特許 6774513 ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6774513

(24)【登録日】2020年10月6日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20201019BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20201019BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D413/14

   C07D417/14

   C07D405/14

   C07D409/14

   C07D471/04 104H

   C07D491/107

   A61K31/454

   A61K31/5377

   A61K31/4545

   A61K31/506

   A61K31/5355

   A61K31/541

   A61K31/55

   A61P43/00 111

   A61P25/28

   A61P25/18

   A61P29/02

   A61P25/04

   A61P25/02

【請求項の数】13

【全頁数】270

(21)【出願番号】特願2019-17086(P2019-17086)

(22)【出願日】2019年2月1日

(62)【分割の表示】特願2016-550483(P2016-550483)の分割

【原出願日】2015年2月6日

(65)【公開番号】特開2019-77725(P2019-77725A)

(43)【公開日】2019年5月23日

【審査請求日】2019年3月4日

(31)【優先権主張番号】1402013.5

(32)【優先日】2014年2月6日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1416622.7

(32)【優先日】2014年9月19日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514120896

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ジャイルズ・アルバート

(72)【発明者】

【氏名】キャンズフィールド，ジュリー・エレイン

(72)【発明者】

【氏名】コングリーヴ，マイルズ・スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】オブライエン，マイケル・アリスター

(72)【発明者】

【氏名】ピックワース，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ラッカム，マーク・デーヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】テハン，ベンジャミン・ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】テオボールド，バリー・ジョン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６４７９０２９（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１３／０７２７０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１００６７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００２／０８５８９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０４５０３１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／１０７

Ａ６１Ｋ ３１／４５４〜５５

Ａ６１Ｐ ２５／０２〜２８

Ａ６１Ｐ ２９／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記：

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【表2-6】

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【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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から選択される化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項2】

エチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項3】

エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項4】

エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項5】

エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項6】

エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項7】

エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項8】

エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項9】

エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項10】

エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか一項において定義する医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項12】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る塩を含む医薬であって、認知障害若しくは精神病性障害を処置するため、急性、慢性、神経因性、若しくは炎症性疼痛を処置するあるいはそれらの重症度を軽減するため、嗜癖を処置するため、または運動障害を処置ための医薬。

【請求項13】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る塩を含む、アルツハイマー病、レビー小体型認知症または統合失調症を処置するための医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカリンＭ１／Ｍ４受容体媒介性疾患の処置に有用である化合物に関する。また、本化合物を含有する医薬組成物、及び本化合物に治療的使用も提供する。

【背景技術】

【0002】

ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両方で神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ_１〜Ｍ_５の５種のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされている。Ｍ_１ ｍＡＣｈＲは主に皮質、海馬、線条体及び視床のシナプス後膜に発現し；Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは主に脳幹及び視床に位置するが、皮質、海馬及び線条体にも位置し、そこでそれらはコリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは、心臓組織上（そこでそれらは心臓の迷走神経の神経支配を媒介する）及び平滑筋及び外分泌腺にも周辺的に発現する。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳにおいて比較的低レベルで発現するが、平滑筋組織及び、汗腺及び唾液腺などの腺組織に広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８ Ｂｒ
Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

【0003】

中枢神経系のムスカリン受容体、特にＭ_１ ｍＡＣｈＲは、高次認知処理を媒介するうえで重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知機能障害に関連する疾患には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの脱落が伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。臨床像の重要な要素としてまた認知機能障害を有する統合失調症では、統合失調症の対象の前頭前野、海馬及び尾状核被殻でｍＡＣｈＲ密度が低下する（Ｄｅａｎら、２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルで、中枢コリン作動性経路が遮断または損傷されると、深刻な認知障害が起こり、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストが精神疾患患者において精神異常作用を誘導することが示されている。コリン補充療法は、内因性アセチルコリンの分解を防止するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に主として基づいている。これらの化合物は、臨床において認知機能低下に対して対症療法的に有効性を示しているが、胃腸管運動の異常、徐脈、悪心及び嘔吐を含む、末梢のＭ_２及びＭ_３ ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量制限有害事象を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。

【0004】

好ましい有害作用プロファイルと共に認知機能の選択性の改善を誘導するために、直接Ｍ_１ ｍＡＣｈＲアゴニストを同定することを目標としたさらなる発見努力がなされてきた。そのような努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンなどの化合物により例示される一連のアゴニストが同定された。これらの化合物の多くは、齧歯類及び／または非ヒト霊長類の両方の認知の前臨床モデルで非常に効果的であることが示されている。ミラメリンは、齧歯類の作業記憶及び空間記憶におけるスコポラミン誘発性障害に対して有効性を示しており；サブコメリンは、マーモセットの視覚弁別課題において有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムの認知パフォーマンスにおいてｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性障害を回復させた。

【0005】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する最も多い神経変性障害（２００６年に世界全体で２，６６０万人）であり、深刻な記憶喪失及び認知機能障害をもたらす。本疾患の病因は複雑であるが、主にアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の
凝集、及び過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維のもつれという２つの特徴的な脳の病理を特徴とする。Ａβの蓄積はＡＤの進行の中心的特徴であると考えられ、したがって、ＡＤの処置の多くの推定治療は現在、Ａβ産生の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断に由来する。ＡＰＰは、２つの経路、すなわち非アミロイドジェニック経路及びアミロイドジェニック経路によりプロセシングされる。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は両経路に共通であるが、前者の場合、ＡＰＰはα−セクレターゼにより切断されて可溶性のＡＰＰαが得られる。しかしながら、アミロイドジェニック経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断されて可溶性ＡＰＰβ、さらにＡβも得られる。インビトロ試験により、ｍＡＣｈＲアゴニストは可溶性の非アミロイドジェニック経路へのＡＰＰのプロセシングを促進し得ることが示されている。インビボ試験により、ｍＡＣｈＲアゴニストである、ＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる要素を持つモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて疾患様病理を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６ Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストセビメリンは、アルツハイマー型患者におけるＡβの脳脊髄液レベルをわずかだが有意に低下させることが示されており、したがって疾患改変有効性の可能性を実証している（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００ Ｎｅｕｒｏｌ）。

【0006】

前臨床試験は、ｍＡＣｈＲアゴニストが一連の前臨床パラダイムにおいて非定型抗精神病剤のようなプロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲアゴニストである、キサノメリンは、多くのドーパミン媒介性行動、例えば、ラットにおけるアンフェタミン誘発歩行運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発よじ登り、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミンアゴニスト誘導回転運動及びサルのアンフェタミン誘発運動過多を回復させる（ＥＰＳ傾向を伴わない）。キサノメリンは、ラットにおいてＡ９ではなくＡ１０のドーパミン細胞の発火及び条件回避を阻害し、前頭前皮質及び側坐核においてｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことも示されている。これらのデータはすべて、非定型抗精神病剤のようなプロファイルを示唆する（Ｍｉｒｚａら、１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体はまた、嗜癖の神経生物学に関係があるとされている。コカイン及び他の嗜癖物質の強化効果は、中脳辺縁系ドーパミン系により媒介され、ここで、行動的及び神経科学的試験により、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプがドーパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を担うことが示されている。例えば、Ｍ（４）（−／−）マウスは、コカインへの暴露の結果として有意に増強された報酬駆動性行動を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）Ａｕｇ；２１６（３）：３６７−７８）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいてコカインの作用を遮断することが実証されている。

【0007】

ムスカリン受容体は、運動の制御にも関与し、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び疾患を誘発する根底的な病原的要因としてドーパミン作動性機能障害と関連する他の症候群などの運動障害に対する新規処置を表す可能性がある。

【0008】

キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンはすべて、アルツハイマー病及び／または統合失調症の処置のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンの第ＩＩ相臨床試験では、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚を含む様々な認知症状ドメインに対するその有効性が実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）この化合物は、統合失調症患者の小規模な第ＩＩ相試験でも評価され、プラセボ対照と比較して陽性症状及び陰性症状を有意に減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒら、２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。しかしながら、すべての臨床試験においてキサノメリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、コリン作動性の有害事象、例えば悪心、胃腸痛、便通異常（ｄｉａｈｏｒｒｈｅａ）、発汗（過剰発汗）、唾液分泌過多（唾液分泌過剰）、失神及び徐脈に関して許容できない安全域を示した。

【0009】

ムスカリン受容体は、中枢性疼痛及び末梢性疼痛に関与している。疼痛は、３つの異なる種類、すなわち急性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷をもたらし得る刺激から生体を安全に守るうえで重要な保護機能を担っている；しかし、術後の疼痛の管理は必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答及び病原体侵入を含む多くの理由で起こり得、ニューロンの炎症及び疼痛を引き起こす炎症性メディエーター、例えば神経ペプチド及びプロスタグランジンの作用により引き起こされる。神経因性疼痛は、非痛み刺激に対する異常な痛み感覚を伴う。神経因性疼痛は、多くの異なる疾患／外傷、例えば脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性ニューロパチー）、ウイルス感染症（例えばＨＩＶまたは疱疹）と関連する。神経因性疼痛は、疾患または化学療法の副作用の両方に起因して癌においても一般的である。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄及び脳内の疼痛の高次中枢における受容体の活性化を通して多くの疼痛状態で鎮痛作用を示すことが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの上昇、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。一方で、アンタゴニストまたはノックアウトマウスの使用によりムスカリン受容体を遮断すると、痛覚感受性が高まる。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠については、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２により概説されている。

【0010】

最近では、末梢に発現するｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ_１ ｍＡＣｈＲサブタイプに対する改善された選択性を示す少数の化合物が同定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２００８ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０ ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ）。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベルが高まっているにもかかわらず、これらの化合物のいくつかは、このサブタイプ及びＭ_２ ｍＡＣｈＲサブタイプの両方で顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において我々は、意外にもＭ_２及びＭ_３受容体サブタイプよりＭ_１及び／またはＭ_４ ｍＡＣｈＲに対して高レベルの選択性を示す一連の化合物を記載する。

【0011】

図面の説明は、実験の節Ｂ及びＣにおいて見出すことができる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、実施例１−３３異性体２が、スコポラミン誘発性健忘症を用量依存様式で回復させ、そのＥＤ_５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であることが明らかになった。３０ｍｇ／ｋｇの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により生成された作用と同様であった。

【図2-1】図２は、ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物の作用を示す。ｄ−アンフェタミンにより引き出される運動亢進（または自発運動の亢進）の阻害によるラットにおける抗精神病剤様行動を評価した。実施例１−２１異性体２、１−３２異性体２、１−３３異性体２、２−７異性体２及び２−１７異性体２のデータを示す。

【図2-2】図２は、ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物の作用を示す。ｄ−アンフェタミンにより引き出される運動亢進（または自発運動の亢進）の阻害によるラットにおける抗精神病剤様行動を評価した。実施例１−２１異性体２、１−３２異性体２、１−３３異性体２、２−７異性体２及び２−１７異性体２のデータを示す。

【発明の概要】

【0013】

本発明は、ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして活性を有する化合
物を提供する。より具体的には、本発明は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較してＭ１受容体及び／またはＭ４受容体に対して選択性を呈する化合物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

したがって、一実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）

【化1】

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の化合物またはその塩であってを提供し、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ^１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ^２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；Ｃ_１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ^１及びＲ^２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ^３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基；または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基から独立して選択され；
Ｒ^ａは、水素及び非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ^ｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ^３は存在しない。

【0015】

したがって、一実施形態（実施形態１．１ａ）では、本発明は、式（１ａ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であってを提供し、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６または７員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ^１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（ここで１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ^２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；Ｃ_１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ^１及びＲ^２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ^３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基；または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基から独立して選択され；
Ｒ^ａは、水素及び非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ^ｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ^３は存在しない。

【0016】

したがって、一実施形態（実施形態１．１ｂ）では、本発明は、式（１ｂ）：

【化3】

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の化合物またはその塩を提供し、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている５または６または７員の複素環であり；
Ｒ^３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ^３は存在しない。

【0017】

式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の特定の化合物は、下記の実施形態１．２〜１．１８０に定義される通りである。

【0018】

１．２ Ｑが、芳香族または不飽和複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。

【0019】

１．３ Ｑが、芳香族複素環である、実施形態１．２に記載の化合物。

【0020】

１．４ Ｑが、窒素環員及び、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１または２個のさらなる環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．３に記載の化合物。

【0021】

１．５ Ｑが、窒素環員及び、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個のさらなる環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．４に記載の化合物。

【0022】

１．６ Ｑが、１または２個の窒素環員を含有する芳香族複素環である、実施形態１．５に記載の化合物。

【0023】

１．７ Ｑが、５員の複素環であり、当該５員の複素環の炭素原子により隣接する６員環に連結している、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。

【0024】

１．８ Ｑが、５員の複素環であり、当該５員環の複素（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環の窒素原子により隣接する６員環に連結している、実施形態１．１〜１．６のいずれか１つに記載の化合物。

【0025】

１．９ Ｑが、１ピロリル、２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及びそれらの互変異性体から選択される、実施形態１．１に記載の化合物。

【0026】

１．１０ Ｑがピロール環である、実施形態１．６に記載の化合物。

【0027】

１．１１ Ｑがイミダゾール環である、実施形態１．６に記載の化合物。

【0028】

１．１２ Ｑ がピラゾール環である、実施形態１．６に記載の化合物。

【0029】

１．１３ Ｑが、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル及びその互変異性体から選択される、実施形態１．６に記載の化合物。

【0030】

１．１４ Ｑが、１つまたは複数の窒素原子を含有する６員環である、実施形態１．１に記載の化合物。

【0031】

１．１５ Ｑが、ピリジル、ピラジルまたは０−２ Ｃ−Ｃ不飽和結合を含有する（ｃｏｎｔｉｎｉｎｇ）２−オキソ−３Ｎ（３−ピペリジン−２−オン）環である、実施形態１．１４に記載の化合物。

【0032】

１．１６ Ｑが、５、６または７員の不飽和複素環である、実施形態１．１に記載の化合物。

【0033】

１．１７ Ｑが、５−ピロリジニル（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｙｌ）である、実施形態１．１６に記載の化合物。

【0034】

１．１８ Ｑが、二環式であり；Ｑに付着するさらなる環を有する、実施形態１．１に記載の化合物。

【0035】

１．１９ Ｑが、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２または３つの置換基を有し、それは１つのＲ^１及び／またはＲ^２から選択されてよく、Ｒ^１及びＲ^２は同じであるかまたは異なってよい。Ｑに対するさらなる置換基には、（Ｌ）−Ｒ^１０、（Ｌ）−Ｒ^１１及び（Ｌ）−Ｒ^１２が含まれてよく、ここでＬは、結合であるかまたはＣＨ_２基であり；Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^１５；ＮＲ^１５Ｒ^１６；ＣＯＲ^１５；ＣＳＲ^１５；ＣＯＯＲ^１５；ＣＯＳＲ^１５；ＯＣＯＲ^１５；ＮＲ^１７ＣＯＲ^１５；ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；ＣＳＮＲ^１５Ｒ^１６；ＮＲ^１７ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；Ｒ^１７ＣＯＯＲ^１５；ＯＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；ＳＲ^１５；ＳＯＲ^１５及びＳＯ_２Ｒ^１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ^８から選択され；
Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されてい
る非芳香族Ｃ_１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ^１８の基（Ｌは、結合またはＣＨ_２基であり、Ｒ^１８はＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環である）から独立して選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は基Ｒ^８から選択される、実施形態１．１ｂに記載の化合物。

【0036】

１．２０ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され、
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ^８から選択される、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0037】

１．２１ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−５非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ^８から選択される、実施形態１．２０に記載の化合物。

【0038】

１．２２ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及び
Ｓならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、または２個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環から選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環に対する随意の置換基は、フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ^８から選択される、実施形態１．２１に記載の化合物。

【0039】

１．２３ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基、（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され、当該任意選択的に置換されている５または６員のアリールまたはヘテロアリール環に対する随意の置換基は、フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ^８から選択される、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0040】

１．２４ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．２３に記載の化合物。

【0041】

１．２５ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２４に記載の化合物。

【0042】

１．２６ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．２５に記載の化合物。

【0043】

１．２７ Ｒ^１が、水素；フッ素；塩素；シアノ；ＮＨ_２、ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４飽和非芳香族炭化水素基か
ら選択される、実施形態１．２６に記載の化合物。

【0044】

１．２８ Ｒ^１が、水素；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６及びＣ_１−４アルキル基から選択される、実施形態１．２７に記載の化合物。

【0045】

１．２９ Ｒ^１が、水素；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５及びＣ_１−３アルキル基から選択される、実施形態１．２８に記載の化合物。

【0046】

１．３０ Ｒ^１が、水素；メチル；エチル及びＣＯＯＲ^５から選択される、実施形態１．２９に記載の化合物。

【0047】

１．３１ Ｒ^１が、水素である、実施形態１．３０に記載の化合物。

【0048】

１．３２ Ｒ^１が、メチルまたはエチルである、実施形態１．３０に記載の化合物。

【0049】

１．３３ Ｒ^１が、ＣＯＯＭｅ；ＣＯＯＥｔ；ＣＯＭｅ；ＣＯＥｔ；ＣＯＮＨ_２；ＣＦ_３；ＣＯＮＨＭｅ；ＣＯＮ（Ｍｅ）_２；ＣＯＣＦ_３；ＣＯ−シクロプロピル；ＣＯ−シクロブチル；ＣＯＮＨＥｔ；ＣＯＨ；ＮＨ_２；ＯＭｅである、実施形態１．２０〜１．３０に記載の化合物。

【0050】

１．３４ Ｒ^２が、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；及びＣ_１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ^１と接合して６員の融合芳香族環を形成する、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0051】

１．３５ Ｒ^２が、水素；フッ素；ヒドロキシ；メトキシ；及びＣ_１−６非芳香族炭化水素基から選択される、実施形態１．３４に記載の化合物。

【0052】

１．３６ Ｒ^２が、水素；フッ素；メトキシ；及びＣ_１−４飽和炭化水素基から選択される、実施形態１．３５に記載の化合物。

【0053】

１．３７ Ｒ^２が、水素；フッ素；メトキシ；及びＣ_１−４アルキル基から選択される、実施形態１．３６に記載の化合物。

【0054】

１．３８ Ｒ^２が、水素及びＣ_１−３アルキル基から選択される、実施形態１．３７に記載の化合物。

【0055】

１．３９ Ｒ^２が、水素及びメチルから選択される、実施形態１．３８に記載の化合物。

【0056】

１．４０ Ｒ^２が、Ｒ^１と接合して６員の融合芳香族環を形成し、それがアリールまたはヘテロアリールであり得る、実施形態１．３４に記載の化合物。

【0057】

１．４１ 点線が第二の炭素−炭素結合を表し、Ｒ^３が存在しない、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。

