特許 6775809 エルデカルシトールの製造方法及びそのための中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6775809

(24)【登録日】2020年10月9日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】エルデカルシトールの製造方法及びそのための中間体

(51)【国際特許分類】

   C07C 401/00 20060101AFI20201019BHJP

   C07F 9/32 20060101ALI20201019BHJP

   C07F 7/18 20060101ALI20201019BHJP

   C07D 303/26 20060101ALI20201019BHJP

【ＦＩ】

   C07C401/00CSP

   C07F9/32

   C07F7/18 A

   C07D303/26

   C07F7/18 S

【請求項の数】19

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2019-542342(P2019-542342)

(86)(22)【出願日】2017年11月20日

(65)【公表番号】特表2019-536814(P2019-536814A)

(43)【公表日】2019年12月19日

(86)【国際出願番号】KR2017013209

(87)【国際公開番号】WO2018093223

(87)【国際公開日】20180524

【審査請求日】2019年4月17日

(31)【優先権主張番号】10-2016-0155127

(32)【優先日】2016年11月21日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】518254931

【氏名又は名称】ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】イ，スン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ムン，ヒョン ウック

(72)【発明者】

【氏名】コ，ウン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】シン，ヒョン イク

(72)【発明者】

【氏名】イ，キ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】オ，チャンヨン

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０５３３４７４０（ＵＳ，Ａ）

【文献】 HATAKEYAMA, Susumi，BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，１９９７年，7(22)，2871-2874

【文献】 IP.com journal，２０１４年 ４月１７日，14(5A)，1-6，(No.IPCOM000236283D), CODEN: IJPOBX; ISSN: 1533-0001

【文献】 高山浩明，有機合成化学協会誌，２００２年，60(4)，370-382

【文献】 久保寺 登，有機合成化学協会誌，２００５年，63(7)，728-738

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）下記の化学式２で表される化合物を酸触媒の存在下でｐ−アニスアルデヒドと反応させて、下記の化学式３で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式３で表される化合物のアセタール基を還元反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のアリルアルコール基を不斉エポキシ化反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物と塩基の存在下で反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物を下記の化学式８で表される化合物と反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて、下記の化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１４で表される化合物を環化反応させて、下記の化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させて、下記の化学式１６で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させて、下記の化学式１７で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｖ）下記の化学式１７で表される化合物を下記の化学式１８で表される化合物とウィッティヒ・ホーナー反応させて、下記の化学式１９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｖ）下記の化学式１９で表される化合物を脱保護反応させる段階；を含む、下記の化学式１で表されるエルデカルシトールの製造方法。

【化1】

前記式中、
ＰＭＰは、ｐ−メトキシフェニルであり、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホネートであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、
ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルであり、
ＴＭＳは、トリメチルシリルである。

【請求項2】

段階（ｉ）における酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

段階（ｉｉ）における還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

段階（ｉｉｉ）における不斉エポキシ化反応は、チタンイソプロポキシド、（＋）−ジイソプロピルタルトレート、及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項5】

段階（ｉｉｉ）における不斉エポキシ化反応の温度は０〜３０℃の範囲である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項6】

段階（ｉｖ）における塩基は水素化ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。

【請求項7】

段階（ｖ）における反応は、ｎ−ブチルリチウムとボロントリフルオリドジエチルエーテルの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項8】

段階（ｖｉ）における保護反応は、化学式９で表される化合物を塩基の存在下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させて行なわれる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項9】

段階（ｖｉｉ）における脱保護反応は、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項10】

段階（ｖｉｉｉ）における保護反応は、化学式１１で表される化合物を塩基の存在下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させて行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項11】

段階（ｉｘ）における脱保護反応は、ジメチルアルミニウムクロライドの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項12】

段階（ｘ）における還元反応は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項13】

段階（ｘｉ）における環化反応は、塩基及びパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項14】

段階（ｘｉｉ）におけるハロゲン化反応は、Ｎ−クロロコハク酸イミド及びジメチルスルフィドを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項15】

段階（ｘｉｉｉ）におけるジフェニルホスフィンとの反応は塩基の存在下で行われ、且つ酸化反応は過酸化水素を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項16】

段階（ｘｉｖ）におけるウィッティヒ・ホーナー反応は塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項17】

段階（ｘｖ）における脱保護反応は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項18】

下記の化学式５で表される化合物。

【化2】

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルである。

【請求項19】

（ｉ）下記の化学式２で表される化合物を酸触媒の存在下でｐ−アニスアルデヒドと反応させて、下記の化学式３で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式３で表される化合物のアセタール基を還元反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のアリルアルコール基を不斉エポキシ化反応させる段階；を含む、下記の化学式５で表される化合物の製造方法。

