特許 6779232 ウイルス感染の治療又は予防のための新規オキサチオランカルボン酸と誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6779232

(24)【登録日】2020年10月15日

(45)【発行日】2020年11月4日

(54)【発明の名称】ウイルス感染の治療又は予防のための新規オキサチオランカルボン酸と誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/04 20060101AFI20201026BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201026BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/04 351

   C07D513/04CSP

   A61P31/20

   A61P43/00 111

   A61P1/16

   A61K31/519

   A61K31/5377

【請求項の数】28

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2017-558025(P2017-558025)

(86)(22)【出願日】2016年5月4日

(65)【公表番号】特表2018-515503(P2018-515503A)

(43)【公表日】2018年6月14日

(86)【国際出願番号】EP2016059949

(87)【国際公開番号】WO2016180691

(87)【国際公開日】20161117

【審査請求日】2019年4月26日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2015/078578

(32)【優先日】2015年5月8日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(74)【代理人】

【識別番号】100203769

【弁理士】

【氏名又は名称】大沢 勇久

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ハイシア

(72)【発明者】

【氏名】ウー，グオローン

(72)【発明者】

【氏名】ユイン，ホーンイーン

【審査官】 池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１６／０５５５５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０１６２３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−０７９８４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−０７９２５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０３／０２０２２２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項2】

Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）：

【化2】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項4】

Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項5】

Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項6】

Ｒ^３が、メチル、エチル、シクロプロピル、又はアリルである、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項7】

Ｗが−ＣＨ_２−である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項8】

Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１〜請求項３、請求項５、および請求項７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項9】

Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項10】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
５−アミノ−３−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸より選択される、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項11】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
５−アミノ−３−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸より選択される、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項12】

式（ＩＩ）：

【化3】

［式中：
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、又はＣ_１−６アルキルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項13】

Ｒ^４が、Ｈ、アセチル、フェニルカルボニル、又はメチルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項14】

請求項１２又は１３に記載の式（ＩＩａ）：

【化4】

［式中：
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、又はＣ_１−６アルキルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項15】

Ｒ^４が、Ｈ、アセチル、フェニルカルボニル、又はメチルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項16】

Ｒ^４がフェニルカルボニルである、請求項１２〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項17】

Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルである、請求項１２、請求項１４、および請求項１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項18】

Ｒ^５が、メチル、エチル、シクロプロピル、又はアリルである、請求項１２〜請求項１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項19】

Ｗが−ＣＨ_２−である、請求項１２〜請求項１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項20】

Ｒ^４がフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１２、請求項１４、請求項１６、請求項１７、および請求項１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項21】

Ｒ^４がフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、請求項１２〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項22】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］である、請求項１２〜請求項２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。

【請求項23】

以下の工程（ａ）〜工程（ｈ）：
（ａ）式（ＸＩ）：

【化5】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１である］の化合物の塩基との反応；
（ｂ）式（ＸＩＩ）：

【化6】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１である］の化合物の塩基との反応；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）：

【化7】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１である］の化合物の、カップリング試薬の存在下でのＲ^６Ｒ^７ＮＨとの反応；
（ｄ）式（Ｐ７）：

【化8】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の塩基との反応；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）：

【化9】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の塩基との反応；
（ｆ）式（ＸＸＶＩＩ）：

【化10】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の塩基との反応；
（ｇ）式（ＸＸＶＩＩＩ）：

【化11】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の、カップリング試薬の存在下でのＲ^６Ｒ^７ＮＨとの反応；
（ｈ）式（ＸＸＶ）：

【化12】

［式中、Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の、シリルエーテル化剤及びルイス酸の存在下での化合物Ｘとの反応；

【化13】

［又は、式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５は、請求項１〜請求項９、請求項１２〜請求項２２のいずれか１項に定義される通りであり；Ｒ^６とＲ^７は、ＨとＣ_１−６アルキルより独立して選択されるか又は、それらが付く窒素と一緒にヘテロシクリルアミノを形成する］
のいずれかの方法を含んでなる、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法。

【請求項24】

請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。

【請求項25】

請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。

【請求項26】

請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＴＬＲ７アゴニストとしての使用のための医薬組成物。

【請求項27】

請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、インターフェロン−αの産生を誘導するための使用のための医薬組成物。

【請求項28】

Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための医薬組成物であって、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に定義される化合物の治療有効量を含む、前記医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する、新規オキサチオランカルボン酸とそれらの対応する誘導体、及びそれらのプロドラッグ、並びに、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、並びに医薬品としての潜在的な使用に関する。

【0002】

本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）：

【0003】

【化1】

【0004】

の化合物とそれらのプロドラッグである、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）：

【0005】

【化2】

【0006】

の化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｗ、及びＡは、下記に記載される］、又はそれらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。

【背景技術】

【0007】

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広範囲の保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。それらは、侵入病原体を感知することと後続の自然免疫応答の開始に重要な役割を担う。ヒトでは、ＴＬＲファミリーに１０種のメンバーが知られていて、それらは、細胞外ロイシンリッチドメインと、保存性Ｔｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含有する細胞質テールを特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリーでは、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９がエンドソーム内に位置している。ＴＬＲ７は、特定の低分子リガンド（即ち、ＴＬＲ７アゴニスト）又はそのネイティブリガンド（即ち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）へ結合することによって活性化され得る。ｓｓＲＮＡのＴＬＲ７への結合に続いて、この受容体は、その二量体型での構造変化を受けて、続いて、骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）が含まれる、アダプタータンパク質をその細胞質ドメインで動員すると考えられている。ＭｙＤ８８経路を介した受容体シグナル伝達カスケードの始動に続いて、インターフェロン調節因子７（ＩＲＦ−７）及び核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）のような細胞質転写因子が活性化される。次いで、これらの転写因子は、核内へ移行して、様々な遺伝子、例えば、ＩＦＮ−α遺伝子と他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始させる。ＴＬＲ７は、形質細胞様細胞上で、そしてまたＢ細胞上で主に発現される。免疫細胞の応答変化が慢性ウイルス感染の間の自然免疫応答の低下へ寄与する場合がある。故に、アゴニスト誘発性のＴＬＲ７の活性化は、慢性ウイルス感染症の治療への新規アプローチとなる可能性がある（D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333）。

