特許 6776273 ＨＣＶ治療に対するβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ６−置換プリンヌクレオチド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6776273

(24)【登録日】2020年10月9日

(45)【発行日】2020年10月28日

(54)【発明の名称】ＨＣＶ治療に対するβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ６−置換プリンヌクレオチド

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/207 20060101AFI20201019BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20201019BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201019BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 38/21 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/711 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/713 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 39/395 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 38/05 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALN20201019BHJP

   A61K 31/497 20060101ALN20201019BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/207CSP

   A61P31/14

   A61K31/7076

   A61P43/00 123

   A61K47/54

   A61P1/16

   A61P29/00

   A61P43/00 121

   !A61P35/00

   !A61K45/00

   !A61K38/21

   !A61K31/7056

   !A61K31/711

   !A61K31/7088

   !A61K31/7105

   !A61K31/713

   !A61K39/395 S

   !A61K39/395 D

   !A61K38/05

   !A61K31/4709

   !A61K31/497

【請求項の数】42

【全頁数】159

(21)【出願番号】特願2017-564781(P2017-564781)

(86)(22)【出願日】2016年3月7日

(65)【公表番号】特表2018-507261(P2018-507261A)

(43)【公表日】2018年3月15日

(86)【国際出願番号】US2016021276

(87)【国際公開番号】WO2016144918

(87)【国際公開日】20160915

【審査請求日】2019年3月6日

(31)【優先権主張番号】62/276,597

(32)【優先日】2016年1月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/129,319

(32)【優先日】2015年3月6日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/253,958

(32)【優先日】2015年11月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517311231

【氏名又は名称】アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ソマドッシ ジャン−ピエール

(72)【発明者】

【氏名】ムサ アデル

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３２７４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０３９８０３３２（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２３７６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２４３５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１７４４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 CHANG,W. et al.，Discovery of PSI-353661, a novel purine nucleotide prodrug for the treatment of HCV infection，ACS Medicinal Chemistry Letters，２０１１年，Vol.2, No.2，pp.130-135

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７ＨＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

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（式中、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又はアリールであり、
Ｒ^８は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アリール、又はヘテロアリールである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｒ^７がアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^７がフェニルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^７がナフチルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^８が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^８がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^９ａがメチルであり、Ｒ^９ｂがメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^９ａが水素であり、Ｒ^９ｂがメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^１０がメチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ^１０がイソプロピルである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ^７がアリールであり、
Ｒ^８が水素であり、
Ｒ^９ａがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^９ｂが水素であり、
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｒ^７がフェニルであり、
Ｒ^８が水素であり、
Ｒ^９ａがメチルであり、
Ｒ^９ｂが水素であり、
Ｒ^１０がイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

式：

【化2】

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の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

分子上の１以上の位置で水素が重水素に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

薬学的に許容可能な担体中に有効な量の請求項１〜１２及び１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。

【請求項21】

経口剤形である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

錠剤又はカプセル剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

任意の薬学的に許容可能な担体中に、請求項１〜１２及び１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、治療を必要とする宿主におけるＨＣＶの治療のための医薬組成物。

【請求項24】

任意の薬学的に許容可能な担体中の追加の抗ＨＣＶ剤が更に投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記追加の抗ＨＣＶ剤がＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記追加の抗ＨＣＶ剤がＮＳ５Ａ阻害剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記ＨＣＶが遺伝子型１ａ又は１ｂである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記ＨＣＶが遺伝子型２ａである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記ＨＣＶが遺伝子型３ａである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記ＨＣＶが遺伝子型４ａ又は４ｄである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

薬学的に許容可能な担体中に有効な量の請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。

【請求項32】

経口剤形である、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

錠剤又はカプセル剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

任意の薬学的に許容可能な担体中に請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、治療を必要とする宿主におけるＨＣＶの治療のための医薬組成物。

【請求項35】

任意の薬学的に許容可能な担体中の追加の抗ＨＣＶ剤が更に投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記追加の抗ＨＣＶ剤がＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記追加の抗ＨＣＶ剤がＮＳ５Ａ阻害剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記ＨＣＶが遺伝子型１ａ又は１ｂである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記ＨＣＶが遺伝子型２ａである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記ＨＣＶが遺伝子型３ａである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記ＨＣＶが遺伝子型４ａ又は４ｄである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記宿主がヒトである、請求項２３〜３０及び３４〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権
本出願は、２０１５年３月６日付出願の米国特許出願第６２／１２９，３１９号、２０１５年１１月１１日付出願の米国特許出願第６２／２５３，９５８号、及び２０１６年１月８日付出願の米国特許出願第６２／２７６，５９７号に対する優先権を主張するものであり、それらの全体が各々引用することにより本明細書の一部をなす。

【0002】

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）を治療するためのヌクレオチド化合物及び組成物、並びにそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、ＲＮＡ一本鎖ウイルスであり、またヘパシウイルス属のメンバーである。肝疾患の全ての症例の７５％がＨＣＶによって引き起こされると推定されている。ＨＣＶ感染は、肝硬変及び肝臓癌に結びつく場合があり、そのまま進行すれば、肝移植を必要とすることもある肝不全をもたらす可能性がある。世界中のおよそ１億７０００万人〜２億人が感染し、米国では推定３００万人〜４００万人が感染している。

【0004】

ＲＮＡポリメラーゼは、ＲＮＡ一本鎖ウイルスのターゲティングにおける主要な成分である。ＨＣＶの非構造タンパク質ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、ウイルスＲＮＡ合成の開始及び触媒を担う主要な酵素である。その結果、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂは、今のところ抗ＨＣＶ剤の創薬及び開発の魅力的な標的である。ＮＳ５Ｂ阻害剤には２つの主なサブクラス、すなわちポリメラーゼに対する代替基質として作用する活性なトリホスフェートへと同化される（anabolized）ヌクレオシドアナログと、タンパク質上のアロステリックな領域に結合する非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）とがある。ヌクレオシド又はヌクレオチドの阻害剤は天然ポリメラーゼ基質を模倣し、連鎖停止剤として作用する。それらは、ＲＮＡ転写の開始及び初期のＲＮＡ鎖の伸長を阻害する。

【0005】

ＲＮＡポリメラーゼをターゲッティングすることに加えて、併用療法においては、他のＲＮＡウイルスタンパク質をターゲットとしてもよい。例えば、治療アプローチの更なる標的であるＨＣＶタンパク質はＮＳ３／４Ａ（セリンプロテアーゼ）及びＮＳ５Ａ（ＨＣＶレプリカーゼの本質的な構成要素であり、細胞経路に対して一連の影響を及ぼす、非構造タンパク質）である。

【0006】

２０１３年１２月に最初のヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であるソホスブビル（ソバルディ（商標）、Gilead Sciences）が承認された。Ｓｏｖａｌｄｉ（商標）は、肝細胞によって取り入れられるウリジンホスホロアミデートプロドラッグであり、細胞内活性化を経て活性代謝産物である２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−β−Ｃ−メチルウリジン−５’−トリホスフェートを供給する。下記構造を参照されたい。

【化1】

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【0007】

ソバルディ（商標）は、インターフェロンとの同時投与を必要とせずに特定の種類のＨＣＶ感染を治療する安全性及び効力が実証された最初の薬物である。ソバルディ（商標）は、ＦＤＡから画期的治療薬指定の承認を受けた第３の薬物である。

【0008】

２０１４年、米国ＦＤＡは、慢性Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１の感染を治療するためハーボニー（商標）（レジパスビル、ＮＳ５Ａ阻害剤及びソホスブビル）を承認した。ハーボニー（商標）は、慢性ＨＣＶ遺伝子型１の感染を治療するために承認された最初の合剤（combination pill）である。また、インターフェロン又はリバビリンを伴う投与を必要としない、最初の承認された投薬計画である。さらに、ＦＤＡは、遺伝子型１ ＨＣＶ感染を伴う成人に対して毎日１回、全て経口のインターフェロン及びリバビリンを含まない治療法として、ソホスブビル（ソバルディ（商標））と組み合わせたシメプレビル（オリシオ（商標））を承認した。

【0009】

また米国ＦＤＡは、２０１４年、ダサブビル（非ヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）と、オムビタスビル（ＮＳ５Ａ阻害剤）と、パリタプレビル（ＮＳ３／４Ａ阻害剤）と、リトナビルとを含む配合剤パックである、AbbVieのヴィキラ・パック（商標）を承認した。ヴィキラ・パック（商標）は、代償性肝硬変の患者を含む遺伝子型１ ＨＣＶ感染患者を治療するため、リバビリンと共に、又はリバビリンなしで使用可能である。ヴィキラ・パック（商標）はインターフェロンとの併用療法を必要としない。

【0010】

２０１５年７月、米国ＦＤＡは、ＨＣＶ遺伝子型４及びＨＣＶ遺伝子型３の治療に対してテクニヴィ（商標）及びダクルインザ（商標）をそれぞれ承認した。テクニヴィ（商標）（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）は、瘢痕化及び肝硬変のない患者におけるＨＣＶ遺伝子型４の治療について、リバビリンとの併用に対して承認され、これはインターフェロンとの同時投与を必要としないＨＣＶ−４感染患者に対する第１選択である。ダクルインザ（商標）は、ＨＣＶ遺伝子型３感染を治療するため、ソバルディ（商標）との使用に対して承認された。ダクルインザ（商標）は、インターフェロン又はリバビリンの同時投与を必要としないＨＣＶ遺伝子型３の治療において安全性及び効力が実証された最初の薬物である。

【0011】

２０１５年１０月、米国ＦＤＡは、ＨＣＶ治療のヴィキラ・パック及びテクニヴィが、主として基礎となる進行した肝臓病を伴う患者において重篤な肝傷害を引き起こす場合があると警告し、安全性に関する追加情報をラベルに追加するよう要求した。

【0012】

現在承認されている他のＨＣＶに対する治療法として、リバビリン（レベトール（商標）と共に投与される場合があるインターフェロンアルファ−２ｂ又はペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグイントロン（商標））、ＮＳ３／４Ａテラプレビル（インシベック（商標）、Vertex及びJohnson & Johnson）、ボセプレビル（ビクトレリス（商標）、Merck）、シメプレビル（オリシオ（商標）、Johnson & Johnson）、パリタプレビル（AbbVie）、オムビタスビル（AbbVie）、（ＮＮＩ）ダサブビル（ＡＢＴ−３３３）及びMerckのゼパティア（商標）（２つの薬物、グラゾプレビルとエルバスビルとの単錠の組み合わせ）が挙げられる。

【0013】

更なるＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、現在開発中である。MerckはウリジンヌクレオチドプロドラッグＭＫ−３６８２（旧IdenixのＩＤＸ２１４３７）を開発している。該薬物は、現在、フェーズＩＩの組み合わせ試験（combination trials）にある。

【0014】

ＨＣＶを含むフラビウイルス科の治療のためのヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤が記載されている米国特許及びＷＯ出願としては、Idenix Pharmaceuticalsが出願したもの（米国特許第６，８１２，２１９号、同第６，９１４，０５４号、同第７，１０５，４９３号、同第７，１３８，３７６号、同第７，１４８，２０６号、同第７，１５７，４４１号、同第７，１６３，９２９号、同第７，１６９，７６６号、同第７，１９２，９３６号、同第７，３６５，０５７号、同第７，３８４，９２４号、同第７，４５６，１５５号、同第７，５４７，７０４号、同第７，５８２，６１８号、同第７，６０８，５９７号、同第７，６０８，６００号、同第７，６２５，８７５号、同第７，６３５，６８９号、同第７，６６２，７９８号、同第７，８２４，８５１号、同第７，９０２，２０２号、同第７，９３２，２４０号、同第７，９５１，７８９号、同第８，１９３，３７２号、同第８，２９９，０３８号、同第８，３４３，９３７号、同第８，３６２，０６８号、同第８，５０７，４６０号、同第８，６３７，４７５号、同第８，６７４，０８５号、同第８，６８０，０７１号、同第８，６９１，７８８号、同第８，７４２，１０１号、同第８，９５１，９８５号、同第９，１０９，００１号、同第９，２４３，０２５号、米国特許出願公開第２０１６／０００２２８１号、米国特許出願公開第２０１３／００６４７９４号、国際公開第２０１５／０９５３０５号、国際公開第２０１５／０８１１３３号、国際公開第２０１５／０６１６８３号、国際公開第２０１３／１７７２１９号、国際公開第２０１３／０３９９２０号、国際公開第２０１４／１３７９３０号、国際公開第２０１４／０５２６３８号、国際公開第２０１２／１５４３２１号）；Merckが出願したもの（米国特許第６，７７７，３９５号、同第７，１０５，４９９号、同第７，１２５，８５５号、同第７，２０２，２２４号、同第７，３２３，４４９号、同第７，３３９，０５４号、同第７，５３４，７６７号、同第７，６３２，８２１号、同第７，８７９，８１５号、同第８，０７１，５６８号、同第８，１４８，３４９号、同第８，４７０，８３４号、同第８，４８１，７１２号、同第８，５４１，４３４号、同第８，６９７，６９４号、同第８，７１５，６３８号、同第９，０６１，０４１号、同第９，１５６，８７２号、及び国際公開第２０１３／００９７３７号）；Emory Universityが出願したもの（米国特許第６，３４８，５８７号、同第６，９１１，４２４号、同第７，３０７，０６５号、同第７，４９５，００６号、同第７，６６２，９３８号、同第７，７７２，２０８号、同第８，１１４，９９４号、同第８，１６８，５８３号、同第８，６０９，６２７号、米国特許出願公開第２０１４／０２１２３８２号、及び国際公開第２０１４／１２４４４３０号）；Gilead Sciences/Pharmasset Inc.が出願したもの（米国特許第７，８４２，６７２号、同第７，９７３，０１３号、同第８，００８，２６４号、同第８，０１２，９４１号、同第８，０１２，９４２号、同第８，３１８，６８２号、同第８，３２４，１７９号、同第８，４１５，３０８号、同第８，４５５，４５１号、同第８，５６３，５３０号、同第８，８４１，２７５号、同第８，８５３，１７１号、同第８，８７１，７８５号、同第８，８７７，７３３号、同第８，８８９，１５９号、同第８，９０６，８８０号、同第８，９１２，３２１号、同第８，９５７，０４５号、同第８，９５７，０４６号、同第９，０４５，５２０号、同第９，０８５，５７３号、同第９，０９０，６４２号及び同第９，１３９，６０４号）並びに（米国特許第６，９０８，９２４号、同第６，９４９，５２２号、同第７，０９４，７７０号、同第７，２１１，５７０号、同第７，４２９，５７２号、同第７，６０１，８２０号、同第７，６３８，５０２号、同第７，７１８，７９０号、同第７，７７２，２０８号、同第ＲＥ４２，０１５号、同第７，９１９，２４７号、同第７，９６４，５８０号、同第８，０９３，３８０号、同第８，１１４，９９７号、同第８，１７３，６２１号、同第８，３３４，２７０号、同第８，４１５，３２２号、同第８，４８１，７１３号、同第８，４９２，５３９号、同第８，５５１，９７３号、同第８，５８０，７６５号、同第８，６１８，０７６号、同第８，６２９，２６３号、同第８，６３３，３０９号、同第８，６４２，７５６号、同第８，７１６，２６２号、同第８，７１６，２６３号、同第８，７３５，３４５号、同第８，７３５，３７２号、同第８，７３５，５６９号、同第８，７５９，５１０号及び同第８，７６５，７１０号）；Hoffman La-Rocheが出願したもの（米国特許第６，６６０，７２１号）；Rocheが出願したもの（米国特許第６，７８４，１６６号、同第７，６０８，５９９号、同第７，６０８，６０１号及び同第８，０７１，５６７号）；Alios BioPharma Inc.が出願したもの（米国特許第８，８９５，７２３号、同第８，８７７，７３１号、同第８，８７１，７３７号、同第８，８４６，８９６号、同第８，７７２，４７４号、同第８，９８０，８６５号、同第９，０１２，４２７号、米国特許出願公開第２０１５／０１０５３４１号、米国特許出願公開第２０１５／００１１４９７号、米国特許出願公開第２０１０／０２４９０６８号、米国特許出願公開第２０１２／００７０４１１号、国際公開第２０１５／０５４４６５号、国際公開第２０１４／２０９９７９号、国際公開第２０１４／１００５０５号、国際公開第２０１４／１００４９８号、国際公開第２０１３／１４２１５９号、国際公開第２０１３／１４２１５７号、国際公開第２０１３／０９６６８０号、国際公開第２０１３／０８８１５５号、国際公開第２０１０／１０８１３５号）；Enanta Pharmaceuticalsが出願したもの（米国特許第８，５７５，１１９号、同第８，８４６，６３８号、同第９，０８５，５９９号、国際公開第２０１３／０４４０３０号、国際公開第２０１２／１２５９００号）；Biotaが出願したもの（米国特許第７，２６８，１１９号、同第７，２８５，６５８号、同第７，７１３，９４１号、同第８，１１９，６０７号、同第８，４１５，３０９号、同第８，５０１，６９９号及び同第８，８０２，８４０号）；Biocryst Pharmaceuticalsが出願したもの（米国特許第７，３８８，００２号、同第７，４２９，５７１号、同第７，５１４，４１０号、同第７，５６０，４３４号、同第７，９９４，１３９号、同第８，１３３，８７０号、同第８，１６３，７０３号、同第８，２４２，０８５号及び同第８，４４０，８１３号）；Alla Chem, LLCが出願したもの（米国特許第８，８８９，７０１号及び国際公開第２０１５／０５３６６２号）；Inhibitexが出願したもの（米国特許第８，７５９，３１８号及び国際公開第２０１２／０９２４８４号）；Janssen Productsが出願したもの（米国特許第８，３９９，４２９号、同第８，４３１，５８８号、同第８，４８１，５１０号、同第８，５５２，０２１号、同第８，９３３，０５２号、同第９，００６，２９号及び同第９，０１２，４２８号）；the University of Georgia Foundationが出願したもの（米国特許第６，３４８，５８７号、同第７，３０７，０６５号、同第７，６６２，９３８号、同第８，１６８，５８３号、同第８，６７３，９２６号、同第８，８１６，０７４号、同第８，９２１，３８４号及び同第８，９４６，２４４号）；RFS Pharma, LLCが出願したもの（米国特許第８，８９５，５３１号、同第８，８５９，５９５号、同第８，８１５，８２９号、同第８，６０９，６２７号、同第７，５６０，５５０号、米国特許第２０１４／００６６３９５号、米国特許出願公開第２０１４／０２３５５６６号、米国特許出願公開第２０１０／０２７９９６９号、国際公開第２０１０／０９１３８６号及び国際公開第２０１２／１５８８１１号）；University College Cardiff Consultants Limitedが出願したもの（国際公開第２０１４／０７６４９０号、国際公開第２０１０／０８１０８２号、国際公開第２００８／０６２２０６号）；Achillion Pharmaceuticals, Inc.が出願したもの（国際公開第２０１４／１６９２７８号及び国際公開第２０１４／１６９２８０号）；Cocrystal Pharma, Inc.が出願したもの（米国特許第９，１７３，８９３号）；Katholieke Universiteit Leuvenが出願したもの（国際公開第２０１５／１５８９１３号）；Catabasisが出願したもの（国際公開第２０１３／０９０４２０号）；及びthe Regents of the University of Minnesotaが出願したもの（国際公開第２００６／００４６３７号）が挙げられる。