【0058】

１．４２ Ｒ^３が存在し、随意の第二の炭素−炭素結合が存在しない、実施形態１．１〜１．４０のいずれか１つに記載の化合物。

【0059】

１．４３ Ｒ^３が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、し
かし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．４２に記載の化合物。

【0060】

１．４４ Ｒ^３が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基(１個の、しかし全部
ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい)から選択される、実施形
態１．４３に記載の化合物。

【0061】

１．４５ Ｒ^３が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシから選択され、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシはそれぞれ１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されている、実施形態１．４４に記載の化合物。

【0062】

１．４６ Ｒ^３が、水素；フッ素；ヒドロキシ及びメトキシから選択される、実施形態１．４５に記載の化合物。

【0063】

１．４７ Ｒ^３が、水素である、実施形態１．４６に記載の化合物。

【0064】

１．４８ Ｒ^４が、水素または非環式Ｃ_１−６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．４７のいずれか１つに記載の化合物。

【0065】

１．４９ Ｒ^４が、水素または非環式Ｃ_１−３炭化水素基である、実施形態１．４８に記載の化合物。

【0066】

１．５０ Ｒ^４が、水素またはＣ_１−３アルキル基またはＣ_２−３アルキニル基である、実施形態１．４９に記載の化合物。

【0067】

１．５１ Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、エチニル及び１−プロピニルから選択される、実施形態１．５０に記載の化合物。

【0068】

１．５２ Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、実施形態１．５１に記載の化合物。

【0069】

１．５３ Ｒ^４が、メチルである、実施形態１．５２に記載の化合物。

【0070】

１．５４ Ｒ^５が、存在するとき、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基である；または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0071】

１．５５ 非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基が、飽和Ｃ_１−４炭化水素基である、実施形態１．５４に記載の化合物。

【0072】

１．５６ Ｒ^５が、存在するとき、水素である、実施形態１．１〜１．５３のいずれか１つに記載の化合物。

【0073】

１．５７ Ｒ^５が、存在するとき、水素及び飽和Ｃ_１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．５３のいずれか１つに記載の化合物。

【0074】

１．５８ 飽和Ｃ_１−４炭化水素基が、Ｃ_１−４アルキル基である、実施形態１．５５または実施形態１．５６に記載の化合物。

【0075】

１．５９ 飽和Ｃ_１−４炭化水素基が、Ｃ_１−３アルキル基である、実施形態１．５８に記載の化合物。

【0076】

１．６０ Ｃ_１−３アルキル基が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．５９に記載の化合物。

【0077】

１．６１ Ｃ_１−３アルキル基が、エチルである、実施形態１．６０に記載の化合物。

【0078】

１．６２ Ｒ^６が、存在するとき、非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0079】

１．６３ 非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基が、飽和Ｃ_１−４炭化水素基である、実施形態１．６２に記載の化合物。

【0080】

１．６４ Ｒ^６が、存在するとき、水素である、実施形態１．１〜１．６１のいずれか１つに記載の化合物。

【0081】

１．６５ 飽和Ｃ_１−４炭化水素基が、Ｃ_１−３アルキル基である、実施形態１．６３に記載の化合物。

【0082】

１．６６ Ｃ_１−３アルキル基が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．６５に記載の化合物。

【0083】

１．６７ Ｒ^７が、存在するとき、非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0084】

１．６８ 非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基が、飽和Ｃ_１−４炭化水素基である、実施形態１．６７に記載の化合物。

【0085】

１．６９ Ｒ^７が、存在するとき、水素である、実施形態１．１〜１．６６のいずれか１つに記載の化合物。

【0086】

１．７０ Ｒ^７が、存在するとき、水素及び飽和Ｃ_１−４炭化水素基から選択される、実施形態１．１〜１．６６のいずれか１つに記載の化合物。

【0087】

１．７１ 飽和Ｃ_１−４炭化水素基が、Ｃ_１−４アルキル基である、実施形態１．６８または実施形態１．７０に記載の化合物。

【0088】

１．７２ 飽和Ｃ_１−４炭化水素基が、Ｃ_１−３アルキル基である、実施形態１．７１に記載の化合物。

【0089】

１．７３ Ｃ_１−３アルキル基が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、実施形態１．７２に記載の化合物。

【0090】

１．７４ Ｒ^１が任意選択的に置換されている５または６員の環であるとき、それがＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１または２または３個のヘテロ原子を含有する芳香族環から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0091】

１．７５ 芳香族環が、炭素環式である、実施形態１．７４に記載の化合物。

【0092】

１．７６ 芳香族環が、複素環式である、実施形態１．７４に記載の化合物。

【0093】

１．７７ Ｒ^１が任意選択的に置換されている５または６員の環であるとき、それがＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１または２または３個のヘテロ原子を含有する非芳香族環から選択される、実施形態１．１〜１．７３のいずれか１つに記載の化合物。

【0094】

１．７８ 非芳香族環が、炭素環式である、実施形態１．７７に記載の化合物。

【0095】

１．７９ 非芳香族環が、複素環式である、実施形態１．７７に記載の化合物。

【0096】

１．８０ 環が、５員環である、実施形態１．７４〜１．７９のいずれか１つに記載の化合物。

【0097】

１．８１ 環が、６員環である、実施形態１．７４〜１．７９のいずれか１つに記載の化合物。

【0098】

１．８２ Ｒ^１が任意選択的に置換されている５または６員の環であるとき、それが０、１、２または３個の置換基Ｒ^８で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0099】

１．８３ ０、１または２個の置換基Ｒ^８が存在する、実施形態１．８２に記載の化合物。

【0100】

１．８４ ０個の置換基Ｒ^８が存在する、実施形態１．８３に記載の化合物。

【0101】

１．８５ １個の置換基Ｒ^８が存在する、実施形態１．８２に記載の化合物。

【0102】

１．８６ ２個の置換基Ｒ^８が存在する、実施形態１．８２に記載の化合物。

【0103】

１．８７ Ｒ^８が、存在するとき、フッ素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．８１、１．８２、１．８３、１．８５及び１．８６のいずれか１つに記載の化合物。

【0104】

１．８８ Ｒ^８が、フッ素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）から選択される、実施形態１．８７に記載の化合物。

【0105】

１．８９ Ｒ^８が、フッ素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基から選
択される、実施形態１．８８に記載の化合物。

【0106】

１．９０ Ｒ^８が、シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；及びＣ_１−４アルキルから選択される、実施形態１．８９に記載の化合物。

【0107】

１．９１ 部分：

【化4】

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が、下記の基ＡＡＡ〜ＡＣＢ：

【化5】

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【化6】

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から選択される、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．５３のいずれか１つに記載の化合物。

【0108】

１．９２ 式（２）：

【化7】

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式中、Ｑは、１個または複数の窒素原子を有する、任意選択的に置換されている５または６員の複素環式またはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）環であり、Ｒ^４は実施形態１．４８〜１．５３のいずれか１つに定義される通りであり；
または式（２ａ）

【化8】

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式中、Ｑは、１個または複数の窒素原子を有する、任意選択的に置換されている５、６ま
たは７員の複素環式またはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）環であり、Ｒ^４は実施形態１．４８〜１．５３のいずれか１つに定義される通りである、
に係る化合物。

【0109】

１．９３ 式（２）または式（２ａ）に係る化合物であって、式中、Ｑが、１つまたは複数の置換基、例えば、１、２または３つの置換基を有し、それは（Ｌ）−Ｒ^１０、（Ｌ）−Ｒ^１１及び（Ｌ）−Ｒ^１２から選択され、ここでＬは、結合であるかまたはＣＨ_２基であり；Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^１５；ＮＲ^１５Ｒ^１６；ＣＯＲ^１５；ＣＳＲ^１５；ＣＯＯＲ^１５；ＣＯＳＲ^１５；ＯＣＯＲ^１５；ＮＲ^１７ＣＯＲ^１５；ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；ＣＳＮＲ^１５Ｒ^１６；ＮＲ^１７ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；Ｒ^１７ＣＯＯＲ^１５；ＯＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；ＳＲ^１５；ＳＯＲ^１５及びＳＯ_２Ｒ^１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及びＯ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）からなる基Ｒ^８から選択され；
Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、当該炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ^１８の基から独立して選択され、ここでＬは、結合またはＣＨ_２基であり、Ｒ^１８は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環であり；
当該任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、基Ｒ^８から選択される、当該化合物。

【0110】

１．９４ 式（３）：

【化9】

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を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りであり、環Ａは１または２個の窒素環員を含有する５員の複素環式またはヘテロアリール環である、実施形態１．１〜１．９３に記載の化合物。

【0111】

１．９５ 環Ａが、２個の窒素環員を含有する５員のヘテロアリール環である、実施形
態に１．９４記載の化合物。

【0112】

１．９６ 環Ａが、イミダゾール環である、実施形態１．９５に記載の化合物。

【0113】

１．９７ 式（４）：

【化10】

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を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．９６に記載の化合物。

【0114】

１．９８ 環Ａがピラゾール環である、実施形態１．９５に記載の化合物。

【0115】

１．９９ 式（５）：

【化11】

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を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．９８に記載の化合物。

【0116】

１．１００ 式（６）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．９８に記載の化合物。

【0117】

１．１０１ 環Ａが、１個の窒素原子を含有する５員の複素環である、実施形態１．９４に記載の化合物。

【0118】

１．１０２ 式（７）：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１０１に記載の化合物。

【0119】

１．１０３ 部分：

【化14】

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が、下記の基ＢＡＡ〜ＢＣＺ：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

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から選択される、実施形態１．１０１に記載の化合物。

【0120】

１．１０４ 式（８）：

【化18】

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を有し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は、実施形態１．１〜１．４０及び１．４２〜１．９０のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１０１に記載の化合物。

【0121】

１．１０５ 部分：

【化19】

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が、下記の基ＣＡＡ〜ＣＢＸ：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、実施形態１．１０１に記載の化合物。

【0122】

１．１０６ Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する６員の単環式複素環式の環である、実施形態１．１に記載の化合物。

【0123】

１．１０７ 部分：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

が、下記の基ＤＡＡ〜ＤＢＧ：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、実施形態１．１０６に記載の化合物。

【0124】

１．１０８ Ｑが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する７員の単環式複素環式の環である、実施形態１．１に記載の化合物。

【0125】

１．１０９ 部分：

【化24】

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が、下記の基ＥＡＡ〜ＥＡＢ：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、実施形態１．１０８に記載の化合物。

【0126】

１．１１０ 実施例１−１〜１−７３、２−１〜２−１３８、３−１〜３−１６、４−１〜４−２０または５−１〜５−２のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１に記載の化合物。

【0127】

１．１１１ ５５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．１１０のいずれか１つに記載の化合物。

【0128】

１．１１２ ５００未満の分子量を有する、実施形態１．１１１に記載の化合物。

【0129】

１．１１３ ４５０以下の分子量を有する、実施形態１．１１２に記載の化合物。

【0130】

１．１１４ 塩の形態である、実施形態１．１〜１．１１３のいずれか１つに記載の化合物。

【0131】

１．１１５ 塩が酸付加塩である、実施形態１．１１４に記載の化合物。

【0132】

１．１１６ 塩が医薬的に許容され得る塩である、実施形態１．１１５または実施形態１．１１５に記載の化合物。

【0133】

定義
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。

【0134】

式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物の使用に関連する「処置」という用語は、問題の疾患若しくは障害に罹患している、または罹患する恐れがある、または罹患する恐れがある可能性がある対象に化合物が投与される、任意の形態の介入を説明するのに使用される。ゆえに、「処置」という用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置、及び疾患または障害の測定可能または検出可能な症状が示されている処置の両方を包含する。

【0135】

本明細書で（例えば、疾患または状態の処置の方法に関連して）用いるとき、「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を生成するのに有効である、化合物の量を指す。例
えば、状態が疼痛である場合には、治療有効量は所望のレベルの疼痛緩和を提供するのに十分な量である。疼痛緩和の所望のレベルは、例えば、疼痛の完全な除去または疼痛の重症度における軽減であり得る。

【0136】

（「Ｃ_１−１０非芳香族炭化水素基」または「非環式Ｃ_１−５非芳香族炭化水素基」におけるような）「非芳香族炭化水素基」という用語は、炭素原子及び水素原子からなり、芳香族環を含有しない基を指す。炭化水素基は完全に飽和していてもよく、または１つまたは複数の炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合、または二重結合と三重結合との混合物を含んでいてよい。炭化水素基は直鎖基または分岐鎖基であってよく、または環式基からなっていても、環式基を含有していてもよい。ゆえに、非芳香族炭化水素という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが含まれる。

【0137】

「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」アリール、ヘテロアリール及び「シクロアルケニル」という用語は、別段の指示がない限り、それらの従来の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義される通り）で使用される。

【0138】

「Ｃ_１−４飽和炭化水素基」におけるような「飽和炭化水素基」という用語は、炭素−炭素二重結合または三重結合を含有しない炭化水素基を指す。飽和炭化水素基は、それゆえ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基またはアルキルシクロアルキルアルキル基であることができる。Ｃ_１−４飽和炭化水素基の例には、Ｃ_１−４アルキル基、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。

【0139】

本明細書で用いるとき、「シクロアルキル」という用語は、指定した数の炭素原子が許容される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基と、二環式基及び三環式基との両方を含む。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン及びアダマンタンなどの架橋環系が含まれる。

【0140】

上のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の定義において、記述する場合、１または２個の、しかし全部ではない、非芳香族炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびに（Ｒ^１及びＲ^４の場合には）その酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい。炭素原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、炭素と比べてヘテロ原子の原子価が低いということは、置き換えられている炭素原子と結合していたであろう原子よりも少ない原子がヘテロ原子と結合し得ることを意味することが理解されるだろう。ゆえに、例えば、ＣＨ_２基の炭素原子（原子価４）を酸素（原子価２）で置き換えることは、結果として生じる分子が、２個少ない水素原子を含有し得ることを意味し、ＣＨ_２基の炭素原子（原子価４）を窒素（原子価３）で置き換えることは、結果として生じる分子が、１個少ない水素原子を含有し得ることを意味するだろう。

【0141】

炭素原子に対するヘテロ原子置換の例としては、エーテル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−またはチオエーテル−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−を得るための酸素または硫黄による−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の置換、ニトリル（シアノ）基ＣＨ_２−Ｃ≡Ｎを得るための窒素による基ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の置換、ケトン−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−を得るためのＣ＝Ｏによる基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−中の炭素原子の置換、スルホキシド−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはスルホン−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−を得るためのＳ＝ＯまたはＳＯ_２による基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−中の炭素原子の置換、アミド−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得るためのＣ（Ｏ）ＮＨによる−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の置換、アミン−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−を得る
ための窒素による−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の置換、及び、エステル（またはカルボン酸）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得るためのＣ（Ｏ）Ｏによる−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の置換が挙げられる。そのような各置換の場合、炭化水素基の少なくとも１つの炭素原子は残らなければならない。

【0142】

塩
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の多くの化合物は、塩の形態、例えば酸付加塩、または、ある特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩で存在することができる。こうした塩はすべて、本発明の範囲内にあり、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物に関しては、実施形態１．１１４〜１．１１６に定義されるような化合物の塩形態を含む。

【0143】

塩は、典型的には酸付加塩である。

【0144】

本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編集），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８頁，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載される方法などの従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と適切な塩基または酸とを、水中若しくは有機溶媒中、またはこの２つの混合液中で反応させることにより調製することができ；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が使用される。

【0145】

酸付加塩（実施形態１．１２０に定義される）は、多種多様な酸、無機酸及び有機酸の両方で形成してよい。実施形態１．１２０に包含される酸付加塩の例として、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂で形成されるモノ−またはジ−塩が挙げられる。

【0146】

式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、第四級アンモニウム塩を、例えば、当業者に周知の方法にしたがって、アルキル化剤との反応により形成し得る。そのような第四級アンモニウム化合物は式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の範囲内にある。

【0147】

本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じてモノ−またはジ−塩として存在してよい。

【0148】

本発明の化合物の塩形態は、典型的には医薬的に許容され得る塩であり、医薬的に許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかし、医薬的に許容されない塩を中間体形態として調製してもよく、その後それを医薬的に許容され得る塩に変換してよい。そのような医薬的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用である場合があり、これも本発明の一部を形成する。

【0149】

立体異性体
立体異性体は、同じ分子式及び結合原子の配列を有するが、空間におけるその原子の三次元的配置においてのみ異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であることができる。

【0150】

幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合のまわりのシス及びトランス（Ｚ及びＥ）異性、またはアミド結合のまわりのシス及びトランス異性体、または（例えばオキシムにおける）炭素窒素二重結合のまわりのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性、または回転の束縛が存在する結合のまわりの回転異性、またはシクロアルカン環などの環のまわりのシス及びトランス異性のように二重結合のまわりの原子または基の配置が異なることによる。

【0151】

したがって、別の実施形態（実施形態１．１２１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１１６のいずれか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。

【0152】

光学異性体
式中の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、本化合物への言及は、文脈により別途要されない限り、その全光学異性体形態（例えばエナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物（例えばラセミ混合物）若しくは２つ以上の光学異性体のいずれかとして含む。

【0153】

したがって、別の実施形態（実施形態１．１３２）では、本発明は、キラル中心を含有する実施形態１．１〜１．１２１のいずれか１つに記載の化合物を提供する。

【0154】

光学異性体は、その光学活性を特徴とし、それにより特定されてよく（すなわち、＋及び−異性体、またはｄ及びｌ異性体のように）、またはそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を用いてその絶対立体化学の点から特徴付けされてもよい。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９−１１４、さらにＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ＆ Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術により分離することができ、こうした技術は、当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸及び（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸でジアステレオ異性体の塩を形成し、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離し、その後解塩して遊離塩基の個別のエナンチオマーを得ることにより、光学異性体を分離することがで
きる。

【0155】

本発明の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、一対のエナンチオマーの一方のエナンチオマーが、例えば生物活性の面で他方のエナンチオマーに対して利点を呈することがある。ゆえに、ある特定の環境では、一対のエナンチオマーの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療剤として使用することが望ましくあり得る。

【0156】

したがって、別の実施形態（実施形態１．１３３）では、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する、実施形態１．１３２に記載の化合物を含有する組成物であって、実施形態１．１０８の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する、当該組成物を提供する。

【0157】

１つの一般的な実施形態（実施形態１．１３４）では、実施形態１．１３２の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が単一の光学異性体として存在する。

【0158】

例えば、一実施形態（実施形態１．１３５）では、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。

【0159】

別の実施形態（実施形態１．１３６）では、化合物は、単一のジアステレオ異性体として存在する。

【0160】

本発明は、光学異性体の混合物も提供し、それはラセミまたは非ラセミであってよい。ゆえに、本発明は以下を提供する。

【0161】

１．１３７ 光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に記載の化合物。

【0162】

１．１３８ 光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．１３２に記載の化合物。

【0163】

同位体
実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つに定義される本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含有してよく、特定の元素に関する言及は、その範囲内に元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に関する言及は、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素に関する言及は、それらの範囲内にそれぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃと^１６Ｏと^１８Ｏを含む。