【0008】

慢性ＨＢＶ感染への現行の療法は、従来型の抗ウイルスヌクレオシ（チ）ド類似体とより最近のペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）という、２種の異なるタイプの薬物に基づく。経口ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ＨＢＶ複製を抑制することによって作用する。これは、終生の治療コースであって、その間には、薬剤耐性がしばしば生じる。代替の選択肢として、一部の慢性感染ＨＢＶ患者を一定の治療期間内で治療するのに、ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が使用されてきた。これにより、少なくともごく数パーセントのＨＢＶ患者ではセロコンバージョンが達成されたが、その副作用により、それはほとんど忍容し得ない。注目すべきことに、ＨＢｓＡｇセロコンバージョンとして定義される機能的治癒は、現行のいずれの療法でもごく稀である。故に、ＨＢＶ患者を機能的治癒に向けて治療するための新世代の治療オプションが喫緊に求められている。経口ＴＬＲ７アゴニストでの治療は、より大きな効力をより良好な忍容性で提供する有望な解決法の代表となる。ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は、慢性ＨＢＶを治療するのに現在使用されて、抗ウイルス性ヌクレオシ（チ）ド類似体を用いた潜在的に終生の治療法への代替法である。慢性ＨＢＶ患者の亜集合では、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法が一定期間の療法の後にウイルスの持続的な免疫学的制御を誘導する可能性がある。しかしながら、インターフェロン療法でセロコンバージョンを達成するＨＢＶ患者の百分率は低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者で２７％まで）、その治療は、典型的には、ほとんど忍容し得ない。さらに、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αとヌクレオシ（チ）ド治療のいずれでも、機能的治癒（ＨＢｓＡｇ消失とセロコンバージョンとして定義される）は、ごく稀である。これらの限界に鑑みて、慢性ＨＢＶを治療してその機能的治癒を引き起こすための改善された治療オプションが喫緊に求められている。経口の低分子ＴＬＲ７アゴニストでの治療は、より優れた有効性及び忍容性を提供する潜在可能性がある、有望なアプローチである（T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849）
事実、いくつかの同定されたＴＬＲ７アゴニストが治療目的のために考慮されてきた。これまでのところ、イミキモド（Imiquimod）（ＡＬＤＡＲＡ^ＴＭ）は、ヒト乳頭腫ウイルスによる皮膚病変を治療するための局所使用に米国ＦＤＡが承認した、ＴＬＲ７アゴニスト薬である。ＴＬＲ７／８のデュアルアゴニストであるレジキモド（resiquimod）（Ｒ−８４８）とＴＬＲ７アゴニストの８５２Ａについては、ヒト性器ヘルペスと化学療法抵抗性転移性メラノーマを治療することについてそれぞれ評価されてきた。ＡＮＡ７７３は、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染と慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染のある患者の治療用に開発された、経口プロドラッグＴＬＲ７アゴニストである。ＧＳ−９６２０は、経口で利用可能なＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相試験では、慢性Ｂ型肝炎患者において、ＧＳ−９６２０での治療が安全で十分に忍容されて、用量依存的なＩＳＧ１５ ｍＲＮＡ誘導をもたらすことが実証された（E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946）。故に、より多くの治療解決法を提供するか又は既存の部分的に有効な治療法を置き替えるための新たなＨＢＶ治療法として、強力で安全なＴＬＲ７アゴニストを開発することへの高い未充足の臨床ニーズが存在する。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性を有する、一連の新規３位置換５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物とそれらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、ＴＬＲ７受容体のようなＴｏｌｌ様受容体を活性化することによってＳＥＡＰレベルの増加を誘導するこのような化合物の生物活性、ヒト肝細胞の存在下でのプロドラッグの親化合物への代謝的変換、並びにそのような化合物と、これらの化合物とそれらのプロドラッグを含んでなるそれらの医薬組成物の、ＨＢＶ又はＨＣＶのような感染性疾患を治療又は予防するための療法的又は予防的な使用を提供する。本発明はまた、優れた活性のある化合物を提供する。

【0010】

本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）：

【0011】

【化3】

【0012】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。

【0013】

本発明はまた、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）：

【0014】

【化4】

【0015】

［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、又はＣ_１−６アルキルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］のプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。

【0016】

本発明はまた、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品とそれらの生産、並びに式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグ、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の、ＴＬＲ７アゴニストとしての使用に関する。従って、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物又は式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）のそれらのプロドラッグは、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムを用いた、ＨＢＶ及び／又はＨＣＶ感染の治療又は予防に有用である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の諸定義について説明するのは、本発明について記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を明示して定義するためである。

【0018】

諸定義
本明細書に使用されるように、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。

【0019】

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜１０個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。特別な態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和した単環式の環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクリルの例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、又はチアアザビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。

【0020】

「ヘテロシクリルアミノ」という用語は、そのヘテロシクリル環に窒素原子があるアミノ基を意味する。ヘテロシクリルアミノの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。

【0021】

「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖アルケニル基、例えば、ビニル、プロぺニル、アリル、ブテニル、等を意味する。特別な「Ｃ_２−６アルケニル」基は、アリルとビニルである。

【0022】

「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ_３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。

【0023】

「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである。特別な「Ｃ_１−６アルコキシ」基は、メトキシ又はエトキシである。

【0024】

「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである。特別な「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」基は、アセチルである。

【0025】

「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。

【0026】

「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくないわけではない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。

【0027】

「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の類の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。

【0028】

「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が含まれる。医薬的に許容される非毒性の有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂のような、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。

【0029】

１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物とそれらのプロドラッグは、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、又は光学活性がある単一異性体として存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分割することができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、例えば、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。

【0030】

本発明の化合物は、互変異性の現象を示す場合がある。化学式では、すべての可能な互変異性型を明確に図示することができないが、それらは、図示される化合物のどの互変異性型も表すように企図されていて、化学式によって図示される特定の化合物型にのみ限定されることを企図しないと理解されたい。例えば、式（ＩＩＩ）では、その置換基がそれらのエノール型又はそれらのケト型で示されるかどうかに拘らず、それらが同じ化合物（下記の例に示されるような）を表すものと理解される。

【0031】

【化5】

【0032】

［Ｒ_ｘは、実現可能なあらゆる置換基を意味する］
本発明の化合物の中には、単一の立体異性体（即ち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ化合物、及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在し得るものがある。すべてのそのような単一の立体異性体、そのラセミ化合物及び混合物が本発明の範囲内にあると企図される。好ましくは、光学活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。当業者に一般的に理解されているように、１つのキラル中心（即ち、１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物とは、２種の可能なエナンチオマーの１つから本質的になる（即ち、鏡像異性的に純粋である）化合物であって、１より多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物とは、ジアステレオ異性的に純粋であって鏡像異性的にも純粋である化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％は光学的に純粋である形態、即ち、少なくとも９０％（８０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、さらにより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態で使用される。付言すると、本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物とそれらのプロドラッグ、式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）、並びに他の化合物には、同定された構造の非溶媒和型だけでなく溶媒和型も含まれると企図される。例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）には、その指定構造の化合物が水和型と非水和型の両方で含まれる。他の溶媒和物の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンと複合した構造が含まれる。

【0033】

「プロドラッグ」という用語は、投与後に生体内で、例えば、対象の生体液又は酵素によって該化合物の薬理活性型へ代謝されて所望される薬理効果を産生する、化合物の型又は誘導体を意味する。プロドラッグについては、例えば、「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action（医薬設計及び医薬作用の有機化学）」、Richard B.Silverman（著）、アカデミック・プレス、サンディエゴ（2004）、第８章、Prodrugs and Drug Delivery System（プロドラッグとドラッグデリバリーシステム）」（497-558 頁）に記載されている。

【0034】

「医薬活性代謝産物」とは、特定の化合物又はその塩の身体中での代謝により産生される薬理活性産物を意味すると企図される。身体中へのエントリーの後で、ほとんどの薬物は、それらの物理特性及び生物学的効果を変化させ得る化学反応の基質となる。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を及ぼして、薬物が身体中に分布してそこから排出されるやり方を変化させる。しかしながら、ある場合には、薬物の代謝が治療効果のために必要とされる。

【0035】

「治療有効量」という用語は、対象へ投与される場合に、本明細書に記載される、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を緩和する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、対象の年齢と相対健常性、投与の経路及び形態、担当医師又は担当獣医師の判断、及び他の要因に依存して変動するものである。

【0036】

「医薬組成物」という用語は、治療有効量の医薬有効成分を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなり、それを必要とする哺乳動物（例、ヒト）へ投与される、混合物又は溶液剤を意味する。

【0037】

ＴＬＲ７アゴニストとプロドラッグ
本発明は、式（Ｉ）：

【0038】

【化6】

【0039】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。

【0040】

本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0041】

本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）：

【0042】

【化7】

【0043】

［式中、
Ｒ^１は、ＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0044】

本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0045】

本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0046】

本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ^３が、メチル、エチル、シクロプロピル、又はアリルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0047】

