特許 6779992 Ｎ−スルホニル化ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよび使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6779992

(24)【登録日】2020年10月16日

(45)【発行日】2020年11月4日

(54)【発明の名称】Ｎ−スルホニル化ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドおよび使用法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20201026BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/499 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201026BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106C

   C07D471/04CSP

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   A61K31/437

   A61K31/438

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/496

   A61K31/499

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61K45/00

   A61K45/06

   A61P1/00

   A61P1/18

   A61P5/14

   A61P7/00

   A61P11/00

   A61P13/02

   A61P13/12

   A61P15/00

   A61P19/00

   A61P21/00

   A61P21/04

   A61P25/00

   A61P25/14

   A61P25/28

   A61P27/04

   A61P37/02

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【請求項の数】50

【全頁数】863

(21)【出願番号】特願2018-517444(P2018-517444)

(86)(22)【出願日】2016年10月7日

(65)【公表番号】特表2018-529743(P2018-529743A)

(43)【公表日】2018年10月11日

(86)【国際出願番号】IB2016056029

(87)【国際公開番号】WO2017060874

(87)【国際公開日】20170413

【審査請求日】2019年10月2日

(31)【優先権主張番号】62/239,647

(32)【優先日】2015年10月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/309,794

(32)【優先日】2016年3月17日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517331778

【氏名又は名称】アッヴィ・エス・ア・エール・エル

(73)【特許権者】

【識別番号】504064364

【氏名又は名称】ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ

【氏名又は名称原語表記】Ｇａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アッカリ，ラーリド

(72)【発明者】

【氏名】アルベ，ルーク・ジョナタン

(72)【発明者】

【氏名】ボック，グザビエ・マリー

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ブライアン・エス

(72)【発明者】

【氏名】クラース，ピーテル・イサベレ・ロジェ

(72)【発明者】

【氏名】コワート，マーロン・ディー

(72)【発明者】

【氏名】デ・レモス，エルサ

(72)【発明者】

【氏名】デロワ，ニコラ

(72)【発明者】

【氏名】デュティオン，ベランジェ

(72)【発明者】

【氏名】グフェッサー，グレゴリー・エイ

(72)【発明者】

【氏名】ゴミニ，ロマン・リュック・マリー

(72)【発明者】

【氏名】オスマン，クリストファー・ガエタン

(72)【発明者】

【氏名】ヤンセン，クーン・カレル

(72)【発明者】

【氏名】ジー，ジエングオ

(72)【発明者】

【氏名】キム，フィリップ・アール

(72)【発明者】

【氏名】ルフランソワ，ジャン−ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】マモリーティ，オスカル

(72)【発明者】

【氏名】メネット，クリステル・ジャンヌ・マリー

(72)【発明者】

【氏名】メラヨ，ヌリア・メラヨ

(72)【発明者】

【氏名】ニューサム，グレゴリー・ジョン・ロバート

(72)【発明者】

【氏名】パリス，アドリーヌ・マリー・エリーズ

(72)【発明者】

【氏名】パテル，サッチン・ブイ

(72)【発明者】

【氏名】ピッツォネロ，マチュー・ラファエル

(72)【発明者】

【氏名】シュレスタ，アヌルパ

(72)【発明者】

【氏名】スウィフト，エリザベス・シー

(72)【発明者】

【氏名】ファン・デル・プラス，スティーブン・エミエル

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シュエチン

(72)【発明者】

【氏名】デ・ビリーク，アン

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１８−５２９７０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３７２２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０８１８２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１９７９１１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５０５０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭４９−９４６９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５３２６４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０２１８１０２（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩

【化1】

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（式中、
Ｒ^１が、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれ、１つのＧ^１Ａで置換されていてもよく；
Ｇ^１Ａが、それぞれの出現において、独立して、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリール、４−７員の単環式ヘテロ環、５−１１員の縮合二環式ヘテロ環またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ^１Ａが、Ｒ^１ａおよびＧ^１Ｂからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ^１Ｂが、それぞれの出現において、独立して、４−７員の単環式ヘテロ環であり、前記単環式ヘテロ環は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^２ｘａ、−Ｎ（Ｒ^２ｘａ）（Ｒ^２ｘｂ）またはＧ^２Ａであり；
Ｒ^２ｘａが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ｂであり；
Ｒ^２ｘｂが、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり；
Ｇ^２ＡおよびＧ^２Ｂが、それぞれ独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｇ^２ＡおよびＧ^２Ｂが、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄ、−ＯＲ^３ａまたは−Ｎ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）であり；
Ｒ^３ａが、それぞれの出現において、独立して、Ｇ^３Ｄ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれ、Ｇ^３Ｄ、−ＯＲ^３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ^３ｘｂ）_２からなる群から独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３ｘａおよびＲ^３ｘｂが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^３Ｄであり；
Ｒ^３ｂが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｌ^１が、結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）_ｒ−Ｌ^２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）_ｓまたはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ^１部分の左端が、Ｇ^３Ｂに付着しており；
Ｌ^２が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）であり；各Ｒ^ｘが、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｌ^３が、結合またはＣ_１−Ｃ_６アルキレニルであり；
ｒが０または１であり；
ｓが０または１であり；
Ｇ^３Ａ、Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃが、それぞれ独立して、Ｃ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；Ｇ^３Ａ、Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃが、それぞれ、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｄが、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、４−７員の単環式ヘテロ環、５−１１員の縮合二環式ヘテロ環または５−１１員のスピロヘテロ環であり；各Ｇ^３Ｄは、Ｒ^ｅおよびＧ^３Ｅからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｅが、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；各Ｇ^３Ｅは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−ＯＲ^５ｄｘまたはＧ^５Ａであり；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、それぞれ、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５ａｘおよびＲ^５ｂｘが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^５ｅｘ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^５ｅｘ、Ｇ^５Ａまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ａであり；
Ｒ^５ｃｘが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^５Ａまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ａであり；
Ｒ^５ｄｘが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^５ｅｘが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｇ^５Ａが、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；各Ｇ^５Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５ａが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、Ｇ^５Ｂ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２であり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｄが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｇ^５Ｂまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂであり；
Ｒ^ｃが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｇ^５Ｂまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂであり；
Ｇ^５Ｂが、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；各Ｇ^５Ｂが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｅが、それぞれの出現において、独立してＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、または−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈであり、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、および−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｆが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２であり；
Ｒ^ｇが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２であり；
Ｒ^ｈが、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍであり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^５ｂが、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＳＲ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｎ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｎ）_２であり；
Ｒ^ｍが、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｎが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；または
Ｒ^５およびＲ^６が、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルもしくは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）が、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着しており；
Ｒ^ｚが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである）。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^２ｘａまたはＧ^２Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ａであり；
Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、−ＯＲ^２ｘａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項8】

Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項9】

Ｒ^３が、Ｇ^３Ａまたは−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項10】

Ｒ^３が、Ｇ^３Ａであり；
Ｇ^３Ａが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−１１員のヘテロ環である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項11】

Ｒ^３が、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃであり；
Ｇ^３Ｂが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｃが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項12】

Ｒ^３が、−ＯＲ^３ａであり；
Ｒ^３ａが、Ｇ^３Ｄ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれ、Ｇ^３Ｄ、−ＯＲ^３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ^３ｘｂ）_２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項13】

Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、それぞれ、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項14】

Ｒ^５が、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項15】

Ｒ^５が、Ｇ^５Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項16】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項17】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項18】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項19】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；
Ｒ^５が、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項20】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；
Ｒ^５が、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項21】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；
Ｒ^５が、Ｇ^５Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項22】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；
Ｒ^５が、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項23】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリール；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項24】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；
Ｒ^５が、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）または−ＯＲ^５ｄｘである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項25】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；
Ｒ^５が、Ｇ^５Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項26】

Ｒ^３が、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅであり；
Ｇ^３Ｂが、フェニル、５−６員のヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｃが、置換されていてもよい４−１１員のヘテロ環であり；
Ｇ^３Ｅが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項27】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^２ｘａまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄまたは−ＯＲ^３ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項28】

Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；これらはそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^２ｘａまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄまたは−ＯＲ^３ａであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項29】

Ｒ^６が、水素である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項30】

Ｒ^６が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項31】

Ｒ^５およびＲ^６が、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル、−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）が、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している、請求項１から１２、１６、１７および２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項32】

化合物が：
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル３−｛１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−［（エタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−｛３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−アセトアミドフェニル）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル３−｛４−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（１−メチルシクロブチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−（１−メチルシクロブチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオラン−３−スルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−ブトキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−［（２−｛［３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル］スルファモイル｝エチル）カルバモイル］安息香酸；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メチルプロポキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジメチルシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−｛［３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル］スルファモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル５−｛３−シクロブチル−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート；
４−（１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロペンチルオキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキソラン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−メトキシ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ^６，４−チアジナン−４−イル）メチル］−４−メトキシピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（ｔｒａｎｓ−３−メチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−３−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−［（オキソラン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−（ｔｒａｎｓ−３−メチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（オキソラン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）プロパノエート；
３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）プロパン酸；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル４−［（｛３−シクロブチル−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛［４−（プロパン−２−イル）モルホリン−３−イル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）オキシ］エトキシ｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−アジドフェニル）−Ｎ−（３−アジドプロパン−１−スルホニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｒａｃ−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［エチル（プロピル）スルファモイル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−アジドフェニル）−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−スルホニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ^６，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ベンジル［２−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）エチル］カルバメート；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アセテート；
ベンジル３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；および
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［エチル（プロピル）スルファモイル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロピペリジン−１−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロピペリジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（クロロメタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−｛［（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）スルファモイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロピペリジン−１−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ブタ−３−イン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［メチル（プロパン−２−イル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［エチル（メチル）スルファモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシアゼチジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル４−（１−｛３−シクロブチル−６−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛６−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノピペリジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−（４−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４，４−ジフルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（２−シアノモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピロリジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシピロリジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛６−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−（３−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（３−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロアゼチジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエタンスルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［メチル（オキサン−４−イル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３Ｓ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（９−シクロプロピル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（３−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−（１−｛３−シクロブチル−６−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛１−［（２，５−ジメトキシオキソラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファメート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−シクロプロピルピペラジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（オキセタン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛１−［（２，５−ジメトキシオキソラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（１−シクロブチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（８−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシアゼチジン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロアゼチジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−６−メチル−１λ^６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオン；
２−（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−１λ^６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−１λ^６，２−チアジナン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−６−メチル−１λ^６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアジナン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアジナン−１，１−ジオン；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（オキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−メトキシエタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（モルホリン−４−スルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（モルホリン−４−スルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−メトキシエタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。

【請求項33】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。

【請求項34】

嚢胞性線維症を処置するための、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項35】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩、１つの増強因子および１つ以上の追加の修正因子を含む、医薬組成物。

【請求項36】

嚢胞性線維症を処置するための、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む、医薬組成物。

【請求項38】

追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子である、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項40】

嚢胞性線維症を処置するための、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項41】

追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子、修正されたＣＦＴＲ安定化因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子である、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項43】

ベンジル３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。

【請求項44】

３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【請求項45】

３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【請求項46】

３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【請求項47】

３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【請求項48】

３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【請求項49】

３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【請求項50】

Ｎ−（２−アセトアミドエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１５年１０月９日に出願された米国仮出願第６２／２３９，６４７号、および２０１６年３月１７日に出願された米国仮出願第６２／３０９，７９４号に対する優先権を主張し、これらを両方とも、全ての目的で参照により本明細書に組み込む。

【0002】

本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）により媒介および調節される疾患および状態の処置に有用である、ＣＦＴＲタンパク質の調節因子である化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物、およびこの調製方法に関する。

【背景技術】

【0003】

関連技術の説明
ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体は、幅広い薬理学的作用剤（例えば薬物、生体異物、アニオン）の輸送を制御する相同膜輸送体タンパク質のファミリーであり、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してＡＴＰをその特異的活性のために使用する。これらの輸送体の一部は、化学療法剤から悪性がん細胞を守り、多剤耐性タンパク質として作用することが見出されている（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１のように）。これまで、配列同一性および機能に基づいて、７種のファミリーにグループ分けされた４８種のＡＢＣ輸送体が、同定されている。

【0004】

ＡＢＣ輸送体は、体内の多彩で重要な生理学的役割を制御することにより有害な環境化合物から保護するので、輸送体の欠陥に関する疾患、細胞の外側への薬物輸送に関する疾患、およびＡＢＣ輸送体の活性の調節が有益になり得る他の疾患を処置するために重要な、潜在的薬物標的の代表である。

【0005】

ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネルであるＣＦＴＲは、一般的に、吸収上皮細胞および分泌上皮細胞を含む多彩な細胞型で発現する疾患を伴うＡＢＣ輸送体ファミリーの一メンバーであり、この細胞型において、ＣＦＴＲは、膜を通過するアニオン流、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞におけるＣＦＴＲの活性は、呼吸器および消化組織を含む体全体への電解質輸送を維持するために不可欠である（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．、１９９０年。Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．４、２７０９−２７１７頁）。

【0006】

ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている（Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．、Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．、Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．、Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．、１９８９年。Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５、１０７３−１０８０頁）。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復から構成されているタンパク質をコードする約１４８０アミノ酸を含み、それぞれ、６つの膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。膜貫通ドメインの対は、大きい、極性の制御性（Ｒ）−ドメインにより、チャネル活性および細胞移動を制御する複数のリン酸化反応部位に連結する。

【0007】

嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ＣＦＴＲにおいて変異を誘導するこの遺伝子における欠陥によって引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおいて最も一般的な致命的遺伝性疾患であり、白人の約０．０４％が罹患し（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．、Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ、Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．、２００２年。Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＦＴＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｄａｔａ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９、５７５−６０６頁。ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１）、例えば、米国では、乳児２，５００人につき約１人が罹患し、最大１０００万人が、欠陥遺伝子の１つのコピーを保有しているが見かけ上は有害作用を有さず；さらに、この遺伝子の１つのコピーを保有する対象は、コレラおよび下痢に由来する脱水への耐性の増強を呈する。この作用により、母集団内でＣＦ遺伝子のみられる頻度が相対的に高いことを、説明できる。

【0008】

その一方、ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーを有する者は、慢性肺感染症を含むＣＦによる衰弱および致命的な影響を被る。

【0009】

嚢胞性線維症患者では、内因性呼吸器上皮ＣＦＴＲの変異は、塩化物イオンおよび炭酸水素イオンに、肺および他の組織の上皮細胞への透過性を付与することができないので、頂端アニオン分泌が低下し、イオンおよび流体輸送が妨害される。こうしたアニオン輸送の低下は、肺において粘液の増加および病原剤の蓄積を引き起こし、これにより、ＣＦ患者では最終的に死亡を引き起こす微生物感染症が誘発される。

【0010】

呼吸器疾患に留まらず、ＣＦ患者は、処置しないままであれば死亡を引き起こす胃腸の病および膵機能不全も被る。さらに、嚢胞性線維症を有する女性対象が生殖能力の低下を被る一方、嚢胞性線維症を有する男性は不妊である。

【0011】

変異を引き起こす多彩な疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により同定されている（Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．、Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．、Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．、Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．、１９８９年。Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５、１０７３−１０８０頁）。最も一般的なＣＦ変異であり、嚢胞性線維症の場合のおよそ７０％に発生するΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において少なくとも１つの対立遺伝子に存在する）は、フェニルアラニン５０８の１アミノ酸欠失を含有する。この欠失により、発生期のタンパク質の正しいフォールディングは妨げられ、次いでこのタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出ることも原形質膜に移動することもできなくなり、次いで急速に分解される。結果として、膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中よりはるかに少ない。移動の障害に加えて、この変異により、チャネルゲーティングの欠陥が生じる。実際に、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、低温（２７℃）レスキューにより、ｃＡＭＰ活性化塩化物イオンチャネルとして機能できる細胞原形質膜に達した場合でさえ、ＷＴ−ＣＦＴＲと比較して有意に活性は低下する（Ｐａｓｙｋ，Ｅ．Ａ．、Ｆｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｋ．、１９９５年。Ｍｕｔａｎｔ（ΔＦ５０８）Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｃｌ⁻Ｃｈａｎｎｅｌ Ｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｗｈｅｎ Ｒｅｔａｉｎｅｄ ｉｎ Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｏｆ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、１２３４７−１２３５０頁）。

【0012】

チャネルの制御またはチャネルのコンダクタンスを変更する、発生率が低い他の変異も同定されている。チャネル制御の変異の場合では、変異タンパク質は、原形質膜に適切に移動して局在化するが、活性化することもまたは塩化物イオンチャネルとして機能することもできない（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内に位置するミスセンス変異）。これらの変異の例は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８ＲおよびＧ１３４９Ｄである。塩化物イオンコンダクタンスに影響を与える変異は、細胞膜に正しく移動するが塩化物イオン流の減少を生じるＣＦＴＲタンパク質を有し（例えば膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）、これらの変異の例は、Ｒ１１７ＨおよびＲ３３４Ｗである。

【0013】

嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接引き起こされない、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群のような他の疾患に有益になり得る。

【0014】

ＣＯＰＤは、粘液分泌過多、細気管支炎および気腫による進行性および非可逆的な気流制限を特徴とする。粘液分泌過多およびＣＯＰＤで一般的な粘膜繊毛クリアランス障害の有望な処置は、変異または野生型ＣＦＴＲの活性化物質を使用することにある。詳細には、ＣＦＴＲ全体のアニオン分泌の増加は、気道表面の液体への流体輸送を促進して、粘液に潤いを与え、繊毛周囲の流体粘度を最適化することができる。生じた粘膜繊毛クリアランスの向上は、ＣＯＰＤに関連する症状の軽減を助ける。

【0015】

ドライアイ疾患は、涙液産生の減少、ならびに涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルの異常を特徴とする。多くの要因がドライアイ疾患を引き起こし得、このうちいくつかは、年齢、関節炎、眼のレーシック手術、化学／温度熱傷、薬物治療、アレルギー、ならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。ＣＦＴＲによるアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼を取り巻く分泌腺からの流体輸送を向上させることができ、最終的には、角膜の水分過剰を改善し、ひいてはドライアイ疾患に関連した症状の緩和を助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口腔、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および腸を含む体中の水分産生腺を害する自己免疫性疾患である。その後の症状は、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患を含む。シェーグレン症候群は、関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎も伴う。疾患の原因は、欠陥タンパク質の移動にあると考えられており、これらの疾患に対する処置の選択肢は限定される。この結果、ＣＦＴＲ活性の調節は、様々な器官に潤いを与えるのを助けることができ、そして関連症状の緩和を助けることができる。

【0016】

ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにより誘導される欠陥タンパク質の移動は、他の幅広い疾患に対する根本的原理であると示されており、このような疾患は、詳細には、小胞体（ＥＲ）の機能欠陥がＣＦＴＲタンパク質の細胞からの流出を妨げ得、そして／またはミスフォールディングされたタンパク質が分解される疾患である（Ｍｏｒｅｌｌｏ，Ｊ．−Ｐ．、Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．、Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，Ｕ．Ｅ．、Ｂｉｃｈｅｔ，Ｄ．Ｇ．、２０００年。Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ａ ｎｅｗ ｔｗｉｓｔ ｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｌｄｉｎｇ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１、４６６−４６９頁。ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．、２００３年。Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．４３、１−７頁。ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．、Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．、Ｎａｒｅｎ，Ａ．Ｐ．、２０１２年。Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＦＴＲ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｄｉａｒｒｈｅａｓ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４、３２９−３４５頁。ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１）。

【0017】

いくつかの遺伝性疾患は、ＣＦにおけるＣＦＴＲで観察された欠陥に相当する、欠陥ＥＲプロセシングを伴う。例えば、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α−１−アンチトリプシン（ＰｉＺバリアント））、先天的甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩまたはＩＶ型プロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノーゲン血（フィブリノーゲン）、ＡＣＴ欠損（α−１−アンチキモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ（バソプレッシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモンＮ２−受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー−マリートゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病（ＡＰＰおよびプレセニリン）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病のような神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）および筋強直性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥）、ファブリー病（リソソーム性α−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー−シャインカー症候群のような海綿状脳症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患ならびにシェーグレン症候群である。。

【0018】

ＣＦＴＲの活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲ調節因子によるアニオン分泌の減少は、分泌性下痢の処置に有益になり得、この場合、分泌促進物質により活性化した塩化物イオン輸送の結果として、上皮の水輸送が劇的に増加する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激に関与する。

【0019】

原因に関係なく、過剰な塩化物イオン輸送は、あらゆる下痢でみられ、脱水、アシドーシス、成長障害および死亡を引き起こす。急性および慢性の下痢は、世界中で深刻な医学的問題であり続けており、５歳未満の小児を死に至らしめる栄養障害における重大な要因である（５，０００，０００人死亡／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者では、下痢は危険な状態である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．、１９９０年。Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．４、２７０９−２７１７頁

【非特許文献2】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．、Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．、Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．、Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．、１９８９年。Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５、１０７３−１０８０頁

【非特許文献3】Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．、Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ、Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．、２００２年。Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＦＴＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｄａｔａ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９、５７５−６０６頁。ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１

【非特許文献4】Ｐａｓｙｋ，Ｅ．Ａ．、Ｆｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｋ．、１９９５年。Ｍｕｔａｎｔ（ΔＦ５０８）Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｃｌ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｗｈｅｎ Ｒｅｔａｉｎｅｄ ｉｎ Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｏｆ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、１２３４７−１２３５０頁

【非特許文献5】Ｍｏｒｅｌｌｏ，Ｊ．−Ｐ．、Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．、Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，Ｕ．Ｅ．、Ｂｉｃｈｅｔ，Ｄ．Ｇ．、２０００年。Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ａ ｎｅｗ ｔｗｉｓｔ ｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｌｄｉｎｇ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１、４６６−４６９頁。ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３

【非特許文献6】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．、２００３年。Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．４３、１−７頁。ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１

【非特許文献7】Ｚｈａｎｇ，Ｗ．、Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．、Ｎａｒｅｎ，Ａ．Ｐ．、２０１２年。Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＦＴＲ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｄｉａｒｒｈｅａｓ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４、３２９−３４５頁。ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

したがって、ＣＦＴＲを調節できる新規な化合物が必要とされる。詳細には、本発明は、嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲ調節因子として作用し得る化合物を開示する。本発明は、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明の化合物を投与することにより嚢胞性線維症を処置するための方法も、提供する。

【課題を解決するための手段】

【0022】

（発明の要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0023】

【化1】

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または薬学的に許容できるこの塩（式中、
Ｒ^１は、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、１つのＧ^１Ａで置換されていてもよく；
Ｇ^１Ａは、それぞれの出現において、独立して、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリール、４−７員の単環式ヘテロ環、５−１１員の縮合二環式ヘテロ環またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ^１Ａは、Ｒ^１ａおよびＧ^１Ｂからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ^１Ｂは、それぞれの出現において、独立して、４−７員の単環式ヘテロ環であり、前記単環式ヘテロ環は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^２ｘａ、−Ｎ（Ｒ^２ｘａ）（Ｒ^２ｘｂ）またはＧ^２Ａであり；
Ｒ^２ｘａは、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ｂであり；
Ｒ^２ｘｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり；
Ｇ^２ＡおよびＧ^２Ｂは、それぞれ独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｇ^２ＡおよびＧ^２Ｂは、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄ、−ＯＲ^３ａまたは−Ｎ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）であり；
Ｒ^３ａは、それぞれの出現において、独立して、Ｇ^３Ｄ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、Ｇ^３Ｄ、−ＯＲ^３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ^３ｘｂ）_２からなる群から独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３ｘａおよびＲ^３ｘｂは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^３Ｄであり；
Ｒ^３ｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｌ^１は、結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）_ｒ−Ｌ^２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）_ｓまたはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ^１部分の左端は、Ｇ^３Ｂに付着しており；
Ｌ^２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）であり；各Ｒ^ｘは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｌ^３は、結合またはＣ_１−Ｃ_６アルキレニルであり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｇ^３Ａ、Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；Ｇ^３Ａ、Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃは、それぞれ、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｄは、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、４−７員の単環式ヘテロ環、５−１１員の縮合二環式ヘテロ環または５−１１員のスピロヘテロ環であり；各Ｇ^３Ｄは、Ｒ^ｅおよびＧ^３Ｅからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｅは、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；各Ｇ^３Ｅは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−ＯＲ^５ｄｘまたはＧ^５Ａであり；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルは、それぞれ、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５ａｘおよびＲ^５ｂｘは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^５ｅｘ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^５ｅｘ、Ｇ^５Ａまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ａであり；
Ｒ^５ｃｘは、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^５Ａまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ａであり；
Ｒ^５ｄｘは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^５ｅｘは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｇ^５Ａは、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；各Ｇ^５Ａは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５ａは、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、Ｇ^５Ｂ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２であり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｄは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｇ^５Ｂまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂであり；
Ｒ^ｃは、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｇ^５Ｂまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂであり；
Ｇ^５Ｂは、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；各Ｇ^５Ｂは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｅは、それぞれの出現において、独立してＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、または−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、および−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ｆは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２であり；
Ｒ^ｇは、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２であり；
Ｒ^ｈは、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍであり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^５ｂは、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＳＲ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｎ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｎ）_２であり；
Ｒ^ｍは、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｎは、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；または
Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルもしくは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着しており；
Ｒ^ｚは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである）を提供する。

【0024】

本発明の別の態様は、本発明の化合物および薬学的担体を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本発明の方法に従って、典型的には、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の活性に関連した状態および障害を処置または予防するための治療レジメンの一部として、投与できる。詳細な態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適している、さらなる治療的活性成分を、さらに含み得る。より詳細な態様では、さらなる治療的活性成分は、嚢胞性線維症の処置のための作用剤である。

【0025】

さらに、本明細書で開示されている医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、調製されそして使用される場合、薬学的に許容できる。

【0026】

本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の活性に関連した状態および障害を処置または予防するための方法である。より詳細には、この方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性気道疾患に関連した状態および障害を処置または予防するために有用である。したがって、本発明の化合物および組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子調節性疾患を処置または予防するための医薬として有用である。

【0027】

化合物、化合物を含む組成物、化合物を作るための方法、ならびに化合物を投与することにより状態および障害を処置または予防するための方法は、本明細書でさらに説明されている。

【0028】

詳細な態様では、嚢胞性線維症の処置に使用するための、本発明の化合物が示される。詳細な態様では、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の処置に使用するための、本発明の化合物が示される。

【0029】

本発明は、本発明の化合物および医療に使用するための適切な医薬担体を含む医薬組成物も提供する。詳細な態様では、医薬組成物は、嚢胞性線維症の処置に使用するためのものである。

【0030】

本発明のこれらのおよび他の目的は、以下のパラグラフで説明されている。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるとみなすべきではない。

【発明を実施するための形態】

【0031】

式（Ｉ）の化合物

【0032】

【化2】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上の発明の要旨、および以下の［発明を実施するための形態］において、定義されている）が、本明細書に記載されている。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用して、状態および障害を処置するための方法も記載されている。

【0033】

本明細書に含まれる化合物は、本明細書の任意の置換基または式において、１回より多く出現する１つ以上の変数（複数可）を含有し得る。出現毎の変数の定義は、別の出現時の定義とは独立している。さらに、置換基の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離できる化合物である。

【0034】

定義
本明細書および対象の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で別段明らかに決定されない限り複数の指示対象を含むことが留意される。したがって、例えば、「化合物(ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という言及は、単一の化合物ならびに１つ以上の同一の、または異なる化合物を含み；「薬学的に許容できる担体（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」という言及は、単一の薬学的に許容できる担体、ならびに１つ以上の薬学的に許容できる担体などを意味する。

【0035】

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されているように、以下の用語は、逆の指定がない限り、指し示されている意味を有する：
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味する。「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」という用語は、２−６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルの非限定的な例は、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含む。

【0036】

本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子の部分に付く、本明細書で定義されているＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味する。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。

【0037】

本明細書で使用されている「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されているＣ_１−Ｃ_６アルキル基を介して親分子の部分に付く、本明細書で定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの非限定的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含む。

【0038】

本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、飽和した直鎖状または分岐状炭化水素鎖基を意味する。いくつかの例において、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ」により指し示され、式中、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、および１，２，２−トリメチルプロピルを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」および「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」という用語は、別段指示がない限り、非置換である。

【0039】

「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば、１から１０個の炭素原子、すなわち１から６個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）、または１から４個の炭素原子、すなわち１から３個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニル）、または２から６個の炭素原子（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレニル）の、飽和した直鎖状または分岐状炭化水素鎖に由来する二価基を意味する。Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルの例は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−を含むが、それらに限定されない。

【0040】

本明細書で使用されている「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むが、それらに限定されない。

【0041】

本明細書で使用されている「Ｃ_３−Ｃ_１１シクロアルキル」という用語は、３−１１個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する、炭化水素環基を意味する。Ｃ_３−Ｃ_１１シクロアルキル基は、単一環（単環式）であってもよく、または２つ以上の環（多環式または二環式）を有していてもよい。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３から８個の炭素環原子（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、よりいっそう典型的には、３−６個の炭素環原子（Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル）を含有する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル基は、２つ以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは、２つの環を含有する。ある実施形態において、多環式シクロアルキル基は、２または３つの環を含有する。多環式および二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合もしくはスピロ配向またはそれらの組み合わせとして存在してよい。スピロ環シクロアルキルでは、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環シクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンである。架橋シクロアルキルでは、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、およびビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニルまたはノルアダマンチル）、トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デシル（アダマンチル）、およびトリシクロ［４．３．１．１^３，８］ウンデシル（ホモアダマンチル）を含むが、それらに限定されない。縮合環シクロアルキルでは、環は、１個の共通の結合を共有する。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン（デカヒドロナフチル）およびビシクロ［２．２．０］オクチルを含むが、それらに限定されない。

【0042】

本明細書で使用されている「Ｃ_４−Ｃ_７単環式シクロアルケニル」という用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを意味する。

【0043】

本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦを意味する。

【0044】

本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲン基により置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。「Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味する。「Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４または５個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ_１−Ｃ_３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよびトリフルオロプロピルを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「ハロアルキル」、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル」および「Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル」という用語は、別段指示がない限り非置換である。