【0164】

同じように、特定の官能基に関する言及も、文脈により別段の指示がない限り、その範囲内に同位体変種を含む。例えば、エチル基などのアルキル基に関する言及は、基内の１つまたは複数の水素原子がジュウテリウム同位体またはトリチウム同位体の形態である、例えば、全５個の水素原子がジュウテリウム同位体であるエチル基（パージュウテロエチル基）のような変種も包含される。

【0165】

同位体は、放射性または非放射性であり得る。本発明の一実施形態（実施形態１．１４０）では、実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つの化合物は、放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし、別の実施形態（実施形態１．１４１）では、実施形態１．１〜１．１３８のいずれか１つの化合物は、１つまたは複
数の放射性同位体を含有し得る。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の場面で有用であり得る。

【0166】

溶媒和物
実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）に、非毒性の医薬的に許容され得る溶媒（以下、溶媒和性溶媒と称する）の分子が取り込まれることにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和性溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化することにより調製することができる。任意の所与の例において、溶媒和物が形成されているか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶解析などの周知の標準的な技術を使用して化合物の結晶を解析に供することにより決定することができる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物または非化学量論的溶媒和物であり得る。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。

【0167】

したがって、さらなる実施形態１．１５０及び１．１５１では、本発明は以下を提供する。

【0168】

１．１５１ 溶媒和物の形態である、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに記載の化合物。

【0169】

１．１５２ 溶媒和物が水和物である、実施形態１．１５１に記載の化合物。

【0170】

溶媒和物及びそれらを作製し特徴づけるために使用される方法のより詳細な記述については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，第２版、米国ウェストラファイエットのＳＳＣＩ，Ｉｎｃにより出版、１９９９，ＩＳＢＮ ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。

【0171】

あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するよりむしろ、無水であってよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．１５３）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．１４１のいずれか１つに定義される化合物を提供する。

【0172】

結晶形態及び非晶質形態
実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つの化合物は、結晶または非結晶（例えば、非晶質）状態で存在してよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な技術により容易に決定することができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び赤外分光法、例えば、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含むいくつかの技術を使用して特徴付けることができる。水蒸気吸着重量測定試験、さらにＸＲＰＤにより、様々な湿度条件下での結晶の挙動を解析することができる。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載の方法及びＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９２ ＩＳＢＮ ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されているような方法などの従来の方法に従い実施できるＸ線結晶解析により行うことができる。この技術は、
単結晶のＸ線回折の解析及び解釈を必然的に含む。非晶質固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶質形態の互いの分子の相対位置は本質的にランダムである。例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１）を参照されたい。

【0173】

したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。

【0174】

１．１６０ 結晶形態である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。

【0175】

１．１６１ （ａ）５０％〜１００％結晶であり、より具体的には少なくとも５０％結晶、または少なくとも６０％結晶、または少なくとも７０％結晶、または少なくとも８０％結晶、または少なくとも９０％結晶、または少なくとも９５％結晶、または少なくとも９８％結晶、または少なくとも９９％結晶、または少なくとも９９．５％結晶、または少なくとも９９．９％結晶、例えば、１００％結晶である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。

【0176】

１．１６２ 非晶質形態である、実施形態１．１〜１．１５３のいずれか１つに記載の化合物。

【0177】

プロドラッグ
実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してよい。「プロドラッグ」とは、例えば、実施形態１．１〜１．１６２のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の生物学的に活性な化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。

【0178】

例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容され得る代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬が得られる。そのようなエステルは、例えば、親化合物に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化により形成され得、適切な場合には、親化合物に存在する他の任意の反応基を事前に保護し、その後必要があれば脱保護する。

【0179】

また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物になる、またはさらなる化学反応の際に活性化合物になる化合物である（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等において）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってよい。

【0180】

したがって、別の実施形態（実施形態１．１７０）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに定義される化合物のプロドラッグであって、当該化合物がヒドロキシル基またはアミノ基を形成するように生理条件下で変換可能である官能基を含有する、当該プロドラッグを提供する。

【0181】

錯体及びクラスレート
実施形態１．１〜１．１７０の式（１）、（１ａ）または（１ｂ）には、実施形態１．１〜１．１７０の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくはクラスレート、または金属との錯体）も包含される。

【0182】

したがって、別の実施形態（実施形態１．１８０）では、本発明は、錯体またはクラスレートの形態の、実施形態１．１〜１．１７０のいずれか１つに記載の化合物を提供する。

【0183】

生物活性及び治療用途
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Ａに記載のホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定することができる。

【0184】

本発明の化合物の大きな利点は、それらがＭ２及びＭ３受容体サブタイプと比較してＭ１受容体に対して高度に選択的であることである。本発明の化合物は、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプのアゴニストでない。例えば、本発明の化合物が、実施例Ａに記載の機能アッセイにおいてＭ１受容体に対して少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）のｐＥＣ_５０値及び８０を上回る（好ましくは９５を上回る）Ｅ_ｍａｘ値を典型的に有するのに対し、実施例Ａの機能アッセイにおいてＭ２及びＭ３サブタイプに対して試験した時、それらは５未満のｐＥＣ_５０値及び２０％未満のＥ_ｍａｘ値を有し得る。

【0185】

本発明の化合物のいくつかはまた、Ｍ１受容体と比較してＭ４受容体に対して高度に選択的である。そのような化合物の例には、実施例１−６、１−９、１−２１及び２−１７の化合物を含む。

【0186】

本発明の他の化合物は、Ｍ１及びＭ４受容体の両方で活性を有する。そのような化合物の例には、実施例１−１〜１−４及び１−８〜１−１０及び２−１１６の化合物を含む。

【0187】

したがって、実施形態２．１〜２．９では、本発明は下記を提供する。

【0188】

２．１ 医薬品において使用するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0189】

２．２ ムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニストとして使用するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0190】

２．３ 本明細書の実施例Ａのアッセイまたはそれに実質的に類似するアッセイにおいてＭ１受容体に対して、６．０〜８．１の範囲のｐＥＣ_５０及び少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0191】

２．４ ６．５〜７．５の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。

【0192】

２．５ Ｍ１受容体に対して少なくとも９５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に記載の化合物。

【0193】

２．６ 本明細書の実施例Ａのアッセイまたはそれに実質的に類似するアッセイにおいてＭ４受容体に対して、６．０〜９．０の範囲のｐＥＣ_５０及び少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0194】

２．７ ６．５〜９．０の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ４受容体アゴニストである、実施形態２．６に記載の化合物。

【0195】

２．８ Ｍ４受容体に対して少なくとも９５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．７に記載の化合物。

【0196】

２．９ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ１及び／またはＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。

【0197】

２．１０ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ１受容体に対して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。

【0198】

２．１１ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．９に記載の化合物。

【0199】

２．１２ ムスカリンＭ２、Ｍ３及びＭ４受容体と比較してＭ１受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つに記載の化合物。

【0200】

２．１３ ムスカリンＭ１、Ｍ２及びＭ３受容体と比較してＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．６〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。

【0201】

２．１４ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体と比較してＭ１及びＭ４受容体に対して選択的である、実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに記載の化合物。

【0202】

２．１５ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ_５０及び５０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0203】

２．１６ ムスカリンＭ２及びＭ３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ_５０及び／または３０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．１５に記載の化合物。

【0204】

２．１７ ムスカリンＭ１受容体により媒介される疾患または状態を処置において使用するための、実施形態１．１〜１．１８０及び実施形態２．３〜２．１６のいずれか１つに記載の化合物。

【0205】

そのムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性によって、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症及び他の精神病性障害、認知障害及びムスカリンＭ１及び／またはＭ４受容体により媒介される他の疾患の処置において使用することができ、様々な種類の疼痛の処置においても使用することができる。

【0206】

したがって、実施形態２．１８〜２．３４において、本発明は以下を提供する。

【0207】

２．１８ 認知障害または精神病性障害の処置において使用するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0208】

２．１９ 認知障害または精神病性障害が、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリーデリヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性球麻痺、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢に伴う記憶障害）及び言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中の結果としての認知機能障害、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能（ｈｙｐｏｔｉｒｏｉｄｉｓｍ）低下関連認知症などの他の認知症状態、及び小脳萎縮及び筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症などの他の変性障害に関連した認知症；認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態、例えば、譫妄または鬱（仮性認知症状態
）外傷、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬剤誘発状態、神経毒性薬、加齢に伴う認知機能障害、自閉症関連認知機能障害、ダウン症候群、認知障害関連精神病、及び電撃治療後の関連する認知障害；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬剤離脱に起因する認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び運動障害、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害及び妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬剤離脱に起因する精神病、双極性障害及び統合失調感情障害から選択される状態を含む、それから生じる、またはそれと関連する、実施形態２．１８に従って使用するための化合物。

【0209】

２．２０ アルツハイマー病の処置において使用するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0210】

２．２１ 統合失調症の処置において使用するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0211】

２．２２ 認知障害を対象（ヒトなどの哺乳動物の患者、例えばかかる処置を必要とするヒト）において処置する方法であって、当該方法は、治療有効量の実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。

【0212】

２．２３ 認知障害が、実施形態２．１９に定義される状態を含む、それから生じる、またはそれと関連する、実施形態２．２０に記載の方法。

【0213】

２．２４ 認知障害が、アルツハイマー病から生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２３に記載の方法。

【0214】

２．２５ 認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２４に記載の方法。

【0215】

２．２６ 認知障害の処置のための医薬品の製造するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【0216】

２．２７ 認知障害が、実施形態２．１１に定義される状態を含む、それから生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２６に記載の使用。

【0217】

２．２８ 認知障害が、アルツハイマー病から生じるまたはそれと関連する、実施形態２．２７に記載の使用。

【0218】

２．２９ 認知障害が、統合失調症である、実施形態２．２９に記載の使用。

【0219】

２．３０ 急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0220】

２．３１ 急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度
または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効量の実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。

【0221】

２．３２ 緑内障における眼圧の低下などの末梢性障害を処置する及びシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスを処置するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物。

【0222】

２．３３ 緑内障における眼圧の低下などの末梢性障害を処置する及びシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスを処置する方法であって、治療有効量の実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の投与を含む、当該方法。

【0223】

２．３４ 急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部または頸部の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼圧の低下などの末梢性障害を処置する及びシェーグレン症候群を含むドライアイ及びドライマウスを処置するための医薬品を製造するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【0224】

２．３５ 嗜癖（ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）を処置するための実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【0225】

２．３６ パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群及び疾患を誘発する根底的な病原的要因としてドーパミン作動性機能障害と関連する他の症候群などの運動障害を処置するための、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【0226】

式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を調製するための方法
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、当業者に周知である、及び本明細書に記載の合成方法にしたがって調製することができる。

【0227】

したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される化合物を調製するためのプロセスであって、
（Ａ）式（１０）

【化26】

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の化合物と式（１１）：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物との、還元的アミノ化条件下での反応；式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される；または
（Ｂ）式（１２）：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^４の化合物との、塩基の存在下での反応；または
（Ｃ）式（１０）

【化29】

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の化合物と式（１３）：

【化30】

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の化合物との、求核置換条件下での反応；式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＱは、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される；及び任意選択的に：
（Ｄ）式（１）、（１ａ）または（１ｂ）のある化合物を式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の別の化合物に変換することを含む、当該プロセスを提供する。

【0228】

プロセス変形（Ａ）では、ピペリジン複素環（１０）を置換ケトン（１１）と、還元的アミノ条件下で反応させる。還元的アミノ化反応は、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素還元剤を使用して周囲温度で典型的に実行される。

【0229】

プロセス変形（Ｃ）では、ピペリジン複素環（１０）を、無溶媒（ｎｅａｔ）、つまり溶媒無し、またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中のいずれかで、（例えば、約４０℃から約７０℃の温度への）穏やかな加温を伴って典型的に実行される求核置換反応においてスルホン酸エステル（１３、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）と反応させる。

【0230】

式（１２）の中間体化合物は、下記のスキーム１に示す一連の反応によって調製することができる。

【化31】

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【0231】

反応スキーム１では、ピペリジン複素環（１０）をＢｏｃ保護スピロケトン（１４）と、還元的アミノ化条件下で反応させる。還元的アミノ化反応は、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、塩化亜鉛と組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせた水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのいずれかの存在下で（例えば、約４０℃から約７０℃の温度への）穏やかな加熱を伴って典型的に実行されて、中間体ピペリジン化合物（１５）を得る。次いでこれを酸（例えば、トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン）を用いた処理によりＢｏｃ基の除去により脱保護して、化合物（１２）を得る。

【0232】

式（１２）の化合物は、下記のスキーム２に示す一連の反応によって調製することもできる。

【化32】

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【0233】

スキーム２では、Ｂｏｃ保護スピロケトン（１４）をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（１６）に還元する。次いで、アルコール（１６）を、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン中、対応する塩化スルホニルを使用してスルホン酸エステル（１７、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニル）として活性化させる。スルホン酸エステル（１７）をピペリジン複素環（１０）と、無溶媒、つまり溶媒無し、またはテ
トラヒドロフラン、アセトニトリル若しくはジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中のいずれかで、（例えば、約４０℃から約７０℃の温度への）穏やかな加温を伴って典型的に実行される求核置換反応において反応させて、化合物（１５）を得る。次いでこれを酸（例えば、トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン）を用いた処理によりＢｏｃ基の除去により脱保護して化合物（１２）を得る。

【0234】

ひとたび形成されると、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）のある化合物、またはその保護された誘導体は、当業者に周知の方法により、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の別の化合物へと変換されることができる。ある官能基を別の官能基へと変換させるための合成手法の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の参考文献を参照されたい）またはＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−１７巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒにより編集（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的な手引書に記載されている。これらの変換の例には、アミド結合形成、尿素形成、カルバメート形成、アルキル化反応、Ｎ−アリール化反応及びＣ−Ｃ結合カップリング反応が含まれる。

【0235】

上記の反応の多くでは、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐために１つまたは複数の基を保護する必要があり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護及び脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。

【0236】

前述の方法により作成された化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかにより単離及び精製されてよく、そのような方法の例には、再結晶技術及びクロマトグラフィー技術、例えばカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）及びＨＰＬＣが含まれる。

【0237】

医薬製剤
活性化合物を単独投与することはできるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供する方が好ましい。

【0238】

したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．１８０のいずれか１つに定義される式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。

【0239】

一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は、錠剤組成物である。

【0240】

別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物は、カプセル組成物である。

【0241】

医薬的に許容され得る賦形剤（複数可）は、例えば、担体（例えば、固体担体、液体担体または半固体担体）、補助剤、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；及び溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、バインダー、流れ助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｏｒ ｄｅｌａｙｉｎｇ）ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、香味料、甘味料、色素、可塑剤、矯味剤、安定剤または医薬組成物において従来的に使用される任意の他の賦形剤から選択することができる。

【0242】

本明細書で使用するとき、「医薬的に許容され得る」という用語は、化合物、材料、組成物、及び／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題若しくは合併症を伴わずに、対象（例えば、ヒト対象）の組織との接触における使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合うことを意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分との適合性という意味で「許容可能」でなければならない。

【0243】

式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術にしたがって製剤化されることができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。

【0244】

医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、点眼、点耳、直腸、膣内または経皮投与に好適な任意の形態であることができる。

【0245】

経口投与に好適な医薬品の剤形には、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（硬質または軟質シェル）、カプレット、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、ウエハース剤またはパッチ剤、例えば、口腔内パッチが含まれる。

【0246】

錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物と共に不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；及び／または非糖系の希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム若しくはセルロースまたはその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにデンプン、例えば、コーンスターチを含有することができる。錠剤は、結合剤及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアレート）、防腐剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤）、及び発泡剤、例えば、シトレート／ビカルボネート混合物のような標準的な成分も含有してよい。こうした賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。

【0247】

錠剤は、胃液との接触時に薬剤を放出するように設計しても（速放性錠剤）、または長時間にわたるまたは胃腸管の特定の領域で、制御様式で放出するように設計してもよい（制御放出錠剤）。

【0248】

医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の医薬的に許容され得る賦形剤（例えば、上記で定義したような）またはこうした賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）活性成分と８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の医薬的に賦形剤または賦形剤の組み合わせとを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明に係る医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤などの単位用量の形態であってよい。

【0249】

錠剤及びカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流れ助剤及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤を（薬物用量に応じて）含有してよい。それらは、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素も含有してよい。遅放性錠剤は、典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを（用量に応じて）さらに
含有するだろう。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0250】

非経口製剤は、典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒及び／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を（用量に応じて、及び凍結乾燥されている場合）含有する。筋肉内デポー製剤用の製剤は０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してよい。

【0251】

医薬製剤は、単一のパッケージ、通常ブリスターパックに処置の全経過を含有する「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋ）」として患者に提供してよい。

【0252】

式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物は、一般に単位剤形として提供されるだろう。したがって、典型的には、所望の生物活性レベルを提供するのに十分な化合物を含有するだろう。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有してよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。

【0253】

経口組成物については、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有してよい。

【0254】

活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与されるだろう。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順にしたがって担当の医師により決定されてよい。

【実施例】

【0255】

以下の例に記載される特定の実施形態を参照して本発明を例証するが、これに限定されるものではない。

【0256】

実施例１−１〜５−２
下記の表１に示す実施例１−１〜５−２の化合物が調製された。そのＮＭＲ及びＬＣＭＳの特性及びそれらの調製に使用した方法を表３に記載する。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【0257】

一般的な手順
調製経路が含まれていない場合、当該中間体は市販されている。市販の試薬は、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０〜２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製またはＪｅｏｌ製のいずれかの機器を用いて４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）単位、すなわち（δ： ）値で表す。ＮＭ
Ｒシグナルの多重度には以下の略語を使用する：ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数は、Ｈｚで測定したＪ値として記載する。ＮＭＲ分
析及び質量分析の結果は、バックグランドピークを考慮して補正を行った。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュシリカゲルを用いて行われ、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣとは、所定の移動相と固定相としてシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）とを使用するＴＬＣ試験を指す。マイクロ波が媒介する反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器にて行った。

【0258】

ＬＣＭＳ実験は、典型的に、各化合物に対して指定されるエレクトロスプレー条件を使用して次の条件下で実行された。

【0259】

ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0260】

ＬＣＭＳ方法Ｃ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣダイオードアレイ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂシングル四重極ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳソース）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：方法：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５Ｌ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬの（Ｈ_２Ｏ中２８％ＮＨ_３）；溶媒Ｂ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１２９ｍＬ Ｈ_２Ｏ＋２．７ｍＬの（Ｈ_２Ｏ中２８％ＮＨ_３）；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０〜４００ｎＭ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0261】

