特許 6775019 キナーゼ阻害剤としてのヘキサヒドロピラジノトリアジノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6775019

(24)【登録日】2020年10月7日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としてのヘキサヒドロピラジノトリアジノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20201019BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201019BHJP

【ＦＩ】

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   C07D519/00CSP

   A61K31/53

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P31/12

   A61P31/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】16

【全頁数】49

(21)【出願番号】特願2018-530112(P2018-530112)

(86)(22)【出願日】2016年12月8日

(65)【公表番号】特表2019-502678(P2019-502678A)

(43)【公表日】2019年1月31日

(86)【国際出願番号】EP2016080168

(87)【国際公開番号】WO2017097871

(87)【国際公開日】20170615

【審査請求日】2019年9月10日

(31)【優先権主張番号】1521767.2

(32)【優先日】2015年12月10日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル

(73)【特許権者】

【識別番号】516379582

【氏名又は名称】カトリーケ ユニバーシテイト ルーヴェン、ケー．ユー． ルーヴェン アール アンド ディー

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ホースリー、ヘレン トレイシー

(72)【発明者】

【氏名】メアーズ、リチャード ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ノイス、ジュディ シャルロット

(72)【発明者】

【氏名】リューバーソン、ジェイムズ トーマス

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／０９６４２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６８４５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１１８２０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２０１５年，58(9)，3767-3793

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：

【化1】

（式中、
Ｑは縮合二環式複素芳香族基を表し、該基は１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ＺはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ａ^１は水素またはトリフルオロメチルを表し；あるいはＡ^１はフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを表し；あるいはＡ^１はＣ_３〜７シクロアルキルを表す）。

【請求項2】

Ｑがフロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，４−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，４−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリミジニル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、プリニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたは［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニルを表し、該基のいずれもハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｑが式（Ｑａ）、（Ｑｂ）、（Ｑｃ）、（Ｑｄ）、（Ｑｅ）、（Ｑｆ）または（Ｑｇ）の基を表す：

【化2】

（式中、アスタリスク（＊）は分子の残りとの結合点を表し；
ＸはＮまたはＣＨを表し；
Ｕは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^３ｂを表し；
Ｕ^１は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^４ｂを表し；
Ｕ^２は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^２ｂを表し；
Ｔ^１はＮまたはＣ−Ｒ^２ａを表し；
Ｔ^２はＮまたはＣ−Ｒ^４ａを表し；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^２ａは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^２ｂは水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^３ａは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^３ｂは水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^４ａは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノアミノスルホニルを表し；あるいはＲ^４ａはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ｂは水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；あるいはＲ^４ｂはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

式（ＩＩＡ）によって表される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：

【化3】

（式中、
ＺおよびＡ^１は請求項１で定義される通りであり；
Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２ａおよびＲ^３ｂは請求項３で定義される通りである）。

【請求項5】

Ｒ^２ａが水素またはＣ_１〜６アルキルを表す、請求項３または請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

式（ＩＩＢ）によって表される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：

【化4】

（式中、
ＺおよびＡ^１は請求項１で定義される通りであり；
Ｘ、Ｒ^１およびＲ^３ａは請求項３で定義される通りである）。

【請求項7】

ＺがＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、該基のいずれもハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、（Ｃ_１〜６）アルコキシアリールオキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、ジハロ（Ｃ_１〜３）アルキレンジオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｚがアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかがＣ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ａ^１が水素またはＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１が水素またはアミノを表す、請求項３から９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

８−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
８−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
８−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
シス−およびトランス−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
（９ａＳ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、及び
（９ａＳ）−８−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

治療に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項13】

炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害；ウイルス性疾患もしくはマラリア；または臓器もしくは細胞移植拒絶の治療および／または予防に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項14】

請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。

【請求項15】

炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害；ウイルス性疾患もしくはマラリア；または臓器もしくは細胞移植拒絶を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。

【請求項16】

炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害、ウイルス性疾患もしくはマラリア、または臓器もしくは細胞移植拒絶を治療および／または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、あるクラスの縮合二環式複素環化合物、および治療におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、置換ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン誘導体を提供する。これらの化合物は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤であり、したがって特に、有害な炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患およびマラリアの治療において、ならびに臓器および細胞移植拒絶の管理において医薬品として有益である。

【0002】

さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的試験の開発および新たな医薬品の探索に使用するための薬理学的基準として有益となり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。

【背景技術】

【0003】

国際公開第２０１３／０３４７３８号は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の阻害剤が、自己免疫および炎症性障害、ならびに臓器および細胞移植拒絶を治療するための医薬品として有用であることを開示している。

【0004】

国際公開第２０１０／１０３１３０号は、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］−ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびプリン誘導体のファミリーを記載し、これらが、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験を含む一定範囲のアッセイにおいて活性であり、免疫および自己免疫障害、ならびに臓器および細胞移植拒絶の治療に有効であると述べられている。国際公開第２０１１／１４７７５３号は、顕著な抗ウイルス活性を有するとして同じファミリーの化合物を開示している。さらに、国際公開第２０１２／０３５４２３号は、有意な抗がん活性を有するとして同じファミリーの化合物を開示している。

【0005】

国際公開第２０１３／０２４２９１号、国際公開第２０１３／０６８４５８号、国際公開第２０１４／０５３５８１号および国際公開第２０１４／０９６４２３号、ならびに同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０４８、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０５１およびＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０５２（それぞれ国際公開第２０１５／１９３１６７号、国際公開第２０１５／１９３１６８号および国際公開第２０１５／１９３１６９号として２０１５年１２月２３日に公開された）は、種々の系列の縮合二環式複素芳香族誘導体を記載し、これらが、特に有害な炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において、ならびに臓器および細胞移植拒絶の管理において医薬品として有益であると述べられている。

【0006】

ＰＩ４ＫＩＩＩβの阻害剤は、マラリアの予防、治療および根絶のための理想的な活性プロファイルを有する分子として同定されている（Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３、５０４、２４８〜２５３参照）。

【0007】

しかしながら、今日まで利用可能な先行技術のいずれも、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤としての活性を有するとして本発明により提供される置換ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン誘導体の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２０１３／０３４７３８号

【特許文献2】国際公開第２０１０／１０３１３０号

【特許文献3】国際公開第２０１１／１４７７５３号

【特許文献4】国際公開第２０１２／０３５４２３号

【特許文献5】国際公開第２０１３／０２４２９１号

【特許文献6】国際公開第２０１３／０６８４５８号

【特許文献7】国際公開第２０１４／０５３５８１号

【特許文献8】国際公開第２０１４／０９６４２３号

【特許文献9】国際公開第２０１５／１９３１６７号

【特許文献10】国際公開第２０１５／１９３１６８号

【特許文献11】国際公開第２０１５／１９３１６９号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３、５０４、２４８〜２５３

【発明の概要】

【0010】

本発明の化合物は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の強力で選択的な阻害剤であり、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の濃度でヒトＰＩ４ＫＩＩＩβのキナーゼ親和性を阻害する（ＩＣ_５０）（当業者であれば、より低いＩＣ_５０数値はより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。本発明の化合物は、他のヒトキナーゼと比較してヒトＰＩ４ＫＩＩＩβに対して少なくとも１０倍の選択親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択親和性、好適には少なくとも５０倍の選択親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択親和性を有し得る。

【0011】

本発明による一定の化合物は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験に供した場合に阻害剤として活性である。ＭＬＲ試験は、免疫抑制または免疫調節を予測する。かくして、ＭＬＲ試験に供すると、本発明の一定の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常２μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（当業者であれば、より低いＩＣ_５０数値はより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。

【0012】

本発明の化合物は、その高い効力、低用量での実証可能な効果、ならびに有益な薬物動態学的および薬力学的特性（クリアランスおよび生物学的利用能を含む）に関して顕著な利点を有する。

【0013】

本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：

【化1】

（式中、
Ｑは縮合二環式複素芳香族基を表し、該基は１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ＺはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ａ^１は水素またはトリフルオロメチルを表し；あるいはＡ^１はフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを表し；あるいはＡ^１はＣ_３〜７シクロアルキルを表す）。