【0045】

本明細書で使用されている「４−１１員のヘテロ環」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子（複数可）により置き換えられている４−１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４−１１員のヘテロ環は、単環（単環式）であっても、または２つ以上の環（二環式または多環式）を有していてもよい。ある実施形態において、単環式ヘテロ環は、少なくとも１つの炭素環原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子（複数可）により置き換えられている４、５、６、７または８員の炭化水素環である。ある実施形態において、単環式ヘテロ環は、少なくとも１個の炭素環原子が、ヘテロ原子（複数可）により置き換えられている４−７員の炭化水素環である。４員の単環式ヘテロ環は、０または１個の二重結合、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員の単環式ヘテロ環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。５員の単環式ヘテロ環の例は：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを環内に含有するものを含む。５員の単環式ヘテロ環式基の非限定的な例は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニルおよびチアゾリジニルを含む。６員の単環式ヘテロ環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員の単環式ヘテロ環の例は：１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを環内に含有するものを含む。６員の単環式ヘテロ環の例は、１，６−ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルを含む。７および８員の単環式ヘテロ環は、０、１、２または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環の例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、１，４−ジアゼパニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルを含むが、それらに限定されない。多環式ヘテロ環基は、２つ以上の環を含有し、二環式ヘテロ環は、２つの環を含有する。ある実施形態において、多環式ヘテロ環基は、２または３つの環を含有する。多環式および二環式ヘテロ環基内の環は、架橋、縮合もしくはスピロ配向、またはそれらの組み合わせとして存在してよい。スピロ環式ヘテロ環では、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環式ヘテロ環の非限定的な例は、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、２−アザスピロ［３．４］オクチル、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル、５−アザスピロ［３．４］オクチル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、６−アザスピロ［３．４］オクチル、７−アザスピロ［３．５］ノニル、８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、８−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デシル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デシル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシルを含む。縮合環式ヘテロ環では、環は、１個の共通の結合を共有する。縮合二環式ヘテロ環の例は、フェニル基に縮合している４−６員の単環式ヘテロ環、またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルに縮合している４−６員の単環式ヘテロ環、またはＣ_４−Ｃ_７単環式シクロアルケニルに縮合している４−６員の単環式ヘテロ環、または４−７員の単環式ヘテロ環に縮合している４−６員の単環式ヘテロ環である。縮合二環式ヘテロ環の例は、１，３−ベンゾジオキソリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、インドリニル、デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、およびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルを含むが、それらに限定されない。架橋ヘテロ環では、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。そのような架橋ヘテロ環の例は、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルおよび２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（ａｚａ−ａｄｍａｎｔａｎｅ）（１−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）を含むが、それらに限定されない。ヘテロ環内の窒素および硫黄であるヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてよい。

【0046】

本明細書で使用されている「５−１１員のヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または、１、２、３または４個の窒素原子、および任意選択的に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有し得る。６員環は、３個の二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含有する。５−６員の単環式ヘテロアリールの例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または、Ｃ_４−Ｃ_７単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または、単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または、４−７員の単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール環における、窒素原子は、任意選択的に酸化されていてよく、任意選択的に四級化されていてよい。

【0047】

フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、例示的な環を含めて、別段指示がない限り、置換されていてもよく、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して、親分子の部分に付着している。

【0048】

本明細書で使用されている「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素および硫黄を意味する。

【0049】

本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。

【0050】

「放射標識」という用語は、少なくとも１個の原子が放射性原子または放射性同位体であり、放射性原子または同位体が、自発的にガンマ線またはエネルギー粒子、例えばアルファ粒子またはベータ粒子、または陽電子を放射する、本発明の化合物を意味する。そのような放射性原子の例は、^３Ｈ（三重水素）、^１４Ｃ、^１１Ｃ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを含むが、それらに限定されない。

【0051】

ある部分は、非水素基が、この部分の任意の置換可能な原子の水素基と置き換わる場合に、「置換されている」と記載される。したがって、例えば、置換されているヘテロ環部分は、少なくとも１個の非水素基がヘテロ環上の水素基と置き換わっているヘテロ環部分である。ある部分における置換が１回より多く存在する場合、各非水素基は、同一であっても、または異なっていてもよい（別段指定のない限り）ことを認識すべきである。

【0052】

ある部分が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくても、または（２）置換されていてもよい。ある部分が、特定の数までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくても、または（２）特定の数までの非水素基、もしくはこの部分上の最大数までの置換可能な位置の、いずれか少ない方により置換されていてもよい。したがって、例えば、ある部分は、３個までの非水素基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、この結果、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールが、置換可能な位置を有するヘテロアリールと同じ数までに限り、非水素基により置換されていてもよい。例証として、テトラゾリル（置換可能な位置を１つのみ有する）は、１個までの非水素基で置換されていてもよいことになる。さらなる例証として、アミノ窒素が、２個までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、この結果、第一のアミノ窒素は、２個までの非水素基で置換されていてもよいことになり、一方、第２のアミノ窒素は、１個までのみの非水素基で置換されていてもよいことになる。

【0053】

「処置する（「ｔｒｅａｔ」）」、「処置すること（「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）」および「処置（「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」という用語は、疾患および／またはこの付随する症状を緩和する、または抑止する方法を指す。ある実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象により認識可能ではない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータの、改善を指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は疾患または障害を、身体的に調節する（例えば、認識可能な症状の安定化）かもしくは生理学的に調節する（例えば、身体的パラメータの安定化）か、またはその両方を指す。さらなる実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患または障害の進行を遅延させることを指す。

【0054】

「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔ」）」、「予防すること（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」）」および「予防（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」）」という用語は、疾患および／またはこの付随する症状の発症を予防する、または対象を疾患に罹ることから防ぐ方法を指す。本明細書で使用されている、「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはこの付随する症状の発症を遅らせること、および対象が疾患または障害に罹るかもしくはこれを発現する危険性を低下させることも、含む。

【0055】

「治療有効量」という言回しは、単独で、または処置するための別の治療剤と共に、特定の対象または対象集団に投与された場合に、発現を予防するのに、または、処置される状態もしくは障害の１つ以上の症状をある程度緩和するのに、十分な化合物または薬学的に許容できるこの塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重、健康などに応じて、変化させることができる。例えばヒトまたは他の哺乳動物では、治療有効量は、研究室または臨床状況で実験的に決定でき、または、米国食品医薬品局またはそれに相当する海外当局の指針により、特定の疾患および処置される対象に対して必要とされる量であってよい。

【0056】

「対象」という用語は、本明細書において、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、それらに限定されない、哺乳動物のような動物を指すよう、定義されている。一実施形態において、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0057】

「１つ以上」という用語は、１から４である。一実施形態において、これは、１または３を指す。別の実施形態において、これは、１から３を指す。さらなる実施形態において、これは、１から２を指す。さらに他の実施形態において、これは２を指す。さらに他のさらなる実施形態において、これは１を指す。

【0058】

本明細書で使用されている「クラスＩ変異（複数可）」は、タンパク質合成を阻害する変異を指す。これらは、ｍＲＮＡにおける翻訳を停止する早期シグナル（停止コドン）の誘導を引き起こす。この短縮型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）ＣＦＴＲタンパク質は不安定であり、急速に分解されるので、正味の影響は、タンパク質が頂端膜に存在しないことである。詳細には、クラスＩ変異（複数可）は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）またはＣ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。より詳細には、クラスＩ変異（複数可）は、Ｇ５４２Ｘ；またはＷ１２８２Ｘ変異を指す。

【0059】

本明細書で使用されている、「クラスＩＩ変異（複数可）」は、タンパク質の成熟に影響を与える変異である。これらは、正しくフォールディングできず、かつ／または頂端膜におけるＣＦＴＲタンパク質の機能部位に移動できない、ＣＦＴＲタンパク質の産生を引き起こす。詳細には、クラスＩＩ変異（複数可）は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌまたはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。より詳細には、クラスＩＩ変異（複数可）は、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。

【0060】

本明細書で使用されている、「クラスＩＩＩ変異（複数可）」は、ＣＦＴＲチャネルの制御を変化させる変異を指す。変異ＣＦＴＲタンパク質は、原形質膜に適切に移動しそして局在化するが活性化できないか、または塩化物イオンチャネルとして機能できない。詳細には、クラスＩＩＩ変異（複数可）は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。より詳細には、クラスＩＩＩ変異（複数可）は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８ＲまたはＳ５４９Ｎ変異を指す。

【0061】

本明細書で使用されている、「クラスＩＶ変異（複数可）」は、塩化物イオンコンダクタンスに影響を与える変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に正しく移動するが、塩化物流の減少または「ゲーティング欠陥」（大半は膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）を生じる。詳細には、クラスＩＶ変異（複数可）は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐまたはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。

【0062】

本明細書で使用されている「クラスＶ変異（複数可）」は、頂端膜で通常通りに機能するＣＦＴＲの値を低下させるか、または「コンダクタンス欠陥」（例えば部分的に異常なスプライシング変異または非効率的な移動ミスセンス変異）を引き起こす変異を指す。詳細には、クラスＶ変異（複数可）は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔ対立遺伝子）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。

【0063】

本明細書で使用されている、「クラスＶＩ変異（複数可）」は、存在するＣＦＴＲまたは他のチャネルの制御に影響を与えるＣＦＴＲの安定性が低下し、ＣＦＴＲタンパク質が本来備える不安定性を引き起こす変異を指す。実際、ＣＦＴＲタンパク質は、機能を有するが、細胞表面において不安定であり、急速に除去され、そして細胞機構によって分解される。詳細には、クラスＶＩ変異（複数可）は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣまたは４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。より詳細には、クラスＶＩ変異（複数可）は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。

【0064】

化合物
本発明の化合物は、上に記載した一般式（Ｉ）を有する。

【0065】

式（Ｉ）の化合物における可変基の詳細な値は、以下のとおりである。そのような値は、任意の他の値、定義、特許請求の範囲または、本明細書において既に定義されているかもしくは後で定義される実施形態に対して適切な場合に、使用され得る。

【0066】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0067】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａである。

【0068】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル，１，６−ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

【0069】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

【0070】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、フェニル、ピリジニルまたはシクロヘキシルである。

【0071】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、４−７員の単環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、４−７員の単環式ヘテロ環は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。

【0072】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルは、シクロヘキシルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルは、シクロペンチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルは、シクロプロピルである。

【0073】

ある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、５−１１員の縮合二環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、５−１１員の縮合二環式ヘテロ環は、１，３−ベンゾジオキソリルである。

【0074】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニルである。

【0075】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、フェニルである。

【0076】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａは、５−６員の単環式ヘテロアリールである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニルである。

【0077】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ａは、Ｒ^１ａおよびＧ^１Ｂからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。

【0078】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ａは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよい。

【0079】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ａは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよい。

【0080】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ａは、１または２個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよい。

【0081】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ａは、非置換である。

【0082】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ａは、１つのＧ^１Ｂで置換され、例示的な環を含む前記Ｇ^１Ａは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^１ａでさらに置換されていてもよい。そのようないくつかの実施形態において、例示的な環を含む前記Ｇ^１Ａは、１または２個の独立して選択されるＲ^１ａでさらに置換されていてもよい。そのようないくつかの実施形態において、例示的な環を含む前記Ｇ^１Ａは、１つのＲ^１ａでさらに置換されていてもよい。そのようないくつかの実施形態において、例示的な環を含む前記Ｇ^１Ａは、さらに置換されない。

【0083】

式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ^１ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）_２または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル−ＣＮ）である。

【0084】

式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ^１ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）（アルコキシアルキル）または−Ｎ（アルコキシアルキル）_２である。

【0085】

式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ^１ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^ｍまたは−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２である。

【0086】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^１Ｂは、４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0087】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^１Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。

【0088】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ｂは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ｂ基で置換されていてもよい。

【0089】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ｂは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^１ｂ基で置換されていてもよい。

【0090】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ｂは、１または２個の独立して選択されるＲ^１ｂで置換されていてもよい。

【0091】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^１Ｂは、非置換である。

【0092】

式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ^１ｂは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルまたは−ＯＲ^ｍである。

【0093】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２である。

【0094】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^１は、１つのＧ^１Ａで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^１Ａは、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^１Ａは、置換されていてもよいシクロブチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^１Ａは、非置換シクロブチルである。

【0095】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^２ｘａ、−Ｎ（Ｒ^２ｘａ）（Ｒ^２ｘｂ）またはＧ^２Ａである。

【0096】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^２ｘａまたはＧ^２Ａである。

【0097】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ａである。

【0098】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａである。

【0099】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３またはＧ^２Ａである。

【0100】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２またはＧ^２Ａである。

【0101】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２またはＧ^２Ａである。

【0102】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0103】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２または−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

【0104】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２である。

【0105】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、Ｇ^２Ａである。

【0106】

ある実施形態において、Ｇ^２Ａは、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^２Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^２Ａは、シクロブチルである。

【0107】

ある実施形態において、Ｇ^２Ａは、４−７員の単環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^２Ａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^２Ａは、アゼチジニルまたはオキセタニルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^２Ａは、アゼチジニルである。

【0108】

ある実施形態において、Ｇ^２Ａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。

【0109】

ある実施形態において、Ｇ^２Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。

【0110】

ある実施形態において、Ｇ^２Ａは、アゼチジニルまたはシクロブチルである。

【0111】

ある実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニルである。

【0112】

ある実施形態において、Ｇ^２Ａは、シクロブチルである。

【0113】

式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ^２Ａは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよい。

【0114】

式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ^２Ａは、１または２個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよい。

【0115】

式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ^２Ａは、非置換である。

【0116】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−ＯＲ^２ｘａである。

【0117】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^２は、−ＯＲ^２ｘａであり、Ｒ^２ｘａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ｂである。

【0118】

ある実施形態において、Ｇ^２Ｂは、４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0119】

ある実施形態において、Ｇ^２Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。

【0120】

ある実施形態において、Ｇ^２Ｂは、ピペリジニル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルである。

【0121】

ある実施形態において、Ｇ^２Ｂは、オキセタニルである。

【0122】

ある実施形態において、Ｇ^２Ｂは、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルは、シクロブチルである。

【0123】

式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ^２Ｂは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよい。

【0124】

式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ^２Ｂは、１または２個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよい。

【0125】

式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ^２Ｂは、非置換である。

【0126】

式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ^２ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮである。

【0127】

式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ^２ａは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＯＲ^ｍまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍである。

【0128】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄまたは−ＯＲ^３ａである。

【0129】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａである。

【0130】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａまたは−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃである。

【0131】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａである。

【0132】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である。

【0133】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールである。

【0134】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。

【0135】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。

【0136】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。

【0137】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、フェニルである。

【0138】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、ピリジニルである。

【0139】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、４−１１員のヘテロ環である。

【0140】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−ジアゼパニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザスピロ［３．４］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、５−アザスピロ［３．４］オクチル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、７−アザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシル、８−アザスピロ［４．５］デシル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］アゼピニル、またはイソインドリニルである。

【0141】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザスピロ［３．４］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルである。

【0142】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａは、４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0143】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニルまたは１，４−ジアゼパニルである。

【0144】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。

【0145】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、ピペリジニルまたはピペラジニルである。

【0146】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、ピペリジニルである。

【0147】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ａのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0148】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ａのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0149】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ａのそれぞれは、１または２個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0150】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^３Ａは、非置換である。

【0151】

ある実施形態において、Ｇ^３Ａの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）であり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ）_２および−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。

【0152】

ある実施形態において、Ｇ^３Ａの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２または−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｆおよび−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒ^ｆは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２である。

【0153】

ある実施形態において、Ｇ^３Ａの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ｆまたは−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２であり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、−ＯＲ^ｆおよび−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒ^ｆは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２である。

【0154】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃである。

【0155】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0156】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルまたは１，４−ジアゼパニルである。

【0157】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。

【0158】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。

【0159】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0160】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは１，４−ジアゼパニルである。

【0161】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、ピペリジニルまたはピペラジニルである。

【0162】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、ピペリジニルである。

【0163】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｂは、ピペラジニルである。

【0164】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｃは、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0165】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、またはモルホリニルである。

【0166】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｃは、４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0167】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｃは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルである。

【0168】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｃは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。

【0169】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ^３Ｃは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。

【0170】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３ＢおよびＧ^３Ｃのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0171】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３ＢおよびＧ^３Ｃのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0172】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３ＢおよびＧ^３Ｃのそれぞれは、１または２個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0173】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^３ＢおよびＧ^３Ｃは、非置換である。

【0174】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｂの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ｆまたは−ＣＮである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルである。

【0175】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｂの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３またはＦである。

【0176】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｃの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆまたは−ＣＮであり；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、１つの−ＯＲ^ｆで置換されていてもよい。

【0177】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｃの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、Ｆまたは−ＣＮである。

【0178】

ある実施形態において、Ｌ^１は、結合、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニル）_ｒ−Ｌ^２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニル）_ｓである。

【0179】

ある実施形態において、Ｌ^２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）またはＣ（Ｏ）である。

【0180】

ある実施形態において、Ｌ^２は、ＯまたはＮ（Ｒ^ｘ）である。

【0181】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−ＯＲ^３ａである。

【0182】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−ＯＲ^３ａであり、Ｒ^３ａは、Ｇ^３Ｄ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ、Ｇ^３Ｄ、−ＯＲ^３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ^３ｘｂ）_２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。

【0183】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^３ａは、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルは、それぞれ１つのＧ^３Ｄで置換される。

【0184】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｄは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、８−アザスピロ［４．５］デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

【0185】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｄは、４−７員の単環式ヘテロ環である。

【0186】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｄは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキサニルまたは１，４−ジオキサニルである。

【0187】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｄは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたは１，４−ジオキサニルである。

【0188】

ある実施形態において、Ｇ^３Ｄは、テトラヒドロピラニルである。

【0189】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ｄのそれぞれは、独立して、Ｒ^ｅおよびＧ^３Ｅからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。

【0190】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ｄのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0191】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ｄのそれぞれは、１または２個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。

【0192】

ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ^３Ｄのそれぞれは、１つのＧ^３Ｅで置換されていてもよく、１または２個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよい。Ｇ^３Ｅの例は、シクロブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルを含み、これらはそれぞれ置換されていてもよい。

【0193】

ある実施形態において、例示的な環を含むＧ^３Ｄは、非置換である。ある実施形態において、Ｇ^３ＤのＲ^ｅ基のそれぞれは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆまたは−ＣＮである。

【0194】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）である。

【0195】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）であり、Ｒ^３ａは、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルは、それぞれ、−ＯＲ^３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ^３ｘｂ）_２からなる群から独立して選択される１個の置換基で置換される。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^３ｘａおよびＲ^３ｘｂは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0196】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^３Ｂは、フェニル、５−６員のヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり、Ｇ^３Ｃは、４−１１員のヘテロ環であり；Ｇ^３Ｅは、Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルである。Ｇ^３Ｂの例は、フェニル、ピリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^３Ｃは、ピペリジニルまたはピペラジニルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^３Ｅは、シクロプロピルである。例示的な環を含むＧ^３Ｂ、Ｇ^３ＣおよびＧ^３Ｅは、それぞれ、本明細書において上の発明の要旨および実施形態に記載されているように置換されていてもよい。

【0197】

ある実施形態において、Ｒ^３は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^３Ｄは、４−７員の単環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^３Ｄは、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。例示的な環を含むＧ^３Ｄは、それぞれ、本明細書において上の発明の要旨および実施形態に記載されているように置換されていてもよい。

【0198】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^４は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0199】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

【0200】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルは、それぞれ、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。

【0201】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

【0202】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0203】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、−ＣＨ_３である。

【0204】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0205】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0206】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、１つのＧ^５Ａで置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ^５Ａは、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である。

【0207】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５ａｘは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；Ｒ^５ｂｘは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^５Ａである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５ａｘおよびＲ^５ｂｘは、それぞれＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0208】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、Ｇ^５Ａである。

【0209】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５は、Ｇ^５Ａであり、Ｇ^５Ａは、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である。

【0210】

ある実施形態において、前述のＧ^５Ａのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ａ基で置換されていてもよい。

【0211】

ある実施形態において、Ｇ^５Ａは、１、２または３個の独立して選択されるＲ^５ａ基で置換されていてもよい。

【0212】

ある実施形態において、Ｇ^５Ａは、１または２個の独立して選択されるＲ^５ａ基で置換されていてもよい。

【0213】

ある実施形態において、Ｇ^５Ａは、非置換である。

【0214】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^６は、水素である。

【0215】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

【0216】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0217】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0218】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルを形成する。

【0219】

式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0220】

置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｇ^１Ａ、Ｒ^１ａ、Ｇ^１Ｂ、Ｒ^１ｂ、Ｇ^２Ａ、Ｇ^２Ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｘａ、Ｇ^３Ａ、Ｇ^３Ｂ、Ｇ^３Ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^３ａ、Ｇ^３Ｄ、Ｇ^５Ａ、Ｒ^５ａｘおよびＲ^５ｂｘの様々な実施形態は、上で論じられている。これらの置換基の実施形態を組み合わせて、本発明の様々な実施形態を形成してよい。上で論じられている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される、本化合物の全ての実施形態は、本出願人の発明の範囲内であり、本化合物のいくつかの例示的な実施形態は、以下に示されている。

【0221】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ａである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0222】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0223】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり、Ｇ^２Ａが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0224】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａが、フェニルまたはピリジニルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0225】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａが、フェニルまたはピリジニルであり；Ｒ^２が、Ｇ^２Ａであり、Ｇ^２Ａが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0226】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり、Ｇ^１Ａが、フェニルまたはピリジニルであり；Ｒ^２が、Ｇ^２Ａであり、Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0227】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0228】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0229】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｒ^５が、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0230】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｒ^５が、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）である化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0231】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｒ^５が、Ｇ^５Ａである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0232】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^５が、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0233】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0234】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；およびＲ^５が、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）または−ＯＲ^５ｄｘである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0235】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃまたは−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^５が、Ｇ^５Ａである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0236】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、４−１１員のヘテロ環であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0237】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１つのＧ^１Ｂで置換されているフェニルであり、前記フェニルが、１、２または３個の独立して選択されるＲ^１ａでさらに置換されていてもよく；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａであり、Ｇ^３Ａは、４−１１員のヘテロ環であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0238】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃであり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0239】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃであり；Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃが、４−７員の単環式ヘテロ環であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0240】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１つのＧ^１Ｂで置換されているフェニルであり、前記フェニルが、１、２または３つの、独立して選択されるＲ^１ａでさらに置換されていてもよく；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃであり；Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃが、４−７員の単環式ヘテロ環であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0241】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ａで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^３ａが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、それぞれ１つのＧ^３Ｄで置換され；Ｇ^３Ｄが、４−７員の単環式ヘテロ環であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0242】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、１つのＧ^１Ｂで置換されているフェニルであり、前記フェニルが、１、２または３つの、独立して選択されるＲ^１ａでさらに置換されていてもよく；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、非置換シクロブチルであり；Ｒ^３が、−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^３ａが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、それぞれ１つのＧ^３Ｄで置換され；Ｇ^３Ｄが、４−７員の単環式ヘテロ環であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0243】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^３が、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅであり；Ｇ^３Ｂが、フェニル、５−６員のヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；これらはそれぞれ置換されていてもよく；Ｇ^３Ｃが、置換されていてもよい４−１１員のヘテロ環であり；Ｇ^３Ｅが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0244】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^２ｘａまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄまたは−ＯＲ^３ａである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、一緒になって、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニルまたは−Ｎ（Ｒ^ｚ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−を形成し、Ｎ（Ｒ^ｚ）は、式（Ｉ）のＳ（Ｏ）_２部分に付着している。

【0245】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が、Ｇ^１Ａであり；Ｇ^１Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^２ｘａまたはＧ^２Ａであり；Ｇ^２Ａが、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^３−Ｇ^３Ｃ−Ｇ^３Ｅ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^３Ｄまたは−ＯＲ^３ａであり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである化合物を対象とする。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−ＣＨ_３である。

【0246】

一実施形態において、本発明は、
Ｒ^１が、Ｇ^１Ａ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれ、１つのＧ^１Ａで置換されてもよく；
Ｇ^１Ａが、それぞれの出現において、独立して、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリール、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ^１Ａが、Ｒ^１ａおよびＧ^１Ｂからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ^１Ｂが、それぞれの出現において、独立して、４−７員の単環式ヘテロ環であり、前記単環式ヘテロ環は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^１ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＯＲ^２ｘａ、−Ｎ（Ｒ^２ｘａ）（Ｒ^２ｘｂ）またはＧ^２Ａであり；
Ｒ^２ｘａが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＧ^２Ｂであり；
Ｒ^２ｘｂが、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり；
Ｇ^２ＡおよびＧ^２Ｂが、それぞれ独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキルであり；Ｇ^２ＡおよびＧ^２Ｂが、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲ^２ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ^３が、Ｇ^３Ａ、−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃ、−ＯＲ^３ａまたは−Ｎ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）であり；
Ｒ^３ａが、それぞれの出現において、独立して、Ｇ^３Ｄ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれＧ^３Ｄ、−ＯＲ^３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ^３ｘｂ）_２からなる群から独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３ｘａおよびＲ^３ｘｂが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＧ^３Ｄであり；
Ｒ^３ｂが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｌ^１が、結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）_ｒ−Ｌ^２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）_ｓまたはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ^１部分の左端は、Ｇ^３Ｂに付着しており；
Ｌ^２が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ）であり；各Ｒ^ｘが、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
ｒが０または１であり；
ｓが０または１であり；
Ｇ^３Ａ、Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃが、それぞれ独立して、Ｃ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；Ｇ^３Ａ、Ｇ^３ＢおよびＧ^３Ｃが、それぞれ、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよく；
Ｇ^３Ｄが、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；各Ｇ^３Ｄが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^ｅ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）またはＧ^５Ａであり；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、それぞれ、Ｇ^５Ａ、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＯＲ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ａｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ｃｘ、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）、−Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｃｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ｂｘ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｃｘ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５ａｘ）（Ｒ^５ｂｘ）からなる群から独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^５ａｘおよびＲ^５ｂｘが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^５Ａまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ａであり；
Ｒ^５ｃｘが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^５Ａまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ａであり；
Ｇ^５Ａが、それぞれの出現において、独立してＣ_３−Ｃ_１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり；各Ｇ^５Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ^５ａが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、Ｇ^５Ｂ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｃ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｄ）_２であり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｄが、それぞれの出現において、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｇ^５Ｂまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂであり；
Ｒ^ｃが、それぞれの出現において、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｇ^５Ｂまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５Ｂであり；
Ｇ^５Ｂは、それぞれの出現において、独立して、Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり；各Ｇ^５Ｂは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ^５ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｅが、それぞれの出現において、独立してＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、または−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈであり、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルが、それぞれ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｇ）、−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｈ、および−Ｎ（Ｒ^ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆＲ^ｈからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ｆが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２であり、
Ｒ^ｇが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２であり、
Ｒ^ｈが、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍであり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａおよびＲ^５ｂが、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＳＲ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｍ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｎ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｎ）_２、または−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｎ）_２であり、
Ｒ^ｍが、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｎが、それぞれの出現において、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素である化合物を対象とする。

【0247】

式（Ｉ）の例示的な化合物は：
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル３−｛１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−６−［（エタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−｛３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−アセトアミドフェニル）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（エタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル３−｛４−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（１−メチルシクロブチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−３−（１−メチルシクロブチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオラン−３−スルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−ブトキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−［（２−｛［３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル］スルファモイル｝エチル）カルバモイル］安息香酸；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メチルプロポキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジメチルシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（オキサン−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−｛［３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル］スルファモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル５−｛３−シクロブチル−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート；
４−（１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロペンチルオキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキソラン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−メトキシ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ^６，４−チアジナン−４−イル）メチル］−４−メトキシピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（ｔｒａｎｓ−３−メチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−３−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−［（オキソラン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−（ｔｒａｎｓ−３−メチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（オキソラン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）プロパノエート；
３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）プロパン酸；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル４−［（｛３−シクロブチル−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛［４−（プロパン−２−イル）モルホリン−３−イル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）オキシ］エトキシ｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−アジドフェニル）−Ｎ−（３−アジドプロパン−１−スルホニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１−フェニル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ｒａｃ−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［エチル（プロピル）スルファモイル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−アジドフェニル）−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−スルホニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ^６，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンスルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
ベンジル［２−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）エチル］カルバメート；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アセテート；
ベンジル３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［エチル（プロピル）スルファモイル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロピペリジン−１−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロピペリジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（クロロメタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−スルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−｛［（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）スルファモイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−フルオロピペリジン−１−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ブタ−３−イン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［メチル（プロパン−２−イル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［エチル（メチル）スルファモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシアゼチジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル４−（１−｛３−シクロブチル−６−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛６−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノピペリジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（４−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−（４−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４，４−ジフルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（２−シアノモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピロリジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシピロリジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛６−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−（３−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（３−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（３−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロアゼチジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエタンスルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［メチル（オキサン−４−イル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３Ｓ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［（３Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（９−シクロプロピル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（３−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−（１−｛３−シクロブチル−６−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛１−［（オキサン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛１−［（２，５−ジメトキシオキソラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
メチル｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファメート；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（４−シクロプロピルピペラジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−スルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（オキセタン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−｛１−［（２，５−ジメトキシオキソラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（１−シクロブチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−スルファモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［４−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［（８−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−シクロヘキシル−４−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシアゼチジン−１−スルホニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロアゼチジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−（４−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アゼチジン−１−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−６−メチル−１λ^６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオン；
２−（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−１λ^６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−１λ^６，２−チアジナン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−６−メチル−１λ^６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアジナン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
２−｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝−１λ^６，２−チアジナン−１，１−ジオン；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−［（｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（オキセタン−３−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）スルファモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−メトキシエタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（モルホリン−４−スルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（モルホリン−４−スルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−メトキシエタンスルホニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メチルプロピル４−｛３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルファモイル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−スルホニル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
を含むが、それらに限定されない。

【0248】

本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ ２０１５命名アルゴリズム、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２．１０７６またはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用して名付けられている。

【0249】

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．のＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６年、４５：１３−３０頁で定義されるように配置される。本発明は、様々な立体異性体およびこの混合物を想定し、これらは、具体的には、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から合成して、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者に周知の分割する方法により調製できる。これらの分割する方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、３「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、鏡像異性体の混合物をキラル助剤へと付着させること、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性体の生じた混合物を分離すること、および任意選択で光学的に純粋な生成物を助剤から遊離すること、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムで光学的鏡像異性体の混合物を直接分離すること、または（３）分別再結晶化方法により例示される。

【0250】

本発明の化合物は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体として存在し得、環上の置換基は、互いに対して環の同一側に存在するような手段（ｃｉｓ）、または、互いに対して環の反対側に存在するような手段（ｔｒａｎｓ）で付着し得る。例えば、シクロブタンは、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ形状として存在してもよく、または単一の異性体として存在してもよく、またはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在してもよい。本発明の化合物の個々のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体は、選択的な有機変換を使用して市販の出発原料から合成して調製してもよく、または、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を精製することにより単一の異性体形態として調製してもよい。そのような方法は当業者に周知であり、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含み得る。

