特許 6775483 １，４−ジ置換イミダゾール誘導体からなる医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6775483

(24)【登録日】2020年10月8日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】１，４−ジ置換イミダゾール誘導体からなる医薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/422 20060101AFI20201019BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201019BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/422

   A61K31/427

   A61K31/4439

   A61K31/4709

   A61K31/501

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P35/04

   A61P43/00 105

【請求項の数】39

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2017-243970(P2017-243970)

(22)【出願日】2017年12月20日

(65)【公開番号】特開2018-100270(P2018-100270A)

(43)【公開日】2018年6月28日

【審査請求日】2019年6月20日

(31)【優先権主張番号】特願2016-247138(P2016-247138)

(32)【優先日】2016年12月20日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】大日本住友製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】坂 仁志

(72)【発明者】

【氏名】▲草▼木 学

(72)【発明者】

【氏名】東城 慎吾

(72)【発明者】

【氏名】長谷川 太志

(72)【発明者】

【氏名】橋詰 美紀

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６６９２３５４（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１８／１１７１９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１７／１４６１２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／２０８５９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／０２７２５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７３４６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３２７１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Tetrahedron，２００４年，Vol.60，p.6079-6083

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１’）：

【化1】

［式中、環Ｑ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を表し；
Ｗ^２−Ｑ^２は、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２、または−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−ＣＲ^３ｃ＝ＣＲ^３ｄ−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２は５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基、置換されていてもよいＣ_３−４アルケニレン基、または置換されていてもよいＣ_３−４アルキニレン基を表し；
ｎは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ^４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ基、置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し；
ここにおいて、Ｒ^４およびＷ^３が環Ｑ^２上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^５は、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。

【請求項2】

式（１）：

【化2】

［式中、環Ｑ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を表し；
Ｗ^２−Ｑ^２は、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２は５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基、置換されていてもよいＣ_３−４アルケニレン基、または置換されていてもよいＣ_３−４アルキニレン基を表し；
ｎは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ^４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し；
ここにおいて、Ｒ^４およびＷ^３が環Ｑ^２上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^５は、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。

【請求項3】

環Ｑ^１が、
（１）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｋ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｒ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｓ）Ｃ_３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ^１が、Ｃ_１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ^３が、
（１）Ｃ_１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−４アルケニレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ_３−４アルキニレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）であり；
ここにおいて、Ｒ^４およびＷ^３が環Ｑ^２上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい、請求項１または２に記載の医薬。

【請求項4】

環Ｑ^１が
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項5】

環Ｑ^１が、フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項6】

Ｗ^１が、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項7】

Ｗ^２−Ｑ^２が、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項8】

Ｗ^２−Ｑ^２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ^２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項9】

環Ｑ^２が、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項10】

環Ｑ^２が、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項11】

Ｗ^３が、メチレン基（該基は１〜２個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；Ｒ^５が、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項12】

式（１’）が、式（１ａ’）：

【化3】

（式中、環Ｑ^１ａは、フェニル基、ピリジル基、またはシクロヘキシル基を表し；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１１は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａは、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２ａ、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２ａ、または−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ^２ａ（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２ａは５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒ^１３およびＷ^３ａが環Ｑ^２ａ上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）を表す）で表される、請求項１に記載の医薬。

【請求項13】

式（１’）が、式（１ａ）：

【化4】

（式中、環Ｑ^１ａは、フェニル基、ピリジル基、またはシクロヘキシル基を表し；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１１は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａは、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２ａ、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２ａ（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２ａは５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒ^１３およびＷ^３ａが環Ｑ^２ａ上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）を表す）で表される、請求項１に記載の医薬。

【請求項14】

環Ｑ^１ａがフェニル基である、請求項１２または１３に記載の医薬。

【請求項15】

Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２ａである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項16】

環Ｑ^２ａが、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項17】

環Ｑ^２ａが、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはイソキサゾリル基である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項18】

環Ｑ^２ａがピリジル基である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項19】

Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（６）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）である、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項20】

Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（４）アミノ基である、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項21】

Ｒ^１３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアミノ基であり；Ｒ^１２が水素原子である、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項22】

Ｗ^３ａがメチレン基（該基は１〜２個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；Ｒ^１４がヒドロキシ基である、請求項１２〜２１の医薬。

【請求項23】

Ｒ^１、およびＲ^２が水素原子である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項24】

式（１’）が、式（１ｂ）：

【化5】

（式中、Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ^２６を表し；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＲ^２８を表し；
ここにおいて、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも一つはＮであり；
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^２ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し；
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（６）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表す）で表される、請求項１に記載の医薬。

【請求項25】

Ｒ^２２が、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項２４に記載の医薬。

【請求項26】

Ｒ^２２が、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である、請求項２４に記載の医薬。

【請求項27】

Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、または
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項28】

Ｗ^２ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項29】

Ｘ^１がＮである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項30】

Ｘ^１がＮであり；Ｘ^２がＣＨである、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項31】

Ｒ^２７が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアミノ基であり；Ｒ^２９が水素原子である、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項32】

Ｒ^２７が、１〜３個のフッ素で置換されているメチル基であり；Ｒ^２９が水素原子である、請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項33】

式（１’）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬：
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド、
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド、
６−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３、４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３、５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３、５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド、および
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド。

【請求項34】

請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物。

【請求項35】

請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬を含有する抗腫瘍剤。

【請求項36】

腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、請求項３５に記載の抗腫瘍剤。

【請求項37】

がんの治療剤を製造するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

【請求項38】

がんの治療に使用する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項39】

がんの治療に使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬として有用な１，４−ジ置換イミダゾール誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

【背景技術】

【0002】

従来のがん治療は、がん腫瘍を退縮できても、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性により、意味のある生存効果が期待できないことがあり、近年その理由の一つとして、がん幹細胞（cancer stem cell (以下、「CSC」と表記することがある）が悪性腫瘍の持続的増殖等に密接に関与していると示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍など、ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてCSCが同定されている（非特許文献１）。また、CSCは、CSCから分化した通常のがん細胞とその生物学的特性が著しく異なることもあり、CSCを標的とした抗腫瘍剤の創製は、これまでにない新しいがん治療のターゲットとして期待されている（非特許文献２）。

【0003】

CSCの特性の一つは自己複製能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（非特許文献４）。

【0004】

非特許文献５には、Ｎ−イミダゾリルアミド骨格を有するＰＦ−０３０８４０１４が、CSCを阻害することで抗癌作用を有していることが開示されている。しかしながら、非特許文献５には、本発明の式（１’）で表される化合物は、一切開示されていない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008

【非特許文献2】Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675-99. 2007

【非特許文献3】Al-Hajj et al., Oncogene 23(43): 7274-82. 2004

【非特許文献4】Ponti et al., Cancer Res 65(13): 5506-11. 2005

【非特許文献5】Zhang et al., Stem Cells Translational Medicine 2: 233-242. 2013

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に深く関わっていると考えられるCSCを標的とする新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１’）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、優れたがん細胞スフィア形成能の抑制作用を有し、新規抗腫瘍剤として非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0008】

すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 式（１’）：

【化1】

［式中、環Ｑ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を表し；
Ｗ^２−Ｑ^２は、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２、または−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−ＣＲ^３ｃ＝ＣＲ^３ｄ−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２は５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基、置換されていてもよいＣ_３−４アルケニレン基、または置換されていてもよいＣ_３−４アルキニレン基を表し；
ｎは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ^４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ基、置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し；
ここにおいて、Ｒ^４およびＷ^３が環Ｑ^２上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^５は、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。

【0009】

〔２〕 式（１）：

【化2】

［式中、環Ｑ^１は、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基を表し；
Ｗ^２−Ｑ^２は、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＮＲ^３ｂＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａＣＨ_２ＣＨ_２−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２は、５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基、置換されていてもよいＣ_３−４アルケニレン基、または置換されていてもよいＣ_３−４アルキニレン基を表し；
ｎは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ^４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し；
ここにおいて、Ｒ^４およびＷ^３が環Ｑ^２上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^５は、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、およびＣ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。

【0010】

〔３〕 環Ｑ^１が、
（１）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｋ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｒ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｓ）Ｃ_３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ^１が、Ｃ_１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ^３が、
（１）Ｃ_１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−４アルケニレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ_３−４アルキニレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）であり；
ここにおいて、Ｒ^４およびＷ^３が環Ｑ^２上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい、〔１〕または〔２〕に記載の医薬。