【0014】

上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが場合により置換されていると述べられている場合、この基は未置換であってもよいし、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。典型的には、このような基は、未置換であるか、１個または２個の置換基によって置換されている。

【0015】

医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製において有用となり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、その好適な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機リガンド、例えば四級アンモニウム塩で形成される塩が含まれ得る。

【0016】

本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒；ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒；あるいは酢酸エチルなどのエステル溶媒で形成され得る。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は水で形成され得、その場合、これらは水和物である。

【0017】

本発明の化合物に存在し得る好適なアルキル基には、直鎖および分岐Ｃ_１〜６アルキル基、例えばＣ_１〜４アルキル基が含まれる。典型的な例としては、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分岐プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピルおよび３−メチルブチルが含まれる。「Ｃ_１〜６アルコキシ」、「Ｃ_１〜６アルキルチオ」、「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」および「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」などの派生的表現は、これらに従って解釈されるべきである。

【0018】

好適なＣ_２〜６アルケニル基には、ビニル、アリルおよびプロパ−１−エン−２−イルが含まれる。

【0019】

好適なＣ_３〜７シクロアルキル基は、そのベンゾ縮合類似体を含み得るが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。

【0020】

好適なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。

【0021】

好適なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。

【0022】

そのベンゾ縮合類似体を含み得る好適なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニルおよびチオモルホリニルが含まれる。

【0023】

好適なヘテロシクロアルケニル基の例には、オキサゾリニルが含まれる。

【0024】

好適なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルおよびクロメニル基が含まれる。

【0025】

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素を含むことを意図している。

【0026】

式（Ｉ）の化合物が１個または複数の不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全て、ならびにラセミ体を含む任意の割合のその混合物に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に言及または示されない限り、全ての個々の立体異性体およびその全ての可能な混合物を表すことを意図している。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）＜＝＞エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）＜＝＞ヒドロキシミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に言及または示されない限り、全ての個々の互変異性体およびその全ての可能な混合物を表すことを意図している。

【0027】

式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各個々の原子は、実際、天然同位体のいずれかの形態で存在することができ、１つまたは複数の最も豊富な同位体が好ましいことが理解されるべきである。例えば、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）または^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃまたは^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

【0028】

縮合二環式複素芳香族基Ｑの典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，４−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，４−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリミジニル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、プリニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよび［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニルが挙げられ、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0029】

Ｑの好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルおよびイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニルが挙げられ、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0030】

Ｑ上の任意の置換基の典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0031】

Ｑ上の任意の置換基の好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、Ｃ_１〜６アルキルおよびアミノから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0032】

Ｑ上の特定の置換基の典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0033】

Ｑ上の特定の置換基の好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、メチルおよびアミノから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0034】

典型的には、Ｑは式（Ｑａ）、（Ｑｂ）、（Ｑｃ）、（Ｑｄ）、（Ｑｅ）、（Ｑｆ）または（Ｑｇ）の基を表す：

【化2】

（式中、アスタリスク（＊）は分子の残りとの結合点を表し；
ＸはＮまたはＣＨを表し；
Ｕは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^３ｂを表し；
Ｕ^１は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^４ｂを表し；
Ｕ^２は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ^２ｂを表し；
Ｔ^１はＮまたはＣ−Ｒ^２ａを表し；
Ｔ^２はＮまたはＣ−Ｒ^４ａを表し；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^２ａは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^２ｂは水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ^３ａは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^３ｂは水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^４ａは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノアミノスルホニルを表し；あるいはＲ^４ａはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^４ｂは水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；あるいはＲ^４ｂはアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）。

【0035】

好適には、Ｑは上で定義される式（Ｑｂ）または（Ｑｆ）の基を表す。

【0036】

第１の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑａ）の基を表す。第２の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑｂ）の基を表す。第３の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑｃ）の基を表す。第４の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑｄ）の基を表す。第５の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑｅ）の基を表す。第６の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑｆ）の基を表す。第７の実施形態では、Ｑが上で定義される式（Ｑｇ）の基を表す。

【0037】

第１の実施形態では、ＸがＮを表す。第２の実施形態では、ＸがＣＨを表す。

【0038】

第１の実施形態では、Ｕが酸素を表す。第２の実施形態では、Ｕが硫黄を表す。第３の実施形態では、ＵがＮ−Ｒ^３ｂを表す。

【0039】

第１の実施形態では、Ｕ^１が酸素を表す。第２の実施形態では、Ｕ^１が硫黄を表す。第３の実施形態では、Ｕ^１がＮ−Ｒ^４ｂを表す。

【0040】

第１の実施形態では、Ｕ^２が酸素を表す。第２の実施形態では、Ｕ^２が硫黄を表す。第３の実施形態では、Ｕ^１がＮ−Ｒ^２ｂを表す。

【0041】

第１の実施形態では、Ｔ^１がＮを表す。第２の実施形態ではて、Ｔ^１がＣ−Ｒ^２ａを表す。

【0042】

第１の実施形態では、Ｔ^２がＮを表す。第２の実施形態ではて、Ｔ^２がＣ−Ｒ^４ａを表す。

【0043】

Ｒ^１の典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルが挙げられる。

【0044】

典型的には、Ｒ^１は水素またはアミノを表す。

【0045】

第１の実施形態では、Ｒ^１が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１がアミノを表す。

【0046】

Ｒ^２ａの具体的な例（ｖａｌｕｅｓ）の典型的な例としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルが挙げられる。

【0047】

Ｒ^２ａの任意の例（ｖａｌｕｅｓ）の好適な例としては、水素およびＣ_１〜６アルキルが挙げられる。

【0048】

Ｒ^２ａの具体的な例（ｖａｌｕｅｓ）の好適な例としては、水素およびメチルが挙げられる。

【0049】

第１の実施形態では、Ｒ^２ａが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ａがＣ_１〜６アルキル、特にメチルを表す。

【0050】

Ｒ^２ｂの具体的な例（ｖａｌｕｅｓ）の典型的な例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルが挙げられる。

【0051】

Ｒ^２ｂの任意の例（ｖａｌｕｅｓ）の好適な例としては、水素およびＣ_１〜６アルキルが挙げられる。

【0052】

Ｒ^２ｂの具体的な例（ｖａｌｕｅｓ）の好適な例としては、水素およびメチルが挙げられる。

【0053】

第１の実施形態では、Ｒ^２ｂが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２ｂがＣ_１〜６アルキル、特にメチルを表す。

【0054】

典型的には、Ｒ^３ａは水素またはＣ_１〜６アルキルを表す。

【0055】

Ｒ^３ａの典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

【0056】

Ｒ^３ａの好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、水素およびメチルが挙げられる。

【0057】

第１の実施形態では、Ｒ^３ａが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ａがハロゲン、特にフルオロまたはクロロを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３ａがフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３ａがクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３ａがシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３ａがＣ_１〜６アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３ａがメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３ａがエチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３ａがトリフルオロメチルを表す。

【0058】

Ｒ^３ｂの好適な例（ｖａｌｕｅｓ）には、水素およびメチルが含まれる。

【0059】

第１の実施形態では、Ｒ^３ｂが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３ｂがＣ_１〜６アルキル、特にメチルを表す。

【0060】

典型的には、Ｒ^４ａは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルを表し；あるいはＲ^４ａはフェニル、フリルまたはピリジニルを表し、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0061】

Ｒ^４ａ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0062】

Ｒ^４ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0063】

Ｒ^４ａの具体的な例（ｖａｌｕｅｓ）の典型的な例としては、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フリルおよびピリジニルが挙げられる。

【0064】

特定の実施形態では、Ｒ^４ａが水素を表す。

【0065】

典型的には、Ｒ^４ｂは水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルを表し；あるいはＲ^４ｂはフェニル、フリルまたはピリジニルを表し、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0066】

Ｒ^４ｂ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0067】

Ｒ^４ｂ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0068】

Ｒ^４ｂの具体的な例（ｖａｌｕｅｓ）の典型的な例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フリルおよびピリジニルが挙げられる。

