特許 6776248 含水量の決定のための方法及びデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6776248

(24)【登録日】2020年10月9日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】含水量の決定のための方法及びデバイス

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/04 20060101AFI20201019BHJP

   A61J 3/00 20060101ALI20201019BHJP

【ＦＩ】

   G01N27/04 A

   G01N27/04 B

   A61J3/00 300C

【請求項の数】19

【全頁数】37

(21)【出願番号】特願2017-540999(P2017-540999)

(86)(22)【出願日】2016年2月2日

(65)【公表番号】特表2018-509605(P2018-509605A)

(43)【公表日】2018年4月5日

(86)【国際出願番号】EP2016000162

(87)【国際公開番号】WO2016124326

(87)【国際公開日】20160811

【審査請求日】2019年1月25日

(31)【優先権主張番号】15000304.4

(32)【優先日】2015年2月3日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100095898

【弁理士】

【氏名又は名称】松下 満

(74)【代理人】

【識別番号】100098475

【弁理士】

【氏名又は名称】倉澤 伊知郎

(74)【代理人】

【識別番号】100130937

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 泰史

(74)【代理人】

【識別番号】100171675

【弁理士】

【氏名又は名称】丹澤 一成

(72)【発明者】

【氏名】バルト エドゥアルド

(72)【発明者】

【氏名】ザルツマン カトリーン

【審査官】 村田 顕一郎

(56)【参考文献】

【文献】 独国特許出願公開第１０２００７０３４１５６（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 特開２０００−３３８０７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０１３４５０２７（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 実公昭３７−００２０９９（ＪＰ，Ｙ１）

【文献】 特表２０１０−５１５０５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３４３６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２８５９１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−２２５５０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−３４０８０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１４９７７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１６４４４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４６５７１３３（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ２７／００−２７／１０

Ｇ０１Ｎ ２７／１４−２７／２４

Ａ６１Ｊ ３／００−３／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

試料の含水量（Ｗ）を決定する方法であって、
測定チャンバ（１）において、少なくとも２つの電極（３）が、該電極（３）が前記試料を通じて互いに電気的に接続されるように該試料と直接接触させられ、
前記試料の抵抗（Ｒ）が、前記電極（３）によって決定され、該試料の前記含水量（Ｗ）は、該抵抗（Ｒ）を使用して決定され、
前記測定チャンバ（１）の内側の前記試料は、該試料上の前記電極（３）の特定の圧力を用いて該電極（３）との直接接触にもたらされ、前記測定チャンバ（１）内の前記試料を取り囲む雰囲気（４）の含水量（Ｗ）又は相対湿度（ｒＦ）が設定又は指定され、及び／又は前記雰囲気（４）の温度は制御される、
ことを特徴とする方法。

【請求項2】

割り当て手段（２４）が、前記試料の前記含水量（Ｗ）を決定するのに使用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記割り当て手段（２４）は、それぞれ基準測定方法を用いて決定された前記試料の含水量（Ｗ）をそれぞれ該試料の同じ含水量（Ｗ）で決定された抵抗（Ｒ）に割り当てることを特徴とする請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記試料のある一定の体裁とある一定の電極（３）との各組合せに対して、個々の割り当て手段（２４）が決定及び／又は使用されることを特徴とする請求項２または請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記抵抗（Ｒ）に対応する前記試料の含水量（Ｗ）が、前記割り当て手段（２４）によって決定されることを特徴とする請求項２から請求項４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記試料のある一定の体裁に対して、対応する電極（３）が、前記測定チャンバ（１）内に装着され、該試料の前記抵抗（Ｒ）を測定するための測定装置（１８）に対して交換され、及び／又は接続されることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記測定チャンバ（１）内の前記試料を取り囲む前記雰囲気（４）の含水量（Ｗ）又は相対湿度（ｒＦ）が、該測定チャンバ（１）内に設けられた調整手段（１３）を用いて設定又は指定されることを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記測定チャンバ（１）の内側で、前記雰囲気（４）の同じ組成及び／又は温度が、前記試料の意図するパッケージングに使用されるものとして使用されることを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記試料の前記保存安定性は、決定された前記含水量（Ｗ）を用いて計算又は予想されることを特徴とする請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

試料の抵抗（Ｒ）を決定するための測定チャンバ（１）であって、
測定チャンバ（１）が、少なくとも２つの電極（３）を有し、かつ前記試料の前記抵抗（Ｒ）を該電極（３）を通じて決定することができるように該電極（３）が該試料によって互いに電気的に接続されるように該試料を収容して、それを該試料上の前記電極（３）の特定の圧力を用いて該電極（３）との直接接触をもたらすように構成され、
測定チャンバ（１）が、測定チャンバ（１）が前記試料を取り囲む雰囲気（４）を封入するように密封可能に気密であり、
測定チャンバ（１）が、測定チャンバ（１）によって封入された前記雰囲気（４）の含水量（Ｗ）又は湿度、及び／又は温度を調節するように設定される、
ことを特徴とする測定チャンバ（１）。

【請求項11】

前記電極（３）は、前記試料の面に対して少なくとも基本的に相補的に形成された接触面（３１）を備えることを特徴とする請求項１０に記載の測定チャンバ。

【請求項12】

前記電極（３）は、前記試料の形態及び／又は構成に対応する電極（３）が、選択可能であり、及び／又は試料面の形状に対して適応可能であるように交換可能であって、導電性及び／又はチャンバ（１）内に装着可能である材料のものであることを特徴とする請求項１０又は請求項１１に記載の測定チャンバ。

【請求項13】

前記電極（３）は、緊張手段（７）を有し、それを用いて該電極（３）は、前記試料に対して定義可能及び／又は再現可能な力を用いて押圧可能であることを特徴とする請求項１０から請求項１２のいずれか１項に記載の測定チャンバ。

【請求項14】

前記電極（３）は、該電極（３）を該電極（３）間に位置付けられた前記試料に対して押圧することができるように測定チャンバ（１）内で互いに対して移動可能に保持されることを特徴とする請求項１０から請求項１３のいずれか１項に記載の測定チャンバ。

【請求項15】

前記抵抗（Ｒ）を測定するように構成され、かつ前記電極（３）に電気的に接続された測定装置（１８）を有することを特徴とする請求項１０から請求項１４のいずれか１項に記載の測定チャンバ。

【請求項16】

前記抵抗（Ｒ）に対応する前記試料の前記含水量（Ｗ）の決定及びその出力のための水分決定装置（２３）を有することを特徴とする請求項１０から請求項１５のいずれか１項に記載の測定チャンバ。

【請求項17】

前記試料の前記含水量（Ｗ）を使用してある一定のパッケージ内の前記試料の保存安定性を計算し、かつ出力するように構成された保存安定性決定装置（３０）を有することを特徴とする請求項１０から請求項１６のいずれか１項に記載の測定チャンバ。

【請求項18】

前記試料は医薬製剤（２）及び／又はパッケージング材料の形態である、請求項１０から請求項１７のいずれか１項に記載の測定チャンバ。

【請求項19】

前記試料は医薬製剤（２）及び／又はパッケージング材料の形態である、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、試料、特に、医薬製剤及び／又はパッケージング材料の含水量を決定する方法、使用、測定チャンバ、パッケージ、及び方法に関する。

【0002】

本発明は、特に、薬剤の分野、特に、医薬製剤のためのパッケージの選択及び構成に関する。

【0003】

医薬製剤及び／又はパッケージング材料の含水量が医薬製剤の保存安定性に明確な影響を与えることが示されている。本発明は、特に適切な又は経済的なパッケージを決定するために医薬製剤／試料の含水量の正確な決定とそれぞれのパッケージに包装された医薬製剤／試料の保存安定性のシミュレーションとに更に関する。この目的のために、医薬製剤及び／又はパッケージング材料の複数の試料の含水量をできるだけ迅速かつ正確に決定することが特に望ましい。

【背景技術】

【0004】

元来の含水量に関する結論が乾燥工程によって引き出される方法は、薬剤の分野で公知であり、慣例的である。

【0005】

これらの方法は、特に医薬製剤及び／又はパッケージング材料の形態の湿潤試料が計量され、その後に温度が上昇する時に乾燥され、そこで再び計量される差分計量を含む。これに代えて又はこれに加えて、特に医薬製剤及び／又はパッケージング材料の形態の試料の乾燥のための乾燥剤を使用することができる。その後に、特に医薬製剤及び／又はパッケージング材料の形態の試料の元来の含水量を重量差から結論付けることができる。

【0006】

カールフィッシャー滴定では、試料は、適切な溶媒中に溶解され、溶液に入った水は、その後の滴定で検出される。

【0007】

炭化カルシウム方法では、炭化カルシウムと共に医薬製剤は、試料からの水が炭化カルシウムと反応してアセチレンを形成する耐圧容器に入れられ、その結果、圧力計で測定することができ、かつ試料に含有された水の量に対応する過圧が形成される。

【0008】

上述の方法は、それらが多くの用途に対して十分に正確であるが、非常に面倒で時間を消費することで共通している。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】教科書「Ｈａｌｂｌｅｉｔｅｒ−Ｓｃｈａｌｔｕｎｇｓｔｅｃｈｎｉｋ」、Ｕ．Ｔｉｅｔｚｅ、Ｃｈ．Ｓｃｈｅｎｋ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９

【非特許文献2】Ｒｉｃｈａｒｄ Ａ．Ｓｔｏｒｅｙ，Ｉｎｇｖａｒ Ｙｍｅｎ著「Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ，２０１１

【非特許文献3】Ｇ．Ｂｅｒｄｅｎ，Ｒ．Ｅｎｇｅｌｅｎ著「Ｃａｖｉｔｙ Ｒｉｎｇ−Ｄｏｗｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の１つの目的は、水分含量を測定して、品質管理（例えば、商品受領、製品構成要素、中間製品、バルク商品、包装手段の構成要素、パッケージングシステム、及びパッケージングされた製品の加工及び保管）、並びに生産又は包装工程のアットライン、オンライン、又は更にインラインにおける使用により、製品保存安定性を保証するための正確で、迅速で、簡単で、非破壊的で広く使用可能な方法である。

【0011】

導電率を決定し、これに基づいて含水量を推定する方法は、木材又は構造内の残留水分含量を決定する分野から公知である。その際、従来からある数パーセントの許容誤差は、木材が燃焼に対して十分に乾燥しているか又は石造建築に水分による損傷があるか否かの判断には受容可能であるが、薬剤のこの領域に対してはそうではない。従って、これらの方法は、薬剤の領域では使用されていない。

【0012】

本発明の目的は、試料、特に医薬製剤及び／又はパッケージング材料の含水量を決定する方法、使用、並びに測定チャンバ及びパッケージを考案することであり、その結果、特に医薬製剤及び／又はパッケージング材料の試料の含水量の決定は、より迅速及び／又は正確に実行することができ、特に、そのために複数の試料、特に医薬製剤試料及び／又はパッケージング材料試料、を有する大規模な測定系列の水分含量の決定は、管理可能に及び／又はより高速に実施することができる。

【課題を解決するための手段】

【0013】

この目的は、請求項１に記載の方法、請求項９に記載の使用、請求項１０に記載の測定チャンバ、請求項１８に記載のパッケージ、又は請求項２４に記載の方法によって達成される。有利な発展は、従属請求項の主題である。

【0014】

本発明を、一般的に「試料」に関連して、以下に説明する。しかし、試料／複数の試料は、１つ／いくつかの医薬製剤であることが好ましい。この関連において、以下に説明する本発明の一部の態様は特に有利であることが見出されている。従って、本発明の範囲内の用語「試料」は、必要であれば用語「医薬製剤」で置換することができ、又は用語「医薬製剤試料」に追加することができる。

【0015】

これに代えて又はこれに加えて、試料は、パッケージング材料によって形成される。その結果、本発明の範囲内で以下に使用される用語「試料」は、用語「パッケージング材料」で置換され、又は用語「パッケージング材料試料」に追加することができる。

【0016】

全体として、本発明の範囲内の用語「試料」はまた、常に組合せ「医薬製剤及び／又はパッケージング材料」によって置換することができる。

【0017】

以下、主として、用語「医薬製剤／試料」が基本的に使用され、これは、「医薬製剤及び／又は試料」及び結果的に代替語のその後の削除によって「試料」又は「医薬製剤」に限定することができることを意味する。更に、「試料／医薬製剤」の使用が、より良い理解のために行われる。ここで、用語「試料」又は「医薬製剤」は、上述のように同じく置換又は補足されることができる。

【0018】

更に、本発明は、１又は２以上の医薬製剤に関連する特定の例示的実施形態を使用して説明する。しかし、好ましくは、本発明は、この関連においても「医薬製剤」に限定されない。従って、用語「医薬製剤」は、好ましくは、用語「試料」、用語「パッケージング材料」、又は「医薬製剤及び／又はパッケージング材料」の組合せによって置換することができる。これは、いずれの場合もそれぞれの関連が置換と論理的に矛盾しない範囲で適用される。

【0019】

本発明は、好ましくは固形の医薬製剤の形態の試料、それらのパッケージ、包装手段の構成要素、特に、乾燥剤及びフィルムの、水分含量の測定、並びにそれらの導電率を使用する薬剤用途のためのデバイスに優先的に関連する。

【0020】

用語「試料」又は「医薬製剤」は、好ましくは、これに代えて又はこれに加えて、医薬製品（例えば、タブレット、粉末、顆粒、固形剤、カプセル、アジュバント）、活性成分、原材料、予混合物、医薬製剤の中間製品、カプセル、並びに包装手段（フィルム、封蝋、顆粒乾燥剤、乾燥剤含有成形品、ポリマー系瓶、特に吸入剤のための、小児のための、獣医用途のためのポリマー系デバイス、診断目的で開発されたデバイス）、パッケージ、開発において潜在的用途があるデバイス、及び／又はこれらの構成要素の個々の部分として定義される。

【0021】

特に、導電率の決定は、活性薬剤成分及び／又はアジュバントの試料品質に関する予備調査のための迅速な方法として使用することができる。これを行うために、好ましくは水分含量又は含水量との関係を通じた導電率は、好ましくは試料品質に割り当てられる。このようにして、試料品質に関する結論は、直接的に又は間接的に、決定された導電率から引き出すことができる。このようにして、品質指標は、試料品質に相応に生成、決定、及び／又は出力することができる。品質指標は、単に試料の水分含量又は含水量とすることができ、又はそのように考えることができ、又はこれに加えて１又は２以上の他の品質及び／又は保存安定性決定パラメータとすることもでき、又はそのように考えることもできる。