【0251】

本発明の化合物が、互変異性型ならびに幾何異性体を所有し得ること、ならびにこれらも本発明の態様を構成することは、理解されるべきである。

【0252】

本開示は、薬学的に許容できる同位体標識されている式（Ｉ）の化合物全てを含み、このような化合物において、１個以上の原子は、同一の原子数を有するが、原子質量または質量数が、自然界に多くみられる原子質量または質量数と異なる原子により置き換えられている。本開示の化合物に包含されるのに適している同位体の例は、^２Ｈおよび^３Ｈのような水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃのような炭素、^３６Ｃｌのような塩素、^１８Ｆのようなフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉのようなヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎのような窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏのような酸素、^３２Ｐのようなリンおよび^３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。同位体標識されている式（Ｉ）のある化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体である三重水素、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃは、組み込みおよび検出の準備手段の容易さの観点において、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち^２Ｈのような、より重い同位体での置換により、代謝安定性が高いことに由来する特定の治療利点（例えば、インビボ半減期が延長されるか、または必要投与量が減少する）が得られ得ることから、いくつかの状況において好ましくなることがある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率の試験を行うための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）研究に有用になり得る。同位体標識されている式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術により、または、添付の実施例に記載されているものに類似する、既に用いられている標識していない試薬の代わりに同位体標識されている適切な試薬を使用するプロセスにより、調製され得る。

【0253】

したがって、本明細書内の式の線描は、考えられる互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体の１つのみを表すことができる。本発明は、あらゆる互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体およびそれらの組合せを包含するものであり、式の線描で使用されている互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体のいずれか１つのみに限定されないことは、理解されるべきである。

【0254】

式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。「薬学的に許容できる塩」という言回しは、医学的良識の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し、妥当な利益／危険性比に見合う塩を意味する。

【0255】

薬学的に許容できる塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１−１９頁に記載されている。

【0256】

式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性官能基、または両方を含有し得、望ましい場合は、適切な酸または塩基を使用することにより薬学的に許容できる塩に変換され得る。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製できる。

【0257】

酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオ酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、それらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような、しかしそれらに限定されない低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような、しかしそれらに限定されない長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどのような作用剤で四級化されていてよい。水または油溶性または分散性の生成物は、それにより得られる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、また、酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。

【0258】

塩基付加塩は、カルボン酸を含有する部分と、薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような、しかしそれらに限定されない適切な塩基、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンを反応させることにより、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製できる。薬学的に許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのような、しかしそれらに限定されないアルカリ金属またはアルカリ土類金属系カチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むが、それらに限定されない。塩基付加塩を形成するのに有用な有機アミンの他の例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。

【0259】

本明細書で使用されている「薬学的に許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、開裂基を有する本発明の化合物の誘導体を指す。そのような誘導体は、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで医薬として活性な本発明の化合物になる。本発明の化合物のプロドラッグは、医学的良識の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益／危険性比に見合い、この使用目的に有効である。

【0260】

本発明は、プロドラッグの合成手段により形成される、または、インビボ生体内変化により形成される式（Ｉ）の化合物を想定する。

【0261】

本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物のような水和物形態を含む溶媒和形態として存在し得る。一般に、とりわけ水およびエタノールのような薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。

【0262】

医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の手段で調製でき、薬学的に許容できる担体と一緒になって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩を含む。「医薬組成物」という言回しは、医学的または獣医学的使用における投与に適している組成物を指す。

【0263】

単独で、または、さらなる治療的活性成分と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤による）頬内で、または経口もしくは経鼻スプレーとして、対象に投与され得る。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨下、皮下および関節内注入および注射を含む投与様式を指す。

【0264】

本明細書で使用されている「薬学的に許容できる担体」という用語は、非毒性、不活性の固体、半固体または液体フィラー、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの配合助剤を意味する。薬学的に許容できる担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような、しかしそれらに限定されない糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのような、しかしそれらに限定されないデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのような、しかしそれらに限定されないセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；ココアバターおよび坐剤ワックスのような、しかしそれらに限定されない賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような、しかしそれらに限定されない油；グリコール；そのようなプロピレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような、しかしそれらに限定されないエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような、しかしそれらに限定されない緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液溶液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような、しかしそれらに限定されない他の非毒性の相溶性のある滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、配合者の医学的良識に従って、組成物に存在してよい。

【0265】

非経口注入用の医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液またはエマルション、ならびに注入可能な無菌溶液または分散体中で使用直前に再構成するための無菌散剤を含む。適切な水性および非水性希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールのような）、植物油（オリーブ油のような）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのような）およびそれらの適切な混合物を含む。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散体の場合では必要とされる粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより維持され得る。

【0266】

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含有してよい。微生物による影響の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸を包含することにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムのような等張剤を含むことが望ましいこともある。注入可能な剤形の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる作用剤を包含することにより、延長させることができる。

【0267】

いくつかの場合では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注入からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいことがある。これは、水溶解度が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成できる。この結果、薬物の吸収速度は、この溶解速度に依存し、次いでこの溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。または、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成できる。

【0268】

注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコール酸のような、生分解性ポリマー中の薬物のミクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度がコントロールされる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注入可能なデポー製剤も、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に閉じ込めることにより調製される。

【0269】

注入可能な製剤は、例えば、細菌堰き止め（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）フィルターを介した濾過により、または、無菌水もしくは他の注入可能な無菌媒体に使用直前に溶解または分散できる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。

【0270】

経口投与するための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤を含む。ある実施形態において、固体剤形は、１％から９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、固体剤形において５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在できる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような薬学的に許容できる担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のようなフィラーもしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤；ｃ）グリセロールのような湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、ならびにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のような滑沢剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。

【0271】

医薬組成物は、単位剤形であってよい。そのような形態では、調製は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってよく、このパッケージは、バイアルもしくはアンプル中に包装した錠剤、カプセル剤および散剤のような個別の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであってよく、または、適切な数のこれらのいずれかをパッケージされた形態であってもよい。単位用量の調製物中における活性な成分の量は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１％から９５％（ｗ／ｗ）の単位用量で、特定の用途、および活性成分の効力に従って変動し得るか、または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の相溶性のある治療剤も含有し得る。

【0272】

対象に投与される用量は、用いられる特定の化合物の効き目および対象の状態、ならびに処置される対象の体重または表面積により決定され得る。用量の大きさも、特定の対象における特定の化合物の投与に付随する何らかの有害な副作用の存在、性質および程度により決定されることになる。処置される障害を処置もしくは予防する際に投与される化合物の有効量の決定において、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、および／または疾患の進行などのような要因を評価できる。

【0273】

投与に関しては、化合物は、化合物のＬＤ_５０、化合物の薬物動態学的プロファイル、禁忌薬および様々な濃度の化合物の副作用、ならびに集団に適用される場合は対象の健康全般を含み得るがそれらに限定されない要因により決定される速度で、投与され得る。投与は、単回または分割投与により達成できる。

【0274】

本発明の医薬的方法に利用される化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与され得る。ある実施形態において、一日用量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要求、処置される状態の重症度および用いられる化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与量の決定は、施術者の技量の範囲内である。処置は、化合物の最適な用量未満の少ない投与量で開始され得る。その後、状況下で最適な効果が達成されるまで少し増量させることにより、投与量を増加させる。便宜上、全体の一日投与量は、必要に応じて、分割され、１日のうち数回に分けて投与され得る。

【0275】

類似したタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような担体を使用して充填される、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤のフィラーとして使用されてもよい。

【0276】

錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および粒剤の固体剤形は、エンテリックコーティングおよび医薬品製剤業界で周知の他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製できる。これらは、任意選択的に、乳白化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみを放出するような、または優先的に腸管のある部分で（場合により遅延様式で）放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋される組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。

【0277】

活性化合物は、適切な場合は、１つ以上の上述の担体を用いたミクロカプセル化形態であってよい。

【0278】

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒のような、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含有し得る。

【0279】

不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味料および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物として含有し得る。

【0280】

直腸または膣内投与用組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、化合物と、室温で固体であるが体温で液体であるために直腸内もしくは膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性の担体、またはココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスのような担体とを、混合することにより調製され得る。

【0281】

化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質にも由来し得る。リポソームは、水性媒体中に分散させた単層または多層水和液晶により形成される。非毒性で生理学的に許容でき、リポソームを形成することが可能で、代謝可能な任意の脂質を使用してよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。脂質の例は、天然および合成リン脂質、ならびに別々に、または一緒になって使用されるホスファチジルコリン（レシチン）を含むが、それらに限定されない。

【0282】

リポソームを形成する方法は、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６年）、３３頁以下に記載されており、例を参照されたい。本明細書に記載されている化合物の局所投与の剤形は、粉末、スプレー、軟膏および吸入器を含む。活性化合物は、無菌状態下で、薬学的に許容できる担体、および任意の必要な防腐剤、緩衝液または必要とされ得る噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内と想定される。

【0283】

本発明の化合物は、持続放出形態でも、または持続放出薬物送達システムからも投与され得る。

【0284】

使用する方法
任意の量および任意の投与経路を使用する化合物および組成物は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置または予防するために対象に投与され得る。

【0285】

「投与すること」という用語は、化合物と対象を接触させる方法を指す。したがって、化合物は、注入により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与され得る。さらに、本化合物は、経皮的に、局所的におよび埋め込みにより投与され得る。ある実施形態において、本化合物およびそれらの組成物は、経口的に送達され得る。化合物は、直腸内、頬内、膣内、眼内にも、または吹送によっても送達され得る。ＣＦＴＲ調節障害および状態は、化合物およびそれらの組成物を使用して、障害または状態の性質に応じて、予防的、急性的および慢性的に処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主または対象は、ヒトであるが、本明細書において上で明記されているように、化合物およびそれらの組成物の投与から、他の哺乳動物にも利益になり得る。

【0286】

本発明の化合物は、ＣＦＴＲの調節因子として有用である。したがって、化合物および組成物は、ＣＦＴＲの過敏または不活発が関与している疾患、障害または状態の重症度または進行を、処置または抑制するのに特に有用である。したがって、本発明は、対象において、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置するための方法を示し、この方法は、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩を投与するか、または、薬学的に許容できる担体の有無を問わず、上記のそれらの好ましい実施形態を投与するステップを含む。具体的には、この方法は、嚢胞性線維症を処置または予防するためのものである。より詳細な実施形態では、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。

【0287】

一実施形態は、医療に使用するための、本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるこの塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。一実施形態は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置に使用するための、本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるこの塩、またはそれらの医薬組成物を対象とする。より詳細な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置に使用するための、本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるこの塩、またはそれらを含む医薬組成物を示す。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。

【0288】

一実施形態は、医薬を調製する際に、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるこの塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置に使用するためのものである。具体的な実施形態において、医薬は、嚢胞性線維症の処置に使用するためのものである。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。

【0289】

本発明は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるこの塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。具体的な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるこの塩の使用を対象とする。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。

【0290】

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を示す。特定の実施形態において、他の治療剤は、嚢胞性線維症を処置する作用剤である。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。

【0291】

本化合物または薬学的に許容できるこの塩は、単体の活性剤として投与されてもよく、または他の化合物もしくは薬学的に許容できるこの塩を含む他の治療剤と同時投与されてもよい。他の治療剤は、同一または類似した治療活性を実証し、安全であり、そのような組み合わせた投与に効果があると決定されている。本化合物は、対象に同時投与されてもよい。「同時投与される」という用語は、２つ以上の異なる治療剤を、単一の医薬組成物として、または別々の医薬組成物として対象に投与することを意味する。したがって同時投与は、同一の対象に、２つ以上の治療剤を含む単一の医薬組成物を同時に投与すること、または、２つ以上の異なる組成物を同時もしくは異なる時間に投与することを伴う。

【0292】

本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤と同時投与されて、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置することができ、この治療剤の例は、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシンおよびアジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびデヌホソル）、膵臓酵素サプリメント（例えば、パンクレアチンおよびパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲ調節因子（例えば、ＣＦＴＲ増強因子、ＣＦＴＲ修正因子）およびＣＦＴＲ増幅因子を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、膵機能不全またはシェーグレン症候群である。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症である。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１または２つのＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子、１つ以上の修正因子、および１つのＣＦＴＲ増幅因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つ以上のＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つのＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、２つのＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、３つのＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子および１つ以上の修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子および１つの修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子および２つの修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つ以上の修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、２つの修正因子と同時投与され得る。

【0293】

ＣＦＴＲ増強因子の例は、Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、ＰＴＩ−８０８、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミドを含むが、それらに限定されない。増強因子の例は、公報：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４１８０５６２、ＷＯ２０１５０１８８２３；および米国特許出願第１４／２７１，０８０号、第１４／４５１，６１９号および第１５／１６４，３１７号でも開示されている。

【0294】

一実施形態において、増強因子は：
Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
ＰＴＩ−８０８；
ＧＬＰＧ１８３７；
ＧＬＰＧ２４５１；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；および
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択され得る。

【0295】

修正因子の非限定的な例は、Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２８５１、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、ＦＤ２０３５６５９およびＰＴＩ−８０１を含む。修正因子の例は、米国特許出願第１４／９２５，６４９号、第１４／９２６，７２７号、第１５／２０５，５１２号および第６２／２３９４７５号でも開示されている。

【0296】

一実施形態において、修正因子（複数可）は：
Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＰＴＩ−８０１；
ＶＸ−９８３；
ＧＬＰＧ２６６５；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＦＤＬ１６９；
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
ｃｉｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；および
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
からなる群から選択され得る。

【0297】

一実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅因子である。ＣＦＴＲ増幅因子は、増強因子および修正因子のような、公知のＣＦＴＲ調節因子の効果を向上させる。ＣＦＴＲ増幅因子の例は、ＰＴＩ１３０およびＰＴＩ−４２８である。増幅因子の例は：ＷＯ２０１５１３８９０９およびＷＯ２０１５１３８９３４でも開示されている。

【0298】

一実施形態において、追加の治療剤はＣＦＴＲ安定化因子である。ＣＦＴＲ安定化因子は、修正因子、修正因子／増強因子または他のＣＦＴＲ調節因子の組合せ（複数可）で処置されている、修正されたＣＦＴＲの安定性を向上させる。ＣＦＴＲ安定化因子の例は、ｃａｖｏｓｏｎｓｔａｔである。安定化因子の例は：ＷＯ２０１２０４８１８１でも開示されている。

【0299】

一実施形態において、追加の治療剤は、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低下させる作用剤であり、この低下は、チャネルを直接的にブロックすることにより、またはＥＮａＣ活性の上昇を引き起こすプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）を間接的に調節することによる。そのような作用剤の模範は、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロリドおよびＶＸ−３７１を含む。上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低下させる追加の作用剤は、例えば、ＰＣＴ公報第２００９０７４５７５号および第２０１３０４３７２０号；ならびに米国特許第８９９９９７６号で見出すことができる。

【0300】

一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤は、ＶＸ−３７１である。

【0301】

一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤は、ＳＰＸ−１０１（Ｓ１８）である。

【0302】

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を示す。特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される。さらなる実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ調節因子である。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩、１つの増強因子および１つ以上の追加の修正因子を含む医薬組成物を示す。

【0303】

本発明は、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含むキットも対象とする。

【0304】

本発明は、、１つ以上の追加の治療剤を共に用いてまたは用いずに、例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節し、そして嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節することにより処置できる疾患（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を含む）を処置するための、本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットを使用する方法も対象とする。

【実施例】

【0305】

（化学合成手順）
（一般）
本発明の化合物は、化合物を調製し得る手段を例示する以下の合成スキームおよび方法に関連して、よりよく理解することができる。

【0306】

本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製され得る。代表的な手順は、限定するものではないが、スキーム１−６に示されている。スキーム１−６において、変数Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は発明の要旨に記載したとおりである。

【0307】

各個々のステップの最適反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって異なり得る。別段特定しない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成実施例のセクションに示されている。反応物は、従来の方法で、例えば、残渣から溶媒を除去することによってさらに処理して、さらに、当該分野で一般的に公知の方法論、例えば、限定するものではないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーに従ってさらに精製してもよい。特に記載のない限り、出発物質および試薬は、市販されており、または化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者によって調製されてもよい。

【0308】

反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件に適合し得ない任意の化学官能基の保護、ならびにこの方法の反応順序における適切な時点での脱保護を含む、慣用的な実験は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を使用する異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である；その例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３^ｒｄｅｄ．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび具体例に記載されたものと類似の方法によって達成され得る。

【0309】

出発物質は、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、公知の合成と類似の技術、構造的に類似の化合物、または上記のスキームもしくは合成実施例のセクションに記載される手順に類似の技術から選択される手順によって調製され得る。

【0310】

化合物の光学活性型が必要な場合、それは、光学活性な出発物質（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を用いて本明細書に記載の手順のうち１つを行うことによって、または化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割）を用いて分割することによって得てもよい。

【0311】

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、出発原料として純粋な幾何異性体を用いて上記の手順のうち１つを行うことによって、または化合物または中間体の幾何異性体の混合物をクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて分割することによって調製してもよい。

【0312】

本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製してもよい。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他に言及のない限り、他のプロセス条件も使用され得ることは理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。

【0313】

以下の方法は、上記で定義した本発明の化合物および比較例の調製に関して詳細に提示する。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により、公知のまたは市販の出発物質および試薬から調製してもよい。

【0314】

全ての試薬は商用グレードのものであり、別段の言及がない限り、さらに精製することなく入手したまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応には市販の無水溶媒を使用した。別段の指定がない限り、他の全ての場合に試薬グレードの溶媒を使用した。シリカゲル６０（３５−７０μｍ）でカラムクロマトグラフィーを行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコートしたシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて行った。別段注記しない限り、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００ ＮＭＲスペクトロメーター（３００ＭＨｚ）で記録した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）は、内部標準として、テトラメチルシラン（δ０．００）または適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ_３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告された。一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）およびブロード（ｂｒ）として多重性が得られた。エレクトロスプレーＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓプラットフォームＬＣ／ＭＳ分光計で、またはＷａｔｅｒｓ質量検出器３１００分光計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣを用いて得られた。カラムは以下を使用した：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍＬ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍＬ、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ ５μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配（Ｈ_２Ｏは０．１％ＴＦＡまたは０．１％ＮＨ_３を含む）またはメタノール／Ｈ_２Ｏ勾配（Ｈ_２Ｏは０．０５％ＴＦＡを含む）のいずれかを使用することであった。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで行った。エレクトロスプレーＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤまたはＳＱＤ２質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで得た。カラムは以下を使用した：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍＬまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍＬ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配（ＭｅＣＮおよびＨ_２Ｏは両方が、０．１％ギ酸または０．０５％ＮＨ_３のいずれかを含む）を使用することであった。

【0315】

分取クロマトグラフィーにより精製した化合物については、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨＰｒｅｐ Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８ １９×１０ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＸｓｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、ならびに水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸の勾配、流速２０ｍＬ／分を使用する。あるいは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカラム、Ｃ１８ １９×１００ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、Ｃ１８ １９×１０ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、ならびに水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．５％ＮＨ_３の勾配、流速２０ｍＬ／分を使用する。溶離後、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。分取クロマトグラフィーにより精製された化合物については、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカラム、Ｃ１８ １９×１０ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、ならびに水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸の勾配、流速５０ｍＬ／分を使用した。あるいは、水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ＤＥＡの勾配、流速５０ｍＬ／分を、同じ参照のガードカラムおよびカラムで用いた。溶離後、溶媒を真空下で除去して、乾燥生成物を得た。

【0316】

あるいは、化合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）、５μｍ、１００Å、５０×３０ｍｍおよびＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）１５×３０ｍｍガードカラム、ならびにアセトニトリル（Ａ）および水（Ｂ）中の０．１％トリフルオロ酢酸の勾配、流速４０ｍＬ／分（０−１．０分１０％Ａ、１．０−９．０分直線勾配１０−１００％Ａ、９．０−９．５分１００％Ａ、９．５−１０．０分直線勾配１００−１０％Ａ）を使用した自動逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶離後、溶媒を真空下で除去して、純粋な生成物を得た。

【0317】

ラセミ混合物を、ＵＶ検出を伴うＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで分離した。カラムは以下を使用した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）。溶媒は以下を使用した：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。鏡像異性体純度は、ＵＶ検出を伴うＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで決定した。カラムは以下を使用した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。溶媒は以下を使用した：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。

【0318】

実験セクションで使用されている略語一覧：

【0319】

【表1】

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【0320】

本発明の化合物の合成による調製

【0321】

【化3】

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【0322】

（一般的な合成経路）
本発明の化合物および比較例は、以下のスキームに従って生成することができる。

【0323】

スキーム１：アミノピラゾールへの一般的な合成アクセス

【0324】

【化4】

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【0325】

ａ）方法Ａ；ｂ）方法Ｂ；ｃ）方法Ｃ１−Ｃ４；ｄ）方法Ｄ；ｅ）方法Ｅ１−Ｅ６

【0326】

スキーム２：一般的経路Ａによる最終化合物の合成

【0327】

【化5】

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ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
Ａ＝ＣＨまたはＮ
ａ）方法Ｆ；ｂ）方法 Ｇ１−Ｇ２；ｃ）方法Ｉ１、Ｊ２；ｄ）方法Ｊ１；ｅ）方法Ｙ１−Ｙ１０

【0328】

スキーム３：一般的経路Ｂによる最終化合物の合成

【0329】

【化6】

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Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ａ＝ＣＨ、Ｎ
ａ）方法Ｇ１、Ｇ２；ｂ）方法Ｉ１、Ｊ２；ｃ）方法Ｉ１０、Ｊ５；ｄ）方法Ｙ１−Ｙ１０

【0330】

スキーム４：一般的経路Ｃによる最終化合物の合成

【0331】

【化7】

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Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ、ＯＨ
ａ）方法 Ｈ１−Ｈ３、具体例ＨＰ１２およびＨＰ１４；ｂ）方法Ｊ１、Ｊ１Ａ；ｃ）方法Ｉ２、Ｉ３、Ｉ１４、Ｊ１３、Ｊ１４；ｄ）方法Ｊ３、Ｊ４、Ｊ１０；ｅ）方法Ｙ１−Ｙ１０

【0332】

スキーム５：一般的経路Ｄによる最終化合物の合成

【0333】

【化8】

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ＰＧ＝保護基（すなわち、ジメトキシベンジル）
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ
ａ）方法Ｈ３および具体例ＨＰ１４；ｂ）方法Ｉ２、Ｉ３、Ｉ１４；ｃ）方法Ｉ１５；
ｄ）方法Ｉ４−Ｉ７、Ｉ１６；ｅ）方法Ｊ１、Ｊ１Ａ；ｆ）方法Ｙ１−Ｙ１０

【0334】

スキーム６：一般的経路Ｅによる最終化合物の合成

【0335】

【化9】

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ａ）具体例Ｅ５０９；ｂ）方法Ｉ４−Ｉ７、Ｉ１６；ｃ）方法Ｊ１、Ｊ１Ａ；
ｄ）方法Ｙ１、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ８

【0336】

方法Ａ：ベンジルエステルの合成

【0337】

【化10】

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【0338】

乾燥ＤＭＦ中または乾燥アセトニトリル中のいずれかのカルボン酸（１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３当量）、続いて臭化ベンジル（１．１当量）を添加する。その反応混合物を、ＲＴから８５℃の範囲の温度で２−４時間加熱し、次いでブラインと酢酸エチルまたはジクロロメタンとの間に分配する。有機層を分離し、ブラインおよび飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を得る。

【0339】

中間体ＢＥ０１の例示的な合成：１−メチル−シクロブタンカルボン酸ベンジルエステル

【0340】

【化11】

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【0341】

乾燥ＤＭＦ中の１−メチルシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ：３２９３６−７６−８、０．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７８７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）、次いで臭化ベンジル（ＣＡＳ：１００−３９−０、０．５７ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0342】

【表2】

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【0343】

方法Ｂ：シアノケトン形成

【0344】

【化12】

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【0345】

火炎乾燥した丸底フラスコを、窒素下でＲＴまで冷却する。ＴＨＦ（１．５当量）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳの溶液をフラスコに導入し、次いでそれを−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）に冷却する。次に乾燥ＭｅＣＮ（１．５から１．７当量）を窒素下で滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。この時点で、乾燥ＴＨＦ中のエステル（１．０当量）の溶液を滴下添加し、次いで反応混合物を−７８℃で１−２時間撹拌する。その反応混合物を冷Ｈ_２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（またはジエチルエーテル）とＨ_２Ｏとの間で分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（またはジエチルエーテル）で抽出する。次いで、水性画分を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチル（またはジエチルエーテル）で抽出する。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

【0346】

ＣＫ０１の例示的な合成例：シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル

【0347】

【化13】

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【0348】

１Ｌの４つ口丸底フラスコには、２つの滴下漏斗およびセプタムを装置の上部に備え付けた。システム全体を、真空下で１０分間火炎乾燥し（ヒートガン）、次いで窒素の正流（バルーン）下でＲＴまで冷却した。低温温度計を、窒素の正流下で適合させ、次いで、ＴＨＦ中の１Ｎ ＬｉＨＭＤＳ溶液（４６８．０ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素の正流を用いてフラスコにカニューレ挿入した。この溶液を温度計で確認して−７８℃（ドライアイス／アセトン冷却浴）に冷却した。乾燥ＭｅＣＮ（２４．４ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、シリンジを介して第１の滴下漏斗に添加し、次いで反応混合物に（２０分かけて）滴下添加した。添加終了後、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、乾燥ＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の溶液としてシクロブタンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ：１４９２４−５３−９，４３．１ｍＬ、３１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、第２の滴下漏斗に導入した。この溶液を−７８℃で２時間かけて反応混合物にゆっくりと添加した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、ＲＴまで温めた。次いで、混合物を酢酸エチルとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を捨てた。次いで、水層を１００ｍＬの２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得て、これを精製することなく使用した。

【0349】

【表3】

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【0350】

方法Ｃ：ヒドラジン形成

【0351】

【化14】

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ａ）方法Ｃ１、Ｃ２；ｂ）方法Ｃ３、Ｃ４

【0352】

方法Ｃ１：還元的アミノ化
０℃の無水ジクロロメタン中のケトン（１当量）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、１．０当量）の溶液に、酢酸（２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、３．０当量）を添加する。反応混合物をＲＴまで温め、１時間から数日間（８日まで）撹拌する。次いで、反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0353】

方法Ｃ２：還元的アミノ化
ＲＴの無水メタノール中のケトン（１当量）にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２，１．０当量）を添加する。反応混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、次いで酢酸（３．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７，１．５当量）を添加する。反応混合物を、ＲＴで１時間から数日間（８日まで）撹拌する。次いで、反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化する。２相を分離し、その水相はジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0354】

方法Ｃ３：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護
無水ジクロロメタン中の方法Ｃ１またはＣ２由来のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン中間体の溶液に、ＲＴで、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０当量）を添加する。反応が完了するまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥してヒドラジンを得、これをそのまま使用する。

【0355】

方法Ｃ４：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護
方法Ｃ１またはＣ２由来のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン中間体を、反応が完了するまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物中、ＲＴで撹拌する。その反応混合物を真空中で濃縮する。その残渣をトルエンで３回溶解し、真空中で濃縮してヒドラジンを得、これをそのまま使用する。

【0356】

Ｈ０１の例示的な合成：（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ヒドラジン二塩酸塩

【0357】

【化15】

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【0358】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（テトラヒドロピラン−３−イルアミノ）カルバメート
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）の中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ：２３４６２−７５−１、０．６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、０．７９２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、酢酸（０．６８５ｍＬ、１１．９８ミリモル、２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、３．８１ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴまで温め、２４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム（４５ｍＬ）の溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化した。２相を分離し、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残滓を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル７０／３０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（オキサン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。

【0359】

ステップ２：（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ヒドラジン二塩酸塩
無水ジクロロメタン（１．７４ｍＬ）中のステップ１由来のｔｅｒｔ−ブチル２−（オキサン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（０．５３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＲＴで、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１２．３４ｍＬ、４９．３８ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで固体を濾過により回収した。その固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物Ｈ０１を得た。

【0360】

Ｈ０２の例示的な合成：４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンビス（トリフルオロアセタート）

【0361】

【化16】

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【0362】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルバメート
無水メタノール（８．５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（ＣＡＳ：２２５１５−１８−０、０．４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）にＲＴで、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、０．３９４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、次いで酢酸（０．５１ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７、０．２８１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（２２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で塩基性化した。その２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−５０／５０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。

【0363】

ステップ２：４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンビス（トリフルオロアセタート）
ステップ１由来のｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン−１−カルボキシレート中間体（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（０．６５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ）の１：１混合物中で、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣をトルエンで３回溶解して真空中で濃縮して、表題の化合物Ｈ０２を得た。

【0364】

Ｈ０４の合成：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドラジン二塩酸塩

【0365】

【化17】

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【0366】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−（２，４−ジメトキシフェニル）メチレンアミノ］カルバメート
メタノール中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ：６１３−４５−６、３７．８２ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．０当量）にＲＴで、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、３０．０８ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＳＯ_４（１８．９ｇ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を珪藻土のパッドで濾過した。その固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで撹拌した。得られたスラリーを濾過した。固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。

【0367】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］カルバメート
窒素雰囲気下で２Ｌの丸底フラスコに、メタノール（１．３Ｌ）、１０％パラジウム担持炭素（１３．６ｇ）、およびステップ１由来のｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジン−１−カルボキシレート（６８．４１ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１当量）を充填した。この反応混合物を真空下に置き、次いで水素で満たし、水素雰囲気下に保持した（バルーン）。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドで濾過した。その固体をメタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル、５０／５０−４０／６０の勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。

【0368】

ステップ３：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドラジン二塩酸塩
２Ｌの丸底フラスコに、ステップ２由来のｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（５９．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填し、次いでジオキサン（６００ｍＬ、２４００ｍｍｏｌ、１１．３５当量）中の４ＭのＨＣｌの溶液を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した。その固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物Ｈ０４を得た。

【0369】

【表4】

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【0370】

方法Ｄ：アリールヒドラゾン形成

【0371】

【化18】

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Ｒ^１＝フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリール

【0372】

臭化アリール（１．０５当量）、ベンゾフェノンヒドラゾン（ＣＡＳ：５３５０−５７−２、１．０当量）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（ＣＡＳ：９８３２７−８７−８、０．０６当量）をＲＴで丸底フラスコ中に導入し、無水トルエン中で懸濁した。このスラリーをアルゴンでパージする（バブリング）。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：３３７５−３１−３、０．０２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１．３当量）を添加し、得られたスラリーを再びアルゴンでパージする。反応が完了するまで、反応混合物を１００℃で加熱する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ケイソウ土のパッドを通して濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。表題の化合物は、適切な溶媒からの沈殿によってまたはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）による精製によって、粗製濾液から得られる。

【0373】

ＡｒＨ０１の例示的合成：［３−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−フェニル］−ジメチル−アミン