【0069】

特定の実施形態では、Ｒ^４ｂが水素を表す。

【0070】

１つの選択された実施形態では、Ｑが、ＵがＮ−Ｒ^３ｂを表す上で定義される式（Ｑｂ）の基を表す。別の選択された実施形態では、Ｑが、Ｕ^２が酸素を表し、Ｔ^２がＮを表す上で定義される式（Ｑｆ）の基を表す。

【0071】

典型的には、ＺがＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、該基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0072】

好適には、Ｚがアリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0073】

第１の実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_２〜６アルケニルを表す。第３の実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_３〜７シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第６の実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｚが場合により置換されたアリールを表す。第８の実施形態では、Ｚが場合により置換されたアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｚが場合により置換されたヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｚが場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表す。

【0074】

Ｚの典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、メチル、エチル、イソプロペニル、シクロプロピル、インダニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、ベンズイミダゾリルエチルおよびピリジニルエチルが挙げられ、該基のいずれも１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0075】

Ｚの好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、フェニルおよびピリジニルが挙げられ、該基のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。

【0076】

一実施形態では、Ｚが未置換である。別の実施形態では、Ｚが、１個または複数の置換基、典型的には１個、２個または３個の置換基、好適には１個または２個の置換基によって置換されている。その実施形態の１つの態様では、Ｚが一置換されている。その実施形態の別の態様では、Ｚが二置換されている。その実施形態のさらなる態様では、Ｚが三置換されている。

【0077】

Ｚ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル−（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、（Ｃ_１〜６）アルコキシアリールオキシ、Ｃ_１〜３アルキレンジオキシ、ジハロ（Ｃ_１〜３）アルキレンジオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、アリールアミノ、Ｃ_２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２〜６アルキルカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0078】

Ｚ上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0079】

Ｚ上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フルオロアゼチジニル、フルオロピロリジニル、メチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピラゾリル、イミダゾリル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシオキセタニルオキシ、アゼチジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、モルホリニルエトキシ、フェノキシ、クロロフェノキシ、メトキシフェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0080】

Ｚ上の具体的な置換基の好適な例としては、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１個、２個または３個の置換基が挙げられる。

【0081】

Ｚの選択される例（ｖａｌｕｅｓ）としては、フェノキシメチル、クロロフェノキシメチル、メトキシフェノキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、フェノキシエチル、イソプロペニル、シクロプロピル、インダニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、（メチル）（オキソ）ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、メチルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、フェニル、ニトロフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、シアノメチルフェニル、モルホリニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルエトキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ジフルオロメチレンジオキシフェニル、ベンゾイルオキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、アミノカルボニルフェニル、（クロロ）（メチル）−フェニル、ジメチルフェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、（フルオロピロリジニル）（メチル）フェニル、（メチル）（ピロリジニルメチル）フェニル、（メチル）（モルホリニルメチル）フェニル、（メチル）（メチルピペラジニルメチル）フェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル、（シアノ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）フェニル、ジメトキシフェニル、（イソプロポキシ）（メチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メチル）（オキセタニルオキシ）フェニル、（アゼチジニルオキシ）（メチル）フェニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（テトラヒドロフラニルメトキシ）フェニル、（メチル）（モルホリニルエトキシ）フェニル、（ジメチルアミノメチル）（メチル）フェニル、トリメトキシフェニル、ベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、メチレンジオキシベンジル、ジメチルアミノベンジル、ジメトキシベンジル、フェニルエチル、フルオロフェニルエチル、メチルフェニルエチル、（ヒドロキシ）（フェニル）エチル、メトキシフェニルエチル、メチルフリル、メトキシベンゾフリル、チエニル、インドリル、メチルインドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、インダゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾリル、エトキシカルボニルチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メトキシベンゾチアゾリル、メチルイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチルベンズイミダゾリル、トリフルオロメチルベンズイミダゾリル、ピペリジニルメチルベンズイミダゾリル、モルホリニルメチルベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルピリジニル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニル）ピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、（フルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（フルオロピロリジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（メチルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロピロリジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロピペリジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニルメチル）ピリジニル、（メチル）（モルホリニルメチル）ピリジニル、（メチル）（メチルピペラジニルメチル）ピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル、（エトキシ）（メチル）ピリジニル、（イソプロポキシ）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、（メチル）（テトラヒドロフラニルオキシ）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニルオキシ）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ）（メチル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルオキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（メチルアミノ）ピリジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、メトキシピリダジニル、ピリミジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリミジニル、メトキシピリミジニル、（メトキシ）（メチル）ピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリミジニル、ピラジニル、メトキシピラジニル、（メトキシ）（メチル）ピラジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピラジニル、キノキサリニル、インドリルメチル、チアゾリルメチル、メチルチアゾリルメチル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、ベンズイミダゾリルエチルおよびピリジニルエチルが挙げられる。

【0082】

Ｚの典型的な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、（メトキシ）（メチル）フェニルおよび（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニルが挙げられる。

【0083】

第１の実施形態では、Ｚがメトキシフェニル、特に４−メトキシフェニルを表す。

【0084】

第２の実施形態では、Ｚがトリフルオロメトキシフェニル、特に４−（トリフルオロメトキシ）フェニルを表す。

【0085】

第３の実施形態では、Ｚが（メトキシ）（メチル）フェニル、特に４−メトキシ−２−メチルフェニルまたは４−メトキシ−３−メチルフェニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｚが４−メトキシ−２−メチルフェニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｚが４−メトキシ−３−メチルフェニルを表す。

【0086】

第４の実施形態では、Ｚが（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、特に５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジニルを表す。

【0087】

典型的には、Ａ^１は水素またはトリフルオロメチルを表し；あるいはＡ^１はフルオロ、ヒドロキシおよびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。

【0088】

好適には、Ａ^１が水素またはＣ_１〜６アルキルを表す。

【0089】

第１の実施形態では、Ａ^１が水素を表す。第２の実施形態では、Ａ^１がトリフルオロメチルを表す。第３の実施形態では、Ａ^１がフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ａ^１がヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ａ^１がヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ａ^１がヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第４の態様では、Ａ^１がフルオロ、ヒドロキシおよびＣ_１〜６アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第５の態様では、Ａ^１が未置換Ｃ_１〜６アルキル、典型的にはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル、特にメチルを表す。その実施形態の第６の態様では、Ａ^１がヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−カルボニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルによって一置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第７の態様では、Ａ^１がヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノによって一置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第８の態様では、Ａ^１が−ＯＲ^ａおよび−ＮＲ^ｂＲ^ｃヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノから独立に選択される２個の置換基によって二置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。その実施形態の第９の態様では、Ａ^１がフルオロによって三置換されたＣ_１〜６アルキルを表す。第４の実施形態では、Ａ^１がＣ_３〜７シクロアルキル、特にシクロプロピルを表す。

【0090】

Ａ^１の選択される例（ｖａｌｕｅｓ）としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチルおよびシクロプロピルが挙げられる。

【0091】

Ａ^１の好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。

【0092】

Ａ^１の好適な例（ｖａｌｕｅｓ）としては、水素およびメチルが挙げられる。

【0093】

本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物によって表される：

【化3】

（式中、Ｚ、Ａ^１、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２ａおよびＲ^３ｂは上に定義される通りである）。

【0094】

本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物によって表される：

【化4】

（式中、Ｚ、Ａ^１、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^３ａは上に定義される通りである）。

【0095】

本発明による具体的な新規な化合物には、その調製が添付の実施例に記載されている化合物の各々、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。

【0096】

本発明による化合物は、種々のヒトの病気の治療および／または予防に有益である。これらには、炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害；ウイルス性疾患およびマラリア；臓器および細胞移植拒絶が含まれる。

【0097】

炎症性および自己免疫障害には、全身性自己免疫障害、自己免疫内分泌障害および臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身性自己免疫障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチおよびシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫内分泌障害には甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性または悪性貧血、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群を含む）、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症および自発性不妊症が含まれる。