ＬＣＭＳ方法Ｄ及びＥ
機器：ＨＰ１１００ Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ｃ中Ｄ（％）］：方法Ｄ：０．００／２、０．１０／２、２．５
０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｅ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬ Ｈ_２Ｏ中２８％アンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬ Ｈ_２Ｏ中２８％アンモニア溶液）；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；質量検出１３０〜８００ＡＭＵ（＋ｖｅ及び−ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0262】

ＬＣＭＳ方法Ｆ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ Ｃｌａｓｓ、フォトダイオードアレイ、ＳＱ検出器；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配[時間（
分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００ ４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸ア
ンモニウム（ｍｍｍｏｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）及びＨ_２Ｏ中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；注入量２μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出１００〜１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速０．５ｍＬ／分。

【0263】

ＬＣＭＳ方法Ｇ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分）
／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０ １２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

【0264】

ＬＣＭＳ方法Ｈ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分）
／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１００、７．００／５０、９．００／０、１１．００／０、１１．０１／１００、１２．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

【0265】

ＬＣＭＳ方法Ｉ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（
分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／５、５．００／９０、５．８０／９５、１０／９５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

【0266】

ＬＣＭＳ方法Ｊ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分）
／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０１／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０、１２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中２０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

【0267】

ＬＣＭＳ方法Ｋ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、フォトダイオードアレイ、ＺＱ−２０００検出器；カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ；勾配[時間（分
）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０１／０、０．２０／０、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／１００、１０．００／１００；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００〜４００ｎＭ；質量検出６０〜１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；カラム温度は周囲温度；流速１．０ｍＬ／分。

【0268】

ＬＣＭＳ方法Ｌ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／２、２．００／２、７
．００／５０、８．５０／８０、９．５０／２、１０．０／２；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。

【0269】

ＬＣＭＳ方法Ｍ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ シリーズ ＵＨＰＬＣ；ＥＬＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０
０／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；注入量：１μＬ；ＥＬＳＤによる検出；カラム温度：４０℃；流速：０．６ｍＬ／分。

【0270】

ＬＣＭＳ方法Ｎ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／２、０．５０／２、１
．５０／２０、４．００／９２、５．００／９２、５．５０／５０、６．００／２；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３５℃；流速０．６ｍＬ／分。

【0271】

ＬＣＭＳ方法Ｏ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ−Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配[時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２
．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。

【0272】

実験項におけるＬＣＭＳデータは、質量イオン、保持時間、ＵＶ活性の形式で示す。

【0273】

略語
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝日（数）
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デスマーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間（数）
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［
４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロフォスフェート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ_４／ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分（数）
ＭＳ＝質量分析
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ｓｏｌ．＝溶液
ＳＴＡＢ＝水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味：ノルマル、第二級、イソ、及び第三級を有する。

【0274】

中間体の合成：
中間体２、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順

【化33】

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６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（３．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、５０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。注意：発泡。２４時間後、反応物を真空濃縮し、残存固体をＥｔ_３Ｎ（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６６ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶解が完了すると、溶液を０℃まで直ちに冷却し、次いで、クロロギ酸エチル（１．５７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１８時間後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を回収し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、蒸発後の残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ］）によって精製して、中間体２、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを、無色の油状物質（２．４７ｇ、８３％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0275】

中間体３、メチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順

【化34】

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６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。注意：発泡性。２時間後、反応物を真空濃縮し、１．２９ｇの残存固体をトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶解が完了すると、溶液を０℃まで直ちに冷却し、次いで、クロロギ酸メチル（０．６８ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して中間体３、メチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを橙色の油状物質（０．９３ｇ、６６％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0276】

中間体４、２−フルオロエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順

【化35】

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ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）中で、１０時間室温で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、アセトン（３×５０ｍＬ）で研和して、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン（２．７７ｇ、５５．４％）を褐色ゴム質として得た。残渣を、脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、２−フルオロエチルカルボノクロリダート（０．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体４、２−フルオロエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２ｇ、３８．８％）を褐色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0277】

中間体２０及び２１、それぞれ４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩及び４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を調製するための手順

【化36】

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４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＥｔ_３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物中に懸濁し、氷水浴にて冷却した。（ＢＯＣ）_２Ｏ（１．１９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加え、混合物を室温まで加温し、４８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（×２）及び飽和食塩水（×１）で洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３４ｇ、定量）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４３分時、ＵＶ活性。

【0278】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．３１４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、フラッシュシリカ（約１５ｍＬ）で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：１５カラム容量にわたってＤＣＭ中の２％〜１０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）である］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びスクシンイミド（０．４９５ｇ）を含有する混合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：モノクロロ：ｍ／ｚ ３００／３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６８分時、ＵＶ活性；ジクロロ：ｍ／ｚ ３３４／３３６／３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８７分時、ＵＶ活性。モノクロロ；ジクロロの比率はＬＣ−ＵＶにより約１６：１。

【0279】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びスクシンイミド（０．４９５ｇ）を含有する混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで共沸（×２）して、スクシンイミドと混合された中間体２０、４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩及び中間体２１、４−（４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の粗混合物を得た。定量的収率と想定。さらなる精製を行わずに使用された。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0280】

中間体２２及び２５、それぞれ４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミド及び４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミドを調製するための手順

【化37】

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エチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（０．３６０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物をフラッシュシリカ（約１０ｍＬ）で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：１５カラム容量にわたってＤＣＭ中０％〜５％溶媒Ａ）、次いで５カラム容量にわたってＤＣＭ中５％溶媒Ａ、ここで、溶媒Ａは、ＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）である］）によって精製して、両方ともスクシンイミドと混合された、分離されたエチル４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びエチル４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。それぞれを、ＤＣＭに溶解して、Ｈ_２Ｏ（×３）で洗浄し、フェーズセパレータに通して、真空濃縮してスクシンイミドを除去した。
エチル４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、２６％）、ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３４分時、ＵＶ活性。
エチル４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、４５％）、ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２９２／２９４／２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．２４分時、ＵＶ活性。

【0281】

エチル４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）で処理し、約１２０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで共沸（×１）し、真空濃縮して固体を得た。定量的収率の中間体２２、４−（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミド塩であると想定した。直ちに使用した。

【0282】

エチル４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）で処理し、約１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンで共沸（×１）し、真空濃縮して固体を得た。定量的収率の中間体２５、４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロブロミドであると想定した。直ちに使用した。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0283】

中間体４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び中間体３３、４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジンを調製するための手順

【化38】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その後７Ｍメタノール性アンモニアを０℃に冷却して３０分間加え、その後３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（５．０７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨでの塩基性活性化アルミナ）によって精製して、中間体４６、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0284】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で研和することによって精製して、中間体３３、４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（６５０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0285】

中間体３７、４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩を調製するための手順

【化39】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：ＤＣＭ中６０〜１２０、０％〜２．０％〜３．５％ＭｅＯＨ）によって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート（１９０ｍｇ、９１％）を黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．３１分時、ＵＶ活性

【0286】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で研和することにより精製して、中間体３７、４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、８６．８％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0287】

中間体４３、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジンを調製するための手順

【化40】

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エチルピペリジン−４−カルボキシレート（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果得られた反応混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、次いでクロロギ酸ベンジル（３．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ベンジル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．２ｇ、７６．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．３５分時、ＵＶ活性

【0288】

１−ベンジル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をペンタン及びヘキサンで研和して、ベンジル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、９５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７６分時、ＵＶ活性

【0289】

ベンジル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５
ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。結果得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を真空除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中５０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．０３分時、ＵＶ活性

【0290】

ベンジル４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。乾燥１０％パラジウム炭素触媒（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を、Ｈ_２ガスを用いて室温でパージした。反応混合物をＨ_２雰囲気下で、室温で１２時間攪拌した。反応塊を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、中間体４３、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン（０．０７８ｇ、９９％）を無色のゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0291】

中間体４４、４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを調製するための手順

【化41】

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アセトニトリル（４０．０ｍＬ）及び５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４．２０ｍＬ）を９０℃で２４時間、加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過した。残渣を乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２．１ｇ、１００％超）を白色結晶固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｍ／ｚ ７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８６分時、ＵＶ不活性

【0292】

（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びメチルピペリジン−４−カルボキシレート（１．１７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。エタノール中２１％ナトリウムエトキシド溶液（０．９２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜１２％メタノール）によって精製して、中間体４４、４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（３８０ｍｇ、３４％）を黄色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0293】

中間体４７、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩を調製するための手順

【化42】

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１Ｈ−イミダゾール（８．０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４．７ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ、油中６０％）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２０．５ｇ、１２３．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で滴加し、加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０００ｍＬ）上へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中０〜１％メタノール）によって精製して、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６．２ｇ、６８．６％）を淡緑色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ １９９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７３分時、ＵＶ活性

【0294】

１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１９．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で滴加し、次いで反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．５３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を２時間にわたり室温まで放温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｇ、８０．０％）を浅黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１６分時、ＵＶ活性

【0295】

ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×２０ｍＬ）で研和して、中間体４７、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．５ｇ、６０．２％）を褐色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0296】

中間体４８、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシピペリジン塩酸塩を調製するための手順

【化43】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＮ_２下で０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層（ａｑｅｏｕｓ ｌａｙｅｒ）をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７５．０％）を黄色ゴム質として得た。

【0297】

ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×２０ｍＬ）で研和して、中間体４８、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシピペリジン（０．５ｇ、７６．０％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0298】

中間体４９、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩を調製するための手順

【化44】

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１−メチルイミダゾール（６．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を−７８℃まで窒素下で冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（４５．４ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４０℃まで穏やかに加温し、４時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１４．５６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃まで穏やかに加温し、１０時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空除去し、残渣をメタノールで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．０ｇ、６８．１％）を固体として得た。これを粗製のままその後の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．０５分時、ＵＶ活
性

【0299】

ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（３０ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却し、ジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、ペンタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）から研和することによって残渣を精製して、中間体４９、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．２ｇ、６２．５％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0300】

中間体５０、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順

【化45】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１０時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ、６０〜１２０メッシュ、勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４１．３％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．３６分時、ＵＶ活性

【0301】

ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（３０ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却し、ジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍＬ、４Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、ペンタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）から研和することによって残渣を精製して、中間体５０、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（０．８０ｇ、９４．１％）を灰白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0302】

中間体１１１、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化46】

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（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、１０１．９３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４．６８７ｇ、５０９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃まで冷却した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え（３６．８６ｇ、２４４．５６ｍｍｏｌ）、反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、反応混合物（ｍｉｓｔｕｒｅ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ_２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}（２５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５．８１２ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．６４分時、ＵＶ不活性

【0303】

（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４２．７ｇ、１１８．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃まで冷却した。次いで、水素化アルミニウムリチウムを加え（ＴＨＦ中１２０ｍＬの１．０Ｍ溶液、１２０．０ｍｍｏｌ）、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（４．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１３．５ｍＬ）でクエンチし、セライトプラグを通して濾過した。揮発性物質を真空下で除去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル（３０．３２０ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．００分時、ＵＶ不活性

【0304】

（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル（１０．０５０ｇ、３０．３６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（１５．３７１ｇ、３６．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）へと直接ロードして精製して（ｎ−ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡ勾配）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルバルデヒド（２．１５０ｇ、２２％）を得た。

【0305】

０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３５ｍｇの６０％油中分散、３．３３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（０．６６５ｍＬ、３．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−ピロリジン−２−カルバルデヒド（１．００２ｇ、３．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質（５４５ｍｇ、４５％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．８５分時、ＵＶ不活性。

【0306】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２１ｍｇ、３．７５３ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル（０．３９９ｍＬ、３．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃で１８時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え（０．２００ｍＬ）、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジエチル３−［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］−２−シアノペンタンジオエート（ｃｙａｎｏｐｅｎｔａｎｅｄｉｏａｔｅ）を黄色油状物質（５６７ｍｇ、８９％）として得た。

【0307】

Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化ナトリウム（７１ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．０４０ｍＬ、２．２０４ｍｍｏｌ）の溶液にジエチル３−［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］−２−シアノペンタンジオエート（５６５ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１４５℃で２時間撹拌した。氷水を加え（５０ｍＬ）、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラム（５０ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物質（３５１ｍｇ、７２％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．７７分時、ＵＶ不活性

【0308】

ＮｉＥｎＣａｔ（商標）（６５ｇ湿潤ビーズ、約０．２５当量）を含有するフラスコに
、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．７００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７８℃、水素バルーン雰囲気下で９６時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラム（３４０ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−オキソピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物質（４．６６５ｇ、５９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．９０分時、ＵＶ不活性

【0309】

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−オキソピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８５０ｇ、４．６４８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ボラン：テトラヒドロフラン（９．３ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９．３００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を６０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ_{（水溶液）}（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物質（１．８３０ｇ、＞９９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、３．００分時、ＵＶ不活性

【0310】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８３０ｇ、４．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８１４ｍＬ、１０．４８４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．８１６ｍＬ、５．７１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ_{（水溶液）}（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去し、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラム（１００ｇ）に充填し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質（７００ｍｇ、２８％）として得た。

【0311】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７８０ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．８００ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、中間体１１１、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジ
ン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、無色の油状物質（５００ｍｇ、８２％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0312】

中間体１１２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化47】

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ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に−４０℃で溶解し、ＤＡＳＴを加えた（０．０４９ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．３１分時、ＵＶ不活性

【0313】

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解したベンジル４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１，４シクロヘキサジエン（０．１４７ｍＬ、１．５３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を、セライトプラグを通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、中間体１１２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、９２％）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0314】

中間体１１３、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化48】

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塩化オキサリル（０．０６５ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に−７８℃で溶解し、ＤＭＳＯを加えた（０．１００ｍＬ）。５分後、−７８℃で、ベンジル４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン
−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に加え、その後トリエチルアミン（０．３４５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をさらに５分後に−７８℃で加えた。反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７０ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．１５分時、ＵＶ不活性

【0315】

ベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に−７８℃で溶解し、ＤＡＳＴを加えた（０．１６７ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、ベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７０ｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋（ＥＳ＋）、２．４１分時、ＵＶ不活性

【0316】

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したベンジル４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１，４シクロヘキサジエン（０．１０５ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を、セライトプラグを通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、中間体１１３、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、６５％）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0317】

中間体１２５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化49】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム溶液（２．０Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を少量ずつ加えることによってクエンチし、ひとたび発泡が終わったら、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９８ｇ、１００％超）を
油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｎａ）^＋（ＥＳ＋）、１．０９分時、ＵＶ不活性。

【0318】

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１００分間撹拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と氷冷ＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通過させ、濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｎａ）^＋（ＥＳ^＋）、１．２８分時、ＵＶ不活性。

【0319】

０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１．０Ｍ、９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨＥｔ_３溶液を、１０分間にわたって少量ずつ加えた。次いで、混合物を３日間撹拌し、冷却浴を自然に終了させた。混合物を０℃にまで冷却し戻し、Ｈ_２Ｏの添加によりクエンチし、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗中間体１２５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．８９ｇ、８２％）を油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0320】

中間体１２６、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化50】

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（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．００ｇ、４．１１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に−７８℃で溶解し、ＤＡＳＴを加えた（１．６２９ｍＬ、１２．３３２ｍｍｏｌ）。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒（Ｓｏｖｅｎｔ）を真空除去して、橙色の油状物質（０．９５７ｇ、９０％）を得た。

【0321】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ溶液として水素化ホウ素リチウムを０℃で加え、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）
で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、中間体１２６、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５２ｍｇ、９２％）を得た。

【0322】

中間体１３２、３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン塩酸塩を調製するための手順

【化51】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．７９６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン−１−オール（０．３３０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に室温で混合し、ＡｃＯＨ（０．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（４０ｍＬ）の添加でクエンチしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４×４５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ濾過した。溶媒を真空除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を得た。これを精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、０．２４分時、ＵＶ不活性。

【0323】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を加熱還流し、７２時間維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、５３％）を無色の油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｎａ）^＋（ＥＳ＋）、０．１６分時、ＵＶ不活性。

【0324】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２．６４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体１３２、３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン塩酸塩（０．３５２ｇ、７６％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0325】

中間体１５１、エチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩を調製するための手順

【化52】

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エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．９８５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．７１５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に混合し、ＡｃＯＨ（０．３１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（４０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×４５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ濾過した。溶媒を真空除去して、粗エチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．１１分及び１．１６分時、ＵＶ不活性。

【0326】

粗エチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ_２Ｏから研和して、中間体１５１、エチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１．３０ｇ、８２％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0327】

中間体１６４、４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン臭化水素酸を調製するための手順

【化53】

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炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）及び１，４−ジオキサンを両方とも、フリットガラス管（ｆｒｉｔｔｅｄ ｇｌａｓｓ ｔｕｂｅ）を通して窒素流を該液体へと１５分間通過させることによって脱気した。ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，３−チアゾール（１１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、脱気炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び脱気１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を、窒素フラッシュした管内に配置し、密閉して圧力下、９０℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をフェーズセパレータに通過させ、フラッシュシリカ（１５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、４０ｍＬ／分、イソヘキサン中６５％Ｅｔ_２Ｏ、アイソクラティック）によって精製して、ベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７３ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４６分時、ＵＶ活性。

【0328】

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１０％パラジウム炭素触媒上、１００バール圧、５０℃、１ｍＬ／分の流速でＨ−Ｃｕｂｅ装置を用いて、水素化した。溶液を濃縮して、ベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９２分時、ＵＶ活性。

【0329】

ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及び４８％ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ）中のベンジル４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸して、中間体１６４、４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン臭化水素酸（１６０ｍｇ、１００％超）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0330】

中間体１７２、（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンを調製するための手順

【化54】

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（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−シクロヘキサン−１，３，５−トリオール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．７２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、粗（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（１．４３ｇ、８７％）を固体として得た。これを直ちに使用した。（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（１２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これをＤＣＭ：ヘキサン（１：４）から再結晶化して、中間体１７２、（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．６５ｇ、３８％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0331】

中間体１７４、４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩を調製するための手順

【化55】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水にて冷却し、鉱油（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液で処理した。混合物を氷内で３０分間撹拌し、次いで、室温で１．５時間撹拌し、その後ヨウ化メチル（０．１１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を一滴のＨ_２Ｏでクエンチし、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通過させ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、６９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｎａ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３５分時、ＵＶ不活性。

【0332】

ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、次いでトルエンで希釈して濃縮した。残渣をトルエンで共沸（×２）して、粗（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩を油状物質（１７２ｍｇ、１００％超）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １５２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．７３分時、ＵＶ不活性。