【0374】

【化19】

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【0375】

３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＣＡＳ：１６５１８−６２−０、１８．５５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ベンゾフェノンヒドラゾン（ＣＡＳ：５３５０−５７−２、２４．２９ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（ＣＡＳ：９８３２７−８７−８、４．６２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、０．０６当量）を丸底フラスコ中で、ＲＴで組み合わせて、無水トルエン（８０ｍＬ）中で懸濁した。このスラリーをアルゴン（バブリング）でパージし、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：３３７５−３１−３、０．５５６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１５．４６ｇ、１６１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られたスラリーを再びアルゴンでパージし、その反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ケイソウ土のパッドで濾過した。この固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ＲＴで撹拌した。得られたスラリーを濾過した。集めた固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0376】

【表5】

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【0377】

方法Ｅ１−Ｅ７：アミノピラゾールの合成
方法Ｅ１：３−アミノクロトニトリルによるヒドラジンの環化

【0378】

【化20】

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【0379】

３−アミノクロトニトリル（ＣＡＳ：１１１８−６１−２、１．１当量）、ヒドラジン塩酸塩（１．０当量）および数滴の１ＮのＨＣｌ溶液を、反応が終了するまでＥｔＯＨ中で加熱還流する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈する。この水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を相分離器で濾過し、真空下で濃縮してアミノピラゾールを得、これをそのまま使用する。

【0380】

ＡＭＰ０１の例示的合成：（５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0381】

【化21】

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【0382】

３−アミノクロトニトリル（ＣＡＳ：１１１８−６１−２、０．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（１．２７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２滴の１ＮのＨＣｌ溶液を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中で一晩加熱還流した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を相分離器で濾過し、真空下で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用した。

【0383】

方法Ｅ２：ヒドラジンの塩酸塩とシアノケトンとの環化

【0384】

【化22】

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ｎ＝１または２である。

【0385】

丸底フラスコに、シアノケトン（１．０−１．５当量）、ヒドラジン塩酸塩または二塩酸塩（１当量）およびＥｔＯＨを充填する。この混合物を、反応が終了するまで、ＲＴから還流エタノールの範囲の温度で撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをそのまま使用し、または以下のプロセスの１つを行う。

【0386】

いずれかの粗混合物を、適当な溶媒中に溶解する。得られたスラリーを濾過し、固体を同じ溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させて、その塩酸塩としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、または酢酸エチルもしくはジクロロメタン中に溶解し、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのいずれかの飽和溶液で塩基性化する。２相を分離し、その水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、遊離塩基としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。

【0387】

または、この粗混合物を、水と酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかとの間で分配する。２相を分離し、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して遊離塩基としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。

【0388】

ＡＭＰ２９の例示的合成：５−シクロブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0389】

【化23】

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【0390】

丸底フラスコに、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＫ０１、１９．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、フェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５９−８８−１、２０．９２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を還流下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをジエチルエーテルに溶解した。得られたスラリーを濾過し、その固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物をその塩酸塩として得、これをジクロロメタンに取り、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性化した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物をその遊離塩基として得た。

【0391】

ＡＭＰ ３５の例示的合成：５−シクロブチル−２−シクロヘキシル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0392】

【化24】

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【0393】

丸底フラスコに３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＫ０１、［１１８４３１−８９−３］、２０．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（［２４２１４−７３−１］、２５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を充填した。この反応混合物を一晩還流し、ＲＴまで冷却した。次に、その混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）を添加した。ｐＨを飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝７になるまで調節した。続いて、水相をＤＣＭで抽出した。得られた有機相を乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。ＭＴＢＥでの粉砕により、表題の化合物を得た。

【0394】

ＡＭＰ９３の例示的合成：３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0395】

【化25】

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【0396】

丸底フラスコに、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＫ０１、１０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（［８２３−８５−８］、１２ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）を充填した。この反応混合物を２時間還流し、ＲＴまで冷却した。溶媒の半分を真空中で除去した。この混合物を激しく撹拌し、ジイソプロピルエーテル（３５０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌を続け、生成した沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で、４０℃で乾燥して表題の化合物を得た。

【0397】

ＡＭＰ９４の例示的合成：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0398】

【化26】

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【0399】

丸底フラスコに、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＫ０１、１２．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（［７４００−２７−３］、１３．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を２０時間還流し、ＲＴまで冷却した。真空中で濃縮することにより溶媒の半分を除去し、その混合物を氷浴で冷却した。形成された沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで連続的に洗浄した。この濾液を１時間放置し、生成した沈殿物を再び濾取して、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄した。合わせた固体を、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液中で撹拌した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。

【0400】

方法Ｅ３：有機塩基の存在下における、遊離塩基、塩酸塩またはＴＦＡ塩のいずれかとしてのヒドラジンとのシアノケトンの環化、

【0401】

【化27】

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Ｘ＝ＨＣｌまたはＴＦＡ
ｎ＝０、１、２である。

【0402】

ヒドラジンに、エタノールまたはトルエン中の遊離塩基として、または塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸一塩もしくは二塩（１当量）およびシアノケトン（１．０−１．５当量）としていずれかで、ＲＴで、ＤＩＰＥＡ（０−２．０当量）を添加する。次いで、反応が完了するまで反応混合物を還流加熱する。この反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基としてアミノピラゾールを得る。

【0403】

ＡＭＰ２６の例示的合成：２−シクロペンチル−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0404】

【化28】

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【0405】

トルエン（１２．８ｍＬ）中のシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：２４２１４−７２−０、０．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（ＣＡＳ：２９５０９−０６−６、０．３３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＲＴでＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を１．５時間加熱還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−３０／７０）で精製して表題の化合物を得た。

【0406】

方法Ｅ４：シアノケトンとのアリールヒドラゾンの環化

【0407】

【化29】

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【0408】

エタノール中のアリールヒドラゾン（１当量）およびシアノケトン（１．０当量−２当量）にＲＴで、２Ｍ ＨＣｌまたは１２Ｍ ＨＣｌ（５当量）の水溶液を添加する。次いで、反応が完了するまで、反応混合物を還流加熱する。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、以下のプロセスの１つを行う。

【0409】

反応混合物を真空中で濃縮乾固して粗混合物を得る。アミノピラゾールは、この粗混合物から適当な溶媒からの沈殿によって、アミノピラゾールをその塩酸塩として得、そのまま使用する。

【0410】

反応混合物由来のエタノールを真空中で除去する。得られた水性残渣を、２Ｍ ＨＣｌの水溶液で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して遊離塩基としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。

【0411】

ＡＭＰ０６の例示的合成：２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0412】

【化30】

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【0413】

エタノール（２５５ｍＬ）中の［３−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−フェニル］−ジメチル−アミン（ＡｒＨ０１、２５．５７ｇ、８１ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（ＣＡＳ：２９５０９−０６−６、１０．５７ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＲＴで、２Ｍ ＨＣｌ（２０３ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ、５当量）の水溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩還流加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その反応混合物からエタノールを真空中で除去した。得られた水性残渣を２Ｍ ＨＣｌの水溶液で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。

【0414】

方法Ｅ５：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン中間体上のＳＮＡｒ

【0415】

【化31】

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【0416】

封管に、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン中間体（１当量）、アミン（１０−１５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＤＭＡを充填する。この混合物を、反応が終了するまで、１３０℃−１６０℃の範囲の温度で加熱する。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配する。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。置換アミノピラゾールは、沈殿またはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製のいずれかによって、粗混合物から得られる。

【0417】

ＡＭＰ２２の例示的合成：５−イソプロピル−２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0418】

【化32】

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【0419】

封管に、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン中間体（ＡＭＰ２０、１．２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１、４ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を充填した。この混合物を１３０℃で２時間加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、追加のピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１、１ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を導入し、反応混合物を１３０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：１００／０−９７／３のジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0420】

方法Ｅ６：ブッフバルトカップリング

【0421】

【化33】

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【0422】

無水ＴＨＦ中の２−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩中間体（１当量）に、窒素雰囲気下、ＲＴで、アミン（１．２当量）、１ＮのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（５当量）中溶液およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、０．１当量）を添加する。反応が完了するまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジクロロメタンで希釈する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。置換アミノピラゾールは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）で精製することにより粗混合物から得られる。

【0423】

ＡＭＰ１１の例示的合成：５−イソプロピル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0424】

【化34】

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【0425】

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（ＡＭＰ０５、０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで、窒素雰囲気下で、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１、０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、１ＮのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ、５当量）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、０．１１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−６５／３５）により精製して、表題の化合物を得た。

【0426】

方法Ｅ７：５−アミノピラゾール−３−オールアナログのＯ−アルキル化

【0427】

【化35】

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【0428】

５−アミノピラゾール−３−オール誘導体（１当量）、炭酸セシウム（１．２当量）および２−ブロモプロパン（１当量）のＮ−メチルピロリジン中懸濁物を、ＲＴで２０−７２時間撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｏ−アルキル化生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【0429】

ＡＭＰ９６の例示的合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0430】

【化36】

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【0431】

Ｎ−メチルピロリジン（８ｍＬ）の中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（［１２４７１６９−１８−１］、８００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（５１６μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ＲＴで２０時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0432】

中間体ＡＭＰ１８およびＡＭＰ１９の合成：［６−（５−アミノ−３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンおよび５−イソプロピル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

【0433】

【化37】

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【0434】

封管に２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＡＭＰ１７、０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（ＣＡＳ：１１０−９１−８、０．１２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。この混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−６０／４０）により精製して、２つの表題の化合物を得た。

【0435】

【表6】

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【0436】

方法Ｆ：ＳＮ−Ａｒによるアルデヒドの合成

【0437】

【化38】

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ＡはＣＨまたはＮのいずれかである。
ＬＧはＦ、ＣｌまたはＢｒである。

【0438】

アルデヒド（１当量）、アミン（１．３−２当量）および塩基（ＤＩＰＥＡまたはＫ_２ＣＯ_３）（２当量）の溶液を、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはＤＭＡ中で調製する。この混合物を、熱条件またはマイクロ波照射下、８５℃−１５０℃の範囲の温度で加熱する。必要な場合塩基を濾過し、または反応混合物を酢酸エチルもしくはＤＣＭで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄することによって、反応物を後処理する。全ての場合において、有機相を減圧下で濃縮し、粗残渣をそのまま使用し、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーもしくは沈殿によって精製して、表題の化合物を得る。

【0439】

ＡＬＤ０２の例示的合成：５’−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニトリル

【0440】

【化39】

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【0441】

２−クロロピリジン−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：２３１００−１２−１、２５．１ｇ、１７７．４ｍｍｏｌ）、４−シアノピペリジン（ＣＡＳ：４３９５−９８−６、２５．４ｇ、２３０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２ｍＬ、３５４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液を、２０時間還流させた。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、１０ｇのシリカゲルと共に２分間撹拌し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）の撹拌溶液に注いだ。この混合物を４時間激しく撹拌した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で、４０℃で乾燥して表題の化合物を得た。

【0442】

【表7】

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【0443】

方法Ｇ１−Ｇ３：ピルビン酸アルキリデンの合成
方法Ｇ１：ピルビン酸アルキリデンの合成

【0444】

【化40】

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Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである。
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、Ｒ^ｅまたはＬ^１−Ｇ^３Ｃのいずれかである。

【0445】

水酸化カリウム（１．５−２当量）の水溶液を０℃で、アルデヒド（１当量）とピルビン酸（ＣＡＳ １２７−１７−３、１当量−１．５当量）のメタノール中溶液に滴下する。反応物をＲＴまで温め、次いで４０℃で１時間−数日間加熱する。次いで、反応混合物は、以下のプロセスの１つを行う。

【0446】

いずれかの形成された沈殿物を濾過により集め、酸性水溶液中に懸濁させ、再度濾過により集め、真空中で乾燥させて表題の化合物を得る。

【0447】

または、メタノールを真空中で除去し、得られた懸濁物を濾過する。固体を水および酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかに溶解し、酢酸または２ＭのＨＣｌ水溶液のいずれかでｐＨ＝３−５まで酸性化する。２相を分離し、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかで抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用する、または沈殿によりさらに精製する。

【0448】

ＡＬＰ１９の例示的合成：（Ｅ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ブタ−３−エン酸

【0449】

【化41】

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【0450】

水酸化カリウム（６．９ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）中溶液を、０℃で４−ブロモベンズアルデヒド（ＣＡＳ １１２２−９１−４、１５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびピルビン酸ＣＡＳ １２７−１７−３、５．７ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）の撹拌溶液に５分間かけて添加した。次いで、反応混合物を４０℃で４時間加熱し、ＲＴまで冷却し、氷／水（３００ｍＬ）に注いだ。この沈殿物を１０分間撹拌し、濾過により集め、水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、１時間風乾した。固体を２Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で、４０℃で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0451】

方法Ｇ２：ピルビン酸アルキリデンの合成

【0452】

【化42】

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Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである。
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、Ｒ^ｅまたはＬ^１−Ｇ^３Ｃのいずれかである。

【0453】

トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＡＳ１４９３−１３−６、１．３５当量−２．５当量）を、アルデヒド（１当量）、オルトギ酸トリエチル（ＣＡＳ １２２−５１−０、１．１当量−１．３当量）およびピルビン酸エチル（ＣＡＳ ６１７−３５−６、１．５−３．５当量）のクロロホルム中溶液に滴下した。溶液を３０分−２４時間還流する。この反応混合物を、ＲＴまで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性化する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは沈殿により精製して、表題の化合物を得る。

【0454】

ＡＬＰ０９の例示的合成：エチル（Ｅ）−４−［６−（４−シアノ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−オキソ−ブタ−３−エノエート

【0455】

【化43】

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【0456】

トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＡＳ１４９３−１３−６、２６．７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＬＤ０２（３２．４ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（ＣＡＳ１２２−５１−０、３２．６ｇ、１９５．７ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（ＣＡＳ ６１７−３５−６、４１．７ｍＬ、３７６．３ｍｍｏｌ）が含まれるクロロホルム（１８０ｍＬ）の溶液に滴下した。この溶液を３０分間還流し、次いでＲＴまで冷却した。この反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0457】

方法Ｇ３：ピルビン酸アルキリデンの合成

【0458】

【化44】

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【0459】

丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、４−エチニルベンゼン誘導体（１当量）、トルエン中の５０％エチルグリオキサレート（２当量）、モルホリン（［１１０−９１−８］、２当量）、臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、０．５当量）のジオキサン中懸濁物を８５℃まで３−２０時間加熱する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭまたはＤＣＭ／２−プロパノール（９５／５）の混合物中に懸濁させ、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮する。粗試料を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0460】

ＡＬＰ３６の例示的合成：エチル４−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソブタ−３−エノエート

【0461】

【化45】

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【0462】

丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、４−エチニルベンズアルデヒド（［６３６９７−９６−１］、５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、トルエン中の５０％エチルグリオキサレート（［９２４−４４−７］、１５．７ｍＬ、１５．７ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（［１１０−９１−８］、６．７ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、２．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ））のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁物を８５℃で３時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／２−プロパノール（２００ｍＬ、９５／５）の混合物に懸濁し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0463】

ＡＬＰ３８の合成：４−シアノ−４−［４−（（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0464】

【化46】

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【0465】

ステップ１：４−シアノ−４−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（［８４７６１５−１４−９］、５４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（［１４２２１−０１−３］、９０ｍｇ、７７μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７６８１−６５−４）、８ｍｇ、４２μｍｏｌ）、塩化リチウム（［７４４７−４１−８］、８ｍｇ、１８９μｍｏｌ）および（トリイソプロピルシリル）アセチレン（［８９３４３−０６−６］、６７０μＬ、３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（８ｍＬ）中の懸濁物を通して５分間バブリングさせた。管を密封し、１００℃で６時間加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0466】

ステップ２：４−シアノ−４−（４−エチニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１由来の化合物（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0467】

ステップ３：４−シアノ−４−［４−（（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、ステップ２由来の化合物（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トルエン（［９２４−４４−７］、２３２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）中の５０％エチルグリオキサレート、モルホリン（［１１０−９１−８］、１０１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁物を８５℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエン中の５０％グリオキサ酸エチル（［９２４−４４−７］、２３２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、モルホリン（［１１０−９１−８］、１０１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を再度添加し、封管を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0468】

【表8】

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【0469】

方法Ｈ１−Ｈ３：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成
方法Ｈ１：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成（経路１）
ＨＰ０１の例示的合成：エチル４−クロロ−３−イソプロピル−１−（ｍ−トリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0470】

【化47】

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【0471】

ステップ１：６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−イソプロピル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（ＡＭＰ０７、１４．９７ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ジエチルオキサルアセテートナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、１５ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応混合物を一晩還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣をシクロヘキサン（２×２００ｍＬ）で２回溶解し、再度真空中で濃縮した。残渣をエタノール／水（１００ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物に懸濁し、得られた沈殿物を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0472】

ステップ２：３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１４．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でアセトニトリルに懸濁させた。ピリジン（３．８ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ３５８−２３−６、７．８ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分かけて滴下した。次いで、その反応混合物を２０分間かけてＲＴまで温めた。水を添加し（２００ｍＬ）、懸濁物を濾過した。固体を水およびエタノール（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【0473】

ステップ３：６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに懸濁させた。ヨウ化ナトリウム（２０．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（５．４ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。この時点で、反応は完了せず、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物に水を加え、懸濁物を濾過した。固体をエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0474】

ステップ４：６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８．７３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４．３当量）を添加し、変換が完了するまで反応混合物を７０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌの水溶液を、ｐＨ＜２に達するまで加えた。得られた懸濁物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【0475】

ステップ５：（６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（８．１２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４３ｍＬ）に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブタノール（３．１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ ２６３８６−８８−９、５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に加えた。この混合物を３０分間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノールに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【0476】

ステップ６：（６−シアノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中で乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（ＣＡＳ ５５７−２１−１，１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、反応混合物をアルゴン（バブリング）で５分間脱気した。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ１４２２１−０１−３、０．９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を５分間アルゴン（バブリング）を用いて再度脱気した。バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、１０ｍＬの容量まで濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え、懸濁物を０℃で１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【0477】

ステップ７：４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
（６−シアノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合物を２４時間還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁物を濾過した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0478】

ステップ８：４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（４．２３ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（ＣＡＳ ７７１９−０９−７、１．３４ｍＬ、１８．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を注意深く加えた。この反応混合物を２４時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（８５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（ＣＡＳ ７７１９−０９−７、２．３２ｍＬ、３１．８６ｍｍｏｌ、２．６当量）をＲＴで注意深く添加した。混合物を６時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。この混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ６５のパッドを通して濾過した。固体を、酢酸エチルで洗浄した。濾液の２つの相を分離し、水性画分をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配９５／５−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0479】

ステップ９：４−クロロ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
塩化銅（ＩＩ）（ＣＡＳ ７４４７−３９−４、１．０４５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（３３ｍＬ）に懸濁させた。イソペンチルニトライト（ＣＡＳ１１０−４６−３、１．５７ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．６３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を、７５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁物を濾過した。固体を冷アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−９８／２）により精製して、さらなる表題の化合物を得た。

【0480】

方法Ｈ１’：塩素化経路１ステップ９の代替条件

【0481】

【化48】

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【0482】

ＲＴでのアセトニトリル中の４−アミノ中間体（１当量）に、亜硝酸イソペンチル（ＣＡＳ１１０−４６−３、３−６当量）、続いて塩化銅（Ｉ）（ＣＡＳ７７５８−８９−６、３−６等量）を加え、その反応混合物をＲＴで１時間−２４時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0483】

ＨＰ０３の例示的合成：エチル４−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0484】

【化49】

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【0485】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで、亜硝酸イソペンチル（ＣＡＳ１１０−４６−３、１．１ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、３当量）、続いて塩化銅（Ｉ）（ＣＡＳ ７７５８−８９−６、０．８２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0486】

ＨＰ１３の合成：エチル４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0487】

【化50】

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【0488】

ステップ１：６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−３−メチル−１−フェニルピラゾール（ＣＡＳ：１１３１−１８−６、６．８３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。オキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、９．１２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その反応混合物を完全に転化するまで還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサン（２×１００ｍＬ）に取り、再び真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0489】

ステップ２：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．２７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、アニソール（３０ｍＬ）に溶解した。オキシ臭化リン（Ｖ）（ＣＡＳ７７８９−５９−５、８．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間還流した。この反応混合物を、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲル（２００ｇ）のパッド上での濾過、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−９０／１０により精製して、表題の化合物を得た。

【0490】

ステップ３：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、その反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、２ＭのＨＣｌの水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。

【0491】

ステップ４：（６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５ｍＬ）に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２．１当量）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ ２６３８６−８８−９、３．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を連続的に加えた。この反応混合物を、１．５時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（２００ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−９０／１０）上での濾過により精製して、表題の化合物を得た。

【0492】

ステップ５：（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中で乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（ＣＡＳ ５５７−２１−１、０．７２７ｇ、６．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、その反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ１４２２１−０１−３、０．５９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応は完全ではなかった。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ１４２２１−０１−３、０．５９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびシアン化亜鉛（ＣＡＳ１４２２１−０１−３、０．４８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．４当量）を、ＲＴで加え、バイアルを再度密封した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。水を反応混合物に加え、沈殿を生じさせた。懸濁物を濾過し、ケーキを水で洗浄した。固体残渣をジクロロメタンおよび０．５ＭのＮａＯＨの水溶液で溶解した。この有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルのパッド（１５０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−６０／４０）での濾過により精製して、表題の化合物を（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルボニトリルと混合して得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに供した。

【0493】

ステップ６：４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルボニトリル（３．５ｇ）の混合物を６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁させた。この反応混合物を、１８時間還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁物を濾過した。固体を、０．１Ｍ ＨＣｌの水溶液で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、沈殿を生じた。固体を濾過によって集めた。合わせた固体を真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【0494】

ステップ７：４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（２．０３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（ＣＡＳ ７７１９−０９−７、１．１６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、２．１当量）を注意深く添加した。この反応混合物を２４時間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。

【0495】

ステップ８：４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
塩化銅（ＩＩ）（ＣＡＳ ７４４７−３９−４、０．９０８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた。亜硝酸イソペンチル（ＣＡＳ１１０−４６−３、１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を７５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。銅塩はきれいな抽出を妨げた。懸濁物をケイソウ土で濾過した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体を真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。ケイソウ土上の銅塩をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して追加の表題の化合物を得た。

【0496】

方法Ｈ２：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成（経路２）
ＨＰ０２の例示的合成：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0497】

【化51】

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【0498】

ステップ１：３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＡＭＰ２９、７４．０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のオキシジベンゼン（４５０．０ｇ、２．６４ｍｏｌ）中混合物に、マロン酸ジエチル（ＣＡＳ１０５−５３−３、１３９．０ｇ、８６７ｍｍｏｌ）を加えた。この系を１３０−１５０℃で４０時間加熱した。この時点までに固体が沈殿し、加熱を停止した。２つの反応は、上記のように設定した。全ての３つの反応混合物を合わせた。合わせた混合物を４０℃より下まで冷却し、約１．８Ｌのジエチルエーテルで希釈し、得られた懸濁物を２時間撹拌し、次いで濾過した。集めた固体をジエチルエーテル（１Ｌ）ですすいだ。この固体をフィルター上で乾燥して、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.88 (quin,, J=8.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.78 (m, 2H).

【0499】

ステップ２：４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（６０．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ））のフェニルジクロロホスフェート（ＣＡＳ ７７０−１２−７、１３５ｇ、６４０ｍｍｏｌ）中混合物を、１７０℃で１５時間撹拌した。２つの反応は上記のように設定した。全ての３つの反応混合物を合わせて、内部温度を＜１０℃に保ちながら氷水（５Ｌ）に注いだ。この混合物を、濃ＮＨ_４ＯＨ（５００ｍＬ）でｐＨ６−７に中和し、次いで懸濁物を２時間撹拌した。ｐＨが上昇し、撹拌を継続していると、半固体懸濁物は流動性固体になる。この固体を濾過によって回収した。湿った固体をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解し、ジクロロメタン（１５Ｌ）で溶離するシリカゲル（２ｋｇ）の短い経路で濾過した。濾液を濃縮して固体にし、これをアセトニトリル（１．５Ｌ）で粉砕し、濾過により集めて、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.15 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (s, 1H).

【0500】

ステップ３：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（３１．８ｇ、３１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、６．４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この系を６０℃でＣＯ（３０ｐｓｉ）下で４０時間加熱した。２つ以上の反応は上記のように設定した。３つの反応混合物を全て合わせ、濃縮して半固体を得、これをジクロロメタン（３Ｌ）に溶解し、２ｋｇのシリカゲルのプラグを通して濾過した。濃縮後、約１３０ｇの固体を得た。この固体を加熱しながら１．３Ｌの酢酸エチルに溶解した。この溶液を室温で撹拌した。固形物が数分で出てきた後、１．３Ｌのヘキサンを、添加漏斗を介して細い流れで２時間、撹拌しながら添加した。固体を濾過により回収して、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 4.21 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 2H).

【0501】

ＨＰ１９の例示的合成：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボンキシレート

【0502】

【化52】

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【0503】

ステップ１：３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＡＭＰ９３、５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（［１０５−５３−３］、８．５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間、次いで１７０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をｎ−ヘプタン（７００ｍＬ）の撹拌溶液に注いだ。沈殿物を濾過により集め、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して表題の化合物を得た。

【0504】

ステップ２：４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた３つ口丸底フラスコに、ジクロロリン酸フェニル（［７７０−１２−７］、８５４ｇ、４．０５ｍｏｌ）を充填した。３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（４０４ｇ、１．３５ｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。温度を１時間かけて１７０℃に上げ、１７０℃で２１時間撹拌を続けた。この反応混合物を５０℃に冷却し、温度を２０℃未満に保ちながら、撹拌した４ＮのＮａＯＨ水溶液（５Ｌ）にゆっくりと添加した。懸濁物を１０−１５℃で１時間撹拌し、次いで冷水（３Ｌ）を添加した。この沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表題の化合物を得た。

【0505】

ステップ３：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
加圧容器に、ジオキサン／メタノール（１：１、２５ｍＬ）の中の４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（ＣＡＳ９５４６４−０５−４、２１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を充填した。この系にＣＯ（４バール）を充填し、４０℃で２時間加熱した。容器をＲＴまで冷却し、変換率をＬＣＭＳでモニターした。反応容器にＣＯ（４バール）を再度充填し、４０℃で加熱した。完全な変換が観察されるまでこの手順を繰り返した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（９０／１０−３０／７０）の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0506】

ＨＰ２５の例示的合成：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0507】

【化53】

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【0508】

ステップ１：３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３ａＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５−シクロブチル−２−シクロヘキシル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＡＭＰ３５、１０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（［１０５−５３−３］、２７．７ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で約６０時間かけて加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出して水相を得、これを１２ＭのＨＣｌ溶液（４．３ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）で酸性化して懸濁物を得た。この懸濁物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得て、そのまま使用した。

【0509】

ステップ２：４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３ａＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（５．１５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、フェニルジクロロホスフェート（［７７０−１２−７］、８．０１ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）に懸濁した。この混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、その混合物をＤＣＭで希釈し、氷水に注いだ。２０％ＮＨ_４ＯＨ溶液でｐＨを７−８に上昇させた後、二相混合物を３０分間撹拌した。続いて、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（１００／０−９０／１０）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を得てそのまま使用した。

【0510】

ステップ３：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｐａｒｒ装置において、４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．１７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、２７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）と一緒にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。この系にＣＯ（５バール）を充填し、４５℃で１８時間加熱した。ＲＴまで混合物を冷却した後、その混合物を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（９５／５まで１００／０）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を得た。

【0511】

方法Ｈ３：ハロゲン化またはスルホニル化ピラゾロピリジンの合成（経路３）

【0512】

【化54】

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【0513】

ステップ１：ジエチルブタ−２−エンジオエート
アミノピラゾール（１当量）のエタノール（１５０ｍＬ）中懸濁物に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（１．１当量）を添加する。この反応混合物を室温で４時間撹拌する。この反応混合物を濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−７０／３０）により精製して、表題の化合物を得る。

【0514】

ステップ２：ピラゾロピリジン形成
ジエチルブタ−２−エンジオエートを、空気雰囲気下で、１９０−１９５℃で１時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピラゾロピリジンを得てもよい。

【0515】

ステップ３：塩素化
上記ピラゾロピリジン（１当量）のオキシ塩化リン（Ｖ）（３２当量）中溶液を１１５℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（ｐＨ８）の完全中和まで滴下する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジメトキシベンジル基も除去された塩素化ピラゾロピリジンを得てもよい。

【0516】

ＨＰ０８の例示的合成：４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル

【0517】

【化55】

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【0518】

ステップ１：２−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ブタ−２−エンジオン酸ジエチルエステル
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＡＭＰ２８、１８．１４ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中懸濁物に、ジエチルアセチレンジカルボキシレートＣＡＳ：７６２−２１−０、１１．６０ｍＬ、７２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−７０／３０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0519】

ステップ２：化合物ＨＰ０６：１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ブタ−２−エンジオン酸ジエチルエステル（１３．４６ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下で１９０−１９５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−６０／４０）で精製して、表題の化合物を得た。

【0520】

ステップ３：化合物ＨＰ０８：４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（ＨＰ０６、４．０２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（Ｖ）（ＣＡＳ １０００２５−８７−３、３０ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）中溶液を１１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）の完全中和（ｐＨ８）まで滴下した。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−７５／２５）により精製して、表題の化合物を得た。

【0521】

ＨＰ２０の例示的な合成：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0522】

【化56】

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【0523】

ステップ１：ジエチル２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ブタ−２−エンジオエート
茶褐色（ａｍｂｅｒ）の丸底フラスコ中で、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（［７６２−２１−０］、１４．８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を、ＡＭＰ９４（１５．２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中懸濁物に添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン１００／０−０／１００）で精製して表題の化合物を得た。

【0524】

ステップ２：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
封管中で、ジエチル２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ブタ−２−エンジオエート（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ（５ｍＬ）中懸濁物を、１８５−１９０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘプタンとアセトニトリルとの間で分配した。アセトニトリル相を分離し、減圧下で蒸発させた。粗試料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得た。

【0525】

ステップ３：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（［３５８−２３−６］、１．９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液に、温度を約２０−２５℃に維持して滴下した。この反応混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。次いで固体の炭酸水素ナトリウムおよび数ミリリットルの水を添加し、その反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよび水に溶解した。２相を分離し、水相を再びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得た。

【0526】

ＨＰ１２の合成：メチル４−クロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0527】

【化57】

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【0528】

ステップ１：１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
ＡＭＰ２３（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（ＣＡＳ１０５−５３、３７．３６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、１９０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られた懸濁物を濾過した；固体をペンタンで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0529】

ステップ２：［１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ ３５８−２３−６、６．２６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、０℃で、１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（５．８５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．３ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（１４５ｍＬ）中溶液に滴下した。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に添加した。２相を分離し、その有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をトルエンに溶解し、再び真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。