【0015】

それにもかかわらず、安全、有効、かつ忍容性が良好な抗ＨＣＶ療法開発が医学的に強く必要とされている。薬物耐性が予測されることからその必要性は高まっている。より強力な直接作用型抗ウイルス薬は、著しく治療期間を短縮し、全てのＨＣＶ遺伝子型に感染した患者のコンプライアンス及びＳＶＲ率を改善する可能性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

したがって、ＨＣＶの感染を治療及び／又は予防するための化合物、医薬組成物、並びに方法及び使用を提供することは、本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0017】

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩの化合物、及びβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−Ｎ^６−（モノ又はジ−メチル）プリンヌクレオチドを含む化合物が、それを必要とする宿主に有効量で投与された場合にＨＣＶウイルスに対して非常に活性であることが発見された。宿主は、ヒト又はウイルス感染のある任意の動物であってもよい。

【0018】

開示されるヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨＣＶに対するナノモル活性、及び２５０００以上に及ぶ治療指数を有するものを含む。

【0019】

驚いたことに、開示した化合物の親Ｎ^６−（メチル）プリンヌクレオシドは、本発明に先立って薬物候補として開発されておらず、具体的に開示もされていなかった。例えば、２０１０年には、３’−アジド−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンは、長期間（１２０分間）に亘りアデノシンデアミナーゼによって実質的に脱アミノ化されないことが報告され、また、その理由のため、薬物として誘導体化するのに不適当な化合物であるとされていた（例えば、国際公開第２０１０／０９１３８６号の８６頁、及び対応する米国特許第８，６０９，６２７号を参照されたい）。

【0020】

しかしながら、本発明の化合物が、実質的なＮ^６脱アミノ化を伴わずにＮ^６−置換−プリンの５−モノホスフェートに同化され、そして後に、６位で同化されて優秀な活性及び治療指数が得られるように、活性なグアニントリホスフェート化合物を生成することがここで発見された。

【0021】

特に、下記の通り、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチド、及びβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチド、また他のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドの５’安定化ホスフェートプロドラッグ又は誘導体が、ＨＣＶに対して非常に活性であることが発見された。レプリコンアッセイ（ＥＣ_５０＝１５．７マイクロモル）における親ヌクレオシドであるβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンの活性が、不十分な活性によりヒト薬物としての使用に適していないことを示すことから（Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンがｉｎ ｖｉｖｏで脱アミノ化されないことを示唆する、国際公開第２０１０／０９１３８６号８６頁と対応する米国特許８，６０９，６２７号の参照の組み合わせ）、これは驚くべきことであるが、安定化されたラセミホスフェートプロドラッグ（ホスホルアミデート）は、レプリコンアッセイにおいて、少なくとも６００倍の活性の増加であるＥＣ_５０＝２６ナノモル（ｎＭ）を示す。対応する（Ｓ）−ホスホルアミデートは、少なくとも３９００倍の活性の増加であるＥＣ_５０＝４ｎＭを示す（下記構造、及び表７の化合物５−２を参照されたい）。したがって、１００マイクロモルを超えるＴＣ_５０により、上記化合物は２５０００超の治療指数を有する。比較のため、ソホスブビルはＥＣ_５０＝５３ｎＭ、１００マイクロモル超のＴＣ_５０、及び１９２０超の治療指数を有する。

【化2】

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【0022】

同様に、レプリコンアッセイ（ＥＣ_５０＝１０．７マイクロモル、「μＭ」）における親ヌクレオシドβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンの活性もまた、不十分な活性によりヒト薬物としての使用に適していないことを示すが、安定化されたラセミホスフェートプロドラッグ（ホスホルアミデート）は、レプリコンアッセイにおいて、８９０倍超の活性の増加であるＥＣ_５０＝１２ｎＭを示す。また、対応する（Ｓ）−ホスホルアミデート（化合物２５、表７）もまた、少なくとも２６００倍の活性の増加であるＥＣ_５０＝４ｎＭを示す（下記構造を参照されたい）。さらに、化合物２５はまた、２５０００超の治療指数を有する。

【化3】

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【0023】

別の例では、レプリコンアッセイにおいて、化合物イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニナートはＥＣ_５０＝７ｎＭを示し、対応する（Ｓ）−ホスホルアミデートはＥＣ_５０＝５ｎＭを示した（表７の化合物２７及び下記構造を参照されたい）。

【化4】

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【0024】

上に述べられるように、ホスホルアミデートとしてのβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドの代謝は、５’−モノホスフェートの産生、及び５’−モノホスフェートとしてβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニンヌクレオシドを生成するためのＮ^６−メチル−２，６−ジアミノプリン塩基の後の同化を含む。次いで、モノホスフェートは、活性種、すなわち５’−トリホスフェートに更に同化される。β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニントリホスフェートは、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対してＩＣ_５０＝０．１５μＭを有する。

【0025】

したがって、一実施の形態において、本発明は、

【化5】

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（式中、
ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＲ^２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、又は−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方がメチル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、水素、

【化6】

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、ジホスフェート、トリホスフェート、置換されてもよいカルボニル結合型アミノ酸又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃであり、
Ｒ^３Ａは、Ｏ⁻、ＯＨ、−Ｏ−置換されてもよいアリール、−Ｏ−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｂは、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されてもよいＮ結合型アミノ酸又は置換されてもよいＮ結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、又は−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^４は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、３’，５’−環状ホスフェートプロドラッグを含む３’，５’−環状プロドラッグを形成することができ、
Ｒ^１２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３又はエチニルである）である。

【0026】

一実施の形態において、本発明は、

【化7】

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（式中、
ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＲ^２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方はメチル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり、
Ｒ^３は水素、

【化8】

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、ジホスフェート、トリホスフェート、置換されてもよいカルボニル結合型アミノ酸、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃであり、
Ｒ^３Ａは、Ｏ⁻、ＯＨ、−Ｏ−置換されてもよいアリール、−Ｏ−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｂは、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されてもよいＮ結合型アミノ酸又は任意に置換されてもよいＮ結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、若しくは−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^３Ｄは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、若しくは−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^４は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、３’，５’−環状ホスフェートプロドラッグを含む３’，５’−環状プロドラッグを形成してもよく、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＲ^２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^６は、水素、置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、
又は、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
Ｒ^１２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、若しくはエチニルであり、
Ｒ^２２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^２３、−ＮＨＯＲ^２４、−ＯＲ^２５、−ＳＲ^２５、−ＮＨ（ＣＨ_２）_１〜４Ｎ（Ｒ^２６）_２、−ＮＨＮＨＲ^２６、−Ｎ＝ＮＲ^２７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ^２７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨＲ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ^２７、−ＮＲ^２７ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＳＯ_２ＮＲ^２７Ｒ^２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２９、−ＣＯ_２Ｒ^２９、−ＳＯ_２Ｒ^２９、

【化9】

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、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＲ^２９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＮＲ^２９Ｒ^３０）、若しくは−ＮＲ^５Ｒ^６であり、
例えば、限定されないが、下記の実施の形態：クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アジド、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ビニル、アリル、１−ブチニル、２−ブチニル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）−シクロブチル、−（ＣＨ_２）−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）−シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、ピペリジン、オキサン、チアン、−（ＣＨ_２）−アジリジン、−（ＣＨ_２）−オキシラン、−（ＣＨ_２）−チイラン、−（ＣＨ_２）−アゼチジン、−（ＣＨ_２）−オキセタン、−（ＣＨ_２）−チエタン、−（ＣＨ_２）−ピロリジン、−（ＣＨ_２）−テトラヒドロフラン、−（ＣＨ_２）−チオラン、−（ＣＨ_２）−ピラゾリジン、−（ＣＨ_２）−ピペリジン、−（ＣＨ_２）−オキサン、−（ＣＨ_２）−チアン、フェニル、ピリジル、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣ_２Ｈ_５、−ＳＰｈ、ＳＣＨ_２Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＮＨＣＨ_３、−Ｎ＝ＮＨ、−Ｎ＝ＮＣＨ_３、−Ｎ＝ＮＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｐｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、

【化10】

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、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ_２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を含み、
Ｒ^２３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）−（Ｃ_０〜_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
Ｒ^２５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）から独立して選択され、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
Ｒ^２７は、水素又は置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、Ｒ^２７及びＲ^２９は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
Ｒ^３０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、Ｒ^２９及びＲ^３０は共に結合して複素環を形成してもよく、
ｘは１、２又は３である）である。

【0027】

β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドの代謝は、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドトリホスフェートの形成、また対応するグアニンヌクレオシドトリホスフェートの生成の両方を含む。機構２及び３を参照されたい。

【0028】

２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−Ｎ^６−置換−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドを、親油性、薬物動態及び／又は肝臓へのヌクレオチドのターゲティングを修飾することができる、アルキル化又はアシル化によってＮ^２位で更に置換することができる。本明細書に記載されるＮ^２−アミノ基がフルオロ等の異なる部分によって完全に置換されない限り、ジアミノプリンの２位で修飾された２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−Ｎ^６−置換−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドを肝酵素によって脱アルキル化又は脱アシル化して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方でヌクレオチド誘導体の特異性を更に増加することができることが発見された。例えば、ヌクレオシドホスホルアミデート２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^２−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートは、ヒト肝臓Ｓ９画分と共にｉｎ ｖｉｔｒｏで最長６０分間インキュベートすると、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートに脱アルキル化され、これらの条件はｉｎ ｖｉｖｏ条件を模倣する。一実施の形態では、Ｎ^２修飾は、細胞透過性及び肝炎ターゲティングを増加させる。

【0029】

多くの抗ウイルス性ヌクレオシドの文献及び特許出願にもかかわらず、本明細書に記載される、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシド、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドの５’安定化ホスフェート誘導体、及び他のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオシド誘導体は、具体的には開示されておらず、それらの有利な活性も記載されていない。

【0030】

別段の規定がない限り、本明細書に記載される化合物は、β−Ｄ配置で提供される。同様に、ホスホルアミド又はチオホスホルアミデートの形態の場合、アミノ酸部分はＬ配置又はＤ配置であってもよい。代替的な実施の形態では、上記化合物はβ−Ｌ配置で提供され得る。同様に、キラリティーを示す任意の置換基が、ラセミ、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態又はそれらの任意の混合物で提供され得る。ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート又はリンがキラリティーを示す他の安定化されたリンプロドラッグをＲ^４安定化ホスフェートプロドラッグとして使用する場合、該リンプロドラッグを、ラセミ混合物を含むＲ若しくはＳのキラルリン誘導体、又はそれらの混合物として提供することができる。これらの立体配置の組み合わせの全ては、本明細書に記載される発明に含まれる。

【0031】

したがって、本発明は、本明細書に記載される、式Ｉ〜式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくはプロドラッグを含む。

【化11】

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【0032】

特定の一実施の形態では、親ヌクレオシド、すなわちＲ^４が水素であり、したがって５’位にヒドロキシル基を有するヌクレオシドは、実質上ｉｎ ｖｉｖｏ環境を模倣する条件（例えば、周囲温度及び水性生理学的ｐＨ）下、７分間、１０分間、３０分間、６０分間又は１２０分の間アデノシンデアミナーゼによって脱アミノ化されない。別段の記述がない限り、時間は３０分間である。この実施の形態では、「実質上脱アミノ化されない」の用語は、親化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで治療効果を提供するのに十分な量で、対応するグアニン誘導体、すなわち６−オキソ誘導体に変換されないことを意味する。

【0033】

有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与によるＨＣＶウイルスに感染した宿主の治療のための化合物、方法及び組成物が提供される。

【0034】

また、抗ＨＣＶ抗体陽性及び抗原陽性の状態、ウイルスに起因する慢性の肝臓炎症、進行したＣ型肝炎から生じる肝臓癌、肝硬変、慢性又は急性のＣ型肝炎、劇症Ｃ型肝炎、慢性持続性Ｃ型肝炎及び抗ＨＣＶに起因する疲労等の関連する病状を治療するため、化合物及び組成物を使用することができる。また、抗ＨＣＶ抗体又は抗原陽性である、又はＣ型肝炎に曝露された個体において、臨床上、病気を予防するか又はその進行を抑えるために予防的に、化合物又は該化合物を含む製剤を使用することができる。

【0035】

別の実施の形態では、式Ｉａ：

【化12】

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（式中、
Ｙ、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義される通りである）の化合物を開示する。

【0036】

式Ｉａの一実施の形態では、Ｒ^３は水素である。

【0037】

式Ｉａの一実施の形態では、ＹがＮＲ^１Ｒ^２である場合、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素である。

【0038】

式Ｉａの一実施の形態では、ＹがＮＲ^１Ｒ^２である場合、Ｒ^１及びＲ^２はいずれもメチルである。

【0039】

式Ｉａの一実施の形態では、ＹがＮＲ^１Ｒ^２である場合、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルである。

【0040】

別の実施の形態では、式Ｉｂ：

【化13】

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（式中、
Ｙ、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義される通りである）の化合物を開示する。

【0041】

式Ｉｂの一実施の形態では、Ｒ^３は水素である。

【0042】

式Ｉｂの一実施の形態では、ＹがＮＲ^１Ｒ^２である場合、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素である。

【0043】

式Ｉｂの一実施の形態では、ＹがＮＲ^１Ｒ^２である場合、Ｒ^１及びＲ^２はいずれもメチルである。

【0044】

一実施の形態では、式ＩＩ：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２及びＲ^２２は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0045】

別の実施の形態では、式ＩＩａ：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^２２は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0046】

別の実施の形態では、式ＩＩｂ：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^２２は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0047】

一実施の形態では、式ＩＩＩ：

【化17】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０、Ｒ^１２及びＲ^２２は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0048】

一実施の形態では、式ＩＶ：

【化18】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０及びＲ^２２は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0049】

一実施の形態では、式Ｖ：

【化19】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０及びＲ^２２は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0050】

一実施の形態では、式ＶＩ：

【化20】

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（式中、
Ｒ^４１は、ハロゲン（特にＦ又はＣｌ）、ＯＲ^３、Ｎ_３、ＮＨ_２又はＣＮであり、また、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^１２は本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0051】

一実施の形態では、式ＶＩＩ：

【化21】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２及びＲ^４１は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0052】

上記の式のいずれかにおけるリンはキラルであってもよく、したがってＲ若しくはＳのエナンチオマー、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物として提供され得る。

【0053】

化合物５はエナンチオマー化合物５−１及び５−２へと分離された。また、化合物５−２は、キラル合成によっても作製され、化合物２４と指定した。

【0054】

一実施の形態では、本明細書に記載されるＣ型肝炎に感染した又はそれに曝露された宿主の治療のための化合物、方法及び組成物が提供される。本発明の化合物を、感染した宿主を治療するのに有効な量で、単独で又は別の抗ＨＣＶ薬と組み合わせて投与することができる。特定の実施の形態では、同じ若しくは異なった経路を調節するか、又はウイルス中の異なる標的を阻害する薬物の組み合わせを投与することが有用である。開示されるβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であることから、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル（インシベック（商標））、ボセプレビル（ビクトレリス（商標））、シメプレビル（オリシオ（商標））若しくはパリタプレビル）、又はＮＳ５Ａ阻害剤（例えばオムビタスビル）等のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて宿主に該化合物を投与することが有用な場合がある。また、本発明の化合物を、Gileadのソバルディ（商標）を含む本明細書又は以下に記載される別の化合物等の構造上異なるＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。また、本発明の化合物を、ペグ化、又はそうでなければ修飾されてもよいインターフェロンアルファ−２ａ、及び／又はリバビリンと組み合わせて投与することができる。

【0055】

本発明のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドは、典型的には、例えば丸剤又は錠剤の形態で経口投与されるが、静脈内、経皮的、皮下、局所、非経口、又は他の好適な経路を含む、主治医が適切とする他の経路により投与されてもよい。

【図面の簡単な説明】

【0056】

【図1】実施例９に開示されるPhenominexのＬｕｎａカラムを使用して、化合物５の立体異性体の分離を説明する、試料の半分取（semi-prep run）クロマトグラムである。ｙ軸はｍＡＵの単位で示され、ｘ軸は分単位で測定される。

【図2】化合物５−２（表７）及びソホスブビルに対するＨＣＶ複製阻害曲線のグラフである。化合物５−２は、ＥＣ_５０＝４ｎＭ、１００マイクロモル超のＴＣ_５０及び２５０００超の治療指数を有する。ソホスブビルは、ＥＣ_５０＝５３ｎＭ、１００マイクロモル超のＴＣ_５０及び１９２０超の治療指数を有する。ｙ軸はウイルス対照に対するパーセントであり、ｘ軸はμＭ単位の薬物の濃度である。

【図3】化合物２５（表７）及びソホスブビルに対するＨＣＶ複製阻害曲線のグラフである。実施例２７に記載されるように、化合物２５はＥＣ_５０＝４ｎＭ、１００μＭ超のＴＣ_５０及び２５０００超の治療指数を有する。ソホスブビルはＥＣ_５０＝５３ｎＭ、１００マイクロモル超のＴＣ_５０及び１９２０超の治療指数を有する。ｙ軸はウイルス対照に対するパーセントであり、ｘ軸はμＭ単位の薬物の濃度である。

【図4】化合物５−２、化合物２５、化合物２７（表７）及びソホスブビルに対する抗ＨＣＶ活性のアッセイ内比較の図である。ｙ軸はウイルス対照に対するパーセントであり、ｘ軸はμＭ単位の薬物の濃度である。実施例２７を参照されたい。

【図5】ヒト血中における、化合物５−２、化合物５−２のＮ^２−酢酸塩、化合物５−２のＮ^２−酪酸塩、化合物５−２のＮ^２−メチル誘導体、及び化合物５−２のＮ^２−ｎ−ペンチルカルバミン酸塩の安定性を示すグラフである。ｘ軸は分単位で測定されたインキュベーション時間であり、ｙ軸は残留する親化合物に対するパーセントの測定値である。

【図6】ヒト肝臓Ｓ９画分の存在下における、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^２−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートの２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートへのｉｎ ｖｉｔｒｏでの経時的な脱アルキル化を示すグラフである。ｘ軸は分単位で測定され、ｙ軸は残留する化合物のｎＭ単位の濃度の測定値である。

【図7】ヒト肝臓Ｓ９画分の存在下における、化合物５−２、化合物５−２のＮ^２−酢酸塩、化合物５−２のＮ^２−酪酸塩、化合物５−２のＮ^２−メチル誘導体、及び化合物５−２のＮ^２−ｎ−ペンチルカルバミン酸塩の安定性を示すグラフである。ｘ軸は分単位で測定され、ｙ軸は残留する化合物パーセントの測定値である。