【0333】

粗（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（１７２ｍｇ、想定０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液にＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０３８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．２７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで濃縮してＤＭＦを除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４１ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４３分時、ＵＶ不
活性。

【0334】

ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４１ｇ、想定０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸（×２）して、粗中間体１７４、４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩を油状物質として得た。
標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0335】

中間体１７９、１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩を調製するための手順

【化56】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水にて冷却し、デスマーチンペルヨージナン（４０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去して、混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間勢いよく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合一した有機相をフェーズセパレータに通過させ、濃縮して、粗アルデヒドを得た。これをＴＨＦ（５ｍＬ）に直ちに溶解し、−７８℃まで冷却し、エーテル（３Ｍ、０．４２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドで処理した。混合物を冷却浴から除去し、２．７５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、飽和ＮＨ_４ＣｌとＤＣＭ（×２）に分配した。有機相をフェーズセパレータに通過させ、フラッシュシリカ（１０ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ、によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０６ｇ、６７％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １５２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）^＋、１９６（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．２４分時、ＵＶ不活性。

【0336】

ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、トルエンで希釈し、濃縮
した。残渣をトルエンで共沸して、粗１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩をゴム質として得た。直ちに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １５２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．２７分時、ＵＶ不活性。

【0337】

上記からの粗１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩（想定０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ（ｍＬｍ）、２．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０３５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．２５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をトルエンで共沸し、ＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜１５％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０１ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４１分時、ＵＶ不活性。

【0338】

ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０１ｇ、想定０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸して、粗中間体１７９、１−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル］エタノールトリフルオロ酢酸塩を油状物質（０．５５３ｇ、１００％超）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0339】

中間体２１５、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順

【化57】

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オルトギ酸トリエチル（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．５２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。結果得られた反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。揮発性物質を濃縮によって除去し、残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を濃縮により除去して、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルで研和して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９２分時、弱ＵＶ活性。

【0340】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。
１，４−ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を滴加し、結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することにより精製して、中間体２１５、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．３０ｇ、９７％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0341】

中間体２１８、４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順

【化58】

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１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．６ｍＬ、８．７ｍＬ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡＣ）によって濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、６４％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８０分時、弱ＵＶ活性。

【0342】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＡＤ（２．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で１５分かけて加えた。トリメチルシリルアジド（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２４％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９６分時、弱ＵＶ活性。

【0343】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をジエチルエーテル（１
０ｍＬ）で研和して、中間体２１８、４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（２６０ｍｇ、９８％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0344】

中間体１９３、１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２，５−ジオントリフルオロ酢酸塩を調製するための手順

【化59】

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スクシンイミド（０．０９９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ及びトリフェニルホスフィン（０．３１４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２３６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をフラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、イソヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５３ｇ、９０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｎａ）^＋（ＥＳ^＋）、１．１１分時、ＵＶ不活性

【0345】

ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、トルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸して、中間体１９３、１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２，５−ジオントリフルオロ酢酸塩をゴム質として得た。直ちに使用した。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0346】

中間体２２９、エチル２−（［２，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順

【化60】

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脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１０．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７９．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応温度を徐々に室温まで持っていき、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。揮発性物質を除去した後、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．４ｇ、６５％）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．４８（ｓ, ９Ｈ）, １．５６
− １．６３（ｍ, ２Ｈ）, １．９０ − ２．０（ｍ, ２Ｈ）, ３．２５ − ３．４６（
ｍ, ２Ｈ）, ４．０５ − ４．２２（ｍ, ２Ｈ）, ５．２９（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ７．２０ − ７．２５（ｍ, １Ｈ）, ７．３２（ｄ, Ｊ ＝ ８．０, Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７３（ｄｔ, Ｊ ＝ １．６, ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５３（ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）。

【0347】

ピリジン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（５．７ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。ピリジンを真空除去した後、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１０％、３０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｇ、２１％）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．４８（ｓ, ９Ｈ）, ２．６１
− ２．７０（ｍ, ２Ｈ）, ３．６０ − ３．７０（ｍ, ２Ｈ）, ４．１０ − ４．１９
（ｍ, ２Ｈ）, ６．５８ − ６．６２（ｍ, １Ｈ）, ７．１１ − ７．１９（ｍ, １Ｈ）, ７．３６（ｄ, Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６２ − ７．６６（ｍ, １Ｈ）,
８．５５（ｄ, Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ, １Ｈ）。

【0348】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−
ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ_２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間Ｈ_２雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：０．１％アンモニア水溶液を有するＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨ］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０５ｇ、４４％）を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．３０ − １．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６０ − １．９１（ｍ，８Ｈ），２．４５ − ２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５８ − ２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２４ − ３．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４ − ４．２４（ｍ，２Ｈ）。

【0349】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣｂｚ−ＯＳｕ（９７５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチル］によって精製して、１−ベンジル１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）［２，４’−ビピペリジン］−１，１’−ジカルボキシレート（８４０ｍｇ、５３％）を無色の油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．４４（ｓ, ９Ｈ）, １．５０
− １．６３（ｍ, ２Ｈ）, １．６８ − １．９２（ｍ, ４Ｈ）, １．９５ − ２．１４（ｍ, ２Ｈ）, ２．５５ − ２．８０（ｍ, ２Ｈ）, ２．８１ − ２．９５（ｍ, ４Ｈ）, ２．９８ − ３．１０（ｍ, １Ｈ）, ３．７５ − ４．２４（ｍ, ３Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３４ − ７．３７（ｍ, ５Ｈ）］。

【0350】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の１−ベンジル１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）［２，４’−ビピペリジン］−１，１’−ジカルボキシレート（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：０．１％アンモニア水溶液を有するＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨ］により精製して、ベンジル［２，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、９０％）を無色の粘着性の固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．３５ − １．７０（ｍ, ６Ｈ）, １．７１ − １．９８（ｍ, ４Ｈ）, ２．４６ − ２．６３（ｍ, ２Ｈ）, ２．６８
− ２．７３（ｍ, １Ｈ）, ３．０３ − ３．１８（ｍ, １Ｈ）, ３．６５ − ３．８０（ｍ, ２Ｈ）, ３．８６ − ４．１６（ｍ, ２Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３４
− ７．３７（ｍ, ５Ｈ）。

【0351】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のベンジル［２，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（１．６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ_４（１．１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、この温度で２時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｘ ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、１９×２５０ｍｍ、５μ、
勾配：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含有する水中６８％〜９０％ＡＣＮ、２１４ｎｍ、室温：異性体−１については７．４５分及び異性体−２については８．３７分によって精製して、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１、（１２０ｍｇ、１５％）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体−２、（１６０ｍｇ、１９％）を無色の粘着性の固体として得た。
異性体−１：
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、５．７０分時、ＵＶ活性。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．１０ − １．３２（ｍ, ６Ｈ）, １．３６ − １．９５（ｍ, １４Ｈ）, ２．００ − ２．１８（ｍ, ２Ｈ）, ２．５２
− ３．０５（ｍ, ４Ｈ）, ３．２０ − ３．４５（ｍ, ４Ｈ）, ３．８７ − ４．１８（ｍ, ４Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３０ − ７．３５（ｍ, ５Ｈ）。
異性体−２：
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、５．８１分時、ＵＶ活性。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．１０ − １．３２（ｍ, ６Ｈ）, １．３５ − １．５３（ｍ, ５Ｈ）, １．６２ − １．８０（ｍ, ５Ｈ）, １．８１
− １．９７（ｍ, ４Ｈ）, ２．００ − ２．１８（ｍ, ２Ｈ）, ２．５２ − ３．００
（ｍ, ４Ｈ）, ３．１８ − ３．５２（ｍ, ４Ｈ）, ３．８８ − ４．２０（ｍ, ４Ｈ）, ５．１１（ｓ, ２Ｈ）, ７．３２ − ７．３７（ｍ, ５Ｈ）。

【0352】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の溶液に、１０％パラジウム炭（３２０ｍｇ、５０％湿潤）を加え、反応混合物を室温で１６時間Ｈ_２雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮し、ペンタンで研和して、中間体２２９、エチル２−（［２，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４４５ｍｇ、９２％）を無色の液体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0353】

中間体２４３、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを調製するための手順

【化61】

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メタノール（６０ｍＬ）中のイソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで研和して、メチルイソインドリン−１−カルボキシレート塩酸塩（４．９ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−−ｄ_６） δ： ３．８１（ｓ, ３Ｈ）, ４．５２ − ４．６３（ｍ, ２Ｈ）, ５．７０（ｓ, １Ｈ）, ７．４４ − ７．５０（ｍ, ４Ｈ）, ９．７７（ｂｒ．ｓ．, ２Ｈ）。

【0354】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチルイソインドリン−１−カルボキシレート塩酸塩（４．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９．９ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離した後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチルイソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（６．５ｇ、９０％）を無色の液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．５２（ｓ, ９Ｈ）, ３．７５（ｓ, ３Ｈ）, ４．６５ − ４．８５（ｍ, ２Ｈ）, ５．４５（ｓ, １Ｈ）, ７．２５ − ７．４３（ｍ, ４Ｈ）。

【0355】

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチルイソインドリン−１，２−ジカルボキシレート（６．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２Ｍ、１１．５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．５２（ｓ, ９Ｈ）, ３．７０
− ３．７８（ｍ, １Ｈ）, ３．９８ − ４．０３（ｍ, １Ｈ）, ４．６０ − ４．６９
（ｍ, １Ｈ）, ４．７０ − ４．８５（ｍ, ２Ｈ）, ５．２２（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ７．２５ − ７．４０（ｍ, ４Ｈ）。

【0356】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、室温で４８時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホルミルイソインドリン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、８８％）を褐色液体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．４８（ｓ, ９Ｈ）, ４．６５
− ４．９０（ｍ, ２Ｈ）, ５．２９ − ５．３５（ｓ, １Ｈ）, ７．２５ − ７．３５
（ｍ, ４Ｈ）, ９．５１（ｓ, １Ｈ）。

【0357】

ＴＨＦ中のＮａＨ（８７４ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル（３．３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホルミルイソインドリン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を自然に０℃にした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、９２％）を褐色液体として得た。残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３０４

【0358】

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（５．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。２０分間撹拌した後、シアノ酢酸メチル（３．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。濾過物を真空濃縮して、ジメチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−イル）−２−シアノペンタンジオエート）（５．５ｇ、粗（ｃｒ））を褐色の粘着性の固体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：４０３

【0359】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のジメチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−１−イル）−２−シアノペンタンジオエート）（１．６ｇ、粗）の溶液に、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、水（０．１ｍＬ、触媒）を加え、反応混合物を１３５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シアノ−４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、粗）を褐色の半固体として得た。粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３４５

【0360】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シアノ−４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．３０ｇ、湿潤）を加え、反応混合物を５０℃にＨ_２雰囲気下、５０ｐｓｉで２時間加熱した。次いで、反応温度を７０℃まで上昇させ、３時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で研和して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−オキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、７６％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３１７

【0361】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−オキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ_３−ＤＭＳ（０．５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を７８℃で８時間撹拌した。０℃で冷却した後、反応塊をメタノール（０．５ｍＬ）、その後、水（１ｍＬ）でクエンチした。粗反応塊に、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で研和して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート、中間体２４３（２００ｍｇ、９９％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0362】

中間体２４７、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジンを調製するための手順

【化62】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、次いでＤＭＡＰ（０．３０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２８４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果得られた反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×７０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２０ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。これをさらなる精製を行わずに直接使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ） δ： １．２３（ｄ, Ｊ ＝ ９．３８ Ｈ
ｚ, ２Ｈ）１．５４ − １．６９（ｍ, ４Ｈ）１．８６ − １．９６（ｍ, ２Ｈ）２．３５（ｓ, １Ｈ）２．８５ − ３．００（ｍ, ２Ｈ）３．１８（ｄ, Ｊ ＝ ５．４２ Ｈｚ,
５Ｈ）３．５４ − ３．６７（ｍ, ４Ｈ）４．８３（ｓ, １Ｈ）。

【0363】

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０９８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ
）に溶解し、ＮａＨ（０．０３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５０ｇ、９７．０％）を無色のゴム質として得た。これをさらなる精製を行わずに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．９５分時、ＵＶ活性。

【0364】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を滴加した。結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することによって精製して、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体２４７、（０．２９０ｇ、９６．３％）を淡白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0365】

中間体２５５、４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩を調製するための手順

【化63】

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５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．５００ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（１．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、３４．６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： １．４３（ｓ, ９Ｈ）, １．７３ −
１．８８（ｍ, ２Ｈ）, ２．０１（ｂｒ．ｓ．, ２Ｈ）, ２．６８ − ２．７５（ｍ,
３Ｈ）, ２．８８ − ２．９１（ｍ, ２Ｈ）, ４．０３ − ４．１０（ｍ, ２Ｈ）, ４．６０ − ４．７０（ｍ, １Ｈ）。

【0366】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、その後１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）を滴加した。結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することによって精製して、４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体２５５（０．１７０ｇ、９７．６％）を白
色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0367】

中間体２５８、（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩を得て調製するための手順

【化64】

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ジオキサン（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で研和した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、濃縮した。粗反応塊にＣＤＭ（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を真空濃縮して、メチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２，３２０ｍｇ、８４％）を褐色液体として得た。この粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ： １．４０ − １．５１（ｍ, １Ｈ）,
２．５８ − ２．８４（ｍ, ３Ｈ）, ３．５２ − ３．６２（ｍ, １Ｈ）, ３．８４（
ｓ, ３Ｈ）, ４．４０ − ４．５２（ｍ, １Ｈ）。

【0368】

メタノール（２０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、５０％湿潤）を加え、反応混合物を、Ｈ_２（１気圧）下、室温で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、９５％）を無色の液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ： １．３２ − １．４５（ｍ, １Ｈ
）, １．４５（ｓ, ９Ｈ）, １．６１ − １．８０（ｍ, ４Ｈ）, ２．３９ − ２．４９（ｍ, １Ｈ）, ２．５０ − ２．８３（ｍ, ２Ｈ）, ３．１９（ｓ, ３Ｈ）, ３．３５
− ３．４９（ｍ, ２Ｈ）, ３．６１ − ３．８２（ｍ, ３Ｈ）, ３．９４ − ４．０５
（ｍ, １Ｈ）。

【0369】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．０７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配
：ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、６４％）を無色の液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１（ｓ, ３Ｈ）, １．２１
（ｓ, ３Ｈ）, １．２１ − １．４０（ｍ, ２Ｈ）, １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．６１
− １．８０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１５ − ２．３０（ｍ, ３Ｈ）, ２．５０ − ２．８３
（ｍ, ３Ｈ）, ３．０２ − ３．２３（ｍ, ２Ｈ）, ４．０９ − ４．３０（ｍ, ２Ｈ）。Ｏ−Ｈ は観察されなかった。

【0370】

ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で研和した。粗反応塊にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を真空濃縮して、（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩、中間体２５８（１５０ｍｇ、８７％）を褐色液体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0371】

中間体２８２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化65】

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（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素下で０℃まで冷却した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドＨＣｌ（０．６２８ｇ、３．２７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３３４ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１．１０４ｇ、１０．９１５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（０．３５６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体２８２、（０．２４１ｇ、４３％）を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0372】

中間体２９５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化66】

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（２Ｒ）−（＋）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（０．３００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３６０ｇ ２．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を窒素下、−７８℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで一晩加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、中間体２９５、（０．１０４ｇ、３４％）を、琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0373】

中間体２８５、メチル（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート塩酸塩を調製するための手順

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−チアゾリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３７２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．７３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル（４Ｓ）−１，３−チアゾリジン−３，４−ジカルボキシレート、中間体２８５、（０．８１２ｇ、７７％）を淡黄色油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0374】

中間体２９７、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを調製するための手順

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＳＯ（０．６９８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．５６６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、−７８℃で滴加した。反応混合物を窒素下、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）
−（＋）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール（０．６００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を窒素下、−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＥｔ_３Ｎ（１．０６ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、７３％）を得た。

【0375】

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５２８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を窒素下、−７８℃で３時間撹拌し、次いで、一晩室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
１０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、中間体２９７、（０．２１７ｇ、４５％）を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0376】

中間体の一般的な合成手順：
経路１
中間体３０、５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾールの調製によって例示される鈴木反応、水素化及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化69】

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２−５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（１０：２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を３０分間脱気し、その後ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中１６％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５８ｍｇ、９２．０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２１２（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋（ＥＳ＋）、２．３７分時、ＵＶ活性

【0377】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２ガスでパージし、２５℃で８時間、Ｈ_２圧下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中２０％〜２４％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、７４．６％）を暗緑色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．１４分時、ＵＶ活性

【0378】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、３．０Ｍ溶液）を滴加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で研和することによって精製して、中間体３０、５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール（１０２ｍｇ、８９．５％）を暗緑色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0379】

経路２
中間体３４、４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを調製するための手順

【化70】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＭｅＯＨ（２：１、３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、メッシュサイズ：６０〜１２０、ヘキサン中１３％〜１７％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、５５％）を黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７０分時、ＵＶ活性

【0380】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２０
ｍＬ、３Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で研和することによって精製して、中間体３４、４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（０．５ｇ、６５％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0381】

経路３
中間体６５、３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製によって例示される鈴木反応、水素化及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化71】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−２−メトキシピリジン（８．２１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を１−４ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ_２を使用して１５分間脱気し；Ｐｄ−１３２（０．３７６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６９．０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．３９分時、ＵＶ活性

【0382】

ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．８９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２ガスでパージし、室温で１２時間、Ｈ_２下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１ｇ、４７．９％）を無色のゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．５０分時、ＵＶ活性

【0383】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を加え、反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）で研和して、中間体６５、３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．１００ｇ、８２．６％）を褐色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0384】

経路４
中間体６６、２−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩の調製によっ
て例示される鈴木反応、水素化及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化72】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−２−メトキシピリジン（８．２１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を１−４ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、Ｎ_２を使用して１５分間脱気し；Ｐｄ−１３２（０．３７６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相、６０〜１２０メッシュシリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６９．０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．３９分時、ＵＶ活性

【0385】

ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１．８９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２ガスでパージし、室温で１２時間、Ｈ_２下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９１ｇ、４７．９％）を無色のゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．５０分時、ＵＶ活性

【0386】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４．０ｍＬ、４．０Ｍ溶液）中で、室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）によって研和して、中間体６６、２−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（０．１３５ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0387】

経路５
中間体６９、３，４’−ビピペリジン−２−オンの調製によって例示される水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化73】

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３−（ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−オール（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ_２（０．２ｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２ガスでパージし、室温で１２時間、Ｈ_２ガス下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空除去して、中間体６９、３，４’−ビピペリジン−２−オン（０．４ｇ、７８．３％）を褐色ゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0388】

経路６
中間体１２７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物の調製によって例示される還元的アミノ化及びＢｏｃ脱保護を介してピロリジンを調製するための典型的な手順