【化3】

前記式中、
ＰＭＰは、ｐ−メトキシフェニルであり、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルである。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エルデカルシトール（Ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌ）の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、エルデカルシトールを効率よく且つ経済的に製造する方法及びそれに用いられる中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

各種のビタミンＤ誘導体が有用な生理活性を有し、特に、下記の化学式Ｉで表された１α−ヒドロキシビタミンＤ３誘導体がカルシウム代謝異常による疾病に対する治療剤として又は抗腫瘍剤として有用なものであるということが米国特許第４,５５５,６３４号に開示されている。

【0003】

【化1】

【0004】

前記化学式Ｉで表される化合物の一つである下記の化学式１で表されるエルデカルシトール（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｚ,７Ｅ）−２−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｏｘｙ）−９,１０−ｓｅｃｏｃｈｏｌｅｓｔａ−５,７,１０（１９）−ｔｒｉｅｎｅ−１,３,２５−ｔｒｉｏｌ）は、骨粗鬆症治療剤であるエディロール（Ｅｄｉｒｏｌ（登録商標））の活性薬学的成分（ＡＰＩ）である。

【0005】

【化2】

【0006】

エルデカルシトールは、ビタミンＤ誘導体のようにコレステロール誘導体から光反応を用いて製造する方法と、主要中間体であるＡ−ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙとＣＤ−ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙを製造してカップリングする方法が知られている。

【0007】

米国特許第５,３３４,７４０号には、下記の反応式１のように、３,４：５,６−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（３,４：５,６−Ｏ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−Ｄ−ｍａｎｎｉｔｏｌ）を出発物質とし、２６段階以上の複雑な工程を経て、主要中間体であるシクロヘキサントリオール誘導体のＡ−ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙを製造し、ＣＤ−ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙと反応させた後、脱保護反応を進めて、エルデカルシトールを製造する方法が開示されている。しかしながら、当該製造方法では、中間体であるＡ−ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙの製造のためには長い製造過程を経る必要があるという不具合がある。

【0008】

【化3】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明者らは、エルデカルシトールの製造に際しての前記した問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（３Ｒ,４Ｒ）−ヘキサ−１,５−ジエン−３,４−ジオールを出発物質として用いてエルデカルシトールの主要中間体であるＡ−ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙを製造し、これを用いてウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応を進めて、効率よく且つ経済的にエルデカルシトールを製造することができることが分かり、本発明を完成するに至った。

【0010】

したがって、本発明の目的は、エルデカルシトールを効率よく且つ経済的に製造する、改善された方法を提供することである。

【0011】

本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明の一実施形態は、下記の化学式１で表されるエルデカルシトールの製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式２で表される化合物を酸触媒の存在下でｐ−アニスアルデヒドと反応させて、下記の化学式３で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式３で表される化合物のアセタール基を還元反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のアリルアルコール基を不斉エポキシ化反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物と塩基の存在下で反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物を下記の化学式８で表される化合物と反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて、下記の化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１４で表される化合物を環化反応させて、下記の化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させて、下記の化学式１６で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させて、下記の化学式１７で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｖ）下記の化学式１７で表される化合物を下記の化学式１８で表される化合物とウィッティヒ・ホーナー反応させて、下記の化学式１９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｖ）下記の化学式１９で表される化合物を脱保護反応させる段階；を含む。

【0013】

【化4】

【0014】

前記式中、
ＰＭＰは、ｐ−メトキシフェニルであり、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホネートであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、
ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルであり、
ＴＭＳは、トリメチルシリルである。

【0015】

以下、本発明の製造方法を下記の反応式２と反応式３を参照してより詳しく説明する。下記の反応式２と反応式３に示された方法は、代表的に用いられた方法の例示に過ぎず、反応試薬、反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。

【0016】

【化5】

【0017】

［第１段階：化学式３で表される化合物の合成］
化学式３で表される化合物は、化学式２で表される化合物を酸触媒の存在下でｐ−アニスアルデヒドと反応させて製造することができる。

【0018】

前記酸触媒としては、硫酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが用いられていてよく、特にｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。

【0019】

反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどが用いられていてよく、特にシクロヘキサンが好ましい。

【0020】

反応温度は約４０〜５０℃の範囲が好ましく、反応時間は約４〜６時間の範囲が好ましい。

【0021】

［第２段階：化学式４で表される化合物の合成］
化学式４で表される化合物は、化学式３で表される化合物のアセタール基を還元反応させて製造することができる。

【0022】

前記還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような還元剤の存在下で行われていてよい。

【0023】

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどが用いられていてよく、特にトルエンが好ましい。

【0024】

反応温度は約−１０〜１０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１〜５時間の範囲が好ましい。

【0025】

［第３段階：化学式５で表される化合物の合成］
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物のアリルアルコール基を不斉エポキシ化反応（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ）させて製造することができる。