【0011】

〔４〕 環Ｑ^１が
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−７シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に医薬。

【0012】

〔５〕 環Ｑ^１が、フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0013】

〔６〕 Ｗ^１が、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0014】

〔７〕 Ｗ^２−Ｑ^２が、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）である、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0015】

〔８〕 Ｗ^２−Ｑ^２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ^２である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0016】

〔９〕 環Ｑ^２が、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0017】

〔１０〕 環Ｑ^２が、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基である、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0018】

〔１１〕 Ｗ^３が、メチレン基（該基は１〜２個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；Ｒ^５が、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0019】

〔１２〕 式（１’）が、式（１ａ’）：

【化3】

（式中、環Ｑ^１ａは、フェニル基、ピリジル基、またはシクロヘキシル基を表し；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１１は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａは、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２ａ、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２ａ、または−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ^２ａ（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２ａは５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒ^１３およびＷ^３ａが環Ｑ^２ａ上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）を表す）で表される、〔１〕に記載の医薬。

【0020】

〔１３〕 式（１’）が、式（１ａ）：

【化4】

（式中、環Ｑ^１ａは、フェニル基、ピリジル基、またはシクロヘキシル基を表し；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１１は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^１ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａは、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２ａ、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２ａ（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）を表し；
環Ｑ^２ａは５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し；
Ｗ^３ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒ^１３およびＷ^３ａが環Ｑ^２ａ上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員もしくは６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）を表す）で表される、〔１〕に記載の医薬。

【0021】

〔１４〕 環Ｑ^１ａがフェニル基である、〔１２〕または〔１３〕に記載の医薬。

【0022】

〔１５〕 Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２ａである、〔１２〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0023】

〔１６〕 Ｗ^２ａ−Ｑ^２ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ^２ａである、〔１２〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0024】

〔１７〕 環Ｑ^２ａが、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である、〔１２〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0025】

〔１８〕 環Ｑ^２ａが、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはイソキサゾリル基である、〔１２〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0026】

〔１９〕 環Ｑ^２ａがピリジル基である、〔１２〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0027】

〔２０〕 Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（６）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）である、〔１２〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0028】

〔２１〕 Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（４）アミノ基である、〔１２〕〜〔２０〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0029】

〔２２〕 Ｒ^１３が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアミノ基であり；Ｒ^１２が水素原子である、〔１２〕〜〔２１〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0030】

〔２３〕 Ｗ^３ａがメチレン基（該基は１〜２個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；Ｒ^１４がヒドロキシ基である、〔１２〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0031】

〔２４〕 Ｒ^１、およびＲ^２が水素原子である、〔１〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0032】

〔２５〕 式（１’）が、式（１ｂ）：

【化5】

（式中、Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ^２６を表し；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＲ^２８を表し；
ここにおいて、Ｘ^１およびＸ^２のうち少なくとも一つはＮであり；
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ^２ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し；
Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（６）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）を表す）で表される、〔１〕に記載の医薬。

【0033】

〔２６〕 Ｒ^２２が、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔２５〕に記載の医薬。

【0034】

〔２７〕 Ｒ^２２が、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である、〔２５〕に記載の医薬。

【0035】

〔２８〕Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、または
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔２５〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0036】

〔２９〕 Ｗ^２ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、〔２５〕〜〔２８〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0037】

〔３０〕 Ｘ^１がＮである、〔２５〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0038】

〔３１〕 Ｘ^１がＮであり；Ｘ^２がＣＨである、〔２５〕〜〔３０〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0039】

〔３２〕 Ｒ^２７が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアミノ基であり；Ｒ^２９が水素原子である、〔２５〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0040】

〔３３〕 Ｒ^２７が、１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル基であり；Ｒ^２９が水素原子である、〔２５〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0041】

〔３４〕 Ｒ^２７が、２個のフッ素原子で置換されたメチル基であり；Ｒ^２９が水素原子である、〔２５〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の医薬。

【0042】

〔３５〕 式（１’）が、式（１ｃ）：

【化6】

（式中、Ｒ^３２は、ハロゲン原子、またはＣ_１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子を表す）で表される、〔１〕に記載の医薬。

【0043】

〔３６〕 Ｒ^３２が、フッ素原子、塩素原子、またはトリフルオロメチル基である、〔３５〕に記載の医薬。

【0044】

〔３７〕 式（１’）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔１〕に記載の医薬：
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例１０）、
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例１２）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例１７）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例１８）、
６−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例１９）、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例３９）、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例４２）、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例４５）、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例４６）、
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５４）、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５５）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５７）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６０）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６１）、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６２）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例６５）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例７０）、
Ｎ−［１−（３、４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７１）、
Ｎ−［１−（３、５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７５）、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７６）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７８）、
Ｎ−［１−（３、５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７９）、および
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例８５）。

【0045】

〔３８〕 式（１’）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔１〕に記載の医薬：
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例１７）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例１８）、
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５４）、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５５）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５７）、
Ｎ−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５８）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６０）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６１）、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６２）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例６３）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例６５）、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６６）、
Ｎ−［１−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６７）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例７０）、
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７１）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７４）、
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７５）、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７６）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７８）、
Ｎ−［１−（３、５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７９）、および
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例８０）。

【0046】

〔３９〕 式（１’）で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔１〕に記載の医薬：
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例１２）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例１７）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例１８）、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例３９）、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例４５）、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例４６）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例５７）、
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６０）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６１）、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例６２）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例７０）、
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７１）、
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７５）、
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７６）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７８）、および
Ｎ−［１−（３、５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（実施例７９）。

【0047】

〔４０〕 〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の医薬および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物。

【0048】

〔４１〕 〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。

【0049】

〔４２〕 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、〔４１〕に記載の抗腫瘍剤。

【0050】

〔４３〕 治療が必要な患者に、治療上の有効量の〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の医薬を投与することを特徴とする、がんの治療方法。

【0051】

〔４４〕 がんの治療剤を製造するための、〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。

【0052】

〔４５〕 がんの治療に使用する、〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【0053】

〔４６〕 がんの治療に使用するための、〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の医薬。

【発明の効果】

【0054】

本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な抗腫瘍剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0055】

以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

【0056】

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

【0057】

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル基」である。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。

【0058】

「Ｃ_２−６アルケニル基」は、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_２−４アルケニル基」である。「Ｃ_２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。

【0059】

「Ｃ_２−６アルキニル基」は、１〜３個の炭素−炭素三重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_２−４アルキニル基」である。「Ｃ_２−６アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。

【0060】

「Ｃ_１−４アルキレン基」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３〜４個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「Ｃ_１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「Ｃ_１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。

【化7】

【0061】

「Ｃ_３−４アルケニレン基」は、炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数３〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の炭化水素基を意味する。「Ｃ_３−４アルケニレン基」の具体例としては、例えば、プロペニレン、ブテニレン等が挙げられる。

【0062】

「Ｃ_３−４アルキニレン基」は、炭素−炭素三重結合を含有する、炭素数３〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の炭化水素基を意味する。「Ｃ_３−４アルキニレン基」の具体例としては、例えば、プロピニレン、ブチニレン等が挙げられる。

【0063】

「Ｃ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

【0064】

「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−７シクロアルキル基」であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。

【0065】

「Ｃ_６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ_６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。

【0066】

「５員〜１０員のヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

【化8】

【0067】

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式

【化9】

のヘテロアリール基の場合には、２−ピリジル基、３-ピリジル基または４−ピリジル基であることを意味する。

【0068】

更に、「ヘテロアリール基」が二環式の基である場合において、例えば、下記式

【化10】

で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。

【0069】

「アミノカルボニル基」は、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を意味する。

【0070】

「Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」と同義である。好ましくは「Ｃ_１−４アルキル−カルボニルアミノ基」が挙げられ、より好ましくはメチルカルボニルアミノ基（アセトアミド基）が挙げられる。

【0071】

「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール基」と同義である。好ましくは「Ｃ_６アリールオキシ基」（フェノキシ基）が挙げられる。

【0072】

「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」の「Ｃ_１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ_１−６アルコキシ基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられる。

【0073】

「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基」である。「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」の具体例としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。

【0074】

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。

【0075】

「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ基」である。「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。