【0022】

本発明の第１の態様は、試料、特に医薬製剤及び／又はパッケージング材料の形態の試料の、含水量を決定する方法に関し、少なくとも２つの電極を有する測定チャンバが設けられ、医薬製剤／試料は、これらの電極と直接接触させられる。これは、電極が、医薬製剤／試料によって互いに接続され、及び／又は互いから分離され、従って電極が、好ましくは単に医薬製剤／試料を通して互いに電気的に接触し、及び／又は電気的に直接に接触しないように行われる。電極は、その後に、医薬製剤／試料を通して好ましくは互いに接触する。更に、特に医薬製剤／試料の電気及び／又はオーム抵抗は、電極によって決定され、抵抗を用いて、医薬製剤／試料の含水量が決定される。

【0023】

驚くべきことに、既存のバイアスに対抗して、医薬製剤／試料の抵抗を決定することによる医薬製剤／試料の含水量の決定は、非常に迅速なばかりではなく、非常に正確であるとすることができることが示されている。好ましくは電極及び医薬製剤／試料が位置付けられた測定チャンバの使用は、それに大きく寄与する。測定チャンバにおいて、具体的には、医薬製剤／試料を取り囲む特定の雰囲気を含む定義された環境、及び電極と医薬製剤／試料の間の再現可能な移行を達成することができ、それによって相乗方式で既知の抵抗に基づく方法と比較して、予想されるよりも正確な含水量の決定が得られる。

【0024】

本発明は、好ましくは導電率を使用して、正確及び／又は迅速で、及び／又は容易に実行され、及び／又は非破壊的に（試料、又は試料の形状、体裁、面、又は周囲ラインを破壊することなく）、及び／又は広く使用可能で、及び／又は多目的の水分含量の測定の方法を可能にする。

【0025】

更に、驚くべきことに、本発明を用いて医薬製剤／試料の水分含量及び／又は含水量のより正確な決定が可能になることが示されている。精度の増大により、安全マージン又は安全に及ぼす影響を低減することができる。例えば、医薬製剤／試料の水分含量又は含水量の正確な決定により、パッケージ内に設けられる乾燥剤の量を低く保ち、結果的にリソースを浪費しないパッケージングを可能にすることが可能である。

【0026】

含水量を決定するために、割り当て手段、特に割り当て表又は割り当て関数が使用されることが好ましい。好ましくは、基準測定方法を用いて決定された医薬製剤／試料の含水量、医薬製剤／試料のその同じ含水量で決定された抵抗が、割り当て手段によって割り当てられる。基準方法は、例えば、元来の含水量に関する正確な結論を乾燥工程によって引き出すことができる本明細書の導入部で挙げた方法である。

【0027】

割り当て表、又は割り当て関数、又は何らかの他の割り当て手段は、好ましくは異なる含水量での、かなり定められた医薬製剤／試料固有のものであり、又はこの目的に対して意図されることが特に提供される。

【0028】

異なる医薬製剤／試料、特に、従って異なる医薬製剤形態又は組成を有する医薬製剤／試料に関して、いくつかの及び／又は異なる対応する割り当て手段を定義、提供、及び／又は使用することができる。

【0029】

驚くべきことに、医薬製剤／試料の類似した医薬製剤調製に対してさえも、含水量に依存する抵抗は互いから有意に離散する可能性があり、結果的に、個々の割り当て手段は、含水量を決定する精度に有益であることが示されている。

【0030】

割り当て手段を用いて、好ましくは抵抗に対応する含水量は、特に、割り当て表から取られたか、割り当て関数で計算されたか、又は他の割り当て手段で決定された、それぞれ決定された抵抗に対応する値によって決定される。そこから決定された医薬製剤／試料の含水量又は保存安定性は、好ましくは結果として出力される。これは、含水量又は特に有利なパッケージの迅速かつ正確な決定を可能にし、その理由は、任意的に正確な含水量を使用してパッケージ内の必要とされる乾燥剤の量、又はパッケージング材料の量を低減するか、又は変えることができ、又はパッケージの複雑性を低減することができるからである。

【0031】

特に好ましくは、割り当て手段は、これに代えて又はこれに加えて、特定の電極に固有であり、又はその逆も同様である。従って、同じ医薬製剤／試料に関して、異なる電極の使用のために異なる割り当て手段が設けられるか又は使用され、特に（自動的に）選択されることを提供することができる。これは、逸脱に至る電極と医薬製剤／試料の間の接触面の違いを回避することができる。

【0032】

電極は、好ましくは常に互いの電極の直接接触が防止されるように医薬製剤／試料に接続され、及び／又は医薬製剤／試料を伴う電極は、直列回路を形成する。電極に印加された電流は、結果的に医薬製剤／試料を通って他の電極に流れる。２よりも多い電極があるものとすることができる。このようにして、同じ医薬製剤／試料の異なる抵抗を医薬製剤／試料によって異なる方向で決定することができる。このようにして、不均質な水分布を有利に識別するか、又は考慮に入れることができる。しかし、２つの電極を有するバージョンを常に好ましくは以下に説明する。

【0033】

好ましくは、特定の医薬製剤形態及び／又は体裁に対応する医薬製剤／試料の面の、特に輪郭又は形状に対応する電極が、測定チャンバ内に取り付けられる。好ましくは、電極は、医薬製剤／試料の面セグメントの基本的に少なくとも陰画として作られる医薬製剤／試料との接続のための接触面を有する。このようにして、医薬製剤／試料と電極の間の定められた十分に大きい接触面を生成することができることが、医薬製剤／試料のそれぞれ現在の体裁に対して保証され、これは、医薬製剤／試料の含水量の決定の再現性及び精度に有用である。

【0034】

１つの好ましい実施形態により、医薬製剤／試料の体裁が更なる測定のために変えられる時に電極が交換されることが提供される。従って、電極は、好ましくは、特に自動的に交換システム、回転装置システムなどによって、交換可能とすることができる。

【0035】

電極は、好ましくは医薬製剤／試料の抵抗を測定する測定デバイスに接続される。測定デバイスは、特に電位計とすることができる。電位計の測定原理は、医薬製剤／試料の含水量の正確、再現可能、並びに迅速な決定に特に有利であることが示されている。そうする際に、定められた電圧変化が、医薬製剤／試料に適用され、電圧又は電圧変化によって生じる医薬製剤／試料を通る差動電流が測定されることが提供される。基本的に、他の方法、例えば、（異なる）電流が印加され、得られる（異なる）電圧が測定される方法を使用することもできる。

【0036】

医薬製剤／試料の抵抗を決定するために、好ましくは医薬製剤／試料を通る電流、及び医薬製剤／試料にわたる電圧降下を決定する。それぞれの抵抗は、それぞれの電圧をそれぞれの電流によって割り算することによって計算することができる。

【0037】

好ましくは１つのそのような又は対応する計算は、絶対電流及び絶対電圧値に基づくものではない。これに代えて、抵抗の決定は、差動電圧及び差動電流に基づくことが特に好ましい。そうする際に、電極に作用するか又は医薬製剤／試料にわたる電圧を変えることができる。この電圧変化は、差動電圧又は電圧差分に対応する。電圧変化に基づいて、特にオームの法則に従って医薬製剤／試料を通る電流の変化、従って、差動電流又は電流差分が起こる。差動電流に対する差動電圧の商、すなわち、対応する差動電流で割り算した差動電圧は、同様に医薬製剤／試料の抵抗に従う。

【0038】

絶対電流及び電圧量による抵抗の古典的決定に優る本方法の利点は、この決定原理が一定の誤差又はオフセットをもたらす外乱とは独立している点にある。例えば、測定デバイスに結合されたＤＣ電圧、又は接点移行などによって生成された直接的な構成要素は、測定に影響を与えること又は測定を損なうことが防止される。これは、抵抗、更に含水量の正確な決定に特に有利であることが見出されている。

【0039】

測定の目的で、好ましくは医薬製剤／試料に作用するか又はそれにわたる電圧は変えられ、この電圧変化から生じた医薬製剤／試料を通る電流の変化が決定され、特に測定される。これに代えて又はこれに加えて、医薬製剤／試料を通る電流を変えることができ、そこから生じる電圧変化が決定又は測定される。しかし、医薬製剤／試料を通る電流及び医薬製剤／試料に作用する電圧は、同時に又は交互に変えることも基本的に可能であり、好ましくは、電流と電圧、又は電流変化と電圧変化の関係は、常に医薬製剤／試料の抵抗によって決定され、又は影響が与えられ、それによって抵抗は、それぞれの電流電圧の関係によって決定され、特に計算することができる。

【0040】

抵抗の決定は、特に好ましくは、この目的のために数回反転されて印加された電圧の極性、方向、及び符号により、又はこの目的のために数回反転されて印加された電流で行われる。しかし、これは、好ましくは外乱の検出及び排除のためにのみ行われ、容量性及び／又は誘導性挙動によって結果に影響を与えるためではない。この背景に対抗して、好ましくは、極性変化が、専ら１又は２秒以上の間隔で実行され、及び／又はこの間隔において又は測定のために、１又は２秒以上の一時的な回復時間が待機される。

【0041】

１つの有利な改善では、測定チャンバ内の医薬製剤／試料は、医薬製剤／試料に作用する電極の、定義されたか又は定義可能な圧力で医薬製剤／試料と直接接触させられる。この目的のために、クランプ手段を設けることができ、クランプ手段は、電極を所与の力で医薬製剤／試料に押圧することができる。これに代えて又はこれに加えて、圧力センサがある場合があり、圧力センサを用いて、医薬製剤／試料に作用する接点の接触圧をモニタ、制御、及び／又は調節することができる。これは、有利なことに、医薬製剤／試料、及び医薬製剤／試料との電極の電気接点の特性が、特に試料変化及び／又は医薬製剤／試料の交換後に変わり、不確実性及び許容誤差をもたらし得ることを防止する。

【0042】

測定チャンバ内の医薬製剤／試料を取り囲む雰囲気の含水量は、好ましくは設定又は特定される。これは、測定前又は測定中の医薬製剤／試料への吸水又は医薬製剤／試料からの水放出が不正確性を引き起こすのを防止する。これは、特に較正測定に適用される。

【0043】

測定チャンバにおいて、調整剤、特に乾燥剤、保湿成分、及び／又は飽和塩溶液などがあることが、特に提供される。

【0044】

好ましくは、測定チャンバ内の雰囲気の相対湿度、特に測定チャンバ内の（相対）空気湿度は、特に調整剤で特定及び／又は設定される。１つの好ましいバージョンにおいて、これは、医薬製剤／試料による水の吸収又は放出が低減又は回避されるように行うことができる。このようにして、有利なことに、測定環境による抵抗に及ぼす影響を回避することができる。

【0045】

更に、チャンバにおいて、雰囲気の同じ組成が、医薬製剤／試料の意図されたパッケージングに使用される組成として使用されることが好ましい。このようにして、含水量の決定の精度の改善は、例えば医薬製剤／試料の物理変化及び／又は化学変化による、測定工程に及ぼす医薬製剤／試料を取り囲む気相又は雰囲気の影響を排除することによって達成することができる。測定チャンバは、この目的のために雰囲気としてガス、特に保護ガスで充填することができ、又は充填可能とすることができる。

【0046】

独立に実施することができる本発明の一態様により、医薬製剤／試料が特定の時間間隔にわたって定義された周囲条件に露出される露出保管調査の完了後の医薬製剤／試料の含水量の決定に関して、チャンバ内のこれらの周囲条件は、露出保管調査の周囲条件の影響を測定中に損なわないために保持、設定、又は特定されることが特に好ましい。例えば、露出保管調査において、極めて確実な温度、及び周囲の極めて確実な（相対）空気湿度が設定され、医薬製剤／試料は、指定の時間間隔にわたってこれらの周囲条件に開かれた状態で露出される。その後に、測定チャンバにおいて、同じ周囲条件、特に、従って同じ温度及び／又は（相対）空気湿度が設定されることが測定に好ましい。この態様はまた、たとえ抵抗測定が特に好ましく、更なる相乗効果及び利点が伴うとしても、含水量の決定が抵抗測定以外の何らかの方法で行われる時に有利である。この態様の使用は、特に較正測定又は較正段階、又は較正一般に関連して有利である。そうする際に、抵抗と含水量の関係を決定することができる。

【0047】

これらの結果を用いて、従って、提案する方法で決定された含水量又はそれに対応する値を用いて、医薬製剤／試料の保存安定性は、特にパッケージングの特定の形態における保管において以下で計算及び／又は予想することができる。そうする際に、医薬製剤／試料の含水量に加えて、パッケージング材料、及びパッケージング工程において封入された雰囲気の含水量が決定され、次に、吸着モデルなどを用いて、パッケージを通じた水分吸収量、及び異なる材料、特に、従ってパッケージ、雰囲気、及び医薬製剤／試料間の水分のやり取りがパッケージ内でシミュレートされることが好ましい。医薬製剤／試料による吸水率及び／又は医薬製剤／試料の保存安定性又は変性に関する結論を引き出すことができる。

【0048】

独立に実施することができる本発明の別の態様では、医薬製剤／試料の抵抗は、医薬製剤／試料の含水量を決定するために、及び／又は好ましくはある一定のパッケージ形態の医薬製剤／試料の保存安定性を予想するために決定又は計算される。

【0049】

独立に実施することができる本発明の別の態様は、医薬製剤／試料の抵抗を決定する測定チャンバに関するものである。測定チャンバは、少なくとも２つの電極を有し、電極が医薬製剤／試料によって互いに接続され、及び／又は互いから空間的に分離されるように医薬製剤／試料を収容して電極と直接接触させるように製造される。測定チャンバが医薬製剤／試料を取り囲む雰囲気を封入するように測定チャンバは気密密封することができ、測定チャンバは、医薬製剤／試料を取り囲む雰囲気の含水量を調節するように設定されることが更に提供される。