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｗが−ＣＨ_２−である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。 本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0048】

本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ^１がＯＨであり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^３は、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0049】

本発明の別の態様は、（ｘ）以下：
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
５−アミノ−３−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特別な化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0050】

本発明の別の態様は、（ｘｉ）以下：
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
５−アミノ−３−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸；
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）のより特別な化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0051】

本発明の別の態様は、（ｘｉｉ）式（ＩＩ）：

【0052】

【化8】

【0053】

［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、又はＣ_１−６アルキルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0054】

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ^４が、Ｈ、アセチル、フェニルカルボニル、又はメチルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0055】

本発明の別の態様は、（ｘｉｖ）式（ＩＩａ）：

【0056】

【化9】

【0057】

［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、又はＣ_１−６アルキルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はヘテロシクリルアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0058】

本発明のさらなる態様は、（ｘｖ）Ｒ^４が、Ｈ、アセチル、フェニルカルボニル、又はメチルフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、アリル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0059】

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）Ｒ^４がフェニルカルボニルである、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0060】

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はＣ_３−７シクロアルキルである、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0061】

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ^５が、メチル、エチル、シクロプロピル、又はアリルである、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0062】

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｘ）Ｗが−ＣＨ_２−である、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0063】

本発明のさらなる態様は、（ｘｘ）Ｒ^４がフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0064】

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉ）Ｒ^４がフェニルカルボニルであり；
Ｒ^５は、メチル、エチル、又はシクロプロピルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、ＯＨ、メトキシ、ＣＨ_３ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ−、又はモルホリニルである、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0065】

本発明の別の態様は、（ｘｘｉｉ）安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］である、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の特別な化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。

【0066】

合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、これらの化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にＲ^１〜Ｒ^５は、他に示さなければ、上記に定義した通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。

【0067】

スキーム１：

【0068】

【化10】

【0069】

スキーム１に図示されるように、本発明の合成は、ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（ＩＶ）とメルカプトコハク酸（Ｖ）より出発し、これらをトルエンのような有機溶媒において触媒量のｐ−ＴｓＯＨのような酸とともに還流させて、カルボン酸（ＶＩ）を得る。ＣＤＩのようなカップリング試薬の存在下に、又はＴＭＳＣＨＮ_２とともにカルボン酸（ＶＩ）のエステル化を達成して、エステル（ＶＩＩ）を得る。エステル（ＶＩＩ）をＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３のような還元剤でさらに還元して、ヘミアセタール（ＶＩＩＩ）を得る。ヘミアセタール（ＶＩＩＩ）を無水酢酸のような酸無水物でアシル化して、化合物ＩＸを得る。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のような適切なシリルエーテル化剤とＴＭＳＩのようなルイス酸の存在下での化合物ＩＸの化合物Ｘとのカップリングによって、化合物ＸＩを得る。ＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３のような塩基性条件下で化合物ＸＩの脱保護化を達成して化合物ＸＩＩを得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに分離させて、化合物Ｐ１と化合物Ｐ２を得る。ＬｉＯＨ水溶液のような塩基性条件下での化合物ＸＩＩの加水分解によってカルボン酸（ＸＩＩＩ）を得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに分離させて、化合物Ｐ３と化合物Ｐ４を得る。ＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下にカルボン酸（ＸＩＩＩ）をＲ^６Ｒ^７ＮＨとカップリングさせてアミド化合物ＸＩＶを得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに分離させて、化合物Ｐ５と化合物Ｐ６を得る。

【0070】

スキーム２：

【0071】

【化11】

【0072】

スキーム２に明示されるように、この合成も、アルデヒド（ＸＶ）（合成については、J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3450-3451 を参照のこと）とメルカプトコハク酸（Ｖ）より出発してよく、これらをトルエンのような有機溶媒において触媒量のｐ−ＴｓＯＨのような酸とともに還流させて、化合物ＸＶＩを得る。ＣＤＩのようなカップリング試薬の存在下に、又はＴＭＳＣＨＮ_２とともに化合物ＸＶＩのカルボン酸のエステル化を達成して、エステル（ＸＶＩＩ）を得る。エステル（ＶＩＩ）をＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３のような還元剤でさらに還元して、ヘミアセタール（ＸＶＩＩＩ）を得る。このヘミアセタールを無水酢酸のような酸無水物でアシル化して、化合物ＸＩＸを得る。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のような適切なシリルエーテル化剤とＴＭＳＩのようなルイス酸の存在下での化合物ＸＩＸの化合物Ｘとのカップリングによって、化合物ＸＸを得る。ＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３のような塩基性条件下で化合物ＸＸの脱保護化を達成して化合物Ｐ７を得る。ＬｉＯＨ水溶液のような塩基性条件下での化合物Ｐ７の加水分解によって、カルボン酸（Ｐ８）を得る。

【0073】

スキーム３：

【0074】

【化12】

【0075】

あるいは、スキーム３に図示されるように、この合成は、アルデヒド（ＸＶ）（合成については、J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3450-3451 を参照のこと）と（Ｓ）−２−メルカプトコハク酸（ＸＸＩ）より出発してもよく、これらをトルエンのような有機溶媒において触媒量のｐ−ＴｓＯＨのような酸とともに還流させて、化合物ＸＸＩＩを得る。ＣＤＩのようなカップリング試薬の存在下に、又はＴＭＳＣＨＮ_２とともにカルボン酸（ＸＸＩＩ）のエステル化を達成して、エステル（ＸＸＩＩＩ）を得る。エステル（ＸＸＩＩＩ）をＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３のような還元剤でさらに還元して、ヘミアセタール（ＸＸＩＶ）を得る。ヘミアセタール（ＸＸＩＶ）を無水酢酸のような酸無水物でアシル化して、化合物ＸＸＶを得る。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のような適切なシリルエーテル化剤とＴＭＳＩのようなルイス酸の存在下での化合物ＸＸＶの化合物Ｘとのカップリングによって、化合物ＸＸＶＩを得る。ＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３のような塩基性条件下で化合物ＸＸＶＩの脱保護化を達成して化合物ＸＸＶＩＩを得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに分離させて、化合物Ｐ９と化合物Ｐ１０を得る。ＬｉＯＨ水溶液のような塩基性条件下での化合物ＸＸＶＩＩの加水分解によってカルボン酸（ＸＸＶＩＩＩ）を得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに分離させて、化合物Ｐ１１と化合物Ｐ１２を得る。ＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下にカルボン酸（ＸＸＶＩＩＩ）をＲ^６Ｒ^７ＮＨとカップリングさせてアミド化合物ＸＸＩＸを得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに分離させて、化合物Ｐ１３と化合物Ｐ１４を得る。

【0076】

本発明はまた、以下の反応を含んでなる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の製造のための方法に関する：
（ａ）式（ＸＩ）：

【0077】

【化13】

【0078】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１である］の化合物の塩基との反応；
（ｂ）式（ＸＩＩ）：

【0079】

【化14】

【0080】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１である］の化合物の塩基との反応；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）：

【0081】

【化15】

【0082】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１である］の化合物の、カップリング試薬の存在下でのＲ^６Ｒ^７ＮＨとの反応；
（ｄ）式（Ｐ７）：

【0083】

【化16】

【0084】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の塩基との反応；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）：

【0085】

【化17】

【0086】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の塩基との反応；
（ｆ）式（ＸＸＶＩＩ）：

【0087】

【化18】

【0088】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の塩基との反応；
（ｇ）式（ＸＸＶＩＩＩ）：