【0530】

ステップ３：４，６−ジクロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
［１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１０．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１０当量）中混合物を、封管中で、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン１００／０−８０／２０）で精製して表題の化合物を得た。

【0531】

ステップ４：ＨＰ１２：メチル４−クロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（ＣＡＳ：７２２８７−２６−４、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、メタノール（５５ｍＬ）の４，６−ジクロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．１３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。この系をＲＴでＣＯ（４０ｐｓｉ）を用いて満たし、１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１００／０−９０／１０）で精製して表題の化合物を得た。

【0532】

ＨＰ１４の合成：エチル３−シクロブチル−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0533】

【化58】

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【0534】

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ３５８−２３−６、９２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．４５当量）を、ＨＰ１５（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（４６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液にＲＴで滴下した。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。次いで固体の炭酸水素ナトリウムおよび数ミリリットルの水を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をジクロロメタンおよび水に溶解した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／ジクロロメタンの勾配１００／０−０／１００）で精製して表題の化合物を得た。

【0535】

【表9】

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【0536】

方法Ｉ１−Ｉ３４：エステルの合成
方法Ｉ１：ピルビン酸アルキリデンおよびアミノピラゾールの環化

【0537】

【化59】

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Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである。
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、Ｒ^ｅまたはＬ^１−Ｇ^３Ｃのいずれかである。

【0538】

酢酸またはＤＭＦ中のピルビン酸アルキリデン（１−１．５当量）およびアミノピラゾール（１−１．５当量）を、空気下、ＲＴ−還流の範囲の温度で１時間から数日間撹拌する。または、反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で２０分−２時間加熱し、続いて開かれたフラスコ中でＲＴ−９０℃の範囲の温度で１時間−数日間撹拌し、または溶媒を真空中で除去し、残渣をエタノールで希釈し、還流下で１時間から数日間撹拌する。次いで、揮発性物質を、真空下で除去して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、または有機溶媒で希釈することで処理し、塩基性水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、そのまま使用し、または沈殿、分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。

【0539】

または、Ｎ−メチルピロリドン中のピルビン酸アルキリデン（１当量）およびアミノピラゾール（１当量）を、８−２４時間かけて８０−１００℃で加熱してもよい。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２−６当量）のような塩基を加える。得られた混合物を、十分な酸化が観察されるまで空気に開放して撹拌する。

【0540】

Ｅ０１８の例示的な合成：４−（４−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル

【0541】

【化60】

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【0542】

凝縮器を備えた開放した丸底フラスコ中で、ピルビン酸アルキリデンＡＬＰ０９（４７．１ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）およびアミノピラゾールＡＭＰ２９（３０ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（２４０ｍＬ）に溶解した。この溶液を８０℃で４０時間加熱し、次いでＲＴまで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を、ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体をメタノール中で１０分間撹拌し、濾過し、減圧下で、４０℃で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0543】

Ｅ４２５の例示的合成：エチル１−シクロヘキシル−４−（４−ホルミルフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0544】

【化61】

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【0545】

ＡＬＰ３６（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡＭＰ９５（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中溶液を、封管中で、１００℃で２０時間加熱した。揮発性物質を、真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（０／１−１／０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0546】

Ｅ５０３の例示的な合成：メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0547】

【化62】

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【0548】

ＮＭＰ（６０ｍＬ）中の５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（［４３６０８８−８６−７］、５．５４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソブタ−３−エノエート（［６０８１２８−３４−３］、８．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、表題の化合物への完全な酸化が観察されるまで空気に開放して撹拌した。得られた溶液をそのままアルキル化に使用した。

【0549】

方法Ｉ２：鈴木カップリング
Ｅ１９７およびＥ１９８の例示的な合成：メチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびメチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0550】

【化63】

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【0551】

ステップ１：メチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１９８
メチル４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（ＨＰ０５、２．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ ２８６９６１−１４−６、３．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（ＣＡＳ：７２２８７−２６−４、９３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁物を、窒素を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を一晩還流加熱した。混合物を、ＲＴまで冷却し、その混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製して、Ｅ１９８を得た。

【0552】

ステップ２：メチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｅ１９８（２．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酸化白金（ＩＶ）（ＣＡＳ１３１４−１５−４、１．２ｇ）のＡｃＯＨ中懸濁物を、水素雰囲気（バルーン）下で、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ６５で濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0553】

方法Ｉ３：アミンの求核置換

【0554】

【化64】

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ＬＧ＝Ｃｌ、ＯＴｆである。

【0555】

塩化物またはトリフレートピラゾロピリジン中間体（１．０当量）、遊離塩基または塩酸塩としてのアミン（１−１０当量）およびＤＩＰＥＡ（１−１５当量）の無水アセトニトリルおよびＤＭＳＯ中混合物を、封管または丸底フラスコ中で、５０−１３０℃の範囲の温度で１時間−数日間（８日間まで）加熱する。この反応混合物を、ＲＴまで冷却し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた残渣を、沈殿により、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得、またはジクロロメタンもしくは酢酸エチルと水との間に分配する。次いで、２相を分離し、水相を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗混合物を、そのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得る。

【0556】

Ｅ０９２の例示的合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0557】

【化65】

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【0558】

ＨＰ０５（６．７１ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ９１６３１７−００−５、６．３９ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０．１ｍＬ、５７．８８ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＤＭＳＯ（６５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と、水およびＮａＣｌ １：１（３００ｍＬ）の飽和溶液の混合物との間で分配した。２相を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0559】

Ｅ３５６の例示的な合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0560】

【化66】

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【0561】

ＨＰ１９（８．１１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１００ｍＬ）中溶液に、４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン（５．３７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、ＡＭＩ１０）およびジイソプロピルエチルアミン（９．４２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、水で希釈した。０℃で冷却すると懸濁物が形成された。懸濁物を濾過し、得られた沈殿物を水で洗浄した。乾燥後、表題の化合物を得た。

【0562】

Ｅ３５７の例示的な合成：メチル３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0563】

【化67】

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【0564】

メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、ＨＰ０２）および４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン（１３．２９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４５．９ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（９０ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を、窒素下で、１００℃で２時間加熱した。水（２００ｍＬ）で希釈した後、その混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２×１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で約１００ｍＬまで濃縮した後、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加した。揮発物を真空下で除去し、得られた濃厚スラリーを室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、次いで真空下で一定重量に乾燥して、１８．３９ｇの表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.89 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.63 (dq, J = 11.7, 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.53 (qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H); LC/MS (APCI) m/z 474.6 (M+H)⁺.

【0565】

方法Ｉ４：チャン−ラムカップリング

【0566】

【化68】

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【0567】

ＲＴでエチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート中間体（１．０当量）のジクロロメタン中溶液に、アリールボロン酸（２．０−３．０当量）、酢酸銅（ＩＩ）（ＣＡＳ１４２−７１−２、１．５当量）およびピリジン（４．０当量）を加えた。この反応混合物を、室温で、空気下で１時間−４８時間撹拌する。次いで、反応混合物をケイソウ土のパッド上で濾過する。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0568】

Ｅ１１１の例示的合成：エチル１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0569】

【化69】

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【0570】

エチル３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１０９（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にＲＴで、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ：４０１８１５−９８−３、５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸銅（ＩＩ）（ＣＡＳ １４２−７１−２、５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（６４μＬ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で、空気下で一晩撹拌した。この反応混合物を、ケイソウ土のパッドで濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−７０／３０）で精製して、表題の化合物を得た。

【0571】

方法Ｉ５：求核置換

【0572】

【化70】

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Ｒ^２は、イソプロピルまたはシクロブチルである
Ａは、ＣＨまたはＮである
ＬＧ^１およびＬＧ^２は、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。

【0573】

エチル３−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート中間体（１．０当量）の無水ＤＭＦまたはＴＨＦ中溶液に、０℃の窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量−１．５当量）を添加し、その混合物を０℃で５分間撹拌する。次いで、芳香族ハロゲン化物（２．０当量）を添加し、その反応混合物を、ＲＴまで温め、一晩撹拌する。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化する。２つの相が分離される。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0574】

Ｅ１３３の例示的合成：エチル１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0575】

【化71】

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【0576】

エチル３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１０９（２４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その混合物を０℃で５分間撹拌した後、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（ＣＡＳ １４４１００−０７−２、２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物をＲＴまで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化した。２相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用した。

【0577】

方法Ｉ６：アルキル化

【0578】

【化72】

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【0579】

窒素雰囲気下、エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１４８（１．０当量）の無水ＤＭＦ中懸濁物に、炭酸カリウム（１．２当量）、次いで臭化アルキル（１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、炭酸セシウム（１．２当量）およびヨウ化カリウム（０．１当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0580】

Ｅ１５４の例示的な合成：エチル１−（シクロブチルメチル）−３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0581】

【化73】

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【0582】

エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１４８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁物に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで（ブロモメチル）シクロブタン（ＣＡＳ：１７２４７−５８−４、３５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−７５／２５）により精製して、表題の化合物を得た。

【0583】

方法Ｉ７：ピラゾールへのクロスカップリング
Ｅ１５７の例示的合成：エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0584】

【化74】

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【0585】

エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１４８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（１ｍＬ）中懸濁物を、室温で５分間、窒素で脱気（バブリング）した。次いで、この懸濁物に、６−ブロモ−２−メチル−ピリダジン−３−オン（ＣＡＳ １１２３１６９−２５−４、５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８、１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ３３７５−３１−３、３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を、ＲＴで１０分間窒素を用いて再びパージし、次いでその混合物を一晩、還流で撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−０／１００）により精製して、表題の化合物を得た。

【0586】

Ｅ５１０の例示的な合成：メチル３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0587】

【化75】

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【0588】

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’、４’、６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０２５１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）中の窒素パージの混合物を２０分間撹拌し、次いでメチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．１７６０ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、Ｅ５０９）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（０．１１７９ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．２１４３ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の窒素パージした混合物に添加した。この混合物を一晩７０℃に加熱し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、シリカ（３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でクロマトグラフィーを行い、再度クロマトグラフィー（２．５−４％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）を行って、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.03 (m, 3H), 3.95 (dq, J = 18.1, 9.8, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 6H), 2.91 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (td, J = 13.1, 12.6, 6.4 Hz, 2H).

【0589】

方法Ｉ８：ブッフバルトカップリング

【0590】

【化76】

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【0591】

エチル１−（３−ブロモフェニル）−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ００１（１．０当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１．３当量）の無水トルエン中懸濁物を、室温で、１５分間アルゴンで脱気する（バブリング）。アミン（１．３当量）を加え、その混合物をＲＴで、２分間アルゴンでパージする。この反応混合物を１００℃で３０分−２４時間撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、Ｃｅｌｐｕｒｅ Ｐ６５（登録商標）のパッドで濾過する。固体を、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液の２つの相を分離する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。表題の化合物は、沈殿によって、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってのいずれかで、粗混合物から得られる。

【0592】

Ｅ００２の例示的な合成：エチル１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0593】

【化77】

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【0594】

エチル１−（３−ブロモフェニル）−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ００１（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．３当量）の無水トルエン（１．２ｍＬ）中懸濁物を、室温で１５分間アルゴン（バブリング）で脱気した。アゼチジン（１３μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物をＲＴで、２分間アルゴンでパージした。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮した；残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、次いでＣｅｌｐｕｒｅ Ｐ６５（登録商標）のパッドで濾過した。固体をジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液の２つの相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール勾配１００／０−９０／１０）により精製した。得られた固体を、エタノールに懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【0595】

方法Ｉ９：エステル化

【0596】

【化78】

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【0597】

エタノールまたはメタノール中の酸（１当量）にＲＴで濃硫酸（触媒量）を加える。この反応混合物を１時間−数日間（最大８日間まで）還流させる。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却する。得られた懸濁物を濾過する；固体をエタノールまたはメタノールのいずれかで洗浄し、次いで真空中で乾燥する。粗固体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を得る。

【0598】

または、反応混合物を冷却する際に懸濁物が形成されない場合、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。

【0599】

例示的な合成：Ｅ００１エチル１−（３−ブロモフェニル）−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0600】

【化79】

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【0601】

濃硫酸（０．２３ｍＬ）を、Ａ２４２（２．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６４ｍＬ）中懸濁物にＲＴで添加した。この反応混合物を５時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、得られた懸濁物を濾過した。ケーキをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１００／０−７０／３０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0602】

方法Ｉ１０：アリールリンカー上のブッフバルトカップリング

【0603】

【化80】

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【0604】

アミン（１．３−２当量）、Ｅ０１０（１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１．３−３当量）に、脱気した無水トルエンを加える。この反応混合物をアルゴンでパージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、０．１当量）を加え、その混合物をアルゴンで再びパージする。この反応混合物を９０℃−１１０℃の範囲の温度で１時間−２４時間撹拌する。この反応混合物を冷却し、ケイソウ土のパッドで濾過する。固体を有機溶媒で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0605】

Ｅ０１１の例示的合成：エチル４−［４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0606】

【化81】

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【0607】

Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（ＣＡＳ：９３５６７０−０７−８、４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｅ０１０（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、５７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、２．６当量）に、脱気したトルエン（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その混合物をアルゴンで再びパージした。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ケイソウ土のパッドで濾過した。固体をトルエン、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８／２）で精製して、表題の化合物を得た。

【0608】

方法Ｉ１１：アミンのアシル化
Ｅ１７６の合成：メチル４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0609】

【化82】

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【0610】

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＥ１７７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで塩化アセチル（ＣＡＳ７５−３６−５、１９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−０／１００）により精製して、表題の化合物を得た。

【0611】

Ｅ１７８の合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−［（１−メトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0612】

【化83】

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【0613】

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＥ１７７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、１９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４５ミリモル、１．５当量）を加えた。この反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−５０／５０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0614】

Ｅ０４２の合成：エチル４−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0615】

【化84】

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【0616】

ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ １１２２−５８−３、３ｍｇ、０．０２６、０．２当量））を、Ｅ０４３（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にＲＴで加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９３／７）により精製して、表題の化合物を得た。

【0617】

Ｅ１２９の合成：メチル３−シクロブチル−４−（１−メトキシカルボニル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0618】

【化85】

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【0619】

無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＥ１３０（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてクロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、７μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、１００／０−９８／２の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0620】

Ｅ１３２の合成：メチル４−（１−アセチル−３，３ａ、４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0621】

【化86】

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【0622】

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＥ１３０（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で、（３１μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ、３当量）、続いて塩化アセチル（ＣＡＳ７５−３６−５、５μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、１００／０−９６／４の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0623】

方法Ｉ１２：求核置換

【0624】

【化87】

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ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌであり
Ａ＝ＣＨ、Ｎである。

【0625】

中間体エステル（１．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液に、アミン（２．０−３．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０当量）を添加する。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得る。

【0626】

Ｅ１１０の例示的合成：エチル３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0627】

【化88】

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【0628】

エチル１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１１１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−４０／６０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0629】

方法Ｉ１３：ピラゾールのＯ−アルキル化

【0630】

【化89】

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【0631】

中間体Ｅ１５３（１．０当量）、ヨウ化アルキル（３−５．７当量）および炭酸セシウム（３−５．７当量）を、密封バイアルに入れる。ＮＭＰを添加し、バイアルを密封する。この反応混合物を１３０℃で１時間撹拌する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配する。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。

【0632】

Ｅ１５２の例示的合成：エチル３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］−４−［６−（４−シアノ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0633】

【化90】

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【0634】

中間体Ｅ１５３（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−ピペリジン（ＣＡＳ：３０１６７３−１４−３、４１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５．７当量）および炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５．７当量）を、密封バイアルに充填した。ＮＭＰ（２．９ｍＬ）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−２：１の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0635】

方法Ｉ１４：光延反応

【0636】

【化91】

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【0637】

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＣＡＳ：２４４６−８３−５、０．６０６ｍＬ、３．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、中間体フェノールＨＰ（１当量）、テトラヒドロピラン−４−メタノール（ＣＡＳ：１４７７４−３７−９、１．５−２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：６０３−３５−０、１．５当量）のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で滴下する。この反応混合物をＲＴで１−３時間撹拌する。この溶媒を減圧下で除去し、得られた粗試料を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、表題の化合物を得る。

【0638】

例示的な合成：Ｅ１８３エチル１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0639】

【化92】

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【0640】

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＣＡＳ：２４４６−８３−５、０．６０６ｍＬ、３．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＨＰ０６（８２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−メタノール（ＣＡＳ：１４７７４−３７−９、４７７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：６０３−３５−０、８０６ｍｇ、３．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗試料をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで９０／１０から１／１で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。

【0641】

方法Ｉ１５：ジメトキシベンジル基の除去

【0642】

【化93】

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【0643】

トリフルオロ酢酸またはジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物を、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物に添加する。この反応混合物を、ＲＴで数時間撹拌する。次いで、表題の化合物を、反応混合物から直接、または揮発性物質の除去後のいずれかで、ジエチルエーテル中で沈殿させることにより単離し、それ自体として使用し、またはジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性化する。この相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製する。

【0644】

または、反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化する。この相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、これをそのまま使用し、または沈殿もしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0645】

化合物Ｅ０５５の例示的合成：エチル３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0646】

【化94】

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【0647】

トリフルオロ酢酸（４．２４ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ、７１当量）を、化合物Ｅ０５６（４２４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを５分間激しく撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そのケーキをジエチルエーテルで洗浄した。この固体をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、激しく撹拌した。懸濁物を濾過し、その固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液の２つの相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。

【0648】

方法Ｉ１６：ウルマンカップリング
Ｅ１７１の合成：エチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0649】

【化95】

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【0650】

トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサン（ＣＡＳ：６７５７９−８１−１、０．００２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（ＣＡＳ：３５２−３４−１、０．００７ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．７当量）のトルエン（２ｍＬ）中脱気溶液を、Ｅ１７２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０７当量）の混合物に、添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン／酢酸エチル：１００／０／０−０／７０／３０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0651】

方法Ｉ１７：ピラゾールのＯ−アルキル化
化合物Ｅ０９０の合成：イソプロピル３−イソプロポキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0652】

【化96】

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【0653】

Ａ２５６（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（ＣＡＳ ７５−３０−９、０．１９ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、２．４当量）の無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８０／２０−７０／３０）によって精製して表題の化合物を得た。

【0654】

中間体Ｅ５０４の合成：メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0655】

【化97】

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【0656】

メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（３０．５ｍｍｏｌ、Ｅ５０３）を含む溶液に、臭化イソプロピル（［７５−２６−３、５．７３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｎ_２下、６０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（９５／５から９０／１０まで）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0657】

中間体Ｅ５０５の合成：メチル４−（４−ブロモフェニル）−３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0658】

【化98】

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【0659】

メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５．５２ｍｍｏｌ、Ｅ５０３）を含む溶液に、臭化シクロブチル（［４３９９−４７．７］、１．０４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ_２下、６０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブライン（２×）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（９５／５から９０／１０まで）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0660】

方法Ｉ１８：還元的アミノ化のための一般的方法

【0661】

【化99】

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【0662】

ケトン（１当量）、アミン（１．５−３当量）およびトリエチルアミン（１−２当量）のジクロロメタン中懸濁物を、ＲＴで５分間撹拌する。酢酸（１−２当量）を添加し、ＲＴでの撹拌を３０分間続ける。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１−３当量）を加え、２０時間撹拌を続ける。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。粗試料はそのまま使用するか、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。

【0663】

Ｅ３５４の例示的な合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0664】

【化100】

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【0665】

Ｅ３５３（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（メトキシメチル）モルホリン（［１５６１２１−１５−２］、６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁物をＲＴで５分間撹拌した。酢酸（２１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴでの撹拌を３０分間続けた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０時間続けた。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離器を用いて分離し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。

【0666】

方法Ｉ１９：ベンジルオキシカルボニルの還元的除去のための一般的方法

【0667】

【化101】

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【0668】

ベンジルオキシカルボニル保護アミン（１当量）のメタノール中溶液を、Ｎ_２でフラッシュする。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、その混合物を、バルーンを用いて水素圧下に置く。一晩周囲温度で撹拌した後、その混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を濃縮する。残渣をそのまま使用するか、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0669】

方法Ｉ２３：一般的な酸化方法

【0670】

【化102】

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【0671】

デス・マーチンのペルヨージナン（１−２当量）をアルコール（１当量）のジクロロメタン中撹拌溶液にＲＴで添加する。０．５−２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈する。２０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１：１）を添加し、撹拌を３０分間続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得る。この化合物はそのまま使用してもよいし、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してもよい。

【0672】

化合物Ｅ３５３の合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0673】

【化103】

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【0674】

デス・マーチンのペルヨージナン（４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、Ｅ３５２（３．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで加えた。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。２０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の溶液２０％およびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１：１、５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌を続けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。

【0675】

方法Ｉ２４：アミンのカップリング

【0676】

【化104】

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【0677】

ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、１．２当量）を、カルボン酸（１当量）、アミン（４当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（［１１２２−５８−３］、２当量）のジクロロメタン中撹拌溶液に、ＲＴで添加する。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。この溶媒を、減圧下で蒸発させる。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンおよび／またはＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得る。

【0678】

Ｅ４３９の例示的合成：エチル４−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル］フェニル｝−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0679】

【化105】

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【0680】

ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、１８ｍｇ、７４μｍｏｌ）を、Ｅ４３８（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（［１４１４４９−８５−６］、５２ｍｇ、２４８μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（［１１２２−５８−３］、１７ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで加えた。この反応混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0681】

Ｅ４４１の例示的な合成：エチル１−シクロヘキシル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0682】

【化106】

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【0683】

ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、２４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を、Ｅ４３８（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（［９３５６７０−０７−８］、４９ｍｇ、３５８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ、３５８μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（［１１２２−５８−３］、２４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで添加した。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0684】

方法Ｉ２５：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）脱保護

【0685】

【化107】

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【0686】

０℃でＢｏｃ保護アミン（１当量）のジクロロメタン中溶液に、ＴＦＡ（７６−０５−１、５−２０当量）を添加する。得られた混合物を、脱保護が完了するまで室温で撹拌する。混合物は、反応混合物をＤＣＭで希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄することによって仕上げてもよい。有機画分を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得る。または、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の表題の化合物をそれ以上精製することなくそのまま使用してもよい。

【0687】

化合物Ｅ０４３の例示的な合成：エチル４−（４−アセトアミドフェニル）−３−（アゼチジン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0688】

【化108】

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【0689】

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、３３当量）を、Ｅ０４４（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。

【0690】

化合物Ｅ１３０の例示的な合成：メチル４−（１，２，３，３ａ，４，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0691】

【化109】

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【0692】

４ＭのＨＣｌのジオキサン（０．２４５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）中溶液をＲＴで、Ｅ１３１（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ジオキサン（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．７当量）中の追加の４Ｍ ＨＣｌを加えて、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。

【0693】

方法Ｉ２６：シロプロピル基を導入するための還元的アミノ化

【0694】

【化110】

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【0695】

アミン（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）の混合物中の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（［２７３７４−２５−０］、２当量）、ＡｃＯＨ（１．６当量）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１．５当量）と混合する。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチする。次に、１ＭのＮａＯＨ溶液を添加し、その混合物をさらに１５分間撹拌する。ＤＣＭで希釈した後、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得る。

【0696】

化合物Ｅ４６５の例示的合成：メチル３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0697】

【化111】

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【0698】

メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｅ４９８）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１ｍＬ）の混合物中の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（［２７３７４−２５−０］、１６３μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２６μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（［２５８９５−６０−７］、３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチした。次に、１ＭのＮａＯＨ溶液を加え、その混合物をさらに１５分間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。

【0699】

方法Ｉ２７：アルキル化アミン

【0700】

【化112】

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【0701】

アミン（１当量）を、ＭｅＣＮ中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（［６４８２−２４−２］、１．１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２当量）と混合する。得られた混合物を５０℃で一晩加熱還流する。冷却後、その混合物はそのまま次のステップで使用する。

【0702】

方法Ｉ２８：アミノカルボニル化

【0703】

【化113】

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ＡはＣＨまたはＮである。

【0704】

Ｐａｒｒ反応器において、臭化アリール（１当量）を、ジオキサン中のアミン（２当量）、Ｅｔ_３Ｎ（４当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０３当量）と混合する。５バールのＣＯ圧を加え、その混合物を１００℃で一晩加熱する。濃縮によって、ＤＣＭに再溶解した残渣を得る。水で抽出すると、有機相が濃縮されて残渣が得られ、これをそのまま次のステップで使用する。

【0705】

化合物Ｅ４７４の例示的な合成：メチル１−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0706】

【化114】

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【0707】

Ｐａｒｒ反応器に、Ｅ５０４（０．５０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）、１−メチルピペラジン二塩酸塩（［３４３５２−５９−５］、１．０ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）および［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート］（０．０１５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を充填した。反応器を排気し、Ｎ_２で再充填し、Ｅｔ_３Ｎ（４．０当量、２．０ｍｍｏｌ、２７９μＬ）および１，４−ジオキサン（乾燥、８ｍＬ／ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を加え、反応混合物を、ＣＯ雰囲気（５バール）下で一晩１００℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ_２Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま次のステップで使用した。

【0708】

方法Ｉ２９：アリールリンカー上の別のブッフバンドカップリング

【0709】

【化115】

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【0710】

管にアリール臭化物（１当量）を充填する。アミン（１．２当量）を、ジオキサン中の（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロライド（１：１のＭＴＢＥ溶媒和物、０．１当量）、ＮａＯｔＢｕ（１．２当量）と共に添加する。得られた懸濁物を、Ｎ_２雰囲気下に置き、１００℃で撹拌する。次に、その混合物を水で希釈し、１Ｎクエン酸溶液でｐＨ３−４まで酸性化する。ＤＣＭで抽出すると、粗生成物が得られ、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーによって精製する。この方法の間に、エステルの対応する酸への部分加水分解が起こる可能性がある。

【0711】

化合物Ｅ５０２の例示的合成：メチル１−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0712】

【化116】

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【0713】

管にＥ５０４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。１−メチルピペラジン（［１０９−０１−３］、２８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロライド（１：１のＭＴＢＥ溶媒和物、１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。得られた懸濁物を、Ｎ_２雰囲気下に置き、１００℃で撹拌した。次に、その混合物を水で希釈し、１Ｎクエン酸溶液でｐＨ３−４まで酸性化した。ＤＣＭでの抽出によって、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。エステルの対応する酸への部分加水分解が観察された。

【0714】

方法Ｉ３０：別の還元的アミノ化

【0715】

【化117】

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【0716】

アミン（１当量）、ケトン（２当量）およびＡｃＯＨ（１．５当量）のＤＣＭ中溶液を０℃に冷却する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（［５６５５３−６０−７］、２当量）を少しずつ添加し、その反応物を周囲温度で一晩撹拌する。続いて、その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を濃縮してアルキル化アミンを得、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーにより精製する。

【0717】

化合物Ｅ４６９の例示的な実施例：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（オキセタン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0718】

【化118】

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【0719】

メチル３−シクロブチル−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｅ５００）、３−オキセタノン（［６７０４−３１−０］、５４μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３６μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を０℃で冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（［５６５５３−６０−７］、１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を周囲温度で一晩撹拌した。続いて、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させて、表題の化合物を得た。

【0720】

方法Ｉ３１：カルバメート合成

【0721】

【化119】

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【0722】

アミン（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリメチルアミン（２当量）、次いでクロロギ酸メチル（［７９−２２−１］、２当量）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。次に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。濃縮後、カルバメートを得て、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーにより精製する。

【0723】

化合物Ｅ４８６の例示的な例：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0724】

【化120】

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【0725】

Ｅ４９８（１１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸メチル（３７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。

【0726】

方法Ｉ３２：塩化アセチルを用いたアミド合成

【0727】

【化121】

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【0728】

アミン（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリメチルアミン（２当量）、次いで塩化アセチル（［７５−３６−５］、２当量）を加える。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。次に、反応混合物を、ＤＣＭで抽出した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈する。濃縮後、アミドを得て、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーにより精製する。

【0729】

化合物Ｅ４８７の例示的な例：メチル４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0730】

【化122】

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【0731】

Ｅ４９８（１１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（［７５−３６−５］、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。

【0732】

方法Ｉ３４：アルデヒドに対する還元的アミノ化

【0733】

【化123】

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Ａは、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５である。

【0734】

アミン塩酸塩または遊離塩基（１−２当量）およびトリエチルアミン（１−２当量）の１，２−ジクロロエタン中懸濁物を、ＲＴで１０分間撹拌する。アルデヒド（１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）および酢酸（０．６−４当量）を連続的に添加し、ＲＴでの撹拌を２０時間続ける。出発試薬は、完全な変換が観察されるまで添加してもよい。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液および／またはＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残渣をそのまま使用し、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、還元的アミノ化化合物を得る。

【0735】

Ｅ４２６の例示的合成：エチル１−シクロヘキシル−４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0736】

【化124】

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【0737】

３−（ジメチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩（［１２４６６８−４９−１］、１７ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、２４８μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中懸濁物を、ＲＴで１０分間撹拌した。アルデヒドＥ４２５（５４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、２４８μｍｏｌ）および酢酸（２９μＬ、４９６μｍｏｌ）を順次加え、ＲＴで２０時間撹拌を続けた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をそのまま使用し、または酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0738】

Ｅ１９９の合成：メチル４−（４−アジドフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0739】

【化125】

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【0740】

中間体Ｅ０７４（０．５ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアジ化ナトリウム（ＣＡＳ ２６６２８−２２−８、１３２ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ、２当量）を密封バイアルに入れた。エタノールと水の２：１混合物（２ｍＬ）を加え、バイアルを窒素でパージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣＡＳ ７６８１−６５−４、２０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（ＣＡＳ １３４−０３−２、１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ１１０−７０−３、４５μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、バイアルを密封した。この反応混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で４５分間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した。得られた水性残渣を酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得てそのまま使用した。

【0741】

Ｅ３９０の合成：エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびＥ３９１：エチル３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0742】

【化126】

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【0743】

ステップ１：Ｅ３９０：エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
封管中で、Ｅ３８９（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロンピナコールエステル（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（［８８７９１９−３５−９］、１６ｍｇ、２３μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中懸濁物を、Ｎ_２を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗試料を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ３９０を得た。

【0744】

ステップ２：Ｅ３９１：エチル３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｅ３９０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）のエタノール中懸濁物を６時間水素化した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物Ｅ３９１を得た。

【0745】

Ｅ３９３の合成：エチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0746】

【化127】

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【0747】

トリフルオロメタンスルホン酸（８６０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＥ３９２（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、滴下した。この反応混合物を、４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水の混合物（１：１、１０ｍＬ）に注いだ。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（９５／５、２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を無色固体として得た。

【0748】

Ｅ４０２の合成：エチル３−シクロブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0749】

【化128】

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【0750】

Ｅ４０１（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）のＴＨＦ中懸濁物を２０時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮して、表題の化合物Ｅ４０２を得た。

【0751】

Ｅ４０７の合成：エチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0752】

【化129】

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【0753】

ステップ１：エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
封管中で、Ｅ４０６（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロンピナコールエステル（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（［８８７９１９−３５−９］、１６ｍｇ、２３μｍｏｌ）のジオキンサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中懸濁物を、Ｎ_２を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を、１００℃で２０時間加熱した。この混合物をＲＴまで冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。粗試料を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0754】

ステップ２：エチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（１５ｍｇ）のエタノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）中懸濁物を、６時間水素化した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、これを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４０７を得た。

【0755】

Ｅ４１３の合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0756】

【化130】

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【0757】

ステップ１：メチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（ＨＰ１９、２．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ ２８６９６１−１４−６、３．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（ＣＡＳ：７２２８７−２６−４、９３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁物を、窒素を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を２０時間還流した。混合物をＲＴまで冷却し、１５０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。この２相を分離し、水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0758】

ステップ２：メチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ステップ１由来の化合物（２．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酸化白金（ＩＶ）（ＣＡＳ１３１４−１５−４、１．２ｇ）の酢酸（２４０ｍＬ）中懸濁物を、ＲＴで、水素雰囲気（バルーン）で２０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ６５で濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0759】

ステップ３：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
メチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（４０ｍＬ、１６２．２ｍｍｏｌ、３０当量）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、その溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。この溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を最低限のメタノールに溶解し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に注いだ。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表題の化合物Ｅ４１３を得た。

【0760】

Ｅ４３０の合成：メチル３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0761】

【化131】

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【0762】

封管中で、ＨＰ０２（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸、ピナコールエステル（［６８０５９６−７９−６］、１．０１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（［３３７５−３１−３］、３３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（［６５７４０８−０７−６］、１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）および水（６ｍＬ）の中懸濁物を、Ｎ_２を用いて、室温で５分間脱気した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）_２（［３３７５−３１−３］、３３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（［６５７４０８−０７−６］、１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴでの撹拌を２０時間続けた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（［３３７５−３１−３］、１６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（［６５７４０８−０７−６］、７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を再び加え、その反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0763】

Ｅ４３１の合成：メチル３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0764】

【化132】

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【0765】

Ｅ４３０（８２３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（［１２１３５−２２−７］、２８０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、２／１）中懸濁物を２０時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。この濾液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４３１を得た。

【0766】

Ｅ４３２の合成：メチル３−シクロブチル−１−［（３Ｅ、５Ｚ）−ヘプタ−１，３，５−トリエン−４−イル］−４−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0767】

【化133】

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【0768】

エステル、Ｅ４３１（７３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、３容量）をＲＴで滴下した。溶液を４８時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４３２を得た。

【0769】

Ｅ４３８の合成：４−｛１−シクロヘキシル−６−（エトキシカルボニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝安息香酸

【0770】

【化134】

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【0771】

アルデヒドＥ４２５（２７ｍｇ、６２μｍｏｌ）、スルファミン酸（［２２６−１８−８］、１７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（［７７５８−１９−２］、１７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のＴＨＦ／水（３．３ｍＬ、１０／１）の中混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。表題の化合物を、そのまま次のステップで使用した。

【0772】

Ｅ４４４の合成：エチル１−シクロヘキシル−４−｛４−［（８−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0773】

【化135】

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【0774】

Ｅ４４３（２２ｍｇ、４０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、１００μｍｏｌ）のヨードメタン（３μＬ、４８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁物にＲＴで添加した。この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0775】

Ｅ４４５の合成：エチル４−［４−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0776】

【化136】

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【0777】

ステップ１：エチル４−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル］フェニル｝−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ＡＬＰ３８（３０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＡＭＰ９５（５７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（４ｍＬ）中溶液を、開放容器中で、１１０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0778】

ステップ２：エチル４−［４−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。

【0779】

トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ステップ１由来のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護化合物（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル、水およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0780】

ステップ３：エチル４−［４−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ヨードメタン（２μＬ、３２μｍｏｌ）を、ステップ２由来の化合物（１５ｍｇ、２９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁物に、ＲＴで添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0781】

Ｅ５０９の合成：メチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0782】

【化137】

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【0783】

ステップ１：４−［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］モルホリン
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．９１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリクロロピリジン（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イル））モルホリン（１３．４４ｇ、７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中懸濁物に加えた。この反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却すると、沈殿物を濾過により回収した。粗固体をＥｔＯＡｃから沈殿させて、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.59 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 13.3, 11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 316.2 (M+H)⁺.