【0050】

コンパクトではない医薬製剤／試料、従って、粉末又は顆粒などの含水量を決定するために、電極の少なくとも１つは、医薬製剤／試料を収容することができるレシーバ又は空洞を有することができ、レシーバは、電極が直接に互いに電気的に接続されなくても電極との医薬製剤／試料の接触を可能にするように製造される。特に電極の１つは、レシーバの底板を形成し、第２の電極は、ポンチとしてレシーバに入ってレシーバにある医薬製剤／試料を圧縮することができる。しかし、ここでもまた、他の手法が可能である。

【0051】

好ましくは、測定チャンバは、雰囲気の（相対）湿度に影響を与えるか又は湿度を設定する調整手段を有する。好ましくは、測定チャンバ内の電極の隣には、適切な手段、特に容器又は締め具などがあり、適切な手段により、調整手段は、雰囲気の含水量、水分、又は相対湿度を調整手段によって調節するか、又は雰囲気の含水量、水分、又は相対湿度に影響を与えることができるように、チャンバ内に配置することができるが、調整手段は、測定の不純物混入を排除するために電極又は医薬製剤／試料との直接的な接触を得るものではない。

【0052】

電極は、測定チャンバ内で医薬製剤／試料のために接触面の領域に少なくとも位置付けられるか、又は好ましくは位置付けることができる。チャンバは、特に気密チャンバ壁により画定されることができる。チャンバは、好ましくは、医薬製剤／試料をチャンバに入れて電極に接続することができるように開く、特に分割することができる。

【0053】

測定チャンバ内に設けられている電極は、好ましくは医薬製剤／試料の形状及び／又は組成に対応して製造される。特に、電極は、それぞれの医薬製剤／試料の外部形状に、又は外部形状のセグメントに相補的に形成された接触面を有することが提供される。それによって電極と医薬製剤／試料間の再現可能で十分に大きい接触面をもたらすことができる。

【0054】

電極は、好ましくは交換可能に測定チャンバ内に保持される。有利なことに、それによって医薬製剤／試料の形状及び／又は組成に対応する電極を選択することができ、及び／又は測定チャンバ内に取り付けることができる。

【0055】

電極は、クランプ手段及び／又は力測定デバイスを有し、それによって電極を定義可能な及び／又は再現可能な力で医薬製剤／試料に押圧することができることが更に好ましい。これは、試料に作用する過度に大きい力による医薬製剤／試料に及ぼす機械的な悪影響を回避することができる点で医薬製剤／試料の含水量を決定する再現性に有益のみならず有利でもある。

【0056】

電極は、電極を電極間に位置付けられる医薬製剤／試料に押圧することができるように、好ましくは、互いに対して移動することができるように測定チャンバ内に保持される。従って、特に、電極の少なくとも１つは、進行及び／又は摺動することができるか、移動可能にすることができ、又は何らかの他の方法で移動することができる。このようにして、電極は、医薬製剤／試料の挿入のために互いに別々に移動することができ、医薬製剤／試料を電極間に配置した後に、電極を医薬製剤／試料と直接接触させることができる。これを行うために、電極は、圧力で医薬製剤／試料に好ましくは押圧される。

【0057】

測定チャンバは、好ましくは、医薬製剤／試料の抵抗を測定するために製造された１つの測定デバイスを有する。測定デバイスは、電位計とすることができ、又は電位計を有することができ、及び／又は差動電圧及び差動電流の測定に基づく抵抗の決定のために製造することができる。

【0058】

電極は、好ましくは測定デバイスに電気的に接続される。従って、これを行うために、電極は、導電性ケーブルに接続することができ、導電ケーブルは、特に測定チャンバから出て、電極を測定デバイスに電気的に接続する。ケーブルは、それぞれの測定を損なわないように好ましくはシールド（遮蔽）され、及び／又は帯電防止型である。測定デバイスは、好ましくはチャンバ及び／又は雰囲気の外側に位置付けられる。

【0059】

測定チャンバは、好ましくは、雰囲気の（相対）湿度の決定のための水分センサを有する。このようにして、雰囲気の（相対）湿度が調整手段によって又は何らかの他の方法で正しく設定されたか否かをモニタ及び／又は制御することができる。これに代えて又はこれに加えて、雰囲気の（相対）湿度は、水分センサによって制御又は調節することができる。例えば、水分センサの測定値に応じて、調整手段の量又は作用に対し、特に調整手段の量を変えることにより、雰囲気を（部分的に）覆うことにより、及び／又は交換及び／又は移動することによって影響を与えることができる。

【0060】

水分決定装置及び／又は割り当て手段は、計器リード及び電極を含む測定配置の望ましくないいわゆる寄生効果を考慮又は排除することが好ましい。較正をこの目的のために行うことができる。好ましくは、較正のために、短絡が電極間に確立され、それによって測定配置の抵抗画分が決定又は測定され、測定配置の抵抗画分は、その後に、医薬製剤／試料の抵抗の決定において考慮され、特に差し引かれる。

【0061】

測定チャンバは、決定された抵抗に対応する医薬製剤／試料の含水量の決定及び好ましくは出力のための水分決定装置を有することが更に好ましい。水分決定装置は、この目的のために割り当て手段を有することができ、又は割り当て手段にアクセスし、抵抗を測定した後に、例えば、対応する値を割り当て表から読み取ることにより、又は割り当て関数への挿入により、確認された抵抗に対応する含水量を決定することができる。

【0062】

更に、測定チャンバは、好ましくは保存安定性決定装置を有し、保存安定性決定装置は、含水量を用いて、ある一定のパッケージ内の医薬製剤／試料の保存安定性を計算し、好ましくはこの保存安定性を出力するように製造される。従って、特に、測定デバイスの１又は２以上の測定は、医薬製剤／試料の１又は２以上の試料で自動的に評価され、１又は２以上のある一定のパッケージ内に包装された医薬製剤／試料の保存安定性を予想するために、かつ好ましくは予想の比較により有利な適切なパッケージを選択するか又は適切なパッケージの対応する選択を提供するために、パッケージの特性と組み合わせて使用されることが提供される。

【0063】

本発明の範囲内の含水量は、好ましくは、乾燥によって物質及び／又は医薬製剤／試料から除去することができる水の画分である。特に用語「含水量」は、それが動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ測定）、カールフィッシャー滴定、又は重力測定乾燥炉法のような既知の基準方法で決定される含水量に対応するように理解される。

【0064】

電気抵抗の決定において自由水及び結合水の両方を考慮することができ、その理由は、この２つは、導電率に寄与するからである。自由水は、例えば、直接イオン移動及び更なるイオン放出によるものであり、結合水は、例えば、結晶構成の変化、又は背景結晶場、従って、フェルミエネルギの変化を通じた、熱的に活性化された直接イオン移動及びイオン放出によるものである。

【0065】

本発明の範囲内の電極は、好ましくは、物質、特に医薬製剤／試料との直接及び／又は電気接触を生成し、及び／又はそれを行うように製造された電導面を有する要素である。電極は、金属から構成することができ、又は金属、好ましくは、金又は白金のような貴金属を有することができる。しかし、基本的に他の導電材料も可能である。

【0066】

好ましくは、本発明の範囲内の用語「抵抗」は、関連又は説明から生じる何か別のものを除いて、常に、特に電極間の医薬製剤／試料の特に電気及び／又はオーム抵抗を意味する。本発明の範囲では、抵抗は、好ましくは、いわゆるＤＣ抵抗及び／又はインピーダンスの実部である。しかし、これに代えて又はこれに加えて、反応挙動、例えば、医薬製剤／試料の容量性挙動も考慮することができる。

【0067】

本発明の範囲では、医薬製剤／試料は、好ましくは、１又は２以上の活物質及び／又は成分及び／又は１又は２以上のアジュバントを有する物質である。

【0068】

活性成分及び／又は活物質は、好ましくは、有用な治療又は何らかの他の方法での生物の身体又はその機能への作用に適する生理活物質である。

【0069】

アジュバントは、特に医薬担体又は成分及び／又は活物質担体である。アジュバントは、好ましくは薬理的及び／又は毒物学的に不活性である。アジュバントは、活物質及び／又は成分を担持し、成分及び／又は活物質の作用に影響を及ぼすか又はこの作用を高め、医薬製剤／試料にその形状を与え、生産段階を改善し、活物質及び／又は成分放出の持続時間及び速度を制御し、及び／又は十分な保存安定性をもたらすために医薬製剤／試料を機械的又は化学的に安定させるように、製造することができる。

【0070】

本発明の範囲内の医薬製剤／試料は、特に室温又は３００Ｋで、好ましくは固体である。この固体は、好ましくはコンパクトな形態、特にカプセル形態、又はタブレット形態で存在するが、顆粒、粉末として顆粒形態で、球状体の形態で、又は何らかの他の形態で存在することができる。医薬製剤／試料は、固形医薬製剤／試料が好ましいが、特に膏薬、ジェル、クリーム、ペーストとすることができ、また液体又は気体とすることもできる。

【0071】

本発明の範囲内の用語「雰囲気」は、好ましくは、ガス状物質であり、ガス状物質は、特に常圧又は大気圧でガス状であり、測定チャンバ内で医薬製剤／試料及び／又は電極を取り囲むと理解しなければならない。特に、ガス状物質は、空気、窒素、及び／又は保護ガスである。雰囲気は、ガス状の水を有することができ、それによって水を有する雰囲気の飽和に応じて雰囲気の（相対）湿度が生じる。

【0072】

好ましくは、本発明において、用語「電流」、好ましくは同じく「差動電流」又は「電流差分」のような組合せ用語は、正反対のことが明示的に言及されるか又は文脈から生じる時を除き、常に、医薬製剤／試料を通って流れている電流を意味する。

【0073】

用語「電圧」、好ましくは、同じく「差動電圧」又は「電圧差分」のような組合せ用語を本発明に使用する時に、反対のことが文脈から生じないか又は説明されていない場合は、存在するか又は医薬製剤／試料にわたって降下している電圧が好ましくは常に意味される。

【0074】

独立に実施することができる本発明の別の態様は、好ましくは顆粒乾燥剤のためのパッケージに関し、パッケージは、好ましくは、少なくともセグメント単位で水蒸気を通し、水分感応抵抗装置を有し、水分感応抵抗装置において、電気抵抗は、水分の変化又は抵抗装置の含水量と共に変化し、抵抗装置との電気的接触は、好ましくはパッケージの外側で異なるセグメント上で可能であり、従って、接点及び／又はセグメントは、抵抗装置の電気抵抗を測定することができるように抵抗装置によって互いの間に電気的に接続される。
パッケージは、好ましくは乾燥剤を有する。

【0075】

乾燥剤、又はパッケージで包装されたか又は包装されることになる何らかの他の物質の状態に対して容易に、迅速に、かつ経済的に結論を引き出すことができるように抵抗を測定することによって対応するパッケージを使用することができることが確認されている。

【0076】

好ましくは、抵抗装置は、フィルム状及び／又はストリップ状である。パッケージが抵抗装置によって全体的又は部分的に形成されることが更に好ましい。

【0077】

抵抗装置が付随するストリップによって形成され、好ましくは、付随するストリップは、パッケージに沿っており、及び／又はパッケージに取り付けられることが好ましい。

【0078】

抵抗装置は、好ましくは電気抵抗の強力な水分依存度を有する配向ポリアミド及び／又は何らかの他の材料を有するか、又は配向ポリアミド及び／又は何らかの他の材料から形成され、好ましくは、それによってＩＥＣ ６００９３に従って抵抗装置の乾燥した状態と（気圧的に）湿潤な状態との間で測定された電気抵抗は、１０倍又は１００倍よりも大きく異なり、特に５００倍よりも大きく異なるようになっている。

【0079】

好ましくは、抵抗装置（４１）が配置され、パッケージ（４０）は、パッケージ（４０）内にパッケージングされる内容物が抵抗装置（４１）と接続され、又はそれと接触しており、及び／又は抵抗を用いて水又は水蒸気を交換することが装置（４１）に提供されるように製造される。

【0080】

独立に実施することができる本発明の別の態様は、水蒸気を少なくとも部分単位で通すパッケージを生成する方法、１つの水分依存の電気抵抗をパッケージ上及び／又はパッケージ内に有する抵抗装置に関する。

【0081】

特に、互いに独立に又は組み合わせて同じく実施することができる以下の態様は、更に有利である。

【0082】

包装手段、パッケージ、及びデバイスの水分含量は、好ましくは導電率を使用して決定される。

【0083】

特に固体形態の、医薬製品の水分含量の測定及び／又は決定は、タブレットコア、フィルムタブレット、顆粒、粉末、及びカプセルの特定の程度に即して、好ましくは導電率を使用して行われる。

【0084】

測定及び／又は決定の精度は、好ましくは密封されたチャンバ内の試料の調整を保証することによって改善される。

【0085】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、好ましくは事前調整された乾燥剤をチャンバに装備することによって達成される。

【0086】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、飽和塩溶液及び乾燥剤、例えば、シリカゲルの組合せを使用することによって改善される。

【0087】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、適切な電極又は接点材料によって改善することができ、特に電極又は接点材料は、試料の形態及び導電性において同時に交換可能であり、適応され、及び／又は適応可能である。

【0088】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、電極として圧力及び／又は圧縮ポンチ（特にタブレット化工具と形状が同一）を使用することによって改善することができる。

【0089】

測定精度は、ＤＶＳと例えばＣＲＤＳ及び／又は微量水分との間の組合せによって改善することができる。

【0090】

好ましくは、コーティングの水分含量が測定され、又は測定がそれに拡張される。

【0091】

好ましくは、水分含量測定は、例えば、フィルムタブレット及びコーティング上の面測定によって行われる。

【0092】

好ましくは、簡素化された「プラットフォーム溶液」が、同じコーティングを有する製品に対して調製される。

【0093】

測定及び／又は決定及び／又は較正の精度は、好ましくは、「塗布センサ」として特に抵抗の高水分依存度を有するコーティングの使用によって改善される。コーティングは、医薬製剤と緊密に適合し、それによってコーティングの抵抗測定は、医薬製剤の含水量に関する結論を引き出すのに使用することができる。