【0076】

「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基」の「Ｃ_１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ_１−６アルコキシ基」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルアミノ基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等が挙げられる。

【0077】

「Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」で置換されたオキシ基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル−カルボニルオキシ基」である。「Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等が挙げられる。

【0078】

「アミノスルホニル基」は、スルホ基のヒドロキシ基がアミノ基で置換された基を意味する。

【0079】

「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基」、「置換されていてもよいＣ_３−４アルケニレン基」、「置換されていてもよいＣ_３−４アルキニレン基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。

【0080】

「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基」、「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ_６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｋ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｒ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｓ）Ｃ_３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。

【0081】

「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいアミノスルホニル基」における置換基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられ、好ましくはＣ_１−３アルキルが挙げられる。

【0082】

式（１’）で表される本発明化合物の中でも、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

【0083】

Ｗ^１として好ましくは、Ｃ_１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；更に好ましくはメチレン基である。

【0084】

Ｗ^２−Ｑ^２として好ましくは、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）が挙げられる。より好ましくは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ^２であり；更に好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２である。

【0085】

別の態様では、Ｗ^２−Ｑ^２として好ましくは、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ａ−Ｑ^２、または−ＮＲ^３ａＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ^２（ここにおいて、Ｒ^３ａは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基を表す）が挙げられる。より好ましくは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ^２、または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ^２であり；更に好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ^２である。

【0086】

Ｒ^１およびＲ^２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、塩素原子、またはメチル基であり；更に好ましくは水素原子である。

【0087】

環Ｑ^１として好ましくは、
（１）Ｃ_６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0088】

環Ｑ^１としてより好ましくは、
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0089】

環Ｑ^１として更に好ましくは、
フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【0090】

環Ｑ^１として最も好ましくは、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル基である。

【0091】

環Ｑ^２として好ましくは、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基が挙げられる。より好ましくは、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基であり；更に好ましくは、ピリジル基またはピラジル基であり；最も好ましくはピリジル基である。

【0092】

Ｒ^４として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ_２−６アルキニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）シアノ基、または
（９）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）が挙げられる。

【0093】

Ｒ^４としてより好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_２−６アルケニル基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（６）アミノ基（該基は同種または異種の１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）が挙げられる。

【0094】

Ｒ^４として更に好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ_１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（４）アミノ基が挙げられる。

【0095】

Ｒ^４として更により好ましくは、１〜３個のフッ素で置換されたメチル基であり；最も好ましくは、２個のフッ素で置換されたメチル基である。

【0096】

Ｗ^３として好ましくは、
（１）Ｃ_１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３−４アルケニレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ_３−４アルキニレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。
より好ましくは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である。
なお、Ｗ^３の１つまたは２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、好ましい態様として挙げられる。

【0097】

Ｒ^５として好ましくは、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシ基である。

【0098】

前記〔１〕のｎ、および前記〔１２〕のｍは、それぞれ独立して、１、２、３、４、および５から選択される。好ましくは１、２または３である。ただし、Ｒ⁴またはＲ^１１が置換する環上に置換可能な位置が５未満の場合は、ｎおよびｍは、Ｒ⁴またはＲ^１１が置換可能な数を最大として選択される。例えば環Ｑ^１がピリジル基の場合は、ｍは、１、２、３、および４から選択される。

【0099】

本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式（１’）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。

【0100】

式（１’）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１’）で表される化合物の互変異性体も包含する。

【0101】

式（１’）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１’）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１’）で表される化合物が２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式（１’）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１’）で表される化合物に包含される。

【0102】

製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。

【0103】

下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。

【0104】

保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。

【0105】

保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。

【0106】

製造法１
式（１’）で表される化合物のうち、式（１−７）で表される化合物は、ａ、ｂの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。

【化11】

［式中、Ｗ^１、Ｗ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義である。］

【0107】

ａ、ｂの部分の結合形成方法は、下記のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。

【化12】

［式中、Ｗ^１、Ｗ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］

【0108】

化合物（１−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、新編ヘテロ環化合物応用編（講談社サイエンティフィク編））により製造したものを用いることができる。

【0109】

工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（１−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。

【0110】

工程１−２：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１−３）と化合物（１−４）を用いたアルキル化反応によって製造される。

【0111】

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

【0112】

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0113】

反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間、好ましくは３０分から１０時間である。

【0114】

工程１−３：化合物（１−６）の製造工程
化合物（１−６）は、化合物（１−５）のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ（ＩＩ）などの金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜二チオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）などの硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でのパラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。

【0115】

金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（１−５）の１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。また、酸の使用量は、化合物（１−５）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、エタノール）中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から８時間である。

【0116】

接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（１−５）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。本反応は、例えば、メタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類中で行うことができる。水素圧は通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。

【0117】

また本反応は、必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等が用いられる。酸の使用量は、化合物（１−５）の１モルに対し、０．１モル以上である。

【0118】

工程１−４：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）と化合物（１−６）とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。

【0119】

当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。

【0120】

縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、クロロリン酸ジフェニル等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。

【0121】

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

【0122】

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0123】

化合物（１−７）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と化合物（１−６）とを塩基の存在下で反応させることによっても製造される。

【0124】

製造法２
式（１−１）で表される化合物のうち、式（２−５）、（２−８）、（２−１１）および（２−１３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化13】

［式中、Ｒ^４、ｎ、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表し；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^１０２は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を表し；Ｒは、１〜２個のニトロ基で置換されているベンゼンスルホニル基を表し；Ｘはハロゲン原子を表し、Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］

【0125】

工程２−１：化合物（２−３）の製造工程
化合物（２−３）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（２−１）と化合物（２−２）とを反応させることにより製造される。

【0126】

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。

【0127】

工程２−２：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−３）と四酸化オスミウムまたはカリウム オスメート（ＩＶ）二水和物とを、過ヨウ素酸ナトリウム共存下で反応させることにより製造される。

【0128】

用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃での範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。

【0129】

また、化合物（２−４）は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、オゾンを含む酸素気流を通じた後、ジメチルスルフィド等の還元剤を反応させることによっても製造される。反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から室温の範囲から選択される。反応時間は、１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。

【0130】

工程２−３：化合物（２−５）の製造工程
化合物（２−５）は、化合物（２−４）に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。

【0131】

有機金属試薬の具体例としては、例えば、メチルリチウム試薬、メチルグリニャール試薬等が挙げられる。
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。

【0132】

有機金属試薬との反応に用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられ、ヒドリド還元剤との反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。

【0133】

工程２−４：化合物（２−６）の製造工程
化合物（２−６）のＬが置換スルホニル基である場合、化合物（２−５）を塩基存在下、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドを不活性溶媒中で反応させることにより製造される。

【0134】

アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドの具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。

【0135】

化合物（２−６）のＬがハロゲンである場合、不活性溶媒中、化合物（２−５）にハロゲン化試薬を作用させるか、または、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドとアルカリ金属のハロゲン化物を作用させることにより製造される。

【0136】

ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドの具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられ、アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。

【0137】

工程２−５：化合物（２−８）の製造工程
化合物（２−８）は、化合物（２−６）に、式（２−７）で表されるナトリウムアルコキシドを反応させることにより製造される。ナトリウムアルコキシドは、必要に応じて、金属ナトリウムと種々のアルコールから調製することができる。

【0138】

用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から１２時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0139】

工程２−６：化合物（２−１０）の製造工程
化合物（２−１０）は、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物（２−５）と式（２−９）で表されるベンゼンスルホンアミドとの光延反応により製造される。

【0140】

光延試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸イソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、シアノメチレントリメチルホスホラン（角田試薬）も用いることが可能である。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から４８時間、好ましくは１２時間から２４時間である。

【0141】

工程２−７：化合物（２−１１）の製造工程
化合物（２−１１）は、化合物（２−１０）を塩基存在下、チオールと反応させて、ベンゼンスルホニル基の脱保護を行うことにより製造される。
チオールとしては、例えば、チオフェノール、ドデカンチオール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
用いられる溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から４８時間、好ましくは３時間から１２時間である。

【0142】

工程２−８：化合物（２−１２）の製造工程
化合物（２−１２）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（２−６）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミノジカルボキシレートとを反応させることにより製造される。

【0143】

塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１２０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。

