特許 6781815 ＬＳＤ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6781815

(24)【登録日】2020年10月20日

(45)【発行日】2020年11月4日

(54)【発明の名称】ＬＳＤ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類

(51)【国際特許分類】

   C07D 205/04 20060101AFI20201026BHJP

   C07D 211/58 20060101ALI20201026BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20201026BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20201026BHJP

   C07D 211/26 20060101ALI20201026BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201026BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/4523 20060101ALI20201026BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20201026BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20201026BHJP

【ＦＩ】

   C07D205/04

   C07D211/58

   C07D401/04

   C07D401/14

   C07D211/26

   C07D405/14

   C07D417/14

   A61K31/451

   A61K31/4523

   A61K31/397

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P31/12

   A61P7/00

【請求項の数】47

【全頁数】180

(21)【出願番号】特願2019-186168(P2019-186168)

(22)【出願日】2019年10月9日

(62)【分割の表示】特願2016-551815(P2016-551815)の分割

【原出願日】2015年2月12日

(65)【公開番号】特開2020-23529(P2020-23529A)

(43)【公開日】2020年2月13日

【審査請求日】2019年11月7日

(31)【優先権主張番号】61/939,458

(32)【優先日】2014年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/061,258

(32)【優先日】2014年10月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505193450

【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ジャン・フォンレイ

(72)【発明者】

【氏名】ジョエル・アール・コーター

(72)【発明者】

【氏名】ウー・リアンシン

(72)【発明者】

【氏名】ヘ・チュンホン

(72)【発明者】

【氏名】リア・シー・コンコル

(72)【発明者】

【氏名】チエン・ディン−チュエン

(72)【発明者】

【氏名】シェン・ボゥ

(72)【発明者】

【氏名】ウェンチン・ヤオ

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１３５１１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０２２０４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０５７３２２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

がん、ウイルス性疾患およびβグロビン症から選択される疾患の治療のための医薬であって、式：

【化1】

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または

【化2】

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［式中、
環Ａは、フェニルであり；
環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピペリジニルであり；
Ｒ^１は、ハロであり；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＯＲ^ａ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ３により置換されていてもよい、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ^ｚは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−であって、ここで前記Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロまたはＯＲ^ａ４により置換されていてもよく；
Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｃ３及びＲ^ｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、または１であり；
ｐは、０、または１であり；
ｑは、０、または１である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の追加の治療薬を含む、医薬。

【請求項2】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、式：

【化3】

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を有するかまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を有するかまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項4】

ｑが０である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項5】

ｑが１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項6】

ｎが０である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項7】

ｎが１である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項8】

Ｒ^１がＦである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項9】

環Ｃが、アゼチジニルまたはピペリジニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項10】

環Ｃが、アゼチジニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項11】

環Ｃが、ピペリジニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項12】

Ｒ^４が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ３で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項13】

Ｒ^４が、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項14】

Ｒ^３がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項15】

Ｒ^３がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項16】

Ｒ^３がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項17】

Ｒ^ｚがＣ_１−４アルキルである、請求項１、２、及び４から１６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項18】

Ｒ^ｚが、メトキシで置換されたＣ_１−４アルキルである、請求項１、２、及び４から１６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項19】

Ｒ^ｚが、フルオロで置換されたＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−である、請求項１、２、及び４から１６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項20】

Ｒ^ｚが、Ｈ、メチル、メトキシメチル、もしくは４−フルオロフェニルメチルである、請求項１、２、及び４から１６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項21】

Ｒ^ｚがＨである、請求項１、２、及び４から１６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項22】

ｐが０である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項23】

ｐが１である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項24】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、請求項１に記載の式に示される二置換のシクロプロピル基に関して、トランス配置を有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項25】

化合物が、
（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル；
（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１−ベンジル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
３−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸；
（１−アセチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１−ベンゾイル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
メチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
（１−（メチルスルホニル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル；
３−シアノ−４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）安息香酸；
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
（１’−（エチルスルホニル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル；
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−アセチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−（メチルスルホニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
エチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル；
４−（３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
２−クロロ−６−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
メチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
[１−(３，５−ジフルオロベンゾイル)−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−ベンゾイル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（２−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（３−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−メチル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド；及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド
から選択されるかまたは前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項26】