【図8】ヒト肝細胞で生成された主な化合物２５の代謝産物を示す図である。ｘ軸は時間単位のインキュベーション時間である。ｙ軸は、ｐｍｏｌ／１０^６細胞単位の細胞内濃度である。実施例３３を参照されたい。

【図9】ヒト肝細胞で生成された主な化合物２７の代謝産物を示す図である。ｘ軸は時間単位のインキュベーション時間である。ｙ軸は、ｐｍｏｌ／１０^６細胞単位の細胞内濃度である。実施例３３を参照されたい。

【図10】ヒト肝細胞で生成された主な化合物５−２の代謝産物を示す図である。ｘ軸は時間単位のインキュベーション時間である。ｙ軸は、ｐｍｏｌ／１０^６細胞単位の細胞内濃度である。実施例３３を参照されたい。

【図11】化合物２５、化合物２７及び化合物５−２に対する活性化経路を示すグラフである。図からわかるように、化合物２５、化合物２７及び化合物５−２は、それらの対応するモノホスフェートアナログに変換された後、共通のＭＰアナログ、すなわちβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニン−モノホスフェートへと代謝される。モノホスフェートは、その後、活性なトリホスフェート、すなわちβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニントリホスフェートに段階的にリン酸化される。実施例３３を参照されたい。

【発明を実施するための形態】

【0057】

本明細書に開示される発明は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の本明細書に記載される式Ｉ〜式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの投与を含む、ヒト及び他の宿主動物におけるＨＣＶウイルスの感染又はそれらに対するＨＣＶウイルスの曝露の治療に対する化合物、方法、及び組成物である。本発明の化合物は、抗ウイルス活性を持つか、又はかかる活性を示す化合物へと代謝されるかのいずれかである。

【0058】

また、上記化合物及び組成物を、ＨＣＶウイルス曝露に関連する、又はその結果として起こる病状を治療するため使用することができる。例えば、活性な化合物を、ＨＣＶ抗体陽性及びＨＣＶ抗原陽性の状態、ウイルスに起因する慢性の肝臓炎症、重度のＣ型肝炎から生じる肝臓癌、肝硬変、急性Ｃ型肝炎、劇症Ｃ型肝炎、慢性持続性Ｃ型肝炎、及び抗ＨＣＶに起因する疲労を治療するために使用することができる。また、一実施形態では、化合物又は該化合物を含む製剤を、ＨＣＶ抗体又はＨＣＶ抗原陽性であるか、又はＣ型肝炎に曝露された個体において、臨床上の病気を予防するか又は進行を遅らせるために予防的に使用することができる。

【0059】

特に、下記の通り、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチド、及びβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチド、また他のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドの５’安定化ホスフェートプロドラッグ又は誘導体が、ＨＣＶに対して非常に活性であることが発見された。レプリコンアッセイにおける親ヌクレオシドであるβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンの活性（ＥＣ_５０＝１５．７マイクロモル）は、不十分な活性のためヒト薬物としての使用に適していないことを示すのに対し、安定化ホスフェートプロドラッグ（ホスホルアミデート）は、レプリコンアッセイにおいて、少なくとも８７０倍の活性の増加であるＥＣ_５０＝２６ナノモルを示すことから、これは驚くべきことである。同様に、レプリコンアッセイにおける親ヌクレオシドであるβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンの活性（ＥＣ_５０＝１０．７マイクロモル、「μＭ」）は、それも不十分な活性のためヒト薬物として使用に適していないことを示すのに対し、安定化ホスフェートプロドラッグ（ホスホルアミデート）は、レプリコンアッセイにおいて、１３００倍超の活性の増加であるＥＣ_５０＝１２ナノモル（「ｎＭ」）を示す。

【0060】

多くの抗ウイルス性ヌクレオシドの文献及び特許出願にもかかわらず、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチド、及び他のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドの５’安定化ホスフェート誘導体は具体的には開示されていない。

【0061】

別段の定めがない限り、本明細書に記載される化合物は、β−Ｄ配置で提供される。代替的な実施形態では、化合物をβ−Ｌ配置で提供してもよい。同様に、キラリティーを示す任意の置換基は、ラセミ、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態又はそれらの任意の混合物で提供され得る。リンがキラリティーを示すホスホルアミデート、チオホスホルアミデート又は他の安定化リンプロドラッグがＲ^４安定化ホスフェートプロドラッグとして使用される場合、それはラセミ混合物を含むＲ若しくはＳのキラルリン誘導体、又はそれらの混合物として提供され得る。ホスホルアミデート又はチオホスホルアミデートのアミノ酸は、ラセミ混合物を含むＤ配置若しくはＬ配置、又はそれらの混合物であってもよい。これらのステレオ配置の組み合わせはいずれも、本明細書に記載される発明に含まれる。

【0062】

本発明は以下の特徴を含む。
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ〜式ＶＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｂ）Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防における使用に対する、本明細書に記載される式Ｉ〜式ＶＩＩ、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ、
（ｃ）Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療に対する医薬の製造における、式Ｉ〜式ＶＩＩ、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの使用、
（ｄ）Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための治療的使用が意図される医薬を製造する方法であって、本明細書に記載される式Ｉ〜式ＶＩＩを該製造において使用することを特徴とする、方法、
（ｅ）薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、宿主を治療するのに有効な量の式Ｉ〜式ＶＩＩ、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを含む医薬製剤、
（ｆ）記載される化合物の立体異性体が実質的に不在の状態の、又は他の化学成分から実質的に分離された本明細書に記載される式Ｉ〜式ＶＩＩ、並びに、
（ｇ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ〜式ＶＩＩを含む治療製品の作製方法。

【0063】

Ｉ．本発明の２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチド
本発明の活性化合物は、その薬学的に許容可能な組成物、塩又はプロドラッグで提供されてもよい、例えば式Ｉで表されるものである：

【化22】

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（式中、
ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びペンチルを含む）、
Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＲ^２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、又は−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ又は−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方はメチル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、水素、

【化23】

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、ジホスフェート、トリホスフェート、置換されてもよいカルボニル結合型アミノ酸、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃであり、
Ｒ^３Ａは、Ｏ⁻、ＯＨ、−Ｏ−置換されてもよいアリール、−Ｏ−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｂは、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されてもよいＮ結合型アミノ酸、又は置換されてもよいＮ結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｃはアルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、又は−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^４は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへとｉｎ ｖｉｖｏで代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが３’，５’−環状ホスフェートプロドラッグを含む３’，５’−環状プロドラッグを形成してもよく、
Ｒ^１２はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３又はエチニルである）。

【0064】

安定化ホスフェートプロドラッグは、モノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートを送達することができる任意の部分である。

【0065】

別の実施形態では、式Ｉａ：

【化24】

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（式中、Ｙ、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0066】

別の実施形態では、式Ｉｂ：

【化25】

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（式中、Ｙ、Ｒ^３及びＲ^４は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0067】

別の実施形態では、上記化合物は式Ｉｃ：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環基（heterocyclic）、又は限定されないが、フェニル、若しくはナフチルを含むアリールであり、ここで、フェニル又はナフチルは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^７’）_２、Ｃ_１〜６アシルアミノ、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７’）_２、ＣＯＲ^７’’、及び−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキルで置換されてもよく（Ｒ^７’は、独立して、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７’’は−ＯＲ^１１又はＮ（Ｒ^７）_２である）、
Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜６アルキルであり、又はＲ^９ａ若しくはＲ^９ｂ及びＲ^８は共に隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環状環を形成するように（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは２〜４であり、
Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、
（ｉ）水素、Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｃ（ＮＲ^９’）_２、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−−ＣＨ_２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）（Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＲ^９’’、アリール及びアリール（Ｃ_１〜３アルキル）−から独立して選択され、アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基で置換されてもよく、
（ｉｉ）Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂはいずれもＣ_１〜６アルキルであり、
（ｉｉｉ）Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは共にスピロ環を形成するように（ＣＨ_２）_ｒであり、
（ｉｖ）Ｒ^９ａは水素であり、Ｒ^９ｂ及びＲ^８は共に、隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環状環を形成するように（ＣＨ_２）_ｎであり、
（ｖ）Ｒ^９ｂは水素であり、Ｒ^９ａ及びＲ^８は共に、隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環状環を形成するように（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｃは１〜６であり、ｎは２〜４であり、ｒは２〜５であり、またＲ^９’は独立して水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^９’’は−ＯＲ^１１又は−Ｎ（Ｒ^１１’）_２）であり、
（ｖｉ）Ｒ^９ａは水素であり、Ｒ^９ｂは、水素、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２−インドール−３−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ_２ＳＨ、又は低級シクロアルキルであり、
又は、（ｖｉｉ）Ｒ^９ａは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２−インドール−３−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２（（４’−ＯＨ）Ｐｈ）、ＣＨ_２ＳＨ又は低級シクロアルキルであり、Ｒ^９ｂは水素であり、
Ｒ^１０は、水素、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、又はハロゲンによって置換されてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^１１は、置換されてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されてもよいＣ_２〜６アルケニル、又は置換されてもよいアシルであり、限定されないがＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）を含み、
Ｙ、Ｒ^３及びＲ^１２は本明細書に定義される通りである）によるものである。

【0068】

一実施形態において、式ＩＩ：

【化27】

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（式中、
ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＲ^２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２は、水素、置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、ここで、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方はメチル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり、
Ｒ^３は水素、

【化28】

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、ジホスフェート、トリホスフェート、置換されてもよいカルボニル結合型アミノ酸、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃであり、
Ｒ^３Ａは、Ｏ⁻、ＯＨ、−Ｏ−置換されてもよいアリール、−Ｏ−置換されてもよいヘテロアリール、又は置換されてもよいヘテロシクリルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｂは、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されてもよいＮ結合型アミノ酸又は任意に置換されてもよいＮ結合型アミノ酸エステルから選択されてもよく、
Ｒ^３Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、若しくは−Ｓ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^３Ｄは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、若しくは−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^４は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、又は限定されないが、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、又は宿主のヒト若しくは動物においてｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート、若しくはトリホスフェートへと代謝される任意の他の部分を含む、安定化ホスフェートプロドラッグであり、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合される酸素と共に、限定されないが、３’，５’−環状ホスフェートプロドラッグを含む３’，５’−環状プロドラッグを形成してもよく、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＲ^２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^６は、水素、置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_５アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルを含む）、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル（ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＦ_３を含む）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、置換されてもよい−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_４Ｈ_９及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_５Ｈ_１１を含む）、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^３Ｄ、若しくは−ＳＯ_２Ｒ^２８であり、
又は、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
Ｒ^１２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、若しくはエチニルであり、
Ｒ^２２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^２３、−ＮＨＯＲ^２４、−ＯＲ^２５、−ＳＲ^２５、−ＮＨ（ＣＨ_２）_１〜４Ｎ（Ｒ^２６）_２、−ＮＨＮＨＲ^２６、−Ｎ＝ＮＲ^２７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ^２７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨＲ^２７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ^２７、−ＮＲ^２７ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＳＯ_２ＮＲ^２７Ｒ^２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２９、−ＣＯ_２Ｒ^２９、−ＳＯ_２Ｒ^２９、

【化29】

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、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＲ^２９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＯＲ^３０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）（ＮＲ^２９Ｒ^３０）、若しくは−ＮＲ^５Ｒ^６であり、
例えば、限定されないが、下記の実施の形態：クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アジド、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ビニル、アリル、１−ブチニル、２−ブチニル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）−シクロブチル、−（ＣＨ_２）−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）−シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、ピペリジン、オキサン、チアン、−（ＣＨ_２）−アジリジン、−（ＣＨ_２）−オキシラン、−（ＣＨ_２）−チイラン、−（ＣＨ_２）−アゼチジン、−（ＣＨ_２）−オキセタン、−（ＣＨ_２）−チエタン、−（ＣＨ_２）−ピロリジン、−（ＣＨ_２）−テトラヒドロフラン、−（ＣＨ_２）−チオラン、−（ＣＨ_２）−ピラゾリジン、−（ＣＨ_２）−ピペリジン、−（ＣＨ_２）−オキサン、−（ＣＨ_２）−チアン、フェニル、ピリジル、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣ_２Ｈ_５、−ＳＰｈ、ＳＣＨ_２Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＮＨＣＨ_３、−Ｎ＝ＮＨ、−Ｎ＝ＮＣＨ_３、−Ｎ＝ＮＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｐｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、

【化30】

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、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ_２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を含み、
Ｒ^２３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
Ｒ^２５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
Ｒ^２６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）から独立して選択され、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
Ｒ^２７は、水素又は置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよく、
Ｒ^２９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、Ｒ^２７及びＲ^２９は、それらが結合される窒素と共に複素環を形成してもよく、
Ｒ^３０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６複素環）、−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、若しくは−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（ヘテロアリール）であり、ここで、水素を除いて、各々置換されてもよく、
又は、Ｒ^２９及びＲ^３０は共に結合して複素環を形成してもよく、
ｘは１、２又は３である）の化合物を開示する。

【0069】

別の実施形態では、式ＩＩａ：

【化31】

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（式中、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^２２は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0070】

別の実施形態では、式ＩＩｂ：

【化32】

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（式中、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^２２は上に定義された通りである）の化合物を開示する。

【0071】

典型的な実施形態では、化合物は対応するヌクレオシドに関してβ−Ｄ異性体（すなわち、天然起源の配置）である。代替的な配置では、上記化合物はβ−Ｌ異性体として提供される。上記化合物は、典型的には反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まず、少なくとも９８％、９９％又は更には１００％反対のエナンチオマーを含まない場合もある。別段の記載がない限り、上記化合物は反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない。

【0072】

別の実施形態では、上記化合物は式ＩＩＩ：

【化33】

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（式中、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環基、又は限定されないが、フェニル、若しくはナフチルを含むアリールであり、ここで、フェニル又はナフチルは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^７’）_２、Ｃ_１〜６アシルアミノ、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７’）_２、ＣＯＲ^７’’、及び−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキルで置換されてもよく（Ｒ^７’は、独立して、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７’’は−ＯＲ^１１又はＮ（Ｒ^７）_２である）、
Ｒ^８は水素、Ｃ_１〜６アルキルであり、又はＲ^９ａ若しくはＲ^９ｂ及びＲ^８は共に隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環状環を形成するように（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは２〜４であり、
Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは、
（ｉ）水素、Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｃ（ＮＲ^９’）_２、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−−ＣＨ_２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）（Ｍｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＲ^９’’、アリール及びアリール（Ｃ_１〜３アルキル）−から独立して選択され、アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基で置換されてもよく、
（ｉｉ）Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂはいずれもＣ_１〜６アルキルであり、
（ｉｉｉ）Ｒ^９ａ及びＲ^９ｂは共にスピロ環を形成するように（ＣＨ_２）_ｒであり、
（ｉｖ）Ｒ^９ａは水素であり、Ｒ^９ｂ及びＲ^８は共に、隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環状環を形成するように（ＣＨ_２）_ｎであり、
（ｖ）Ｒ^９ｂは水素であり、Ｒ^９ａ及びＲ^８は共に、隣接するＮ原子及びＣ原子を含む環状環を形成するように（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｃは１〜６であり、ｎは２〜４であり、ｒは２〜５であり、またＲ^９’は独立して水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^９’’は−ＯＲ^１１又は−Ｎ（Ｒ^１１’）_２）であり、
（ｖｉ）Ｒ^９ａは水素であり、Ｒ^９ｂは、水素、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２−インドール−３−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２（（４’−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ_２ＳＨ、又は低級シクロアルキルであり、
又は、（ｖｉｉ）Ｒ^９ａは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２−インドール−３−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＨ_２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２（（４’−ＯＨ）Ｐｈ）、ＣＨ_２ＳＨ又は低級シクロアルキルであり、Ｒ^９ｂは水素であり、
Ｒ^１０は、水素、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、又はハロゲンによって置換されてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^１１は、置換されてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されてもよいＣ_２〜６アルケニル、又は置換されてもよいアシルであり、限定されないがＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）を含み、
Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^１２及びＲ^２２は本明細書に定義される通りである）によるものである。

【0073】

一実施形態では、式ＩＶ：

【化34】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０及びＲ^２２は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0074】

一実施形態では、式Ｖ：

【化35】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０及びＲ^２２は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0075】

代替的な実施形態では、Ｃ型肝炎に感染した又はそれに曝露された宿主の治療のための化合物、方法及び組成物が提供される。

【0076】

一実施形態では、式ＶＩ：

【化36】

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（式中、
Ｒ^４１は、ハロゲン（特にＦ又はＣｌ）、ＯＲ^３（ＯＨを含む）、Ｎ_３、ＮＨ_２又はＣＮであり、また、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^１２は本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0077】

一実施形態では、式ＶＩＩ：

【化37】

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（式中、変数Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１２及びＲ^４１は、本明細書に記載される）の化合物を開示する。

【0078】

β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−Ｎ^６−置換−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドの代謝
ホスホルアミデートとしてのβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドの代謝は、５’−モノホスフェートの産生、及び５’−モノホスフェートとしてβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニンヌクレオシドを生成するためのＮ^６−メチル−２，６−ジアミノプリン塩基の後の同化を含む。モノホスフェートは、活性種、すなわち５’−トリホスフェートに更に同化される。ここで、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニントリホスフェートは、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対してＩＣ_５０＝０．１５μＭを有する。β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートに対する代謝経路を下記の機構１において説明する。

【化38】

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【0079】

β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドの代謝は、β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−ジメチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドトリホスフェートの形成、また対応するグアニンヌクレオシドトリホスフェートの生成の両方を含む。代謝経路を下記の機構２及び３に示す。

【化39】

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【0080】

安定化ホスフェートプロドラッグ
安定化ホスフェートプロドラッグはモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートをｉｎ ｖｉｖｏで送達することができる部分である。例えば、McGuiganは、米国特許第８，９３３，０５３号、同第８，７５９，３１８号、同第８，６５８，６１６号、同第８，２６３，５７５号、同第８，１１９，７７９号、同第７，９５１，７８７号及び同第７，１１５，５９０号においてホスホルアミデートを開示した。Aliosは、引用することによって本明細書の一部をなす米国特許第８，８９５，７２３号及び同第８，８７１，７３７号においてチオホスホルアミデートを開示した。またAliosは、引用することによって本明細書の一部をなす米国特許第８，７７２，４７４号において環状ヌクレオチドを開示した。Idenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第２０１３／１７７２１９号において環状ホスホルアミデート及びホスホルアミデート／ＳＡＴＥ誘導体を開示した。またIdenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第２０１３／０３９９２０号において置換されたカルボニルオキシメチルホスホルアミデート化合物を開示した。Hostetlerは脂質ホスフェートプロドラッグを開示した。例えば、米国特許第７，５１７，８５８号を参照されたい。またHostetlerは、ホスホネートプロドラッグの脂質複合体を開示した。例えば、米国特許第８，８８９，６５８号、同第８，８４６，６４３号、同第８，７１０，０３０号、同第８，３０９，５６５号、同第８，００８，３０８号、及び同第７，７９０，７０３号を参照されたい。エモリー大学は、国際公開第２０１４／１２４４３０号においてヌクレオチドスフィンゴイド及び脂質誘導体を開示した。RFS Pharmaは、国際公開第２０１０／０９１３８６号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。また、Cocrystal Pharma Inc.は、引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許第９，１７３，８９３号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ（商標）技術は、"Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver,"(J. Am. Chem. SoC.126, 5154-5163 (2004)の論文において開示された。更なるホスフェートプロドラッグとして、限定されないが、リン酸エステル、ＣｙｃｌｏＳＡＬを含む３’，５’−環状ホスフェート、ＳＡＴＥ誘導体（Ｓ−アシル−２チオエステル）プロドラッグ、及びＤＴＥ（ジチオジエチル）プロドラッグが挙げられる。非限定的な例を開示する文献の総説については、A. Ray and K. Hostetler, "Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals," Antiviral Research (2011)277-291、M. Sofia, "Nucleotide prodrugs for HCV therapy," Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49、及びS. Peyrottes et al., "SATE Pronucleotide Approaches: An Overview," Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395を参照されたい。一実施形態では、これらの特許出願又は文献のいずれかに記載される５’−プロドラッグを、提示される化合物のＲ^４位に使用することができる。