【0144】

工程２−９：化合物（２−１３）の製造工程
化合物（２−１３）は、化合物（２−１２）を酸性条件下でＢｏｃ基の脱保護を行った後、得られたアミンに、不活性溶媒中、塩基存在下、アシル化剤を作用させることにより製造される。

【0145】

脱保護工程に用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。

【0146】

アシル化剤としては、Ｒ^１０２ＣＯＣｌ、Ｒ^１０２ＣＯＢｒ等のカルボン酸ハロゲン化物；（Ｒ^１０２ＣＯ）_２Ｏ等のカルボン酸無水物等が挙げられる。必要に応じ、ＤＭＡＰなどの促進剤を用いてもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から１２時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0147】

製造法３
式（２−１）で表される化合物のうち、式（３−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化14】

［式中、環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表し；Ｘはハロゲン原子を表し；Ｙは、臭素原子またはヨウ素原子を表す］

【0148】

工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、不活性溶媒中、化合物（３−１）にラジカルイニシエーター存在下、ブロモ化剤を反応させることにより製造される。

【0149】

ラジカルイニシエーターの具体例としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）等が挙げられる。
ブロモ化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３時間から４８時間、好ましくは４時間から１２時間である。

【0150】

工程３−２：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、不活性溶媒中、化合物（３−２）に硝酸銀を作用させることにより製造される。

【0151】

不活性溶媒の具体例としては、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３時間から４８時間、好ましくは４時間から１２時間である。

【0152】

工程３−３：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、化合物（３−３）に、有機金属試薬を反応させた後、ホルミル化剤で処理することによっても製造される。
有機金属試薬としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−ホルミルモルホリン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃から５０℃、好ましくは−３０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から２４時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0153】

工程３−４：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−５）は、不活性溶媒中、化合物（３−４）に脱酸素的フッ素化剤を作用させることにより製造される。
脱酸素的フッ素化剤の具体例としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニルサルファートリフルオリド（Ｆｌｕｏｌｅａｄ（登録商標））等が挙げられる。必要に応じて、プロモーターとして、ＤＢＵ、トリエチルアミン三フッ化水素塩、トリエチルアミン二フッ化水素塩等を用いることが可能である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から１２時間、好ましくは３０分から３時間である。

【0154】

また、化合物（３−５）は、化合物（３−４）に四フッ化硫黄を反応させることによっても製造される。

【0155】

製造法４
式（１−１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化15】

［式中、Ｒ^４、ｎ、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表す。］

【0156】

工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、不活性溶媒中、化合物（４−１）をヒドロブロモ化した後、塩基で処理することにより製造される。

【0157】

ヒドロブロモ化工程に用いられるブロモ化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から１２時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0158】

塩基処理工程に用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＮａＨＭＤＳ、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から８０℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から８時間、好ましくは１時間から４時間である。

【0159】

工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−３）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いて化合物（４−２）を接触還元することにより製造される。

【0160】

パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から１２時間、好ましくは２時間から６時間である。

【0161】

製造法５
式（１−１）で表される化合物のうち、式（５−１）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化16】

［式中、Ｒ^４、ｎ、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表す。］

【0162】

化合物（５−１）は、適当な溶媒中、化合物（４−１）と四酸化オスミウムを、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド共存下で反応させることにより製造される。

【0163】

用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ-ブタノール、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。

【0164】

製造法６
式（１−１）で表される化合物のうち、式（６−２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化17】

［式中、Ｒ^４、ｎ、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表す。］

【0165】

化合物（６−２）は、塩基存在下、化合物（６−１）とパラホルムアルデヒドとをマイクロ波照射下で加熱反応させることにより製造される。

【0166】

塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、水、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常１００℃から２００℃、好ましくは１２０℃から１８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から１２時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0167】

製造法７
式（１−１）で表される化合物のうち、式（７−２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化18】

［式中、Ｒ^４、ｎ、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表す。］

【0168】

化合物（７−２）は、化合物（７−１）に塩基存在下、カルボン酸塩化物を反応させ酸無水物へと変換した後、ヒドリド還元剤を用いた還元反応を行うことにより製造される。

【0169】

酸無水物化工程に用いられる塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等が挙げられる。
カルボン酸塩化物の具体例としては、例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、アセチルクロリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から１２時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0170】

還元工程のヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から１２時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0171】

製造法８
式（１’）で表される化合物のうち、式（８−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化19】

［式中、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、環Ｑ^１、環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、同一または異なって、水素原子、重水素原子またはメチル基を表す］

【0172】

工程８−１：化合物（８−２）の製造工程
化合物（８−２）は、化合物（８−１）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0173】

工程８−２：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−３）は、不活性溶媒中、化合物（８−２）に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。

【0174】

有機金属試薬の具体例としては、例えば、メチルリチウム試薬、メチルグリニャール試薬等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0175】

ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、重水素化ホウ素リチウム、重水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0176】

反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から２５℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。

【0177】

製造法９
式（１’）で表される化合物のうち、式（９−２）、（９−３）および（９−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化20】

［式中、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｘは、ハロゲン原子を表し；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、同一または異なって、水素原子、重水素原子またはメチル基を表す］

【0178】

工程９−１：化合物（９−２）の製造工程
化合物（９−２）は、不活性溶媒中、化合物（９−１）に種々のカップリング試薬を用いたパラジウム触媒的クロスカップリング反応を行うことにより製造される。

【0179】

カップリング試薬の具体例としては、例えば、メチルクロロ亜鉛、メチルブロモ亜鉛、メチルヨード亜鉛、メチルボロン酸、メチルボロン酸ピナコールエステル、メチルトリフルオロボラン−カリウム塩等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム試薬の具体的例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。

【0180】

工程９−２：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−３）は、化合物（９−１）を用い、工程２−１に記載の方法に準じて製造される。

【0181】

工程９−３：化合物（９−４）の製造工程
化合物（９−４）は、適当な溶媒中、化合物（９−３）のビニル基を、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。

【0182】

金属触媒としては、例えば、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（９−２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。

【0183】

また、化合物（９−４）は、化合物（９−３）にヒドラジン水和物を作用させることによっても製造される。

【0184】

製造法１０
式（１’）で表される化合物のうち、式（１０−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化21】

［式中、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、および環Ｑ^１は、前記〔１〕と同義であり；Ｘ^１、Ｘ^２は、前記〔２５〕と同義であり；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^１０２は、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基、アリル基等を表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を表す］

【0185】

化合物（１０−１）は、例えば、製造法２に記載した方法に準じて製造したものを用いることができる。

【0186】

工程１０−１：化合物（１０−２）の製造工程
化合物（１０−２）は、化合物（１０−１）にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。

【0187】

アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、それらの濃度は通常１〜１０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜５ｍｏｌ／Ｌである。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間である。

【0188】

工程１０−２：化合物（１０−３）の製造工程
化合物（１０−３）は、化合物（１０−２）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0189】

工程１０−３：化合物（１０−４）の製造工程
化合物（１０−４）は、化合物（１０−３）にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。

【0190】

アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、それらの濃度は通常１〜１０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜５ｍｏｌ／Ｌである。
用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは１時間から６時間である。

【0191】

製造法１１
式（１’）で表される化合物のうち、式（１１−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化22】

［式中、Ｗ^１、Ｗ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１はＣ_１−６アルキル基を表す。］

【0192】

化合物（１１−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２０１４／１２５４４４号等）により製造したものを用いることができる。

【0193】

工程１１−１：化合物（１１−２）の製造工程
化合物（１１−２）は、化合物（１１−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。

【0194】

工程１１−２：化合物（１１−４）の製造工程
化合物（１１−４）は、化合物（１１−２）と化合物（１１−３）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0195】

製造法１２
式（１’）で表される化合物のうち、式（１２−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化23】

［式中、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、同一または異なって、水素原子、重水素原子またはメチル基を表す］

【0196】

工程１２−１：化合物（１２−２）の製造工程
化合物（１２−２）は、不活性溶媒中、化合物（１２−１）に塩基存在下、ハロ酢酸エステルを反応させることにより製造される。

【0197】

ハロ酢酸エステルの具体例としては、例えば、クロロ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、ヨード酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常２５℃から１５０℃、好ましくは７０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間である。

【0198】

工程１２−２：化合物（１２−３）の製造工程
化合物（１２−３）は、酸性条件下、化合物（１２−２）のｔｅｒｔ−ブチルエステル基を脱保護することにより製造される。
脱保護に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＦＡ等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。

