のモノマー含有量（表２１）および抗原結合性（その製剤の抗原結合性に対して正規化した。表２２）はその製剤に匹敵する。最後に、表２３により、ＣＳＡＡを含有する凍結乾燥ケーキを４℃で７５日間、保管しても、試料を再構成した場合、この溶液の粘度またはタンパク質の凝集度に対して負の影響がないことが実証される。表１９〜２３、および図６における結果は、ＣＳＡＡを用いて製剤化されたＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の、保管前、および４℃で少なくとも１００日間、保管した後の、生物物理的安定性を実証している。

【0373】

【表19】

【0374】

【表20】

【0375】

【表21】

【0376】

【表22】

【0377】

【表23】

【0378】

（実施例１０）
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の水溶液に及ぼす粘度低下剤の効果

【0379】

材料および方法

【0380】

医薬品用賦形剤（ヒスチジン緩衝液、トレハロース、ポリソルベート２０）を含有する、商業的に得たＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を、処方情報シートにおける指示に従い調製した。続いて、上の実施例１に記載されている通り、この水性製剤を精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．５Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）した。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。

【0381】

結果

【0382】

表２４に示されているデータは、ＰＢを含有するＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の水溶液と比較すると、粘度低下剤を含有するＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）の水溶液の粘度は、ＣＳＡＡの存在下で、最小であることを示している。より高いタンパク質濃度（すなわち、＞２５０ｍｇ／ｍＬ）では、アルギニンＨＣｌ単独により、粘度が有意に低下し、ＣＳＡはその効果をさらに増強する。

【0383】

【表24】

【0384】

（実施例１１）
ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）の水溶液に及ぼす粘度低下剤の効果

【0385】

材料および方法

【0386】

医薬品用賦形剤（リン酸ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０）を含有する、商業的に得たＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）を、上の実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．５Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）した。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。

【0387】

結果

【0388】

表２５に示されているデータは、（ＰＢを含有する溶液と比較すると）粘度低下剤を含有するＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）の水溶液の粘度低下は、２７６ｍｇ／ｍＬ付近のタンパク質で、約２．５倍であることを示している。

【0389】

【表25】

【0390】

（実施例１２）
バイオシミラーＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）の水溶液に及ぼす粘度低下剤の効果

【0391】

材料および方法

【0392】

医薬品用賦形剤（クエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含有する、商業的に得たバイオシミラーＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）を、上の実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．７Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）した。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。

【0393】

結果

【0394】

表２６に示されているデータは、粘度低下剤を含有するバイオシミラーＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）の水溶液の粘度低下は、ＰＢ中で製剤化したｍＡｂと比較すると、約２１３ｍｇ／ｍＬのタンパク質において１３倍を超え、約２０２ｍｇ／ｍＬでは５倍を超えることを示している。

【0395】

【表26】

【0396】

（実施例１３）
ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）の水溶液に及ぼす粘度低下剤の効果

【0397】

材料および方法

【0398】

医薬品用賦形剤を含有する、商業的に得たＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）を、上の実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．２５Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）した。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。

【0399】

結果

【0400】

表２７に示されているデータは、ＰＢを含むが粘度低下剤を含まない溶液と比較すると、粘度低下剤を含有するＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）の水溶液の粘度低下は、２９１ｍｇ／ｍＬでは約２倍であり、２５２ｍｇ／ｍＬでは３倍であることを示している。

【0401】

【表27】

【0402】

（実施例１４）
ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）の水溶液に及ぼす粘度低下剤の効果

【0403】

材料および方法

【0404】

医薬品用賦形剤を含有する、商業的に得たＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）を、上の実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．５Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）した。粘度は、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して測定した。

【0405】

結果

【0406】

表２８に示されているデータは、ＰＢを含むが粘度低下剤を含まない溶液と比較すると、粘度低下剤を含有するＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）の水溶液の粘度低下は、２７４ｍｇ／ｍＬでは約３倍であり、２４５ｍｇ／ｍＬでは２倍であることを示している。

【0407】

【表28】

【0408】

（実施例１５）
粘度を測定するための様々な方法の比較

【0409】

材料および方法

【0410】

２２０ｍｇ／ｍＬのＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）および０．２５ＭのＣＳＡＡを含有する水溶液を、上の実施例１に記載されている通りに調製した。表２９に、２５℃およびｐＨ７．０における粘度を、円錐平板粘度計の測定値からの外挿したゼロせん断粘度として、およびマイクロ流体粘度計により測定した絶対粘度として報告する。円錐平板による測定は、ＣＰＥ４０またはＣＰＥ５２スピンドルを備えたＤＶ２Ｔ円錐平板粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）を使用し、複数のせん断速度２〜４００ｓ^−１の間において測定した。外挿したゼロせん断粘度は、絶対粘度対せん断速度のプロットから決定した。マイクロ流体粘度計の測定は、複数の流速（各チップについて、最大圧力の約２０％、４０％および６０％）において、チップ「Ａ」または「Ｂ」を備えたＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計を使用して実施した。