【0081】

代替的な一実施形態では、安定化ホスフェートプロドラッグとして、限定されないが、引用することにより本明細書の一部をなす米国特許第９，１７３，８９３号及び米国特許第８，６０９，６２７号に記載されるもの（作製方法を含む）が挙げられる。例えば、式Ｉ〜式Ｖの５’−プロドラッグは下記の基によって表され得る。

【化40】

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【0082】

代替的な実施形態では、式Ｉ〜式Ｖの３’，５’−プロドラッグは、下記の基によって表され得る：

【化41】

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（式中、
キラリティーがリンの中心に存在する場合、それは、全体的に若しくは部分的にＲ_ｐ若しくはＳ_ｐであってもよく、又はそれらの任意の混合物であってもよく、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ^３３は、ＯＲ^３４、

【化42】

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及び誘導される脂肪アルコール（例えば、限定されないが、

【化43】

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から選択され、
式中、Ｒ^３４、Ｒ^３５及びＲ^３６は以下に定義され、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与された場合、ヌクレオシドモノホスフェート又はチオモノホスフェートを提供することができ、生体系における６−ＮＨ_２脱アミノ化に部分的に又は完全に抵抗性であってもよく、又はそうでなくてもよい）。代表的なＲ^３１及びＲ^３２は、以下から独立して選択される。
（ａ）ＯＲ^３４、ここで、Ｒ^３４がＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、フェニル及びピリジニルから選択される場合、フェニル及びピリジニルは、（ＣＨ_２）_０〜６ＣＯ_２Ｒ^３７及び（ＣＨ_２）_０〜６ＣＯＮ（Ｒ^３７）_２からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換され、
Ｒ^３７は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜２０アルキル、脂肪アルコール（オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等）に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
ここで、置換基はＣ_１〜５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたＣ_１〜５アルキルである。
（ｂ）

【化44】

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（ｃ）Ｄ−アミノ酸又はＬ−アミノ酸のエステル

【化45】

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式中、Ｒ^３６は天然Ｌ−アミノ酸において生じる側鎖に限定され、
Ｒ^３５はＨ、Ｃ_１〜２０アルキル、脂肪アルコール（オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等）に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
ここで、置換基はＣ_１〜５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたＣ_１〜５アルキルである。
（ｄ）Ｒ^３１及びＲ^３２は共に環を形成してもよく、

【化46】

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式中、Ｒ^３８はＨ、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、脂肪アルコール（オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等）に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール、若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
ここで、置換基はＣ_１〜５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、若しくはシクロアルキルで置換されたＣ_１〜５アルキルである。
（ｅ）Ｒ^３１及びＲ^３２は共に、下記から選択される環を形成してもよく、

【化47】

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式中、
Ｒ^３９はＯ又はＮＨであり、
Ｒ^４０はＨ、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、脂肪酸（オレイン酸、リノール酸等）に由来する炭素鎖、及び低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールで置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
ここで、置換基はＣ_１〜５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、フルオロ、Ｃ_３〜１０シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたＣ_１〜５アルキルである。

【0083】

上記化合物は、例えば５’−ＯＨアナログを調製し、その後これらをモノホスフェートアナログへと変換することにより、調製することができる。

【0084】

実施形態
特定の実施形態において、
（ｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｉｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｖｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｖｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｖｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｉｘ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｘ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｘｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｘｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｘｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｘｉｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｘｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｘｖｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｘｖｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｘｖｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｘｉｘ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｘｘ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｘｘｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｘｘｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｘｘｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｘｘｉｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｘｘｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｘｘｖｉ）式Ｉａでは、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｘｘｖｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｘｘｖｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｘｘｉｘ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｘｘｘ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｘｘｘｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｘｘｘｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｘｘｘｉｉｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｘｘｘｉｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｘｘｘｖ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はエチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｘｘｘｖｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｘｘｘｖｉｉ）式Ｉｂでは、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｘｘｘｖｉｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｘｘｘｉｘ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｘｌ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｘｌｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｘｌｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｘｌｉｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｘｌｉｖ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｘｌｖ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｘｌｖｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｘｌｖｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｘｌｖｉｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｘｌｉｘ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。
（ｌ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化ホスフェートプロドラッグである。
（ｌｉ）式Ｉｂでは、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は安定化チオホスフェートプロドラッグである。
（ｌｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はホスホルアミデートである。
（ｌｉｉｉ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はチオホスホルアミデートである。
（ｌｉｖ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はモノホスフェートである。
（ｌｖ）式Ｉｂにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はジホスフェートである。
（ｌｖｉ）式Ｉａにおいて、ＹはＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はシクロプロピルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はトリホスフェートである。

【0085】

上記のもののうちのいずれかの代替的な実施形態では、化合物はＲ^２２置換基を有する。これらの特定の実施形態のいずれかでは、Ｒ^２２はＦ、アミド又はカルバメートである。上記の実施形態の他の特定の態様では、Ｒ^２２はクロロ、ブロモ、シアノ、アジド、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ビニル、アリル、１−ブチニル、２−ブチニル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）−シクロプロピル、−（ＣＨ_２）−シクロブチル、−（ＣＨ_２）−シクロペンチル、−（ＣＨ_２）−シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、ピペリジン、オキサン、チアン、−（ＣＨ_２）−アジリジン、−（ＣＨ_２）−オキシラン、−（ＣＨ_２）−チイラン、−（ＣＨ_２）−アゼチジン、−（ＣＨ_２）−オキセタン、−（ＣＨ_２）−チエタン、−（ＣＨ_２）−ピロリジン、−（ＣＨ_２）−テトラヒドロフラン、−（ＣＨ_２）−チオラン、−（ＣＨ_２）−ピラゾリジン、−（ＣＨ_２）−ピペリジン、−（ＣＨ_２）−オキサン、−（ＣＨ_２）−チアン、フェニル、ピリジル、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣ_２Ｈ_５、−ＳＰｈ、ＳＣＨ_２Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＮＨＣＨ_３、−Ｎ＝ＮＨ、−Ｎ＝ＮＣＨ_３、−Ｎ＝ＮＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｐｈ、ＣＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、

【化48】

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、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ_２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨＣＨ_３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0086】

化合物（ｉ）〜化合物（ｌｖｉ）の代替的な実施形態では、式Ｉ〜式ＶＩＩにおいてＬ−ヌクレオシドを使用する。

【0087】

代替的な実施形態では、式ＩのＲ^１２の変数はＣＨ_２Ｆである。

【0088】

代替的な実施形態では、式ＩのＲ^１２の変数はＣＨＦ_２である。

【0089】

代替的な実施形態では、式ＩのＲ^１２の変数はＣＦ_３である。

【0090】

一実施形態では、式Ｉａの化合物が提供される。式Ｉａの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化49】

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【0091】

一実施形態では、式Ｉａのチオホスホルアミデートが提供される。式Ｉａのチオホスホルアミデートの非限定的な例として限定されないが、以下が挙げられる。

【化50】

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【0092】

一実施形態では、式Ｉａの安定化ホスフェートプロドラッグが提供される。式Ｉａの安定化ホスフェートプロドラッグの非限定的な例として以下が挙げられる。

【化51】

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【0093】

別の実施形態では、式Ｉａの化合物が提供される。式Ｉａの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化52】

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【0094】

一実施形態では、式Ｉａのチオホスホルアミデートが提供される。式Ｉａのチオホスホルアミデートの非限定的な例として限定されないが、以下が挙げられる。

【化53】

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【0095】

一実施形態では、式Ｉａの安定化ホスフェートプロドラッグが提供される。式Ｉａの安定化ホスフェートプロドラッグの非限定的な例として以下が挙げられる。

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

一実施形態では、式ＩＩの化合物が提供される。式ＩＩの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化55】

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【0097】

一実施形態では、式Ｉの化合物が提供される。式Ｉの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化56】

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【0098】

一実施形態では、式ＩＩの化合物が提供される。式ＩＩの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

一実施形態において、Ｒ^４は、

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0100】

一実施形態では、式ＩＩの化合物が提供される。式ＩＩの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化59】

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【0101】

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0102】

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0103】

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0104】

一実施形態では、式ＩＩの化合物が提供される。式ＩＩの化合物の非限定的な例として以下が挙げられる。

【化63】

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【0105】

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0106】

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0107】

幾つかの実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0108】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0109】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0110】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0111】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0112】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0113】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0114】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルであり、Ｒ^２はＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0115】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルであり、Ｒ^２はＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0116】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルであり、Ｒ^２はＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0117】

ＩＩ．定義
以下の用語は、本発明を説明するため使用される。或る用語が本明細書に具体的に定義されない場合、その用語は、本発明を説明する際にその使用の状況にその用語を適用する当業者に認識される意味が与えられる。

【0118】

「アルキル」の用語は、その文脈において、直鎖又は分岐鎖の完全に飽和された、置換されてもよい（例えば、Ｆを含むハロゲンにより）炭化水素ラジカル又はアルキル基を意味する。例えば、アルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又は１個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）を有してもよい。好適なアルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルが挙げられる。

【0119】

「アルケニル」の用語は、隣接する炭素原子間の少なくとも１つの二重結合、及び本明細書において別段の記載がなければ、アルキル基に類似の構造を含む非芳香族炭化水素基を指す。例えば、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）、又は２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル）を有してもよい。好適なアルケニル基の例として、限定されないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−ブテニル（−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ_２ＣＨ_３）、及び２−ブテニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）が挙げられる。本明細書に記載されるように、アルケニル基は、置換されてもよい。

【0120】

「アルキニル」の用語は、隣接する炭素原子間の少なくとも１つの三重結合、及び本明細書において別段の記載がなければ、アルキル基に類似の構造を含む非芳香族炭化水素基を指す。例えば、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン）、又は２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル）を有してもよい。アルキニル基の例として、限定されないが、アセチレニル（acetylenic）、又はエチニル及びプロパルギルが挙げられる。本明細書に記載されるように、アルキニル基は置換されてもよい。

【0121】

「アシル」の用語は、カルボニル部分がＲ、例えば−Ｃ（Ｏ）アルキルに結合される部分−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。Ｒは、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_４）、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチル等を含むアリールオキシアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシで置換されてもよいフェニルを含むアリールから選択されてもよい。一実施形態では、「アシル」の用語は、モノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートを指す。

【0122】

「低級アシル」の用語は、カルボニル部分が低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_４）であるアシル基を指す。

【0123】

「アルコキシ」の用語は、基−ＯＲ’を指し、ここで、−ＯＲ’は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロシクロ）、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（アリール）、又は−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_２）（ヘテロアリール）であり、各々置換されてもよい。

【0124】

「アミノ」の用語は、基−ＮＨ_２を指す。

【0125】

「アミノ酸」又は「アミノ酸残基」の用語は、Ｄ−又はＬ−の天然又は非天然起源のアミノ酸を指す。代表的なアミノ酸として、限定されないが、特にアラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンが挙げられる。

【0126】

「アジド」の用語は、基−Ｎ_３を指す。

【0127】

「アリール」又は「芳香族」の用語は、文脈では、置換（本明細書に別段の記載がない限り）又は非置換の単一の環を有する１価の芳香族ラジカル（例えば、フェニル又はベンジル）、又は縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等）を指し、本発明による化合物に、環（複数の場合がある）上の任意の利用可能な安定位置で、又はそうでなければ、提示される化学構造において示されるように結合されてもよい。本明細書に記載されるように、アリール基は置換されてもよい。

【0128】

「シクロアルキル」、「炭素環」又は「カルボシクリル（carbocyclyl）」は、飽和（すなわち、シクロアルキル）、又は部分的に不飽和（例えばシクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の単環として３個〜７個の炭素原子を有する環を指す。単環式の炭素環は、３個〜７個の環原子、より典型的には５個又は６個の環原子を有する。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

【0129】

「シアノ」の用語は、基−ＣＮを指す。

【0130】

「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを指す。

【0131】

ヘテロアリール環系は、（単）環に１つ以上の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を有する飽和又は不飽和環であり、これには限定されないが、特にイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、又はインドール、キノリン等の縮合環系等が挙げられ、これらは上記のように任意に置換されていてもよい。ヘテロアリール基としては、含窒素ヘテロアリール基、例えば特にピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン及びピリドピリミジン；含硫黄芳香族複素環、例えばチオフェン及びベンゾチオフェン；含酸素芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン及びイソベンゾフラン；並び窒素、硫黄及び酸素から選択される２種以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール（thiadizole）、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール（furopyrrole）、ピリドオキサジン（pyridoxazine）、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン及びオキサゾール等が挙げられ、これらは全て任意に置換されていてもよい。

【0132】

「複素環」又は「ヘテロシクロ」の用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、すなわちＯ、Ｎ又はＳを含む環状基を指し、芳香族（ヘテロアリール）であってもよく、又は非芳香族であってもよい。本発明に使用される非芳香族複素環基の例としては、例えば特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、２−ピロリドン、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フタルイミド、及びスクシンイミドが挙げられ、これらは全て任意に置換されていてもよい。

【0133】

「ヒドロキシル」の用語は、基−ＯＨを指す。

【0134】

「ニトロ」の用語は、基−ＮＯ_２を指す。

【0135】

「薬学的に許容可能な塩」又は「プロドラッグ」の用語は、患者への投与により所望の活性化合物を提供する、β−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドの任意の薬学的に許容可能な形態（エステル、ホスホルアミデート、チオホスホルアミデート、リン酸エステル、エステルの塩又は関連する群等）を記載するため明細書を通して使用される。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸によって形成された有機酸付加塩、例えば、トシレート（tosylate）、メタンスルスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。また、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩の塩を含む、好適な無機塩が形成され得る。薬学的に許容可能な塩を、当該技術分野においてよく知られている標準的な手法を使用して、例えば、アミン等の十分な塩基性化合物を生理学的に許容可能なアニオンとなる好適な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）、又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を作ることもできる。

【0136】

「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、宿主において代謝されて、例えば加水分解されるか、酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例として、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとして、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化、チオホスホルアミド化、脱チオホスホルアミド化、ホスホルアミド化、又は脱ホスホルアミド化されて活性化合物を産生することができる化合物が挙げられる。本発明の化合物は、ＨＣＶに対する抗ウイルス活性を持つか、又はかかる活性を示す化合物へと代謝される。β−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオシドもまた、５’−ホスホエーテル脂質、ビスホスホルアミデート、３’，５’−環状ホスホルアミデート、３’，５’−環状チオホスホルアミデート、ＤＴＥ複合体、混合ホスホルアミデート−ＳＡＴＥ誘導体、又は「ＳＡＴＥ」誘導体として投与され得る。

【0137】

「リン酸」の用語は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２を指す。

【0138】

一実施形態では、プリン又はピリミジン塩基の用語には、限定されないが、アデニン、Ｎ^６−アルキルプリン、Ｎ^６−アシルプリン（ここでアシルは、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）アリールである）、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−チオアルキルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン、２−及び／又は４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル、Ｃ^５−アルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジルピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−アセチレンピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ^５−アミドピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−ニトロピリミジン、Ｃ^５−アミノピリミジン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロ−ピリミジニルが含まれる。プリン塩基として、限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、及び６−クロロプリンが挙げられる。必要又は所望に応じて、塩基上の官能性の酸素及び窒素の基を保護することができる。好適な保護基は、当業者によく知られており、ベンジル、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキルの基、並びにアセチル及びプロピオニル等のアシル基、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。代替的には、プリン又はピリミジンの塩基は、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂され得る、実行可能なプロドラッグを形成するように置換されてもよい。適切な置換基の例として、アシル部分が挙げられる。

【0139】

「置換された」、又は「置換されてもよい」の用語は、当該部分が、限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、フェニル、ベンジル、Ｎ_３、ＣＮ、アシル、メチルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ及びＣＦ_３を含むハロアルキル等を含む少なくとも１つの追加の置換基を有し得ることを示す。一実施形態では、「置換された」、又は「置換されてもよい」の用語は、当該部分が、限定されないが、アジド、シアノ、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）、−ＮＨ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６非置換アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル）_２、−ＮＨ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_８複素環）、−ＮＨ−（Ｃ_０〜Ｃ_２アルキル）（アリール）、アシル、ニトロ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート又はチオールを含む、少なくとも１つの追加の置換基を有し得ることを示す。

【0140】

式Ｒ^１４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１５によって表わされる「スルホン酸エステル」の用語は、Ｒ^１４を含み、ここで、Ｒ^１４はアルキル、ハロアルキル、アラルキル又はアリールである。Ｒ^１５は、アルキル、アリール、又はアラルキルである。

【0141】

「スルホン酸」の用語は、基−ＳＯ_２ＯＨを指す。

【0142】

「チオール」の用語は、基−ＳＨを指す。

【0143】

本明細書で使用される「窒素保護基」の用語は、窒素に共有結合され、除去することが可能である、典型的には、適切な場合水素で置換される部分を指す。例えば、窒素保護基は、宿主への投与後にｉｎ ｖｉｖｏで、細胞によってｉｎ ｖｉｔｒｏで除去される基であってもよく、又は製造工程中に除去されてもよい。本発明において有用な好適な窒素保護基は、Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis (1991) New York, John Wiley and Sons, Inc.によって記載される。

【0144】

本明細書で使用される「酸素保護基」の用語は、酸素に共有結合され、除去することが可能であり、典型的には、適切な場合水素で置換される部分を指す。例えば、酸素保護基は、宿主への投与後にｉｎ ｖｉｖｏで、細胞によってｉｎ ｖｉｔｒｏで除去される基であってもよく、又は製造工程中に除去されてもよい。本発明において有用な好適な酸素保護基は、Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis (1991) New York, John Wiley and Sons, Inc.によって記載される。