【0199】

工程１２−３：化合物（１２−４）の製造工程
化合物（１２−４）は、化合物（１２−３）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0200】

工程１２−４：化合物（１２−５）の製造工程
化合物（１２−５）は、化合物（１２−４）より、工程８−２に記載の方法に準じて製造される。

【0201】

製造法１３
式（２−５）で表される化合物は、化合物（２−１）から、例えば、下記に示される方法によっても製造される。

【化24】

［式中、Ｒ^４、ｎ、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を表し；Ａはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ_３Ｋ、またはＢＦ_３Ｎａを表し；Ｒ^１０３は、置換されていてもよいフェニル基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す］

【0202】

工程１３−１：化合物（１３−２）の製造工程
化合物（１３−２）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物（２−１）と化合物（１３−１）とを反応させることにより製造される。

【0203】

パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から４８時間、好ましくは６時間から１８時間である。

【0204】

工程１３−２：化合物（２−５）の製造工程
化合物（２−５）は、適当な溶媒中、化合物（１３−２）のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。

【0205】

金属触媒としては、例えば、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（１３−２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。

【0206】

また、Ｒ^１０３が、４−メトキシ基、２，４−ジメトキシ基などで置換されたフェニル基である場合、化合物（２−５）は、化合物（１３−２）に、酸を作用させることにより製造される。

【0207】

酸としては、例えば、ＴＦＡ、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、（±）１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から１２時間、好ましくは１時間から９時間である。

【0208】

製造法１４
式（１’）で表される化合物のうち、式（１４−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化25】

［式中、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を表し；Ｒ^１０３は、置換されていてもよいフェニル基を表す］

【0209】

工程１４−１：化合物（１４−１）の製造工程
化合物（１４−１）は、化合物（１３−２）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物（１４−１）を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程１４−２に用いることもできる。

【0210】

工程１４−２：化合物（１４−２）の製造工程
化合物（１４−２）は、化合物（１４−１）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0211】

工程１４−３：化合物（１４−３）の製造工程
化合物（１４−３）は、適当な溶媒中、化合物（１４−２）のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。

【0212】

金属触媒としては、例えば、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（１４−２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。

【0213】

また、Ｒ^１０３が、４−メトキシ基、２，４−ジメトキシ基などで置換されたフェニル基である場合、化合物（１４−３）は、化合物（１４−２）に、酸を作用させることにより製造される。

【0214】

酸としては、例えば、ＴＦＡ、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、（±）１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から１２時間、好ましくは１時間から９時間である。

【0215】

製造法１５
式（１’）で表される化合物のうち、式（１４−２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化26】

［式中、Ｗ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０１は、Ｃ_１−６アルキル基を表し；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を表し；Ｘはハロゲン原子を表し；Ａはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ_３Ｋ、またはＢＦ_３Ｎａを表し；Ｒ^１０３は、置換されていてもよいフェニル基を表す］

【0216】

工程１５−１：化合物（１５−１）の製造工程
化合物（１５−１）は、化合物（２−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物（１５−１）を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程１５−２に用いることもできる。

【0217】

工程１５−２：化合物（１５−２）の製造工程
化合物（１５−２）は、化合物（１５−１）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0218】

工程１５−３：化合物（１４−２）の製造工程
化合物（１４−２）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物（１５−２）と化合物（１３−１）とを反応させることにより製造される。

【0219】

パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から４８時間、好ましくは６時間から１８時間である。

【0220】

製造法１６
式（１’）で表される化合物のうち、式（１−７）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

【化27】

［式中、Ｗ^１、Ｗ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、環Ｑ^１、および環Ｑ^２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ^１０２は保護基を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基等）等）を表す。］

【0221】

工程１６−１：化合物（１６−１）の製造工程
化合物（１６−１）は、不活性溶媒中、化合物（１−３）のイミダゾール基の１位の窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。

【0222】

例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を導入する反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを反応させることにより製造される。

【0223】

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から２４時間、好ましくは２０分から６時間である。

【0224】

工程１６−２：化合物（１６−２）の製造工程
化合物（１６−２）は、化合物（１６−１）より、工程１−３に記載の方法に準じて製造される。

【0225】

工程１６−３：化合物（１６−３）の製造工程
化合物（１６−３）は、化合物（１６−２）と化合物（１−２）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。

【0226】

工程１６−４：化合物（１６−４）の製造工程
化合物（１６−４）は、不活性溶媒中、化合物（１６−３）のイミダゾール基の窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。

【0227】

例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を脱保護する反応では、不活性溶媒中、酸またはフッ素試薬を作用させることにより製造される。

【0228】

酸としては、例えば、ＴＦＡ、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、（±）１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
フッ素試薬としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分間から２４時間、好ましくは１時間から９時間である。

【0229】

工程１６−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、化合物（１６−４）と化合物（１−４）より、工程１−２に記載の方法に準じて製造される。

【0230】

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

【0231】

光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。

【0232】

式（１’）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式（１’）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸と混合することで製造することができる。

【0233】

本発明化合物は、例えば抗腫瘍剤（抗がん剤）として提供され、その適応されるがん種は問わないが、例えば、造血器腫瘍、固形がん等が挙げられる。具体的には、造血器腫瘍としては急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫を挙げることができ、固形がんとしては脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫等が挙げられる。
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防および／または治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。

【0234】

本発明化合物は、優れたCSCの自己複製能阻害作用を有することから、CSCに起因する、悪性腫瘍の持続的増殖、転移、および再発を抑制可能な新規抗腫瘍剤として期待できる。

【0235】

本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。

【0236】

添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0237】

用量は、患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。

【実施例】

【0238】

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

【0239】

本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
Rt：保持時間

【0240】

化合物同定のＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
LC/MS 測定法:
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: A液：0.06％ギ酸/H₂O, B液：0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm

【0241】

参考例１
４−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール

【化28】

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３５．８ｇ）、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（７５．７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１３１ｇ）、炭酸カリウム（４８．１ｇ）とアセトニトリル（２７０ｍＬ）を混合し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（６９．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 272.1/0.835

【0242】

参考例２〜３
参考例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２〜３の化合物を得た。

【表1】

【0243】

参考例４
１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン 塩酸塩

【化29】

参考例１の化合物（３４．０ｇ）とロジウム−活性炭素（５％，１７．０ｇ）に酢酸エチル（３３０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で洗浄後、ろ液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ 酢酸エチル，３８．０ｍＬ）を加えた。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物に酢酸エチル（２００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。析出した固体をろ取して、ヘキサン／酢酸エチル（１／１，２０ｍＬ×３）で洗浄後、得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３１．４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 242.1/0.548

【0244】

参考例５〜６
参考例４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例５〜６の化合物を得た。

【表2】

【0245】

参考例７
６−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）ニコチン酸メチル

【化30】

参考例４の化合物（３００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（２３５ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２４８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７９ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応混合物に、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２８１ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 404.9/0.901

【0246】

参考例８〜１９
参考例７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例８〜１９の化合物を得た。

【表3】

【表4】

【0247】

参考例２０
６−エテニル−５−フルオロ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化31】

参考例９の化合物（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２３２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ）、炭酸カリウム（２８１ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 391.2/0.936

【0248】

参考例２１〜３０
参考例２０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２１〜３０の化合物を得た。

【表5】

【0249】

参考例３１
６−エテニル−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド

【化32】

参考例２９の化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム(0)（２３ｍｇ）、塩化メチル亜鉛（２ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．６９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 373.2/0.824

【0250】

参考例３２
６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−メトキシ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化33】

参考例２３の化合物（４９０ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２８５ｍｇ）、四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ ｉｎ ｔｅｒｔ−ブタノール，０．７６４ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 437.3/0.684

【0251】

参考例３３〜３８
参考例３２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３３〜３８の化合物を得た。

【表6】

【0252】

参考例３９−１
６−（クロロメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化34】

実施例１２の化合物（４００ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液に、塩化リチウム（９０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６６ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．１６５ｍＬ）を順に加え、室温にて４時間撹拌した。塩化リチウム（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．０８３ｍＬ）を加え、さらに室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２６９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 395.2/0.835