【0026】

前記不斉エポキシ化反応は、チタンイソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）_４）、（＋）−ジイソプロピルタルトレート（（＋）−ＤＩＰＴ）、及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔＢｕＯＯＨ）の存在下で行われていてよい。

【0027】

反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンなどが用いられていてよく、特にジクロロメタンが好ましい。

【0028】

反応温度は約０〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約５〜１０時間の範囲が好ましい。

【0029】

［第４段階：化学式７で表される化合物の合成］
化学式７で表される化合物は、化学式５で表される化合物を化学式６の化合物と塩基の存在下で反応させて製造することができる。

【0030】

前記塩基としては、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ヘントキシド、水素化ナトリウムなどが用いられていてよく、特に水素化ナトリウムが好ましい。

【0031】

反応溶媒としては、ジメチルホルムイミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが用いられていてよく、特にアセトニトリルが好ましい。

【0032】

反応温度は約−１０〜２０℃の範囲が好ましく、反応時間は約３０分〜２時間の範囲が好ましい。

【0033】

前記化学式６で表される化合物は、下記の化学式２０で表される化合物の二つのヒドロキシル基を一部分だけシリル保護させて下記の化学式２１で表される化合物を収得した後、これを無水トリ葉酸と反応させて製造することができる。

【0034】

【化6】

【0035】

［第５段階：化学式９で表される化合物の合成］
化学式９で表される化合物は、化学式７で表される化合物を化学式８で表される化合物と反応させて製造することができる。

【0036】

前記反応は、ｎ−ブチルリチウムとボロントリフルオリドジエチルエーテルの存在下で行われていてよいが、これに制限されることではない。

【0037】

反応溶媒としては、アセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフランなどが用いられていてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。

【0038】

反応温度は約−７８〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約２〜４時間の範囲が好ましい。

【0039】

［第６段階：化学式１０で表される化合物の合成］
化学式１０で表される化合物は、化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して製造することができる。

【0040】

前記保護反応は、化学式９で表される化合物を塩基の存在下でt−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させて行なわれていてよい。

【0041】

前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールなどが用いられていてよく、特にイミダゾールが好ましい。

【0042】

反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムイミドなどが用いられていてよく、特にジメチルホルムイミドが好ましい。

【0043】

反応温度は約２０〜８０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１２〜２４時間の範囲が好ましい。

【0044】

［第７段階：化学式１１で表される化合物の合成］
化学式１１で表される化合物は、化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて製造することができる。

【0045】

前記脱保護反応は、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて行われていてよいが、これに制限されることではない。

【0046】

反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、水、又はこれらの混合溶媒などが用いられていてよく、特にジクロロメタンと水との混合溶媒が好ましい。

【0047】

反応温度は約０〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約３０分〜２時間の範囲が好ましい。

【0048】

［第８段階：化学式１２で表される化合物の合成］
化学式１２で表される化合物は、化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して製造することができる。

【0049】

前記保護反応は、化学式１１で表される化合物を塩基の存在下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させて行なわれていてよい。

【0050】

前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールなどが用いられていてよく、特にイミダゾールが好ましい。

【0051】

反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムイミドなどが用いられていてよく、特にジメチルホルムイミドが好ましい。

【0052】

反応温度は約２０〜８０℃の範囲が好ましく、反応時間は約５〜１２時間の範囲が好ましい。

【0053】

［第９段階：化学式１３で表される化合物の合成］
化学式１３で表される化合物は、化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて製造することができる。

【0054】

前記脱保護反応は、酸の存在下で行われていてよく、前記酸としては、マグネシウムブロマイド、ジメチルアルミニウムクロライドなどが用いられていてよく、特にジメチルアルミニウムクロライドが好ましい。

【0055】

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどが用いられていてよく、特にジクロロメタンが好ましい。

【0056】

反応温度は約０〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約３〜１０時間の範囲が好ましい。

【0057】

［第１０段階：化学式１４で表される化合物の合成］
化学式１４で表される化合物は、化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて製造することができる。

【0058】

前記還元反応は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）のような還元剤の存在下で行われていてよく、次いで、エチルアセテートを用いて還元剤の役割を抑制させ、ヨウ素と反応させることができる。

【0059】

反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが用いられていてよく、特にジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましい。

【0060】

反応温度は約−７８〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約５〜１０時間の範囲が好ましい。

【0061】

［第１１段階：化学式１５で表される化合物の合成］
化学式１５で表される化合物は、化学式１４で表される化合物を環化反応させて製造することができる。

【0062】

前記環化反応は、塩基及びパラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）の存在下で行われていてよい。

【0063】

前記塩基としては、炭酸カルシウム、炭酸銀、トリエチルアミンなどが用いられていてよく、特にトリエチルアミンが好ましい。

【0064】

反応溶媒としては、ジメチルホルムイミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが用いられていてよく、特にアセトニトリルが好ましい。