【0145】

「ホスフェート」は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２を指す。

【0146】

「リン酸エステル」は、別段の指示がない限り、モノホスフェート、ジホスフェート及びトリホスフェートを指す。

【0147】

「ホスホアミデート」、「ホスホルアミデート」又は「ホスホロアミデート」の用語は、３つの酸素基及びアミン（置換されてもよい）に結合されたリンを有する部分である。本発明に有用な好適なホスホルアミデートは、Madela, Karolina and McGuigan in 2012, "Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs", Future Medicinal Chemistry 4(5), pages 625-650 10:1021/jm300074y、及びDominique, McGuigan and Balzarini in 2004, "Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides", Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4), pages 371-381によって記載される。本発明に有用な更なるホスホルアミデートは、米国特許第５，２３３，０３１号、同第７，１１５，５９０号、同第７，５４７，７０４号、同第７，８７９，８１５号、同第７，８８８，３３０号、同第７，９０２，２０２号、同第７，９５１，７８９号、同第７，９６４，５８０号、同第８，０７１，５６８号、同第８，１４８，３４９号、同第８，２６３，５７５号、同第８，３２４，１７９号、同第８，３３４，２７０号、同第８，５５２，０２１号、同第８，５６３，５３０号、同第８，５８０，７６５号、同第８，７３５，３７２号、同第８，７５９，３１８号、欧州特許第２１２０５６５号、欧州特許第１１４３９９５号、米国特許第６，４５５，５１３号、及び同第８，３３４，２７０号に記載される。他のホスホルアミデートは、本発明の背景技術に記載されるヌクレオシド特許に記載される。

【0148】

本発明で使用されるホスホルアミデート基は、下記構造のものを含む。

【化76】

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【0149】

本発明で使用される他のホスホルアミデートは、下記構造のものを含む。

【化77】

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式中、
Ｒ^Ｐ１は、置換されてもよい直鎖、分岐鎖、若しくは環状のアルキル基、又は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又はそれらの連結された組み合わせであり、
Ｒ^Ｐ２は、−ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基又はＢ’基であり、
式中、
Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１〜８アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又は（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−であり、これらは置換されてもよく、又は、
Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それが付着される窒素原子と共に連結して３員〜７員の複素環を形成し、
Ｂ’は、

【化78】

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基であり、
式中、
Ｒ^１６は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、（本明細書に別段の記載がない限り）アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり（しばしば、Ｒ^１６は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである）、
Ｒ^１７は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、（本明細書に別段の記載がない限り）アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり（しばしば、Ｒ^１７は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである）、
Ｒ^１８は水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、又は、
Ｒ^１６及びＲ^１７は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは（Ｃ_３〜Ｃ_７）複素環基を形成してもよく、
又は、Ｒ^１８及びＲ^１６若しくはＲ^１７は（Ｃ_３〜Ｃ_６）複素環基を形成してもよく、
Ｒ^１９は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−であり、
又は、Ｂ’は、

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

基であり、
式中、
Ｒ^２０は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又は（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−であり、
Ｒ^２１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又は（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−であり、
Ｒ^１８及びＲ^１９は上に定義される。

【0150】

好ましいＲ^Ｐ１基として、置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基、及び単環式ヘテロアリール基、特に患者の細胞において該化合物のバイオアベイラビリティーを増強する基（特に親油基）であって、毒性の減少、治療指数の増強、及び薬物動態の増強（化合物は、代謝されて、よりゆっくりと排泄される）を示す基が挙げられる。

【0151】

ホスホルアミデートの用語は、ヌクレオシド化合物のフラノース環の５’位又は３’位に見られ、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成する基を記載するため、本明細書を通して使用される。一実施形態では、ホスホルアミデートは、ヌクレオシド化合物のフラノース環の５’位及び３’位の両方で見られ、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成することができる。別の実施形態では、ヌクレオシドのフラノース環の５’位で見られるホスホルアミデートは、ヌクレオシド化合物のフラノース環の３’位の３’−ヒドロキシル置換基と結合を形成し、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成することによって、環状ホスホルアミデート化合物を形成することができる。

【0152】

「チオホスホアミデート」、「チオホスホルアミデート」又は「チオホスホロアミデート」の用語は、硫黄に結合したリン、２個の酸素基及びアミン（置換されてもよい）を有する部分である。本発明において有用なチオホスホルアミデートは、米国特許第８，７７２，４７４号及び国際公開第２０１２／０４０１２４号に記載される。

【0153】

本発明で使用されるチオホスホルアミデート基は、以下の構造のものを含む。

【化80】

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【0154】

他のチオホスホルアミデートは、下記構造のものを含む。

【化81】

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式中、
Ｒ^Ｐ１は、置換されてもよい直鎖、分岐鎖、若しくは環状のアルキル基、又は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又はそれらの連結された組み合わせであり、
Ｒ^Ｐ２は、−ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基又はＢ’基であり、
式中、
Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又は（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−であり、又は、
Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それが付着される窒素原子と共に連結して３員〜７員の複素環を形成し、
Ｂ’は、

【化82】

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基であり、
式中、
Ｒ^１６は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、（本明細書に別段の記載がない限り）アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり（しばしば、Ｒ^１６は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである）、
Ｒ^１７は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、又はアミノ酸の側鎖、例えば、（本明細書に別段の記載がない限り）アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンからなる群からしばしば選択される、アミノ酸の側鎖であり（しばしば、Ｒ^１７は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである）、
Ｒ^１８は水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、又は、
Ｒ^１６及びＲ^１７は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは（Ｃ_３〜Ｃ_７）複素環基を形成してもよく、
又は、Ｒ^１８及びＲ^１６若しくはＲ^１７は（Ｃ_３〜Ｃ_６）複素環基を形成してもよく、
Ｒ^１９は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（アリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクロ）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−、（ヘテロアリール）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−であり、
又は、Ｂ’は、

【化83】

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基であり、
Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０及びＲ^２１は上に定義される通りである。

【0155】

好ましいＲ^Ｐ１基として、置換されてもよい、フェニル基、ナフチル基、及び単環式ヘテロアリール基、特に患者の細胞において該化合物のバイオアベイラビリティーを増強する基（特に親油基）であって、毒性の減少、治療指数の増強、及び薬物動態の増強（化合物は、代謝されて、よりゆっくりと排泄される）を示す基が挙げられる。

【0156】

チオホスホルアミデートは、ヌクレオシド化合物のフラノース環の５’位又は３’位に見られ、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成することができる。一実施形態では、チオホスホルアミデートは、ヌクレオシド化合物のフラノース環の５’位及び３’位の両方で見られ、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成することができる。別の実施形態では、ヌクレオシドのフラノース環の５’位で見られるチオホスホルアミデートは、ヌクレオシド化合物のフラノース環の３’位の３’−ヒドロキシル置換基と結合を形成し、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成することによって、環状チオホスホルアミデート化合物を形成することができる。

【0157】

本発明の文脈で使用される「Ｄ配置」の用語は、非天然起源ヌクレオシド又は「Ｌ」配置に対立する、糖部分の天然配置を模倣する原理配置を指す。「β」又は「βアノマー」の用語は、ヌクレオシドアナログ中のフラノース部分の平面の上にヌクレオシド塩基が形成される（配置される）ヌクレオシドアナログに関して使用される。

【0158】

「同時投与する」及び「同時投与」、又は併用療法の用語は、少なくとも１つの他の活性剤、例えば適切な場合、本明細書に開示される他の２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−ヌクレオシド剤を含む、少なくとも１つの追加の抗ＨＣＶ剤と組み合わせた、少なくとも１つの本発明による２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−ヌクレオシド化合物の投与を記載するため使用される。同時投与のタイミングは、患者を治療する専門医によって最適に決定される。時には、薬剤が同時に投与されることが好ましい。代替的には、併用療法に対して選択された薬物は、異なる時に患者に投与されてもよい。もちろん、２以上のウイルス若しくは他の感染、又は他の病状が存在する場合、本発明の化合物を必要に応じて他の感染又は病状を治療するために他の薬剤と組み合わせてもよい。

【0159】

本明細書で使用される「宿主」の用語は、そこでＨＣＶウイルスが複製することができる、細胞株及び動物を含む、単細胞又は多細胞の生物、典型的にヒトを指す。宿主の用語は、具体的には、感染細胞、ＨＣＶゲノムの全て又は一部を用いてトランスフェクトされた細胞、並びに動物、特に霊長動物（チンパンジーを含む）及びヒトを指す。本発明の大半の動物の適用において、宿主はヒト患者である。しかしながら、獣医学的用途は、特定の適応では、本発明によって明確に予想される（チンパンジー等）。宿主は、例えば、ウシ、ウマ、トリ、イヌ、ネコ等であってもよい。

【0160】

アイソトープ置換
本発明は、天然存在度を上回る、すなわち濃縮されたアイソトープの量で原子の所望のアイソトープの置換を伴う化合物及び化合物の使用を含む。アイソトープは、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する、すなわち同数の陽子であるが中性子の数が異なる原子である。一般的な例として、またこれに限定されず、例えば、水素のアイソトープである重水素（^２Ｈ）及びトリチウム（^３Ｈ）を、記載される構造の任意の場所に使用してもよい。代替的には、又は追加的には、炭素のアイソトープ、例えば^１３Ｃ及び^１４Ｃを使用してもよい。好ましいアイソトープの置換は、薬物の性能を改善するため、分子上の１以上の位置における水素の重水素への置換である。重水素は、代謝中に結合切断の位置で（α−重水素速度同位体効果）、又は結合切断部位に隣接して若しくはその部位近くに（β−重水素速度同位体効果）結合され得る。Achillion Pharmaceuticals, Inc.（国際公開第２０１４／１６９２７８号、及び国際公開第２０１４／１６９２８０号）は、分子の５位を含む、それらの薬物動態又は薬効を改善するためのヌクレオチドの重水素化を記載する。

【0161】

重水素等のアイソトープによる置換は、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、又は必要な投薬量の減少等のより大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができる。代謝性分解の部位における水素の重水素への置換は、代謝の速度を減少させるか、又はその結合において代謝を排除することができる。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）及びトリチウム（^３Ｈ）を含む水素の任意のアイソトープであってもよい。したがって、文脈に明確な別段の指示がない限り、本明細書における化合物に対する参照は、全ての可能性のあるアイソトープの形態を包含する。

【0162】

「アイソトープ標識化」アナログの用語は、「重水素化アナログ」、「^１３Ｃ標識化アナログ」又は「重水素化／^１３Ｃ標識化アナログ」であるアナログを指す。「重水素化アナログ」の用語は、本明細書に記載される化合物、Ｈ−アイソトープ、すなわち水素／プロチウム（^１Ｈ）が、Ｈ−アイソトープ、すなわち重水素（^２Ｈ）によって置換されることを意味する。重水素置換は、部分的であってもよく、完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素によって置換されることを意味する。特定の実施形態では、アイソトープは任意の目的の位置のアイソトープ中に９０％、９５％又は９９％以上に濃縮される。幾つかの実施形態では、所望の位置で９０％、９５％又は９９％に濃縮されるのは重水素である。これに反する指定がなければ、重水素化は選択された位置において少なくとも８０％である。ヌクレオシドの重水素化が、所望の結果を提供する任意の置換可能な水素において起こる場合がある。

【0163】

ＩＩＩ．治療又は予防の方法
本明細書で使用される治療は、ＨＣＶウイルスに感染される宿主に対する活性化合物の投与を指す。

【0164】

「予防の（prophylactic）」又は阻止（preventative）の用語は、使用された場合、ウイルス性の障害の発生可能性を予防するか、又は減少させるための活性化合物の投与を指す。本発明は治療法及び予防療法（prophylactic）又は阻止療法（preventative）の両方を含む。一実施形態では、活性化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスに曝露されたため、それによる感染症のリスクにある宿主に投与される。本発明は、ＨＣＶの薬物耐性及び多剤耐性の形態を含むＣ型肝炎ウイルス、並びに肝硬変及び関連する肝毒性を含む、ＨＣＶ感染の関連する疾患の状態、病状又は合併症、また同様に、特に、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性において）、発疹（特に手のひらの）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞癌等のＨＣＶ感染の二次的な他の病状の治療又は予防の方法に関する。上記方法は、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドを、任意に少なくとも１つの追加の生理活性剤、例えば追加の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、また薬学的に許容可能な担体添加剤及び／又は賦形剤と更に組み合わせて、それを必要とする宿主に投与することを含む。

【0165】

更に別の態様では、本発明は、ＨＣＶ感染、又は特に、肝硬変及び関連する肝毒性、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性における）、発疹（特に手のひらの）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞（肝臓）癌を含む、関連する疾患状態若しくは後続する疾患状態、病状又は合併症の阻止又は予防の方法であり、上記方法は、有効量の上に記載されるような本発明による少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また、任意に別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、リスクのある患者に投与することを含む。別の実施形態では、本発明の活性化合物を、肝炎に関連する肝臓移植の後、新たな臓器を保護するために患者に投与することができる。

【0166】

所望に応じて、レシピエントへの投与により、直接又は間接に親化合物を提供することができる、又はそれ自体が活性を示す任意の塩又はプロドラッグとして、５’安定化β−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドを投与することができる。非限定的な例は、上記化合物の生物活性、薬物動態、半減期、制御送達、親油性、吸収速度、活性５’−トリホスフェートへの易リン酸化、又は所望の投与経路を使用する送達の効率を修飾するため、ヒドロキシル官能基又はアミン官能基等の官能基において修飾された薬学的に許容可能な塩類及び化合物である。標的の特性を達成するために活性化合物の特性を修飾する方法は当業者に知られているか、又は標準的な方法、例えばアシル化、リン酸化、チオホスホルアミド化、ホスホルアミド化、ホスホン化、アルキル化、又はペグ化によって容易に判断することができる。

【0167】

ＩＶ．医薬組成物
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また少なくとも１つの他の活性化合物と更に任意に組み合わせて、若しくはそれと交互に（alternation with）、抗ＨＣＶウイルスに有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの５’安定化β−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチド化合物を含む。

【0168】

本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、任意に薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また抗ＨＣＶ剤等の少なくとも１つの他の抗ウイルス薬と更に任意に組み合わせて、抗ＨＣＶに有効な量の本明細書に記載される少なくとも１つの活性なβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチド化合物を含む。

【0169】

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するのに有効な量の本発明のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチド化合物の１つ、又はその塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は賦形剤中に含む医薬組成物を含む。代替的な実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を予防するのに有効な量の本発明のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチド化合物の１つ、又はその塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は賦形剤中に含む医薬組成物を含む。

【0170】

当業者は、治療的有効量は、治療される感染又は病状、その重症度、採用される治療計画、使用される薬剤の薬物動態、また同じく、治療される患者又は被験体（動物又はヒト）に応じて変化し、またかかる治療量は主治医又は専門家によって決定可能であることを認識する。

【0171】

本発明による５’安定化β−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチド化合物を、薬学的に許容可能な担体との混合物に製剤化してもよい。一般に、経口投与用形態の医薬組成物を投与することが望ましいが、特定の製剤は、非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮、バッカル、皮下、坐剤、鼻腔スプレーを含む他の経路により投与されてもよい。静脈内及び筋肉内の製剤は、しばしば、無菌の生理食塩水中で投与される。当業者は、製剤を水又は他のビヒクルにより可溶性にするため製剤を変更してもよく、例えば、これは、十分に当該技術分野の通常の知識である、わずかな変更（塩製剤、エステル化等）によって、容易に遂行され得る。また、患者における最大の有益な効果に対する本発明の化合物の薬物動態を管理するため、特定の化合物の投与経路及び投薬計画を修正することも、当業者の通常の作業に含まれる。

【0172】

特定の薬学的剤形においては、特にアシル化（アセチル化又はその他）、及びエーテル（アルキル及び関連する）誘導体、リン酸エステル、チオホスホルアミデート、ホスホルアミデート、及び本発明の化合物の様々な塩の形態を含む、上記化合物のプロドラッグ形態が好ましい。当業者は、宿主生物又は患者の標的部位への活性化合物の送達を容易にするため、如何にして本発明の化合物をプロドラッグ形態へと容易に変更するかを認識する。上記化合物の意図される効果を最大化するための宿主生物又は患者の標的部位への活性化合物の送達において、適用可能である場合は、プロドラッグ形態の好都合な薬物動態学のパラメーターを利用する。

【0173】

本発明による治療的に活性な製剤に含まれる化合物の量は、ＨＣＶ感染を治療する、ＨＣＶ感染の可能性を減少する、若しくはＨＣＶを阻害、減少、及び／又は消滅する、又はＨＣＶに続いて起こる疾患状態、病状、及び／又は合併症を含むその二次的効果に有効な量である。一般に、薬学的剤形における本発明の化合物の治療的有効量は、通常、使用される化合物、治療される病状又は感染、及び投与経路に応じて、患者に対して１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上、多くの場合、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇよりわずかに少ない量〜約２５ｍｇ／ｋｇより相当多い量の範囲である。本発明による活性なヌクレオシド化合物は、患者における薬剤の薬物動態に応じて、患者に対して１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量でしばしば投与される。この投薬範囲は、一般に、患者の血液１ｃｃ当たり約０．００１マイクログラム〜約１００マイクログラム、約０．０５マイクログラム〜約１００マイクログラムの範囲に及ぶ場合がある活性化合物の有効血中濃度をもたらす。

【0174】

しばしば、これらの感染を治療、予防、若しくはその発症を遅延するため、及び／又はＨＣＶウイルス感染の可能性、又はＨＣＶの二次的な疾患状態、病状若しくは合併症を減少するため、上記組成物は、経口剤形で、少なくとも１日に１回、約２５０マイクログラム〜最大約５００ｍｇ以上の範囲、例えば、１日に最大４回、少なくとも２５ミリグラム、５０ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２５０ミリグラム又は５００ミリグラムの量で投与される。本発明の化合物は、しばしば経口で投与されるが、非経口的に、局所的に又は坐剤形態で、及び点鼻薬として鼻腔内に又はそれ以外に本明細書に記載されるように投与されてもよい。

【0175】

本明細書に別記されるような別の抗ＨＣＶ化合物と組み合わせた本発明の化合物の同時投与の場合、投与される本発明による化合物の量は、同時投与される第２の薬剤、並びにウイルスに対する効力、患者の病状及び治療される疾患又は感染の重症度及び投与経路に応じて、患者に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜患者に対して約５００ｍｇ／ｋｇより相当多い量である。他の抗ＨＣＶ剤は、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与されてもよい。特定の好ましい実施形態では、これらの化合物は、一般に、患者における２つの薬剤の薬物動態に応じて、しばしば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ以上（通常、最大約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で投与され得る。これらの投薬範囲は、一般に、患者において活性化合物の有効血中濃度をもたらす。

【0176】

本発明の目的について、本発明による組成物の予防的又は阻止的な有効量は、治療的有効量について上に述べられたものと同じ濃度範囲に含まれ、通常、治療的有効量と同じである。