【0089】

【化19】

【0090】

［式中、Ｒ^ａは、Ｈ又はＲ^１であり；Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の、カップリング試薬の存在下でのＲ^６Ｒ^７ＮＨとの反応；
（ｈ）式（ＸＸＶ）：

【0091】

【化20】

【0092】

［式中、Ｒ^ｂは、Ｒ^３又はＲ^５である］の化合物の、シリルエーテル化剤及びルイス酸の存在下での化合物Ｘとの反応
［又は、式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、上記に定義される］。

【0093】

工程（ａ）及び（ｅ）において、塩基は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３であり得る。
工程（ｂ）、（ｄ）、及び（ｆ）において、塩基は、例えば、ＬｉＯＨであり得る。
工程（ｃ）及び（ｇ）において、カップリング試薬は、例えば、ＨＡＴＵであり得る。

【0094】

工程（ｈ）において、シリルエーテル化剤は、例えばＢＳＡであり得て、ルイス酸は、例えばＴＭＳＩであり得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物も、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的である。

【0095】

医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグを、周囲温度で、適切なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲に亘る。１つの例では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグを酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグは、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。

【0096】

組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医師に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＴＬＲ７受容体を活性化してＩＦＮ−αと他のサイトカインを産生することをもたらすのに必要な最小量であり、限定されないが、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療又は予防にこれを使用し得る。

【0097】

１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ、あるいは約０．１〜３０ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約２０〜約１０００ｍｇを含有する。

【0098】

本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与し得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。

【0099】

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの都合の良い投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬品製剤に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。

【0100】

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（アンセルの医薬剤形と薬物送達系）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「Remington: The Science and Practice of Pharmacy（レミントン：調剤の科学及び実践）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「Handbook of Pharmaceutical Excipients（医薬賦形剤ハンドブック）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその医薬製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。

【0101】

好適な経口剤形の例は、約２０〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約３０〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、２０〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアロゾル製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。

【0102】

故に、ある態様には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグ、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）、又はそれらの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを含んでなる医薬組成物が含まれる。

【0103】

さらなる態様には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグ、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）、又はそれらの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。

【0104】

別の態様には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグ、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）、又はそれらの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを含んでなる、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療において使用するための医薬組成物が含まれる。

【0105】

適応症と治療の方法
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染を治療するか又は予防することの必要な患者においてそれをするための方法を提供する。

【0106】

さらに本発明は、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそれらのプロドラッグ、又は本発明の他の化合物の治療有効量を患者の血流へ導入するための方法を提供する。

【0107】

本発明の方法は、ヒト患者に特によく適している。特に、本発明の方法及び用量は、限定されないが、ＨＢＶ及び／又はＨＣＶ感染患者に有用であり得る。本発明の方法及び用量は、他の抗ウイルス治療を受けている患者にも有用である。本発明の予防方法は、ウイルス感染のリスクがある患者に特に有用である。これらの患者には、限定されないが、医療従事者（例えば、医師、看護師、ホスピス介護者）；軍人；教師；保育士；海外現地（特に、第三世界の現地）へ旅行するか又はそこで暮らす患者（社会支援ワーカー、宣教師、及び外交官が含まれる）が含まれる。最後に、本発明の方法及び組成物には、難治性の患者、又は治療抵抗性（逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、等に対する抵抗性のような）の患者の治療が含まれる。

【0108】

別の態様には、Ｂ型肝炎ウイルス感染及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染を治療するか又は予防するような治療の必要な哺乳動物においてそれをする方法が含まれ、ここで該方法は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はそのプロドラッグ、又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。

【実施例】

【0109】

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
略語：
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＨＡＴＵ： ３−オキシドヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン
ｐ−ＴｓＯＨ：４−メチルベンゼンスルホン酸
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＦＢＳ： 胎仔ウシ血清
ｒｔ： 室温
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３：水素化リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム
ｖ／ｖ： 容量比
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＢＳＡ： Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ｏｂｓｄ．： 実測値
ＥＣ_５０： アゴニストの可能な最大応答の５０％をもたらす、該アゴニストのモル濃度
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＭＳＣＨＮ_２：トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＭＳＩ： ヨウ化トリメチルシリル
ＣＤＩ： １，１‘−カルボニルジイミダゾール
ＴＭＳＣｌ： 塩化トリメチルシリル
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。

【0110】

中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭＰｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭＰｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。

【0111】

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Waters UPLC-SQD Mass を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0112】

ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。

【0113】

製造の実施例
実施例１
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル

【0114】

【化21】

【0115】

２−［２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物１ａ）の製造

【0116】

【化22】

【0117】

ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（１．９７ｇ，１２ミリモル）とメルカプトコハク酸（１．５ｇ，１０ミリモル）の混合物をトルエン（５０ｍＬ）中において触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（０．２３ｇ，１．３ミリモル）下に６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を室温へ冷やしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水（brine）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物１ａ）（２．５ｇ）を白色の粉末として得た。

【0118】

化合物１ａ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.78 (brs, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 5.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 2.72-3.06 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 297。

【0119】

安息香酸［４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｂ）の製造

【0120】

【化23】

【0121】

２−［２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物１ａ）（１．５ｇ，５．１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＣＤＩ（１．２３ｇ，７．６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌してから、ＭｅＯＨ（０．６２ｍＬ，１５ミリモル）を加えた。この混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌと塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、安息香酸［４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｂ）（０．８３ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0122】

化合物１ｂ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.05 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.74-5.86 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.77 (m, 3H), 2.97- 3.24 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 311。

【0123】

安息香酸［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｃ）の製造

【0124】

【化24】

【0125】

安息香酸［４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｂ）（６００ｍｇ，１．９ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３（ＴＨＦ中１Ｍ，２．９ｍＬ，２．９ミリモル）を−７８℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後で、ピリジン（０．７８ｍＬ，９．６ミリモル）、無水酢酸（０．９１ｍＬ，９．６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（０．７１ｇ，５．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、安息香酸［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｃ）（０．３４ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0126】

化合物１ｃ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.08 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.42-6.73 (m, 1H), 5.65-5.77 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 3.90-4.03 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 3H), 2.58-2.91 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0127】

安息香酸［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｄ）の製造

【0128】

【化25】

【0129】

５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３６８ｍｇ，２．０ミリモル）のＡＣＮ（１５ｍＬ）溶液へＢＳＡ（１．４２ｇ，７．０ミリモル）を加えた。この混合物を、澄明な溶液が生成されるまで６０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。上記の溶液へ安息香酸［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｃ）（７００ｍｇ，２．０ミリモル）とＴＭＳＩ（０．６１ｍＬ，４．４ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、安息香酸［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｄ）（０．２２ｇ）を淡黄色の粉末として得た。MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 479。

【0130】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例１）の製造

【0131】

【化26】

【0132】

安息香酸［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１ｄ）（１８０ｍｇ，０．３８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（０．２１ｇ，１．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＨＯＡｃでｐＨ７へ中和してから濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例１−Ｐ１）（２ｍｇ）と２−［（ｃｉｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例１−Ｐ２）（４ｍｇ）を白色の粉末として得た。実施例１−Ｐ１と実施例１−Ｐ２の相対配置は、実施例２に類似して決定した。

【0133】

実施例１−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:5.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 375。

【0134】

実施例１−Ｐ２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 375。

【0135】

実施例２
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸

【0136】

【化27】

【0137】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例２）の製造
粗製の２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例１）（１６８ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ，５ｍＬ，１．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＨＯＡｃでｐＨ７へ中和し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例２−Ｐ１）（８ｍｇ）と２−［（ｃｉｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例２−Ｐ２）（１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。化合物：実施例２−Ｐ１と実施例２−Ｐ２の相対配置は、ＮＯＥＳＹによって決定した。