【0253】

参考例３９−２
６−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化35】

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミノジカルボネート（５８６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１１８ｍｇ）を加え、室温にて２５分間撹拌した。反応混合物に上記の実験で得られた参考例３９−１の化合物（２１３ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を加え、室温にて２時間撹拌したのちに、５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 576.5/1.080

【0254】

参考例４０
６−（エトキシメチル）−ニコチン酸エチル

【化36】

エタノール（２０ｍＬ）にナトリウム（２３７ｍｇ）を１時間かけて加えた後、６−（ブロモメチル）−ニコチン酸エチル（５００ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してエタノールを留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 210.3/0.800

【0255】

参考例４１−１
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロ−ニコチン酸メチル

【化37】

５−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸メチル（３２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ）を加え、６０℃にて４５分間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を留去した。残渣にメタノール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（４８１ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３２１ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 287.1/0.985

【0256】

参考例４１−２
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エテニル−ニコチン酸メチル

【化38】

参考例２０に記載の方法に準じ、参考例４１−１の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 279.5/0.885

【0257】

参考例４１−３
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ホルミル−ニコチン酸メチル

【化39】

参考例４１−２の化合物（２０７ｍｇ）のアセトン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に過ヨウ素酸ナトリウム（６５９ｍｇ）、四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ ｉｎ ｔｅｒｔ−ブタノール，０．７１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 281.2/1.037

【0258】

参考例４１−４
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル

【化40】

参考例４１−３の化合物（１１０ｍｇ）のメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 282.8/0.761

【0259】

参考例４１−５
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸

【化41】

参考例４１−４の化合物（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２５ｍＬ）を加え、ｐＨを７に調整した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 195.1/0.325

【0260】

参考例４１−６
２−オキソ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボキサミド

【化42】

参考例７に記載の方法に準じ、参考例４１−５の化合物と参考例４の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 418.2/0.711

【0261】

参考例４２
２−オキソ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボキサミド

【化43】

参考例７に記載の方法に準じ、参考例４１−５の化合物と参考例６の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 404.2/0.670

【0262】

参考例４３−１
６−クロロ−５−（ジブロモメチル）−ニコチン酸メチル

【化44】

６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸メチル（４６７ｍｇ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３４ｇ）、過酸化ベンゾイル（２１８ｍｇ）を加え、１００℃にて７．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８３３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 341.9/1.011

【0263】

参考例４３−２
６−クロロ−５−ホルミル−ニコチン酸メチル

【化45】

参考例４３−１の化合物（２．７１ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）溶液に硝酸銀（６．７０ｇ）を加え、１００℃にて３時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（０．８４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 200.0/0.671

【0264】

参考例４３−３
６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−ニコチン酸メチル

【化46】

参考例４３−２の化合物（０．８４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＤＡＳＴ（１．１１ｍＬ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 222.0/0.828

【0265】

参考例４３−４
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル

【化47】

参考例２０、参考例４１−３、参考例４１−４に記載の方法に準じ、参考例４３−３の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 218.1/0.564

【0266】

参考例４４
６−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチル

【化48】

参考例２０、参考例４１−３、参考例４１−４に記載の方法に準じ、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチルより表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 236.1/0.649

【0267】

参考例４５−１
５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−ピコリン酸メチル

【化49】

５−ヒドロキシ−ピコリン酸メチル（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６１ｍｇ）、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、７０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 268.2/0.777

【0268】

参考例４５−２
｛［６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸

【化50】

参考例４５−１の化合物（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 212.1/0.394

【0269】

参考例４５−３
５−（２−オキソ−２−｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝エトキシ）−ピコリン酸メチル

【化51】

参考例７に記載の方法に準じ、参考例４５−２の化合物と参考例６の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 421.2/0.731

【0270】

参考例４６−１
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸

【化52】

（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（１５１ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にイミダゾール（５９ｍｇ）、ＴＢＳＣｌ（１３１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブロモ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１，３−チアゾールを得た。
得られた２−ブロモ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１，３−チアゾールのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．９１ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。その後、粉末状のドライアイスを過剰量加え、同温で４５分間、さらに室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 288.1/1.058

【0271】

参考例４６−２
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド

【化53】

参考例７に記載の方法に準じ、参考例４６−１の化合物と参考例６の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 497.1/1.314

【0272】

参考例４７
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド

【化54】

参考例４６−１および参考例７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 497.1/1.333

【0273】

参考例４８
６−ホルミル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化55】

実施例１２（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に二酸化マンガン（２ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチル、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 375.2/0.793

【0274】

参考例４９−１
メチル １−（３，４，５−トリフルオロベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート

【化56】

メチル １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１４．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９．９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０９２ｇ）を加えた後、室温にて３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（１４．６ｍＬ）を滴下し、７０℃にて６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１／２、６０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 271.4/0.725

【0275】

参考例４９−２
１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸

【化57】

参考例４９−１の化合物（４．７５ｇ）のメタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶解後、塩酸水溶液によってｐＨを５に調整した。沈殿した固体を濾取し、水、ヘキサンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（４．５２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 257.1/0.513

【0276】

参考例５０
６−（｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝メチル）ピリジン−３−アミン

【化58】

（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール（１３５ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）、ＴＢＳＣｌ（３２８ｍｇ）を加え室温にて６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 239.2/0.726

【0277】

参考例５１
２−（｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝メチル）キノリン−６−アミン

【化59】

参考例５０に記載の方法に準じ、（６−アミノキノリン−２−イル）メタノールより表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 289.9/0.836

【0278】

参考例５２〜５３
参考例７に記載の方法に準じ、参考例４９の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例５２〜５３の化合物を得た。

【表7】

【0279】

参考例５４
６−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−２−イル）ニコチン酸メチル

【化60】

６−メチルニコチン酸メチル（４２０ｍｇ）の水溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ）を加えマイクロウェーブ照射下、１５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 194.1/0.532
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.15-9.13 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.97 (3H, s).

【0280】

参考例５５
６−[（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]ニコチン酸メチル

【化61】

（２Ｅ）−３−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エノイック アシッド（５０ｍｇ）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５６ｍＬ）、クロロギ酸イソブチル（０．０３５ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって除き、濾液を濃縮して混合酸無水物の粗生成物を得た。
水素化ホウ素ナトリウム（２３．３ｍｇ）のＴＨＦ／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）懸濁液に、上記で得られた混合酸無水物のＴＨＦ溶液を０℃にて加えた。反応液を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 194.3/0.741

【0281】

参考例５６−１
６−（オキシラン−２−イル）−ニコチン酸エチル

【化62】

６−エテニル−ニコチン酸エチル（２１０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水（６ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２３２ｍｇ）を加え、４０℃にて２時間撹拌した。氷浴下、水酸化ナトリウム水溶液で反応をクエンチした後、塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。
残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下水素化ナトリウム（７８ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（１２５．３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 194.1/0.654

【0282】

参考例５６−２
６−（２−ヒドロキシエチル）−ニコチン酸エチル

【化63】

参考例５６−１の化合物（１２５ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（１３８ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２０４ｍｇ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。パラジウムをセライト濾過によって除き、濾液を濃縮して減圧下、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製して表題化合物（８７．３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 196.1/0.467
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz).