【0065】

反応温度は約２０〜９０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１〜１０時間の範囲が好ましい。

【0066】

［第１２段階：化学式１６で表される化合物の合成］
化学式１６で表される化合物は、化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させ、アリルアルコールをアリルクロライドに切り換えて製造することができる。

【0067】

前記ハロゲン化反応は、Ｎ−クロロコハク酸イミド及びジメチルスルフィドなどを用いて行われていてよいが、これに制限されることではない。

【0068】

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどが用いられていてよく、特にジクロロメタンが好ましい。

【0069】

反応温度は約−３０〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１〜５時間の範囲が好ましい。

【0070】

［第１３段階：化学式１７で表される化合物の合成］
化学式１７で表される化合物は、化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させて製造することができる。

【0071】

前記ジフェニルホスフィンとの反応は塩基の存在下で行われていてよく、前記塩基としては、ｎ−ブチルリチウムなどを用いていてよいが、これに制限されることではない。

【0072】

反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが用いられていてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。

【0073】

反応温度は約−７８〜０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１〜５時間の範囲が好ましい。

【0074】

前記酸化反応は、過酸化水素のような酸化剤を用いて行われていてよい。

【0075】

このとき、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどが用いられていてよく、特にクロロホルムが好ましい。

【0076】

反応温度は約０〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１〜５時間の範囲が好ましい。

【0077】

［第１４段階：化学式１９で表される化合物の合成］
化学式１９で表される化合物は、化学式１７で表される化合物を化学式１８で表される化合物とウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応させて製造することができる。

【0078】

前記ウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応は、塩基の存在下で行われていてよく、前記塩基としては、ｎ−ブチルリチウムなどを用いていてよいが、これに制限されることではない。

【0079】

反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが用いられていてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。

【0080】

反応温度は約−７８〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１〜５時間の範囲が好ましい。

【0081】

［第１５段階：化学式１で表される化合物の製造］
化学式１で表される化合物は、化学式１９で表される化合物を脱保護反応させて製造することができる。

【0082】

前記脱保護反応は、酸触媒の存在下で行われていてよく、前記酸触媒としては、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが用いられていてよく、特にｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。

【0083】

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、これらの混合溶媒などが用いられていてよく、特にメタノールとジクロロメタンとの混合溶媒が好ましい。

【0084】

反応温度は約０〜３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約２〜１０時間の範囲が好ましい。

【0085】

本発明の一実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である下記の化学式５で表される化合物に関するものである。

【0086】

【化7】

【0087】

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルである。

【0088】

本発明の他の実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である下記の化学式７で表される化合物に関するものである。

【0089】

【化8】

【0090】

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。

【0091】

本発明のまた他の実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である下記の化学式９で表される化合物に関するものである。

【0092】

【化9】

【0093】

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。

【0094】

本発明の一実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である前記化学式１７で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて、下記の化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１４で表される化合物を環化反応させて、下記の化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させて、下記の化学式１６で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させる段階；を含む。

【0095】

【化10】

【0096】

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、
ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルである。

【0097】

前記化学式１７で表される化合物の製造方法に関する詳細な説明はエルデカルシトールの製造方法に関して上述した第６段階〜第１３段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。

【発明の効果】

【0098】

本発明の製造方法によれば、エルデカルシトールを、複雑且つ長い製造過程を経ることなく、効率よく且つ経済的に製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0099】

以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されるないことは当業者にとって自明である。

【0100】

［実施例１：化学式３で表される化合物の製造］
（３Ｒ,４Ｒ）−ヘキサ−１,５−ジエン−３,４−ジオール（２）（５０３ｇ）をシクロヘキサン（５,０００ｍｌ）に希釈した。ｐ−アニスアルデヒド（２,０２７ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１,１７０ｇ）を加え、反応液の温度を約４５〜５０℃に昇温して４時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。反応完了の後、反応液を室温に冷却し、５％重曹水（３,０００ｍｌ）を入れて撹拌した。有機層を分離し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（６,９４０ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、５％重曹水（１,７８０ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４,５−ジビニル−１,３−ジオキソラン（３）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく次の段階の反応を進行した。

【0101】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.45-7.43 (2H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 6.92-6.89 (2H, dd, J = 1.9, 6.7 Hz), 6.00-5.85 (2H, m), 5.45-5.35 (2H, m), 4.37-4.19 (2H, m), 3.81 (3H, s)。

【0102】

［実施例２：化学式４で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（４Ｒ,５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４,５−ジビニル−１,３−ジオキソラン（３）（２００ｇ）をトルエン（１,８００ｍｌ）に希釈した。反応液の温度を約−５〜０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、１．２Ｍ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）（１,５５２ｍｌ）を０℃に維持しながら滴下した。反応液を等温度で約１〜２時間撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。反応完了の後、反応液にメタノール（５０．３ｍｌ）を滴下して反応を終了させ、５％ ＮａＯＨ水溶液（５０．３ｍｌ）を１０℃以下に維持しながら滴下した。反応液を約１０〜２０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、外部温度１２０℃、真空中で蒸留して、純粋な（３Ｒ,４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ヘキサ−１,５−ジエン−３−オール（４）（１２７ｇ、３５％）を収得した。