【化74】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に室温で溶解し、酢酸（０．５４ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（２．６７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ３４０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、８０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中の０％〜１０％７Ｎ
ＮＨ_３］）によって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．４６ｇ、９０％）の異性体の分離不可能な混合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．３６分時、ＵＶ不活性。

【0389】

エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和することによって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物、中間体１２７を固
体（０．４５ｇ、９７％）として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0390】

経路７
中間体１３７、１−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製によって例示される還元的アミノ化、Ｂｏｃ−脱保護、尿素形成、及び水素化分解を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化75】

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ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（０．７６６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に室温で混合し、ＡｃＯＨ（０．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．５９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（４０ｍＬ）の添加によりクエンチしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４×４５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ベンジル４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、９８％）を無色の油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．７３分時、ＵＶ活性。

【0391】

ベンジル４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１９．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４．９０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗ベンジル４−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートジヒドロクロリド（１．４１ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．４６分時、ＵＶ活性。

【0392】

粗ベンジル４−［（３−アミノプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートジヒドロクロリド（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．７７８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９ｍＬ）に溶解し、混合物を加熱還流し、１８時間維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ベンジル４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、６５％）を無色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．６２分時、ＵＶ活性。

【0393】

ベンジル４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃、１ｍＬ／分で４０バールＨ_２に設定したＨ−Ｃｕｂｅを使用して１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジに通した。溶出した溶液を真空濃縮して、中間体１３７、１−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．４７０ｇ、９９％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0394】

経路８
中間体１３９、（２Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製によって例示される還元的アミノ化、及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化76】

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（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ_２（０．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に窒素下で溶解し、５０〜６０℃で１時間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、２５．０％）を淡褐色液体として得た。
ＴＬＣ観察：ＲＦ値：０．５（ＥＡ：Ｈｅｘ、５：５）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．６１分時、ＵＶ不活性。

【0395】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５．００ｍＬ）溶液中で、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を、高真空（ｈｉｇｈ ｖａｃｃｕｍ）下で濃縮し、アセトン（３×１０ｍＬ）によって研和して、中間体１３９、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（０．１３５ｇ、６７．１６％）を無色の固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0396】

経路９
中間体１８１、４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製に例示される還元的アルキル化及び脱保護を介して４位でＮ結合型環状アミンを有するピペリジンを調製するための一般的な手順

【化77】

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５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールジヒドロクロリド（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液にＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．３１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、濃縮してＤＭＦを除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭ（×２）に分配し、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７１ｇ、１００％超）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．１８分時、ＵＶ活性

【0397】

ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７１ｇ、想定０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１１０分間撹拌し、次いで、トルエンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエンで共沸して、粗中間体１８１、４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．５９８ｇ、１００％超）を油状物質として得た。直ちに使用した。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0398】

経路１０
中間体１８４、５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩の調製によって例示されるピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを含有するピロリジノンまたはオキサジアゾロンを調製するための一般的な手順

【化78】

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ジオキサン（２ｍＬ）中の５−メチルピロリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（０．１０３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（トランス）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．２０９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素フラッシュしたガラス管に密閉し、１５０℃で一晩加熱しながら撹拌した。冷却した反応混合物をフラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜５％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、５−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０８８ｇ、９９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １７７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．６９分時、ＵＶ活性

【0399】

５−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して、１ｍＬ／分の流速、１００℃、８０バール圧で、１０％Ｐｔ／Ｃ触媒で水素化した。次いで、該溶液を濃縮し、残渣をトルエン（×２）で共沸して、粗中間体１８４、５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩（０．１６６ｇ、１００％超）を油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0400】

経路１１
中間体１９９、（５Ｒ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩、及び中間体２００、（５Ｒ）−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩の調製によって例示されるピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化79】

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中間体１９９、（５Ｒ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩：
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（×３）及び飽和食塩水（×１）で洗浄し、次いで、フェーズセパレータに通し、濃縮して褐色固体を得た。該固体をＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶化して、黄褐色の固体を得た。これを濾過により除去し、ＤＣＭ／イソヘキサン混合物で洗浄し、空気乾燥させて、［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．１３ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．９７分時、ＵＶ活性

【0401】

アセトン（５ｍＬ）中の［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．４８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下で一晩加熱還流し、次いで放冷した。溶媒を濃縮により除去し、残渣をＤＣＭとＨ_２Ｏに分配し、相を分離した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、次いで、有機相をフェーズセパレータに通し、濃縮して、（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（０．２８４ｇ、８６％）をゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １７８／１８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．３７分時、弱ＵＶ活性

【0402】

トリエチルアミン（０．２６７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（３２ｍＬ）中の（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（０．２８４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して１ｍＬ／分の流速、室温、５０バール圧で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化した。該溶液を濃縮して、粗（５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−オン（０．４４５ｇ、１００％超）を粘着性の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １００（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．３４分時、弱ＵＶ活性

【0403】

粗（５Ｒ）−５−メチルピロリジン−２−オン（０．４４５ｇ、想定１．５ｍｍｏｌ）を、経路１０（中間体１８３とカップリング）にしたがって反応させて、粗中間体１９９、（５Ｒ）−５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩（０．１２５ｇ、４６％）を油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0404】

中間体２００、（５Ｒ）−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩：
メチルリチウム（エーテル中１．５Ｍ、７．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中のヨウ化銅（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌しながら素早く加えて、氷水中Ｎ_２下で予冷却した。淡褐色の溶液を氷水中で４５分間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を２分間かけて少量ずつ加え、結果得られた溶液を−２０℃で４５分間撹拌し、次いで、氷水中で一晩撹拌し、冷却浴をゆっくりと自然に終了させた。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、数時間撹拌した。２相混合物をエーテル（×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレータに通し、濃縮して、粗（５Ｒ）−５−エチルピロリジン−２−オン（０．１２４ｇ、５９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １１４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．５０分時、弱ＵＶ活性

【0405】

粗（５Ｒ）−５−エチルピロリジン−２−オン（０．１２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を経路１０（中間体１８３とカップリング）にしたがって反応させて、粗中間体２００、（５Ｒ）−５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン酢酸塩（０．１５６ｇ、７２％）をゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0406】

経路１２
中間体２０５、（４Ｒ）−４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン酢酸塩の調製によって例示されるカルバメート形成、ピリジンへの銅触媒カップリング、その後の水素化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化80】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１５６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて少量ずつ加え、氷水中で予冷却した。混合物を氷水中でさらに２時間撹拌し、次いでエーテル（６ｍＬ）を加えた。濃厚懸濁液を、焼結物を通して濾過し、該固体をさらなるエーテル（６ｍＬ）で洗浄した。濾過物をフラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮し、結果得ら
れた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９２ｍｇ、９５％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １０２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１４分時、ＵＶ不活性

【0407】

（４Ｒ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．１８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、経路１０（中間体１８３とカップリング）にしたがって反応させて、粗中間体２０５、（４Ｒ）−４−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン酢酸塩（０．３４３ｇ、１００％）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0408】

経路１３
中間体１５９、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化81】

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Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２００ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（０．２４ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に室温で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、ＳＴＡＢ（０．５１２ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体１５９、を白色固体として得た（３９３ｍｇ、＞９９％）。標記の化合物に関するデータは（ａｒｅｓ）表２にある。

【0409】

経路１４
中間体２７１、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化82】

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３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．３０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（０．３７９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に室温で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃、窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷
酢酸（０．１１４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（１．０１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃、窒素下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通して乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート、中間体２７１、（０．３４７ｇ、６０％）を琥珀色の油状物質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0410】

経路１５
中間体１９５、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の調製によって例示されるテトラゾール形成、その後のアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化83】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅｏＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、５０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ １９８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６９分時、ＵＶ不活性

【0411】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサン中４５〜６０％ＥｔＯＡｃによって精製して、２つの位置異性体を分離した。必要な位置異性体、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、１３％）、をカラムから２番目に溶出し、固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２１２（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７９分時、ＵＶ不活性

【0412】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で研和して、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩、中間体１９５、（０．１３０ｇ、１００％超）を固体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0413】

経路１６
中間体２２３、（２Ｒ）−Ｎ−メチル−１，４’−ビピペリジン−２−カルボキサミドの調製によって例示される還元的アミノ化、アミド形成及びＢｏｃ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化84】

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ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＲ−ピペコリン酸（１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭（１ｇ、５０％湿潤）を加え、反応混合物を室温、Ｈ_２（１気圧）下で４８時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、濾過物を真空蒸発させた。この粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）にて研和して、（Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボン酸（１．２ｇ、５０％）を白色固体として得た。この粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ_３） δ： １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．５０
− １．５９（ｍ, １Ｈ）, １．７５ − １．９１（ｍ, ４Ｈ）, １．９３ − ２．０５
（ｍ, ２Ｈ）, ２．１０ − ２．１９（ｍ, ２Ｈ）, ２．３５ − ２．４１（ｍ, １Ｈ）, ２．５１ − ２．６９（ｍ, ３Ｈ）, ３．４１ − ３．４９（ｍ, １Ｈ）, ３．５５
− ３．６１（ｍ, １Ｈ）, ３．７０ − ３．７９（ｍ, １Ｈ）, ４．２５ − ４．３６
（ｍ, ２Ｈ）。

【0414】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ、３．２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸無水物［５０％酢酸エチル溶液（４．０７ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）］を加え、室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（４、１ｇ、９７％）を無色のねばねばした液体として得た。この粗残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ） δ： １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．６１ −
１．８０（ｍ, ４Ｈ）, １．９１ − ２．０８（ｍ, ４Ｈ）, ２．２５ − ２．３３（ｍ, ２Ｈ）, ２．６１ − ２．７１（ｍ, ４Ｈ）, ２．８２（ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ３
Ｈ）, ３．３２ − ３．４５（ｍ, ２Ｈ）, ４．２５ − ４．３６（ｍ, ２Ｈ）, ６．８５（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）。

【0415】

ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、濃縮した。粗反応塊に、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過した。濾過物を真空濃縮して、中間体２２３、（Ｒ）−Ｎ−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、８３％）を褐色のねばねばした液体として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0416】

経路１７
中間体２５０、４−エチル−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製によって例示されるザンドマイヤー反応を介してヨードピラゾールを調製するための典型的な手順

【化85】

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１−エチル４−メチル−１Ｈピラゾールアミン（０．５ｇ、３．９３２ｍｍｏｌ）を、ジヨードメタン（９．０ｍＬ）に０〜５℃、窒素雰囲気下で溶解し、その後亜硝酸イソアミルを滴加し、混合物を２時間８０℃で、次いで２時間室温で攪拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、４−エチル−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、中間体２５０（０．５ｇ、５３．２３％）を淡い黄色がかったゴム質として得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0417】

経路１８
中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）３０２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護、カルバメート形成、その後還元的アミノ化を介して活性化カルバメートを調製するための典型的な手順

【化86】

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６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン（４．００ｇ、０．０１７ｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で一晩撹
拌した。溶媒を真空除去して、灰白色固体を得た。これをＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を窒素下、０℃まで冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３．６０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロギ酸（３．７６７ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
５０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：０％〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、４−ニトロフェニル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色固体（１．４０ｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．１６７分時

【0418】

４−ニトロフェニル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．３６５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１４４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（１．５３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製して、４−ニトロフェニル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、中間体３０２、（０．７３８ｇ、７２％）を得た。標記の化合物に関するデータは表２にある。

【0419】

実施例の一般的な合成手順：
経路ａ
実施例１−１、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化87】

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４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンジヒドロクロリド（１．４３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に室温で溶解し、チタンイソプロポキシド（２．３１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、次いで、ＳＴＡＢ（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（３５０μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温しながら、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで希釈し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合一したＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：０．５％ＮＥｔ_３を伴うＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．６４５ｇ、９８．３％）のジアステレオマーの分離不可能な混合物を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣを使用して、ジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で２８〜３８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出し、２１８ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、異性体１、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３３８ｇ、１４％）を無色の固体として、異性体２、エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３６９ｇ、１６％）を無色の固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0420】

経路ｂ
実施例１−３、エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化88】

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４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ_２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。結果得られた反応混合物を２５℃で７時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１８ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中２８．０％（４０．０分間）、１００％（３．０分間）次いで２８．０％（５．０分間）、０．１％ＮＨ_３］によって精製して、エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３異性体１、（１５ｍｇ、８．２４％）を黄色固体として、エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３異性体２、（１２ｍｇ、６．６％）を黄色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0421】

経路ｃ
実施例１−４、エチル２−［４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるトリフルオロメチル置換イミダゾールをシアノ置換イミダゾールに変換するための典型的な手順

【化89】

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エチル２−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮＨ_３溶液（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を真空除去及し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相（ＤＵＲＡＳＨＥＬＬ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、２２ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中２５．０％（３０．０分間）、１００％（３．０分間）、次いで２５．０％（７．０分間）、０．１％ＮＨ_３］によって精製して、エチル２−（４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−４異性体１、（２６ｍｇ、１４．６％）を黄色固体として、エチル２−［４−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−４異性体２、（２５ｍｇ、１４．０６％）を黄色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0422】

経路ｄ
実施例１−７、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びエチルカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化90】

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４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（０．２４４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン（０．２７３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、チタンイソプロポキシド（０．４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、次いで、ＳＴＡＢ（０．５１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２７μＬ、４８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温しながら、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（１０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、次いでセライトパッドを通して濾過した。層を分離し、水層
をＤＣＭで抽出した。合一したＤＣＭ層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３３０ｇ、７２％）の異性体の分離不可能な混合物を黄色ゴム質として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６８分時、ＵＶ不活性。

【0423】

Ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）に溶解した。クロロギ酸エチル（１２５μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴加し、該溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出（２×７５ｍＬ）し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを、褐色の油状物質として、ジアステレオマーの混合物（０．２５ｇ、８３％）として提供した。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で３８〜４８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで抽出し、２１８ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７異性体１、（０．０４４ｇ、１５％）を無色の油状物質として、エチル２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７異性体２、（０．０３１ｇ、１０％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0424】

経路ｅ
実施例１−９、メチル２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるピペリジニルを含有する化合物を得るために、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルを含有する化合物を水素化するための典型的な手順

【化91】

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メチル２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）［経路ｄ及び中間体３及び３４を介して合成される］をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。反
応混合物をＨ_２ガスでパージし、次いで、２５℃で２０時間、Ｈ_２風船下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾過物からの溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３０％（１２．００分間）、１００％（１４．００分間）、次いで、３０％（１４．０１分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、メチル２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−９異性体１、（５．６ｍｇ、５．８％）を無色のゴム質として、メチル２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−９異性体２、（１１．６ｍｇ、１１．７％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0425】

経路ｆ
実施例１−３６、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及びエチルカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化92】

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４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン（０．１５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び６−Ｂｏｃ−２−オキソ−６−アザスピロ［３，４］オクタン（０．２２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下、室温で溶解し、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（０．５３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの粗混合物を得て、これを精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．５８分及び１．６１分時、ＵＶ不活性。

【0426】

粗ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（想定１．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出し、合一した
ＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８
１１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４にわたり２５〜５５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３６異性体１、（０．０２６ｇ、８％）を無色の固体として、エチル２−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−３６異性体２、（０．０２６ｇ、８％）を無色の固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0427】

経路ｇ
実施例１−５１、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の水素化ナトリウムを使用してイミダゾール含有化合物をアルキル化するための典型的な手順

【化93】

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エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウムの６０％鉱油懸濁物（２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０５１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜２０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１５９ｍｇ、９０％）のジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８
１１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分にわたり１５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５１異性体１、（５４ｍｇ、３１％）及びエチル２−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−
アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５１異性体２、（２７ｍｇ、１５％）を得た。
異性体２に関するデータは表３にある。

【0428】

経路ｈ
実施例１−５２、エチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の炭酸カリウムを使用してイミダゾール含有化合物をアルキル化するための典型的な手順

【化94】

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エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．１１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で二晩撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュシリカ（５ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜２０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、エチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（９１ｍｇ、５４％）のジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって１５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集して、エチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５２異性体１、（８ｍｇ、５％）及びエチル２−｛４−［１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５２異性体２、（５ｍｇ、３％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0429】

経路ｉ
実施例１−５３、（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、及び実施例１−５４、エチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを調製するための手順

【化95】

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エチル２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．１７１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と、経路ｇの方法を使用して反応させて、エチル２−｛４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３９３ｍｇ、６５％）のジアステレオマーの混合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．１２及び１．１７分時、弱ＵＶ活性。

【0430】

エチル２−｛４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と室温で５日間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、濃縮して、（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．４ｇ、１００％超）のジアステレオマーの粗混合物を得た。おおよそ０．２ｇのこの混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって５〜１５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、実施例１−５３異性体１、（３０ｍｇ、１７％）及び（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、実施例１−５３異性体２、（２２ｍｇ、１３％）を得た。
異性体２に関するデータは表３にある。

【0431】

残りの（２−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸のジアステレオマーの粗混合物、実施例１−５３、（０．２ｇ、想定０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）
とメタノール（２Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの溶液とで処理した。次いで、ＨＡＴＵ（０．１２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物に溶解し、フラッシュシリカ（１０ｍＬ）で濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å］、３０ｍＬ／分、ＤＣＭ中０〜２０％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）である）によって精製して、エチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって１５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５４異性体１、（９ｍｇ、４％）及びエチル２−（４−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−５４異性体２、（６ｍｇ、３％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0432】

経路ｊ
実施例１−７０、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化96】

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４−ニトロフェニル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、超音波処理して溶解を引き起こした。６０％鉱油懸濁物の水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌した。エタノール−１，１−２，２，２−ｄ５（０．１５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間かけて２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）
である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、（^２Ｈ_５）エチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７０異性体１、（０．０１７ｇ、１７％）を白色固体として、（^２Ｈ_５）エチル２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例１−７０異性体２、（０．０１３ｇ、１３％）を白色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0433】

経路ｋ
実施例２−２、エチル２−［４−（１−ホルミルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるホルムアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化97】

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ギ酸（２ｍＬ）及び無水酢酸（０．１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を滴加した。結果得られた反応混合物を６０℃で８時間撹拌し、塩基性ｐＨに調整し、次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３０％（１２．００分間）、１００％（１４．００分間）、次いで、３０％（１４．０１分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル２−［４−（１−ホルミルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２異性体１（１４．６ｍｇ、１３．０％）を黄色ゴム質として、エチル２−［４−（１−ホルミルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２異性体２（１２．５ｍｇ、１１．１％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0434】