【0098】

急性または慢性であり得る腫瘍学的障害には、哺乳動物、特にヒトを含む動物における増殖性障害、特にがんが含まれる。がんの特定のカテゴリーには、血液系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）および非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌および腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は、骨髄性またはリンパ性であり得る。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫および辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液系悪性腫瘍の種類には、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃および筋肉のがんが含まれる。

【0099】

ウイルス性疾患には、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）を含む種々のウイルスの科によって引き起こされる感染症が含まれる。レトロウイルス（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）科の種々の属には、アルファレトロウイルス属（Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ベータレトロウイルス属（Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ガンマレトロウイルス属（Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、デルタレトロウイルス属（Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、イプシロンレトロウイルス属（Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス属（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）およびスプーマウイルス属（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）が含まれる。レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ−１）およびヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ−２）が含まれる。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の種々の属には、フラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス属（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、ヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）およびＧ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｇ Ｖｉｒｕｓ）が含まれる。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル脳炎ウイルスおよび日本脳炎ウイルスが含まれる。ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルスおよびボーダー病ウイルス２（ＢＤＶ−２）が含まれる。ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれる。Ｇ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｇ Ｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、Ｇ型肝炎ウイルスが含まれる。ピコルナウイルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）科内の種族の属には、アフトウイルス属（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）、アビヘパトウイルス属（Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルス属（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス属（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エルボウイルス属（Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ）、ヘパトウイルス属（Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、コブウイルス属（Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）、パレコウイルス属（Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、サペロウイルス属（Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）、セネカウイルス属（Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）、テッショウウイルス属（Ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）およびトレモウイルス属（Ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）が含まれる。エンテロウイルス属のメンバーには、ポリオウイルス、コクサッキーＡウイルス、コクサッキーＢウイルスおよびライノウイルスが含まれる。

【0100】

臓器移植拒絶には、移植片対宿主反応疾患を含む、移植された臓器または細胞（同種移植片と異種移植片の両方）の拒絶が含まれる。本明細書で使用される「臓器」という用語は、腎臓、肺、骨髄、毛、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸および胃を含む、哺乳動物、特にヒトの全ての臓器または臓器の一部を意味する。本明細書で使用される「拒絶」という用語は、最終的に移植された臓器中の細胞もしくは組織の死につながる、または移植された臓器もしくはレシピエントの機能的能力および生存能力に悪影響を与える、レシピエント身体または移植された臓器の全ての反応を意味する。特に、これは急性および慢性拒絶反応を意味する。

【0101】

細胞移植拒絶には、細胞移植および異種移植の拒絶が含まれる。異種移植の主な障害は、Ｔリンパ球（同種移植の拒絶を担う）が活性化される前でさえ、自然免疫系（特にＴ非依存性Ｂリンパ球およびマクロファージ）が活性化されることである。これにより、それぞれ超急性拒絶および血管拒絶と呼ばれる２つのタイプの重症および早期急性拒絶が引き起こされる。シクロスポリンＡを含む慣用的な免疫抑制薬は、異種移植において効果がない。本発明による化合物は、この欠点に陥りにくい。本発明の化合物がＴ−非依存性異種抗体産生ならびにマクロファージ活性化を抑制する能力は、異種ハムスター−心臓移植片を受けた無胸腺Ｔ−欠損マウスにおける異種移植拒絶反応を予防する能力によって証明され得る。

【0102】

本発明はまた、上記の本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種または複数の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。

【0103】

本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼もしくは直腸投与に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態に適した形態をとることができる。

【0104】

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣用的な手段によって調製された錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルまたは保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣用的な手段によって調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤または甘味剤を含有してもよい。

【0105】

経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように適切に製剤化され得る。

【0106】

頬側投与のために、組成物は、慣用的な様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。

【0107】

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射または注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプルまたは複数用量容器（例えば、ガラスバイアル）の単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、保存剤および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。

【0108】

上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植または筋肉内注射によって投与することができる。

【0109】

経鼻投与または吸入による投与のために、本発明による化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスまたはガスの混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザー用のエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。

【0110】

組成物は、所望であれば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置で提供することができる。パックまたは分配装置は、投与のための指示書を伴ってもよい。

【0111】

局所投与のために、本発明で使用する化合物は、好都合には、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化することができる。具体的な担体としては、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、本発明で使用する化合物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションに製剤化することができる。具体的な担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノールおよび水が挙げられる。

【0112】

眼投与のために、本発明で使用する化合物は、好都合には、保存剤（殺菌剤または殺真菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたは酢酸クロルヘキシジンなど）を含むまたは含まない、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として製剤化することができる。あるいは、眼投与のために、化合物を、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。

【0113】

直腸投与のために、本発明で使用する化合物は、好都合には、坐剤として製剤化することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質としては、例えば、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0114】

特定の状態の予防または治療に必要とされる本発明における使用化合物の量は、選択される化合物および治療される患者の状態に応じて変化する。しかしながら、一般的に、１日投与量は、経口または頬側投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、および経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇに及び得る。

【0115】

上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができる：

【化5】

（式中、Ｑ、ＺおよびＡ^１は上に定義される通りであり、Ｌ^１は好適な脱離基を表す）。

【0116】

脱離基Ｌ^１は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。

【0117】

この反応は、一般的に塩基、典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミンの存在下で行われる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、環状エーテル溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）、または双極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、またはＣ_１〜６アルカノール（ｎ−ブタノール、２−プロパノールまたはエタノールなど）中、周囲温度または高温で行われる。

【0118】

別の手順では、Ｑが式（Ｑｂ）（式中、ＵはＮ−Ｒ^３ｂを表す）の基を表す上記の式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物：

【化6】

（式中、Ｚ、Ａ^１、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２ａおよびＲ^３ｂは上で定義される通りであり、Ｌ^２は適当な脱離基を表す）
と反応させるステップを含む方法によって調製され得る。

【0119】

脱離基Ｌ^２は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。

【0120】

この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドなどの有機スルホキシド中、高温で行われる。

【0121】

上記の式（ＶＩ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との間の反応について上記の条件と同様の条件下で、上で定義される式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる：

【化7】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｌ^１およびＬ^２は上に定義される通りである）。

【0122】

上記式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化し、引き続いてＮ−保護基Ｒ^ｐを除去することによって調製することができる：

【化8】

（式中、ＺおよびＡ^１は上に定義される通りであり、Ｒ^ｐはＮ−保護基を表す）。

【0123】

Ｎ−保護基Ｒ^ｐは、典型的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。

【0124】

化合物（ＶＩＩＩ）の環化は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートによる処理によって適切に達成される。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル溶媒中、周囲温度で行われる。

【0125】

Ｎ−保護基Ｒ^ｐがＢＯＣである場合、その後のＢＯＣ基の除去は、典型的には、酸、例えば塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって達成することができる。また、ＢＯＣ基は、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、典型的には周囲温度で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートおよび２，６−ルチジンで処理することによって除去することができる。

【0126】

上記の式（ＶＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）式（ＩＸ）の化合物：

【化9】

（式中、ＺおよびＲ^ｐは上で定義される通りである）
をホスゲンと反応させるステップと；（ｉｉ）それによって得られた物質を式（Ｘ）の化合物：

【化10】

（式中、Ａ^１およびＲ^ｐは上で定義される通りである）
と反応させるステップとを含む２段階手順によって調製することができる。

【0127】

上記手順のステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、一般的に塩基、典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミンの存在下で行われる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル溶媒中、周囲温度で行われる。

【0128】

それらが商業的に入手可能でない場合、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の出発材料を、添付の実施例に記載される方法と同様の方法によって、または当技術分野で周知の標準的な方法によって調製することができる。

【0129】

上記の方法のいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の化合物を、好適な場合には、その後、当技術分野で公知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に精密化することができる。例として、Ｎ−ＢＯＣ部分を含む式（Ｉ）の化合物を、酸、例えば鉱酸（塩酸など）または有機酸（トリフルオロ酢酸など）で処理することによってＮ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0130】

Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルチオ、例えばメチルチオを表す化合物を、酸化剤、典型的には３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理することによって、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0131】

Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、好適なナトリウムアルコキシド塩で処理することによって、Ｒ^１がＣ_１〜６アルコキシを表す対応する化合物に変換することができる。同様に、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、シアン化物塩、例えばアルカリ金属シアン化物塩（シアン化ナトリウムなど）で処理することによって、Ｒ^１がシアノを表す対応する化合物に変換することができる。同様に、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、好適なＣ_１〜６アルキルアミンまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミンで処理することによって、Ｒ^１がＣ_１〜６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノを表す対応する化合物に変換することができる。

【0132】

Ｒ^２ａがＣ_２〜６アルコキシカルボニルを表す化合物を、塩基、典型的にはアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、Ｒ^２ａがカルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）を表す対応する化合物に変換することができる。Ｒ^２ａがカルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）を表す化合物を、場合により塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、典型的には１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などの添加剤の存在下、好適なＣ_１〜６アルキルアミンまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミンでそれぞれ処理することによって、Ｒ^２ａがＣ_１〜６アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0133】

Ｒ^２ａがカルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）を表す化合物を、典型的にはカップリング剤（ＥＤＣＩなど）および添加剤（ＨＯＢＴなど）の存在下、好適には塩基、例えば有機塩基（ジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、塩化アンモニウムで処理することによって、Ｒ^２ａがアミノカルボニル（−ＣＯＮＨ_２）を表す対応する化合物に変換することができる。

【0134】

ＵがＮ−Ｒ^３ｂを表し、Ｒ^３ｂが水素を表す化合物を、通常は塩基、好適には強無機塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、Ｃ_１〜６アルキルハライド、例えばヨードメタンで処理することによって、Ｒ^３ｂがＣ_１〜６アルキル、例えばメチルを表す対応する化合物に変換することができる。

【0135】

本発明による化合物を調製するための上記の方法のいずれかから生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣ；あるいは例えば好適な溶媒系と合わせてシリカおよび／またはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの慣用的な方法によって好適な段階でそこから分離することができる。

【0136】

本発明による化合物を調製するための上記の方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体を慣用的な技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、エナンチオマーを分割するための任意の好適な慣用的な手順を用いてエナンチオマーの対応する混合物からこれを生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩を、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と好適なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成することができる。次いで、ジアステレオマーを、任意の簡便な手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である例では酸で処理することによって回収することができる。別の分割方法では、キラルＨＰＬＣを用いて式（Ｉ）のラセミ体を分離することができる。さらに、所望であれば、上記の方法の１つで好適なキラル中間体を使用することによって特定のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶および他の慣用的な分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合に、中間体または最終生成物と共に使用することができる。

【0137】

上記合成配列のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、慣用的な保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載されるものによって達成することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して任意の都合のよい後の段階で除去することができる。

【0138】

以下の実施例は、本発明による化合物の調製を示す。

【0139】

本発明による化合物は、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβの活性を強力に阻害する。

【0140】

ＰＩ４ＫＩＩＩβ酵素阻害アッセイ
手順Ａ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎおよびＰｒｏｍｅｇａ製の試薬を利用して化合物をアッセイした。化合物を、２０μＭの開始濃度から３倍連続希釈として１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングした。２．５×ＰＩ４Ｋβ試薬、２．５×ＰＩ脂質キナーゼ基質／ＡＴＰ混合物および５×化合物を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．４％Ｔｒｉｔｏｎ中で調製した。最終的な２５μＬのキナーゼ反応物は、４ｎＭのＰＩ４Ｋβ、１００μＭのＰＩ脂質キナーゼ基質（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および化合物からなっていた。アッセイにおける最終ＡＴＰ濃度は１０μＭであった。検出試薬は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬およびＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｄｅｔｅｃｔ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からなっていた。

【0141】

手短に言うと、化合物をＰＩ４Ｋβに添加し、引き続いてＡＴＰ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を添加した。反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加し、プレートを室温で４０分間インキュベートし、引き続いてＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を添加した。プレートをさらに１２０分間インキュベートし、発光プレートリーダーで読み取った。モデル番号２０５を用いてＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔでデータを適合させた。

【0142】

手順Ｂ
ＰＩ４Ｋｂｅｔａ Ａｄａｐｔａアッセイを用いて化合物をアッセイした。化合物を、１０μＭの開始濃度から３倍連続希釈として１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングした。２×ＰＩ４ＫＢ（ＰＩ４Ｋβ）／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．１％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＭｇＣｌ_２中で調製した。最終的な１０μＬのキナーゼ反応物は、３２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２中７．５〜６０ｎｇ ＰＩ４Ｋβおよび１００μＭ ＰＩ脂質キナーゼ基質からなっていた。アッセイにおける最終ＡＴＰ濃度は１０μＭであった。検出混合物は、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）およびＡＤＰトレーサーからなっていた。検出ミックスは、５〜１５０μＭ ＡＴＰのためのトレーサーのＥＣ６０濃度を含有していた。

【0143】

手短に言うと、ＡＴＰを化合物に添加し、引き続いてＰＩ４Ｋβ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を添加した。プレートを３０秒間振盪して混合し、次いで、短時間遠心分離した。反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。検出ミックスを添加し、次いで、プレートを振盪し、遠心分離した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、蛍光プレートリーダーで読み取った。モデル番号２０５を用いてＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔでデータを適合させた。

【0144】

上記のアッセイ（手順Ａまたは手順Ｂ）で試験すると、添付の実施例の化合物は全て、５０μＭまたはそれ以上のヒトＰＩ４ＫＩＩＩβの活性の阻害についてのＩＣ_５０値を有することが分かった。

【0145】

本発明による一定の化合物は、下記のＭＬＲ試験で測定した場合、強力な阻害剤である。

【0146】

混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ ＰｏＣ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）の密度勾配遠心分離によって健康な血液ドナーから得たバフィーコートからヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿界面の細胞を３回洗浄し、「レスポンダー」細胞として使用した。ＲＰＭＩ １７８８（ＡＴＣＣ、Ｎ℃ＣＬ−１５６）細胞をマイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で処理し、「スティミュレーター」細胞として使用した。１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、英国）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、ベルギー）中でレスポンダー細胞（０．１２ｘ１０６）、スティミュレーター細胞（０．０４５ｘ１０６）および化合物（様々な濃度）を６日間共培養した。細胞を平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（ＴＴＰ、スイス）で３連で培養した。５日後、細胞に１μＣｉのメチル−^３Ｈチミジン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、米国）を瞬間適用し、１８時間後にガラス濾紙上に採取し、計数した。増殖値をカウント毎分（ｃｐｍ）として表し、ブランクＭＬＲ試験（同一であるが化合物を添加しない）に対する阻害％に変換した。ＩＣ_５０を、それぞれ２つの実験の平均から導出した少なくとも４つの点を有するグラフから決定した。ＩＣ_５０値は、ＭＬＲの５０％阻害をもたらした試験化合物の最低濃度（μＭで表される）を表す。

【0147】

添付の実施例の一定の化合物は、ＭＬＲ試験において１０μＭまたはそれ以上のＩＣ_５０値をもたらすことが分かった。

【実施例】

【0148】

略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ：時間 ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＭＳ：質量分析 Ｍ：質量
ＲＴ：保持時間 ｒ．ｔ．：室温
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化

【0149】

分析および精製方法
方法１
低ｐＨ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム）
流量：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０〜５．３分：９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂまでの一定勾配；５．３〜５．８分：１００％溶媒Ｂ；５．８０〜５．８２分：１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂまでの一定勾配。
Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴもしくはＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ、またはＺＱもしくはＺＭＤを用いたＭＳ検出
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ ２７８７ ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ ２７８８ ＵＶを用いたＵＶ検出

【0150】

方法２
高ｐＨ（約ｐＨ１０）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）−ＮＸ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、３ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：ｐＨ１０に緩衝された２ｎＭ重炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０〜１．８分：９９％溶媒Ａ＋１％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂまでの一定勾配；１．８〜２．１分：１００％溶媒Ｂ；２．１〜５．３分：１００％溶媒Ｂから９９％溶媒Ａ＋１％溶媒Ｂまでの一定勾配；２．３〜３．５分：９９％溶媒Ａ＋１％溶媒Ｂ。

【0151】

方法３
低ｐＨ
カラム：ＳｕｐｅｌｃｏＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．１ｘ３０ｍｍ、２．７ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０〜１．５分：９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂまでの一定勾配；１．５〜１．６分：１００％溶媒Ｂ；１．６〜１．６１分：１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂまでの一定勾配。