【0094】

提案する方法及び／又は抵抗測定は、好ましくは、試料保存安定性、特に決定されるゼラチンカプセルなどの抵抗と脆性間の特に相関を決定するのに使用される。

【0095】

提案する方法及び／又は抵抗測定は、好ましくは、タブレット及び／又はカプセル又は他の医薬製剤の抵抗と硬度の相関を決定するのに使用される。

【0096】

提案する方法及び／又は抵抗測定は、好ましくは、緩い乾燥剤上で補助ストリップ、例えば、ＯＰＡの助けを借りて使用される。

【0097】

提案する方法又は抵抗測定は、好ましくは、緩い医薬製剤、例えば、粉末、顆粒、並びに圧縮医薬製剤、例えば、圧縮物、タブレット、例えば、スティックパック内のミニタブレットと、活物質及び／又は成分及びアジュバントとに適用される。

【0098】

精度は、プレス加工によって緩い試料を圧縮することによって改善される。

【0099】

試料ダイは、好ましくは、電気接点として使用される。

【0100】

誤差発生源としての電気抵抗の圧力依存度は、好ましくは、特にいわゆる「圧力プラトー」において試料に対して一定圧力を掛けることによって少なくとも基本的に排除される。

【0101】

提案する方法は、好ましくは、アジュバント、活物質及び／又は成分、及び原材料上の水分含量測定に使用される。

【0102】

提案する方法は、好ましくは、カプセルに関する硬度、脆性、及び／又は粘着性のモニタに使用される。

【0103】

包装手段の水分含量は、好ましくは間接的に、例えば、パッケージフィルム内で、好ましくは「コピー測定」を支持された材料、例えば、ｏＰＡに使用して測定される。

【0104】

提案する方法は、好ましくは、緩みのない試料（例えば、機械固定）を測定するのに使用される。

【0105】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、好ましくは、測定チャンバ内のタブレットの調整により、及び較正及び測定のための可変空気容量によって改善される。

【0106】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、好ましくは、注入／挿入プローブによって相対湿度を検査することによって改善される。

【0107】

測定及び／又は決定又は較正の精度は、好ましくは、特殊な取り扱い（例えば、洗浄、手袋、短いケーブル）によって漏れ電流を最小にすることによって改善される。

【0108】

好ましくは、多試料ＤＶＳ装置を試料の並列調整に使用することによって、時間が較正測定において節約される。

【0109】

測定及び／又は決定及び／又は較正の精度を改善するために、試料と電極の間の接触面積は、好ましくは試料を測定チャンバ内で圧縮することによって拡大される。

【0110】

好ましくは、精度は、粉末測定チャンバを用いて圧力プラトー領域（粉末の最適圧縮）における測定によって達成される。

【0111】

本発明の異なる態様は、互いに組み合わせることができ、特に提案する方法に関連して説明する態様、及び／又は提案する測定チャンバに関連して説明する態様は、個々に又は併せて提案する使用の一部を形成することができる。

【0112】

本発明の他の利点、態様、特徴、及び特性は、特許請求の範囲から及び本発明を使用する好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0113】

【図1】提案する測定チャンバを示す図である。

【図2】提案する測定装置を示す図である。

【図3】提案する水分決定装置を示す図である。

【図4】１つの代替水分決定装置を示す図である。

【図5A】提案する電極を示す図である。

【図5B】提案する電極を示す図である。

【図5C】提案する電極を示す図である。

【図5D】提案する電極を示す図である。

【図5E】提案する電極を示す図である。

【図6】粉末状又は顆粒状医薬製剤／試料の抵抗を測定するための提案する電極装置を示す図である。

【図7】提案するパッケージングシステムを示す図である。

【図8】提案するパッケージングシステムの図７の切断線ＶＩＩＩ−ＶＩＩＩによる断面を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0114】

同じ参照番号は、同一か又は類似した部品に関して図中に使用され、同一又は類似の特性及び利点は、たとえ説明の繰返しが省略されたとしても達成することができる。

【0115】

以下において、本発明では１又は２以上の医薬製剤に関連する特定の例示的実施形態を使用して詳述する。しかし、好ましくは、本発明はまた、これに関連して「医薬製剤」に限定されない。従って、「医薬製剤」という用語は、好ましくは「試料」という用語、「パッケージング材料」という用語、又はその組合せ「医薬製剤及び／又はパッケージング材料」によって置換することができる。いずれにしても、これは、それぞれの文脈で置換が論理的に矛盾しない範囲で適用される。従って、以下では、「医薬製剤／試料」という用語が使用される。更に、概要部分の定義及び説明を参照する。

【0116】

図１は、医薬製剤／試料２の抵抗の決定のための測定チャンバ１を示している。測定チャンバ１は、この目的のため好ましくは少なくとも２つの電極３を有する。更に、測定チャンバ１は、電極３が医薬製剤／試料２によって電気的に互いから分離されるように医薬製剤／試料２を収容して電極３と直接に接触させるように製造される。

【0117】

例示的実施形態では、図１に従って電極３として上側の可動電極３Ａ、及び下側の好ましくは固定の電極３Ｂが仮定されている。しかし、以下において、説明が特定の構成に関連しない範囲で、一般的に常に更に電極３と呼ばれる。

【0118】

図１の例示的実施形態では、好ましくは使用位置において上側電極である、少なくとも１つの電極３Ａは、移動可能及び／又は摺動可能及び／又は変位可能とすることができる。特に、電極３Ａがシャフト状又はピン状のガイド部分５を有すことが提供される。ガイド部分５は、好ましくはスリーブ状ガイド６において好ましくは案内される。しかし、ここでもまた、他の手法が可能である。

【0119】

電極３Ａは、医薬製剤／試料２に対するクランプ手段７で好ましくは強化される。図示の例では、クランプ手段７は、コイルバネを有するか、又はコイルバネによって形成される。しかし、これに代えて又はこれに加えて、クランプ手段７は、油圧で、空気圧で、又は他のバネ又は弾性要素によって実施することができる。クランプ手段７は、好ましくは、電極３間の医薬製剤／試料２の締め付け又は保持をもたらすことが意図されている。

【0120】

図示の例では、ガイド６は、クランプ手段７のためのカウンタベアリング８を形成する。しかし、これに代えて又はこれに加えて、カウンタベアリング８は、ガイド６とは独立に実施することができる。

【0121】

好ましくは、電極３Ａは、医薬製剤／試料２の挿入のために空間を電極３間に確立することができるように、測定チャンバ１において特に軸線方向に変位可能及び／又は移動可能及び／又は摺動可能とすることができる。これを行うために、ガイド６は、好ましくは、対向するネジ山１０に好ましくは係合するネジ山９が設けられる。対向するネジ山１０は、好ましくは測定チャンバ１に接続されるか、又は測定チャンバ１と一体に形成される。ガイド６を回すことにより、ガイド６を、更に、測定チャンバ１へ捩じ込むか、又は測定チャンバ１から取り外すことができ、それによって電極３の間の空間を調節することができる。しかし、ここでもまた、カウンタベアリング８とそれと共に電極３Ａとを移動する他の手法が可能である。

【0122】

電極３Ａは、停止具１１、測定チャンバ１及び／又はガイド６及び／又はカウンタベアリング８を基準にして電極３Ａの移動度を制限する障害部又は肩部などを有することができる。

【0123】

電極３の１又は２以上は、好ましくは、医薬製剤／試料２に作用する力を測定するように製造及び配置された動力計１２を有する。好ましくは、動力計１２は、電極３の１つと測定チャンバ１の間に位置付けられる。しかし、ここでもまた、他の手法が可能である。動力計１２は、特にクランプ手段７のクランプ力及び／又はカウンタベアリング８の位置又は影響を与えられている電極３によって医薬製剤／試料２に作用する力による、医薬製剤／試料２に作用する定義されたか又は定義可能な力を制御するように、示されていない制御ループ及びアクチュエータと共に使用することができる。

【0124】

図示の例では、特に、ガイド６は、医薬製剤／試料２に作用する電極３Ａの力がネジ山９及びクランプ手段７を通して変えることができるように回転させることができる。

【0125】

測定チャンバ１は、好ましくは調整手段１３を有し、調整手段１３は、好ましくは水を吸収及び／又は放出することによって含水量及び／又は大気４の（相対）湿度に影響を及ぼすか、調節するか、又は制御するように製造される。

【0126】

調整手段１３は、好ましくはホルダ１４に位置し、ホルダ１４は、好ましくは電極３から離れる方向に向いて測定チャンバ１の片側に位置付けられる。しかし、ここでもまた、他の手法が可能である。測定チャンバ１は、好ましくはいくつかの部分で製造され、及び／又は複数のピースで形成される。

【0127】

測定チャンバ１は、特に、電極３を有する部分と、調整手段１３及び／又は保持デバイス１４を有する部分とに分離することができる。これを行うために、測定チャンバ１の各部は、シール１５によって閉鎖状態に互いに当接して密封されることが図示の例に示されており、測定チャンバ１の各部は、シール１５に沿って互いから分離可能である。

【0128】

調整手段１３がなくても電極３の領域内の閉鎖体積を低減して測定チャンバ１を操作することができるように、任意的に、仕切り１６があるものとすることができ、又は仕切りを測定チャンバ１に挿入することができる。測定チャンバ１の調整手段１３を有する側は、１つのバージョンにおいて着脱可能とすることができる。この場合に、仕切り１６は、測定チャンバ１のキャップ、クロージャ、又はカバーであり、又はこれらのいずれかを形成することが好ましい。

【0129】

電極３は、測定デバイス１８に好ましくは電気的に又は１又は２以上のケーブル１７によって接続される。ケーブル１７は、好ましくは、測定工程の外乱を回避するためにシールド（遮蔽）され及び／又は静電気防止的に装備される。

【0130】

図２は、１つの好ましいバージョンにおける測定デバイス１８の概略図を示している。しかし、これに代えて、他の手法も可能である。

【0131】

図２の例における測定デバイス１８は、負フィードバック演算増幅器１９、並びにフィードバック抵抗器２０を有する。演算増幅器１９の入力及び／又は１つの電極３に一度に接続されたノードＡ及びＢ間には、好ましくは、医薬製剤／試料２があり、医薬製剤／試料２との接触は、電極３によって行われている。

【0132】

図２の相互接続されている演算増幅器１９は、入力間にゼロになるようにプラス記号及びマイナス記号で識別される差動電圧を発生させる。そこから、医薬製剤／試料２との直列回路内の電圧源２１により、電圧源２１によって生成された電圧は、医薬製剤／試料２上で降下するということになる。演算増幅器１９の入力は高抵抗であるので、医薬製剤／試料２にわたる電圧降下によって生成された電流は、電圧降下をフィードバック抵抗器２０上で発生させ、この電圧降下は、ノードＣで演算増幅器１９の出力信号に対応する。出力信号は、測定デバイスの出力Ｄで好ましくはアナログ変換器２２でデジタル化されて提供される。これに関する原理に関して、教科書「Ｈａｌｂｌｅｉｔｅｒ−Ｓｃｈａｌｔｕｎｇｓｔｅｃｈｎｉｋ」、Ｕ．Ｔｉｅｔｚｅ、Ｃｈ．Ｓｃｈｅｎｋ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９を参照されたい。

【0133】

ノードＣ上の電圧又はノードＤ上の対応するか又はそこから起こるデジタル化された信号は、好ましくは医薬製剤／試料２の抵抗に対応する。ここでは、医薬製剤／試料２は抵抗Ｒが高いので、移行、供給リードなどによる寄生効果を無視することができるように仮定している。これに代えて又はこれに加えて、望ましくない寄生効果は、測定デバイス１８によって均衡調節することができる。

【0134】

測定デバイス１８のノードＣ上のアナログ出力信号又はノードＤ上のデジタル出力信号は、抵抗Ｒに適切であるか又は抵抗Ｒに対応し、本発明の範囲において、簡潔さ及び明瞭のために、以下においても、「抵抗Ｒ」又はそれに対応する医薬製剤／試料２の値が指定される。

【0135】

図３は、第１のバージョンにおいて提案する水分決定装置２３を示している。水分決定装置２３は、好ましくは１つの割り当て手段２４、図示の例では割り当て表２５を有する。これに代えて又はこれに加えて、図４に詳細に示すように、割り当て関数２６がある場合がある。

【0136】

水分決定装置２３は、好ましくは、割り当て表２４で（オーム）抵抗Ｒから及び／又はそれに対応する値から医薬製剤／試料２の対応する含水量Ｗを決定するように製造される。ここでは、（オーム）抵抗Ｒに対応又は適合する第１の値２７は、第２の値２８の読み取り又は読み出し又は計算を行うのに使用することができ、第２の値２８は、抵抗Ｒ又は第１の値２７に対応し、医薬製剤／試料２の含水量Ｗに対応し、簡潔さ及び明瞭のために単に「含水量」Ｗとも呼ばれる。医薬製剤／試料２の含水量Ｗは、水分決定装置２３の出力Ｅで出力することができる。特に、ディスプレイ２９を通して表示することができる。

【0137】

１つの好ましい代案において、含水量Ｗは、保存安定性決定装置３０に転送され、保存安定性決定装置３０は、１又は２以上のパッケージングシステム上の詳細情報と共に、医薬製剤／試料２の決定された含水量Ｗで医薬製剤／試料２の保存安定性を予想し、計算し及び／又はシミュレートする。そうする際に、好ましくは、更に、パッケージング材料及び／又は医薬製剤／試料２の水給送及び／又は吸着及び／又は拡散特性が考慮され及び／又は組み合わされる。

【0138】

それによって保存安定性決定装置のノード及び／又は出力Ｆ上で、１つの適切なパッケージングシステム、いくつかの適切なパッケージングシステム、１つの又は異なるパッケージングシステムにおいて包装された状態での医薬製剤／試料２の保存安定性、添加物デマンド、乾燥剤デマンド、及び／又はいくつかの対応する値又は指標などをディスプレイ２９で出力及び／又は表示することができる。

【0139】

割り当て手段２４は、較正測定によって好ましくは決定され、又は決定することができる。これを行うために、少なくとも１つの医薬製剤／試料２が測定されるので、試料２の抵抗Ｒが決定される。特に好ましくは、測定デバイス１８を使用して、同じ組成であるが異なる含水量Ｗを有するいくつかの医薬製剤／試料２が測定される。それによってそれぞれの含水量Ｗに応じた異なるオーム抵抗が、測定デバイスによって決定される。