経路Ｌ
実施例２−４、エチル２−｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化98】

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エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ
［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に室温で溶解した。エチル２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、結果得られた反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた（ｄｒｉｅｄ ｏｖｅ）。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３０％（１２．００分間）、１００％（１４．００分間）、次いで３０％（１４．０１分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル２−｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４異性体−１（５．５ｍｇ、８．０％）を黄色ゴム質として、エチル２−｛４−［１−（トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４異性体−２（６．２ｍｇ、９．７％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0435】

経路ｍ
実施例２−１７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド／カルバメート／尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化99】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２．１０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に溶解した。メチルアミノホルミルクロリド（Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｆｏｒｍｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６２０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色固体として、及びジアステレオマーの混合物（１．７９ｇ、８２％）として提供した。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で、Ｈ_２Ｏ中２５〜３５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−１７異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７８ｇ、３６％）を無色の油状物質として、実施例２−１７異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６７ｇ、３１％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0436】

経路ｎ
実施例２−１９、エチル２−｛４−［１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される尿素／カルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化100】

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エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物、ジエチルアミン（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（０．１ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に室温で溶解した。ＣＤＩ（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中３０．０％〜３８．０％（２５．０分間）、１００．０％（３．０分間）、次いで３０．０％（２．０分間）、０．１％ＮＨ_３］によって精製して、エチル２−（４−（１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１９異性体−１（実施例２１９異性体−１）、（７．５ｍｇ、６．２０％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−（１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１９異性体２、（８．１ｍｇ、６．６０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0437】

経路ｏ
実施例２−２２、エチル２−［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートによって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化101】

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エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びホルムアルデヒド（４０％溶液、１．０１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に２５℃で溶解した。ギ酸（０．３０３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、結果得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）でさらに抽出し、有機
層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９．０ｍｍ、５μｍ、１４ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中３７％（２８．０分間）、１００％（４．０分間）、次いで３７％（３．０分間）、０．１％ＮＨ_３］によって精製して、エチル２−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２２異性体１（１２ｍｇ、５．８０％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２２異性体２（１１ｍｇ、５．３０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0438】

経路ｐ
実施例２−２３、エチル２−｛４−［１−（Ｎ−メチルグリシル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化102】

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Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、その後ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後エチル２−（４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を加え、結果得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。最後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、塩基性アルミナ（ｎｏｒｍａｌ ｂａｓｉｃ ａｌｕｍｉｎａ）、活性、ＤＣＭ中０．５％〜１．０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−（４−（１−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、８０．７４％）を褐色ゴム質として得た。エチル２−（４−（１−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルグリシル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｐｄ／Ｃ（乾燥基準、１３ｍｇ）を加えた。次いで、反応物をＨ_２ガスでパージし、結果得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで濾過物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：ＭｅＣＮ／水中２０．０％〜３５．０％（３０．０分間）、１００．０％（３．０分間）、次いで２０．０％（２．０分間）、０．１％ＮＨ_３］によって精製して、エチル２−（４−（１−（メチルグリシル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２３異性体１、（
９．０ｍｇ、９．２７％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−（１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２３異性体２、（８．０ｍｇ、８．５０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0439】

経路ｑ
実施例２−２７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化103】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に溶解した。トリホスゲン（８８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温まで加温し１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、アゼチジン（０．０２０ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色固体として、及びジアステレオマーの混合物として提供した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜５０％（１５．０分間）、０．１％アンモニア及びＨ_２Ｏ中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（アゼチジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−２７異性体１（２０ｍｇ、１６．１２％）を無色のゴム質として、実施例２−２７異性体２（２０ｍｇ、１６．１２％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0440】

経路ｒ
実施例２−４２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、及び実施例２−１３８、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される尿素形成及び脱水を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化104】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１６４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）に溶解した。トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温まで加温し、１８時間撹拌した。この混合物にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ブチルカルバゾイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを黄色油状物質として、及びジアステレオマーの混合物（１９２ｍｇ、９７％）として提供した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８３及び１．８７分時、ＵＶ不活性。

【0441】

粗生成物を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去してから、反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）に再溶解した。塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温まで加温し、２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、さらなる精製を行わずに次のステップに用いた。残渣をトルエン（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化ホスホリルを加え（０．１８２ｍＬ、１．９４５ｍｍｏｌ）、反応物を１１０℃で３０分間撹拌してから、反応物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ_{（水溶液）}（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ_２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−４２異性体１、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレー
ト（１．７ｍｇ、１％）を無色の油状物質として、実施例２−４２異性体２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［エチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１．６ｍｇ、１％）を無色の油状物質として、実施例２−１３８異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３．９ｍｇ、２．５％）を無色の油状物質として、実施例２−１３８異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３．０ｍｇ、２％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0442】

経路ｓ
実施例２−４７、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるカルバメート形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化105】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、反応混合物を０℃まで冷却した。２−フルオロクロロギ酸エチル（０．０６２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３５％（５２分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４７異性体−１（１７ｍｇ、８．９％）を黄色ゴム質として、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−４７異性体−２（１９ｍｇ、１０％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0443】

経路ｔ
実施例２−５２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化106】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びトリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで反応混合物を０℃まで冷却し、塩化アセトキシアセチル（０．０８０ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、次いで、残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）及び２０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：０％〜３０％（３５．０分間）、アセトニトリル中０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５２異性体１（８ｍｇ、８．３％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５２異性体２（１２ｍｇ、１２．２４％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0444】

経路ｕ
実施例２−５３、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化107】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後トリフルオロプロパニオン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｉｏｉｃ ａｃｉｄ）（０．０４５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、プロピルホスホン酸無水物を加え（０．１４０ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ ５０％ＥｔＯＡｃ溶液）、結果得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分
配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（２７．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５３異性体１（９ｍｇ、６．０％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−５３異性体２（９ｍｇ、６．０％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0445】

経路ｖ
実施例２−５８、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパンチオイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるローソン試薬を介してチオアミドを調製するための典型的な手順

【化108】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパノイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３４１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、その後ローソン試薬（０．２６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、反応混合物を１ＭのＮａＯＨ_{（水溶液）}（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、５％ピロ亜硫酸ナトリウム_{（水溶液）}で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ_２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で抽出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−５８異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパンチオイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１４．１ｍｇ、４％）を黄色油状物質として、実施例２−５８異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−プロパンチオイルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（７．６ｍｇ、２％）を黄色油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0446】

経路ｗ
実施例２−６１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化109】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及び炭酸カリウム（０．１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ヨードエタンを加え（０．０４９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、反応混合物を１００℃で６２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、２０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３５％（０．０１分間）、１００％（２５．０１分間）、次いで３５％（３０．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−エチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６１異性体１（４３ｍｇ、３８．８％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−エチルピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６１異性体２（２６ｍｇ、２３．１％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0447】

経路ｘ
実施例２−６２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートによって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化110】

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０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０６５ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ピリジンプロピオン酸（１０６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２６２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．０４９ｍｍｏｌ）に溶解し、上記溶液に加え、それを室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カル
ボキシレートを黒色油状物質として、及びジアステレオマーの混合物（０．２４５ｇ、８２％）として提供した。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ_２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−６２異性体１、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０４２ｇ、１４％）を無色の油状物質として、実施例２−６２異性体２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０３０ｇ、１０％）を無色の油状物質として得た。２に関するデータは表３にある。

【0448】

経路ｙ
実施例２−６５、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、及び実施例２−６６、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（β−アラニル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成及びＣＢＺ脱保護を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化111】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｚ−β−アラ−ＯＨ（０．０６６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、その後プロパンホスホン酸無水物（０．１２３ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加えた。結果得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、７１．４％）を無色のゴム質として得た。これを実施例２−６６の合成のために精製を行わずに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）４．３８及び４．５１分時
、ＵＶ不活性。

【0449】

残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、１８．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜５０％（１５．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製することができ、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６５異性体１（２０ｍｇ、１２．５％）を無色のゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６５異性体２（２０ｍｇ、１２．５％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0450】

エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル｝ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解した。結果得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１３．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（３０．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６６異性体１（２ｍｇ、２．６３％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６６異性体２（３ｍｇ、４．０％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0451】

経路ｚ
実施例２−６８、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化112】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＳ_２ＣＯ_３（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その後２−ヨード−１−フルオロエタン（５６ｍｇｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜４０％（１９分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニア］によって精製して
、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６８異性体１（２５ｍｇ、２５％）を黄色がかったゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６８異性体２（２０ｍｇ、２０．３％）を黄色がかったゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0452】

経路ａａ
実施例２−６９、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化113】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＤＩＰＥＡ（０．１１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１２ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中４５％（０．０１分間）、１００％（３０．００分間）、次いで４５％（３２．００分間）、０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６９異性体１（０．００３ｇ、２．４％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−６９異性体２（０．００２ｍｇ、１．６％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0453】

経路ａｂ
実施例２−７０、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化114】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＫ_２ＣＯ_３（０．１２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中６０％（０．０１分間）、１００％（１４．０１分間）、次いで６０％（２３．００分間）、０．１％アンモニアによって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７０異性体１（０．００５ｇ、３．９％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７０異性体２（０．００５ｍｇ、３．９％）を無色のゴム質として得た。異性体１及び異性体２に関するデータは表３にある。

【0454】

経路ａｃ
実施例２−７２、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化115】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（０．０４４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、結果得られた反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中４８％（０．０１分間）、１００％（１１．１分間）、４８％（４８．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メトキシ−２−オ
キソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体１（０．０１２ｇ、９．９％）を無色のゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体２（０．０１３ｍｇ、１０．７％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0455】

経路ａｄ
実施例２−７２、エチル２−（４−｛（２Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化116】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＮＥｔ_３（０．０８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０３６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、結果得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１４ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中２０％（０．０１分間）、４０％（３６．００分間）、１００％（４４．００分間）、次いで２０％（５２．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体１（０．００２ｇ、１．６％）を黄色ゴム質として、エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７２異性体２（０．００２ｍｇ、１．６％）を黄色ゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0456】

経路ａｅ
実施例２−７６、エチル２−｛４−［２−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及び尿素／アミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化117】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（０．４０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加え、０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ＤＣＭ中５％〜１０％メタノール］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、７５％）を無色の液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：４８４

【0457】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテルで研和して、エチル２−（４−（イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２５０ｍｇ、ｃｒ）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３８４
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−−ｄ_６） δ： １．１５（ｔ, Ｊ ＝ ６．９
Ｈｚ, ３Ｈ）, １．１６ − １．２６（ｍ, １Ｈ）, １．７０ − １．９０（ｍ, ５Ｈ
）, １．９５ − ２．２８（ｍ, ５Ｈ）, ３．４９ − ３．７２（ｍ, ４Ｈ）, ３．６０
− ３．７２（ｍ, ４Ｈ）, ３．９８ − ４．１５（ｍ, ２Ｈ）, ４．１３（ｑ, Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．４５ − ４．５９（ｍ, ２Ｈ）, ７．３７ − ７．４９（ｍ,
５Ｈ）, ９．５４, １０．１９（２ｂｒ．ｓ．, ２Ｈ）。

【0458】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−（イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物に、メチルカルバミン酸クロリド（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹
拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、勾配：ＤＣＭ中５％〜１０％メタノール］によって精製して、エチル２−（４−（２−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物（１３０ｍｇ、４８％）として、ねばねばした液体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｍ）：ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．９７及び１．９９分時、ＵＶ活性。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ： １．１５（ｔ, Ｊ ＝ ６．
９ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．１６ − １．２６（ｍ, ４ Ｈ）, １．４９ − １．９０（ｍ, ５Ｈ）, １．９１ − ２．０１（ｍ, ２Ｈ）, ２．６２（ｄ, Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ, ３ Ｈ）, ２．７０ −２．９０（ｍ, ２Ｈ）, ３．０９ − ３．２５（ｍ, ４Ｈ）, ３．９７（
ｑ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．４５ − ４．５９（ｍ, ２Ｈ）, ５．０１ − ５
．０９（ｍ, １Ｈ）, ６．２７（ｂｒ．ｓ．, １Ｈ）, ７．２２ − ７．３２（ｍ, ４Ｈ）。

【0459】

分取ＨＰＬＣ（７３．０ｍｇ提出、Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム−デュアルピストンポンプ３３１及び３３２、１７１ダイオードアレイ検出器及びＧＸ−２７１リキッドハンドラーを含む、溶媒：水性＝水＋０．２％アンモニア（２８％アンモニア溶液）及び有機物＝アセトニトリル、勾配：水中２０〜５０％有機物溶液、流速：３０ｍＬ／分、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、Ｃ１８、５μ、１００×３０ｍｍ）を使用したジアステレオマーの分離により、エチル２−（４−（２−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７６異性体１（８．９９ｍｇ、１２．３％）を無色のゴム質として、エチル２−（４−（２−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７６異性体２（１０．９ｍｇ、１４．９％）を無色のゴム質として得た。異性体１及び異性体２に関するデータは表３にある。

【0460】

経路ａｆ
実施例２−７７、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるピロリジンをアリール化するための典型的な手順

【化118】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その後（１Ｒ，５Ｓ）−３−フェニル−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（Ｊ．Ｌｕｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５４（２０１３），４５０５−４５０８を参照、５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去し、残渣を分取
ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（２１．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７７異性体１（１０ｍｇ、１３％）をゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７７異性体２（１０ｍｇ、１３％）をゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0461】

経路ａｇ
実施例２−７８、メチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の炭酸セシウム及びヨウ化銅を使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順

【化119】

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メチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３６１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモピリジン（０．０５８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を濃縮によって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１３ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中４０％〜１００％（２０分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、メチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７８異性体１（０．０１１ｇ、２％）をゴム質として、メチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−ｙｌ］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−７８異性体２（０．０９ｍｇ、２％）をゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0462】

経路ａｈ
実施例２−８１、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるエタノール中の炭酸ナトリウムを使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順

【化120】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物及びＮａ_２ＣＯ_３（０．０９２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロピリミジン（０．０３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。結果得られた反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加えた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ−１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル／水中３８％（０．０１分間）、４２％（１５．００分間）、１００％（１９．００分間）、次いで３８％（２３．００分間）、０．１％アンモニア］によって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８１異性体１（０．０３１ｇ、２５％）をゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８１異性体２（０．０１７ｍｇ、１４％）をゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0463】

経路ａｉ
実施例２−８２、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の炭酸セシウムを使用して複素環を有するピロリジン含有化合物をアリール化するための典型的な手順

【化121】

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エチル２−｛４−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩のジアステレオマーの混合物、中間体１２７、（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＳ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をそれに加え、その後２−ブロモチアゾール（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を濃縮によって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Ｃ−１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５．０ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中０％〜３０％（２１．０分間）、０．１％アンモニア及び水中０．１％アンモニアによって精製して、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−
６−カルボキシレート、実施例２−８２異性体１（２０ｍｇ、１８％）を無色のゴム質として、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８２異性体２（６ｍｇ、６％）を無色のゴム質として得た。異性体１及び異性体２に関するデータは表３にある。

【0464】

経路ａｊ
実施例２−８４、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化122】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３９６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後ジオキサン中ＨＣｌ（３ｍＬ、４．０Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。

【0465】

メチル１−ピペリジン−４−イル−Ｄ−プロリネート塩酸塩（０．３５８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２６６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ、２．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（０．５３３ｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ_２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−８４異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１８．４ｍｇ、４％）を無色の油状物質として、実施例２−８４異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１３．９ｍｇ、３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0466】

経路ａｋ
実施例２−８５、エチル２−｛４−［（２Ｓ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化123】

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（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（０．７５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、６−（エトキシカルボニル）−２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イリウム（０．１８８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ_２（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）に窒素下で溶解し、５０〜６０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（０．０６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配し、有機層を合一し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＰＲＥＰ Ｃ１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中３０％〜１００％（２２分間）、次いで１００％（２分間）、０．１％ＮＨ_３によって精製して、実施例２−８５異性体１、エチル（Ｓ）−２−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０９ｇ、２４．３２％）を白色固体として、実施例２−８５異性体２、エチル（Ｓ）−２−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０８９ｇ、２４．１０％）を白色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0467】

経路ａｐ
実施例２−８７、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化124】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。粗反応混合物及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２４３ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に室温で溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（０．２４９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（０．１１４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．７８４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃窒素
下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８７異性体１（０．０２０ｇ、４．５％）、及びエチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８７異性体２（０．０２０ｇ、４．５％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0468】

経路ａｍ
実施例２−８８、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及びアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化125】

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エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの混合物、実施例２−８７、（０．４００ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（水溶液）（１．９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２．０ＭのＨＣｌ溶液を使用して中和し、溶媒を真空除去した。残渣をトルエンで共沸して、１−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリン（０．４４０ｇ、１００％）を黄色ガラスとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）０．７１分時、ＵＶ不活性

【0469】

１−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリン（０．１９３ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．５３３ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液及びＤＩＰＥＡ（０．３０１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和
食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８８異性体１、（０．０３８ｇ、１８％）を無色の油状物質として、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−８８異性体２、（０．０３７ｇ、１８％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0470】

経路ａｎ
実施例２−９０、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化126】

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エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）及び２８％ＮＨ_３溶液（９ｍＬ）に６０℃で混合し、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ_{（水溶液）}で中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合一した水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して橙色の油状物質（０．２９０ｇ、６５％）を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ_２Ｏ中２０〜４５％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニアを含む（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−９０異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１６．８ｍｇ、４％）を無色の油状物質として、実施例２−９０異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１２．４ｍｇ、３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0471】

経路ａｏ
実施例２−９１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４
］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される、加水分解及びアミド形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化127】

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エチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物をＴＨＦ（６．５ｍＬ）及び１．０ＭのＬｉＯＨ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に室温で溶解し、反応物を１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、化合物をさらなる精製を行わずに通した。

【0472】

１−｛１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリン（１２５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後メトキシアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。揮発性物質を真空下で除去して、橙色の油状物質（０．１０２ｇ、７７％）を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、１００×３０ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分でＨ_２Ｏ中２０〜５０％ＭｅＣＮ／０．２％アンモニア（ｖ／ｖ）で溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、実施例２−９１異性体１、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（１２．２ｍｇ、４％）を無色の油状物質として、実施例２−９１異性体２、エチル２−｛４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルバモイル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（７．２ｍｇ、３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0473】

経路ａｐ
実施例２−１１１、エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−
１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化128】

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１−ピペリジン−４−イルピロリジン−２−オン（０．２００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に室温で溶解し、反応混合物を４０℃窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＳＴＡＢ（０．６３０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．０７１ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃窒素下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ
１０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜３５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒Ｂは、Ｈ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１１１異性体１、（０．００８ｇ、２％）を無色の油状物質として、エチル２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１１１異性体２、（０．００９ｇ、２％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0474】

還元的アミノ化において使用されたアミンが、（ＢＯＣまたはＣｂｚなどの標準的なアミン保護基で）保護された第二のアミン基を含有する場合。ひとたび、還元的アミノ化が行われて標的のさらなる機能分化を可能にしたら、脱保護するための標準的な方法を使用してこれらの保護基を除去することができる。