【0152】

方法４
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
１．５０ ５．０ ９５．０
２．５０ ５．０ ９５．０
３．００ ９５．０ ５．０

【0153】

方法５
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
４．００ ５．０ ９５．０
５．００ ５．０ ９５．０
５．１０ ９５．０ ５．０

【0154】

方法６
低ｐＨ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ
温度：４５℃
流量：１．９ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：水＋０．５％ギ酸
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％ Ｃ％
０．００ ８５．０ ５．０ １０．０
５．５０ ０．０ ９０．０ １０．０
８．００ ０．０ ９０．０ １０．０
８．０５ ８５．０ ５．０ １０．０
９．９０ ８５．０ ５．０ １０．０

【0155】

方法７
高ｐＨ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣｒ ＨＳＳ Ｔ３、Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：４５℃
流量：０．４ｍＬ／分
溶媒Ａ：水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９９．０ １．０
５．３０ ５．０ ９５．０
５．３５ ５．０ ９５．０
７．３０ ５．０ ９５．０
７．３５ ９９．０ １．０
９．００ ９９．０ １．０

【0156】

方法８
低ｐＨ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ
温度：４５℃
流量：１．９ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：水＋０．５％ギ酸
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％ Ｃ％
０．００ ８５．０ ５．０ １０．０
５．５０ ０．０ ９２．５ ７．５
８．００ ０．０ ９２．５ ７．５
８．０５ ８５．０ ５．０ １０．０
９．９０ ４０．０ ５０．０ １０．０

【0157】

分取ＨＰＬＣ
基本的な方法１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
流量：４０ｍＬ／分
移動相Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
粒径：５μｍ
実行時間：１５．５分
方法（イソクラティック）：Ｔ＝０分：９５％Ａ；５％Ｂ
Ｔ＝２．０分：８５％Ａ；１５％Ｂ
Ｔ＝１２．０分：７０％Ａ；３０％Ｂ
Ｔ＝１２．５分：５％Ａ；９５％Ｂ
Ｔ＝１５．０分：５％Ａ；９５％Ｂ
Ｔ＝１５．５分：９５％Ａ；５％Ｂ
一次波長（収集）：２１５ｎｍ
二次波長：２５４ｎｍ
装置：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５リキッドハンドラ、２ｘＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、
Ｇｉｌｓｏｎ ８０５圧測定モジュール、Ｇｉｌｓｏｎ １１９ ＵＶ／Ｖｉｓ二重検出器
ソフトウェア：Ｇｉｌｓｏｎ Ｕｎｉｐｏｉｎｔ Ｖ５．１１

【0158】

基本的な方法２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１９ｍｍ×１００ｍｍ
流量：２０ｍＬ／分（１９ｍＬ／分の移動相、および１ｍＬ／分のアセトニトリルＡＣＤ）
移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％水酸化アンモニウム
粒径：５μｍ
実行時間：１５分
方法（イソクラティック）：Ｔ＝０分：７５％Ａ；２５％Ｂ
Ｔ＝２分：７５％Ａ；２５％Ｂ
Ｔ＝１１分：６０％Ａ；４０％Ｂ
Ｔ＝１１．３分：５％Ａ；９５％Ｂ
Ｔ＝１３分：５％Ａ；９５％Ｂ
Ｔ＝１３．２分：７５％Ａ、２５％Ｂ
ＵＶ収集範囲：２３０−４００ｎｍ
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム、２５４５ＢＧＭ、２７６７収集モジュール
ソフトウェア：Ｍａｓｓ Ｌｙｎｘ Ｖ４．１ ＳＣＮ７３７

【0159】

極性有機法
カラム：ＨＩＬＩＣ ２５０×３０ｍｍ
流量：２５ｍＬ／分
移動相Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
移動相Ｂ：エタノール：メタノール（５０：５０）
粒径：５μｍ
実行時間：５０分
方法（イソクラティック）：移動相Ｂ３０％；移動相Ａ７０％
一次波長（収集）：最大プロット（２１０〜２４０ｎｍ）
二次波長：２５４ｎｍ
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ計器
ソフトウェア：ＬＣ−Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ

【0160】

中間体１
４−クロロ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
メチルヒドラジン（約４０％、１２．９ｇ、約０．１１ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノン（国際公開第２０１４／０９６４２３号；２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．８ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中懸濁液に−１０℃で滴加した。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を懸濁液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過した。固体をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、窒素下５０℃のオーブン中で１６時間乾燥させて、物質の第１のバッチ（８．５ｇ）を得た。母液を少量に濃縮し、次いで、濾過した。得られた固体を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、物質の第２のバッチ（１２．５ｇ）を得た。２つのバッチを合わせ、次いで、５０℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｘ２）で研和した。固体を回収し、次いで、５０℃で１時間真空中で乾燥させると、標記化合物（１５ｇ、６０％）が白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。

【0161】

中間体２
５−アミノ−３−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
メチル４−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレート（１９５ｇ、１．２５ｍｏｌ）およびクロロホルムアミジン塩酸塩（１５０ｇ、１．３１ｍｏｌ）をスルホラン（７８１ｍＬ）中、８０℃で４５時間加熱した。得られた粘性暗褐色溶液を２０℃で温度調節した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１８７６ｍＬ、３．７５ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを５０℃で加熱して環化を完了させた。得られた懸濁液（ｐＨ１３．２）を６０℃で加熱すると、溶液になった。食塩水（８２０ｍＬ）を添加した後、溶液を２Ｍ ＨＣｌ（７９５ｍＬ）でｐＨ５．５に調整した。得られた沈殿を３時間にわたって１０℃に冷却し、この温度で１時間維持した。懸濁液を濾過によって除去し、次いで、脱イオン水（３×３９０ｍＬ）で洗浄し、引き続いて真空オーブン中５０℃で乾燥させると、標記化合物（１５０ｇ、６６％）が淡褐色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）１６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ２．３９分（方法６）。

【0162】

中間体３
Ｎ−（３−メチル−７−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
中間体２（１５０ｇ、０．８２ｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２６７ｇ、２．６３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｇ、０．０９ｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（６８０ｍＬ）に７０℃で懸濁した。無水酢酸（１８４ｇ、１．８１ｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。いったん反応が完了したら、微細懸濁液を脱イオン水（１１１０ｍＬ）に１５分間にわたって添加した。スラリーを室温で１．５時間撹拌した。濾過後、固体を脱イオン水（２×４５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中５０℃で乾燥させると、標記化合物（１４７ｇ、８６％）がベージュ色個体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ２．６８分（方法７）。

【0163】

中間体４
Ｎ−（７−クロロ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
中間体３（１４５ｇ、０．７０ｍｏｌ）のトルエン（８７０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１６６ｇ、１．１１ｍｏｌ）中懸濁液を７０℃で加熱した。塩化ホスホリル（３２０．４０ｇ、２．０９ｍｏｌ）を添加し、混合物を８時間反応させた。追加のトルエン（５８０ｍＬ）を反応混合物に添加した後、７時間にわたって５℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を最初にトルエン（４３５ｍＬ）で５℃で洗浄し、次にトルエン（４３５ｍＬ）で２０℃で洗浄し、引き続いて真空オーブン中５０℃で乾燥させると、標記化合物（１３１ｇ、８０％）が灰白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．１０（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２７／２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ３．５７分（方法８）。

【0164】

中間体５
（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ヒドラジン
４−メトキシ−３−メチルアニリン（９．８８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却した。亜硝酸ナトリウム（４．９８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を、確実に反応混合物の温度が５℃を超えないようにして、ゆっくり滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した。別のフラスコに、亜硫酸水素ナトリウム（４２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）および水（１２０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃（氷浴）に冷却した。ジアゾニウム塩混合物を滴下漏斗に移し、次いで、温度を５℃未満に維持しながら第２のフラスコにゆっくり滴加した。添加後、フラスコを室温まで加温させ、次いで、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨをｐＨ８に調整した。得られたオレンジ色溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、標記化合物（１０．１５ｇ、９７．５％）が褐色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．５Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ２．８Ｈｚ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．５、２．８Ｈｚ）、６．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。