【0103】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.87 (2H, dd, J = 1.9, 6.7 Hz), 5.86-5.67 (2H, m), 5.99-5.35 (2H, m), 5.32-5.28 (1H, m), 5.22-5.17 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.61-4.29 (2H, dd, J = 11.1, 86.1 Hz), 4.07-4.01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.67-3.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.77-2.76 (1H, d, J = 3.0 Hz)。

【0104】

［実施例３：化学式５で表される化合物の製造］
ジクロロメタン（９６０ｍｌ）に分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）３Å（８０ｇ）、チタンイソプロポキシド（２４５ｍｌ）、（＋）−ジイソプロピルタルトレート（２０３ｍｌ）を加え、室温で約２０分間撹拌した。（３Ｒ,４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ヘキサ−１,５−ジエン−３−オール（４）（１６２ｇ）をジクロロメタン（６４０ｍｌ）に希釈して滴下し、室温で約２０分間撹拌した。ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２４８ｍｌ）を２０℃以下に維持しながら滴下し、室温で約５時間撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。反応完了の後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて溶けていない固体をろ過して除去し、ろ液に硫酸第一鉄七水和物（２３０ｇ）、クエン酸（７９．５ｇ）を水（２,４００ｍｌ）に溶かして加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、セライトを用いて溶けていない固体をろ過して除去し、ろ液の有機層を分離させた。水酸化ナトリウム（１１５ｇ）を２０％塩水（１,６１５ｍｌ）に溶かし、分離された有機層に加えて室温で約３０分間撹拌した。反応に用いられた（＋）−ジイソプロピルタルトレートが除去される反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍｌ）を加えて、約１０分間撹拌した。有機層を分離し、５％重曹水（１,６００ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、外部温度１４０℃、真空中で蒸留して、純粋な（１Ｓ,２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ブト−３−エン−１−オール（５）（１６０ｇ、９３％）を収得した。

【0105】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.92-5.80 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.39-5.37 (1H, d,J = 8.4 Hz), 4.64-4.33 (1H, dd, J = 11.4, 81.9 Hz), 3.93-3.89 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, t, J = Hz ), 3.66-3.61 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.75-2.77 (2H, d, J = 3.3 Hz)。

【0106】

［実施例４：化学式６で表される化合物の製造］
１,３−プロパンジオール（７５．６ｇ）をジクロロメタン（１,１３０ｍｌ）に希釈させ、トリエチルアミン（１３９ｍｌ）を加えて撹拌した。反応物の温度を０℃に冷却させ、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（２５８ｍｌ）を滴下した。反応物の温度を室温に昇温させ、２４時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）によって観測した。反応完了の後、水（１,１３０ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、外部温度１５０℃、真空中で蒸留して、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オール（２８４ｇ、９１％）を収得した。得られた３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オール（２８４ｇ）をヘプタン（２,８４０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１６５ｍｌ）を加えた。反応物の温度を約１０℃に冷却させ、無水トリ葉酸（１５２ｍｌ）を滴下した。反応物の温度を約１０℃に維持しながら３０分間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）によって観測した。反応完了の後、水（１,４２０ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピルトリフルオロメタンスルホネート（６）（３９５ｇ、９８％）を収得した。

【0107】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.47-7.35 (6H, m), 4.76-4.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79-3.75 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.07-1.04 (9H, m)。

【0108】

［実施例５：化学式７で表される化合物の製造］
６０％水酸化ナトリウム（３５．４ｇ）をアセトニトリル（９９０ｍｌ）にゆっくり加えて懸濁させ、反応物の温度を−５℃に冷却させた。（１Ｓ,２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ブト−３−エン−１−オール（５）（１４２．９ｇ）をアセトニトリル（４２５ｍｌ）に希釈して０℃以下を維持しながらゆっくり滴下した。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピルトリフルオロメタンスルホネート（６）（４２０ｇ）をアセトニトリル（２８５ｍｌ）に希釈して０℃以下を維持しながらゆっくり滴下し、室温に徐々に昇温して約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）によって観測した。反応完了の後、メタノール（４６ｍｌ）を加えて反応を終了させ、水（１,４００ｍｌ）、エチルアセテート（１,４００ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離し水（１,４００ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して、純粋な（３Ｒ,４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−１１,１１−ジメチル−４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１０,１０−ジフェニル−３−ビニル−２,５,９−トリオキサ−１０−シラドデカン（７）（２６２ｇ、８４％）を収得した。