【0283】

参考例５７
メチル ５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート

【化64】

参考例２０、参考例４１−３および参考例４１−４に記載の方法に準じ、メチル ５−クロロピラジン−２−カルボキシレートより表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 169.0/0.334

【0284】

参考例５８
６−（｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化65】

実施例１２の化合物（１０１ｍｇ）のクロロホルム（４ｍL）溶液に、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７９ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１５９μL）及びトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。更にＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１５９μL）及びトリフェニルホスフィン（９３ｍｇ）を加え、６０℃にて６時間撹拌した。更にＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５７ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、３１８μL）及びトリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 575.3/0.944

【0285】

参考例５９−１
５−エテニル−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチル

【化66】

参考例２０に記載の方法に準じ、５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルより表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 180.0/0.541

【0286】

参考例５９−２
６−クロロ−５−エテニル−ニコチン酸メチル

【化67】

参考例５９−１の化合物（１．３７ｇ）のオキシ塩化リン（１４．３ｍＬ）懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 198.0/0.870

【0287】

参考例５９−３
６−クロロ−５−ホルミル−ニコチン酸メチル

【化68】

参考例４１−３に記載の方法に準じ、参考例５９−２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 200.0/0.671

【0288】

参考例６０−１
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸イソプロピル

【化69】

５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸（１０ｇ）の塩化チオニル（１７ｍＬ）／ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣に２−プロパノール（２５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１２．４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 278.0/1.102

【0289】

参考例６０−２
６−クロロ−５−ホルミル−ニコチン酸イソプロピル

【化70】

参考例６０−１の化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，７．２ｍＬ）を加え、反応混合物を−２０℃で３５分間撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を−２０℃でさらに２５分間撹拌した。ＤＭＦ（１．１１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間１０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１．６４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 228.1/0.897

【0290】

参考例６０−３
６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−ニコチン酸イソプロピル

【化71】

参考例４３−３に記載の方法に準じ、参考例６０−２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 250.1/1.014

【0291】

参考例６０−４
６−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−ニコチン酸イソプロピル

【化72】

参考例６０−３の化合物（５００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にブロモトリメチルシラン（０．５２ｍＬ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（５８５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 294.0/1.035

【0292】

参考例６０−５
５−（ジフルオロメチル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−ニコチン酸イソプロピル

【化73】

参考例６０−４の化合物（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II） ジクロリド ジクロロメタン アダクト（２８ｍｇ）、カリウム （４−メトキシ）ベンジルオキシメチルトリフルオロボレート（１１４ｍｇ）、炭酸セシウム（２２２ｍｇ）を加え、１２０℃で９．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 366.5/1.129
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 54.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz).

【0293】

参考例６０−６
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸イソプロピル

【化74】

参考例６０−５の化合物（４４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 246.1/0.756

【0294】

参考例６１
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化75】

５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸（１０ｇ）の塩化チオニル（１７ｍＬ）／ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間、８０℃で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（０．２８ｇ）を加え、さらに８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（５．８５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 292.0/1.188

【0295】

参考例６２
５−（ジフルオロメチル）−６−ヨード−ニコチン酸イソプロピル

【化76】

参考例６０−４に記載の方法に準じ、参考例６０−３の化合物とヨードトリメチルシランを用い表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 342.0/1.054

【0296】

参考例６３
５−（ジフルオロメチル）−６−ヨード−ニコチン酸メチル

【化77】

参考例６０−４に記載の方法に準じ、参考例４３−３の化合物とヨードトリメチルシランを用い表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 314.0/0.875

【0297】

参考例６４−１
４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール

【化78】

水素化ナトリウム（３．０４ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を氷冷し、そこに４−ニトロイミダゾール（５．６６ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、混合物を氷冷下４５分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９．６５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。メタノール、氷、飽和食塩水を加え、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（８．６２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 244.1/0.927

【0298】

参考例６４−２
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン

【化79】

参考例６４−１の化合物（７．８４ｇ）とロジウム炭素（３．９２ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温にて１０時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ １，４−ジオキサン，８ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮して表題化合物（６．２２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 214.2/0.665

【0299】

参考例６４−３
５−（ジフルオロメチル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド

【化80】

実施例４９に記載の方法に準じ、参考例６４−２の化合物と参考例６０−５の化合物を用い表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 519.4/1.105

【0300】

参考例６４−４
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ニコチンアミド

【化81】

実施例５０に記載の方法に準じ、参考例６４−３の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 269.1/0.322

【0301】

参考例６５−１
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド

【化82】

参考例４の化合物（１ｇ）とＤＩＥＡ（１．４ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．３２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．１３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 296.2/0.718
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)： δ10.56 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.33 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 5.27 (2H, s).

【0302】

参考例６５−２
５−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝アミノ）プロプ−１−エン−１−イル］ピコリン酸メチル

【化83】

参考例６５−１の化合物（６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−ピコリン酸メチル（５３ｍｇ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）を加え、９０℃で３．５時間、さらに１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水、少量のメタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 431.2/0.790
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)： δ10.73 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 7.71-7.56 (6H, m), 7.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.29 (2H, s), 3.88 (3H, s).

【0303】

参考例６６
エチル （２Ｅ）−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エノエート

【化84】

２−エトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコール（３６１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（３００ｍｇ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ）、炭酸カリウム（６６２ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２０４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 208.1/0.476

【0304】

参考例６７
エチル （２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エノエート

【化85】

参考例６６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 242.1/0.719

【0305】

参考例６８−１
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド

【化86】

参考例７に記載の方法に準じ、参考例６の化合物と市販の原料化合物を用いて表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 368.2/0.820

【0306】

参考例６８−２
６−エテニル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド

【化87】

参考例２０に記載の方法に準じ、参考例６８−１の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 360.2/0.809

【0307】

参考例６９−１
６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシリック アシッド

【化88】

参考例６０−３の化合物（５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２．０ｍＬ）を加えて混合物を酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（４．１６ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 208.1/0.649

【0308】

参考例６９−２
６−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシリック アシッド

【化89】

参考例６９−１に記載の方法に準じ、参考例６０−４の化合物より表題化合物を得た。LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 252.0/0.654

【0309】

参考例７０−１
６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化90】

参考例６９−１の化合物（４．１６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（８．３８ｍＬ）、クロロリン酸ジフェニル（４．５９ｍＬ）を氷冷下で加え、反応混合物を室温で１時間２０分撹拌した。参考例６の化合物（５．２８ｇ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、超音波洗浄機にかけた。ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、再度超音波洗浄機にかけた。析出した固体をろ取し、ヘキサン／トルエン、ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（４．７３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 417.6/0.925
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ11.35 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.40-7.11 (3H, m), 5.19 (2H, s).

【0310】

参考例７０−2
６−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化91】

参考例７０−１に記載の方法に準じ、参考例６と参考例６９−２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 461.1/1.142

【0311】

参考例７１
５−（ジフルオロメチル）−６−エテニル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化92】

参考例２０に記載の方法に準じ、参考例７０−１の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 409.0/0.909
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.24 (1H, s), 9.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 16.5, 11.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.19 (2H, s).

【0312】

参考例７２
５−（ジフルオロメチル）−６−ホルミルl−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化93】

参考例７１の化合物（１．０３ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２．１５８ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）／水（６．７ｍＬ）懸濁液に、四酸化オスミウム（固定化触媒、７７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え、樹脂をろ過により除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル／ＴＨＦ／メタノール（３０ｍＬ／１５ｍＬ／３ｍＬ）、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ（１０４ｍｇ）、シリカゲル（５．２ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過した。ろ上物を酢酸エチル／メタノール（１０／１，１５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 411.2/0.886
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.52 (1H, s), 10.07 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.58 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 5.20 (2H, s).

【0313】

参考例７３
プロパン−２−イル ５−（ジフルオロメチル）−６−エテニルピリジン−３−カルボキシレート

【化94】

参考例２０に記載の方法に準じ、参考例６０−３の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 242.1/1.022

【0314】

参考例７４
プロパン−２−イル ５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボキシレート

【化95】

参考例７３の化合物（４００ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（１／１，２４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、反応混合物を撹拌しながらオゾンガスを１０分間吹き込んだ。系内を空気で置換後、水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、反応混合物を氷冷下、５０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 245.8/0.567

【0315】

実施例１
５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピコリンアミド

【化96】

参考例７の化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（３ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．０８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル（２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）を加えて超音波洗浄機にかけ、固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１，１ｍＬ×２）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 377.2/0733

【0316】

実施例２〜３
実施例１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物を用いて、実施例２〜３の化合物を得た。

【表8】

【0317】

実施例４
６−［ヒドロキシ（^２Ｈ_２）メチル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化97】

重水素化リチウムアルミニウム（２１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に氷冷下で参考例８の化合物（１００ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。重水素化リチウムアルミニウム（１１ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。水（０．０４０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６０ｍＬ）、水（０．１２ｍＬ）を順に加え、室温で２０分間撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、ろ上物を水、酢酸エチル／メタノール（１／１）、酢酸エチル、メタノールで順に洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にメタノール、水を加えて超音波洗浄機にかけた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 379.2/0.673
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48 (1H, s), 5.31 (2H, s).

【0318】

実施例５
６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化98】

参考例８の化合物（７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．８９ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．４５ｍＬ）を加え、室温でさらに５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 405.2/0.742
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.97 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.61 (6H, m), 7.47 (1H, s), 5.31-5.30 (3H, m), 1.44 (6H, s).