【0165】

中間体６
［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ヒドラジン
６−ブロモ−３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中溶液にヒドラジン水和物（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（１．００ｇ、３１％）が黄色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．２Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．２Ｈｚ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。

【0166】

中間体７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシアニリノ）カルバマート
０℃の４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．９５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．５０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間にわたって室温に加温し、次いで、窒素雰囲気下で５時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（５．４２ｇ、８８％）が褐色シロップとして得られた。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７２〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５８〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｂｒ ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＲＴ１．１７分（方法３）。

【0167】

中間体８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシ−３−メチルアニリノ）カルバマート
反応を室温で一晩行ったことを除いて、中間体７について記載される方法に従って、中間体５から調製した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いた勾配溶出）によって精製すると、標記化合物（１０．４ｇ、６２％）が赤色／褐色固体として得られた。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．６Ｈｚ）、６．４３〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５３［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．４１分（方法４）。

【0168】

中間体９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルバマート
中間体８について記載される方法に従って、中間体６から調製した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（１．００ｇ、６７％）が白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．１Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．０Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋２５１．９。

【0169】

中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］カルバマート
中間体８について記載される方法に従って、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（１０．６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）から調製した。標記化合物（１１．９８ｇ、９０％）を黄色固体として得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１５［Ｍ＋Ｎａ］^＋、ＲＴ１．５４分（方法４）。

【0170】

中間体１１
Ｏ^１−ベンジルＯ^４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１８．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標記化合物（１８．０ｇ、９０％）が無色半固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２８〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、５．００〜５．１４（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜３．２０（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．００。

【0171】

中間体１２
Ｏ^１−ベンジルＯ^４−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチルピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
０℃で維持した中間体１１（６．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中溶液にメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．６Ｍ溶液、３１．６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（８．００ｇ、７５％）が無色半固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１７〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ、３Ｈ）、４．６７〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６３．００。

【0172】

中間体１３
Ｏ^１−ベンジルＯ^４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
０℃に維持した中間体１２（６．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（５．００ｇ、８３％）が無色半固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２８〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．０５〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．９２（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ５．７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６５．００。

【0173】

中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１３（５．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）を添加した。反応混合物を水素下１００ｐｓｉで４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（２．５０ｇ、８１％）が無色半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２３１．００。

【0174】

中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃に冷却し、ホスゲン（トルエン中２０％溶液、２．０ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。中間体７（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中予混合溶液を、０℃で、ホスゲン溶液に滴加した。反応混合物を１０分間室温に加温し、次いで、０℃に冷却した。ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５２１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中予混合溶液を０℃で滴加した。いったん添加が完了したら、反応混合物を１４時間にわたって室温に加温し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に再溶解した。有機相を１Ｍクエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中でシリカ（約１０ｍＬ）上に吸着させた。乾燥充填材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製すると、標記化合物（１．０２ｇ、６６％）が灰白色泡として得られた。δ_Ｈ（３５３Ｋ、２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０６〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ５．１Ｈｚ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１３．２、１．８Ｈｚ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ１２．０Ｈｚ）、３．４９（ｍ、３Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．３０分（方法３）。

【0175】

中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１５について記載される方法に従って、中間体８から調製した。標記化合物（３１８ｍｇ、５３％）を無色油として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８９〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３９〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、２．６７〜３．００（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３７〜１．４３（ｍ、１８Ｈ）。ブロードなピーク（回転異性体）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．４８分（方法４）。

【0176】

中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−カルバモイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１５について記載される方法に従って、キラル的に純粋な（＞９５％ｅｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを用いて中間体８から調製した。標記化合物（３．１２ｇ、８０％）を無色油として単離した。分析データは、中間体１６について得られたものと一致した。

【0177】

中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１５について記載される方法に従って、中間体９から調製した。標記化合物（０．６６ｇ、４６％）を白色固体として単離した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．２Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．７Ｈｚ）、４．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．８７〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５０．００。

【0178】

中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−カルバモイル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１５について記載される方法に従って、中間体１０およびキラル的に純粋な（＞９５％ｅｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。標記化合物（０．４０ｇ、４０％）を灰白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］^＋４３５．１５。

【0179】

中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバモイル］−３−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１５について記載される方法に従って、中間体８および中間体１４から調製した。標記化合物（１．３０ｇ、６４％）を白色固体として単離した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．５４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、１８Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９．００。

【0180】

中間体２１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］−トリアジン−２，８−ジカルボキシラート
トリフェニルホスフィン（２．２２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、中間体１５（１．０１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に添加した。ＤＥＡＤ（１．１０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を４分間にわたって滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、真空中でシリカ（約１５ｍＬ）上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）によって部分的に精製した。単離された物質をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解し、次いで、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物（７９６ｍｇ、８７％）が無色固体として得られた。δ_Ｈ（３５３Ｋ、２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３３〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ９．３、４．５、１．７Ｈｚ）、２．６１〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．７５分（方法３）。

【0181】

中間体２２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２，８−ジカルボキシラート
中間体２１について記載される方法に従って中間体１６から調製すると、標記化合物（２９８ｍｇ、９７％）が無色油として得られた。δ_Ｈ（３５３Ｋ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９２〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．５６分（方法４）。

【0182】

中間体２３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９ａＳ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２，８−ジカルボキシラート
中間体２１について記載される方法に従って中間体１７から調製すると、標記化合物（３．３ｇ、定量的）が無色油として得られた。分析データは、中間体２２について得られたものと一致した。

【0183】

中間体２４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２，８−ジカルボキシラート
中間体２１について記載される方法に従って中間体１８から調製すると、標記化合物（０．３５ｇ、５６％）が褐色半固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．５１〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．０２〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．００。

【0184】

中間体２５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９ａＳ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２，８−ジカルボキシラート
中間体２１について記載される方法に従って、中間体１９から調製すると、標記化合物（０．２５ｇ、６５％）が灰白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ９．３Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ８．８Ｈｚ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋４６１．００。

【0185】

中間体２６
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２，８−ジカルボキシラート
中間体２１について記載される方法に従って中間体２０から調製すると、標記化合物（０．２０ｇ、４２％）が無色半個体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．９０〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．２８（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、１８Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９１．００。

【0186】

中間体２７
３−（４−メトキシフェニル）−２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン塩酸塩
中間体２１（７９６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、８．６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、次いで、真空中で再濃縮すると、標記化合物（５５２ｍｇ、８９％）が無色固体として得られた。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）７．２６〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ１２．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．２７分（方法２）。

【0187】

中間体２８
３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン塩酸塩
中間体２７について記載される方法に従って中間体２２から調製すると、標記化合物（３０４ｍｇ、定量的）がオレンジ色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４０（ｓ、２Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ０．９９分（方法４）。

【0188】

中間体２９
（９ａＳ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン塩酸塩
中間体２７について記載される方法に従って中間体２３から調製すると、標記化合物（３．６ｇ、定量的）がオレンジ色固体として得られた。分析データは、中間体２８について得られたものと一致した。

【0189】

中間体３０
３−［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン塩酸塩
粗物質をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で研和し、真空中で乾燥させたことを除いて、中間体２７について記載される方法に従って、中間体２４から調製すると、標記化合物（０．１８ｇ、６９％）が灰白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．１Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．０Ｈｚ）、４．４０〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜３．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３２．００。

【0190】

中間体３１
（９ａＳ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］−トリアジン−４−オン塩酸塩
中間体２７について記載される方法に従って、中間体２５から調製した。標記化合物（０．１３ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ９．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ８．８Ｈｚ）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１３．９Ｈｚ）、３．８４〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜３．１５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１７．００。

【0191】

中間体３２
３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン塩酸塩
中間体３０について記載される方法に従って、中間体２６から調製した。標記化合物（０．１０ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ１３．５Ｈｚ）、３．３２〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９１．００。

【0192】

中間体３３
４−［（９ａＳ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−オキソ−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８−イル］−２−クロロピリジン−３−カルバルデヒド
中間体２９（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（２５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製すると、標記化合物（３０６ｍｇ、５１％）が黄色ゴムとして得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．１Ｈｚ）、７．２３〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．１Ｈｚ）、６．８０〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．２、４．９Ｈｚ）、４．２１〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．２８分（方法４）。