化合物が、
｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド；
Ｎ−メチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド；
［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［１−エチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；及び
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
から選択されるかまたは前記化合物のいずれか１つの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項27】

化合物が、
［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（メチルスルホニル）−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
２−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール；
２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］アセタミド；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
メチル３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
テトラヒドロフラン−３−イル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
Ｎ−メチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；及び
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］酢酸
から選択されるかまたは前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項28】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項29】

化合物が、３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬。

【請求項30】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリルまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項31】

化合物が、［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリルである、請求項１に記載の医薬。

【請求項32】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項33】

化合物が、３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬。

【請求項34】

化合物またはその医薬的に許容される塩が、３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。

【請求項35】

化合物が、３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミドである、請求項１に記載の医薬。

【請求項36】

疾患が、がんである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項37】

１つ以上の追加の治療薬が、化学療法剤、抗増殖剤、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的及び広域ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＨＤＡＣ阻害剤、パノビノスタット、ボリノスタット、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び特異的末端ファミリーメンバー阻害剤、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬。

【請求項38】

がんが、血液がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発性または難治性ＮＨＬ、反復濾胞性ＮＨＬ、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫、非上皮性悪性腫瘍、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、奇形腫、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性肺がん、扁平細胞がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、消化管がん、食道がん、扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃がん、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓がん、導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸がん、腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸がん、腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫、結腸直腸がん、泌尿生殖器系がん、腎臓がん、腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、膀胱及び尿道がん、扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん、前立腺がん、腺がん、非上皮性悪性腫瘍、精巣がん、セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫、肝臓がん、肝細胞腫、肝細胞がん、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨がん、骨原性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ、骨軟骨性外骨症、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、巨細胞腫、神経系のがん、頭蓋のがん、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜がん、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳がん、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄がん、神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍、神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病、婦人科がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮頸部のがん、子宮頸がん、前腫瘍の子宮頸部異形成、卵巣のがん、卵巣がん、漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺癌、未分類の上皮性悪性腫瘍、包膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰がん、扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫、膣がん、明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、卵管がん、上皮性悪性腫瘍、皮膚がん、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろの異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、喉頭部がん、口腔がん、甲状腺がん、及び甲状腺乳頭がんからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬。

【請求項39】

がんが、骨髄異形成症候群である、請求項３６に記載の医薬。

【請求項40】

がんが、急性骨髄性白血病である、請求項３６に記載の医薬。

【請求項41】

がんが、未分化小細胞がんである、請求項３６に記載の医薬。

【請求項42】

がんが、ユーイング肉腫である、請求項３６に記載の医薬。

【請求項43】

がんが、原発性骨髄線維症である、請求項３６に記載の医薬。

【請求項44】

疾患が、ウイルス性疾患である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項45】

１つ以上の追加の治療薬が、抗生物質製剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、抗炎症薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬、アミノグリコシド類、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、フルオロキノロン類、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン、ナフチリジン、スルホンアミド類、ポリミキシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パラモマイシン、コリスチメタート、バシトラシン、バンコマイシン、テトラサイクリン類、リファンピン、リファンピン誘導体（「リファンピン類」）、サイクロセリン、ベータラクタム類、セファロスポリン類、アンホテリシン類、フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、コルチコステロイド類、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、クロモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリン、アンタゾリン、フェニラミン、及びアザライド系抗生物質からなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬。

【請求項46】

ウイルス性疾患が、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及びアデノウイルスからなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬。

【請求項47】

化合物またはその医薬的に許容される塩と１つ以上の追加の治療薬とが同時または順次に投与される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、デメチラーゼを選択的に調節する酵素阻害剤、及びその使用に関する。具体的な実施形態では、化合物及びリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）の調節によって治療可能な疾患適応を企図する。

【背景技術】

【0002】

エピジェネティック修飾は、遺伝的変異に影響を与えうるが、調節不全の場合、様々な疾患の発症の一因にもなりうる（非特許文献１；非特許文献２）。最近になって、徹底的ながんのゲノム研究で、様々ながんにおいて、多くのエピジェネティック調節遺伝子がしばしば変異し、またはそれら自体の発現が異常なことが分かった（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これは、エピジェネティック調節因子が、がんのドライバーの役割を果たすか、または、腫瘍の形成もしくは疾患の進行が可能であることを暗示する。従って、脱調節されたエピジェネティック調節因子は、魅力ある治療標的である。