【0319】

実施例６
６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化99】

実施例５に記載の方法に準じ、参考例４８の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 391.2/0.717
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.98 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.72 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.75 (1H, qd, J = 6.7, 4.9 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).

【0320】

実施例７〜９
参考例７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例７〜９の化合物を得た。

【表9】

【0321】

実施例１０
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド

【化100】

６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル(０．９２４ｇ)のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、溶媒を減圧濃縮により留去し、減圧乾燥した。得られた固体のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に参考例６で得た化合物（１．６１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過した。水とアセトニトリル、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物（１．３７５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 363.1/0.66
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz).

【0322】

実施例１１〜２１
実施例１０に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例１１〜２１の化合物を得た。

【表10】

【表11】

【0323】

実施例２２
Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化101】

参考例４９−２の化合物（１３８ｍｇ）と参考例５０の化合物（１４１ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍL）を加え８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール（０．８１ｍＬ）を加え４０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に水、水酸化ナトリウム水溶液を順に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、表題化合物（８６．４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 363.2/0.640
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.06 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.19-8.14 (1H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).

【0324】

実施例２３
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）キノリン−６−イル］−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化102】

実施例２２に記載の方法に準じ、参考例４９−２の化合物と参考例５１の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 413.3/0.673
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.13 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 5.50-5.46 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz).

【0325】

実施例２４
６−（アミノメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド 二トリフルオロ酢酸塩

【化103】

参考例４５−２に記載の方法に準じ、参考例３９−２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 376.2/0.597

【0326】

実施例２５
６−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化104】

実施例２４の化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ）、無水酢酸（０．０３８ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 418.3/0.669
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.02 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.30 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (3H, s).

【0327】

実施例２６
６−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化105】

参考例５８の化合物（１５５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５９ｍｇ）、チオフェノール（３０μＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて抽出した。得られた水層に飽和重曹水を加えてｐＨ９に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+２H]^２＋/Rt (min))： 195.7/0.628

【0328】

実施例２７〜２９
参考例３２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例２７〜２９の化合物を得た。

【表12】

【0329】

実施例３０
５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化106】

実施例２７の化合物（５１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（７７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液（１ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で５分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取した。水、メタノールで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 395.3/0.739

【0330】

実施例３１〜３９
実施例３０に記載の方法に準じ、実施例２８−２９の化合物および対応する参考例の化合物より実施例３１〜３９の化合物を得た。

【表13】

【0331】

実施例４０
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド

【化107】

参考例２７の化合物（２１１ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ ｉｎ ｔｅｒｔ−ブタノール，０．５２５ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３５８ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて粗精製した。得られた化合物にメタノール（２ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ）を加え、室温で１８．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（８ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 383.2/0.705
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ9.77 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.72-7.71 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.62-7.60 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.30 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.8 Hz).

【0332】

実施例４１
５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド

【化108】

実施例４０に記載の方法に準じ、参考例３０の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 397.2/0.750

【0333】

実施例４２
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化109】

参考例３１に記載の方法に準じ、実施例３２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 391.3/0.671
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.96 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.31 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.35 (3H, s).

【0334】

実施例４３
５−エテニル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化110】

参考例２０に記載の方法に準じ、実施例３２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 403.3/0.744

【0335】

実施例４４
５−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化111】

酸化白金（３０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）懸濁液に実施例４３の化合物（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 405.3/0.708

【0336】

実施例４５
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド

【化112】

参考例４１−６の化合物（１３ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／メタノール（０．５ｍＬ）懸濁液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３１ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌し、９０℃でさらに６．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、室温で５分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（７ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 392.2/0.647
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.64-7.581 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz)

【0337】

実施例４６
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド

【化113】

実施例４５に記載の方法に準じ、参考例４２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 378.2/0.603

【0338】

実施例４７
４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド

【化114】

参考例４６−２の化合物（２１９ｍｇ）に塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ メタノール，２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、酢酸エチルを加えた後、室温で１０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 383.2/0.769

【0339】

実施例４８
５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド

【化115】

実施例４７に記載の方法に準じ、参考例４７の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 383.2/0.743

【0340】

実施例４９
５−（ジフルオロメチル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド

【化116】

参考例６０−５の化合物（２．４９ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．１ｍＬ）を加え、ｐＨを８に調整した。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液にＤＩＥＡ（１．４３ｍＬ）、クロロリン酸ジフェニル（１．７０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。ＤＩＥＡ（１．４３ｍＬ）、クロロリン酸ジフェニル（１．７０ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。ＤＩＥＡ（２．８６ｍＬ）、参考例６の化合物（１．９７ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．８８ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 534.3/1.021

【0341】

実施例５０
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド

【化117】

実施例４９の化合物（１．８８ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、さらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．５３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min)): 413.2/0.751

【0342】

実施例５１〜５２
実施例４９に記載の方法に準じ、参考例４の化合物と対応する原料化合物を用いて、実施例５１〜５２の化合物を得た。

【表14】

【0343】

実施例５３
（２Ｅ）−３−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド

【化118】

参考例６５−２の化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．３６ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（０．９７ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ＴＨＦ，０．３６ｍＬ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min)): 431.3/0.722
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)： δ10.62 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.70-7.57 (6H, m), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.25 (1H, s), 1.43 (6H, s).

【0344】

実施例５４〜５５
参考例１に記載の方法に準じ、参考例６４−４の化合物と対応する原料化合物を用いて、実施例５４〜５５の化合物を得た。

【表15】

【0345】

実施例５６〜８４
参考例１に記載の方法に準じ、参考例６４−４の化合物と対応する原料化合物を用いて、実施例５６〜８４の化合物を得た。

【表16】

【0346】

実施例８５
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド

【化119】

実施例４０に記載の方法に準じ、参考例６８−２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min))： 364.2/0.706

【0347】

実施例８６
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

【化120】

参考例７２の化合物（３００ｍｇ）のｔ―ブタノール（６ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム （９７ｍｇ）を加え、反応混合物を氷冷下１．５時間、室温にて２時間撹拌した。水と飽和食塩水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル／エタノール（１／１，２４ｍＬ）、活性炭（３００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ上物を酢酸エチル／エタノール（１／１，２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（２１０ｍｇ）を得た。粗生成物をエタノール／酢酸エチル（１／１）より再結晶し、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]^＋/Rt (min)): 413.2/0.751
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).

【0348】

融点測定は、スタンフォードリサーチシステム社製Optimelt（昇温速度：１℃／分）を使用した。結果を下表に示す。

【表17】

【0349】

試験例１：がん細胞スフィア形成能抑制試験
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清（FBS）、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO₂存在下にて培養した。HCT-116細胞を2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/well となるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。

【0350】

実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC₅₀値；μmol/L）について下表に示す。

【表18】

【表19】

【表20】

【0351】

試験例２：がん細胞スフィア形成能抑制試験（BSA存在下）
HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清（FBS）、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO₂存在下にて培養した。HCT-116細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC₅₀値；μmol/L）を算出した。

【0352】

実施例で得られた各化合物について、試験例２に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC₅₀値；μmol/L）について下表に示す。

【表21】

【表22】

【表23】

【0353】

試験例３．マウスを用いた薬物動態試験
７週齢のマウス（BALB/ｃAnNCrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー）に0.5% メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を10 mg/kg または100 mg/kgの用量で単回経口投与する。投与後０．５、１、２、４、８、２４時間後に採血し、遠心分離により血漿を得る。この濃度推移から血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、下記の式にあてはめることにより、生物学的利用率を算出することができる。
生物学的利用率（％）＝経口投与後のＡＵＣ／静脈内投与後のＡＵＣ×１００
なお、血漿はメタノールを終濃度80％となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC−MS/MS (API4000, AB SCIEX)で化合物を検出、定量する。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてBezafibrateを使用する。

【0354】

試験例４．HCT-116を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
本発明化合物を処置し、抗腫瘍作用を評価することができる。４〜７週齢のヌードマウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー）にHCT-116細胞（ATCC）を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植５〜１４日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を1〜100 mg/kgの用量で１日１〜２回経口投与する。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス（Mitutoyo）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
腫瘍容積[mm^３] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])^２
0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
T/C（％）＝（本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積−本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積−対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
以下に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C（％）を示す。

【表24】

【産業上の利用可能性】

【0355】

本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示し、経口投与可能な抗腫瘍剤として有用である。