【0784】

ステップ２：シクロブチル｛２，６−ジクロロ−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタノン
ｎ−ブチルリチウム（１９．２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、４−［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］モルホリン（７．９５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に５ｍＬ部で添加した。この温度で１．５時間撹拌した後、シクロブタンカルボニルクロリド（１．４２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を迅速に加え、反応混合物を１０分間撹拌した。より高い転化率を得るために、ｎ−ブチルリチウムおよびシクロブタンカルボニルクロリドの連続添加を、同様に行った。添加１：ｎ−ブチルリチウム（１３．０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．９７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）；添加２：ｎ−ブチルリチウム（９．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．６８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）；添加３：ｎ−ブチルリチウム（６．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）；添加４：ｎ−ブチルリチウム（５．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．４１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）。最後の添加が完了したら、過剰のｎ−ブチルリチウムを、水（２００ｍＬ）でクエンチし、その混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（０−５％９５／５ ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ_３が含有されるＤＣＭ）で精製して、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.76 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.52 (dddd, J = 14.8, 12.8, 7.5, 3.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 398.2 (M+H)⁺.

【0785】

ステップ３：６−クロロ−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ヒドラジン（水中３５％、３．１０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中のシクロブチル｛２，６−ジクロロ−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタノン（４．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、１４時間加熱還流した。−５℃に冷却すると、沈殿物を濾過により単離した。フィルターケーキを、冷ＥｔＯＨですすぎ、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.21 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.70 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 376.2 (M+H)⁺.

【0786】

ステップ４：メチル３−シクロブチル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
６００ｍＬのＰａｒｒ反応器に、６−クロロ−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）を充填した。１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．７３９ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を加えて懸濁物を得た。反応容器をアルゴンで、続いてＣＯでパージし、ＣＯで１００ｐｓｉｇに加圧し、８０℃に加熱した。８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）に溶解した。有機混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ中でスラリーにして、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.98 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.55 (dq, J = 11.3, 9.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 400.3 (M+H)⁺.

【0787】

Ｅ５１１の合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

【0788】

【化138】

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【0789】

ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
封管中、ＡＭＰ９６（２１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（［１０５−５３−３］、４１８μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ中懸濁物を２００℃で４時間加熱した。この反応混合物を７０−８０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）の撹拌溶液に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。

【0790】

ステップ２：１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（［３５８−２３−６］、３０２μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、温度を約２０−２５℃に維持しながら、１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、ステップ１）およびピリジン（２２０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に滴下した。この反応混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１／０−０／１）で精製して表題の化合物を得た。

【0791】

ステップ３：１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート。

【0792】

無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（２９ｍｇ、５０μｍｏｌ、ステップ２）、４−メトキシ−１−ピペリジン−４−イルピペリジン塩酸塩（［９３０６０３−９８−８］、１４ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、２００μｍｏｌ）を、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／０−０／１）および酢酸エチル／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１）（１／０−０／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0793】

ステップ４：メチル１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
加圧容器に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１４５ｍｇ、２４０μｍｏｌ、ステップ３）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（［９５４６４−０５−４］、４ｍｇ、４．８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６μＬ、５００μｍｏｌ）を充填した。この系にＣＯ（６バール）を充填し、１００℃で１時間加熱した。容器をＲＴまで冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１）（１／０−０／１）の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0794】

ＡＭＩ０１の合成：４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩

【0795】

【化139】

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【0796】

ステップ１：４−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４７８０４−３０−６、２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中懸濁物を封管に入れ、１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸でｐＨ５−６に酸性化し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。表題の化合物を、さらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。

【0797】

ステップ２：４−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
４−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をＲＴで２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。表題の化合物を、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。

【0798】

ＡＭＩ０２の合成：４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オール塩酸塩

【0799】

【化140】

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【0800】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４７８０４−３０−６、１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ：３９０９３−９３−１、３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を封管に入れ、７５℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た。

【0801】

ステップ２：４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．８９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をＲＴで２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。表題の化合物を、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。

【0802】

ＡＭＩ０３の合成：（２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ピペリジル）エタンアミン塩酸塩

【0803】

【化141】

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【0804】

ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（（ＣＡＳ １３３７４５−７５−２、３４７ｇ、１１００ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−（＋）−２，２，３−トリメチル−５−ベンジル−４−イミダゾリジノンジクロロ酢酸（ＣＡＳ８５７３０３−８７−８、７６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびイソプロピルアルコールの懸濁物に、−２０℃でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１カルボキシレート（２５０ｇ、１１００ミリモル、ＣＡＳ：１４２３７４−１９−４）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を１０℃で１６時間撹拌し、−７８℃で、ヘキサンで希釈し、シリカで濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0805】

ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）およびエタノール（２２０ｍＬ）中溶液を、１０℃で撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ １６９４０−６６−２、４．０ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。この混合物を１０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0806】

ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ ３５８−２３−６、５．７０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１カルボキシレート（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ１０８−４８−５、２．１６６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン中溶液に０℃で添加した。この混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。分離した丸底フラスコに、ジクロロメタン中のベンジルアミン（２．１６６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で充填した。次いで、トリフレートの溶液を０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を濃縮した。残渣を、アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0807】

ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液にＰｄ／Ｃを添加し、次いでその溶液を水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下、３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0808】

ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物に、パラホルムアルデヒド（ＣＡＳ ３０５２５−８９−４、１．８２８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて３滴の酢酸を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ２５８９５−６０−７、１．１４８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0809】

ステップ６：（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、メタノール（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、５．５当量）中の４Ｎ塩化水素を加え、その混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、その溶液を濃縮して、（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を得た。

【0810】

ＡＭＩ０４の合成：４−（エトキシメチル）−４−フルオロ−ピペリジン

【0811】

【化142】

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【0812】

ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を合わせた。溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．００ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり加えた。６０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を、添加した。２時間後、ジクロロメタン／水（１：１、４０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。

【0813】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ_４（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌した。反応混合物に水（０．９ｍＬ）、次いで２ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下した。この混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでケイソウ土による濾過により固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下でアセトニトリルから数回濃縮して水を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0814】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を最初に水素化ナトリウム（６．１７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）で処理し、次にヨードエタン２４．０７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２６．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、純度８０％）を得た。

【0815】

ステップ４：４−（エトキシメチル）−４−フルオロ−ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２６．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中混合物を、０℃の酢酸エチル溶液中のＨＣｌを添加して酸性にした。次にその混合物を１５℃に温め、１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジンを塩酸塩として得た（１５．２７ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率９２％）。

【0816】

ＡＭＩ０５の合成：４−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン

【0817】

【化143】

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【0818】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＡＭＩ０４の合成で記載したように調製された、３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（６．４３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃で１−ブロモ−２−メトキシエタン（３５．７ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を２００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて５℃でクエンチした。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）の後、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。

【0819】

ステップ２：４−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の２００ｍｌのＥｔＯＡｃ中溶液を、室温でＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて酸性にした。シリカゲル上のＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって反応が完了したことが示された後、その混合物を濃縮して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、収率９６％）。

【0820】

ＡＭＩ０７の合成：４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン

【0821】

【化144】

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【0822】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、ＡＭＩ０４の合成で記載したようにして調製した）およびＮａＨ（３．０９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（４１．９ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでその混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離するシリカゲルカラムで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。

【0823】

ステップ２：４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中混合物を、０℃でＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで酸性にし、その混合物を１５℃に温め、１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。

【0824】

ＡＭＩ０８の合成：３−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン

【0825】

【化145】

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【0826】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に０℃でＮａＨ（２．５７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２９．８ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離したシリカゲルカラムに加え、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を得た。

【0827】

ステップ２：３−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中混合物を、０℃でＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて酸性にした。この混合物を１５℃に温め、１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、収率７７％）。

【0828】

ＡＭＩ０９の合成：２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）アセトニトリル塩酸塩

【0829】

【化146】

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【0830】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
火力乾燥した丸底フラスコを、アルゴン下でＲＴまで冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．５１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）をフラスコに導入し、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）まで冷却した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の乾燥ＭｅＣＮ（１５７μＬ、３．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、アルゴン下で滴下し、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得て、これをそのまま次のステップで使用した。

【0831】

ステップ２：２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）アセトニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．４１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、６当量）を加え、その溶液をＲＴで５日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。表題の化合物を、さらに精製することなくそのまま使用した。

【0832】

ＡＭＩ１０の合成：４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン

【0833】

【化147】

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【0834】

ステップ１：ベンジル４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（［１９０９９−９３−５］、４０グラム、１７１ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（［４０４５−２４−３］、２４．６ｇ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中溶液に、酢酸（１０．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１２０分間撹拌した。次に、その混合物を、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して残渣を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（１００／０−９７／２．５）を用いた勾配溶離を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。

【0835】

ステップ２：４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン
ベンジル４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（２３ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、Ｎ_２でフラッシュし、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。バルーンにＨ_２を適用した後、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土で濾過し、得られた濾液を濃縮して表題の化合物を得た。

【0836】

ＡＭＩ１１の合成：１−ピペリジン−１−イウム−４−イルピペリジン−４−カルボニトリルクロライド

【0837】

【化148】

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【0838】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−シアノピペリジン（［４３９５−９８−６］、５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（［７９０９９−０７−３］、９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ）のＤＣＭ（６６ｍＬ）中懸濁物を、０℃で冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（［５６５５３−６０−７］、９５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。一晩撹拌した後、１Ｎクエン酸溶液と共に６０ｍＬの水で反応物を希釈し、ｐＨを３−４まで低下させた。有機層を分離して廃棄した。次に、水層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中性ｐＨにさせた。ＤＣＭで抽出した後、有機相を濃縮して表題の化合物を得た。

【0839】

ステップ２：１−ピペリジン−１−イウム−４−イルピペリジン−４−カルボニトリルクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（［７６−０５−１］、０．９３ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、その混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに懸濁した。エタノールを添加すると懸濁物が得られ、これを濾過して沈殿物として表題の化合物を得た。

【0840】

ＡＬＣ０２の合成：（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノール

【0841】

【化149】

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【0842】

ステップ１：（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−アセトアルデヒド
（Ｒ）−５−ベンジル−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オンジクロロ酢酸塩（ＣＡＳ８５７３０３−８７−８、２．７１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ１３３７４５−７５−２、１２．３０ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）中混合物に、−２０℃で、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（５ｇ、３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ６５６２６−２３−５）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。この混合物を−２０℃で１２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却したヘキサン（８００ｍＬ）で希釈し、シリカで濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒドを得た。

【0843】

ステップ２：（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノール
（Ｒ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ１６９４０−６６−２、２．５９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル、エチレート）で精製して、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノールを得た。

【0844】

ＡＬＣ０３の合成：１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノン

【0845】

【化150】

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【0846】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１５９６３５−４９−１、５０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０２ｇ、６３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）中混合物に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６７．７ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、２０℃で３時間撹拌を続けた。次いで、その混合物を氷水に注ぎ、２８％アンモニア水で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、約０．１ＮのＨＣｌおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６０．１ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。

【0847】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．０１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）中混合物に酢酸カリウム（２４９ｇ、２５３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０−１４０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。

【0848】

ステップ３：（４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）中混合物に、０℃でＨＣｌ（１Ｌ）の溶液を加えた。この混合物を１５℃まで温めさせ、１５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。次いで、沈殿物を濾過により収集して、（４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル塩酸塩（３３ｇ、１５６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。

【0849】

ステップ４：（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル
（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルアセテート塩酸塩（３０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．３ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（１６．６９ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮して、粗（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル（２１ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を得た。

【0850】

ステップ５：１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノン
（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルアセテート（３０．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、０℃で３：１のＴＨＦ：水（４００ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム（６．８０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ、振盪し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびシクロヘキサンで滴定して、１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノン（１９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
または、１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノンは、無水酢酸を用いる市販の（４−フルオロピペリジン−４−イル）メタノール（ＣＡＳ：９４９１００−１１−２）の処理により、入手することができる。

【0851】

ＡＬＣ０４の合成：２−［イソプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］エタノール

【0852】

【化151】

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【0853】

２−［イソプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］エタノールは、（イソプロピルアミノ）エタノール（ＣＡＳ：１０９−５６−８）と、１当量の３−オキセタノン（ＣＡＳ：６７０４−３１−０）が含有される溶媒、例えば、イソプロパノールまたはＴＨＦと、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤との反応、続いて蒸留によって得られる。

【0854】

ＡＬＣ０５の合成：２−（オキセタン−３−イルオキシ）エタノール

【0855】

【化152】

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【0856】

ステップ１：３−（２−ベンジルオキシエトキシ）オキセタン
ＴＨＦ（３１．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＲＴで、オキセタン−３−オール（１．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（６．１３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に滴下した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を、ヨウ化ナトリウムと共に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで７０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶液との間で分配した。この有機層をブラインで２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）によって精製し、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）オキセタンを得た。

【0857】

ステップ２：２−（オキセタン−３−イルオキシ）エタノール
３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）オキセタン（１．４０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液に、２０％の水酸化パラジウム担持炭素（０．１７８ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ加圧ボトルに添加し、その混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。この反応混合物を触媒および固体を除いて濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【0858】

中間体ＢＦ０１の合成：カリウムトリフルオリド｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ボレート

【0859】

【化153】

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【0860】

４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩〔〔９１６３１７−００−５〕、１．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、カリウムブロモメチルトリフルオロボレート（１．２１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ_２下、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。この残渣を乾燥アセトンに懸濁し、濾過した。濾液をジエチルエーテルで処理し、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて、表題の化合物を得て、これをそのまま次のステップで使用した。

【0861】

【表10】

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【0862】

【表11】

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【0863】

【表12】

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【0864】

【表13】

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【0865】

方法Ｊ１：エステルのけん化によるカルボン酸の合成

【0866】

【化154】

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【0867】

ＴＨＦ中、またはＴＨＦ／メタノールの混合物の中、またはジオキサン／水の中、またはＴＨＦ／メタノール／水の中の中間体エステル（１当量）に、ＲＴで１−２Ｎの水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム一水和物（１−５当量）のいずれかを添加する。この反応混合物を、ＲＴ−６０℃の範囲の温度で２０分−数日間（８日まで）撹拌する。揮発性物質を、減圧下で除去し、得られた混合物を、水性２−６ＮのＨＣｌまたは酢酸で酸性化する。濾過可能な懸濁物が得られた場合、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得て、それをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。他の場合には、その混合物を水とジクロロメタンまたは酢酸エチルのいずれかとの間で分配する。２相を分離し、その水相を任意選択的に中和し、次いでジクロロメタンまたは酢酸エチルのいずれかで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。

【0868】

中間体Ａ０５６の例示的合成：４−（４−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキン酸

【0869】

【化155】

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【0870】

中間体Ｅ０１８（３０．７ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール（１／１；１Ｌ）の混合物に溶解し、および２Ｎ水酸化ナトリウム（１０９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）が含有される水をＲＴで加えた。この溶液を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈した。水相を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）で酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。

【0871】

中間体Ａ２８５の例示的な合成：３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0872】

【化156】

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【0873】

メチル３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１８．３９ｇ、３８．８ミリモル、Ｅ３５７）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に、水酸化リチウム水和物（４．８９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、６ＭのＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）でｐＨ７に中和した。次いで、ここに水を１０ｍＬずつ加えた。合計２００ｍＬの水を添加した後、固体が形成された。固体を濾過によって集め、５０℃の真空オーブン中で７２時間かけて一定重量まで乾燥させて１４．９８ｇの表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ピリジン-d₅) δ ppm 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 4H), 2.63 (br s, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 5H), 1.63 - 1.48 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 460.2 (M+H)⁺.

【0874】

方法Ｊ１Ａ：エステルのけん化によるカルボン酸の合成

【0875】

【化157】

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【0876】

エステル中間体（１当量）に、ＲＴのＴＨＦまたはエタノールまたはメタノールまたは引用した溶媒の混合物中で、１Ｎまたは２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１（１−１０当量）のいずれかを添加する。完全な変換が観察されるまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。水酸化ナトリウムを添加して、出発エステルの完全な変換を可能にしてもよい。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた混合物を、水性１Ｎまたは２Ｎ ＨＣｌで酸性化する。濾過可能な懸濁物が得られた場合、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。他の場合には、その混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）とジクロロメタンもしくはクロロホルムまたはジクロロメタン／イソプロパノールの混合物のいずれかとの間で分配する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。

【0877】

Ａ３１８ａの例示的合成：３−シクロブチル−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0878】

【化158】

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【0879】

エステルＥ３９５（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ／エタノール（１／１；６ｍＬ）の混合物に溶解し、水中の１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、５００μｍｏｌ）をＲＴで加えた。この溶液を４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、５００μｍｏｌ）およびリン酸緩衝液を添加した（ｐＨ６．２）。溶媒を減圧下で一部除去し、得られた混合物を、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。

【0880】

方法Ｊ２：酸の合成

【0881】

【化159】

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Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、Ｒ^ｅまたはＬ^１−Ｇ^３Ｃのいずれかである。

【0882】

酢酸中のピルビン酸アルキリデン（１−１．５当量）およびアミノピラゾール（１−１．５当量）を、１時間から数日間、空気下、ＲＴから還流の範囲の温度で撹拌する。または、ＤＭＦまたは酢酸中のピルビン酸アルキリデン（１−１．５当量）およびアミノピラゾール（１−１．５当量）を、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分間−２時間加熱し、続いて、大量のエタノールまたはメタノールとの反応混合物の希釈の有無において、ＲＴから９０℃の範囲の温度で１時間から数日間、開放フラスコ中で、空気下で撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、固体を溶媒で洗浄し、真空中で乾燥し、表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、または沈殿、分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。または、反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをそのまま使用し、または沈殿によって、分取ＨＰＬＣによって、もしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。

【0883】

中間体Ａ００２の例示的合成：３−メチル−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0884】

【化160】

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【0885】

ＡＬＰ０１（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）および３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳ １１３１−１８−６、１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を封管に導入した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、バイアルを密封した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。次いで、ＲＴまで冷却した後、そのバイアルを開け、大量のエタノールで希釈し、空気中ＲＴで一晩激しく撹拌した。得られた懸濁物を濾過した。この固体をエタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0886】

方法Ｊ３：アルコールによる中心コア上の求核置換

【0887】

【化161】

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【0888】

ＲＴの窒素雰囲気下のアルコール（３．０当量）の無水ＴＨＦ中溶液に、鉱油（６．０当量）中の６０％水素化ナトリウムを加え、その混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、塩化アリール中間体ＨＰ（１．０当量）を添加し、その反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１時間−２４時間加熱還流する。この反応混合物を０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、水でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌ（６．０当量）で酸性化する。揮発性物質を真空中で除去する。得られた水性残渣を濾過し、固体を水およびヘプタン／Ｅｔ_２Ｏの１／１混合物で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。または、水性残渣を、ジクロロメタンで希釈する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【0889】

または、アルコール（２．０当量）の無水ＤＭＦ中溶液に１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３−４当量）を添加し、その混合物を室温で数分間撹拌する。次いで、塩化アリール中間体ＨＰ（１．０当量）を添加し、次いで反応混合物を４０−６０℃で１時間−２４時間加熱する。周囲温度に冷却した後、生成物を適切な溶媒から沈殿させ、またはクロマトグラフィーにより精製してもよい。

【0890】

中間体Ａ１４８の例示的合成：３−シクロブチル−１−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0891】

【化162】

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【0892】

窒素雰囲気下でテトラヒドロピラン−４−イルメタノール（ＣＡＳ：１４７７４−３７−９、５４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰ１０（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた；その反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで３時間加熱還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、ヘプタン（１ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）でクエンチし、２ＮのＨＣｌ（０．４６ｍＬ、６．０当量）で酸性化した。揮発性物質を真空中で除去した。得られた水性懸濁物を、ヘプタン／Ｅｔ_２Ｏ：１／１（１ｍＬ）の混合物で希釈し、濾過した。この固体を水および混合物ヘプタン／Ｅｔ_２Ｏ １／１で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤系：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ：９０／１０／１／１）勾配／１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。

【0893】

中間体Ａ１７３の例示的合成：３−シクロブチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0894】

【化163】

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【0895】

３−モルホリノプロパン−１−オール（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８３０μＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ（８３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、３分間撹拌し、中間体ＨＰ１０（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）でさらに処理し、５０℃で約１時間加熱した。さらにＤＭＦ（５７０μＬ）を加え、一晩加熱を続けた。この混合物を室温にし、ＭｅＣＮで希釈し、ＭｅＣＮリンスで濾過した。集めた固体を、酢酸とともにＤＭＳＯに混合し、水で希釈して固体を沈殿させ、これを濾過によって集め、水ですすぎ、真空下で乾燥させて表題の化合物（６５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.38-8.28 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.57-2.35 (m, 10H), 2.15-1.89 (m, 4H).

【0896】

方法Ｊ４：中央コア上のブッフバルトカップリング

【0897】

【化164】

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【0898】

密閉したバイアル中の窒素雰囲気下、ＲＴで遊離塩基または塩酸塩（１．５当量）としての塩化アリール中間体ＨＰ（１．０当量）およびアミンの無水ＴＨＦ中脱気溶液に、ＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、１．０当量）、次いでＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３−５当量）を加えた。この反応混合物を、窒素でパージし、バイアルを密封する。この反応混合物を１００℃で１時間−２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた残渣を、ジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化する。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0899】

中間体Ａ２１６の例示的合成：３−シクロブチル−４−［４−（フルオロメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0900】

【化165】

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【0901】

ＨＰ１０（６４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ ２５９１４３−０４−９、４５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中脱気溶液に、ＲＴで、窒素雰囲気下、密閉バイアル中で、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２２８２０６−５６−５、１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：１００／０−９５／５のジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0902】

方法Ｊ５：アリールリンカー上のブッフバルトカップリング

【0903】

【化166】

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Ｒ”＝ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル。
Ａ＝ＮまたはＣＨ。
ＬＧ^３＝ＣｌまたはＢｒである。

【0904】

塩化ピリジル（１．０当量）およびアミン（１．５当量）の無水ＴＨＦ中脱気溶液に、窒素雰囲気下、ＲＴで、ＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３−４．５当量）、続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間−２４時間撹拌する。この混合物を酢酸でクエンチし、水およびジクロロメタンで希釈する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。クロスカップリング反応は、カルボン酸またはエステルのいずれで行ってもよい。ある場合には、エステル出発物質は、反応条件下で対応するカルボン酸生成物に付随して加水分解される。

【0905】

中間体Ａ０６５の例示的合成：１−シクロヘキシル−４−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0906】

【化167】

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【0907】

Ａ２５０（７５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６−ジメチルモルホリン（ＣＡＳ１４１−９１−３、３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中脱気溶液に、窒素雰囲気下、ＲＴで、ＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（７６５μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ、４．５当量）、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、１２．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＡｃＯＨでクエンチし、水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、１００／０−９５／５の勾配）によって精製して、表題の化合物を得た。

【0908】

方法Ｊ６：Ｒ^１部分の求核置換

【0909】

【化168】

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Ａ＝ＮまたはＣＨである。

【0910】

無水ＤＭＳＯ中の中間体フルオロピリジン（１．０当量）に、アミン（２．０−１０．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０−１０当量）を添加する。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。反応が完了していない場合は、追加のアミン（２．０−１０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（０−１０当量）を加え、反応が完了するまでその反応混合物を１００℃で撹拌する。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

【0911】

中間体Ａ１７９の例示的合成：３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−（２−モルホリノ−４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0912】

【化169】

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【0913】

無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＥ１４７（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、モルホリン（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。追加のモルホリン（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、その反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、追加のモルホリン（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を再び加え、その反応混合物を１００℃で５日間撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、０．１％ＡｃＯＨを含む１００／０−９５／５の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0914】

方法Ｊ７：フェニルまたはヘテロアリールハロゲン上のブッフバルトカップリング

【0915】

【化170】

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Ａ＝ＣＨ、Ｎ。

【0916】

密閉したバイアル中の窒素雰囲気下、ＲＴで、無水ＴＨＦ中の遊離塩基または塩酸塩（１．５−２当量）として、芳香族臭化物中間体（１．０当量）およびアミンの脱気溶液に、ＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）、続いてＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３−５当量）を添加する。この反応混合物を、窒素でパージし、バイアルを密封する。この反応混合物を、ＲＴ−１００℃の範囲の温度で１時間−３時間撹拌する。反応が完了していない場合、追加のアミン（１．０−３．０当量）、ＬｉＨＭＤＳ（１．５−６．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、０．０５−０．２当量）をＲＴで添加する。この反応混合物を、再び窒素でパージし、バイアルを密閉する。この反応混合物を、ＲＴ−１００℃の範囲の温度で１時間−３時間撹拌する。次いで、その反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた残渣を、ジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化する。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0917】

中間体Ａ２１２の例示的な合成：３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−（２−モルホリノ−４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0918】

【化171】

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【0919】

密閉したバイアル中、窒素雰囲気下、ＲＴで、Ａ２５７（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（６μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中脱気溶液に、ＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（１３８μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を窒素でパージし、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。追加のモルホリン（１２μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＴＨＦ（２７６μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ、６．０当量）の中の１ＮのＬｉＨＭＤＳおよびＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ１（ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５、６ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、０．２当量）をＲＴで加えた。この反応混合物を再び窒素でパージし、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／ＡｃＯＨで１００／０−９０／１０の溶離液系のジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して表題の化合物を得た。

【0920】

方法Ｊ８：タンデムメチル化およびけん化

【0921】

【化172】

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【0922】

鉱油中の６０％ＮａＨ（６．０当量）を、エステル／アルコールまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル／エステル（１当量）のＴＨＦ中溶液に添加する。この反応混合物を、ＲＴで５分間撹拌し、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキル（６．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで１−２４時間撹拌し、次いで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エーテル／カルボン酸または１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル／カルボン酸を得た。

【0923】

中間体Ａ１６２の例示的な合成：１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0924】

【化173】

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【0925】

Ｅ１３４（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．０３７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９０／１０）で精製し、表題の化合物を得た。

【0926】

方法Ｊ９：アミンからのアミドまたはカルバメート形成

【0927】

【化174】

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Ｒ”＝Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＯ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0928】

Ｒ^２位またはＲ^３位のいずれかの複素環式アミンを、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＤＭＦなどの溶媒に溶解した酸塩化物またはクロロギ酸塩と０℃−周囲温度で０．５−４時間にわたって、三級アミン塩基または無機炭酸塩塩基の存在下で反応させてもよい。この反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかにより抽出的に後処理し、および／またはクロマトグラフィー的に精製する。

【0929】

中間体Ａ２２５の例示的合成：４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メトキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0930】

【化175】

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【0931】

無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（０．４３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）としてのＡ２６１に、０℃で、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ、６当量）、続いて塩化アセチル（ＣＡＳ ７５−３６−５、１１９μＬ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：１００／０−９５／５のジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して、表題の化合物を得た。

【0932】

中間体Ａ２３７の例示的合成：３−シクロブチル−４−［（１−メトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0933】

【化176】

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【0934】

０℃の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（０．４３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）としてのＡ２６１に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ、６当量）、続いてクロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、１２８μＬ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ）の混合物に溶解し、ＲＴで１．５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、１ＭのＨＣｌ（０．３４ｍＬ）で酸性化した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得てそのまま使用した。

【0935】

中間体Ａ２４９の例示的な合成：１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0936】

【化177】

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【0937】

ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を、Ａ２４８（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、８１μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴに温め、１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。

【0938】

方法Ｊ１０：中心コアのアミンによる求核置換

【0939】

【化178】

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ＬＧ＝Ｃｌ、ＯＴｆである。

【0940】

密閉されたチューブまたは丸底フラスコ中の、無水アセトニトリルおよびＤＭＳＯまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の塩化物またはトリフレート中間体ＨＰ（１．０当量）、遊離塩基または塩酸塩としてのアミン（１−１０当量）およびＤＩＰＥＡ（１−１５当量）の混合物を、５０−１３０℃の範囲の温度で１時間−数日間（８日間まで）加熱する。この反応混合物をＲＴまで冷却する。得られた残渣を、沈殿によって、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得て、またはジクロロメタンもしくは酢酸エチルと水との間で分配する。次いで、その２相を分離し、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、得られた粗混合物を、そのまま使用し、またはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【0941】

または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の塩化物またはトリフレート中間体ＨＰ（１．０当量）、遊離塩基または塩酸塩（１−１０当量）およびトリエチルアミン（１−１５当量）としてのアミンの混合物を１３０−１５０℃の範囲の温度で５−２０分間マイクロ波照射により加熱する。ＤＢＵ（１当量）を添加し、反応混合物を１３０−１５０℃で１−４時間マイクロ波照射で再び加熱した。冷却して固形物を集め、次いでアセトニトリルなどの溶媒から沈殿させた。

【0942】

中間体Ａ０８１の例示的合成：３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0943】

【化179】

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【0944】

無水ＤＭＡ（８００μＬ）中の中間体ＨＰ１０（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４’−ビピペリジン（２５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で１時間４５分間マイクロ波照射して加熱し、室温にして、水（８ｍＬ）で希釈し、１：２のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで洗浄した。この水相を３Ｍクエン酸水溶液（４００μＬ）で酸性化して生成物を沈殿させ、これを濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物（４２３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 120℃) δ ppm 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.02 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.56-2.41 (m, 5H), 2.16-1.91 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H).