【0003】

ヒトの疾患と関連している１つの特定の酵素は、最初に発見されたヒストンデメチラーゼのリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）である（非特許文献６）。これは、３つの主要なドメイン、すなわちヌクレオソームのターゲッティングで機能するＮ末端のＳＷＩＲＭ、タンパク質間相互作用に関わるタワードメイン、例えば、転写コリプレッサー、ＲＥ１抑制転写因子のコリプレッサー（ＣｏＲＥＳＴ）、最後に、その配列と構造がフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性モノアミンオキシダーゼ類（すなわち、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ）と相同性を持つＣ末端の触媒ドメインからなる（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。ＬＳＤ１は、別のリジン特異的デメチラーゼ（ＬＳＤ２）ともかなりの程度の相同性を持つ（非特許文献１１）。生化学的作用機序は２つのイソフォームに保存されているが、それらの基質特異性は、異なると考えられおり、重複は比較的小さい。ＬＳＤ１とＬＳＤ２の酵素反応は、ＦＡＤの酸化還元過程に依存し、メチル化リジンでプロトン化窒素が必要であることは、ＬＳＤ１／２の活性を、ヒストン３の４または９位（Ｈ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９）でのモノ及びジメチル化に限定すると考えられている。これらの機序は、ＬＳＤ１／２を、アルファケトグルタル酸依存性反応を介したモノ、ジ、及びトリメチル化リジンを脱メチル化できる他のヒストンデメチラーゼファミリー（すなわち、十文字ドメイン含有ファミリー）と区別する（非特許文献１２；非特許文献１３）。

【0004】

Ｋ３Ｋ４及びＨ３Ｋ９のメチル化ヒストンマークは、通常、それぞれ転写の活性化及び抑制を伴う。コリプレッサー複合体（例えば、ＣｏＲＥＳＴ）の一部として、ＬＳＤ１はＨ３Ｋ４を脱メチル化し、転写を抑制すると報告されているが、核ホルモン受容体複合体（例えば、アンドロゲン受容体）でのＬＳＤ１は、Ｈ３Ｋ９を脱メチル化し、遺伝子発現を活性化しうる（非特許文献１４；非特許文献１５）。これは、ＬＳＤ１の基質特異性が、会合因子によって決定され得、それによって、代替遺伝子の発現を状況依存的に調節していること示唆する。ヒストンタンパク質に加えて、ＬＳＤ１は非ヒストンタンパク質を脱メチル化しうる。これらは、ｐ５３（非特許文献１６）、Ｅ２Ｆ（非特許文献１７）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１８）、Ｔａｔ（非特許文献１９）、及びミオシンホスファターゼ標的サブユニット１（ＭＹＰＴ１）（非特許文献２０）を含む。非ヒストン基質のリストは、機能的プロテオミクス研究における技術の進歩とともに増えている。これらは、クロマチン再構築の調節を越えた、ＬＳＤ１の付加的な腫瘍形成の役割を示唆する。ＬＳＤ１は、他のエピジェネティック調節剤、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）（非特許文献２１）及びヒストンデアセチラーゼ類（ＨＤＡＣ）の複合体（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）とも関連する。これらの会合は、ＤＮＭＴまたはＨＤＡＣの活性を増やす。ＬＳＤ１阻害剤は、それ故、ＨＤＡＣまたはＤＮＭＴ阻害剤の効果を増強しうる。実際に、前臨床試験では、かかる可能性をすでに示している（非特許文献２５；非特許文献２６）。