【0411】

結果

【0412】

表２９におけるデータは、マイクロ流体粘度計からの絶対粘度は、円錐平板粘度計から決定した外挿したゼロせん断粘度と直接比較することができることを実証している。

【0413】

【表29】

【0414】

粘度およびタンパク質濃度のより幅広い範囲を比較するため、モデル抗体であるウシガンマグロブリンの水溶液を、０．２５ＭのＣＳＡＬを含めておよび含めないで調製した。これらの粘度は、１１０ｍｇ／ｍＬ〜３１０ｍｇ／ｍＬの範囲のタンパク質濃度において、上で記載した通り測定した。表３０に示されているデータは、マイクロ流体粘度計からの絶対粘度は、低粘度と高粘度の両方のタンパク質溶液に関して、外挿したゼロせん断粘度と直接比較することができることを実証している。

【0415】

【表30】

【0416】

（実施例１６）
粘度低下剤は、皮下注射した場合に、毒性の徴候を示さない。

【0417】

材料および方法

【0418】

１１週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット３０匹を、それぞれ５匹のラットからなる６つの群に分けた（３群が生理食塩水の対照群、および３群がＣＳＡＡ群）。以下のスケジュールに従い、これらのラットに内毒素不含のリン酸緩衝食塩水、または内毒素不含の０．２５ＭのＣＳＡＡのいずれかを０．５ｍＬ、皮下注射した：各条件からの１群に、１日目に１回、注射し、次に、１時間後に犠牲にした；各条件からの１群に、１日目に１回、および２日目に１回、注射し、次に、２番目の注射の２４時間後に、犠牲にした；および、各条件からの１群に、１日目に１回、２日目に１回、および３日目に１回、注射し、次に、３番目の注射の２４時間後に、犠牲にした。

【0419】

投与前、投与直後、投与の１時間および４時間後（±１５分）、ならびにその後、毎日、いかなる薬理的毒物学的徴候に関する臨床的観察を記録した。注射部位において、刺激がある場合、投与前、投与直後、投与の１時間後（±１５分）、および犠牲前に、ドレイズ評価得点を使用して得点化した。

【0420】

結果

【0421】

全体として、生理食塩水およびＣＳＡＡの注射の観察される結果は、本研究の経過全体を通して、肉眼的に類似していた。刺激がないから浮腫を伴うわずかな刺激が生じたまでの両者も、様々な時間点において、０〜２の得点である。注射部位の顕微鏡による検査により、４日目までには、もはや明確ではない、ＣＳＡＡによる非常にわずかな、臨床的には重要ではない、刺激作用が示唆される。

【0422】

（実施例１７）
粘度低下剤を用いて製剤化されたＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の濃縮水溶液は、様々なゲージの針により排出すると、低いシリンジ押出し力および高いモノマー含有量を示す。

【0423】

材料および方法

【0424】

医薬品用賦形剤（スクロース、ポリソルベート８０、リン酸ナトリウム緩衝塩）を含有する、商業的に得たＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を、処方情報シートにおける指示に従い調製した。続いて、上の実施例１に記載されている通り、この水性製剤を精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．４Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用）した。リン酸緩衝液、ＣＳＡＡＰＭＩまたはＣＳＡＡのいずれかの２０ｍＭ溶液を緩衝液交換に使用し、その凍結乾燥ケーキを０．２５Ｍの各粘度低下剤に再構成した。再構成後、前の実施例において記載されている通り、マイクロ流体粘度計を使用して、各溶液の粘度を測定した。次に、これらの溶液を、２７、２９または３１ゲージ固定針付きの１ｍＬ ＢＤインスリン用シリンジに戻し充填した。次に、濃縮ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）溶液を押し出すのに必要な力を、３ｍＬ／分の流体流速に等しい排出速度でＩｎｓｔｒｏｎを使用して測定した。シリンジから排出した溶液を採集し、サイズ排除クロマトグラフィーにより分析した。

【0425】

結果

【0426】

粘度低下剤を含有するＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）溶液のすべてが、比較的低い押出し力でシリンジから排出されることが可能であった（表３１）。リン酸緩衝液を含有する溶液は、高粘度のために排出することができなかった。粘度低下剤を含有する溶液はどちらも、表３１において示されている通り、針のゲージに関わりなく、押出し後に高いモノマー含有量を保持した。

【0427】

【表31】

【0428】

（実施例１８）
粘度低下剤は、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の濃縮水溶液の粘度を低下させる。