【0138】

実施例２−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.67 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 361。

【0139】

実施例２−Ｐ２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.66 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 361。

【0140】

【化28】

【0141】

実施例２−Ｐ１では、Ｃ１’−ＨとＣ４’−Ｈ、Ｃ１’−ＨとＣ６’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測し、Ｃ２’−ＨとＣ４’−Ｈの相関を観測しなかった。実施例２−Ｐ２では、Ｃ２’−ＨとＣ４’−Ｈ、Ｃ１’−ＨとＣ６’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測し、Ｃ１’−ＨとＣ４’−Ｈの相関を観測しなかった。

【0142】

実施例３
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド

【0143】

【化29】

【0144】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの製造
粗製の２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例２）（１３３ｍｇ，０．３７モル）、ジメチルアミン（０．２２ｍＬ，０．４５モル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（２１４ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例３−Ｐ１）（６ｍｇ）と２−［（ｃｉｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例３−Ｐ２）（１０ｍｇ）を白色の粉末として得た。化合物：実施例３−Ｐ１と実施例３−Ｐ２の相対配置は、実施例２に類似して決定した。

【0145】

実施例３−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.3, 4.02 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 388。

【0146】

実施例３−Ｐ２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.83 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 388。

【0147】

実施例４
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル

【0148】

【化30】

【0149】

２−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ベンゾイルオキシプロピル］−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物４ａ）の製造

【0150】

【化31】

【0151】

安息香酸［（１Ｓ）−１−ホルミルプロピル］（４．６ｇ，２４ミリモル）（合成については、J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3450-3451 を参照のこと）、（Ｓ）−２−メルカプトコハク酸（３．５９ｇ，２４ミリモル）、及びｐ−ＴｓＯＨ（４５５ｍｇ，２．４ミリモル）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜１：３を溶出液とする）によって精製して、２−［（４Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−ベンゾイルオキシプロピル］−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物４ａ）（３．９ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

【0152】

化合物４ａ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.78 (brs, 1H), 7.98 (m, 2 H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.81-5.91 (m, 1H), 5.19-5.39 (m, 1H), 4.21-4.50 (m, 1H), 2.63-3.00 (m, 2H), 1.63-1.88 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 325。

【0153】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ）の製造

【0154】

【化32】

【0155】

２−（（４Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンゾイルオキシ）プロピル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル）酢酸（化合物４ａ）（３．６ｇ，１２ミリモル）のＥｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１，１００ｍＬ）溶液へＴＭＳＣＨＮ_２（ヘキサン中２Ｍ，８．３ｍＬ，１７ミリモル）を室温で加えた。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜１：１を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ）（３．６ｇ）をｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得た。安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ）（２．１ｇ，６．２ミリモル）をＳＦＣによってさらに分割して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ１）（０．８７ｇ）と安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ２）（０．９ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。化合物４ｂ１と化合物４ｂ２の絶対配置は、ＮＯＥＳＹによって決定した。

【0156】

化合物４ｂ：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.05 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 5.26-5.44 (m, 1H), 4.23-4.50 (m, 1H), 3.62-3.77 (m, 3H), 2.79-3.12 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 0.99-1.09 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 339。

【0157】

化合物４ｂ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.05 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 4.3, 0.8 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【0158】

化合物４ｂ２：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.06 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【0159】

【化33】

【0160】

化合物４ｂ１では、Ｃ２’−ＨとＣ５’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測した。化合物４ｂ２では、Ｃ２’−ＨとＣ４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測した。
安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｃ）の製造

【0161】

【化34】

【0162】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ）（３．３ｇ，９．８ミリモル）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３（ＴＨＦ中１Ｍ，１４．６ｍＬ，１５ミリモル）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を温めて、室温で２時間撹拌した。次いで、ピリジン（３．８６ｇ，３．９ｍＬ，４９ミリモル）、無水酢酸（４．９８ｇ，４．６ｍＬ，４９ミリモル）、及びＤＭＡＰ（３．５７ｇ，２９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜３：１を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｃ）（３．７ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0163】

化合物４ｃ：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.05 (m, 2 H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.34-6.50 (m, 1H), 5.42-5.67 (m, 1H), 5.23-5.36 (m, 1H), 3.83-4.16 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 3H), 2.59-2.92 (m, 2H), 2.01-2.38 (m, 3H), 1.57-1.93 (m, 2H), 0.92-1.04 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 383。

【0164】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｄ）の製造

【0165】

【化35】

【0166】

５−アミノ−７−ヒドロキシチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（１．４ｇ，７．６ミリモル）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液へＢＳＡ（５．７１ｇ，２８ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で、この溶液が澄明になるまで加熱した。溶媒を減圧下に除去した。この残渣を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に再び溶かした。この溶液へ安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｃ）（２．９ｇ，７．６ミリモル）とＴＭＳＩ（３．３４ｇ，２．３ｍＬ，１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。この溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出して、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させてから濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｄ）（１．７ｇ）を黄色がかった固形物として得た。MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 507。

【0167】

２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例４）の製造

【0168】

【化36】

【0169】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｄ）（０．２５ｇ，０．４９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ，０．９４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＨＯＡｃでｐＨ７へ中和した。この混合物を真空で濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例４−Ｐ１）（３ｍｇ）と２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例４−Ｐ２）（４ｍｇ）を白色の粉末として得た。実施例４−Ｐ１と実施例４−Ｐ２の絶対配置は、ＮＯＥＳＹによって決定した。

【0170】

実施例４−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.65 (ddd, J = 8.9, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 403。

【0171】

実施例４−Ｐ２：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δppm: 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 8.8, 5.2, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 403。

【0172】

【化37】

【0173】

実施例４−Ｐ１では、Ｃ２’−ＨとＣ５’−Ｈ、Ｃ１’−ＨとＣ４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測した。実施例４−Ｐ２では、Ｃ２’−ＨとＣ４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測し、Ｃ１’−Ｈは、Ｃ４’−Ｈと相関しなかった。

【0174】

実施例５
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸

【0175】

【化38】

【0176】

２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例５）の製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製の２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例４）（４００ｍｇ，１．０ミリモル）へＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ，５ｍＬ，５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７へ中和して濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例５−Ｐ１）（３ｍｇ）と２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例５−Ｐ２）（４ｍｇ）を白色の粉末として得た。実施例５−Ｐ１と実施例５−Ｐ２の絶対配置は、ＮＯＥＳＹによって決定した。

【0177】

実施例５−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0178】

実施例５−Ｐ２：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.67 (ddd, J = 8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0179】

【化39】

【0180】

実施例５−Ｐ１では、Ｃ１’−ＨとＣ４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測し、Ｃ２’−Ｈは、Ｃ４’−Ｈと相関しなかった。実施例５−Ｐ２では、Ｃ２’−ＨとＣ４’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測し、Ｃ１’−Ｈは、Ｃ４’−Ｈと相関しなかった。

【0181】

実施例６
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド

【0182】

【化40】

【0183】

２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例６）の製造
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗製の２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例５）（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）へ塩酸メチルアミン（７０ｍｇ，１．０３モル）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，２．１ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２９４ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌してから飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例６−Ｐ１）（２ｍｇ）と２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例６−Ｐ２）（５ｍｇ）を白色の粉末として得た。絶対配置は、実施例５の帰属決定（assignment）に類似して決定した。