【0109】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.67-7.61 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.91-5.81 (1H, m), 5.31-5.24 (2H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36-4.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.93-3.90 (1H, q, J = 3.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.76-3.68 (3H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.23-3.20 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.76-2.72 (2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.03 (9H, s)。

【0110】

［実施例６：化学式９で表される化合物の製造］
２−（プロピ−２−イニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８）（７５ｇ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を−６５℃以下に冷却させた。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、２００ｍｌ）を−６０℃以下に維持しながら滴下した。反応物を等温度で３０分間撹拌し、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−１１,１１−ジメチル−４−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−１０,１０−ジフェニル−３−ビニル−２,５,９−トリオキサ−１０−シラドデカン（７）（９８ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に希釈して−６０℃以下に維持しながら滴下した。ボロントリフルオリドジエチルエーテル（ＢＦ_３・ＯＥｔ_２）（２４．３ｍｌ）を−６０℃以下に維持しながら滴下し、反応物の温度を徐々に室温に昇温して約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、１０％塩化アンモニウム（９８０ｍｌ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテート（１,５００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ノン−１−エン−７−イン−５−オール（９）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく、次の段階の反応を進行した。

【0111】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 6.88-6.83 (1H, dt, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.98-5.86 (1H, m), 5.35-5.29 (2H, m), 4.80-4.78 (1H, t, J = 3.3 Hz ), 4.61-4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.32-4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 3.87-3.82 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.75-3.65 (4H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 3.00-2.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.56-2.40 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.04 (9H, s)。

【0112】

［実施例７：化学式１０で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ノン−１−エン−７−イン−５−オール（９）（１２３ｇ、理論収率）をジメチルホルムイミド（１,２３０ｍｌ）に希釈し、イミダゾール（３．１ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６０．７ｇ）を加えた。反応物の温度を約６０〜７０℃に昇温して１２時間以上撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、５％塩化アンモニウム（１,０００ｍｌ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテート（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離し水（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（５Ｒ,６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシ）アリル）−２,２,３,３,１３,１３−ヘキサメチル−１２,１２−ジフェニル−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブト−２−イニル）−４,７,１１−トリオキサ−３,１２−ジシラテトラデカン（１０）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく、次の段階の反応を進行した。

【0113】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.84-6.79 (1H, dt, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.93-5.81 (1H, m), 5.31-5.28 (1H, m), 5.25 (1H, s), 4.30-4.21 (3H, m), 3.97-3.74 (10H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.89-1.48 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.01 (3H, s)。

【0114】

［実施例８：化学式１１で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（５Ｒ,６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシ）アリル）−２,２,３,３,１３,１３−ヘキサメチル−１２,１２−ジフェニル−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブト−２−イニル）−４,７,１１−トリオキサ−３,１２−ジシラテトラデカン（１０）（１４３．６ｇ、理論収率）をメチレンクロライド（１,４３０ｍｌ）に希釈し、水（７０．２ｍｌ）を加えた。反応液に２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（４０．７ｇ）を加え、室温で約１〜１．５時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、水酸化ナトリウム（１０．８ｇ）を水（１,５００ｍｌ）に溶かして加え、１０分間撹拌した。有機層を分離して亜硫酸水素ナトリウム（２８０ｇ）、水（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ノン−１−エン−７−イン−３−オール（１１）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく、次の段階の反応を進行した。

【0115】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.45-7.35 (6H, m), 5.99-5.88 (1H, m), 5.38-5.31 (1H, dt, J = 1.7, 17.2 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.81-4.79 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.31-4.22 (3H, m), 3.93-3.79 (3H, m), 3.75-3.64 (3H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.35-3.31 (1H, dd,J = 3.9, 5.7 Hz), 2.67-2.65 (1H, d, J = 6.3 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 1.87-1.65 (4H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.04 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)。

【0116】

［実施例９：化学式１２で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ノン−１−エン−７−イン−３−オール（１１）（１２２．１ｇ、理論収率）をジメチルホルムイミド（１,２２０ｍｌ）に希釈し、イミダゾール（１９．５ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４０．５ｇ）を加えた。反応物の温度を約５０〜６０℃に昇温して約４〜５時間以上撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１、１０：１）によって観測した。反応完了の後、５％塩化アンモニウム（１,０００ｍｌ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテート（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して水（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３０：１）で精製して、純粋な（５Ｒ,６Ｒ）−６−（（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イニル）−２,２,３,３,１３,１３−ヘキサメチル−１２,１２−ジフェニル−５−ビニル−４,７,１１−トリオキサ−３,１２−ジシラテトラデカン（１２）（８９ｇ、６２％）を収得した。

【0117】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.5, 17.4 Hz), 5.14-5.10 (1H, m), 4.79-4.78 (1H, m), 4.30-4.25 (1H, m), 4.20-4.13 (2H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.67 (5H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.27-3.25 (1H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 2.51-2.33 (2H, m), 1.86-1.47 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s)。