【0429】

材料および方法

【0430】

医薬品用賦形剤（ポリソルベート２０、リン酸およびクエン酸緩衝液、マンニトール、およびＮａＣｌ）を含有する、商業的に得たバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）を精製した。まず、ＤＥＴＥＲＧＥＮＴ−ＯＵＴ（登録商標）ＴＷＥＥＮメディカラム（Ｇ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ポリソルベート２０を除去した。次に、得られた溶液を、ＰＢ試料用に、２０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ＰＢ）に、および粘度低下剤試料用に、２ｍＭのＰＢに十分に緩衝液交換し、Ｊｕｍｂｏｓｅｐ遠心濃縮器（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．）で、１０ｍＬ未満の最終体積まで濃縮した。次に、上の実施例４において記載されている通り、２ｍＭのＰＢ試料に、粘度低下剤を加えた。粘度低下剤（複数可）は、再構成の際に、以下に指定されている濃度を与えるのに十分な量で加えた。剤を組み合わせた場合、各構成成分の濃度は０．１５Ｍである。次に、これらのタンパク質溶液を冷凍乾燥した。乾燥したタンパク質ケーキをリン酸緩衝液（ＰＢ試料の場合）または水（粘度低下剤を含有する試料の場合）中で再構成し、約０．１０ｍＬの最終体積にした。溶液中のｍＡｂの最終濃度は、クマシーによるタンパク質定量アッセイによる、未知濃度の試料をバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の標準曲線との比較によってか、または可能な場合、１．７Ｌ／ｇ^＊ｃｍの吸光係数を使用するＡ２８０によるかのいずれかによって決定した。報告されている粘度は、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計で測定した。結果を表３２に報告する。

【0431】

結果

【0432】

ＧＲＡＳ、ＩＩＧおよびＡＰＩ化合物の多くが、リン酸緩衝化した試料と比べると、濃縮バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）溶液の粘度を低下することができる。表３２に含まれているこうした化合物のうち、プロカインおよびリドカインなどの局所麻酔薬、およびビオチンなどのＧＲＡＳ剤が、最も効果的な粘度低下性賦形剤である。

【0433】

【表32-1】

【表32-2】

【表32-3】

【0434】

（実施例１９）
粘度低下は、剤の濃度依存性効果である。

【0435】

材料および方法

【0436】

商業的に得たバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液を、実施例４に記載されている通りに調製した。乾燥したタンパク質ケーキをリン酸緩衝液または水中で再構成し、最終体積約０．１０ｍＬ、かつ０．１０または０．２５Ｍのいずれかの濃度の最終１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩（ＡＰＭＩ^＊２ＨＣｌ）にした。溶液中のｍＡｂの最終濃度は、クマシーによるタンパク質定量アッセイにより、未知濃度の試料をバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の標準曲線と比較することによって決定した。報告されている粘度は、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計で測定した。

【0437】

結果

【0438】

図７に図示されている通り、ＡＰＭＩ^＊２ＨＣｌの濃度が増加するにつれて、粘度低下効果が増加した。

【0439】

（実施例２０）
粘度低下剤は単一で、治療関連性のあるモノクローナル抗体の多くの粘度を低下させる。

【0440】

材料および方法

【0441】

商業的に得たバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液を、実施例４に記載されている通りに調製した。乾燥したタンパク質ケーキをリン酸緩衝液または水中で再構成し、最終体積約０．１０ｍＬ、かつ０．１０または０．２５Ｍの最終チアミンＨＣｌ濃度にした。溶液中のｍＡｂの最終濃度は、クマシーによるタンパク質定量アッセイにより、未知濃度の試料をバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の標準曲線と比較することによって決定した。

【0442】

医薬品用賦形剤（リン酸ナトリウム緩衝液、ＮａＣｌ、ポリソルベート８０）を含有する、商業的に得たＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）を、同じ様式で精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成および分析した。医薬品用賦形剤（リン酸ナトリウム緩衝液、ＮａＣｌ、ポリソルベート８０）を含有する、商業的に得たＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を、同じ様式で精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析した。医薬品用賦形剤（ポリソルベート８０、リン酸緩衝液およびＮａＣｌ）を含有する、商業的に得たバイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）を、同じ様式で精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成および分析した。医薬品用賦形剤（スクロース、ポリソルベート８０、リン酸ナトリウム緩衝塩）を含有する、商業的に得たＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を、処方情報シートにおける指示に従い調製した。続いて、記載されるとおりの同じ様式で、この水性製剤を精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析した。報告されている粘度は、ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ ｍＶＲＯＣマイクロ流体粘度計で測定した。

【0443】

結果

【0444】

表３３におけるデータは、チアミンＨＣｌは、多くの治療関連ｍＡｂの濃縮水溶液の粘度を低下させ得ることを実証している。チアミンＨＣｌにより、各ｍＡｂについて、４倍を超える粘度低下が生じ得る。