【0140】

以下において、実際の含水量Ｗは、基準方法でそれぞれの医薬製剤／試料２に対して以下で決定される。この実際の含水量Ｗは、対応する抵抗Ｒに割り当てられ、それによって割り当て手段２４を形成及び／又は構成することができる。

【0141】

値の対は、医薬製剤／試料２の抵抗Ｒへのそれぞれの実際の含水量Ｗの割り当て、又はこれに対応する値によって構成することができる。含水量Ｗへのそれぞれ１つの抵抗Ｒの割り当てに対応するこれらの値の対は、割り当て表２５に好ましくは整理され及び／又は特に内挿によって割り当て関数２６に変換される。

【0142】

基準測定のための割り当て手段２４の生成において、及び／又はその後の作業において、好ましくは、（それぞれ）同一周囲条件が、特に大気４の温度、及び（相対）湿度に関して特定又は設定される。このようにして、測定法の精度を大幅に改善することができる。

【0143】

好ましくは、測定チャンバ１において少なくとも１つの、特に、複数又は全ての電極３は交換可能である。このようにして、電極３のそれぞれの接触面を現在の医薬製剤／試料２の形態に適合させることができ、又は接触面は適合されることになる。図５Ａ〜５Ｅにおいて、潜在的に使用可能な電極３の異なる概略的な断面が示されている。

【0144】

電極は、断面が好ましくは少なくとも基本的にＴ字形及び／又はポンチ形であるが、異なる方法で製造することができる。

【0145】

図５Ａの電極３は、少なくとも１つの基本的に平らな及び／又は平面状の接触面３１を有する。図５Ａの電極は、特に、平らな接触を生成することができるので平らなタブレット又は平らな側面を有するタブレットによく適しており、それによって測定精度が改善し、接触によって誘導される誤差の確率が低減される。

【0146】

図５Ｂの電極３は、好ましくは回転対称の接触面３１を有し、回転対称の接触面３１は、僅かにアーチ型の凹面であり及び／又は僅かに内側に湾曲しており、対称軸又は中心軸までの半径は増大する。接触面３１は、好ましくは、縁部が丸いタブレットを補完するように作られ、結果的に広い領域にわたって縁部に適合する。

【0147】

図５Ｃの電極３は、接触面３１を有し、接触面３１は、基本的に一定の半径で凹面に湾曲し、特に連続的に凹面に湾曲しており、特にレンズ状タブレットか又はレンズ形タブレットと、円形のタブレットとも接触するのに有利であり、その理由は、ここでもまた電極３と医薬製剤／試料２間の比較的大きい接触面３１をもたらすことができるからである。接触面３１は、断面を回転対称又は長円形とすることができる。

【0148】

図５Ｄの電極３は、ポンチのような接触面３１、及び／又は測定される医薬製剤／試料２の直径部の０．５倍未満、好ましくは０．２５倍である面積を有する接触面３１を有する。接触面は、好ましくは少なくとも基本的に平面及び／又は平らに製造される。電極３は、医薬製剤／試料２が異常な縁部曲率を有していても、定義された接触面という利点を提供する。これをもたらすために、接触面はＴ字形の基部形態で支持することができ、又は支持されることになる。

【0149】

図５Ｂの電極３は、好ましくは２ｍｍより大きく及び／又は５ｍｍ未満の半径を有する中空円筒断面状に構成することができる、好ましくは連続した及び／又は細長いレシーバ、アーチ又はノッチを有する。このようにして、カプセルとの接触を最適に行うことができる。

【0150】

一般的に、電極３Ａ、３Ｂは、（各々）同一に製造され、及び／又は同一又は類似の接触面３１を有する。非対称に形成された医薬製剤／試料２を測定する場合は、何か異なるものを適用することができる。全体として、電極３の接触面３１は、それぞれの医薬製剤／試料２の体裁及び／又は外観を補完するように構成されることが特に好ましい。

【0151】

図６は、電極配置３２を示し、電極配置３２において、電極３Ａ、３Ｂに加えて、医薬製剤／試料２を顆粒の形又は粉末の形態で収容する絶縁体３３で画定された空洞３４がある。

【0152】

好ましくは、電極３Ａの１つは、空洞３４内で移動することができ、及び／又はそれに相補的に形成される。特に、空洞３４を有する電極３Ａの１つは、断面が少なくともシリンダ−ピストン構成を形成する。それによって電極３Ａの１つは、少なくとも医薬製剤／試料２を基本的に覆い、及び／又はその領域全体を通して医薬製剤／試料２と接触し、及び／又は医薬製剤／試料２を特にクランプ手段７の張力によって圧迫することができる。

【0153】

第２の又は他方の電極３Ｂは、図６の電極配置３２において下側領域に位置し、好ましくは少なくとも部分的に空洞３４の底部を形成する。このようにして、大きな領域の接触を形成することができ、抵抗Ｒ及び結果的に含水量Ｗを正確に決定することができる。

【0154】

電極配置３２は、絶縁キャップ３５、特に絶縁体３３を固定するキャップナットを任意的に更に有することができる。固定は、異なる方法で行うことができる。

【0155】

更に、電極配置３２は、好ましくは１つの接点ピン３６を有し、接点ピン３６を通してケーブル１７を電極３Ｂに電気的に接続することができる。上側電極３Ａは、図１の設計又は何らかの他の方法に従って予め張力付与することができ、又はクランプ手段７（図６で図示せず）を有することができる。これに代えて又はクランプ手段７に加えて、電極配置３２は、動力計１２を有することができる。しかし、ここでもまた同様に他の手法が可能である。

【0156】

電極配置３２の電極３は、好ましくは、置換又は挿入によって測定チャンバ又はチャンバ１に挿入可能にすることができ、測定又は評価を図１及び図２に関連して説明するように相応に進めることができる。

【0157】

測定チャンバ１は、好ましくは１つのチャンバ壁３７を有し、チャンバ壁３７は、好ましくは、電極３及び／又は電極配置３２及び／又は雰囲気４及び／又は調整手段１３及び／又は保持デバイス１４を気密に封入する。チャンバ壁３７は、金属又は他の剛性材料で構成することができる。チャンバ壁３７は、好ましくは雰囲気４で満たされた気密密封可能な内部を好ましくは形成する。チャンバ壁３７は、好ましくは高温伝導性又は低温伝導性であり、及び／又はエネルギを雰囲気４に供給し、エネルギを雰囲気から除去するように製造される。測定チャンバ１は、温度を調節する気候試験キャビネットに位置付けることができ、又は気候試験キャビネットはチャンバ壁３７を取り囲み、雰囲気４の温度を制御することができる。雰囲気４の温度は、好ましくは制御及び／又は調節される。これは、チャンバ壁３７により、但し、チャンバ壁３７又は雰囲気４の直接温度制御によって外側から行うことができる。

【0158】

水分の影響を受けやすい製品の製品品質を保証するために、ほぼ顆粒の乾燥剤の添加を用いるできるだけ間隙がないパッケージングシステムは公知である。

【0159】

評価された標準的な方法での予備水分負荷測定は、達成する精度が高々±０．２％ｍ／ｍであり、更に時間を消費し、不良の影響を受けやすく、破壊的である。

【0160】

独立に実施することができる本発明の一態様は、乾燥剤３９のような好ましくは顆粒物質及び／又は材料のための好ましくはバッグのようなパッケージ４０（図７を比較されたい）に関するものであり、パッケージを形成する材料、又はパッケージに入れられる材料は、水分依存性の抵抗を有し、抵抗装置４１を形成する。

【0161】

乾燥剤（典型的にはシリカゲル、モレキュラーシーブ、ベントナイト、又はそれらの混合物）は、一般的に、乾燥剤のためのパッケージ４０、特にＨＤＰＥ繊維及び／又はＰＥ繊維の小袋に入れて使用される。これらのパッケージ４０は、乾燥剤３９と雰囲気４との分離を生成するために、しかし、同時に乾燥剤３９による水の吸着を可能にするために、水蒸気を好ましくは少なくとも部分的に通す。

【0162】

好ましくは異なる接触部位で抵抗装置４１との接触を形成することができ、これらの接触部位４２間で抵抗装置４１の抵抗Ｒを測定することができるようになっている。以下では、抵抗Ｒを用いて、抵抗装置４１の水分含量／含水量Ｗに関して、好ましくはこの抵抗Ｒを通して間接的にパッケージ４０の内容物、好ましくは乾燥剤３８の水分含量／含水量Ｗに対して結論を引き出すことができる。

【0163】

抵抗装置４１は、好ましくは、乾燥剤／パッケージ４０の内容物と熱力学的平衡にさせられる。このようにして、抵抗装置４１の抵抗Ｒを通して、抵抗装置４１の水分含量及び間接的にパッケージ４０の乾燥剤／内容物の水分含量又は荷重を決定することができる。これを行うために、上述のような割り当て手段２４を生成及び／又は使用することができる。

【0164】

抵抗装置４１は、パッケージ４０の異なる側で水分依存性の抵抗Ｒと接触し、導電率及び／又は抵抗Ｒをその上で測定することが好ましい。

【0165】

他の段階、特に、較正及び測定は、上述のように先に進むことができ、好ましくは、較正は、抵抗装置４１で行われる。

【0166】

特に、好ましくは、水分依存性の抵抗を有する材料として又は抵抗装置４１として水分依存性の抵抗Ｒを有する抵抗ストリップ又は水分依存性の抵抗Ｒを有するフィルムが、好ましくは補助ストリップとしてパッケージ４０内に入れられ、特に、その中で接着及び／又は収縮包装（シュリンクラップ）される。好ましくは、抵抗装置４１は、パッケージ４０の対向し合う側面、好ましくは両側間にパッケージ４０に沿って縦に及び／又はパッケージ４０内で延びる。

【0167】

好ましくは、抵抗装置４１として使用される構成において、水飽和率に応じて抵抗Ｒが１０、１００、又は１０００倍の違いを有する材料が使用される。

【0168】

好ましくは、ｏＰＡフィルム（ｏＰＡ＝配向ポリアミド）が、抵抗装置４１として、特に補助ストリップの形態に使用される。

【0169】

それによって、従来通り調査された水分範囲において、１００００倍までの変化を有するｏＰＡフィルムの電気抵抗の非常に強力な水分依存度を利用することが可能である。この強力な水分依存度で、従来の（例えば、ＧＤＴの）乾燥剤のための袋に関する導電率測定と比較して、ほぼ５０倍の改善をもたらすことができる。本方法を使用して、他の緩い構成要素及び／又は試料２の水分含量又は含水量Ｗを測定することができる。

【0170】

付随するストリップの使用は、特に好ましくは管状の一続きの材料からのパッケージ４０の製造において生産において行われ、補助ストリップは一続きの材料内に設けることができ、又はバッグのようなセグメントの密封及び分離において導入することができ、特に、上及び／又は中に接着及び／又は収縮包装することができる。

【0171】

パッケージ４０を電気抵抗の強力な水分依存度を有する材料（例えば、ｏＰＡ）から乾燥剤のための小袋ジャケットの形態で生成することが更に好ましい。これに代えて又はこれに加えて、この材料は、部分的に小袋ジャケットの布に織り込むことができる。それによってパッケージ４０のジャケット材料の上で直接測定することができるという利点が得られ、それによって同時に補助ストリップ工程の労力／コストが低減される。

【0172】

バルクウエアのパッケージ４０（例えば、パウチ、底部が正方形の袋）に特に補助ストリップのような形で抵抗装置４１を好ましくは内側に設けることが好ましい。これは、パッケージを開いてパッケージを損傷することなく、内容物の相対湿度、従って、水分含量及び含水量Ｗの非常に正確な測定が可能である。それによって水分含量測定の高精度、及び測定工程（開封及び／又は穿孔工程）によってパッケージ内容を持続的に損傷する危険性の低減という利点が得られる。

【0173】

一般的にパッケージ４０、特に乾燥剤容器（例えば、瓶クロージャ、乾燥剤及び／又は吸着剤を含むカプセル）には特に補助ストリップの形態である抵抗装置４１を設け、このようにしても、水分含量測定及び／又は含水量測定を可能にすることが示唆される。

【0174】

例えば、繊維材料のＣａ系乾燥剤カードが使用される。カードの水分含量又は含水量Ｗの測定の改善のため、カードの水分含量を測定するために上述のように使用することができる補助ストリップに及び／又はフィルムに対するように、測定デバイス４１に対してカードを接着又は結合することが提供される。

【0175】

更に、応用は、多層パッケージにおいて、例えば、いわゆる標準的なトラフブリスターにおいて好ましい。１つのバージョンにおいて、パッケージ４０内の水分／含水量Ｗは、トラフフィルムの導電率及び／又は抵抗Ｒを通して測定することができる。トラフフィルムは、ここでは抵抗装置４１として製造されるか又はそのように機能する。

【0176】

本発明の一態様により、提案する方法は、他の揮発性物質（例えば、酸素、匂い揮発性物質、溶媒）のための吸着体にも使用される。揮発性物質に対する吸着体の吸着機能はまた、水での予荷重に一般的に依存する。これらの吸収体（例えば、酸化鉄系、活性炭系、又はゼオライト系吸着剤）は、同様に、顆粒の形態で小袋内に包装された状態で使用することができる。更に、水分含量測定及び／又は含水量測定の方法は、ここでもまた水予荷重の測定に使用することができるので、その吸着機能は、他の揮発性物質に対してモニタすることができ、及び／又は制御可能とすることができる。

【0177】

また、独立に実施することができる本発明の別の態様により、導電率及び／又は抵抗Ｒは、医薬活物質及び／又は成分及び／又はアジュバントの試料品質に関する予備調査にも使用される。

【0178】

本発明の１つの中心的な考えは、精度が改善され、かつ固形剤の医薬製品、そのパッケージ、包装手段、包装手段の構成要素、特に乾燥剤及びフィルム、パッケージ、及びデバイスの、特にそれらの試料中の水分含量を導電率及び／又は電気抵抗Ｒを使用して測定するために可搬的に使用することができる迅速で経済的で非破壊的な方法である。