【0184】

実施例６−Ｐ１：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 402。

【0185】

実施例６−Ｐ２：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 402。

【0186】

実施例７
２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド

【0187】

【化41】

【0188】

２−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７）の製造
表題化合物は、塩酸メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用することによって、実施例６に類似して製造した。実施例７を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例７−Ｐ１）（４ｍｇ）と２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例７−Ｐ２）（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。実施例７−Ｐ１と実施例７−Ｐ２の絶対配置は、実施例５の帰属決定に類似して決定した。

【0189】

実施例７−Ｐ１：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 416。

【0190】

実施例７−Ｐ２：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.69 (ddd, J = 8.8, 5.0, 3.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 416。

【0191】

実施例８
５−アミノ−３−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0192】

【化42】

【0193】

５−アミノ−３−［（４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物８）の製造
表題化合物は、塩酸メチルアミンの代わりにモルホリンを使用することによって、実施例６に類似して製造した。実施例８を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、５−アミノ−３−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例８−Ｐ１）（４ｍｇ）と５−アミノ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例８−Ｐ２）（１０ｍｇ）を白色の粉末として得た。実施例８−Ｐ１と実施例８−Ｐ２の絶対配置は、実施例５の帰属決定に類似して決定した。

【0194】

実施例８−Ｐ１：¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 458。

【0195】

実施例８−Ｐ２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.13 (m, 1H), 5.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.01 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 458。

【0196】

実施例９
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル

【0197】

【化43】

【0198】

安息香酸［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］（化合物９ａ）の製造

【0199】

【化44】

【0200】

プロピオンアルデヒド（５．０ｇ，８６ミリモル）、［ジフェニル−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−トリメチル−シラン（２．８ｇ，８．６ミリモル）、及びヒドロキノン（９４８ｍｇ，８．６ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物を０℃で撹拌した。次いで、この混合物へ過酸化ベンジル（２２．９ｇ，９５ミリモル）を加えた。０℃〜室温で４時間撹拌した後で、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）へ注いでＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜１：３を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］（化合物９ａ）（４．５ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0201】

化合物９ａ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.64 (m, 1H), 8.03(m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 1.48 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 179。

【0202】

２−［２−［（１Ｓ）−１−ベンゾイルオキシエチル］−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物９ｂ）の製造

【0203】

【化45】

【0204】

安息香酸［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル］（化合物９ａ）（３．０ｇ，１７ミリモル）、２−メルカプトコハク酸（２．５３ｇ，１７ミリモル）、及びｐ−ＴｓＯＨ（３２０ｍｇ，１．７ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜１：３を溶出液とする）によって精製して、２−［２−［（１Ｓ）−１−ベンゾイルオキシエチル］−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物９ｂ）（４．７ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0205】

化合物９ｂ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.76 (brs, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.7, 2H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.24-5.40 (m, 1H), 4.28-4.54 (m, 1H), 2.57-3.02 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 311。

【0206】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｃ）の製造

【0207】

【化46】

【0208】

２−［２−［（１Ｓ）−１−ベンゾイルオキシエチル］−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（化合物９ｂ）（１．７ｇ，５．５ミリモル）のＥｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１，５０ｍＬ）溶液へＴＭＳＣＨＮ_２（ヘキサン中２Ｍ，４．１ｍＬ，８．２ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜１：１を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｃ）（１．５ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0209】

化合物９ｃ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.96 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.77-5.90 (m, 1H), 5.21-5.44 (m, 1H), 4.34-4.59 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 3H), 2.74-3.09 (m, 2H), 1.38 (q, J = 6.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 325。

【0210】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｄ）の製造

【0211】

【化47】

【0212】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｃ）（１．５ｇ，４．６ミリモル）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３（ＴＨＦ中１Ｍ，６．９ｍＬ，６．９ミリモル）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を温めて、室温で２時間撹拌した。次いで、ピリジン（１．８７ｍＬ，２３ミリモル）、無水酢酸（２．２ｍＬ，２３ミリモル）、及びＤＭＡＰ（１．６９ｇ，１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０〜１：３を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｄ）（１．１ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0213】

化合物９ｄ：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.03 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.36-6.54 (m, 1H), 5.43-5.60 (m, 1H), 5.22-5.42 (m, 1H), 3.85-4.16 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 3H), 2.58-2.95 (m, 2H), 1.94-2.15 (m, 3H), 1.29-1.47 (m, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

【0214】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｅ）の製造

【0215】

【化48】

【0216】

５−アミノ−７−ヒドロキシチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（５５０ｍｇ，３．０ミリモル）の無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液へＢＳＡ（２．７ｍＬ，１１ミリモル）を加えた。この混合物を、この溶液が澄明になるまで６０℃で加熱した。溶媒を除去して、残渣を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に再び溶かした。この溶液へ安息香酸［（１Ｓ）−１−［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｄ）（１．１ｇ，３．０ミリモル）とＴＭＳＩ（０．９１ｍＬ，６．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。この溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出して、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝２０：１を溶出液とする）によって精製して、安息香酸［（１Ｓ）−１−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｅ）（６００ｍｇ）を黄色がかった固形物として得た。MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 493。 ２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例９）の製造

【0217】

【化49】

【0218】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］エチル］（化合物９ｅ）（０．６ｇ，１．２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（２５３ｍｇ，１．８ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後で、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７へクエンチしてから濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例９−Ｐ１（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー１）（８ｍｇ）、実施例９−Ｐ２（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー２）（５ｍｇ）、実施例９−Ｐ３（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー３）（２ｍｇ）、及び実施例９−Ｐ４（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー４）（２．５ｍｇ）を白色の粉末として得た。

【0219】

実施例９−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0220】

実施例９−Ｐ２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (quin, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0221】

実施例９−Ｐ３： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0222】

実施例９−Ｐ４： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0223】

実施例１０
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸

【0224】

【化50】

【0225】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例１０）の製造
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例９，２８０ｍｇ，０．７２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製混合物へＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ，５ｍＬ，５．０ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後で、この反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７へクエンチしてから、濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０−Ｐ１（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー１）（２３ｍｇ）、実施例１０−Ｐ２（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー２）（２０ｍｇ）、実施例１０−Ｐ３（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー３）（９ｍｇ）、及び実施例１０−Ｐ４（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー４）（９ｍｇ）を白色の粉末として得た。

【0226】

【化51】

【0227】

実施例１０−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.88 (quin, J = 6.3 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 375。

【0228】

実施例１０−Ｐ２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 375。

【0229】

実施例１０−Ｐ３： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.97 (quin, J = 6.3 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 375。

【0230】

実施例１０−Ｐ４： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 375。

【0231】

実施例１１
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸

【0232】

【化52】

【0233】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例１１）の製造
表題化合物は、プロピオンアルデヒドの代わりにヘキサンアルデヒドを使用することによって、実施例１０に類似して製造した。実施例１１を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例１１−Ｐ１（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー１）（１３ｍｇ）、実施例１１−Ｐ２（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー２）（２１ｍｇ）、実施例１１−Ｐ３（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー３）（１０ｍｇ）、及び実施例１１−Ｐ４（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー４）（１８ｍｇ）を白色の粉末として得た。

【0234】

【化53】

【0235】

実施例１１−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.39 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 417。

【0236】

実施例１１−Ｐ２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 417。

【0237】

実施例１１−Ｐ３： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 9.3 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H) ,1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 417。

【0238】

実施例１１−Ｐ４： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.75 (td, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 1.46 (m, 6 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 417。