【0945】

中間体Ａ２６８の例示的合成：３−シクロブチル−４−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0946】

【化180】

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【0947】

無水ＤＭＡ（６００μＬ）中の中間体ＨＰ１０（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（１７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１４０℃で５分間加熱した。ＤＢＵ（１０５μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波照射で、１４０℃で３時間加熱し、室温にし、Ｃ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で濾過した。濾液を濃縮し、残留固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＣＮで煮沸し、室温まで冷却した。固体を濾過によって回収し、アセトニトリルですすぎ、真空下で乾燥して、表題の化合物（３０５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90℃) δ ppm 8.34-8.30 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.00 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H).

【0948】

中間体Ａ２７０の例示的合成：３−シクロブチル−４−［４−（２−モルホリノエチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0949】

【化181】

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【0950】

無水ＤＭＡ（４００μＬ）中の中間体ＨＰ１０（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ））の懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置内で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱し、室温にし、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣をアセトニトリル中でスラリーにして、固体を濾過により回収して、表題の化合物（１５５ｍｇ）を得た。

【0951】

中間体Ａ２８４の例示的合成：３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0952】

【化182】

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【0953】

４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＨＰ１０、１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメタノール（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４００μＬ）中懸濁物を、マイクロ波反応器中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を反応器中で１５０℃で１時間加熱し、室温にし、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの２０−１００％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｔ３カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た（１５６ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ ppm 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.43-3.20 (m, 3H), 2.57-2.24 (m, 6H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 3H), 0.95-0.79 (m, 1H).

【0954】

中間体Ａ４０８の例示的合成：１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0955】

【化183】

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【0956】

４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２６７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、ＨＰ１１）、４−モルホリノピペリジン（２０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（７００μＬ）中懸濁物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（１４５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１５０℃で２時間加熱し、室温にして、水（７ｍＬ）で希釈し、１：２のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで２回洗浄した。この水相をクエン酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題の化合物を得た。

【0957】

化合物Ａ４１３の例示的な合成：３−シクロブチル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0958】

【化184】

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【0959】

ＨＰ１０（０．５０２ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンメタノール（０．４４１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物１５０℃で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタンと１ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルで精製して、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtdd, J = 13.2, 10.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 3H), 2.36 (dtd, J = 11.8, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.96 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

【0960】

方法Ｊ１１：タンデム求核置換／けん化

【0961】

【化185】

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Ｒ^ｍ：イソプロピル、エチル

【0962】

中間体エステル（１当量）を、求核置換のための適切なアルコールとＴＨＦとの混合物中に懸濁させる。１ＮのＮａＯＨ（１７−１９当量）を添加し、その反応混合物を、完全な変換が観察されるまで、ＲＴまたは５０℃で撹拌する。１ＮのＨＣｌ（２当量）およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）を添加する。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を水とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得る。

【0963】

Ａ３４３の例示的な合成：３−シクロブチル−１−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0964】

【化186】

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【0965】

中間体エステルＥ４２２（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に懸濁させた。１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２、５ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物Ａ３４３を得た。

【0966】

方法Ｊ１２：フルオロピリジン上でのＳ_ＮＡｒ

【0967】

【化187】

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【0968】

（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１当量）を、ＮＭＰ中のアミン（１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２５当量）と一緒に１００℃で１８時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を単離し、続いて濃縮すると所望の生成物が得られる。

【0969】

化合物Ａ４０５の例示的合成：３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0970】

【化188】

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【0971】

ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１−シクロプロピルピペラジン（［２０３２７−２３−５］、６４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と一緒に１００℃で１８時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を単離し、続いて濃縮して表題の化合物を得た。

【0972】

方法Ｊ１３：アルキル−ＢＦ_３塩による鈴木

【0973】

【化189】

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ＬＧ^３は、カップリング反応に適した脱離基である。
Ｇ^ｘは−Ｇ^３Ｂまたは−Ｇ^３Ｂ−Ｌ^１−Ｇ^３Ｃである。

【0974】

ハロゲン化アリール（１当量）を、アルキル−ＢＦ３塩（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、０．０５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３当量）と一緒にＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１０／１）の混合物中で混合する。混合物をＮ_２雰囲気下に置き、８０℃で一晩加熱する。

【0975】

この方法をエステルで実施する場合には、エステルを、その後に、ＬｉＯＨ（２当量）の添加および５０℃での加熱により酸に加水分解してもよい。クエン酸を用いてｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出することにより、表題の化合物を単離する。濃縮、可能であればそれに続くクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得る。

【0976】

化合物Ａ３６１の例示的な合成：３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0977】

【化190】

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【0978】

ＨＰ１９（３５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオリドカリウム｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ボレート（４２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１０／１、５ｍＬ）の混合物中で一緒に混合した。混合物をＮ_２雰囲気下に置き、８０℃で一晩加熱した。次に、ＬｉＯＨ（８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で加熱した。クエン酸を用いてｐＨ＝６となるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して表題の化合物を単離した。濃縮、その後の自動分取クロマトグラフィー精製により、表題の化合物を得た。

【0979】

方法Ｊ１４：鈴木およびその後の加水分解

【0980】

【化191】

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【0981】

アリールクロライド（１当量）を、ボロン酸エステル（または酸）（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（ＣＡＳ９５４６４−０５−４、０．１当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を、水／ジオキサン（１／２）の混合物中で混合する。得られた混合物を、１２０℃で１８時間撹拌する。次に、ＬｉＯＨ（２当量）を加え、その混合物を４０℃で加熱する。２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出すると有機相が得られ、これを濃縮して表題の化合物を得る。

【0982】

化合物Ａ３６５の例示的な合成：３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0983】

【化192】

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【0984】

中間体ＨＰ２５（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−（２−モルホリノエチル）フェニルボロン酸（１４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１５０１１４−５５−８）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１１μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、水およびジオキサン（３ｍＬ、１：２の水／ジオキサン）の混合物中、１２０℃で加熱した。一晩撹拌した後、ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、加水分解が終了するまで４０℃で撹拌した。次に、その混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離後、水相を、２ＮのＨＣｌで酸性化し、続いてＤＣＭで抽出した。得られた有機相を乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を得た。

【0985】

Ａ２７１の合成：４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−アセチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0986】

【化193】

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【0987】

ステップ１：ｒａｃ−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
中間体ＨＰ１０（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８４８４１０−１３−９）およびジイソプロピルエチルアミン（１７５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３５０μＬ）中、１２０℃で１日加熱し、室温にし、そしてＥｔＯＡｃと２：１の水／ブライン（６００μＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＴＦＡで酸性化し、濃縮し、シリカ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン中０．１％ＴＦＡ）でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物（２７４ｍｇ）を得た。¹H NMR (501 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.50 (s, 9H), 1.94 2.27 (m, 6H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 3H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 5H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.24-8.28 (m, 2H).

【0988】

ステップ２：ナトリウムｒａｃ−３−シクロブチル−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ｒａｃ−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１．００ｇ、＜１．９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１＋に塩基性化した。ブラインを加え、その混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機相を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、Ｎａ_２ＳＯ_４の短いカラムに通し、濃縮して、表題の化合物（４５２ｍｇ）を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.69-1.77 (m, 1H), 1.98-2.21 (m, 5H), 2.40-2.66 (m, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.35-8.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)⁺.

【0989】

ステップ３：４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−アセチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ナトリウムｒａｃ−３−シクロブチル−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁し、水氷浴で冷却した。塩化アセチル（５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）中溶液を滴下し、その混合物を２分間撹拌した後、浴を除去した。濁った溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで０％から２０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、次いで０．１％ＴＦＡ／１９．９％ＭｅＯＨ／８０％ＭｅＣＮ）のためにシリカに直接おいて、ｒａｃ−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２３６ｍｇ）を得た。

【0990】

次にラセミ体を、４５ｍＬ／分の流速でＣＯ_２中３５％メタノールを使用して、メタノール中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で試料を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）カラムを用いる１００ＭＰａの最大背圧を維持するように設定した分取超臨界流体クロマトグラフィーに供して、両方のエナンチオマーを別々に得た。第１のエナンチオマーは溶離し（保持時間＝５．４分）、第２のエナンチオマーは、表題の化合物として溶離した（保持時間＝７．４分）（任意に割り当てられた立体化学）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 120℃) δ ppm 1.98 (s, 3H), 1.88-2.22 (m, 6H), 2.40-2.59 (m, 4H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.31-3.61 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 8.29-8.35 (m, 2H).

【0991】

Ａ２２２の合成：４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【0992】

【化194】

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【0993】

４−（４−モルホリニル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ １２０４−８６−０、２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ピルビン酸（ＣＡＳ１２７−１７−３、８８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）および５−アミノ−１−フェニルピラゾール（ＣＡＳ ８２６−８５−７、２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、封管中で合わせた。酢酸（５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。

【0994】

【表14】

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【0995】

方法ＸＩ：スルホンアミドの合成

【0996】

【化195】

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【0997】

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６８）３３（２），８９７に記載の手順と同様の手順は以下に従う：丸底フラスコに、塩化スルホニルおよびジエチルエーテル（０．０６Ｍ）を入れ、中隔で密封し、氷浴で冷却する。冷却した溶液に２モル当量のアンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ）をゆっくりと添加し、次に冷浴を除く。１６時間後、得られた不均一混合物を濾紙で濾過する。揮発性物質を、回転蒸発によって濾液から除去してスルホンアミドを得、これをさらに精製することなく使用する。

【0998】

Ｓ２の例示的合成：メチル３−スルファモイルプロパノエート

【0999】

【化196】

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【1000】

アンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ、１０．５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ、２．０５当量）を、メチル３−（クロロスルホニル）プロパノエート（ＣＡＳ：１５４４１−０７−３、０．４７６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間、次いでＲＴで１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。

【1001】

方法Ｘ２：スルホンアミドの合成
３−モルホリノプロパン−１−スルホンアミドＳ１０の合成

【1002】

【化197】

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【1003】

ステップ１：３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド
３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＣＡＳ：１１３２−６１−２、０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．０ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ、１８当量）に加えた。ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ヘプタンに滴下した。沈殿が生じ、上清を除去した。ジクロロメタンに溶解した残渣を、ペンタンに滴下した。上清を除去し、固体を乾燥させて、３−モルホリノプロパンスルホニルクロライド塩酸塩を得た。

【1004】

ステップ２：Ｎ，Ｎ−ビス［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド
ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（ＣＡＳ：２０７８１−２３−１，０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、３−モルホリノプロパンスルホニルクロライド塩酸塩（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物をＲＴで８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（１００／０−０／１００）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ビス［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−モルホリノ−プロパン−１−スルホンアミドを得た。

【1005】

ステップ３：３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド
トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、３９当量）を、Ｎ，Ｎ−ビス［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−モルホリノ−プロパン−１−スルホンアミド（０．１３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を、ＲＴで１６時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、次いでジクロロメタン／イソプロパノールの９：１混合物で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。

【1006】

Ｓ１０の代替調製物として、３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（３．１５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．８４，２１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（７０ｍＬ）中、７０℃で１日間加熱した。この懸濁物を、室温まで冷却させ、次いでケイソウ土で濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。濾液を濃縮し、シリカ（０−４％の濃ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ水溶液）でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物（１．４７ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.41 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.43 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H); MS (DCI) m/z 209 (M+H)⁺.

【1007】

方法Ｘ３．スルホンアミドの合成
（２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−スルホンアミドＳ１１の合成

【1008】

【化198】

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【1009】

表題の化合物は、塩酸ジメチルアミンに代えてＮ−メチルピペリジン塩酸塩に置き換えて、Ｅｂｄｅｎら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００４０１１４４３、実施例２５に記載の方法によって調製してもよい。５℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５．０ｇ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．２２ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．９１ｇ）を添加した。この混合物をこの温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を５℃に冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（９．８０ｍＬ）およびＮ−メチルピペリジン塩酸塩（４．７ｇ）を添加した。この混合物を室温で２日間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、その相を分離した。有機画分を、飽和炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これを乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。次いで、これを４ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。次いで、残渣のジオキサン中溶液を２ｇのトリエチルアミンおよび１０ｇのスルファミドで処理し、その混合物を３日間加熱還流した後、冷却した。固体を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た。

【1010】

方法Ｘ４．スルホンアミドの合成
４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホンアミドＳ１２の合成

【1011】

【化199】

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【1012】

（４−メチルピペラジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩のジオキサン中溶液を、５当量のトリエチルアミンおよび１０当量のスルファミドで処理し、３日間加熱還流した。次いで、その混合物を冷却し、濾過し、その固体をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た。

【1013】

方法Ｘ４Ｂ．スルファミドの合成

【1014】

【化200】

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【1015】

アミン塩酸塩（１−２当量）のジオキサン中溶液を、トリエチルアミン（１．１−２．２当量）およびスルファミド（１−２当量）で処理し、完全変換が観察されるまで還流する。次いで混合物をＲＴまで冷却し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望のスルファミド誘導体を得る。

【1016】

化合物Ｓ１４の例示的な合成

【1017】

【化201】

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【1018】

３−メトキシピロリジン塩酸塩（［１３６７２５−５０−３］、１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびスルファミド（７８０３−５８−９、１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、１６時間還流した。次いで、その混合物をＲＴまで冷却し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【1019】

方法Ｘ５．スルファミドの合成

【1020】

【化202】

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【1021】

ステップ１：ベンジル（クロロスルホニル）カルバメート
クロロスルホニルイソシアネート（［１１８９−７１−５］、１当量）の無水ＤＣＭ（２．５容積）中溶液を、アルゴン雰囲気下で、氷バッチ中で冷却する。ベンジルアルコール（［１００−５１−６］、１当量）を１５分間かけて滴下する。この反応混合物を５分間撹拌し、ＲＴまで温めさせる。ｎ−ペンタンを添加することにより、もはや出発物質が残っていないときに反応混合物を後処理する。沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して表題の化合物を得る。

【1022】

ステップ２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護スルファミド
アミン（１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）の無水ＤＣＭ（１０容量）中溶液をアルゴン雰囲気下で、氷浴中で冷却する。ステップ１由来の化合物（１．２当量）を添加し、５分後、その溶液をＲＴまで温める。反応混合物は、出発材料が残っていないときに水を加えることによって後処理する。有機相を希釈し、分離し、１ＭのＨＣｌ水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液を用いて連続的に洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。粗試料をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、またはｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９／１）の混合物に懸濁し、１５分間還流した後、ＲＴまで冷却させる。沈殿物を濾過により集め、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９／１）の混合物で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して所望のＮ−ベンジルオキシカルボニル保護スルファミドを得る。

【1023】

ステップ３：Ｎ−脱保護スルファミド
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護スルファミド（１当量）のＴＨＦまたはＭｅＯＨ（２０容量）中溶液を窒素で脱気する。２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（ｗ／ｗ）を添加し、その反応混合物をＨ_２でパージする。この混合物を、出発材料がもはや観察されなくなるまで、水素雰囲気下（バルーン）室温で撹拌する。必要な場合さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２を加える。この反応混合物をケイソウ土パッド上で濾過し、これをＴＨＦまたはＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣもしくはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、または次のステップでそのまま使用する。

【1024】

中間体Ｓ１５の例示的な合成：４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−スルホンアミド

【1025】

【化203】

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【1026】

ステップ１：ベンジル（クロロスルホニル）カルバメート
クロロスルホニルイソシアネート（［１１８９−７１−５］、８．１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で、氷浴中で冷却した。ベンジルアルコール（［１００−５１−６］、５．９ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この反応混合物を５分間撹拌し、ＲＴまで温めさせた。１０分後、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、ｎ−ペンタンで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して表題の化合物を得た。

【1027】

ステップ２：ベンジル［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−スルホニル］カルバメート
４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（［３９９５８０−５５−３］、１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で、氷浴中で冷却した。ステップ１のベンジル（クロロスルホニル）カルバメート（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、５分後、その溶液をＲＴまで温めさせた。３時間後、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌を続けた。有機相を分離し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【1028】

ステップ３：４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−スルホンアミド
ステップ２由来の化合物（５７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（ｗ／ｗ、１１４ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ_２でパージした。この混合物を、ＲＴで、水素雰囲気（バルーン）下で２０時間撹拌した。この反応混合物をケイソウ土パッド上で濾過し、これをＴＨＦで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。

【1029】

【表15】

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【1030】

方法Ｙ１：カルボン酸からのアシルスルホンアミドおよびアシルスルファメートの合成

【1031】

【化204】

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【1032】

ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＡＳ ２５９５２−５３８，１．０−４．０当量）を、カルボン酸、スルホンアミドまたはスルファメート（１．０−４．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ １１２２−５８−３、０．１−２．０当量）のジクロロメタンおよび／またはＴＨＦおよび／またはアセトンおよび／またはアセトニトリル中撹拌溶液に、ＲＴで添加する。完全な変換が観察されるまで、この反応混合物をＲＴで撹拌する。この反応混合物を後処理し、または溶媒を蒸発させ、その残渣を沈殿によって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、または分取ＨＰＬＣによって精製して、表題のアシルスルホンアミドまたはアシルスルファミドを得てもよい。この反応混合物を後処理するために、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を、ジクロロメタンと水の間で分配する。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、０．５ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで連続的に洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。または、反応混合物を、抽出後処理なしに濃縮してもよい。残渣を沈殿によって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、または分取ＨＰＬＣによってのいずれかで精製して、表題のアシルスルホンアミドまたはアシルスルファメートを得る。

【1033】

または、アシルスルホンアミドまたはアシルスルファメートは、以下のようにして調製してもよい。カルボン酸（１当量）のジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミド中溶液を、周囲温度−６５℃で０．５−３時間撹拌するカルボジイミダゾール（１−２．５当量）で処理してもよい。次いで、スルホンアミドまたはスルファミン酸塩（１−３当量）および任意のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、またはトリエチルアミン、続いて１，８−ジアザビシクロンデカ−７−エン（１−３当量）および任意の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１−２当量）を加え、その反応混合物を２０−６０℃で２−１６時間撹拌する。次いで、その反応混合物を濃縮し、残渣を精製してもよい。

【1034】

化合物７１の例示的な合成：４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1035】

【化205】

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【1036】

ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＡＳ２５９５２−５３８，２４．６ｇ、１２８．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ０５６（３０．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（ＣＡＳ ３１４４−０９−０、１２．２ｇ、１２８．３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ １１２２−５８−３、３．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中撹拌溶液にＲＴで添加した。この反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、ＤＣＭ／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をアセトニトリルに懸濁し、完全に溶解するまで還流した。温かい溶液を熱水（７００ｍＬ）に注ぎ、その混合物を２時間還流した。８０℃の窒素流下で反応容積を３分の１に減少させた。沈殿物を濾過により回収し、４０℃で減圧乾燥した。

【1037】

化合物２５６の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（２−メトキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1038】

【化206】

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【1039】

撹拌棒を入れた４ｍＬのバイアルに、６００μＬのジクロロエタン中に溶解した３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１３６、４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、続いて６００μＬのジクロロエタン中のカルボジイミダゾール（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４２℃で２時間撹拌した。次いで、２−メトキシエタンスルホンアミド（４０ｍｇ、３当量、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，８−ジアザビシクロンデカ−７−エン（４３μＬ、３当量、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））で精製した。水（Ｂ）中のアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分の直線勾配１００−１０％Ａ）により精製して、表題の化合物を得た。

【1040】

化合物３２８の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1041】

【化207】

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【1042】

３−シクロブチル−４−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２６８、１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で５０分間撹拌した。次いで、メタンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１２５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物を一晩撹拌した。ＤＢＵ（４５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をこの懸濁物に滴下し、４０分を超えて撹拌した後、追加のＤＢＵ（２２．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を５０℃で４時間以上加熱した。次いで、その反応混合物を、４０ｍＬ／分で１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの２０−１００％勾配を有する調製用Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７０ｍｇ）を得た。

【1043】

化合物３３１の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1044】

【化208】

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【1045】

３−シクロブチル−４−［４−（２−モルホリノエチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２７０、１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。次に、メタンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（５４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ滴下した。この反応混合物をさらに約３０分間撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮して、アセトニトリルの２０−１００％勾配を有する調製用Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）で１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（４０ｍＬ／分）中の分取ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物（４６ｍｇ）を得た。

【1046】

化合物３３２の例示的合成：４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1047】

【化209】

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【1048】

４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−アセチル−３，３ａ、４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２７１、＜０．５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中で、室温で１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）および３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド（Ｓ１０、３１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４００μＬ）中溶液を加え、続いてＤＢＵ（７５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、さらにＤＢＵ（４５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物をさらに１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの５−１００％勾配で、調製用Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）で、４０ｍＬ／分で濾過し、表題の化合物（７４ｍｇ）を得た。

【1049】

化合物３４７の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1050】

【化210】

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【1051】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１４８、１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。次いで、３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド（Ｓ１０、１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）中溶液を加え、続いてゆっくり、ＤＢＵ（５６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮し、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配で５０ｍＬ／分で精製し、表題の化合物（６１ｍｇ）を得た。

【1052】

化合物３４９の例示的な合成：３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1053】

【化211】

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【1054】

３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２８４、５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で約１時間、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で撹拌した。次いで、メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（３１．５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。この反応混合物を３０分超撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）上で、酢酸アンモニウム１０ｍＭ水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配を用いて、５０ｍＬ／分で精製して、表題の化合物（１７ｍｇ）を得た。

【1055】

化合物３５０の例示的合成：３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1056】

【化212】

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【1057】

３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２８４、６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で約１時間、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で撹拌した。次いで、３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド（Ｓ１０、６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００μＬ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、ＤＢＵ（３４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この反応混合物を３０分超撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）上で、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中の４０−７０％勾配のアセトニトリルを用いて、５０ｍＬ／分で精製して、表題の化合物（３０ｍｇ）とした。

【1058】

化合物３６５の例示的な合成：４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1059】

【化213】

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【1060】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ０８１，５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（６００μＬ）中、室温で１時間撹拌した。次いで、メタンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（２５．５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによってＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）上で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配で５０ｍＬ／分で精製し、表題の化合物（３０ｍｇ）を得た。

【1061】

化合物４１１の例示的な合成：１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1062】

【化214】

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【1063】

１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ４０８、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８００μＬ）中で、室温で１時間撹拌した。次いで、メタンスルホンアミド（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（３４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）上で精製して、表題の化合物を得た。

【1064】

化合物４１３の例示的な合成：Ｎ−（エタンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1065】

【化215】

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【1066】

１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ４０８、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８００μＬ）中で、室温で１時間撹拌した。次いで、エタンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（３４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。

【1067】

化合物４１４の例示的合成：Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1068】

【化216】

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【1069】

１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ４０８、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８００μＬ）中で、室温で１時間撹拌した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（３４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）で１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配で精製して、表題の化合物を得た。

【1070】

化合物４２７の例示的な合成：４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1071】

【化217】

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【1072】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ０８１、９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、室温で９０分間撹拌した。次いで、エタンスルホンアミド（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、約１５分後にゆっくりとＤＢＵ（４５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）で１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの４０−７０％勾配で精製して、表題の化合物を得た。

【1073】

化合物４２８の例示的な合成：４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1074】

【化218】

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【1075】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ０８１、９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、室温で９０分間撹拌した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後約１５分後にゆっくりとＤＢＵ（４５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。

【1076】

化合物４５４の例示的な合成：４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1077】

【化219】

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【1078】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ａ０８１）およびカルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００μＬ）中懸濁物に、ピリジン（８１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で約１０分間、次いで５０℃でさらに１５分間撹拌した後、室温にした。別のバイアル中で、窒素下の３−モルホリノプロパン−１−スルホンアミド（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４００μＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１９０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の中１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、１０分間撹拌して懸濁物を得た後、第１のバイアルの内容物を滴下して処理し、これをＤＭＦ（２００μＬ）すすぎ液で移した。混合物を室温で３日間撹拌し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中の３５−６５％勾配のアセトニトリルを用いて精製して、表題の化合物を得た。

【1079】

化合物６５８の例示的合成：３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1080】

【化220】

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【1081】

ジクロロメタン（５００μＬ）に溶解した３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ａ４０９）を、ジクロロメタン（５００μＬ）中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルエタンスルホンアミド（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。次いでこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））で精製した。アセトニトリル（Ａ）および水（Ｂ）中０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で用い（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分の直線勾配１００−１０％Ａ）表題の化合物を得た。

【1082】

方法Ｙ２：アシルスルホンアミドの合成
化合物２８９および２９８の合成：３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）プロパン酸および３−シクロブチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1083】

【化221】

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【1084】

ステップ１：３−（｛３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニル｝スルファモイル）プロパン酸
ＬｉＯＨ（０．０１８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．１当量）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、化合物２８８（０．１２３ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に添加した。この反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）とＨ_３ＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（１．０Ｍ、ｐＨ２，１００ｍＬ）との間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物２８９（カルボン酸）を得た。

【1085】

ステップ２：３−シクロブチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ＢＯＰ（ＣＡＳ：５６６０２−３３−６、０．０３７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、化合物２８９（０．０３７８ｇ、０．０６８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、加えた。１０分後、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、７．３当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルのカラムに充填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ（２０：１）で溶離して、表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ ppm 7.99 (d, J=8.25, 2H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.4, 1H), 3.98 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.6-2.49 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.12-1.79 (m, 5H), 1.60-1.48 (m, 2H)

【1086】

方法Ｙ３：アシルスルホンアミドの合成

【1087】

【化222】

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【1088】

ヨウ化カリウム（０．３当量）を、塩化アルキルのアセトニトリル中溶液に加える。アミン（１５−２０当量）を加え、バイアルを密封する。この反応混合物を、ＲＴまたは５０℃で１６時間撹拌する。濃縮後、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。必要であれば、残渣をペンタン中での沈殿またはシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって精製した。

【1089】

化合物２９０の例示的合成：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1090】

【化223】

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【1091】

ＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．３当量）を、Ｎ−（３−クロロプロピルスルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＡＣ０１、２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に加えた。バイアルを密封し、反応混合物を、気体ジメチルアミンで飽和させた。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た。

【1092】

方法Ｙ４：カルボキサミドによる合成

【1093】

【化224】

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【1094】

ステップ１：塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、９．６当量）および一滴のジメチルホルムアミドを、カルボン酸（０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加する。発泡が止んだ後、バイアルを密閉し、その反応混合物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣にアンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ、１０．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加える。１時間後、次いで、揮発性物質を回転蒸発で除去する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、４：１）で精製して、中間体カルボキサミドを得る。

【1095】

ステップ２：カルボキサミドの乾燥ＴＨＦ中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、２１当量−５０当量）を加える。発泡が止んだ後、塩化スルホニル（１．４−２．０当量）を加える。この反応混合物を室温で数時間撹拌する。リンゴ酸緩衝液（１．０Ｍのリンゴ酸ナトリウム／リンゴ酸二ナトリウム、ｐＨ４．５，４ｍＬ）の水溶液をゆっくりと添加する。５分後、その混合物をクロロホルムまたはジクロロメタンと混合し、撹拌する。有機相を集め、真空中で濃縮する。残渣を、分取ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。

【1096】

化合物２８７の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−スルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1097】

【化225】

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【1098】

ステップ１：塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、９．６当量）および一滴のジメチルホルムアミドを、Ａ１３６（０．２０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。発泡が止んだ後、バイアルを密封し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣にアンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ、１０．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。１時間後、揮発性物質を回転蒸発で除去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。

【1099】

ステップ２：ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２１当量）を、３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０４１ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。発泡が止んだ後、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−塩化スルホニル（ＣＡＳ：８７７８６１−７６−２、０．０３８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．９当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。リンゴ酸緩衝液（１．０Ｍリンゴ酸ナトリウム／リンゴ酸二ナトリウム、ｐＨ４．５，４ｍＬ）の水溶液をゆっくり加えた。５分後、その混合物をクロロホルムと混合し、撹拌した。この有機相を集め、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。