【0179】

電気抵抗Ｒは、導電率の逆数として定義され、そういう理由から、この用語は、部分的に対応して又は同義的に使用することができ、及び／又は交換可能である。

【0180】

好ましい測定原理は、試料２の導電率が水分に依存するという事実に基づいている。独立に実施することができる本発明の一態様により、試料２の導電率は、抵抗Ｒ及び／又は導電率の間で区別され、又は水イオン自体、及び水イオンによって固体から移動されたイオンの寄与率に基づく１又は２以上の抵抗Ｒ及び／又は導電率が考慮に入れられる。

【0181】

好ましくは、導電率と水分含量の間の全単射関係を意味する数学的に１対１の及び／又は明示的関係があるように仮定している。この関係は、好ましくは割り当て手段２４として又はその決定に使用される。

【0182】

提案する方法は、好ましくは、試料２の電気抵抗Ｒの１又は２以上の直流測定（ＤＣ）に基づいている。好ましくは、試料２のオーム抵抗Ｒは、測定された電圧、及び測定又は特定された電流から計算される。

【0183】

測定デバイス及び／又は測定チャンバ１自体は、好ましくは正確な電位計を有する。電位計により、一定の高電圧の出力を通じて、及び／又は一定電流源として使用されることが好ましい。

【0184】

試料２は、好ましくは、例えば、１メガオームを超える高抵抗及び／又は半導体である。試料２は、複数桁のメガオーム範囲の抵抗Ｒを有し、例えば、１０⁸、１０⁹、又は１０¹⁰オームを超え、一部分は１０¹³又は１０¹⁴オームまで、１０¹⁵オームに向けて又は更には１０¹⁶オームを有することができる。これらの抵抗Ｒは、好ましくは、水分含量及び／又は含水量Ｗに対して結論を引き出すことができるように測定される。

【0185】

本発明の一態様により、互いから絶縁され及び／又は空間を隔てて少なくとも５ｍｍ分離された電極３の間の測定チャンバ１は、１０¹⁶オームを超えて、好ましくは、少なくとも１０¹⁷オームの抵抗を有する。測定は、２５℃、１０１３ｈＰａの常圧及び／又は最大４０％、好ましくは３０％未満、特に２０％又は１０％未満の相対的な空気湿度で空気が充填された測定チャンバ１内で行うことができる。これに代えて、測定は、技術的に乾燥した窒素充填及び／又は排気済み測定チャンバ１内で行われる。この抵抗、特に高度に絶縁された電気給送ライン及び貫通部を電極３に達成するために講じられる対策は、有利なことに、上述のように非常に高い試料抵抗であっても比較的正確な測定を可能にする。

【0186】

この高い抵抗値により、非常に小さい測定電流（好ましくは１０００ｐＡ未満、特に５００ｐＡ未満、又は２００ｐＡ）が引き起こされる。こういう理由で、装置の沿面電流及び装置に及ぼす容量性影響が回避され又は低減され、主として試料２に及ぼす容量性影響も回避され又は低減されることが好ましい。異なる形の固体試料２に関する測定構造及び／又は特定の試料ホルダにおける振動保護及び／又は電気又は電磁遮蔽も有利である。

【0187】

試料２は、好ましくは、試料２がパッケージングされ、又はパッケージングされるような形で使用される。特に、試料２は、タブレットのようなそれぞれの体裁の医薬製剤である。

【0188】

試料２は、好ましくは非破壊として特徴付けられ、特に、試料の導電率及び／又は電気抵抗Ｒを試料２の一体性に悪影響を与えることなく決定することが提供される。従って、抵抗Ｒ又は導電率の特性解析は、好ましくは非破壊で行われる。

【0189】

好ましくは、較正が行われる。好ましくは、試料２は、較正のために事前調整される。そうする際に、試料２は、好ましくは水分含量及び／又は含水量Ｗに関して予め調節することができる。これを行うために、好ましくは、試料２の水分（含水量Ｗ）及び試料２の温度の両方は、例えば、気候試験キャビネットを使用して予め選択される。これに代えて又はこれに加えて、試料２は、一定の定義された温度で特定の相対湿度で飽和塩溶液上の例えばデシケーター内できつく密封された容器に保管することができる。

【0190】

試料２は、好ましくは、較正のために熱力学緩和（温度、特に平衡状態水分に対する完全な適合）まで調節される。緩和時間は、ＤＶＳ測定から、又は比較的感度の高い分析計量により重量測定的に、及び／又は例えばマイクロＧＣを使用する相対湿度の非常に感度の高い測定によって、決定することができる。

【0191】

実際の決定に対する作業において、すなわち、未知の水分の試料の測定において、これらの試料は、そうするのに試料を再調整することなく、熱的に緩和した状態、すなわち、周囲とも、温度に関しても、平衡状態水分に関しても熱力学的平衡にあることが好ましくは保証されるべきである。

【0192】

試料採取時に熱力学的平衡にあった、すなわち、試料が気候制御状態にあり、材料特有の緩和時間内の取り出し前には、温度も相対湿度も変わらなかったことが好ましくは仮定又は考慮される。測定及び／又は中間保管への移送に関して、温度は、相転移及び全ての吸着関連の影響が確実に排除されるような範囲でのみ変えられる必要がある。

【0193】

特性解析前及び／又は抵抗Ｒの測定前の試料２の水分含量の変化は、例えば、少なくとも基本的に水蒸気密パッケージ（Ａｌパウチ、スティックパック、専用クロージャ、例えば、テフロン系シールを有するガラス瓶）、及び／又は比較的多量の試料、及び水分交換による再調整が無視することができる程度に小さいままであるような小さい周囲ガス雰囲気４によって防止される。そのようなパッケージ内の試料２を取り囲む体積（雰囲気４）は、試料２の体積の例えば２０％、１０％、好ましくは５％、特に３％未満である。

【0194】

試料２が熱力学的平衡にあるか否か、及び／又は特定の試料２が熱力学的平衡と無関係に導電率を使用してできるだけ迅速に調査しなければならないか否かが不明瞭である場合に対して、以下の可能性が好ましい。

【0195】

１つのバージョンにおいて、試料２は、非常に密着して小さい空気空間（小さい雰囲気体積）で蒸気拡散に気密に、及び／又はモニタ及び／又は制御された温度で包装され、温度等化及び水分等化の緩和時間は、この温度で待機される。

【0196】

これに代えて又はこれに加えて、この工程は、密着した比較的小さいパッケージにおいて加熱によって加速され、好ましくは、作動温度で材料特有の緩和時間が待機され、試料２は、その後に、測定温度に再び冷却される。

【0197】

１つの特に好ましいバージョンにおいて、緩和試料２からいくつかの異なる瞬間に及び／又は特定の時間間隔で、例えば、１時間単位で、抵抗Ｒ及び／又は導電率は、（血糖又はアルコール試験の場合と同様に）測定され、緩和された状態での導電率値又は抵抗Ｒに外挿される。

【0198】

調整も測定中に保証されるように、測定チャンバ１は、好ましくは、室温制御されて及び／又は例えば２５℃に空調される。これは、測定精度に対して決定的であり、その理由は、温度によって試料２の水分含量及び／又は含水量Ｗは変わることがあり（理由：吸着容量の温度依存性）、及び／又は電気抵抗が変わるからである（理由：導電率機構の熱活性化）。

【0199】

調整は、例えば、気候試験キャビネット内で実施することができる。従って、較正の場合と同様に、気候試験キャビネットの精度は、測定の一部になる。提案する測定チャンバ１での測定精度は非常に高いので、気候試験キャビネットの精度、及び基準水分測定法（ＤＶＳ）及び任意的に電位計の精度が、ここに説明する水分測定法の精度を現在制限している因子であることが試験において確認される。

【0200】

較正中及び測定作動における精度に関して及び装置の使用寿命に関して、試料２の安定した水分含量及び／又は含水量Ｗ、従って、試料チャンバ／雰囲気４内でモニタされて安定した相対的な水分は決定的である。

【0201】

好ましくは、全ての測定は、密封された測定チャンバ１内で行われる。測定チャンバ１は、好ましくは、圧縮機のような冷却装置、抵抗加熱システム及び／又はペルチェ素子のような加熱システム、及び好ましくは冷却装置及び加熱システムを制御するための調整を伴う温度センサのような温度調整装置を有する。更に、測定チャンバ１は、好ましくは、測定チャンバ１に位置付けられた雰囲気４のある一定の（相対的な）湿度の設定のために製造される。

【0202】

好ましくは、少なくとも較正のために、安定した環境は、飽和塩溶液及び／又は事前調整乾燥剤（例えば、シリカゲル）で保証される。飽和塩溶液及び事前調整乾燥剤は、直接に測定チャンバ１内の雰囲気４と接触するように測定チャンバ１内で好ましくは共同でこの目的のために位置付けられる。この組合せは、いくつかの利点をリンクする。すなわち、この組合せは、より長い測定時間間隔にわたって試料２の調整も保証し、塩は、高い吸着機能（ただし、不活性）を保証し、乾燥剤／シリカゲルは、逆に、ターゲット値へのチャンバの水分調整が非常に迅速である。それによって測定チャンバ１の装填後の緩和時間を短縮することによって測定時間が加速される。緩和時間は、注入／挿入プローブで検査することができる。

【0203】

しかし、塩溶液及び事前調整乾燥剤は、個々に使用することができ、又は測定チャンバ１に位置付けることができる。

【0204】

測定作動において、未知の平衡状態水分の試料２は、較正に対して上述の測定の安定化がなくても調査することができる。これを行うために、測定チャンバ１の密封を超えた測定の更なる安定化のために（すなわち、元来の試料水分を保証し、測定誤差を最小にする）、試料と直接に接触する雰囲気４の空気空間は、金属インサート又は他の分離によって低減することができる。試料２を取り囲む空気（測定チャンバ１内側の試料２と共に封入される）の量及び／又は雰囲気４の体積のこの低減は、試料２と空気空間／雰囲気の間の水分の入れ替わりを最小にする。これに代えて、より小さい測定チャンバ１を使用することができる。更に、測定チャンバ１及び／又はその部品の構成による試料２の再調整は、非常に低い吸着機能を有する材料を使用して最小にすることができる。

【0205】

更に別の特別な課題は、測定チャンバ１の外側、例えば、供給導体上の、及び測定チャンバ１内の、沿面電流の最小化である。好ましくは、（特にケーブルジャケットの）材料を高度に絶縁することによって沿面電流を最小にする測定ライン及び／又はケーブル１７が使用される。更に、測定において試料と接触する部分は、好ましくは脱脂される。更に、特に供給導体及び／又はケーブル１７内の振動が抑制され、好ましくは、締結によって移動に対して固定される。供給導体及び／又はケーブル１７は、好ましくは、電気的、磁気的、及び／又は電磁気的外乱の結合に対して遮蔽（シールド）される。更に、電位計は、好ましくは、交替する信号部分を除去又は排除するように製造される。

【0206】

交替する信号は、好ましくは数ヘルツ、好ましくは数百ヘルツの又はそれから構成された周波数部分を有する信号である。直流電流又は直流電圧も、好ましくは、電流又は電圧がランプ方式又は何らかの他の方法で、例えば、１００ｍｓを超えて、好ましくは２００ｍｓ又は５００ｍｓで、特に１又は２秒以上の周期で、特に、好ましくは２秒又は５秒を超えて、特に８〜１５秒の周期で遅く変えられる時に存在する。直流電流又は直流電圧が１つのそのような周期の持続時間にわたって存在する場合は十分とすることができる。

【0207】

試料接点／電極３は、例えば、導電ゴム、金属ブラシ、金属ウール、及び／又は導電材料で被覆した繊維状物質のような形態に適応可能である導電材料から構成することができ、又は導電材料を有することができる。このために、導電層の形態に適応可能であり、かつ導電層が設けられた特に銀で被覆した、軟質、可撓性、及び／又はゴム状のポンチを使用することができる。別のバージョンにおいて、電極３の接点は、タブレット化において使用されるポンチ工具から生成することができ、又は同様に構成することができる。

【0208】

測定及び評価における更に別の課題は、測定装置内の容量効果である。試料自体は、一般的に非常に低い導電率を有する半導体である。この結果の１つは、試料の容量性帯電が避けられないということである。簡単には、これは、試料に流れ込む全電流のうちの一部が試料内に蓄積され（容量性部分）、別の部分は試料の反対側で流れ出ることを意味する。電流のこの部分だけが、試料の導電率を実際に特徴付ける。導電率自体をできるだけ正確に測定するために、好ましくは、ファンデルポー法が使用される。この方法は、取りわけ、特別な電位モニタ及び／又は電位の迅速な制御、及び容量性部分を排除するＤＣ電位の連続極性反転に基づいている。

【0209】

測定を最適化するために、特に以下の測定に及ぼす静的帯電の影響を排除する、実際の測定の前に実行する極性反転の回数を決定することができ、緩和時間を決定することができ、及び／又は評価に使用される極性反転の回数を決定することができる。

【0210】

本発明の１つの更に別の態様により、いくつかの試料２は、ある一定の水分ステージに、ある一定の同一水分含量又は含水量Ｗに調整される。これは、較正前に特に較正のために行われ、及び／又は較正は、相応に事前調整された試料２を用いて行われ、それによって特定の水分ステージで水分又は含水量Ｗが非常に正確に分り、又は非常に正確に決定することができる。

【0211】

水分ステージ又は水分又は含水量Ｗの事前調整及び／又は決定は、好ましくはいわゆるＤＶＳ均衡又はＤＶＳマルチサンプラーで行われる。ここでは、「ＤＶＳ」は、動的水蒸気吸着の作動原理を表している。

【0212】

その結果、これらの試料の１つは、吸着測定及び／又は水分含量又は含水量決定に供給され、試料のうち別の試料は、提案する導電率測定に供給される。

【0213】

独立に実施することができる本発明の一態様により、測定チャンバ１は、ＤＶＳ均衡を有し、ＤＶＳ均衡は、測定チャンバ内に又は測定チャンバとして存在し、測定チャンバ１は、ＤＶＳ均衡又はその一部を形成し、及び／又は測定チャンバ１は、特に事前調整のためにＤＶＳ均衡の原理に従って機能する。