【0177】

活性化合物の投与は、連続的（静脈内点滴）から１日当たり数回の経口若しくは経鼻投与（例えばＱ．Ｉ．Ｄ．）、又は経皮投与を含んでもよく、また、他の投与経路のうち、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、バッカル及び坐剤による投与を含んでもよい。また、経口投与経路に対する化合物のバイオアベイラビリティーを増強するため、腸溶性経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤のバイオアベイラビリティー／薬物動態、また同様に患者の疾患の重症度に依存する。経口剤形は、投与の容易さ、及び予期される好都合な患者コンプライアンスのため、特に好ましい。

【0178】

本発明による医薬組成物を調製するため、しばしば、治療的有効量の１以上の本発明による化合物を、従来の薬学的配合技術に従って薬学的に許容可能な担体と本質的に混合して服用量を生じる。担体は、例えば、経口又は非経口の投与に望ましい調剤形態に応じて多様な形態をとってもよい。経口剤形への医薬組成物の調製において、通常の薬学的媒質のいずれを使用してもよい。したがって、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の液体経口調剤に対し、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含む好適な担体及び添加物を使用してもよい。粉体、錠剤、カプセル剤等の固体経口調剤、及び坐剤等の固形調剤に対し、デンプン、デキストロース等の糖担体、マニホールド、ラクトース、及び関連する担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む、好適な担体及び添加剤を使用してもよい。所望に応じて、錠剤又はカプセル剤は、標準的な技術によって腸溶性であってもよく、徐放性であってもよい。これらの剤形の使用は、患者における化合物のバイオアベイラビリティーを著しく増強し得る。

【0179】

非経口製剤について、担体は、通常、無菌の水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散液を補助するものを含む他の成分を含んでもよい。滅菌水が無菌として使用され維持されることになっている場合、当然に、組成物及び担体も滅菌されなければならない。また、注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を利用してもよい。

【0180】

また、薬学的に許容可能な担体を産生するため、リポソーム懸濁液（ウイルス性抗原に標的化されたリポソームを含む）を従来の方法によって作製してもよい。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシル／アルキルヌクレオシド又はリン酸エステルプロドラッグの形態の送達に適切な場合がある。

【0181】

本発明による典型的な実施形態では、上記化合物及び組成物は、ＨＣＶ感染、又はＨＣＶの二次的な疾患状態、病状又は合併症を治療、予防、又は遅延するために使用される。

【0182】

Ｖ．併用療法及び交互療法（alternation therapy）
ウイルスの薬剤耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期の治療の後に出現する場合があることは十分認識される。薬剤抵抗性は、最も典型的には、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ＨＣＶ感染に対する薬物の効力は、異なる突然変異を誘導するか、又は原則の薬物のそれとは異なる経路を通って作用する、別の（おそらくは更に２種又は３種の他の）抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は該抗ウイルス剤と交互に上記化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。代替的には、薬物動態、体内分布、半減期又は薬物の他のパラメーターは、かかる併用療法（協調するとされる場合は、交互療法を含む場合がある）によって変更され得る。開示されるβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドは、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤であり、例えば以下と組み合わせて宿主に上記化合物を投与することが有用な場合がある。
（１）プロテアーゼ阻害剤（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤等）、
（２）ＮＳ５Ａ阻害剤、
（３）別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、
（４）ＮＳ５Ｂ非基質阻害剤、
（５）ペグ化されてもよく、そうでない場合は修飾されてもよい、インターフェロンアルファ−２ａ、及び／又はリバビリン、
（６）非基質系阻害剤、
（７）ヘリカーゼ阻害剤、
（８）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）、
（９）アプタマー、
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
（１１）ｍｉｃｒｏＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ、
（１２）ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
（１３）宿主抗体応答を誘導するウイルス性抗原若しくは部分抗原。

【0183】

本発明のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドと組み合わせて投与することができる、抗ＨＣＶ剤の非限定的な例は、以下の通りである。
（ｉ）テラプレビル（インシベック（商標））、ボセプレビル（ビクトレリス（商標））、シメプレビル（オリシオ（商標））、パリタプレビル（ＡＢＴ−４５０）、ＡＣＨ−２６８４、ＡＺＤ−７２９５、ＢＭＳ−７９１３２５、ダノプレビル、フィリブビル、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＭＫ−５１７２、セトロブビル、ソバプレビル、テゴブビル、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２及びＡＬ−２２０等のプロテアーゼ阻害剤、
（ｉｉ）ＡＣＨ−２９２８、ＡＣＨ−３１０２、ＩＤＸ−７１９、ダクラタスビル、レジパスビル及びオムビタスビル（ＡＢＴ−２６７）等のＮＳ５Ａ阻害剤
（ｉｉｉ）ＡＣＨ−３４２２、ＡＺＤ−７２９５、クレミゾール、ＩＴＸ−５０６１、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６８８、ソバルディ（商標）、ＭＫ−３６８２及びメリシタビン等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｉｖ）ＡＢＴ−３３３、ＭＢＸ−７００等のＮＳ５Ｂ阻害剤、並びに、
（ｖ）ＧＳ−６６２４等の抗体である。

【0184】

β−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドが、肝臓癌又は肝硬変に結びつく重度のＣ型肝炎ウイルスを治療するため投与される場合、或る１つの実施形態では、例えば、Andrew Zhu in "New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma" Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), (January 2013), 41-50に記載される、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療するために典型的に使用される別の薬物と、上記化合物を組み合わせて、又は該化合物と交互に投与することができる。宿主がＨＣＣを有するか、又はそのリスクにある場合の併用療法に適した化合物の例として、抗血管形成剤、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、セジラニブ、パゾパニブ、ＴＳＵ−６８、レンバチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、ｍＴｏｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤が挙げられる。

【0185】

インフルエンザに対して現在承認されている薬物は、アマンタジン、リマンタジン及びオセルタミビルである。これらの薬物のいずれかを、本明細書で提示される活性化合物と組み合わせて、又はそれと交互に使用し、それらに感受性のウイルス感染を治療することができる。リバビリンは、麻疹、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、重篤なＲＳＶ細気管支炎及びＳＡＲＳ、また同様に他のウイルス感染を治療するために使用され、したがって、一本鎖ＲＮＡウイルスに感染した宿主の治療に対し、本発明の化合物と組み合わせると特に有用である。パリビズマブはＲＳＶ感染に対するリスクの高い乳児における使用に対して承認されている。

【0186】

現在、西ナイルウイルスに対して承認された薬物はない。医師は、入院、経静脈輸液、呼吸を支援する人工呼吸器の使用、発作を管理するための医薬、脳腫脹、悪心及び嘔吐、並びにその疾患を更に悪化させないための細菌感染の予防用抗生物質の使用を含むことがある、集中的な支持療法を提供するように勧められる。これは、ウイルス医薬療法に対する本発明の化合物の重要性を強調する。

【0187】

ＶＩ．本発明のβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドの作製過程
本発明の化合物を提供する一般的な方法は、当該技術分野おいて知られているか、又は本明細書に記載される。２’−クロロヌクレオチドの合成は、米国特許出願公開第２０１５０３６６８８８号、国際公開第２０１４０５８８０１号、国際公開第２０１５／０６６３７０号、及び国際公開第２０１５２００２１９号に記載される。

【0188】

以下の略語を合成機構で使用する。
ＣＢｒ_４：四臭化炭素
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｌｉ（ＯｔＢｕ）_３ＡｌＨ：水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム（無水）
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＮＨ_２：メチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｈ_３Ｐ：トリフェニルホスフィン
シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Sorbent）
ｔ−ＢｕＭｇＣｌ：ｔ−ブチルマグネシウムクロリド
ｔ−ＢｕＯＫ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール

【実施例】

【0189】

一般法
^１Ｈ、^１９Ｆ及び^３１ＰのＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚのフーリエ変換ブルカースペクトロメータに記録した。ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤ又はＤＭＳＯ−ｄ_６中、直径５ｍｍのチューブに作製された試料からスペクトルを得た。スピン多重度は、記号ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（多重項）、及びｂｒ（ブロード）によって示される。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚの単位で報告される。ＭＳのスペクトルを、Agilent Technologiesの６１２０四極子ＭＳ装置上のエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）を使用して得た。上記反応を、通常、Sigma-Aldrichの無水溶媒を使用する、乾燥窒素雰囲気下で行った。全ての一般的な化学薬品を商用の供給元から購入した。

【化84】

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ｉ）Ｌｉ（ＯｔＢｕ）_３ＡｌＨ、ＴＨＦ、−３０℃→−１５℃；ｉｉ）ＰＰｈ_３、ＣＢｒ_４、ＤＣＭ、−２０℃→０℃；ｉｉｉ）２−アミノ−６−クロロプリン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＨ／ＭｅＣＮ ９：１、６５℃；ｉｖ）ＭｅＮＨ_２（３３％）、ＭｅＯＨ、８５℃；ｖ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃→室温。

【0190】

実施例１．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製

【0191】

工程１．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（２）の調製。
（２Ｒ）−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン（２４．８ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３３３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気の下、−３０℃に冷却して、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２２．６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、反応混合物を９０分に亘って−１５℃までゆっくりと温めた後、ＥｔＯＡｃを添加し（３００ｍＬ）、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）上で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を窒素雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（２２５ｍＬ）に取り、−２０℃まで冷却した後、ＰＰｈ_３（１９．１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で１０分間撹拌した後、ＣＢｒ_４（２６．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間に亘り０℃までゆっくり温めた。得られた混合物をシリカゲルカラム上に注ぎ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０の勾配）で溶出した。α−ブロモフラノシドを含む画分を収集し、濃縮して、粘度の高い無色油として生成物２（１８．１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、２工程に亘り６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −１５０．０。

【0192】

工程２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（３）の調製。
２−アミノ−６−クロロプリン（２．６３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ｔ−ＢｕＯＨ（５４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を３０℃に加熱した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解したブロモフラノシド２（２．２４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間に亘って６５℃に加熱した後、室温まで冷却した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ８０：２０から０：１００の後、６０：４０から２０：８０の勾配）によって２度精製し、白色固体として生成物３（１．５６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −１５７．０。Ｃ_２５Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５２６．９；実測値５２７．０。

【0193】

工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（４）の調製。
化合物３（５７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液にメチルアミン（無水ＥｔＯＨ中３３％、１．７ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間封管において８５℃まで加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から８５：１５の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物４（２８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．７。Ｃ_１２Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３１３．１；実測値３１３．２。

【0194】

工程４．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（５）の調製。
化合物４（１１４ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃に冷却して、１０分間に亘り、ｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、６６０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの溶液、Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R., Rachakonda, S., and Sofia, M.J., J. Org, Chem., (2011)、（２５３ｍｇ、５５８μｍｏｌ）を１０分間に亘って滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１８時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し濾過して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物５（ジアステレオマーの混合物、１０１ｍｇ、１７４μｍｏｌ、４８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８３（ｓ，０．５５Ｈ）、７．８２（ｓ，０．４５Ｈ）、７．３８〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．４５Ｈ）、（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．５５Ｈ）、４．９９〜４．８８（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．３６（ｍ，３Ｈ）、４．２５〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．２５〜１．１５（ｍ，９Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６２．８（ｓ）、−１６３．３（ｓ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．１０（ｓ）、３．９９（ｓ）。Ｃ_２４Ｈ_３４ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５８２．２；実測値５８２．２。

【化85】

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ｉ）Ｍｅ_２ＮＨ：ＨＣｌ、ＤＢＵ、ＭｅＯＨ、８５℃；ｖ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0195】

実施例２．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（７）の調製。

【0196】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（６）の調製。
実施例１による化合物３（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にジメチルアミンヒドロクロリド（７８３ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間封管において８５℃で加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から８５：１５の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物６（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．８。Ｃ_１３Ｈ_２０ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３２７．２；実測値３２７．２。

【0197】

工程２．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（７）の調製。
化合物６（８０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃に冷却して、１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６４ｍＬ、６４０μｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１６７ｍｇ、３６７μｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘り滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し濾過して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物７（ジアステレオマーの混合物、３５ｍｇ、５８μｍｏｌ、２４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８３（ｓ，０．５Ｈ）、７．８２（ｓ，０．５Ｈ）、７．３４〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．９９〜４．８５（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．２７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４２，３．４１（２ｂｒｓ，６Ｈ）、１．３６〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２４〜１．１１（ｍ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６２．７（ｓ）、−１６３．２（ｓ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０８（ｓ）、４．００（ｓ）。Ｃ_２５Ｈ_３６ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５９６．５；実測値５９６．２。

【化86】

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ｉ）ａ）Ｎ−メチルシクロプロピルアミンヒドロクロリド、Ｅｔ_３Ｎ、ＭｅＯＨ、１００℃；ｂ）ＮＨ_４ＯＨ、ＭｅＯＨ、１００℃；ｉｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0198】

実施例３．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（９）の調製。

【0199】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（８）の調製。
化合物３（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルシクロプロピルアミンヒドロクロリド（３６６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７０μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５時間に亘り封管において１００℃で加熱し、室温まで冷却した。３０％ ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を含む水溶液を添加し、反応混合物を２時間に亘り封管において１００℃で加熱し、冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物８（３５１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．６９（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．８。Ｃ_１５Ｈ_２２ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３５３．２；実測値３５３．２。

【0200】

工程２．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（９）の調製。
０℃の化合物８（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６８０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘り滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物９（２つのジアステレオ異性体の混合物、１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）及び６．１６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．９０（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３４（ＭｅＯＨと重複，ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）、０．９６〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．６９（ｍ，２Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．１１（ｓ）、４．０２（ｓ）。Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６２２．２；実測値６２２．２。

【化87】

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ｉ）２，６−ジクロロプリン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＨ／ＭｅＣＮ、６５℃；ｉｉ）ＭｅＮＨ_２、ＭｅＯＨ、１３０℃；ｉｉｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃から室温

【0201】

実施例４．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ビス−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１２）の調製。

【0202】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（１０）の調製。
化合物２，６−ジクロロプリン（１．３０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７８ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した後、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解したブロモフラノシド２（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を６５℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、粘着質の固体として生成物１０（１４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．０２〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −１５８．０。Ｃ_２５Ｈ_２０Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５４６．４；実測値５４６．３。

【0203】

工程２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ビス−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１１）の調製。
化合物１０（１４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、３０ｍＬ）溶液を封管において１３０℃で４日間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から５０：５０の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１１（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．２。Ｃ_１３Ｈ_２０ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３２７．２；実測値３２７．２。

【0204】

工程３．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ビス−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１２）の調製。
０℃の化合物１１（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３０４ Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０分間に亘って滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘って滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、４日間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から５０：５０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１２（ジアステレオマーの混合物、１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，０．５３Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，０．４７Ｈ）、４．９９〜４．７８（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、４．２４〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ＋ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．１１（ｍ，１２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６２．０（ｓ）、−１６２．３（ｓ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．９７（ｓ）、３．８９（ｓ）。Ｃ_２５Ｈ_３６ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５９６．６；実測値５９６．２。

【化88】

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ｉ）ＴＩＰＤＳＣｌ_２、イミダゾール、ＤＭＦ；ｉｉ）イソブチリルクロリド、ピリジン；ｉｉｉ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｉｖ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0205】

実施例５．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−イソブチルアミド−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１６）の調製。

【0206】

工程１．化合物１３の調製。
０℃の化合物４（２８６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３７０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（３００μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、及びブラインで洗浄した（各４０ｍＬ）。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ７：３から３：７の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１３（２８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_４４ＦＮ_６Ｏ_４Ｓｉ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５５５．８；実測値５５５．２。

【0207】

工程２．化合物１４の調製。
０℃の化合物１３（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３ｍＬ）溶液にイソブチリルクロリド（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５００μＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、トルエン（１０ｍＬで３回）と同時蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：０から１：１の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１４（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４４％）を得た。Ｃ_２８Ｈ_５０ＦＮ_６Ｏ_５Ｓｉ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６２５．９；実測値６２５．３。

【0208】

工程３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−イソブチルアミド−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１５）の調製。
化合物１４（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：０から９：１の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１５（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．２３〜１．１６（ｍ，９Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．８。Ｃ_１６Ｈ_２４ＦＮ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３８３．４；実測値３８３．２。

【0209】

工程４．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−イソブチルアミド−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１６）の調製。
０℃の化合物１５（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１０分間に亘りｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘り滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１８時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９５：５の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１６（２つのジアステレオ異性体の混合物、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）及び６．２１（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜４．７８（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．１５（ｍ，１８Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．６９（ｓ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．１１（ｓ）、３．９９（ｓ）。Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＮ_７Ｏ_８Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６５２．６；実測値６５２．３。

【化89】

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ｉ）Ｎ−メチルエチルアミン、ＭｅＯＨ、１００℃；ｉｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0210】

実施例６．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１８）の調製。

【0211】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１７）の調製。
化合物３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＮ−メチルエチルアミン（２４５μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間に亘り封管において１００℃で加熱し、室温まで冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物３１（８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．９８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．１１（ｍ，６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．７。Ｃ_１４Ｈ_２２ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３４１．２；実測値３４１．２。

【0212】

工程２．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１８）の調製。
０℃の化合物１７（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘り滴加した。反応混合物を０℃で３０分間、及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１８（２つのジアステレオ異性体の混合物、２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）及び６．０３（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．７９（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．１２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．０２（ｍ，１５Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０７（ｓ）、４．００（ｓ）。Ｃ_２６Ｈ_３８ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６０９．３；実測値６０９．２。

【化90】

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ｉ）Ｎ−メチルプロピルアミン、ＭｅＯＨ、１００℃；ｉｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0213】

実施例７．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２０）の調製。

【0214】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１９）の調製。
化合物３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＮ−メチルプロピルアミン（２９５μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間に亘り封管において１００℃で加熱し、室温まで冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物１９（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．３，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、ｍ，４．０６〜３．８４（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．８。Ｃ_１５Ｈ_２４ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３５５．２；実測値３５５．２。

【0215】

工程２．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２０）の調製。
０℃の化合物１９（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘り滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物２０（２つのジアステレオ異性体の混合物、２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７８，７．７７（ｓ＋ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ）及び６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜４．８９（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６３（３Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２３〜１．１３（ｍ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）及び０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０５（ｓ）、４．００（ｓ）。Ｃ_２７Ｈ_４０ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６２３．３；実測値６２３．２。

【化91】

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ｉ）ａ）Ｎ−メチルシクロブチルアミンヒドロクロリド、Ｅｔ_３Ｎ、ＭｅＯＨ、１００℃；ｂ）ＮＨ_４ＯＨ、ＭｅＯＨ、１００℃；ｉｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0216】

実施例８．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２２）の調製。

【0217】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（２１）の調製。
化合物３（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＮ−メチルシクロブチルアミンヒドロクロリド（１０５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間に亘り封管において１００℃で加熱し、室温まで冷却した。３０％ＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）を含む水溶液を添加し、反応混合物を２時間に亘り封管において１００℃で加熱し、冷却して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、淡黄色固体として生成物２１（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．１９（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６３．８。Ｃ_１６Ｈ_２４ＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値３６７．２；実測値３６７．２。

【0218】

工程２．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチル−シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２２）の調製。
０℃の化合物２１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘り滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）の後、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １００：０から０：１００の勾配）によって精製し、白色固体として生成物２２（２つのジアステレオ異性体の混合物、２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７９（ｓ，０．２Ｈ）、７．７７（ｓ，０．８Ｈ）、７．３８〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）及び６．１６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．４３（ｍ，３Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ）及び３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．１６（ｍ，１２Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０４（ｓ）、３．９７（ｓ）。Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６３６．３；実測値６３６．２。