【0005】

ＬＳＤ１は、細胞増殖、上皮間葉移行（ＥＭＴ）、並びに幹細胞生物学（胚性幹細胞及びがん幹細胞の両方）または体細胞の自己再生及び細胞形質転換を含めて、様々な生物学的過程に寄与することが報告されている（非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０）。特に、がん幹細胞またはがんを引き起こす細胞は、がん細胞の不均一性に寄与するある程度の多能性幹細胞特性を備える。この特徴が、がん細胞を、従来療法、例えば、化学療法または放射線療法に対してより耐性にすることがあり、その上、治療後に再発させることがある（非特許文献３１；非特許文献３２）。ＬＳＤ１は、一連のがんにおいて、未分化型腫瘍開始またはがん幹細胞の表現型を維持すると報告された（非特許文献３３；非特許文献３４）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、いくらかのあまり分化していない幹細胞様の表現型または白血病幹細胞（ＬＳＣ）能を保つ新生細胞の一例である。遺伝子発現アレイ及び次世代シーケンシング技術でのクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）を含むＡＭＬ細胞分析で、ＬＳＤ１は、複数の腫瘍形成プログラムに関わる遺伝子のサブセットを調節してＬＳＣを維持しうることが分かった（非特許文献３５；非特許文献３６）。これらの発見は、ＡＭＬ等の幹細胞特性を有するがんを標的とする、ＬＳＤ１阻害剤の潜在的な治療効果を示唆する。

【0006】

ＬＳＤ１の過剰発現は、膀胱がん、ＮＳＣＬＣ、乳がん、卵巣がん、神経膠腫、大腸がん、非上皮性悪性腫瘍（軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫を含む）、神経芽細胞腫、前立腺がん、食道扁平上皮がん、並びに甲状腺乳頭がんを含む、多くの種類のがんでしばしば認められる。とりわけ、ＬＳＤ１の過剰発現は、臨床的に侵襲性の強いがん、例えば、再発前立腺がん、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、乳がん、結腸がん、卵巣がん、食道扁平上皮がん、及び神経芽細胞腫と有意に関連することが研究で分かった。これらの研究で、ＬＳＤ１発現のノックダウンもしくはＬＳＤ１の小分子阻害剤での治療のどちらかが、がん細胞増殖の減少及び／またはアポトーシスの誘導をもたらした。例えば、非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０；非特許文献４１；非特許文献４２；非特許文献４３；非特許文献４４；非特許文献４５；非特許文献４６；非特許文献４７；非特許文献４８；非特許文献４９参照。

【0007】

最近になって、ＬＳＤ１活性の阻害によるＣＤ８６発現の誘導が報告された（非特許文献５０）。ＣＤ８６発現は、抗腫瘍免疫反応にかかわる樹状細胞（ＤＣ）の突然変異のマーカーである。とりわけ、ＣＤ８６は、Ｔ細胞増殖を活性化する共刺激因子の役割を果たす（非特許文献５１；非特許文献５２）。
がんに関わることに加えて、ＬＳＤ１活性は、ウイルス病原性とも関係している。特に、ＬＳＤ１活性は、ウイルス複製及びウイルス遺伝子発現に関連していると思われる。例えば、ＬＳＤ１は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、及びβヘルペスウイルスのヒトサイトメガロウイルスを含む様々な種類のヘルペスウイルスのウイルス前初期遺伝子からの遺伝子発現を誘導する活性化補助因子の役割を果たす（非特許文献５３；非特許文献５４）。この状況で、ＬＳＤ１阻害剤は、ウイルス複製を阻止し、ウイルス関連の遺伝子発現を変えることによる抗ウイルス活性を示した。

【0008】

最近の研究で、遺伝子欠失または薬理学的介入のどちらかによるＬＳＤ１の阻害が、赤血球系細胞での胎児グロビン遺伝子発現を増加させたことも示されている（非特許文献５５；非特許文献５６）。胎児グロビン遺伝子の誘導は、成人ヘモグロビンの構成要素である正常なβグロビンの生成に障害のあるβサラセミア及び鎌状赤血球病を含めた、βグロビン症疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献５７；非特許文献５８）。さらに、ＬＳＤ１の阻害は、他の臨床上用いられる治療、例えば、ヒドロキシ尿素またはアザシチジンの薬効を高めうる。これらの薬剤は、少なくとも部分的に、異なる機序を介してγグロビン遺伝子発現を増加させることによって作用しうる。