【0214】

いわゆるキャビティリングダウン分光法（ＣＲＤＳ）の原理での試料２を取り囲む雰囲気４の相対湿度の測定と、水吸着を測定する非常に正確な方法としてのＤＶＳ均衡の使用との組合せが更に好ましい。ここでは、試料の周りを流れる実際の水分の流れ（相対湿度）及び／又は試料２の周りを流れる雰囲気４の相対湿度は、ＣＲＤＳ装置を通すことができる。ＣＲＤＳ装置は、ガス流れ中の水分濃度を測定することができる。このようにして、相対湿度の精度を増大させることができる。これに代えて又はＣＲＤＳに加えて、相対湿度を決定する振動結晶法をＤＶＳ方法と組み合わせることができる。相対湿度のより正確な決定により、提案する導電率方法の精度の限界を更に改善することができる。

【0215】

これに加えて、Ｒｉｃｈａｒｄ Ａ．Ｓｔｏｒｅｙ，Ｉｎｇｖａｒ Ｙｍｅｎ著「Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ，２０１１、並びにＧ．Ｂｅｒｄｅｎ，Ｒ．Ｅｎｇｅｌｅｎ著「Ｃａｖｉｔｙ Ｒｉｎｇ−Ｄｏｗｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００９を参照する。

【0216】

好ましくは、水分含量及び／又はそれに対応する導電率、又はそれに対応する試料２の及び／又は抵抗Ｗへの保存安定性関連のパラメータ（例えば、分解、溶解、断裂時の力（脆性及び／又は粘着性を含む）、外見、物理化学相不安定性）の割り当てが行われる。この割り当ては、以下において特に有利である。すなわち、ａ）仕様の設定において、（例えば、分解、溶解、崩壊のような）非常に正確に測定された保存安定性データを遥かに正確に測定された水分含量値／含水量Ｗに割り当てることができる。従って、水分含量測定内の精度の増大により、パッケージング概念、従って、市販製品（試料２）の取り扱い許容範囲が増大する。これは、水分仕様を有する全ての製品に適用されるが、特に水分の影響を受けやすい製品に適用される。ｂ）水分含量の検査において、例えば、品質保証、承認、継続中の保存安定性開発などにおいて。これは、次に、パッケージング概念及びマーケティングの取り扱い許容範囲が増大する。ｃ）パッケージングのためのバルクウエア（試料２）の検査及び／放出において。それによって製品（包装された試料２）の安全性を増大し、使用されるバルクウエア（試料２）の低減になり、従って、リソース及びコストが低減される。ｄ）特に複雑な場合に、特定のパッケージング概念の取り扱い許容範囲が水分含量測定法の精度の増加によってのみもたらされるということが発生する可能性がある。これは、特に、特に水分の影響を受けやすい製品に、及び／又は非常に厳しい使用中の状態である、水分及び温度の増大を伴い及び／又は薬剤パターンに依存する複数の気候帯における、マーケティングに適用される。そのような複雑な構成において、既存の従来の技術の例えば７．８ｇの最大量の乾燥剤を有する瓶は、最大許容水分含量が超過されてしまうことを防止することができないことが起こる可能性もある。

【0217】

水分含量のための提案する測定法は、パッケージ手段の気密に関する要求の最適化、パッケージング概念の最適化、乾燥剤の量の最適化を可能にし、パッケージング概念における、及びＱＳにおいてパッケージング概念を用いて経済的であることに関する安全マージン（例えば、水分での最大予荷重の定義及び／又は乾燥剤の最小残留吸収機能）、及び工程チェーンにおける安全マージン（例えば、特に、試料２が、予定外にいつもより長い時間にわたって試料２が水を吸収することができる環境に露出される最大機械停止時間）、のより正確な知識を可能にする。従って、取りわけ、測定精度の補償のために今日まで実施されたパッケージング概念及び安全マージンの過大評価が様々な工程において低減される。これにより、安全な製品、同時に一定のコストのパッケージングの概念、並びに工程が得られる。

【0218】

導電率の測定時間は、サンプル２に対して好ましくは数分である。精度と共に、利点が、標準的な方法と比較しても、そして精度において今日まで「究極の基準」と見なされていたＤＶＳ吸着測定の実験チャンバレベルの基準方法と比較してさえも、生じる。そこでは、水分含量測定は、製品／試料２によっては３０分〜数ヵ月続く。

【0219】

有利なことに、測定は、非破壊的である。同じ試料２は、更に別の調査方法（例えば、分解、溶解、破断力、構成調査、ＩＲ、ラマン、顕微鏡検査、ＮＭＲ、ＣＴ、及び／又は相転移の調査）に供給することができる。多くの事例における結果の組合せにより、特に保存安定性関連のパラメータ及び水分含量の遥かに正確な割り当てにより、有意性が改善する。特に高価な製品に関して、試料２は、元来の用途に再び供給することさえ可能である。

【0220】

単にその精度に関して比較可能な基準方法（ＤＶＳ）とは対照的に、導電率方法は、可搬方式で使用することができる。これは、工程チェーン中にＱＳにおけるその使用を可能にする。

【0221】

敏捷性及び／又は素早さ、非破壊性、並びにバルクウエア生産、ランダムサンプル調査、保管、製造への放出、特に機械停止、及び／又は例えば納入前の製品の中間保管、又はパウチに入れる前のブリスターの中間保管における導電率測定の移動度との特定の組合せがある。他の可能な用途は、例えば、損傷した大きい束におけるバルクウエアの信頼性が高い特性解析の差異に対する測定法として生じる。精度、敏捷性及び／又は素早さ、非破壊性、及び移動度により、本方法は、アットライン、オンラインで、及び多くの場合にインラインでさえも使用可能である。それによって品質及び効率の有意な増大、及びコスト低減が可能である。

【0222】

提案する方法では、試料２自体に関する調製及び／又は介入が不要である。それによって「ゲート開−試料２クリーン−ゲート閉−測定」概念に従った非常に使い勝手が良い測定装置の開発が可能である。従って、簡単な取り扱いに関連付けられた実質的に低減される試料２の露出保管時間は、以前の試験測定よりも非常に低い故障に対する脆弱性、依然としてより高い精度に向けて、確立された方法と比較して決定的な利点である。

【0223】

提案する方法では、試料に関するいかなる熱負担も不要である。このようにして、潜在的な故障発生源の低減、及び比較測定のための試料の再使用可能性が可能である。

【0224】

提案する方法には、消耗材料が不要であり、他の方法と比較して、それによって環境的に有毒な廃棄物に関する処分費の排除を含む費用最小化が得られる。

【0225】

別の例示的実施形態では、本方法は、例えば、多層タブレットのための多成分システムにも適用される。これを行うために、例えば、面抵抗は、最も迅速に吸収する成分、及び／又は最も水分の影響を受けやすい成分、及び／又は最も強力なシグナルを伴う成分上で所望通りに測定することができる。測定されなかった成分の水分含量及び／又は含水量Ｗに関する結論は、個々の成分の吸収機能及び動力学に関する知識から引き出すことができる。

【0226】

これに代えて又はこれに加えて、１又は２以上の成分／試料２に関して、面抵抗、並びに体積抵抗の両方が測定される。システム全体の水分含量／含水量Ｗに関する結論は、２つの測定値の比較から引き出される。

【0227】

更に別の態様では、水分含量測定は、タブレットコーティングに対して行われる。特にコーティングに対する測定を用いて、提案する方法の労力を軽減することができる。水分含量測定をコーティング自体に対して行うことができるという事実により、残留試料とは別々にコーティング層内の面抵抗を測定することによって試料水分の測定が可能である。熱平衡にある試料２に関して、面測定により、同時に試料２全体の特性、すなわち、水分含量が反映される。

【0228】

本発明は、好ましくは、所定のコーティングを有する全ての製品（試料２）に関して、簡単化された装置の利用可能性を有する「プラットフォームソリューション」を可能とする。その結果は、例えば、測定範囲個数の少数化、調節労力の軽減、測定法の簡素化、最適測定範囲への電流及び出力電圧の最適化、方法開発の簡略化、作動における誤差発生源数の低減、安全性強化、及び従ってコスト低減である。

【0229】

本発明は、好ましくは「塗布センサ」としてコーティングの使用を可能にし、電気抵抗Ｒの特に高い水分依存度を有するコーティングが、制御下で及び／又は特に選択され、特に測定のための「塗布センサ」及び／又は抵抗装置４１として使用することができる。抵抗Ｒにより、特にコーティングと残留試料２の間の熱力学的平衡及び／又は平衡水分が仮定される場合に、試料全体の水分含量及び／又は含水量Ｗに関する結論を引き出すことができる、と仮定することができる。

【0230】

これは、主としてタブレットにおいて有利であり、タブレット自体は、導電率及び／又は抵抗Ｒの水分依存度が低い。それによって本方法の使用が拡大され、得られる全ての利点が得られる。

【0231】

本発明の一態様により、提案する方法を用いて、カプセル及びカプセル内容物の水分／含水量は、好ましくは提案する方法又は提案する測定チャンバ１で互いに別々に決定される。カプセル材料は、医薬製剤と比較して部分的に有意な量の水を吸収する可能性があるので、カプセル材料の含水量は、特別な役割を果たす。できるだけ正確なこの量の測定は、特にパッケージング以前に役に立つ。提案する方法は、特にＨＰＭＣ、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、及びポリマー系カプセル材料に適用することができる。

【0232】

バルク材料中の導電率は、取りわけ、電流路の数により、及び電流が直列及び／又は並列で流れる粒子間の個々の接触抵抗によって与えられる。従って、特に、バルク材料において、例えば、材料密度を通じた接触面の少なくとも統計的なモニタ及び／又は制御は、意味のある再現可能な結果のために有用である。利点は、ここでは、試料２が定義された圧力に露出されるということにおいて達成される。これを行うために、緩い試料（例えば、ペレット剤、顆粒、粉末、圧縮物）が、導電率を測定する絶縁性の高いプラスチックから作られるマウントに入れられ、定義された圧力でポンチで突き固められる。材料の変化を防止するために、その（又は典型的な）タブレット化圧力未満の圧力が選択される。関連する緩い材料よりも遥かに良好な定義された密度を有する突き固められた試料が形成される。このようにして、非常に良好なＳＮ比の信号及び／又は低い不確実性ファクタ、及び良好な再現性を伴う導電率測定を行うことができる。好ましくは簡素化のために、又は測定（最適接触面積）の最適化のために、圧力ポンチが電気接点として使用される。

【0233】

別の好ましい実施形態では、最初に、電気抵抗Ｒの圧力依存度が、試料２の一定の水分含量／含水量Ｗを用いて決定される。これは、多くの場合に、いわゆる「圧力プラトー」を見つけることができるという根底にある考え方に従うものであり、圧力プラトーにおいて、電気抵抗Ｒは、特定の圧力範囲にわたって（ほとんど）一定のままであり、又は他のセグメントよりも小さい変化であるので、電流路及び接触面は、有意には変化しない。そして、電気抵抗Ｒの水分依存度のその後の測定は、圧力プラトー上の一定の圧力値を用いて、好ましくはプラトーの中心の圧力値を用いて行われる。それによって外乱、従って、導電率の圧力依存度による誤差発生源数が低減する。誤差原因としての導電率の圧力依存度の排除により、測定の有意性、すなわち、抵抗Ｒの水分含量／含水量Ｗへの１対１の割り当ての改善、及び測定の精度の改善に関する利点も得られる。

【0234】

独立に実施することができる本発明の一態様は、パッケージング材料の水分又は含水量の決定、特にフィルム及び／又は乾燥剤のような包装手段に関連し、後者は、特に水分による乾燥剤の予荷重を決定するためのものである。

【0235】

特に包装手段において、特にポリマー系手段において、試料２内の電磁場線特性及び静電漂遊磁場は、測定に影響を及ぼす可能性がある。従って、好ましくは、包装手段において、特に点対称のコルビノ形状を使用して測定を行うことができる。このようにして、非常に均質な電場が試料内に実現され、同時に、漂遊場の影響は最小にされる。しかし、コルビノ形状は、他の試料に使用することもできる。

【0236】

コルビノ形状は、好ましくはディスク状、好ましくは少なくとも基本的に円形、平坦、又は板状及び／又はフィルム状の試料である。電流は、ディスク中心又は重心にある中心電極から、好ましくは環状又は周囲外側電極及び／又は１つの外縁上に位置付けられた電極まで延びる。

【0237】

好ましくは、ディスクと同心に位置付けられた磁石及び／又はコイルがある。特に少なくとも基本的に均質な磁場は、ディスクに垂直に延びる。ディスクを通る磁場又は電流が開始又は停止又は変更された場合に、ホール効果の結果、１回に１つの電流がコイル内に誘導される。しかし、１つの好ましいバージョンにおいて、磁場及びコイルのないディスク配置のみが使用される。容易に再現可能な結果も、抵抗測定の上述の手順に示されている。

【0238】

別の実施形態では、面抵抗を体積抵抗の代わりに測定することができる。これは、特に露出した試料（フィルム、デバイス、構成要素、特に乾燥剤カード）に対して有利である可能性がある。特に面抵抗及び体積抵抗の比較から、試料の面の汚れ、更には水分による試料の全体的な荷重の両方を決定することができる。これは、例えば、製造工程において、特に機械停止における、包装手段の露出保管において有利である。

【0239】

本発明の別の態様により、導電率の面測定及び体積測定が決定され、好ましくは互いに比較される。測定の比較から、水分露出中の試料２の深さ−水分負荷プロファイルを生成することができる。熱力学不均衡における水分含量測定によってスクラップを低減することにより、品質保証及び費用対効果を改善することがより簡単になる。

【0240】

好ましくは、本方法は、特に高吸水性ホットシールラッカー（ＨＳＬ）上での水分含量測定のためにカバーフィルムに使用される。これは、面測定又は体積測定として、又は２つの組合せで行うことができる。ＨＳＬによる水分負荷のモニタ及び／又は制御は、特に吸入剤において重要である。これは、例えば、製造工程において、特に機械停止における、包装手段の露出保管において有利である。

【0241】

別の変形において、特に露出型複合フィルムにおいて、より高いＳＮ比を示す層が測定される。水に対する吸着曲線及びそれぞれのテイクアップ動力学を用いて、同じ気候条件下のあらゆる他の構成要素（例えば、包装手段、デバイス）に対して結論を引き出すことができる。これは、例えば、製造工程において、特に機械停止における包装手段の露出保管において有利である。