【0219】

活性化合物中の２−アミノ部分の修飾
当業者は、当業者によく知られている方法によって置換基を２−アミノプリン部分に付加することができる。非限定的な一プロセスがここに提供され、また他のものを容易に適合させることができる。（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートを、商業的に入手可能な２，６−ジクロロプリン、塩基及び有機溶媒の混合物によって高温で処理し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートを生成する。一実施形態では、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。一実施形態では、有機溶媒混合物は、ｔｅｒｔ−ブタノール及びアセトニトリルを含む。化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートを、周囲温度でアミン、塩基及び有機溶媒で処理し、２−クロロ−Ｎ^６−置換プリンを生成する。一実施形態では、アミンはメチルアミンである。一実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒はエタノールである。当業者は、アミン及び塩基による処理によって、ヌクレオシドのベンゾエート基が同時に除去されて脱保護されたフラノース部分が生成されることを認識する。その後、封管において約１００℃の高温にて２−クロロ−Ｎ^６−置換プリンをアミン及び約有機溶媒で処理し、本発明のＮ^２，Ｎ^６−二置換プリンヌクレオシドを生成することができる。一実施形態では、アミンはメチルアミンである。一実施形態では、有機溶媒はエタノールである。本発明のＮ^２，Ｎ^６−二置換プリンヌクレオシドを、低温で塩基、イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート及び有機溶媒で処理して式Ｉ〜式Ｖの化合物を生成することができる。一実施形態では、塩基はｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウムである。一実施形態では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。

【0220】

立体特異性リンエナンチオマーの調製
本明細書に記載される特定の活性化合物は、キラルリン部分を有する。本明細書に記載される活性化合物のうちいずれかを、当業者に知られている方法を使用して、単離したリンエナンチオマー形態、例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％又は９８％のＲ又はＳのエナンチオマーとして提供することができる。例えば、限定されないが、例えば、下記実施例１７及びRoss, et al.に対する米国特許第８，８５９，７５６号、同第８，６４２，７５６号及び同第８，３３３，３０９号に記載されるように、カラムクロマトグラフィーを含む、かかる化合物を得る方法を記載する多くの出版物が存在する。

【0221】

実施例９．化合物５の立体異性体の分離。
下記条件を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａカラム上で化合物５の立体異性体を分離した。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ミクロン Ｃ１８（２） ２５０×１０ｍｍ 部品番号ＯＯＧ−４２５２−ＢＯ
試料濃度：アセトニトリル中およそ５０ｍｇ／ｍｌ
注入量：５０μｌ
移動相Ａ：ＨＰＬＣグレード水
移動相Ｂ：ＨＰＬＣグレードアセトニトリル
流量：５ｍｌ／分
ＵＶ：２８３ｎｍ
勾配：

【0222】

【表1】

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実行時間：４５分間
カラム温度：４０℃

【0223】

試料の半分取クロマトグラムを図１に示す。

【0224】

合わせた画分を下記条件により分析カラムを使用して評価した。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ミクロン Ｃ１８（２） ２５０×２ｍｍ 部品番号ＯＯＧ−４２５２−ＢＯ
注入量：１０μｌ
移動相Ａ：ＨＰＬＣグレード水
移動相Ｂ：ＨＰＬＣグレードアセトニトリル
流量：０．２ｍｌ／分
ＵＶ：２８３ｎｍ
勾配：

【0225】

【表2】

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実行時間：４５分間
カラム温度：４０℃

【0226】

各立体異性体について合わせた画分を、浴温３０℃でロータリーエバポレーター（rotovap）を使用して蒸発乾固させた。得られた固体を１ｍｌのアセトニトリルに溶解し、１．７ｍｌ容の微量遠心機チューブへ移し、温度３０℃にて真空遠心分離により溶媒を蒸発させた。

【0227】

最終試料に対するデータは以下の通りである。
１．第１溶出ピーク：化合物５ 番号１（５−１）（２１．７ｍｇ−９７．８％ｅｅ）。
２．第２溶出ピーク：化合物５ 番号２（５−２）（１３．２ｍｇ−９５．９％ｅｅ）。

【0228】

第１及び第２のピークの最終重量は、元の混合物におけるそれらのパーセンテージに十分対応する（それぞれ６２．２％及び３７．８％）。

【0229】

式Ｉ〜式ＶＩＩの化合物の立体特異的合成

【化92】

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【0230】

実施例１０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（２３）の調製。

【0231】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（２３）の調製。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート、３（８０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、トリメチルアミンのメタノール（７Ｍ、８００ｍＬ）溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（２３）（４０ｇ、９０％）を得た。

【化93】

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【0232】

実施例１１．（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。

【化94】

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【0233】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（４）の調製。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（２．０ｇ、１．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液にＭｅＮＨ_２水溶液（５．０当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣは、出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１から３０：１）によって精製して白色粉体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１．６ｇ、８１．６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．５

【化95】

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【0234】

工程２．（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１．４７ｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（２．３５ｇ、１．１当量）を、無水ＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶解した。混合物を−１０℃まで冷却した後、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（５．８ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２ブランケットの下でゆっくり添加した。室温で４５分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製し、白色粉体として（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１．１ｇ、４０．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８４（ｍ，５Ｈ）、４．５５〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、４．２０〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３０〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８２．８。

【化96】

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【0235】

実施例１２．イソプロピル（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２５）の調製。

【化97】

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【0236】

工程１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オールの調製。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にジメチルアミン水溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、ＴＬＣは、出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（２．２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ）。

【化98】

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【0237】

工程２．イソプロピル（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２５）の調製。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（８ｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（１１．１ｇ、１当量）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を−５℃〜０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（３０．５ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２雰囲気下でゆっくりと添加した。２時間室温で撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、白色粉体としてイソプロピル（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（９．５ｇ、６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４〜１．１７（ｍ，９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．８９。

【化99】

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【0238】

実施例１３．イソプロピル（（（（Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２６）の調製。

【0239】

化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（３ｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｒ（４．１７ｇ、１当量）を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を−５℃〜０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１１．４ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２雰囲気下でゆっくりと添加した。１６時間室温で撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、白色粉体としてイソプロピル（（（（Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２．２ｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２〜１．１６（ｍ，１０Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．９８。

【化100】

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【0240】

実施例１４．イソプロピル（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。

【化101】

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【0241】

工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（８）の調製。
Ｋ_２ＣＯ_３（５３ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドの水溶液（１００ｍＬ）に添加した。室温で１０分間撹拌した後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（３５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＨＰＬＣは上記反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製して（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（３０ｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．２。

【化102】

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【0242】

工程２：イソプロピル（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。
化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（８ｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（１０．３ｇ、１当量）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を−５℃〜０℃まで冷却した後、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（２８ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２雰囲気下でゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）によって精製して、白色粉体としてイソプロピル（（（（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（９．５ｇ、６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｓ，１Ｈ）、１．２６〜１．１６（ｍ，１２Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．９０

【化103】

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【0243】

実施例１５．イソプロピル（（（（Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。

【0244】

化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルシクロプロパンアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（３ｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｒ（２．８ｇ、１当量）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。混合物を−５℃〜０℃まで冷却した後、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（７．６ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２下でゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）によって精製して、白色粉体として生成物（３ｇ、５５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｓ，１Ｈ）、１．２８〜１．１３（ｍ，１２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．９９。

【化104】

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【0245】

実施例１６．化合物３２の調製。

【化105】

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【0246】

工程１．化合物２９の調製。
６（３．０ｇ、１．０当量）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に０℃でＴＩＰＤＳＣｌ_２（４．３５ｇ、１．５当量）を添加した。室温で４時間撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色の油として２９（６．３ｇ、１００％）を得た。

【化106】

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【0247】

工程２．化合物３０の調製。
化合物２９（８００ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１当量）、ピリジン（１．６ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に０℃でイソブチリルクロリド（２０９ｍｇ、１．５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。混合物を水でクエンチし、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の油として生成物３０（５６３．ｍｇ、６２．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７８７（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，６Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．０５（ｍ，４５Ｈ）。

【化107】

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【0248】

工程３．化合物３１の調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３０（５６０ｍｇ、１．０当量）の混合物に室温でＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（７０６ｍｇ、５当量）及びＥｔ_３Ｎ（８９０ｍｇ、１０当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉体として３１（２８８ｍｇ、８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝４４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）、２．８３〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．１７（ｍ，９Ｈ）。

【化108】

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【0249】

工程４．化合物３２の調製。
化合物３１（２８０ｍｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（３２０ｍｇ、１当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を−５℃まで冷却した後、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．８７ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２雰囲気下でゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色粉体として生成物（２６０ｍｇ、５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１８Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ＝６６６．９．

【化109】

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【0250】

実施例１７．化合物３５の調製。

【化110】

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【0251】

工程１．化合物３３の調製。
２９（２．０ｇ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．１当量）、ピリジン（４ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物にＡｃＣｌ（０．４１４ｇ、１．５当量）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。混合物を水でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、その後ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の油として生成物３３（１．７３ｇ、８０．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．０５（ｍ，２９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．９。

【化111】

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【0252】

工程２．化合物３４の調製。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３３（１．５８ｇ、１．０当量）の混合物に室温でＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（２．１ｇ、５当量）及びＥｔ_３Ｎ（２．６ｇ、１０当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色粉体として３４（７８２ｍｇ、８２％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６９．６。

【化112】

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【0253】

工程３．化合物３５の調製。
化合物３４（１３６ｍｇ、１．０当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（１８４ｍｇ、１．１当量）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を−５℃まで冷却した後、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５ｍＬ、１．７Ｍ、２．１当量）をＮ_２雰囲気下でゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相を水、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）によって精製し、白色粉体としてホスホルアミデート３５（１５０ｍｇ、６３．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３０〜１．１３（ｍ，１２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．８４。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ −１６２．７９。

【0254】

β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−エチニル−Ｎ^６−置換−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドの合成

【化113】

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【0255】

実施例１８．β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−エチニル−Ｎ^６−置換−２，６−ジアミノプリンヌクレオチドへの一般経路

【化114】

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【0256】

工程１．化合物３６の調製。
６−クロログアノシン（１００ｇ、３３２ｍｍｏｌ）のピリジン（４００ｍＬ）溶液に、ＴＰＤＳＣｌ_２（１１０ｍＬ、１．０５当量）をＮ_２雰囲気下−５℃〜５℃で滴加した。その温度で２時間撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。ＤＣＭ（６００ｍＬ）を添加した後、ＴＭＳＣｌ（８５ｍＬ、２当量）を０℃〜５℃で滴加した。その温度で２時間撹拌した後、ＴＬＣは中間体が消費されたことを示した。

【0257】

イソブチリルクロリドを０℃〜５℃で滴加した。その温度で２時間撹拌した後、ＴＬＣは中間体が消費されたことを示した。水を添加し、内容物をＤＣＭで抽出した。その後、有機相を０．５ＮのＨＣｌで洗浄してピリジンを除去した。内容物を洗浄してｐＨを５〜６にした後、０℃〜５℃でｐＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（９．２ｇ、４８４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その温度で１時間撹拌した後、ＴＬＣは中間体が消費されたことを示した。その後、水を添加し、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水、及びブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００から１０／１）によって精製し、明黄色の固体として生成物（８２ｇ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．０９〜０．８８（ｍ，２４Ｈ）。

【化115】

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【0258】

工程２．化合物３７の調製。
３６（１０．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に室温でデスマーチンペルヨージナンを添加し、反応物を１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発原料が消費されたことを示した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水及びブラインで洗浄した。その後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、明黄色の固体として粗３７（１２ｇ）を得た。粗５３を精製せずに次の工程で直接使用することができる。

【化116】

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【0259】

工程３．化合物３８の調製。
エチニルトリメチルシラン（１８．６ｍＬ、１４２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液にＮ_２雰囲気下、−１５℃〜−２０℃でｎ−ＢｕＬｉ（４６ｍＬ、２．５Ｍ、１１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、反応物を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３７（粗、１６．３ｍｍｏｌ）をその温度で添加した。その後、内容物を０℃まで温めた。ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水を添加し、反応物をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせた後、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で更に乾燥した。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００→１０／１）によって精製し、明黄色の固体（６．０ｇ、５２％）を得た。

【化117】

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【0260】

工程４．化合物３９の調製。
３８（６．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）溶液にＮ_２雰囲気下でピリジン（４．２ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１２ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、内容物を−３０℃まで温めた。ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水に注いだ後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００→１０／１）によって精製し、明黄色の固体（３．８ｇ、６３％）を得た。

【化118】

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【0261】

工程５．化合物４０の調製。
３９（３．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に室温でＡｃＯＨ（１．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（４．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。真空で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製し、白色固体として生成物（２．０ｇ、９５％）を得た。

【化119】

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【0262】

アミノ置換及び脱保護に関する一般的な手順：
４０（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に室温で、メタノール又は対応するアミンの水溶液（ヒドロクロリドとして遊離塩基又は塩及びＤＩＥＡ）を添加した。内容物を室温で１時間〜１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発原料が消費されたことを示した。真空で濃縮した後、残留物を精製せずに次の工程で直接使用した。上で言及された残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水（２．５Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣは出発原料が消費されたことを示した。内容物のｐＨを、１ＮのＨＣｌで７〜８に調整した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００→２０／１）によって精製して灰白色の固体として生成物（収率：２工程に対して４０％〜８０％）を得た。表１は、化合物５７〜化合物６３の構造、及び対応する質量スペクトル、及び各化合物に対する^１Ｈ ＮＭＲを示す。

【0263】

【表3】

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【0264】

実施例１９．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製

【化120】

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ｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0265】

工程１．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。
０℃の化合物４１（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘って滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物（２つのジアステレオ異性体の混合物、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７９（ｓ，０．４５Ｈ）、７．７７（ｓ，０．５５Ｈ）、７．３６〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）及び６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．００〜４．４４（ｍ，５Ｈ）、４．２３〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｂｓ，３Ｈ）、３．４０（ｂｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ，６Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０４（ｓ）、３．９８（ｓ）。Ｃ_２６Ｈ_３４ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６０６．２；実測値６０６．２。

【0266】

実施例２０．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。

【化121】

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ｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0267】

工程１．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。
０℃の化合物４２（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘って滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物（２つのジアステレオ異性体の混合物、９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８１，７．７９（０．９ｓ＋０．１ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，０．１Ｈ）及び６．２４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，０．９Ｈ）、４．９３〜４．８９（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｂｓ，１Ｈ）、１．３１〜１．１４（ｍ，９Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０６（ｓ）、３．９７（ｓ）。Ｃ_２５Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値５９２．２；実測値５９２．２。

【0268】

実施例２１．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製

【化122】

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ｉ）イソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃。

【0269】

工程１．イソプロピル（（（（Ｒ，Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製。
０℃の化合物４３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に１０分間に亘りｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、更に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ）−フェノキシ−ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に亘って滴加した。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０から９０：１０の勾配）によって精製し、白色固体として生成物（２つのジアステレオ異性体の混合物、１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８４，７．８２（ｓ＋ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）及び６．２６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９〜４．８９（Ｈ_２Ｏと重複，ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）１．３１〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ，６Ｈ）、０．９３〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７５〜０．６８（ｍ，２Ｈ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０６（ｓ）、３．９８（ｓ）。Ｃ_２８Ｈ_３６ＦＮ_７Ｏ_７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ算出値６３２．２；実測値６３２．２。

【0270】

実施例２２．ＰＰＡＬ−Ｓの調製

【化123】

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【0271】

工程１．ラセミＰＰＡＬの調製
フェニルジクロロホスフェート（２５０ｇ）のＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）撹拌溶液に−１０℃にてトリエチルアミン（１２０ｇ）中のイソプロピルＬ−アラニネート（２００ｇ）を添加した。反応物を−１０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１２０ｇ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中の化合物２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２２０ｇ）を、−５℃で添加し、その温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで温め、室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で洗浄し、合わせた有機相を真空下で蒸発させて固体のＰＰＡＬ−ＲＳ（ラセミ体）を得た。

【0272】

工程２．ＰＰＡＬ−ＲＳの調製
ＰＰＡＬ−ＲＳのＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（１．４Ｌ）撹拌溶液にトリエチルアミン（６ｇ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１０．１ｇ）を添加し、約４時間〜８時間撹拌を継続した。固体のＲ異性体が０．５％未満になった後、その固体を濾過した。該固体をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＰＰＡＬ−Ｓ（３５０ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．２Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．３７ｐｐｍ。

【0273】

実施例２３．ＰＰＡＬ−Ｒの調製

【化124】

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【0274】

機械撹拌機が取り付けられた三つ口丸底フラスコにフェニルジクロロホスフェート（１８９．６ｇ、０．９０ｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で−１０℃まで冷却した。イソプロピルＬ−アラニネート（１１８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｇ、１．１当量）を上記溶液に添加した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１６５ｇ、１当量）及びトリエチルアミン（９０．５ｇ、１当量）の予め冷却した（１０℃未満）混合物を上記混合物に−５℃にて添加漏斗により添加し、得られた混合物を２０℃〜２５℃の間で１時間撹拌した。白色沈澱物（ＴＥＡ・ＨＣｌ）を濾過して除き、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として約２８０ｇのＰＰＡＬ−ＲＳ（Ｓ／Ｒ＝１／１）を得た。ＰＰＡＬ−ＲＳ（２８０ｇ）を室温で５分間、３００ｍＬのヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）中に粉砕した。白色懸濁液を濾過し、固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）の混合物で濯いだ。濾液を８℃に冷却し、固体を濾過によって収集した。粗ＰＰＡＬ−Ｒ（１０ｇ）を９５％のキラル純度で得た。粗生成物を上記工程に従って精製した。ＰＰＡＬ−Ｒ（５ｇ）をＮＬＴ９８％のキラル純度で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝７．４３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝０．３５。

【0275】

実施例２４：化合物５２の調製。

【化125】

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【0276】

工程１．化合物４９の調製。
４８（１．８１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）溶液に４０％のＣＨ_３ＮＨ_２水溶液（１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し濃縮して白色固体４９（１．６６ｇ、９２％）を得た。

【化126】

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【0277】

工程２．化合物５０の調製。
４９（１．３４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（７９４ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に０℃でペンチルクロロホルメート（５４７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１）によって精製して、白色固体として５０（１．０１ｇ、６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．０６〜６．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．０〜１．２（ｍ，３５Ｈ）、０．７３〜０．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【化127】

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【0278】

工程３．化合物５１の調製。
５０（１．００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に０℃でＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（１．２１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５０：１）によって精製して、白色粉体として７５（４６０ｍｇ、７２．２％）を得た。

【化128】

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【0279】

工程４．化合物５２の調製。
５１（４６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰＰＡＬ−Ｓ（５３８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下で５℃〜１０℃にてｔ−ＢｕＭｇＣｌ（２．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製し、白色粉体として５２（２８０ｍｇ、３７．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、６．１１〜６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７７〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７８〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．００〜１．２１（ｍ，１６Ｈ）、０．７６〜０．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９６．６。