【0445】

【表33】

【0446】

（実施例２１〜２４）
粘度低下剤は、治療関連性のあるモノクローナル抗体の多くの水溶液の粘度を低下させる。

【0447】

材料および方法

【0448】

商業的に得たバイオシミラーＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、バイオシミラーＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）およびＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の水溶液を実施例１８および１９に記載されている通りに調製した。表３４〜３８は、粘度低下剤が、様々な多くのモノクローナル抗体に有利に使用できることを実証している。

【0449】

結果

【0450】

【表34-1】

【表34-2】

【表34-3】

【0451】

【表35】

【0452】

【表36】

【0453】

【表37-1】

【表37-2】

【0454】

【表38】

【0455】

（実施例２５）
バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の濃度の関数としての、ＴＰＰおよびＴＰＰＡＰＭＩの粘度低下効果

【0456】

商業的に得たバイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液を、上の実施例１に記載されている通りに調製した。タンパク質を製剤化し、０．２５Ｍのリン酸緩衝液、０．１０Ｍのチアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、または０．１０ＭのＴＰＰ−１−（３−アミノプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＴＰＰＡＰＭＩ）のいずれかを含有するようにした。

【0457】

図８は、リン酸緩衝液、ＴＰＰまたはＴＰＰＡＰＭＩのいずれかを含む、ｍＡｂ濃度の関数としての、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の水溶液の粘度を図示している。リン酸緩衝液中の、バイオシミラーＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）の粘度は、試験したタンパク質の濃度範囲内で指数関数的に増加する。ＴＰＰ含有賦形剤の存在下では、粘度の増加は減弱する。すなわち、粘度勾配が低下する。

【0458】

（実施例２６）
バイオシミラーＳＩＭＰＯＮＩ ＡＲＩＡ（登録商標）の濃度の関数としての、粘度低下剤であるチアミンＨＣｌの粘度低下効果

【0459】

材料および方法

【0460】

商業的に得た、医薬品用賦形剤（ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート８０）を含有する、ＳＩＭＰＯＮＩ ＡＲＩＡ（登録商標）を、上の実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける１．４Ｌ／ｇ・ｃｍの吸光係数を使用）した。このタンパク質を製剤化して、０．１５Ｍのリン酸緩衝液または０．１５ＭのチアミンＨＣｌのいずれかを含有するようにした。

【0461】

結果

【0462】

図９は、リン酸緩衝液またはチアミンＨＣｌのいずれかを含む、ｍＡｂ濃度の関数としての、ＳＩＭＰＯＮＩ ＡＲＩＡ（登録商標）の水溶液の粘度を図示している。リン酸緩衝液中の、ＳＩＭＰＯＮＩ ＡＲＩＡ（登録商標）の粘度は、試験したタンパク質の濃度の範囲内で指数関数的に増加している。チアミンＨＣｌの存在下では、粘度の増加は、減弱する。すなわち、粘度勾配が低下する。

【0463】

（実施例２７）
ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）の濃度の関数としての、チアミンＨＣｌの粘度低下効果

【0464】

材料および方法

【0465】

商業的に得た、医薬品用賦形剤（マンニトール、スクロース、トロメタミン）を含有する、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）を、上の実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析（２８０ｎｍにおける０．９６Ｌ／ｇ・ｃｍの吸光係数を使用）した。このタンパク質を製剤化して、０．１５Ｍのリン酸緩衝液または０．１５ＭのチアミンＨＣｌのいずれかを含有するようにした。

【0466】

結果

【0467】

図３９は、リン酸緩衝液またはチアミンＨＣｌのいずれかを含む、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）の水溶液の粘度を図示している。チアミンＨＣｌを添加することにより、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）の粘度が最大約２倍に低下する。

【0468】

【表39】

【0469】

（実施例２８）
粘度低下性賦形剤の等張溶液は、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の濃縮溶液の粘度を低下させる。

【0470】

材料および方法

【0471】

医薬品用賦形剤（スクロース、ポリソルベート８０、リン酸ナトリウム緩衝液）を含有する、商業的に得たＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を、処方情報シートにおける指示に従い調製した。続いて、この水性製剤を、等張となる量の電荷を帯びている疎水性化合物を添加した以外、実施例１に記載されている通り、精製、緩衝液交換、濃縮、乾燥、再構成、および分析した。

【0472】

結果

【0473】

表４０に実証されている通り、等張となる量のＣＳＡＡとＣＳＡＡＰＭＩの両方が、一部の場合、最大約１０倍、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）の濃縮溶液の粘度を実質的に低下させることができる。

【0474】

【表40】

【0475】

上で特段明確定義しない限り、本明細書において使用されている技術用語および科学用語はすべて、当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。当業者は、型通りの実験だけを使用して、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する、多くの等価物を認めるか、または確認する。こうした等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】