【0193】

中間体３４
Ｎ−｛７−［（９ａＳ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−オキソ−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８−イル］−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド
中間体２９（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、中間体４（９５１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３０ｍＬ）中混合物を撹拌し、窒素下で８０℃で２．５時間加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器カートリッジを通過させ、蒸発させた。粗残渣をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。固体残渣をジエチルエーテルから研和し、次いで蒸発乾固すると、標記化合物（１．３３ｇ、６７．９％）がクリーム色固体として得られた。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．８、５．３Ｈｚ）、４．５８〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１３．１Ｈｚ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．６０分（方法５）。

【0194】

実施例１
８−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
中間体２７（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（８ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（国際公開第２０１４／０．９６４２３号；１６４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９４ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌した反応混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。相の接合部で形成した沈殿を濾過によって除去し（２回目の重炭酸ナトリウム洗浄後）、次いで、水（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄した。単離した固体を分取ＨＰＬＣ（基本的方法１）によって精製すると、標記化合物（６２ｍｇ、１７％）が無色固体として得られた。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．９、５．４Ｈｚ）、４．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ１３．１、２．７Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ１０．４、７．１、３．４Ｈｚ）、３．４３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１３．７、５．６Ｈｚ）、３．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ１０．９Ｈｚ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１４．７、８．２Ｈｚ）、２．８６〜２．９５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．４３分（方法１）。

【0195】

ラセミ実施例１（６８ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＸＡ２、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；溶離液：ジエチルアミン改質剤を含むエタノール；流量：２１ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって分割すると、（９ａＲ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オンおよび（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オンが得られた。最初の溶出エナンチオマー（異性体１；３１ｍｇ、ｅｅ９９％）：ＬＣＭＳ（方法１）純度９９％［ＵＶ２１５］。第２の溶出エナンチオマー（異性体２；３６ｍｇ、ｅｅ９６％）：ＬＣＭＳ（方法１）純度１００％［ＵＶ２１５］。両異性体の^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ試料と同一であった。

【0196】

実施例２
８−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
後処理からのＥｔＯＡｃ溶液をシリカ上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した以外は、実施例１について記載される方法に従って、中間体２８から調製した。生成物を含む画分を蒸発させ、アセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物（５０２ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．８、５．３Ｈｚ）、４．４６〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．３９分（方法５）。

【0197】

実施例３
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、中間体２９（１．２５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（国際公開第２０１４／０９６４２３号；６５７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（４０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を１１０℃で３．５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し（いくらかの不溶性物質を除去するため）、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機画分をシリカ上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中３〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。第２の溶出物質をＥｔＯＡｃから研和し、濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンで洗浄した。残渣を蒸発乾固した。得られたクリーム色固体（４１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（基本的方法２）によってさらに精製し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物（４４ｍｇ、２．９％）が白色固体として得られた。分析データは、実施例２について得られたものと一致した。

【0198】

実施例４
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
実施例３に記載される反応から得られた最初の溶出物質をアセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物（６３．２ｍｇ、４％）が白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．７Ｈｚ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、４．７６〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６３〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ１１．４、３．２、１．８Ｈｚ）、４．１８〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．６４分（方法５）。

【0199】

実施例５
８−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
実施例２について記載される方法に従って、中間体２８および中間体１から調製した。標記化合物（１０５ｍｇ、２７％）を白色固体として単離した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２３〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．１、５．０Ｈｚ）、４．３３〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３４〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．１６分（方法５）。

【0200】

実施例６
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
実施例２について記載される方法に従って、中間体２９および中間体１から調製した。標記化合物（７６ｍｇ、２６％、ｅｅ９４．２％）を白色固体として単離した。分析データは、実施例５について得られたものと一致した。

【0201】

実施例７
８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
中間体３０（０．１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−アミン（国際公開第２０１４／０９６４２３号；０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％ＤＣＭ）によって精製すると、標記化合物（０．０６ｇ、１８％）が灰白色固体として得られた。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．０Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．０Ｈｚ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、６．０２〜６．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１２．９Ｈｚ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．２４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．００。

【0202】

実施例８
（９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
実施例２について記載される方法に従って、中間体３１から調製した。標記化合物（０．０６ｇ、３４％）を灰白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ９．１９Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ８．７３Ｈｚ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１３．３３Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜３．１２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６４．００。

【0203】

実施例９
シス−およびトランス−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
中間体３２（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、引き続いて４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−アミン（国際公開第２０１４／０９６４２３号；０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨの勾配）によって精製すると、標記化合物が３：１トランス：シス異性体混合物として得られた。２つの異性体をＨＰＬＣ（極性有機法）によって分離した。

【0204】

最初の溶出ピークであるシス異性体（３４ｍｇ、２２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）純度９７．６％。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．４Ｈｚ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１０．５Ｈｚ）、４．５０〜４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ１２．９Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ１７．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．００。

【0205】

第２の溶出ピークであるトランス異性体（９５ｍｇ、６４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）純度９６．６％。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ７．６Ｈｚ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ１２．９Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．００。

【0206】

シス異性体（２３．８ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｖ、５０ｍｍ×４９０ｍｍ、２０μｍ；溶離液：５０％ヘプタンおよび０．１％ジエチルアミン改質剤を含む５０％エタノール；流量：８０ｍＬ；温度３０℃；波長２２０ｎｍ）によって分割すると、（１Ｒ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オンおよび（１Ｓ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オンが得られた。最初の溶出エナンチオマー（異性体１；１０．３ｍｇ、ｅｅ１００％）：ＬＣＭＳ（方法５）純度９３．８％。第２の溶出エナンチオマー（異性体２；１０．３ｍｇ、ｅｅ９９．２％）：ＬＣＭＳ（方法５）純度９６．３％。両異性体の^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ試料と同一であった。

【0207】

トランス異性体（８４ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｖ、５０ｍｍ×４９０ｍｍ、２０μｍ；溶離液：５０％ヘプタンおよび０．１％ジエチルアミン改質剤を含む５０％エタノール；流量：８０ｍＬ；温度３０℃；波長２２０ｎｍ）によって分割すると、（１Ｓ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オンおよび（１Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オンが得られた。最初の溶出エナンチオマー（異性体１；３６．７ｍｇ、ｅｅ１００％）：ＬＣＭＳ（方法５）純度９７．５％。第２の溶出エナンチオマー（異性体２；４１．９ｍｇ、ｅｅ９６．１％）：ＬＣＭＳ（方法５）純度９９．４％。両異性体の^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ試料と同一であった。

【0208】

実施例１０
（９ａＳ）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
中間体３３（３０６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液をメチルヒドラジン（０．３ｍＬ）で処理し、マイクロ波照射下１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加した。得られた濁った溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥した後、標記化合物（５９ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ５．６Ｈｚ）、７．２５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８１〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ５．７Ｈｚ）、５．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．０、５．２Ｈｚ）、４．３３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１３．０、３．０Ｈｚ）、４．１４〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ１３．９、５．６、５．６Ｈｚ）、３．１６〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．５２分（方法５）。

【0209】

実施例１１
（９ａＳ）−８−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
中間体３４（１．３３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、次いで、６５℃に加熱し、２．５時間撹拌した。クリーム色固体が形成された。反応混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ７に中和し、次いで、濾過した。残渣をＭｅＯＨ、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンで連続的に洗浄し、次いで、蒸発乾固した。得られたクリーム色固体をアセトニトリル／水に懸濁し、凍結乾燥すると、物質の第１のバッチ（９１５ｍｇ）がクリーム色固体として得られた。濾液を真空中で濃縮し、残った水性混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器カートリッジを通過させ、蒸発させた。得られたクリーム色固体をＥｔＯＡｃから研和し、濾過し、次いで、イソヘキサンで洗浄し、蒸発乾固すると、物質の第２のバッチ（１４０ｍｇ）がクリーム色固体として得られた。両方のバッチを合わせると、標記化合物（１．０６ｇ、８７％）が得られた。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．９、５．２Ｈｚ）、４．６５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ２６．３、１３．０Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ１３．０Ｈｚ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．５Ｈｚ）、３．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１４．０、５．７Ｈｚ）、３．０３〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ１．６１分（方法５）。