【0239】

実施例１２
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸

【0240】

【化54】

【0241】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（１２）の製造
表題化合物は、プロピオンアルデヒドの代わりに４−メチルヘキサ−５−エナールを使用することによって、実施例１０に類似して製造した。実施例１２を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例１２−Ｐ１（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー１）（２３ｍｇ）、実施例１２−Ｐ２（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー２）（２２ｍｇ）、実施例１２−Ｐ３（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー３）（１６ｍｇ）、及び実施例１２−Ｐ４（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー４）（２８ｍｇ）を白色の粉末として得た。

【0242】

【化55】

【0243】

実施例１２−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0244】

実施例１２−Ｐ２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.2, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.22 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0245】

実施例１２−Ｐ３： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93 (m, 2H), 5.10 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0246】

実施例１２−Ｐ４： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.89 (m, 2H), 5.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.04-5.16 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.31 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0247】

実施例１３
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル

【0248】

【化56】

【0249】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸メチル（実施例１３）の製造
表題化合物は、プロピオンアルデヒドの代わりに２−シクロプロピルアセトアルデヒドを使用することによって、実施例９に類似して製造した。実施例１３を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例１３−Ｐ１（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー１）（１１ｍｇ）、実施例１３−Ｐ２（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー２）（８ｍｇ）、実施例１３−Ｐ３（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー３）（７ｍｇ）、及び実施例１３−Ｐ４（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー４）（６ｍｇ）を白色の粉末として得た。

【0250】

【化57】

【0251】

実施例１３−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.39 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 415。

【0252】

実施例１３−Ｐ２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.42 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 415。

【0253】

実施例１３−Ｐ３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.46 (m, 1H), 0.39 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 415。

【0254】

実施例１３−Ｐ４： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.42 (m, 1H), 0.35 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 415。

【0255】

実施例１４
２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸

【0256】

【化58】

【0257】

２−［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−オキサチオラン−４−イル］酢酸（実施例１４）の製造
表題化合物は、プロピオンアルデヒドの代わりに２−シクロプロピルアセトアルデヒドを使用することによって、実施例１０に類似して製造した。実施例１４を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、実施例１４−Ｐ１（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー１）（４９ｍｇ）、実施例１４−Ｐ２（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー２）（３８ｍｇ）、実施例１４−Ｐ３（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー３）（１２ｍｇ）、及び実施例１４−Ｐ４（ｔｒａｎｓ−１’，２’−ジアステレオマー４）（１５ｍｇ）を白色の粉末として得た。

【0258】

【化59】

【0259】

実施例１４−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.41 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0260】

実施例１４−Ｐ２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.39(m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0261】

実施例１４−Ｐ３： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 0.96 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.46 (m, 1H), 0.40 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0262】

実施例１４−Ｐ４： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.35 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 401。

【0263】

実施例１５
安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］

【0264】

【化60】

【0265】

安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（実施例１５）の製造
表題化合物（４００ｍｇ）は、安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ）と５−アミノ−３，７ａ−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの代わりに安息香酸［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｂ１）と５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを使用することによって、安息香酸［（１Ｓ）−１−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］プロピル］（化合物４ｄ）に類似して、白色の粉末として製造した。

【0266】

実施例１５：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 491。

【0267】

実施例１６
２−［５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸

【0268】

【化61】

【0269】

２，２−ジメチルブタン二酸ジメチル（化合物１６ａ）の製造

【0270】

【化62】

【0271】

２，２−ジメチルコハク酸（１５．０ｇ，０．１０モル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（７．１ｍＬ，０．１０モル）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗製の２，２−ジメチルブタン二酸ジメチル（化合物１６ａ）（１８．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

【0272】

化合物１６ａ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.29 (s, 6H)。
３−ブロモ−２，２−ジメチル−ブタン二酸ジメチル（化合物１６ｂ）の製造

【0273】

【化63】

【0274】

ジイソプロピルアミン（８．３ｍＬ，５９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３７ｍＬ，５９ミリモル）をアルゴン下に−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタン二酸ジメチル（化合物１６ａ）（８．０ｇ，４５ミリモル）を滴下した。さらに３０分間撹拌した後で、ＴＭＳＣｌ（１０．４ｍＬ，８２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続けてから、ＮＢＳ（９．７ｇ，５４ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し続けてから、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２Ｏ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗製の３−ブロモ−２，２−ジメチル−ブタン二酸ジメチル（化合物１６ｂ）（１１．０ｇ）を黄色がかったオイルとして得た。

【0275】

化合物１６ｂ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.74 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
３−アセチルスルファニル−２，２−ジメチル−ブタン二酸ジメチル（化合物１６ｃ）の製造

【0276】

【化64】

【0277】

３−ブロモ−２，２−ジメチル−ブタン二酸ジメチル（化合物１６ｂ）（１１．０ｇ，６２ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へチオ酢酸カリウム（８．５４ｇ，７５ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２Ｏ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗製の３−アセチルスルファニル−２，２−ジメチル−ブタン二酸ジメチル（化合物１６ｃ）（１１．０ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

【0278】

化合物１６ｃ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.66 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
２，２−ジメチル−３−スルファニル−ブタン二酸（化合物１６ｄ）の製造

【0279】

【化65】

【0280】

３−アセチルスルファニル−２，２−ジメチル−ブタン二酸ジメチル（化合物１６ｃ）（５．０ｇ，２０ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（ｖ／ｖ＝１：１，４０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱してから、溶媒を減圧下に除去して、粗製の２，２−ジメチル−３−スルファニル−ブタン二酸（化合物１６ｄ）（４．５ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

【0281】

化合物１６ｄ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
２−［２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸（１６ｅ）の製造

【0282】

【化66】

【0283】

ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（３．４ｇ，２０ミリモル）と２，２−ジメチル−３−スルファニル−ブタン二酸（化合物１６ｄ）（３．６ｇ，２０ミリモル）の混合物をトルエン（５０ｍＬ）中において触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（３００ｍｇ，１．７ミリモル）の下に６０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を室温へ冷やしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３と塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸（化合物１６ｅ）（４．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

【0284】

化合物１６ｅ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.08 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.58 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 6H)。
安息香酸［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｆ）の製造

【0285】

【化67】

【0286】

２−［２−（ベンゾイルオキシメチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸（化合物１６ｅ）（１．８ｇ，５．５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へＣＤＩ（１．８ｇ，１１ミリモル）と触媒量のＤＭＡＰ（１８０ｍｇ，１．５ミリモル）を加えた。この混合物を５５℃で１．５時間撹拌してから、ＭｅＯＨ（０．８８ｍＬ，２２ミリモル）を加えた。この混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応が完了した後で、この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２Ｏ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、安息香酸［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｆ）（１．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

【0287】

化合物１６ｆ：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.07 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51-4.61 (m, 3H), 3.77 (m, 3H), 1.36-1.45 ppm (m, 6H)。

【0288】

安息香酸［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｇ）の製造

【0289】

【化68】

【0290】

安息香酸［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−５−オキソ−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｆ）（６００ｍｇ，１．８ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ（Ｏｔ−Ｂｕ）_３（ＴＨＦ中１Ｍ，２．７ｍＬ，２．７ミリモル）を−７８℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後で、ピリジン（０．７ｍＬ，８．７ミリモル）、無水酢酸（０．８５ｍＬ，８．７ミリモル）、及びＤＭＡＰ（０．６６ｇ，５．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。この溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、安息香酸［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｇ）（６３０ｍｇ）を黄色がかったオイルとして得た。MS obsd. (ESI⁺) [(M+ H)⁺]: 383。