【0118】

［実施例１０：化学式１３で表される化合物の製造］
（５Ｒ,６Ｒ）−６−（（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−３−イニル）−２,２,３,３,１３,１３−ヘキサメチル−１２,１２−ジフェニル−５−ビニル−４,７,１１−トリオキサ−３,１２−ジシラテトラデカン（１２）（８０ｇ）をジクロロメタン（８００ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を０℃に冷却させた。ジメチルアルミニウムクロライド（２０１．２ｍｌ、０．９Ｍ ｉｎ ｈｅｐｔａｎｅ）を滴下し、室温に昇温して約５〜６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１、１０：１）によって観測した。反応完了の後、反応物の温度を０℃に冷却させ、メタノール（１２．３ｍｌ）を滴下して１０分間撹拌して反応を終了させた。水酸化ナトリウム（２８．２ｇ）を水（８００ｍｌ）に溶かして反応物に滴下し、１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して、純粋な（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）−５,７−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）ノン−８−エン−２−イン−１−オール（１３）（７２ｇ、７４％）を収得した。

【0119】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.6, 17.3 Hz), 5.15-5.10 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.29-4.21 (2H, m), 4.18-4.13 (1H, m), 3.98-3.93 (1H, m), 3.87-3.67 (4H, m), 3.28-3.25 (1H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 2.49-2.34 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.39-1.35 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s)。

【0120】

［実施例１１：化学式１４で表される化合物の製造］
（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）−５,７−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）ノン−８−エン−２−イン−１−オール（１３）（７５ｇ）をジエチルエーテル（１,１２０ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を０℃に冷却させた。ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）（８２．３ｍｌ、６０％ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）を滴下し、室温に昇温して約４〜５時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、エチルアセテート（１０．３ｍｌ）を加え、室温で約３０分間撹拌した。反応物の温度を約−６５〜−６０℃に冷却させ、ヨウ素（５３．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶かして−６０℃以下に維持しながら滴下した。反応物を約−６５〜−６０℃で３０分間撹拌した後、室温に徐々に昇温して反応を完了させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、１０％塩化アンモニウム水溶液（７５０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝７：１）で精製して、純粋な（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ,Ｚ）−５,７−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−３−ヨードノナ−２,８−ジエン−１−オール（１４）（６２ｇ、７０％）を収得した。

【0121】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.69-7.62 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 5.93-5.76 21H, m), 5.34-5.27 (1H, dt, J = 1.5, 17.3 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.4, 10.5 Hz), 4.20-4.01 (4H, m), 3.89-3.69 (4H, m), 3.29-3.26 (1H, dd, J = 0.9, 7.5 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.41-1.37 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.05 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.84 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s)。

【0122】

［実施例１２：化学式１５で表される化合物の製造］
（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ,Ｚ）−５,７−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−３−ヨードノナ−２,８−ジエン−１−オール（１４）（６２ｇ）をアセトニトリル（１,８６０ｍｌ）に希釈した。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（４．３ｇ）、トリエチルアミン（１１．１ｍｌ）を加えて約１時間還流撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝７：１）で精製して、純粋な（Ｚ）−２−（（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メチレンシクロヘキシリデン）エタノール（１５）（４９ｇ、９３％）を収得した。

【0123】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 5.54-5.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.23 (1H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.25-4.09 (4H, m), 3.80-3.62 (4H, m), 3.19-3.16 (1H, dd, J = 2.1, 6.9 Hz), 2.43-2.36 (1H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04-0.03 (9H, m)。

【0124】

［実施例１３：化学式１６で表される化合物の製造］
Ｎ−クロロコハク酸イミド（１５．５ｇ）をジクロロメタン（３７５ｍｌ）に希釈し、反応液の温度を０℃に冷却した。ジメチルスルフィド（９．１４ｍｌ）を滴下し、約０℃で３０分間撹拌した。反応液の温度を−２０℃に冷却し、（Ｚ）−２−（（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メチレンシクロヘキシリデン）エタノール（１５）（４０ｇ）をジクロロメタン（２２９ｍｌ）に希釈して滴下した。滴下の完了後、約１０〜２０分間等温度で撹拌し、ゆっくり室温に昇温した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、反応物に水（３７５ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート：トリエチルアミン＝１０：１）で精製して、純粋な（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−５−（２−クロロエチリデン）−４−メチレンシクロヘキサン−１,３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）（１６）（４０ｇ、９８％）を収得した。

【0125】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.67-7.63 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.54-5.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.29 (1H, s), 5.04-5.03 (1H, m), 4.26-4.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.19-4.09 (3H, m), 3.79-3.62 (4H, m), 3.17-3.15 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, dd, J = 6.9, 13.5 Hz), 2.23-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s)。