【0242】

水分の影響を受けやすい製品の製品品質カードを保証するために、ポリマー系カード、又は粉砕乾燥剤でドープされた成形品の形態でもある吸着剤（例えば、乾燥剤）をパッケージに追加することができる。

【0243】

モレキュラーシーブ（ＭＳ）、シリカゲル（ＳＧ）、及び／又はベントナイトでドープされたＰＰ又はＰＥベースの乾燥剤及び／又は乾燥剤カードを好ましくは各々３５％〜６０％ｍ／ｍの重量部で供給することができる。２次及び／又は１次パッケージ（例えば、市販の妊娠試験のキャップ）の構成要素、これに代えて又はこれに加えて、デバイス構成要素（例えば、吸入器のハウジング、又はブリスターを保護する成形品）は、吸着剤でドープすることができる。

【0244】

乾燥剤カード（ＴＭＫ）の含水量は、例えば、ＭＳでドープされたＰＰのＴＭＫに同様に導電率を使用して決定することが好ましい。これらの成形品、特にＴＭＫの水分予荷重又は既存の残留吸着機能を品質保証の目的のために従来通りに決定しようとすると、基本的な物理限界に遭遇する。加熱は、水以外のものまで加熱し及び／又は材料を破壊する危険があるので意味がない。重量決定は、これらのＴＭＫに対する吸着実験が数週間続くため、実際には失敗する。更に、重量決定は、水による予荷重の非常に不正確な表示を可能にするのみである。

【0245】

上述の構成要素において、最大ドーピングを伴うものが最も重要な役割を果たすが、その理由は、パッケージ寸法及びコストが最大ドーピングによって最小にされるからである。依然として、例えば、機械的特性、デバイスのサイズ、又は機能的な成形上の理由から、そのような構成要素を吸着剤としてより小さい量でドープすることが必要である可能性がある。構成要素自体に対する測定法の一部の場合に低くなり得る感度は、例えば、同時に処理される（例えば、補助ストリップ、カバーフィルムとして、又はデバイス構成要素又はパッケージの確実に処理された部分として）、電気抵抗の非常に高い水分感度を有するフィルム（例えば、ｏＰＡ）によって補償することができる。これに代えて又はこれに加えて、構成要素の担体材料は、この材料（例えば、ｏＰＡ）から生成することができる。

【0246】

モレキュラーシーブでドープされたプラスチックの補助ストリップは、バッグに加工することが好ましい。その中に含有されるモレキュラーシーブの含水量は、顆粒モレキュラーシーブの含水量を非常に正確に反映する。

【0247】

非常に特別な場合に、（例えば、ＭＳ及びＳＧの）多機能乾燥剤混合物が使用される。この手法は、これらの混合物にも使用することができる。これを行うために、センサユニット（ドープされた補助ストリップ、ＴＭＫ、デバイス構成要素のような）は、ＭＳでドープされた構成要素と、並行してＳＧでドープされた構成要素とで構成することが提案される。それに基づいて、水分範囲にわたる広範囲の測定が可能である。

【0248】

提案する測定原理は、Ｃａベースの乾燥剤カードに使用することができる。パッケージの（例えば、瓶の）内部に適応された乾燥剤含有フィルム及び／又は可撓性乾燥剤フィルムインサートにおける用途が同様に可能である。

【0249】

多くの場合に、測定される構成要素は、材料（試料２）内の水分露出において湿度勾配を材料内で構成することができるように比較的肉厚とすることができる。これらの場合に、試料２の面抵抗、更には体積抵抗の両方を測定することができる。それによって面汚染及び体積汚染を決定し、同様にこれらの場合にも同様に試料２内の水分含量及び／又は水分特性／水分分布を正確に測定することができる。

【0250】

医薬製品及びその使用のためのデバイスに加えて、本発明は、例えば、診断システム、又は試薬含有構成要素を有するプラスチックカード、いわゆる診断カードに使用することができる。上記及び他の装置は、特定の水分通路内で保管及び／又は使用する必要があり、すなわち、ある一定の低相対湿度に到達すべきではなく、ある一定のより高い相対湿度値も超えてはならない。

【0251】

そのようなカード（試料２）の保存安定性及び／又は機能性を保証するために、パッケージングユニット内、好ましくはカード自体上又はそのパッケージ内の水分は、納入のための出庫の直前又は使用の直前に導電率方法を使用して測定することができる。

【0252】

これを行うために、パッケージは、補助ストリップ（例えば、ｏＰＡ）を一体型水分センサ及び／又は抵抗装置４１として有することができる。更に、カード上又はその部品上の密封フィルムとして又は抵抗装置４１の実現のためのペーストとしての抵抗測定に適するフィルム（例えば、ｏＰＡ）の使用が可能である。これに代えて又はこれに加えて、導電率を通じた水分含量の測定に適するプラスチックからの診断カード自体の準備が好ましい。１つのバージョンにおいて、カード材料は、乾燥剤でドープされ、任意的に湿潤になるように事前調整される。システムの水分含量は、好ましくは、カード自体又はそのパッケージ上での抵抗測定によって測定される。

【0253】

別の可能性は、水分含量をその抵抗を通して測定する一体型診断回路のチップの使用である。チップ内への及び／又はチップ上への導電率水分センサの一体化（例えば、２つのピン間のフィルム、例えば、ＯＰＡの適用）は、代替又は追加である。このようにして、システム全体の個々の構成要素の平衡状態水分、従って、含水量を決定することができる。

【0254】

本発明の別の態様では、導電率の方法は、タブレット及び／又はカプセル（例えば、ポリマー系カプセル及び／又はゼラチンカプセル）の硬度、脆性、及び／又は粘着性をモニタ及び／又は制御及び／又は決定するのに使用される。

【0255】

タブレット又はカプセルの硬度、脆性、及び粘着性をモニタよび／又は制御する測定は、比較的高価であり、主として、弾力変形可能試料及び塑性変形可能試料は、不明瞭であり、及び／又はアーチファクトを伴うことが多い。更に、これらの試料の測定は、比較的時間を消費する。過去に、これらの保存安定性に極めて重要なパラメータをモニタ及び／又は制御する手法が行われたことがある。より良好なモニタ及び／又は制御のために、本発明を用いて、保存安定性に極めて重要なパラメータを水分によって事前調整された試料２を使用して測定し、（雰囲気４及び／又は試料２の）特定の相対湿度の臨界値及び／又は範囲を識別することが可能である。等しく調整された比較試料に関して、導電率（抵抗Ｒ）は、これらの試料を取り囲む雰囲気４の相対湿度の関数として測定される。そして、導電率及び／又は抵抗Ｒは、そのそれぞれの保存安定性に極めて重要なパラメータにより１対１ベースで識別される。従って、導電率は、これらのパラメータを間接的にモニタするのに、及び／又はこれらのパラメータを間接的に制御するのに使用することができる。

【0256】

吸入パウダーの溶解又は分解をモニタ及び／又は制御するための測定は、比較的時間を消費し、主としてある一定の遅延を伴ってのみ製造工程内で行うことができる。今日まで、多くの場合に、これらの保存安定性に極めて重要なパラメータを水分含量／含水量Ｗを通してモニタ及び／又は制御する手法が行われきた。この関連において、提案する方法は、導電率の決定に使用することができる。

【0257】

微粒子の割合をモニタ及び／又は制御する測定は、比較的時間を消費し、主としてある一定の遅延を伴ってのみ製造工程内で行うことができる。今日まで、多くの場合に、これらの保存安定性に極めて重要なパラメータを水分含量／含水量Ｗを通して制御する手法が行われきた。この関連において、提案する方法は、導電率及び／又は抵抗Ｒの決定に使用することができる。

【0258】

試料２の試料品質又は経年変化状態をモニタ及び／又は制御する測定は、特に高価である。特に、この目的のために、この目的に利用可能な標準方法で完全な調査を実行することなく試料品質が変わる可能性がある瞬時パラメータ又は外部パラメータを認識することは非常に複雑である。これは、固体形態の中でも、例えば、アジュバント、活物質及び／又は成分、中間製品、新たに製造されたタブレット、カプセル、並びにタブレット化後に例えば局所応力の等化で経年変化又は緩和されたタブレット又はカプセルのような試料２に適用される。モニタ可能性をこの点において改善することができるように、本発明を用いて、試料品質の可能な変化を非常に敏感に早期に認識することができ、試料２は、保存安定性に極めて重要なパラメータに関するより正確な調査に供給することができる。本方法の強みは、例えば、不純物の存在、混合物の割合及びイオン移動度の変動、例えば、混合物の異なる成分の異なる及び／又は変化する形態、結晶性、又は相互作用による、イオン濃度に対する非常に高い感度である。

【0259】

例えば、破断力、崩壊、溶解に関して、より高いイオンの移動度は、可能なより高い反応度に、任意的に保存安定性関連の態様で、及び／又はより低いイオンの移動度は、より高い相互作用に、任意的に保存安定性関連の態様で割り当てることができる。

【0260】

導電率曲線の較正の変化を示す試料／製剤において、この較正は、測定キャンペーン直前に好ましくはリセットされた試料に実行される。測定自体は、測定点当たり数分続く。

【0261】

これまでは、測定原理は、非常に低い頻度による電流方向の階段状の極性反転を伴う直流測定（ＤＣ）として説明した。試料２及び装置及び／又は測定チャンバ１における電荷分布の材料固有の容量性部分に基づいて、１つのバージョンにおいて、交流測定（ＡＣ）をこれに代えて又はこれに加えて使用することができる。このようにして、導電率及び／又は移動度に寄与する電荷担体のタイプ（例えば、電子及び／又はイオン伝動、相互作用、例えば、結晶水）を決定することができる。

【0262】

測定原理は、好ましくは一定の温度で、好ましくは室温の近くで、例えば、２５℃で実行される。しかし、他のバージョンにおいて、これに代えて又はこれに加えて、他の温度、例えば、３０℃を超えて、特に４０℃を超えて、及び／又は８０℃未満、好ましくは７０℃未満、又は６０℃での測定に委ねることができる。

【0263】

複数の成分から構成されたシステム及び／又は試料において、電子、更には様々なタイプのイオンの両方が導電率に寄与する場合がある。特に様々な可能な相互作用及び複雑な温度依存性に基づいて、導電率の温度依存性は、予想困難である可能性がある。更に、測定温度の増加により、導電率の水分依存度の高い信号差が発生する可能性がある。これは、２５℃でむしろ小さかった信号差を有する物質に対して一例として意図的に行われたものである。

【0264】

他のバージョンにおいて、試料の再調整を調査するために熱力学不均衡での測定が可能である。熱力学不均衡は、直ちに試料の水分再調整を開始し、試料中の材料固有の緩和時間中に任意的に水分含量の勾配が発生する。そのような試料は、直列及び並行に接続された一連の抵抗としての同等のネットワーク内で見ることができる。抵抗と水分含量の１対１の関係は、第１にもはや存在せず、なぜならば、思考実験において、緩和試料（内部水分勾配なし）及び未緩和試料（内部水分勾配有り）は、理論的には同じ抵抗を示すことができるが、異なる水分含量を有する可能性があるからである。

【0265】

好ましくは、例えば特定の工程中の露出保管における影響を再現するために熱の不均衡において測定することが特に必要である時に、十分な試料量が、それに関連がある含水量に対して熱緩和まで調整される（例えば、バルクウエア仕様）。その後に、試料２は、導電率測定／提案する抵抗測定に供給され、試料量の別の部分は、正確な計量及び／又は基準測定に供給される。

【0266】

その後に、異なる気候及び／又は試料を取り囲む雰囲気４の異なる相対湿度が、例えば、露出保管を模擬するために生成される。そうする際に、好ましくは同時に、一方の試料に関する抵抗、更には他方のサンプル量に関する水分含量の両方が重量測定的に測定される。従って、抵抗に関する異なる気候による熱の不均衡と水分含量に及ぼす影響との間に明確な相関がある。この関係を用いて、含水量又は水分に対する結論を好ましくは引き出すことができる。

【0267】

好ましくは、完全に露出した試料上の経時的な水分含量の変化が測定される。従って、時点に関わらず、抵抗値Ｒとこの気候における関連する水分含量値とにおいて、１対１の関係がある。その結果、接点配置又は電極３の影響は、無視可能とすることができる。

【0268】

この手順は、特に機械停止において試料２の再調整を予兆するのに特に有利であり、その理由は、面が、含水率の変化に特に迅速に反応するからである。

【0269】

本発明は、一般的に、固形物及び／又は固体試料２、及び／又は固体材料、特に医薬製剤の試料２及び／又はパッケージング材料の水分含量を測定するのに使用することができる。

【0270】

本発明の異なる態様を実施することができ、個々にかつ異なる組合せで有利とすることができる。

【0271】

参照番号リスト
１ 測定チャンバ
２ 医薬製剤／試料
３ 電極
４ 雰囲気
５ ガイド部品
６ ガイド
７ クランプ手段
８ カウンタベアリング
９ ネジ山
１０ 対向するネジ山
１１ 停止具
１２ 動力計
１３ 調整手段
１４ 保持装置
１５ シール
１６ 仕切り
１７ ケーブル、
１８ 測定装置
１９ 演算増幅器
２０ フィードバック抵抗
２１ 電圧源
２２ アナログ／デジタル変換器
２３ 水分決定装置
２４ 割り当て手段
２５ 割り当て表
２６ 割り当て関数
２７ 第１の値
２８ 第２の値
２９ ディスプレイ
３０ 保存安定性決定装置
３１ 接触面
３２ 電極配置
３３ 絶縁体
３４ 空洞
３５ キャップ
３６ 接点ピン
３７ チャンバ壁
３８ パッケージングシステム
３９ 乾燥剤
４０ パッケージ
４１ 抵抗装置
Ａ 第１の電極のノード
Ｂ 第２の電極のノード
Ｃ 演算増幅器の出力ノード
Ｄ 測定装置の出力ノード
Ｅ 水分決定装置の出力
Ｆ 保存安定性決定装置の出力
Ｒ 抵抗
Ｗ 含水量

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図6】

【図7】

【図8】