【0291】

安息香酸［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｈ）の製造

【0292】

【化69】

【0293】

５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４７０ｍｇ，２．６ミリモル）のＡＣＮ（２０ｍＬ）懸濁液へＢＳＡ（１．８２ｇ，２．２ｍＬ，８．９ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン下に７０℃で０．５時間撹拌すると、澄明な溶液を生成した。次いで、この溶液を減圧下に濃縮すると白色の固形物を生成して、この固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。このＤＣＭ溶液へ安息香酸［５−アセトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｇ）（６５０ｍｇ，１．７ミリモル）とＴＭＳＩ（６８０ｍｇ，４７２μＬ，３．４ミリモル）を加えてから、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後で、この混合物を濃縮して、その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗製の安息香酸［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｈ）（８６０ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。MS obsd. (ESI⁺) [(M+ H)⁺]: 507。

【0294】

２−［５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸（実施例１６）の製造

【0295】

【化70】

【0296】

安息香酸［５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−１，３−オキサチオラン−２−イル］メチル（化合物１６ｈ）（４００ｍｇ，７９０μモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２２７ｍｇ，９．５ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後で、この混合物をＨＯＡｃでｐＨ７へ調整した。この混合物を濃縮して分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−［（ｃｉｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸（実施例１６−Ｐ１、ジアステレオマー１）（１２ｍｇ）と２−［（ｔｒａｎｓ−２，４−ｔｒａｎｓ−４，５）−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−２−メチル−プロパン酸（実施例１６−Ｐ２、ジアステレオマー２）（８ｍｇ）を白色の粉末として得た。実施例１６−Ｐ１と実施例１６−Ｐ２の相対配置は、ＮＯＥＳＹによって決定した。

【0297】

実施例１６−Ｐ１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.31 (m, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0298】

実施例１６−Ｐ２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 389。

【0299】

【化71】

【0300】

実施例１６−Ｐ１では、Ｃ４’−ＨとＣ１’−ＨのＮＯＥＳＹ相関を観測し、Ｃ４’−ＨとＣ６’−ＨとＣ６’’−Ｈの相関を観測した。実施例１６−Ｐ２では、Ｃ４’−ＨとＣ２’−Ｈの相関を観測し、Ｃ５’−ＨとＣ１’−Ｈの相関を観測した。

【0301】

実施例１７
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
Invivogen（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７，カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ）より、安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞系を購入した。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによってヒトＴＬＲ７の刺激について検討するために設計された。５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位へ融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を置いた。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介してＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって、ＳＥＡＰを誘導した。故に、そのレポーターの発現は、ヒトＴＬＲ７の刺激時のＮＦ−κＢプロモーターによって調節された。アルカリホスファターゼの存在下で紫色〜青色になる検出媒体である、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ^ＴＭキット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１，Invivogen，カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ）を６４０ｎｍの波長で使用して、細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を定量した。

【0302】

ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／ｌ グルコース、５０Ｕ／ｍｌ ペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍｌ ノルモシン（Normocin）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化胎仔ウシ血清を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中１８０μＬの容量において２５０，０００〜４５０，０００個の細胞／ｍＬの密度で２４時間インキュベートした。次いで、このＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞を、最終ＤＭＳＯが１％で存在する系列希釈液中２０μＬの試験化合物を加えてインキュベートし、ＣＯ_２インキュベーターにおいて３７℃で２０時間のインキュベーションを実施した。次いで、各ウェルからの上清の２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液とともに３７℃で１〜３時間インキュベートして、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路については広く受け入れられているので、ＴＬＲ７アゴニストについて評価するために類似のレポーターアッセイも広く使用されてきた（Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196-200 (2002)）。

【0303】

本明細書に記載のように、本発明の化合物について、そのＴＬＲ７アゴニズム活性を上記のアッセイにおいて試験して、結果を表１に収載する。本実施例は、約３μＭ〜約４７０μＭのＥＣ_５０を有することがわかった。特別な式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、約３μＭ〜約４２μＭのＥＣ_５０を有することがわかった。

【0304】

表１：ＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおける化合物の活性

【0305】

【表1】

【0306】

実施例１８
プロドラッグ：式（ＩＩ）の化合物の代謝
ある試験を行って、プロドラッグである式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物への代謝変換について評価した。プロドラッグである式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、それらがプロドラッグとして供される場合、身体中で本発明の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の活性化合物や他の化合物へ代謝され得る。動物又はヒトの身体中でのプロドラッグの代謝変換の度合いについて評価するには、肝細胞がしばしば使用される。

【0307】

ある試験を行って、ヒト肝細胞の存在下での、プロドラッグの実施例１５の対応する活性型、実施例５−Ｐ１への代謝変換について評価した。この試験では、活性型、実施例５−Ｐ１の生成をモニターした。比較用に、ファンシクロビルからペンシクロビルへの代謝変換についても評価した。

【0308】

肝細胞懸濁液
RILD Research Institute for Liver Diseases（上海）社より、凍結保存された肝細胞播種培地（カタログ番号：ＰＹ−ＨＭＤ−０３）を購入した。BioreclamationIVT（メリーランド州ボルチモア）より、凍結保存されたヒト肝細胞（カタログ番号：Ｘ００８００５，ロット番号：ＶＲＲ）を購入した。

【0309】

播種培地中の凍結保存肝細胞より、ストック肝細胞懸濁液を１．８ｘ１０^６個の細胞／ｍＬの濃度で調製した。
化合物の希釈標準溶液（working solutions）
化合物をＤＭＳＯに溶かして、１０ｍＭのストック溶液を作製した。このストック溶液の１０μＬを９９０μＬの播種培地へ希釈して、１００μＭの希釈標準溶液を得た。

【0310】

インキュベーション
２４ウェル細胞培養プレートにおいて、２００μＬの肝細胞懸濁液（ヒト）と２００μＬの希釈標準溶液を混合することによって、反応懸濁液を調製した。この最終インキュベーション液は、０．９ｘ１０^６個の細胞／ｍＬと５０μＭの化合物を含有した。上記の混合物を加湿した５％ ＣＯ_２の雰囲気において、９００ｒｐｍで振り混ぜながら、３７℃でインキュベートした。

【0311】

分析用試料の調製
１８０分のインキュベーションの後で、このインキュベーション混合物の２００μＬを１．５ｍＬ試験管へ移して、４００μＬの停止溶液（内部標準として０．２μＭのトルブタミドを含む、氷冷アセトニトリル）でクエンチした。この試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させて、生じる上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析へ処した。

【0312】

検量線は、以下のやり方で作成した。２００μＬの細胞懸濁液（１８０万個の細胞／ｍＬの細胞密度）へ１９８μＬの肝細胞播種培地と２μＬの適切な濃度の化合物のＤＭＳＯ溶液を加えた。試料を徹底的に混合して、この混合物の２００μＬを４００μＬの停止溶液（上記参照）へ移した。この標準曲線の範囲は、１μＭ〜２５μＭである。

【0313】

生物分析
化合物は、ＡＰＩ５５００ ＬＣ−ＭＣ／ＭＣ機器においてＥＳＩ−ポジティブＭＲＭモードで定量した。プロドラッグ変換と代謝物産生の結果を表２に要約する。

【0314】

表２：５０μＭのプロドラッグの３時間のインキュベーション後にヒト肝細胞において生成した代謝産物の濃度

【0315】

【表2】

【0316】

ヒト肝細胞において、実施例１５の化合物、並びにファンシクロビルは、代謝されて、対応する活性代謝産物、実施例５−Ｐ１とペンシクロビルをそれぞれ生じた。