【0126】

［実施例１４：化学式１７で表される化合物の製造］
ジフェニルホスフィン（１４．５２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３３．４ｍｌ、２．０Ｍ ｉｎヘキサン）を滴下し、約３０分間０℃で撹拌した。他の反応器で（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−５−（２−クロロエチリデン）−４−メチレンシクロヘキサン−１,３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）（１６）（４０．６ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に希釈した。反応物の温度を−６５℃以下に冷却し、製造されたリチウムジフェニルホスフィン溶液を滴下した。反応物を−６５℃以下に維持しながら約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、水（５．５ｍｌ）を滴下して１０分間撹拌して反応を終了させた。室温に昇温して真空中で濃縮して混合物を収得し、濃縮残渣物をクロロホルム（７１５ｍｌ）に溶かし５％過酸化水素（３４０ｍｌ）を加えて約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）によって観測した。反応完了の後、有機層を分離して１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加えて約１時間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート：トリエチルアミン＝１：１：０．１）で精製して、純粋な（Ｚ）−[２−{（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチレン−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）プロポキシ）シクロヘキシリデン}ジフェニルホスフィンオキサイド（１７）（４１．３ｇ、８３％）を収得した。

【0127】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.78-7.71 (4H, m), 7.70-7.66 (4H, m), 7.59-7.37 (12H, m), 5.39-5.32 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 5.26 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 4.28-4.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.11 (1H, m), 3.79-3.64 (4H, m), 3.43-3.31 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 3.13-3.10 (1H, dd, J = 2.0, 7.7 Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.23-215 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.07 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.05-0.03 (9H, m)。

【0128】

［実施例１５：化学式１９で表される化合物の製造］
（Ｚ）−[２−{（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチレン−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）プロポキシ）シクロヘキシリデン}ジフェニルホスフィンオキサイド（１７）（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を−６５℃以下に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．３ｍｌ、２．５Ｍ ｉｎヘキサン）を−６５℃以下で滴下し、等温度で約１時間撹拌した。（１Ｒ,３ａＲ,７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（（Ｒ）−６−メチル−６−（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ）−オン（１８）（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に希釈して滴下し、室温に徐々に昇温した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、５％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、エチルアセテート（５０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥し、真空中で濃縮して混合物を収得した。シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３０：１〜２０：１）で精製して、純粋な（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−５−（（Ｅ）−２−（（１Ｒ,３ａＳ,７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（（Ｒ）−６−メチル−６−（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン−２−イル）ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ）−イリデン）エチリデン）−４−メチレンシクロヘキサン−１,３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）（１９）（２．３ｇ、８６％）を収得した。

【0129】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 7.666-7.637 (4H, m), 7.437-7.329 (6H, m), 6.223 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.994 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.240-5.236 (1H, m), 4.958 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.183-4.085 (2H, m), 3.800-3.644 (4H, m), 3.230-3.202 (1H, m), 2.831-2.795 (1H, m), 2.480-2.410 (1H, m), 2.235-2.133 (1H, m), 2.043-1.214 (14H, m), 1.185 (6H, s), 1.039 (12H, s), 0.971-0.848 (27H, m ), 0.600-0.523 (9H, m), 0.062-0.036 (12H, m)。

【0130】

［実施例１６：エルデカルシトールの製造］
（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）−５−（（Ｅ）−２−（（１Ｒ,３ａＳ,７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（（Ｒ）−６−メチル−６−（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン−２−イル）ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４（２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ）−イリデン）エチリデン）−４−メチレンシクロヘキサン−１,３−ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）（１９）（２．３ｇ）をジクロロメタン：メタノールの混合溶液（１：１、３４．５ｍｌ）に希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ）を加えて約５〜６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、飽和重曹水（３０ｍｌ）を加えて反応を終了させ、メチレンクロライド（４０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥し、真空中で濃縮して混合物を収得した。シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、純度９８％以上のエルデカルシトール（１）（１．０ｇ、８８％）を収得した。

【0131】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 6.353 (1H, d, J = 11.07 Hz), 6.043 (1H, d, J = 11.07 Hz), 5.496 (1H, t, 1.98 Hz), 5.076 (1H, t, J =1.98 Hz), 4.313 (1H, d, J = 8.16 Hz), 4.254 (1H, s), 3.949-3.880 (1H, m), 3.8314 (2H, s), 3.752-3.682 (1H, m), 3.273-3.234 (1H, dd, J = 9.06 Hz, J= 2.8 Hz), 2.828-2.2782 (1H, m), 2.538 (1H, dd, J = 14.49 Hz, J = 3.96 Hz), 2.435-2.387 (1H, m), 2.007-1.259 (16H, m), 1.212 (6H, s), 1.130-1.002 (1H, m), 0.935 (3H, d, J = 6.27 Hz), 0.547 (3H, s)。