【1100】

方法Ｙ５：カルボン酸塩化物からのアシルスルホンアミドまたはアシルスルファミドの合成

【1101】

【化226】

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【1102】

塩化オキサリル（ＣＡＳ ７９−３７−８、１．５当量）およびジメチルホルムアミド３滴を、カルボン酸のジクロロメタン中溶液に０℃で添加する。室温で１時間撹拌した後、追加の塩化オキサリル（ＣＡＳ ７９−３７−８、１．５当量）を添加する。３０分間撹拌した後、反応混合物を、０℃に冷却し、スルホンアミド（３．０当量）、続いてトリエチルアミン（２．０当量）を加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。この有機相を、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。ジクロロメタンに溶解した残渣を、ジエチルエーテル／ペンタンの混合物に添加することによって沈殿させる。濾過によって集めた固体を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得る。

【1103】

または、塩化オキサリル（５−１０当量）を、カルボン酸（１当量）のジクロロメタン中混合物に加え、続いて周囲温度で８−２４時間にわたって撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、数回濃縮し、続いて真空下で乾燥させる。次いで、カルボン酸塩化物（１当量）を、ジクロロメタン中のスルホンアミド（２当量）およびトリエチルアミン（２．５−５当量）と合わせ、周囲温度で１−２４時間にわたって撹拌する。この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。

【1104】

化合物３の例示的な合成：３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1105】

【化227】

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【1106】

塩化オキサリル（ＣＡＳ ７９−３７−８、０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびジメチルホルムアミド３滴を、Ａ００２（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、追加の塩化オキサリル（ＣＡＳ ７９−３７−８、０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホンアミド（ＣＡＳ ４２１−８５−２、４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。この有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンに溶解した残渣を、ジエチルエーテル／ペンタンの混合物に添加することによって沈殿させた。濾過により集めた固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から０／１００）で精製して、表題の化合物を得た。

【1107】

化合物３８３の例示的合成：３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1108】

【化228】

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【1109】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４０ｍＬ）中の３−シクロブチル−４−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２６８、０．０５１１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）_２（１８μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）と触媒性ＤＭＦとの懸濁物を９０分間撹拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４０ｍＬ）に再溶解した。この混合物に、モルホリン−４−スルホンアミド（０．０２１３ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１４１ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、濃縮し、シリカゲル（２５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でクロマトグラフィーを行い、再度クロマトグラフィー（２．５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を行い、沈殿させて（メタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）表題の化合物を得た（０．０２６７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４０％）。

【1110】

化合物４３２の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−［メチル（プロピル）スルファモイル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1111】

【化229】

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【1112】

バイアルに、５００μＬのジクロロメタンに溶解した３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニルクロライド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、化合物４３７の合成について下に記載のとおり調製）、続いて５００μＬのジクロロメタンおよび純粋なトリエチルアミン（３８μＬ、４当量、０．３２ｍｍｏｌ）の中のＮ−メチル−Ｎ−プロピルスルホンアミド（２当量、０．１５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を濃縮し、残渣を、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））により精製した。アセトニトリル（Ａ）および水（Ｂ）中の０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で用い（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分の直線勾配１００−１０％Ａ）表題の化合物を得た。

【1113】

化合物４３７の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（エタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1114】

【化230】

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【1115】

３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ４０９、０．８１１７ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁物に、塩化オキサリル（１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物をさらにジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。得られた黄色固体物質を真空下で１時間維持して、３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニルクロライドを得た。

【1116】

３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニルクロライド（０．０５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中懸濁物に、エタンスルホンアミド（０．０２３ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）で、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの段階的勾配によって表題の化合物に精製した。

【1117】

方法Ｙ６：保護基の除去
当業者に公知の保護基は、そのような保護基を除去するのに知られている適切な手順を用いて除去することができる。保護基を選択的に除去するための具体的な説明は、以下の実施例に示される。

【1118】

（ベンジルエーテル除去）
化合物３６６の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1119】

【化231】

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【1120】

ＡＣ０５（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。水酸化パラジウム（２ｍｇ、２５％ｗ／ｗ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）ケイソウ土で濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ヘプタンに加えて沈殿させた。集めた固体を真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。

【1121】

化合物１０５の例示的合成：１−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1122】

【化232】

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【1123】

ＡＣ０２（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１／２ｍＬ）の混合物中溶液を窒素で脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ_２で５分間脱気し、次いで水素雰囲気下（バルーン）で、室温で４８時間撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。

【1124】

（ベンジルカルバメート除去）
化合物３６８の例示的な合成：３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1125】

【化233】

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【1126】

ＡＣ０３（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。水酸化パラジウム（１５ｍｇ、２５％ｗ／ｗ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で、ＲＴで１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびクロロホルムで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。ジクロロメタンに溶解した残渣を、ジエチルエーテルとペンタンの混合物に添加することによって沈殿させた。得られた固体を、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。

【1127】

（フタルイミド除去）
化合物２６１の例示的な合成：Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1128】

【化234】

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【1129】

ヒドラジン水和物（水中５０−６０％、０．０１５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、６．７当量）を、３−シクロブチル−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチルスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物２６０、２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に添加した。この反応混合物を３時間還流し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン９５／５−８５／１５）で精製して、表題の化合物を得た。

【1130】

（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート除去）
化合物２５８の例示的な合成：４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−３−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1131】

【化235】

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【1132】

トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２３当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［６−（４−シアノ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−６−（メチルスルホニルカルバモイル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］オキシピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２５９、３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。得られた沈殿物を濾取し、水洗し、乾燥して表題の化合物を得た。

【1133】

化合物６３１の例示的な合成：１−シクロヘキシル−４−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル）フェニル］−Ｎ−（メタンスルホニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1134】

【化236】

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【1135】

ＡＣ１５（１８ｍｇ、２６μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．２）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。

【1136】

（方法Ｙ７：ハロゲン化アルキルのアジド置換）
化合物３２７の合成：４−（４−アジドフェニル）−Ｎ−（３−アジドプロパン−１−スルホニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1137】

【化237】

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【1138】

無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＡＣ０６（１６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）に窒素雰囲気下ＲＴで、アジ化ナトリウム（ＣＡＳ ２６６２８−２２−８、３６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。

【1139】

方法Ｙ８：アシルスルファミドの合成

【1140】

【化238】

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【1141】

ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＡＳ ２５９５２−５３８，１．０−４．０当量）を、ＲＴで、カルボン酸、スルファミド（１−４．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ １１２２−５８−３、０．２−２当量）のジクロロメタンおよび／またはＴＨＦおよび／またはアセトニトリル中撹拌溶液に、添加する。この反応混合物を、完全な変換が完了するまでＲＴで撹拌する。この溶媒は減圧下で蒸発させてもよい。残渣を後処理するか、分取ＨＰＬＣにより精製してもよい。後処理は、試料をＤＣＭに溶解し、水および／またはＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄することからなる。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製して、表題の化合物を得る。

【1142】

または、アシルスルファミドは、以下のようにして調製してもよい。カルボン酸（１当量）のジクロロメタン、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミド中溶液を、周囲温度−６５℃で０．５−３時間撹拌したカルボジイミダゾール（１−２．５当量）で処理してもよい。次いで、スルファミド（１−３当量）および任意のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはトリエチルアミン、続いて１，８−ジアザビシクロウンデス−７−エン（１−３当量）および任意の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１−２当量）を添加し、反応混合物を２０−６０℃で２−１６時間撹拌する。次いで、その反応混合物を濃縮または抽出して後処理してもよい。残渣は、沈殿、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製してもよい。

【1143】

化合物３７９の例示的合成：３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1144】

【化239】

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【1145】

ＥＤＣ・ＨＣｌ〔２５９５２−５３８、５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ａ２８６（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ １１２２−５８−３、５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／アセトニトリル（１：１、４ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、ＲＴで加えた。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。溶媒を４０℃で、窒素気流下で蒸発させた。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をギ酸塩として得た。

【1146】

化合物３８０の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1147】

【化240】

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【1148】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ２８５、０．１４９８ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．０７９５ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中懸濁物を２．５時間撹拌し、次いで、モルホリン−４−スルホンアミド（０．０８１５ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、［２５９９９−０４−６］）、ＤＭＡＰ（０．０４４４ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０７５ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×８ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、クロマトグラフィー（７％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を行い、粉砕（１０容量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／５容積のメタノール）して表題の化合物を得た（０．０６０２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率３０％）。

【1149】

化合物３８８の例示的な合成：３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1150】

【化241】

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【1151】

４ｍＬのバイアルに、６００μｌのジクロロエタンに溶解した３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ１３６、３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジクロロエタン６００μｌ中のカルボニルジイミダゾール（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を充填し、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド（４０ｍｇ、３当量、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロウンデス−７−エン（４２μＬ、３当量、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））で精製した。アセトニトリル（Ａ）および水（Ｂ）中の０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を、５０ｍＬ／分の流速（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分直線勾配１００−１０％Ａ）により使用して、表題の化合物を得た。

【1152】

化合物４１２の例示的合成：Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1153】

【化242】

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【1154】

１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ４０８，７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８００μＬ）中で、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（３４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの４０−７０％勾配を有する、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得る。

【1155】

化合物４２６の例示的な合成：４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1156】

【化243】

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【1157】

３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ａ０８１、９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、室温で９０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後約１５分後にゆっくりとＤＢＵ（４５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールで希釈し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの３０−６０％勾配を有する、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。

【1158】

化合物６５２の例示的合成：３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1159】

【化244】

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【1160】

３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（０．０５３６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、Ａ４１０）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２５３ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．４０ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０１９２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１３８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０２３ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×８ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（０−３％イソプロパノール／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物を得た。

【1161】

（方法Ｙ９：脱ベンジル化）

【1162】

【化245】

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【1163】

バイアルに、ベンジル化アシルスルホンアミド（１．０当量）および１０％Ｐｄ担持活性炭（０．１当量）を充填する。このバイアルを密封し、排気して、Ｎ_２で再充填し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１をシリンジで加える。この反応混合物を排気し、Ｈ_２で３回再充填し、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。この混合物を、Ｐａｌｌ−Ｓｅｉｔｚ厚紙濾紙上で濾過し、真空中で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、０．４５μＭプラグフィルターで濾過し、半分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／水／ＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製する。この化合物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加え、その混合物を真空中で濃縮して脱ベンジル化化合物を得る。

【1164】

化合物５１７の例示的な合成：３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルファモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1165】

【化246】

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【1166】

バイアルに、Ｎ−［ベンジル（メチル）スルファモイル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＡＣ１６，１．０当量、０．１５１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）および１０％Ｐｄ担持活性炭（０．１当量、０．０１５ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）を充填した。このバイアルを密閉し、排気し、Ｎ_２で再充填し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１（２ｍＬ）をシリンジで添加した。この反応混合物を排気し、Ｈ_２で３回戻し充填し、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物をＰａｌｌ−Ｓｅｉｔｚ厚紙濾紙で濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに溶解し、０．４５μＭのプラグフィルターで濾過し、半分取ＨＰＬＣ（水／ＣＨ_３ＣＮの中の０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。この化合物をＤＣＭに溶解し、次いでジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、その混合物を真空中で濃縮して表題の化合物を得た。

【1167】

方法Ｙ１０：アシルスルホンアミドＮ−アルキル化

【1168】

【化247】

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【1169】

アシルスルホンアミドを、限定するものではないが、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中の重炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロゲン化アルキルで、室温−７０℃で８−６０時間にわたって処理する。反応混合物は、任意選択的に水でクエンチされる。この混合物は、任意選択的に抽出的に後処理し、濃縮し、または単に濃縮してもよい。残渣を沈殿、シリカゲルのクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−アルキル化アシルスルホンアミドを得てもよい。

【1170】

化合物６５６の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1171】

【化248】

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【1172】

３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド二塩酸塩（０．０３１８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、化合物３２８）、ヨードメタン（４．８６μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０５０６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２５ｍＬ）中の混合物を、ＲＴで１時間、および６０℃で一晩撹拌した。次いで、その混合物を水でクエンチし、濃縮し、シリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でクロマトグラフィーを行い、再度クロマトグラフィー（１５−２５％アセトン／ＤＣＭ）を行って、表題の化合物を得た。

【1173】

化合物６５７の例示的な合成：３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド

【1174】

【化249】

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【1175】

３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．０５０８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、化合物１８５）、ヨードメタン（１０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．０２６５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４０ｍＬ）中混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で５時間加熱した（ほとんど反応なし）。次いで、追加のヨードメタン（１０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．０２６５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲル（２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物を得た。

【1176】

化合物３８６の合成：Ｎ−（２−アセトアミドエタンスルホニル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−：

【1177】

【化250】

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【1178】

ＡＣ０８（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）と無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物中溶液を窒素で脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＨ_２でパージした。この混合物をＲＴで、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この反応混合物をケイソウ土のパッド上で濾過し、次いでこれをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。

【1179】

化合物３８７の合成：３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］６−カルボキサミド：

【1180】

【化251】

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【1181】

ＡＣ０９（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）の混合物中溶液を窒素で脱気した。１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（２１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＨ_２でパージした。混合物をＲＴで、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この反応混合物をケイソウ土のパッド上で濾過し、それをＴＨＦで洗浄した。濾液および洗浄液を、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【1182】

ＡＣ１０の合成：３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸：

【1183】

【化252】

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【1184】

ステップ１：エチル１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｅ１６８（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液にＲＴで、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−ボロン酸（［１３２０３９７−１５−６］、４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（［１４２−７１−２］、５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（６６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、空気下で７２時間撹拌した。この反応混合物をケイソウ土パッドで濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（０／１−１／０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。

【1185】

ステップ２：エチル３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
先のステップからの化合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＨ_２でパージした。この混合物を、ＲＴで、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。この反応混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、これをエタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。

【1186】

ステップ３：３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
前の化合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。この溶液を１６時間撹拌した。リン酸緩衝液を添加した（ｐＨ６．２）。溶媒を、減圧下で一部除去し、得られた混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。

【1187】

ＡＣ１３の合成：４−［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

【1188】

【化253】

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【1189】

ステップ１：メチル１−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート−塩化水素（１／１）ＨＣｌ塩
Ｅ１９７（１．７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５．７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して表題の化合物を得た。

【1190】

ステップ２：メチル４−［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
クロロギ酸エチル（６７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ステップ１由来の化合物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、滴下した。反応は２時間後に完了した。反応溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。

【1191】

ステップ３：４−［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ステップ２の化合物（１９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。溶液を２０時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで２ＮのＨＣｌ水溶液（１．０５ｍＬ）で酸性化した。この水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。

【1192】

【表16】

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【1193】

【表17】

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【1194】

【表18】

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【1195】

生物学的活性の決定
細胞アッセイ
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞を用いたＣＦＴＲ−ΔＦ５０８のＣＦＴＲ細胞表面発現の測定
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）は、原形質膜でＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を測定する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、形質膜にタンパク質が存在しないようにするフォールディングの欠陥を有する。このアッセイを用いて、原形質膜でＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を増大させる化合物の能力を評価する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、原形質膜発現酵素アクセプタータンパク質（ＥＡ−ＭＥＭ）で補完できるＰｒｏＬｉｎｋ（商標）ペプチドでタグ付けされている。ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）およびＥＡ−ＭＥＭアクセプターの両方が接近している場合、すなわち両方が原形質膜に位置する場合；活性が測定できる機能的酵素が形成される。原形質膜にレスキューすることができるＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の量は、測定可能な機能的酵素の量と相関する。

【1196】

ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューする化合物の能力を測定する方法はいくつかある；いずれかの化合物をそれら自体で評価し、原形質膜レベルへの影響を測定し、または化合物は、共修正因子、すなわちＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューするが、レスキューは相補的な作用様式に起因して化合物の付加によって増強され得る化合物と組み合わせて評価される。

【1197】

（共修正因子と組み合わせた化合物の活性：）
この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；特注品）を、製造者の指示に従って、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）中で培養した。化合物を試験するために、２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）中で５，０００細胞／ウェルの白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に細胞を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ中で希釈した５μＬの試験化合物を、０．１％という最終のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）濃度で細胞に添加した。共修正因子との相乗作用を測定するために、（３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）、３μＭの共修正因子を、試験化合物とともに添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの共修正因子またはＤＭＳＯを陽性対照および陰性対照としてそれぞれ含有していた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で２０−２４時間化合物とともにインキュベートした。３日目に、プレートを、室温で３０分間置いた後、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルを、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1198】

（固有の修正能力に対する化合物の活性：）
この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；上記のような特注品）を、製造者の指示に従ってＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）で培養した。化合物試験のために、２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）に５千個細胞／ウェルで、白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ中で希釈した５μＬの試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で細胞に添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの修正因子（３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）またはＤＭＳＯを、それぞれ陽性対照および陰性対照として含んだ。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ_２で２０−２４時間インキュベートした。３日目に、プレートを室温で３０分間置いた後、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルを、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1199】

（ヒト血清の存在下での化合物の活性）
化合物の血漿タンパク質結合がそれらの生物活性に及ぼす影響を評価するために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８アッセイを、４０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ；Ｈ４５２２）の存在下で実施した。この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；特注品）を、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）中で製造者の指示に従って培養した。化合物試験のために、細胞を、４０％ヒト血清を含有する２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）細胞プレート５試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）中の５０００細胞／ウェルで白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に播種し、３７℃、５％ＣＯ^２で一晩インキュベートした。２日目に、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔで希釈した５μＬの試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で細胞に添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの修正因子（４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）またはＤＭＳＯを、それぞれ陽性対照および陰性対照として含んだ。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ_２で２０−２４時間インキュベートした。３日目に、プレートを室温で３０分間置いた後、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルをプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1200】

（ヒト血清の存在下での化合物の活性）
化合物の血漿タンパク質結合がそれらの生物活性に及ぼす影響を評価するために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を、４０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ；Ｈ４５２２）の存在下で実施した。この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；特注品）を、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）中で製造者の指示に従って培養した。化合物試験のために、２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）細胞プレート５試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）中に５０００細胞／ウェルで白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、その培地を、２５μＬの初代ヒト気道上皮細胞気−液界面培地またはＡＬＩ培地、５０：５０混合物のＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；４１９６６−０２９）およびＬＨＣ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１２６７７−０１９）（と表ＸＶＩＩに記載の添加剤および４０％ヒト血清を含有）と置き換えた。１時間後、ＡＬＩ培地で希釈した５μＬの試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で細胞に添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの修正因子（４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）またはＤＭＳＯを、それぞれ陽性対照および陰性対照として含んだ。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ_２で２０−２４時間インキュベートした。３日目に、プレートを室温で３０分間置いた後、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄し、続いて、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルをプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1201】

【表19】

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【1202】

ＨＲＰタグ付けΔＦ５０８−ＣＦＴＲ発現ＣＦＢＥ細胞を用いたＣＦＴＲ細胞表面レベルの測定
ＨＲＰタグ付けΔＦ５０８−ＣＦＴＲ細胞アッセイは、原形質膜でのＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を測定する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、原形質膜にタンパク質が存在しないようにするフォールディングの欠陥を有する。このアッセイを用いて、原形質膜でＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を増大させる化合物の能力を評価する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、ＣＦＴＲのＥＣＬ４（細胞外ループ４）内で、ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素）でタグ付けされている（Ｐｈｕａｎ、Ｐ．Ｗ．ら、ヒト肺上皮細胞株を用いたＳｙｎｅｒｇｙに基づく小分子スクリーニングは、ＶＸ−８０９最大効能を増強するΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正因子を生じる（Ｓｙｎｅｒｇｙ−ｂａｓｅｄ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｃｒｅｅｎ ｕｓｉｎｇ ａ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｙｉｅｌｄｓ ΔＦ５０８−ＣＥＴＲ ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ ｔｈａｔ ａｕｇｍｅｎｔ ＶＸ−８０９ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ．）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。８６、４２−５１（２０１４））。ＨＲＰタグ付けΔＦ５０８−ＣＦＴＲが原形質膜に存在する場合、ＨＲＰ酵素活性を測定することができる。原形質膜にレスキューすることができるＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の量は、測定可能な機能的酵素の量と相関する。

【1203】

ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューする化合物の能力を測定するいくつかの方法がある；いずれかの化合物をそれ自体で評価し、原形質膜レベルへの影響を測定し、または化合物を共修正因子、すなわちＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューするが、レスキューは相補的な作用様式に起因して化合物の付加によって増強され得る化合物と組み合わせて評価する。

【1204】

（共修正因子と組み合わせた化合物の活性：）
この目的のために、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ；ＳＶ３０１６０．０３）を補充したＭＥＭ（最小必須培地、Ｇｉｂｃｏ；３１０９５）中で、ドキシサイクリン誘発性ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ−ＨＲＰ発現ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞（Ｇｅｒｇｅｌｙ Ｌｕｋａｃｓ、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手）をピューロマイシン（３μｇ／ｍＬ）およびＧ４１８選択（０．２ｍｇ／ｍＬ）下で維持した。化合物試験のために、０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを含む５０μＬの培地中の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に４０００細胞／ウェルで細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で６８時間インキュベートした。４日目に、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で希釈した試験化合物１０μＬを、０．１％という最終ＤＭＳＯ濃度でプレートに添加した。共修正因子との化合物の相乗作用を測定するために、３μＭの共修正因子（３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を、試験化合物とともに加えた。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照（３μＭの共修正因子）を含有していた。細胞プレートを、３３℃、５％ＣＯ_２で２０時間インキュベートした。５日目に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で５回洗浄し、５０μＬ／ウェルのＨＲＰ基質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３４０８０）の添加によってＨＲＰ活性をアッセイした。暗所で１５分間インキュベートした後、プレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光を測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1205】

【表20】

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【1206】

（固有の修正能力に対する化合物の活性：）
この目的のために、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ；ＳＶ３０１６０．０３）を補充したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；３１０９５）中で、ドキシサイクリン誘発性ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ−ＨＲＰ発現ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞（Ｇｅｒｇｅｌｙ Ｌｕｋａｃｓ、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから得た）をピューロマイシン（３μｇ／ｍＬ）およびＧ４１８選択（０．２ｍｇ／ｍＬ）下で、維持した。化合物試験のために、０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを含む５０μＬの培地中の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に４０００細胞／ウェルで細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で６８時間インキュベートした。４日目に、ＰＢＳで希釈した１０μＬの試験化合物を、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度でプレートに添加した。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照（３μＭ修正因子、３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）］シクロプロピル｝カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を得た。細胞プレートを、３３℃、５％ＣＯ_２で２０時間インキュベートした。５日目に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で５回洗浄し、５０μＬ／ウェルのＨＲＰ基質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３４０８０）の添加によって、ＨＲＰ活性をアッセイした。暗所で１５分間インキュベートした後、プレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光を測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1207】

【表21】

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【1208】

（ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異のＹＦＰ−ハロゲン化物流入アッセイ）
ＹＦＰハロゲン化物流入アッセイは、嚢胞性線維症気管支上皮細胞株ＣＦＢＥ４１ｏ−における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）バリアントＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２ＬまたはバリアントＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２ＬおよびＦ４７Ｌの蛍光は、ＣＦＴＲによって効率的に輸送されるハロゲン化物であるヨウ素によって実質的にクエンチされる。したがって、このアッセイを使用して、ＹＦＰシグナルのクエンチングの程度を測定することによって、ＣＦＴＲチャネル機能に対する修正因子化合物の効果を評価する（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｈａｇｇｉｅ，Ｐ．Ｍ．、Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．、２００１．改良された塩化物およびヨウ化物親和性を有する緑色蛍光タンパク質ベースのハロゲン化指標（Ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ ｈａｌｉｄｅ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｉｏｄｉｄｅ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ）．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４９９，２２０−２２４．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００１４−５７９３（０１）０２５６１−３；Ｎａｇａｉ，Ｔ．、Ｉｂａｔａ，Ｋ．、Ｐａｒｋ，Ｅ．Ｓ．、Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．、Ｍｉｋｏｓｈｉｂａ，Ｋ．、Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ａ．、２００２．細胞生物学的応用のための迅速で効率的な成熟を伴う黄色蛍光タンパク質のバリアント（Ａ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ｙｅｌｌｏｗ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｆａｓｔ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃｅｌｌ−ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０，８７−９０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ０１０２−８７）。この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ細胞を、９６ウェルプレート中に播種した（６０００ ＣＦＢＥ細胞／ウェル）。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰレポーターの発現を指向するアデノウイルスベクターを形質導入した。細胞を、試験化合物で、３７℃で２４時間処理して、修正されたＣＦＴＲを膜に移動させた。翌日、ＣＦＴＲチャネルを、ｃＡＭＰ誘導剤フォルスコリン（１０．６７μＭ）および増強因子であるＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．５μＭ）を含有する１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４０９０−０９１）による処理によって２０分間活性化し、その後にＩ⁻溶液（１３７ｍＭのＮａＩ、２．７ｍＭのＫＩ、１．７６ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１０．１ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、５ｍＭグルコース）を追加した。増強因子である３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミドを、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに、いくつかのアッセイで用いた。Ｉ⁻を７秒間注入した直後に、Ｉ⁻誘導性の蛍光クエンチを記録する。化合物がチャネル数を増大させる能力、したがって、全体的なハロゲン化物の流入は、蛍光の減少と直接相関し、（１−（７秒後の蛍光（Ｆ）／注入前の蛍光（Ｆ０）））として表され、ＥＣ_５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから導くことができる。

【1209】

（ＴＥＣＣアッセイ）
（初代気管支上皮細胞プロトコール）
ＴＥＣＣ（経上皮クランプ回路、ＥＰ設計）アッセイは、肺上皮細胞の側底および頂端膜上に生成される短絡電流（Ｉ_ｓｃ）を測定することによって、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能性を測定する。ＴＥＣＣでは、開回路で、経上皮電位ＰＤおよび経上皮抵抗（Ｒ_ｔ）を測定し、オームの法則を用いてＩ_ｅｑに変換する。２４ウェルを同時に測定してもよく、これによってＵｓｓｉｎｇチャンバーと比較してより高いスループットが可能になる。

【1210】

この目的のために、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異についてホモ接合性のＣＦ患者から単離した気管支上皮細胞（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｃ；Ａｓｔｅｒａｎｄ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ；ノースカロライナ大学、Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ，ＮＣ）を、ＩＶ型コラーゲン被覆Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）支持体（Ｃｏｓｔａｒ）上にプレーティングする。ヒト気道上皮は、２１日間空気−液体界面を設けることによって生成され、インビボ擬似層状線毛状上皮に似ている十分分化した分極培養物を形成する（Ｆｕｌｃｈｅｒ、ＭＬ、Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｓ．、Ｂｕｒｎｓ、Ｋ．Ａ、Ｙａｎｋａｓｋａｓ、Ｊ．Ｒ、Ｒａｎｄｅｌｌ、Ｓ．Ｈ．、２００５．十分分化したヒト気道上皮細胞培養（Ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０７、１８３−２０６）。分化した細胞を、試験修正因子化合物（複数可）（修正因子単独または共修正因子、４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸（「急性」）または試験修正因子化合物、共修正因子および増強因子、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（「慢性」）と組み合わせて、２４時間、基底外側で、処理して、膜上での適切に折り畳まれたＣＦＴＲタンパク質の十分な発現を可能にする。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照（０．１５μＭ、４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を含んだ。

【1211】

「急性」実験の電気生理学的記録のために、ヒト気道上皮を、ＴＥＣＣ加熱プレートに載せ、３７℃に保つ。上皮は、基底外側および頂端側の両方において、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、２ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．８ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、０．８ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース）中に浸漬する。頂端アミロリドは、内因性上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）電流を阻害するために使用され、一方でフォルスコリンは、ＣＦＴＲを刺激するために頂端側および側底側の両方に適用される。ＣＦＴＲ活性は、両側への、フォルスコリンの添加、続いて増強因子であるＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの添加によって測定する。増強因子である３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミドを、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに、いくつかのアッセイでは用いた。測定は、２０分の時間枠内で、２分ごとに記録することによって行う。Ｉ_ｅｑの増加は、増加したＣＦＴＲ活性の尺度として使用され、初代細胞上の種々の濃度の化合物のＩ_ｅｑへの影響を測定することによってＥＣ_５０値を生成することが可能で、このために各トランスウェルを、異なる化合物濃度で２４時間処理する。試験化合物の特異性を試験するために、ＣＦＴＲに特異的な阻害剤である阻害剤−１７２を使用する。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。

【1212】

【表22】

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【1213】

「慢性」実験の電気生理学的記録のために、電気生理学的測定のためのＴＥＣＣ加熱プレートにヒト気道上皮を載せ、３７℃で保つ。上皮は、基底外側および頂端側の両方において、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．８ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、０．８ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）中に浸漬される。試験化合物（修正因子、共修正因子、４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸および増強因子、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）を、測定前に記録溶液に再添加する。増強因子である３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（１．５μＭ）を、いくつかのアッセイにおいては、Ｎ−３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに用いた（化合物数＞３７０）。頂端アミロライドを、内因性ＥＮａＣ電流を阻害するために使用する一方、フォルスコリンは、ＣＦＴＲを刺激するために頂端側および側底側の両方に適用される。測定は、２０分の時間枠内で、２分ごとに記録することによって行われる。Ｉ_ｅｑの増大は、増大したＣＦＴＲ活性の尺度として使用され、ＥＣ_５０値は、初代細胞上の種々の濃度の化合物のＩ_ｅｑへの影響を測定することによって生成され得、この目的のために、各トランスウェルは異なる化合物濃度で処理される。試験化合物の特異性を試験するために、ＣＦＴＲに特異的な阻害剤である阻害剤−１７２を使用する。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用して活性値パーセントに正規化した。

【1214】

【表23】

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【1215】

化合物のタンパク質結合に関する情報は、４０％ヒト血清の存在下での化合物のインキュベーションから回収することができる。この目的のために、分化した細胞を、４０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ；Ｈ４５２２）を含有する培地中の試験化合物で、２４時間基底外側で処理する。電気生理学的記録のために、ヒト気道上皮を、ＴＥＣＣ加熱プレートに取り付け、３７℃に保つ。上皮は、基底外側および頂端側の両方において、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１．２ｍＭのＣａＣｌ_２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．８ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、０．８ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）中に浸漬する。試験化合物（修正因子、共修正因子、４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸および増強因子、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）を、測定前に記録溶液に再添加する。頂端アミロライドは、内因性ＥＮａＣ電流を阻害するために使用される一方、フォルスコリンは、ＣＦＴＲを刺激するために頂端側および基底外側の両方に適用される。測定は、２０分の時間枠内で、２分ごとに記録することによって行われる。Ｉ_ｅｑの増大は、増大したＣＦＴＲ活性の尺度として使用され、ＥＣ_５０値は、初代細胞上の種々の濃度の化合物のＩ_ｅｑへの影響を測定することによって生成され得、この目的のために各トランスウェルは異なる化合物濃度で処理される。試験化合物の特異性を試験するために、ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用する。

【1216】

前述の詳細な説明および添付の実施例は単なる例示にすぎず、添付の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。記載された実施形態に対する様々な変更および改変は、当業者には明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、配合物もしくは方法、または本発明の使用のそのような変更および改変の任意の組み合わせに関連するものを含むが、これらに限定されないこのような変更および改変は、その趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。