【0280】

実施例２５：化合物５６の調製。

【化129】

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【0281】

工程１．化合物４８の調製。
２３（６００ｍｇ、１当量）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に０℃にてＴＩＰＤＳＣｌ_２（１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間放置した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水、及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：５０）によって精製し、白色固体の泡として４８（９９８ｍｇ、９４．４％）を得た。

【化130】

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【0282】

工程２．化合物５３の調製。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４８（８００ｍｇ、１当量）、ピリジン（３．２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３４．９ｍｇ、０．２当量）の混合物を室温で撹拌した。Ｎ−アミルクロロホルメート（３．２ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を室温で１日撹拌した。有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水、及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：５０）によって精製し、白色固体の泡として５３（２５５ｍｇ、２６％）を得た。

【化131】

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【0283】

工程３．化合物５４の調製。
５３（２７０ｍｇ、１当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４０％のＣＨ_３ＮＨ_２水溶液（２２５．７ｍｇ、５当量）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４０）に供し、白色固体の泡として５４（２２０ｍｇ、８１．７％）を得た。

【化132】

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【0284】

工程４．化合物５５の調製。
トリエチルアミン（１０１１．９ｍｇ、１０当量）及びＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（８０６．０５ｍｇ、５当量）を、５４（６６８ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：３０）に供し、白色固体の泡として５５（４９２ｍｇ、８４％）を得た。

【化133】

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【0285】

工程５．化合物５６の調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５５（１１３ｍｇ、１当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（１２０ｍｇ、１当量）の混合物に−１０℃でＴＨＦ（０．３２７ｍＬ、２．１当量）中の１．７Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌを滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供し、白色固体として５６（１２６ｍｇ、６８．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．１５〜６．２０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００〜５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８０〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．１９（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．４０（ｍ，１６Ｈ）、０．７６〜０．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．５７．［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９６．５。

【0286】

実施例２６：化合物６０の調製。

【化134】

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【0287】

工程１．化合物５７の調製。
６（２０ｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に５±５℃で順にイミダゾール（１６．６ｇ）、ＴＩＰＤＳＣｌ_２（２８．９ｇ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間放置した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム水、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残留物（３２ｇ）を得た。

【化135】

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【0288】

工程２．化合物５８の調製。
５７（９．８ｇ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ、４．８当量）中の１．７Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌを０℃〜５℃で滴加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ｎ−アミルクロロホルメート（２．７ｇ、１．０５当量）をゆっくりと添加した。混合物を０℃〜５℃で３時間〜４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して油として５８（１０．７ｇ）を得た。

【化136】

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【0289】

工程３．化合物５９の調製。
トリエチルアミン（１０．１１９ｇ）及びＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（８．６ｇ、５当量）を、５８（７．３ｇ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：３０）に供して白色固体として５９（４．３ｇ、９１％）を得た。

【化137】

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【0290】

工程４．化合物６０の調製。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５９（２ｇ、１当量）及びＰＰＡＬ−Ｓ（２．３ｇ、１．１当量）の混合物に−５℃でＴＨＦ（５．６ｍＬ、２．１当量）中の１．７Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌを滴加した。混合物を−２０±５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供し、白色固体として６０（１．５ｇ、４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，５Ｈ）、６．２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂｒ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ，６Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１０．５。

【0291】

生物学的データ
実施例２７．アッセイ方法論及び追加の生物学的データ
抗ウイルス効力（ＥＣ_５０）及び細胞毒性（ＴＣ_５０）の並行決定のため、ジシストロニックなＨＣＶ遺伝子型１ｂルシフェラーゼレポーターレプリコンを持つＨｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ ＥＴ細胞を、２連の９６ウェルプレートに７．５×１０^３細胞／ｍｌで蒔いた。プレートを化合物の添加に先立って２４時間培養した。被験物質の連続する６つの３．２倍（one half log：１／２ｌｏｇ）希釈系列（１００．０μＭの高試験濃度又は１．０μＭの高試験濃度）、及びヒトインターフェロン−アルファ２ｂ（高試験１０．０Ｕ／ｍｌ）を細胞培養培地中に用意し、各希釈について３連のウェルで培養した細胞に添加した。試験プレート中６個のウェルは、処理していない対照として培地のみを加えた。化合物の存在下での７２時間の培養の後、ＸＴＴで染色することによる細胞毒性の判定のためプレートの１つを使用し、その他をルシフェラーゼレポーター活性の判定による抗ウイルス効力に対し使用した。ＴＣ_５０及びＥＣ_５０の値を決定するため、細胞毒性及び効力のデータを収集し、カスタマイズしたＥｘｃｅｌワークブックに取り込んだ。式Ｉ〜式ＶＩＩの化合物に対するデータを下記表７に示す。さらに、図２は、化合物５−２及びソホスブビルに対するＨＣＶ複製阻害曲線を示す。図２からわかるように、化合物５−２はＥＣ_５０＝４ｎＭを有するのに対し、ソホスブビルはＥＣ_５０＝５３ｎＭを有する。ｙ軸はウイルス対照に対するパーセントであり、ｘ軸はμＭ単位の薬物の濃度である。図３は、化合物２５及びソホスブビルに対するＨＣＶ複製阻害曲線を示す。化合物２５はＥＣ_５０＝４ｎＭを有し、ソホスブビルはＥＣ_５０＝５３ｎＭを有する。ｙ軸はウイルス対照に対するパーセントであり、ｘ軸はμＭ単位の薬物の濃度である。図４は、化合物５−２、化合物２５、化合物２７及びソホスブビルに対する抗ＨＣＶ活性のアッセイ内比較を示す。ｙ軸はウイルス対照に対するパーセントであり、ｘ軸はμＭ単位の薬物の濃度である。

【0292】

野生型及び抵抗性に関連する変異体を含む様々な患者に由来するＨＣＶ遺伝子型を使用して、試験化合物に対するそれらの相対的な複製感受性を判定した。ＨＣＶ患者の血漿から単離したウイルスＲＮＡを使用して、ＮＳ５Ｂゲノム領域を含むレプリコン耐性試験ベクター（ＲＴＶ）を用意した。ＮＳ５Ｂ領域をそれぞれ逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅し、ＨＣＶレプリコンＲＴＶへクローニングした後、Ｈｕｈ−７細胞中への電気穿孔によって移された。段階希釈した試験化合物がない状態及びその存在下での７２時間〜９６時間のインキュベーションの後に、ウイルス複製をルシフェラーゼ活性によって測定し、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を決定した。

【0293】

表２は、野生型、及び抵抗性に関連する変異体を含む様々な臨床分離株に対する、化合物２５、化合物２７、化合物５−２及びソホスブビルに対するＩＣ_５０及びＩＣ_９５の値を報告する。

【0294】

全ての化合物は、ソホスブビルよりもＨＣＶ複製に対して著しく有効であり、２５、２７、及び５−２の化合物はいずれも、Ｌ１５９Ｆ、Ｌ１５９Ｆ、Ｓ２８２Ｔ、及びＣ３１６Ｎの突然変異体に対する交差耐性の何らの証拠も示さなかった。

【0295】

【表4】

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【0296】

試験化合物に対するＨＣＶの野生型Ｓ２８２Ｔ突然変異体の感受性を判定するため、一過性トランスフェクトアッセイを行った。Ｈｕｈ−７細胞を、Ｔ７プロモーターから、野生型又はＳ２８２ＴのＨＣＶレプリコンプラスミドから転写されたＲＮＡの存在下で電気穿孔した。トランスフェクトした細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地中、１ウェル当たり７．５×１０^３細胞で９６ウェルプレートに蒔いた。２４時間のインキュベーションの後、培地を除去して、試験化合物を含まない、又は様々な濃度の試験化合物を含む新しい培地で置き換えた。更に９６時間のインキュベーションの後、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ（商標）Ｐｌｕｓルミネセンスレポーター遺伝子キット（コネチカット州シェルトンのPerkin Elmer）を用いてルシフェラーゼエンドポイントにより抗ＨＣＶ活性を測定した。２連のプレートを処理し、テトラゾリウム色素ＸＴＴによって染色することによる細胞毒性の評価のため並行してインキュベートした。

【0297】

表３は、ＨＣＶ野生型及びＳ２８２Ｔレプリコンに対する、化合物２５、化合物２７、化合物５−２及びソホスブビルに対するＩＣ_５０及びＩＣ_９５の値を報告する。

【0298】

全ての化合物はソホスブビルよりもＨＣＶ複製に対して著しく有効であり、２５、２７、又は５−２の化合物はいずれもＳ２８２Ｔ変異体に対する交差耐性の証拠を何ら示さなかった。

【0299】

【表5】

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【0300】

新鮮なヒト全血、及びヒト肝臓Ｓ９画分中の選択された化合物の安定性を、１０μＭの試験化合物を含むインキュベーションにおいて判定した。０分、３０分及び６０分、及び最長１２０分間のインキュベーションの後、アリコートを取り出し、直ちに３容量の氷冷メタノール／アセトニトリル（１：１、体積／体積）で抽出した。抽出物を遠心分離機にかけ、変化していない試験化合物及び可能性のある代謝産物の濃度についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより上清を分析した。

【0301】

図５は、ヒト血液中の化合物５−２及び全ての２−アミノ誘導体の優れた安定性を示す。

【0302】

興味深いことに、図６は、ヒト肝臓Ｓ９画分による、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^２−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートの２’−デオキシ−２’−αーフルオロ−２’−β−メチル−Ｎ^６−メチル−２，６−ジアミノプリンヌクレオシドホスホルアミデートへのｉｎ ｖｉｔｒｏでの経時的な脱アルキル化を示す。さらに、化合物５−２及びその他の２−アミノ誘導体と比較して、予期されていない、より速くより広範囲な比率のヒト肝臓Ｓ９画分によるカルバメート部分の開裂が観察された（図７）。

【0303】

実施例２８．ＨＣＶ（ｇｔ１ｂ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイ
ＨＣＶ（ｇｔ１ｂ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害を、希釈系列のＴＡ、ＨＣＶ（−）鎖３’ＵＴＲ領域に相補的なｉｎ ｖｉｔｒｏで転写されたウイルスＲＮＡ、ポリメラーゼ、放射性同位体識別リボヌクレオチド、２５０μＭの非競合ｒＮＴＰ、及び１μＭの競合ｒＮＴＰを含む反応混合物中におけるｄｅ ｎｏｖｏ重合を測定することにより、３回繰り返して判定した。５０％阻害（ＩＣ_５０）をもたらしたＴＡ濃度を、得られた阻害曲線から決定した。

【0304】

実施例２９．ヒト骨髄始原細胞アッセイ
新鮮なヒト骨髄始原細胞（Invitrogen）を、ＢＦＵ−Ｅ又はＧＭ−ＣＳＦに特異的な培養培地のいずれかに懸濁し、６ウェルプレート中、三連のＴＡの希釈系列に対して１０^５細胞／ウェルで添加した。１４日間のインキュベーションの後、ＣＣ_５０値を決定するためにコロニー数を使用した。ＢＦＵ−Ｅコロニーをベンジジン技術を使用して確認した。

【0305】

化合物２５、化合物２７及び化合物５−２は、骨髄幹細胞に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞毒性を示さない。

【0306】

実施例３０．ｉＰＳ心筋細胞アッセイ
ｉＰＳ心筋細胞（Cellular Dynamics）を１ウェル当たり１．５×１０^４細胞でマイクロリットルプレートに蒔いた。４８時間のインキュベーションの後、細胞を洗浄し、段階希釈したＴＡを含む維持培地を３連で添加した。更に３日間インキュベートした後、細胞の生存率をＸＴＴで染色することにより測定し、ＣＣ_５０値を計算した。

【0307】

化合物２５、化合物２７及び化合物５−２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてｉＰＳ心筋細胞に対して細胞毒性を示さない。

【0308】

実施例３１．ヒトＤＮＡポリメラーゼアッセイ
ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγ（ＣＨＩＭＥＲｘ）の阻害を、段階希釈したＴＡ、０．０５ｍＭ ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、及びｄＡＴＰ、１０μＣｉ［^３２Ｐ］−α−ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０μｇの活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ及び各ポリメラーゼに対して特異的な追加の試薬の反応混合物中において３回繰り返して判定した。３０分間のインキュベーションの後、［α−^３２Ｐ］−ＧＴＰの組み込みを測定し、得られたインキュベーション曲線を、ＩＣ_５０値を計算するために使用した。

【0309】

トリホスフェートであるβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチルグアニントリホスフェートだけでなく、化合物２５、化合物２７、及び化合物５−２のトリホスフェートアナログも、ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β又はγを阻害しない。

【0310】

実施例３２．ヒト肝細胞共培養物
Hepregenによって確立された手順に従い、マイクロタイタープレート中に凍結保存された雌性ヒト肝細胞（単一のドナー）及び３Ｔ３ Ｊ２マウス線維芽細胞を蒔いて作製した、マイクロパターン化ヒト肝細胞共培養物（ＨｅｐａｔｏＰａｃ（商標）、Hepregen Corporation）におけるＡＬＴ漏出、尿素産生、アルブミン分泌及び細胞ＡＴＰの含有量の測定を３回繰り返して、細胞毒性及び肝細胞の健康を評価した。培養培地を、ＴＡ、試験物質（０μＭ、１μＭ、１０μＭ又は３０μＭ）を含む新鮮な培地で１６日間に亘り２日又は３日毎に交換した。ＡＬＴ及び尿素含有量について２日目、５日目、７日目、９日目、１２日目、１６日目及び２１日目に、またアルブミン含有量については２日目、５日目、７日目及び９日目に使用済み培養培地をアッセイした。細胞ＡＴＰレベルを９日目及び２１日目に測定した。間質細胞のみ（stromal-only）の対照培養物（ネズミ科３Ｔ３線維芽細胞）中のＡＴＰシグナルをヒトＨｅｐａｔｏＰａｃ共培養物のものから引いて、肝細胞特異的な効果を得た。下記表４、表５及び表６を参照されたい。

【0311】

最大３０μＭの濃度の化合物５−２は、マイクロパターン化共培養ヒト肝細胞で最長１２日間インキュベートした場合に、ＡＬＴ漏出、アルブミン分泌、尿素産生及び細胞ＡＴＰの含有量によって測定される細胞毒性の徴候を示さなかった。延長曝露（最長２１日の培養）で検出された細胞毒性のわずかな兆候は、ソホスブビルで観察されたものよりも著しく下回った。下記表４、表５及び表６を参照されたい。

【0312】

ＩＮＸ−１８９は、ヒト共培養肝細胞に対して細胞毒性が高く、全ての測定によって、早くも２日目にアルブミン分泌の減少及び細胞毒性を示した。ソホスブビルは、同じ条件下でＡＴ−５１１よりも高い細胞毒性を示した。

【0313】

【表6】

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【0314】

【表7】

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【0315】

【表8】

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【0316】

実施例３３．代謝研究
化合物２５、化合物２７及び化合物５−２の代謝を、１０μＭの濃度で、ヒト、イヌ及びマウスの肝細胞の新鮮な初代培養物において調査した。マトリゲルを上塗りした６ウェルプレートに播種した、ヒト（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、性別混合、１０名のドナーより収集）、雄性ビーグル犬（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）、及び雄性ＩＣＲ／ＣＤ−１マウス（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、８匹のドナー）に由来する肝細胞を、１０μＭ ＴＡと共に、シングレット（singlet）でインキュベートした。２時間、４時間、６時間、８時間又は２４時間の後に、ヌクレオチドプロドラッグ、及びそれらの可能性のある代謝産物（プロドラッグ、モノホスフェート、トリホスフェート及びヌクレオシド）の細胞内レベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。定量限界を下回る濃度（プロドラッグ、モノホスフェート及びヌクレオシドについて１．５ｐｍｏｌ／１０^６細胞、並びにトリホスフェートに対して１２ｐｍｏｌ／１０^６細胞）を標準曲線から推定した。

【0317】

化合物β−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニントリホスフェートは、培養ヒト肝細胞で観察される化合物２５、化合物２７及び化合物５−２の主な代謝産物であり、０．１５μＭのＩＣ_５０を有する、ＨＣＶ（ｇｔ１ｂ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの強力な阻害剤である。

【0318】

図８は、ヒト肝細胞において主な化合物２５の代謝産物を示す。

【0319】

図９は、ヒト肝細胞において主な化合物２７の代謝産物を示す。

【0320】

図１０は、ヒト肝細胞において主な化合物５−２の代謝産物を示す。

【0321】

図１１は、化合物２５、化合物２７及び化合物５−２に対する活性化経路を示す。図からわかるように、化合物２５、化合物２７及び化合物５−２は、それらの対応するモノホスフェートアナログに変換された後、共通のＭＰアナログ、すなわちβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニンモノホスフェート（化合物６１）へと代謝される。その後、モノホスフェートは、活性なトリホスフェート、すなわちβ−Ｄ−２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−メチル−グアニントリホスフェート（化合物６２）へと段階的にリン酸化される。

【0322】

実施例３４．対照
ＩＮＸ−１８９（ＩＮＸ−０８１８９／ＢＭＳ−９８６０９４）及びソホスブビルを上記実施例において対照として使用した。

【0323】

２つの最も強力なヌクレオチドプロドラッグ、化合物２５及び化合物２７は、Ｈｕｈ−７細胞、ヒト骨髄幹細胞及びヒト心筋細胞において１００μＭ超のＣＣ_５０値と共に、優れた選択性を実証した。全ての宿主細胞株において、ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β又はγの阻害、他のＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルスに対する活性、及び毒性は最大１００μＭの濃度まで観察されなかった。

【0324】

表７は、ＥＣ_５０／ＥＣ_９５（μＭ）及びＣＣ_５０（μＭ）の結果と共に、ＨＣＶレプリコンアッセイで試験した化合物を説明する表である。

【0325】

【表9】

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【0326】

本明細書に記載されるβ−Ｄ−２’−Ｄ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−置換−２−修飾−Ｎ^６−置換プリンヌクレオチドは、ＨＣＶウイルスに対して顕著な活性を示す。本発明による化合物を、よく知られており文献で見られる従来のアッセイを使用して、所望の相対活性についてアッセイする。

【0327】

例えば、上記化合物の抗ＨＣＶ活性及び細胞毒性は、Ｈｕｈ７ ＥＴ細胞におけるＨＣＶサブゲノムＲＮＡレプリコンアッセイシステムで測定されてもよい。（Korba, et al., Antiviral Research 2008, 77, 56を参照されたい）。結果は、陽性対照、２’−Ｃ−Ｍｅシトシン｛２’−Ｃ−Ｍｅ−Ｃ｝（Pierra, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 6614.）と比較して要約することができる。

【0328】

抗Ｃ型肝炎ウイルス活性に対する別のｉｎ−ｖｉｔｒｏのアッセイは、Stuyver, et al.による米国特許であり、更にPharmasset, Inc.に譲渡された米国特許第７，７１８，７９０号に記載される。

【0329】

本明細書は、本発明の実施形態を参照して記載される。本明細書における教示により、当業者は、所望の目的に対して本発明を修正することができ、かかる変形は本発明の範囲に含まれるものとされる。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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