【0475】

経路ａｑ
実施例２−１２４、エチル２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化、Ｂｏｃ脱保護及び尿素形成を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化129】

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エチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．３１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．３２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下室温で溶解し、ＮＥｔ_３（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。酢酸（０．１３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（０．５３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通し、真空濃縮して、粗エチル２−［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、１．３０及び１．３５分時、ＵＶ不活性。

【0476】

粗エチル２−［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．４２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（１．４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し一晩維持した。溶媒を真空除去し、残渣（ｒｅｓｉｕｄｅ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機物を真空濃縮して、粗エチル２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で０．２％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中２５〜４５％ＭｅＣＮで溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１２４異性体１、（０．００８ｇ、２．３％）を無色の固体として、エチル２−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１２４異性体２、（０．００８ｇ、２．３％）を無色の固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0477】

経路ａｒ
実施例２−１３６、エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるエステル還元を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化130】

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エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの混合物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで窒素下で冷却した。ＴＨＦ（１．０２ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液を反応混合物に滴加し、次いで反応混合物を室温まで一晩自然に温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８
１１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２０〜５０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒Ｂは０．２％の（Ｈ_２Ｏ中２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１３６異性体１、（２．９９ｍｇ、０．２３％）を白色固体として、エチル２−｛４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例２−１３６異性体２、（３．１０ｍｇ、０．２４％）を白色固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0478】

経路ａｓ
実施例３−４、エチル２−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるＤＭＦ中の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化131】

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２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−オールジヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１５７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に室温で混合した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＳＴＡＢ（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
窒素下、室温で一晩撹拌し、次いで少量のＭｅＯＨの添加でクエンチし、真空濃縮してすべての溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物に溶解し、フラッシュシリカ（約１０ｍＬ）で真空濃縮した。結果得られた粉末をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、３０ｍＬ／分、勾配：１５カラム容量にわたってＤＣＭ中０％〜１５％溶媒Ａ、ここで、溶媒ＡはＭｅＯＨ中１０％の（７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）である］）によって精製して、ジアステレオマーの粗混合物を得た（０．２５８ｇ）。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、少量の２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏを加え（約０．１ｍＬ）、溶液を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８
１１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍを使用し、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって１５〜２５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２３０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そしてエチル２−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−４異性体１、（０．０３４ｇ、１２％）、及びエチル２−［４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−４異性体２、（０．０５２ｇ、１８％）を得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0479】

経路ａｔ
実施例３−１０、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化132】

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４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（０．１８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下室温で溶解し、ＮＥｔ_３（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６３６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で２５〜６５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−１０異性体１、（０．０１２ｇ、３％）を無色の固体として、エチル２−［４−シアノ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例３−
１０異性体２、（０．０１４ｇ、４％）を無色の固体として得た。両異性体に関するデータは表３にある。

【0480】

経路ａｕ
実施例４−５、エチル２−（１−エチル−２−オキソ−３，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化133】

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エチル２−（２−オキソ−［３，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１、（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１３９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、粗エチル２−（１−エチル−２−オキソ−３，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ、５μｍ、１７ｍＬ／分、勾配：アセトニトリル中２７％〜１００％（３０分間）、次いで１００％（４分間）、０．１％ＮＨ_３によって精製して、エチル２−（１−エチル−２−オキソ−［３，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−５異性体−１（０．０１１ｇ、５．１１％）を無色のゴム質として、エチル２−（１−エチル−２−オキソ−［３，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−５異性体−２（０．０１２ｇ、５．８０％）を無色のゴム質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0481】

経路ａｖ
実施例４−８、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化134】

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１−（ピペリジン−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下室温で溶解し、酢酸（０．１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．５３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＤＣＭ
（４×２５ｍＬ）で抽出し、合一したＤＣＭ層をＢｉｏｔａｇｅフェーズセパレータに通した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、４０ｍＬ／分、勾配：ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートのジアステレオマーの分離不可能な混合物を得た。分取ＨＰＬＣを使用してジアステレオマーを分離した。これには、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ Ｃ１８カラム、１５０×２１ｍｍを使用し、１８ｍＬ／分で０．２％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ中１５〜３０％ＭｅＣＮで溶出し、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集した。そして、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−８異性体１、（０．０２８ｇ、７．７％）を無色の固体として、エチル２−［４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−８異性体２、（０．０２５ｇ、６．９％）を無色の固体として得た。
両異性体に関するデータは表３にある。

【0482】

経路ａｗ
実施例４−１３、エチル２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される脱保護及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化135】

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ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（０．３４７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。粗反応混合物及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２９５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（０．０６８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（０．６０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃窒素下で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合一し、Ｂｉｏｔａｇｅフェーズセパレータカートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ ４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配：１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］）によって精製した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって３０〜６０％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によってさらに精製して、エチル２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オク
タン−６−カルボキシレート、実施例４−１３異性体１、（０．０１１ｇ、２．６％）を無色の油状物質として、エチル２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１３異性体２、（０．００５ｇ、１．３％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0483】

経路ａｘ
実施例４−１６、エチル２−［（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示される還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化136】

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ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）及びエチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．８０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（５６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を該反応混合物に少量ずつ加え、０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｘ ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ−１８、１９×２５０ｍｍ、５μ、勾配：５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する水中１０％〜９０％ＡＣＮ、によって精製して、２５ｍｇ（７％）のエチル２−［（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１６異性体−１、及び２５ｍｇ（７％）のエチル２−［（２Ｒ）−２−（メチルカルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例４−１６異性体−２を無色の半固体として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【0484】

経路ａｙ
実施例５−１、エチル２−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例示されるアルキル化、結晶化及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元的アミノ化を介してピペリジンを調製するための典型的な手順

【化137】

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ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．１６８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）を加え、濁った懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ、９９％超）を橙色の油状物質として得た。

【0485】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモヘキサノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウムを加えた（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、６０％）を得た。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後、ジオキサン中ＨＣｌ（３ｍＬ、４．０Ｍ溶液）を滴加した。結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン塩酸塩（０．１８２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．１５５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（０．３３２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａカラム、１００×３０ｍｍ、３０ｍＬ／分で１４．４分間にわたって２５〜４５％ＭｅＣＮ／溶媒Ｂで溶出し［ここで、溶媒ＢはＨ_２Ｏ中０．２％の（２８％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ）である］、２１０ｎｍでモニターすることによって画分を収集する）によって精製して、エチル２−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例５−１異性体１（６．２ｍｇ、２％）を無色の油状物質として、エチル２−［４−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、実施例５−１異性体２（３．９ｍｇ、１％）を無色の油状物質として得た。異性体２に関するデータは表３にある。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【表2-6】

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【表2-7】

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【表2-8】

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【表2-9】

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【表2-10】

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【表2-11】

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【表2-12】

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【表2-13】

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【表2-14】

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【表2-15】

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【表2-16】

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【表2-17】

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【表2-18】

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【表2-19】

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【表2-20】

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【表2-21】

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【表2-22】

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【表2-23】

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【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【表3-5】

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【表3-6】

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【表3-7】

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【表3-8】

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【表3-9】

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【表3-10】

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【表3-11】

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【表3-12】

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【表3-13】

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【表3-14】

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【表3-15】

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【表3-16】

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【表3-17】

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【表3-18】

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【表3-19】

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【表3-20】

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【表3-21】

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【表3-22】

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【表3-23】

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【表3-24】

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【表3-25】

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【表3-26】

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【表3-27】

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【表3-28】

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【表3-29】

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【表3-30】

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【表3-31】

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【表3-32】

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【表3-33】

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【表3-34】

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【表3-35】

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【表3-36】

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【表3-37】

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【表3-38】

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【表3-39】

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【表3-40】

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【表3-41】

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【表3-42】

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【表3-43】

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【表3-44】

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【表3-45】

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【表3-46】

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【表3-47】

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【表3-48】

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【表3-49】

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【表3-50】

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【表3-51】

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【表3-52】

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【表3-53】

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【表3-54】

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【表3-55】

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【表3-56】

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【表3-57】

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【0486】

生物活性
実施例Ａ
ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｓｕｒｅｆｉｒｅ ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ ＆ Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）を用いて機能アッセイを行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１及びＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の両方の活性化の結果として下流で起きるため、Ｍ_１、Ｍ_３（Ｇｑ／１１結合）及びＭ_２、Ｍ_４受容体（Ｇｉ／ｏ結合）の評価には、異なる受容体サブタイプに対する異なるアッセイ形式を使用するより非常に好適である。ヒトムスカリンＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３またはＭ_４受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ−アルファ＋１０％透析ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プレートに蒔いた（２５Ｋ／ウェル）。ひとたび接着したら、細胞を一晩血清飢餓させた。アゴニスト刺激を５μＬのアゴニストを細胞に５分間（３７℃）添加することにより行った。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を加えた。プレートを暗所で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。

【0487】

各受容体サブタイプについて得られたデータからｐＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘの数字を算出した。

【0488】

結果を下記表４に示す。

【0489】

各実施例について、別段の記載がない限り、分離されている２つのジアステレオマーが存在し、ＬＣＭＳ分析結果上のそれらの保持時間に基づいて割り当てた。大半の実施例では、異性体１は活性でない。活性異性体に関する分析データは表３に報告している。いくつかの弱活性化合物に関するデータは表４に含まれて絶対立体化学の優先を強調する。

【表4-1】

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【表4-2】

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【表4-3】

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【表4-4】

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【表4-5】

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【表4-6】

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【表4-7】

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【0490】

実施例Ｂ
受動的回避
試験は、Ｆｏｌｅｙら、（２００４）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにより以前記載されたように実施した。受動的回避課題では訓練から６時間後にスコポラミンを投与（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）して動物に本パラダイムの健忘を起こさせた。強制経口投与により訓練期間の９０分前に３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量範囲の遊離塩基を投与して調査した。

【0491】

実施例１−３３異性体２は、本パラダイムのスコポラミン誘発性健忘症を用量依存様式で回復させ、おおよそのＥＤ_５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であることが見出された。３０ｍｇ／ｋｇの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により生成された作用と同様であった（図１）。

【0492】

実施例Ｃ
ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの作用
本試験の目的は、ラットにおけるｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規化合物の作用を検査することである。統合失調症は、複合的な多機能疾患であり、単一の実験手法によって完全に表すことはできない。抗精神病剤様行動を、ｄ−アンフェタミンにより誘発される運動亢進（または自発運動の亢進）の阻害によりラットにおいて評価した。この手法は、臨床的に適切であるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、それゆえドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストと比較するのに適すると考えられる。ｄ−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させると事前に観察されたある用量のキサノメリンを陽性対照として採用した。典型的に、統計学的解析には、３元配置共分散分析またはロバスト回帰を必然的に含み、これは処置、日及びラックを因子として、処置の前３０分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を含んだ。０．０５未満のＰ値を統計学的に有意であるとみなし、それにしたがって全ての後続の数字に記す。

【0493】

実施例１−２１異性体２、１−３２異性体２、１−３３異性体２、２−７異性体２及び
２−１７異性体２に関するデータを図２に示す。

【0494】

実施例Ｄ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの本化合物を、希釈剤としての１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）及び滑沢剤としての３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、既知の様式で圧縮して錠剤を形成することにより調製する。

【0495】

（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物を、１００ｍｇのラクトース及び任意選択的に１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、結果得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。

【0496】

本明細書の開示は以下の発明の態様を包含する：
態様１
式（１ｂ）の化合物：

【化138】

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またはその塩であって、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含有する任意選択的に置換されている５または６または７員の複素環であり；
Ｒ^３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ^３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
態様２
式１

【化139】

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により表される態様１に記載の化合物またはその塩であり、
式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有する５または６員の単環式複素環式の環であり；
Ｒ^１は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から選択され；
Ｒ^２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及びＣ_１−６非芳香族炭化水素基から選択されるか；またはＲ^１及びＲ^２は１つに接合して６員の融合芳香族環を形成することができ；
Ｒ^３は、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−９非芳香族炭化水素基から選択され、１、２、または３個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^４は、水素、または１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、同じであるかまたは異なり、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基、または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基から独立して選択され；
Ｒ^ａは、水素及び非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基から選択され；
Ｒ^ｂは、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−４炭化水素基であり；
点線は随意の第二の炭素−炭素結合を示すが、第二の炭素−炭素結合が存在するときにはＲ^３は存在しない、
前記化合物またはその塩。
態様３
Ｑが、芳香族複素環である、態様１または２に記載の化合物。
態様４
Ｑが、１または２個の窒素原子を含有する芳香族複素環である、態様３に記載の化合物。
態様５
Ｑが、（ｉ）イミダゾール環または（ｉｉ）ピラゾール環である、態様４に記載の化合物。
態様６
Ｑが、（ｉ）ピペリジン−２−オン環または（ｉｉ）ピロリジン環である、態様１または２に記載の化合物
態様７
Ｑが、５、６または７員の不飽和複素環である、態様１に記載の化合物。
態様８
部分：

【化140】

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が、基ＡＡＡ〜ＡＣＢ、ＢＡＡ〜ＢＣＺ、ＣＡＡ〜ＣＢＸ、ＤＡＡ〜ＤＢＧまたはＥＡＢ〜ＥＡＢから選択される、態様１に記載の化合物。
態様９
Ｑは、二環式であるかまたは（Ｌ）−Ｒ^１０、（Ｌ）−Ｒ^１１及び（Ｌ）−Ｒ^１２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、ここでＬは、結合またはＣＨ_２基であり；Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^１５；ＮＲ^１５Ｒ^１６；ＣＯＲ^１５；ＣＳＲ^１５；ＣＯＯＲ^１５；ＣＯＳＲ^１５；ＯＣＯＲ^１５；ＮＲ^１７ＣＯＲ^１５；ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；ＣＳＮＲ^１５Ｒ^１６；ＮＲ^１７ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；Ｒ^１７ＣＯＯＲ^１５；ＯＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６；ＳＲ^１５；ＳＯＲ^１５；ＳＯ_２Ｒ^１５；１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環から独立して選択され；
前記任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は、水素；フッ素；塩素；臭素；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＳＲ^５；ＳＯＲ^５及びＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基からなる基Ｒ^８から選択され、１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよく；
Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７は同じであるかまたは異なり、または１つに接合して環を形成してよく、それぞれは、水素、１つまたは複数のフッ素原子で任意選択的に置換されている非芳香族Ｃ_１−６炭化水素基（１または２個の、しかし全部ではない、前記炭化水素基の炭素原子が、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子によって任意選択的に置き換えられてよい）；または式ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＯＲ^ｂの基；または式（Ｌ）−Ｒ^１８の基、ここでＬは、結合またはＣＨ_２基であり、Ｒ^１８は、Ｏ、Ｎ及びＳならびにそれらの酸化形態から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換されている５または６員の環である、から独立して選択され；
前記任意選択的に置換されている５または６員の環に対する随意の置換基は基Ｒ^８から選択される、態様１または７のいずれかに記載の化合物。
態様１０
Ｒ^１が、水素；フッ素；シアノ；ヒドロキシ；ＯＲ^５；ＮＲ^５Ｒ^６；ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５；ＯＣＯＲ^５；ＮＲ^７ＣＯＲ^５；ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６；ＮＲ^７ＣＯＯＲ^５；ＳＯ_２Ｒ^５；及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４非芳香族炭化水素基から選択される、態様２〜９のいずれか一項に記載の化合物。
態様１１
Ｒ^１が、水素；ＮＨ_２、ＣＯＲ^５；ＣＯＯＲ^５及び１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１−４飽和非芳香族炭化水素基から選択され、Ｒ^５がＣ_１−４アルキルから選択される、態様１０に記載の化合物。
態様１２
Ｒ^１が、水素；メチル；エチル；ＣＯＯＭｅ；ＣＯＯＥｔ；ＣＯＭｅ；ＣＯＥｔ；ＣＯＮＨ_２；ＣＦ_３；ＣＯＮＨＭｅ；ＣＯＮ（Ｍｅ）_２；ＣＯＣＦ_３；ＣＯ−シクロプロピル；ＣＯ−シクロブチル；ＣＯＮＨＥｔ；ＣＯＨ；ＮＨ_２及びＯＭｅから選択される、態様１１に記載の化合物。
態様１３
Ｒ^２が水素である、態様２〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
態様１４
Ｒ^３が存在し、前記随意の第二の炭素−炭素結合が存在しない、態様１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
態様１５
Ｒ^３が、水素；フッ素；ヒドロキシル、メトキシ及びシアノから選択される、態様１４に記載の化合物。
態様１６
Ｒ^３が水素である、態様１５に記載の化合物。
態様１７
Ｒ^４が、水素及びメチルから選択される、態様１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
態様１８
実施例１−２１、１−３２、１−３３、１−４７、１−６１、２−７、２−１６、２−１２、２−８７、２−１０９、２−１１３、２−１１４、２−１１５、２−１１６、２−１２７、２−１３５、２−１３６、３−１０、４−１または５−２から選択される、態様１に記載の化合物。
態様１９
下記：

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【表5-4】

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【表5-5】

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【表5-6】

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【表5-7】

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【表5-8】

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【表5-9】

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【表5-10】

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【表5-11】

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【表5-12】

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【表5-13】

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【表5-14】

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から選択される、態様１に記載の化合物。
態様２０
医薬品において使用するための、態様１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
態様２１
態様１〜１９のいずれか一項において定義する化合物を含む医薬組成物及び医薬的に許容され得る賦形剤。
態様２２
ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体アゴニスト活性を有する、態様１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
態様２３
本明細書内の実施形態１．１〜１．１８０、２．１〜２．３６、３．１及び４．１〜４．３のいずれか一つに定義される発明。
態様２４
認知障害または精神病性障害の処置において使用するため、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、態様１〜１９に記載の化合物。
態様２５
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害の処置における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｄｄｉｃｉｔｉｏｎ）について、または運動障害の処置について、前記Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して前記Ｍ１受容体及び／または前記Ｍ１及びＭ４受容体に対して選択性を呈する、態様１〜１９に記載の化合物。
態様２６
統合失調症または他の精神病性障害における使用について、または急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛の処置または重症度の軽減について、または処置嗜癖について、または運動障害の処置について、前記Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体サブタイプと比較して前記Ｍ４受容体受容体に対して選択性を呈する、態様１〜１９に記載の化合物。
等価物
前述の例は、本発明を説明するために示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈してはならない。本発明の根底にある原理を逸脱することなく、上述し、例に示した本発明の具体的な実施形態に多くの修正及び変更をなすことができることが容易に明らかであるだろう。こうした修正及び変更の全ては、本出願に包含されると意図される。

【図1】

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【図2-1】

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【図2-2】

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