【0009】

要約すれば、ＬＳＤ１は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のエピジェネティックマークを変えることによって腫瘍成長に寄与する。累積するデータは、ＬＳＤ１の遺伝子欠失または薬理学的介入のどちらかが、変えられた遺伝子発現を正常化し、それによって、がん細胞における分化プログラムを成熟細胞型に誘導し、細胞増殖を減少させ、アポトーシスを促進させることを立証している。従って、ＬＳＤ１阻害剤は、単独で、または既存の治療薬剤との組合せで、ＬＳＤ１活性と関連する疾患の治療に有効であろう。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｐｏｒｔｅｌａ， Ａ． ａｎｄ Ｍ． Ｅｓｔｅｌｌｅｒ， Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， ２０１０． ２８（１０）： ｐ． １０５７−６８

【非特許文献2】Ｌｕｎｄ， Ａ．Ｈ． ａｎｄ Ｍ． ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎ， Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ， ２００４． １８（１９）： ｐ． ２３１５−３５

【非特許文献3】Ｄａｗｓｏｎ， Ｍ．Ａ． ａｎｄ Ｔ． Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ， Ｃａｎｃｅｒ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ： ｆｒｏｍ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｅｌｌ， ２０１２． １５０（１）： ｐ． １２−２７

【非特許文献4】Ｗａｌｄｍａｎｎ， Ｔ． ａｎｄ Ｒ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ−−ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１３． ２５（２）： ｐ． １８４−９

【非特許文献5】Ｓｈｅｎ， Ｈ． ａｎｄ Ｐ．Ｗ． Ｌａｉｒｄ， Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｅ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ． Ｃｅｌｌ， ２０１３． １５３（１）： ｐ． ３８−５５

【非特許文献6】Ｓｈｉ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ＬＳＤ１． Ｃｅｌｌ， ２００４． １１９（７）： ｐ． ９４１−５３

【非特許文献7】Ｆｏｒｎｅｒｉｓ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＬＳＤ１−ＣｏＲＥＳＴ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００７． ２８２（２８）： ｐ． ２００７０−４

【非特許文献8】Ａｎａｎｄ， Ｒ． ａｎｄ Ｒ． Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００７． ２８２（４９）： ｐ． ３５４２５−９

【非特許文献9】Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓ， Ｐ．， Ｇ． Ｂｌｏｂｅｌ， ａｎｄ Ａ． Ｈｏｅｌｚ， Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ−１． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ２００６． １３（７）： ｐ． ６２６−３２

【非特許文献10】Ｃｈｅｎ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ （ＬＳＤ１）． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００６． １０３（３８）： ｐ． １３９５６−６１

【非特許文献11】Ｋａｒｙｔｉｎｏｓ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｆｌａｖｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００９． ２８４（２６）： ｐ． １７７７５−８２

【非特許文献12】Ｋｏｏｉｓｔｒａ， Ｓ．Ｍ． ａｎｄ Ｋ． Ｈｅｌｉｎ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１２． １３（５）： ｐ． ２９７−３１１

【非特許文献13】Ｍｏｓａｍｍａｐａｒａｓｔ， Ｎ． ａｎｄ Ｙ． Ｓｈｉ， Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ： ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１０． ７９： ｐ． １５５−７９

【非特許文献14】Ｍｅｔｚｇｅｒ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， ＬＳＤ１ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍａｒｋｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ， ２００５． ４３７（７０５７）： ｐ． ４３６−９

【非特許文献15】Ｋａｈｌ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ ａｎｄ ｆｏｕｒ ａｎｄ ａ ｈａｌｆ ＬＩＭ ｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ２ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００６． ６６（２３）： ｐ． １１３４１−７

【非特許文献16】Ｈｕａｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， ｐ５３ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｌｙｓｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＬＳＤ１． Ｎａｔｕｒｅ， ２００７． ４４９（７１５８）： ｐ． １０５−８．

【非特許文献17】Ｋｏｎｔａｋｉ， Ｈ． ａｎｄ Ｉ． Ｔａｌｉａｎｉｄｉｓ， Ｌｙｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅ２Ｆ１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ， ２０１０． ３９（１）： ｐ． １５２−６０

【非特許文献18】Ｙａｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｂｏｕｎｄ ＳＴＡＴ３ ｂｙ ｈｉｓｔｏｎｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２０１０． １０７（５０）： ｐ． ２１４９９−５０４

【非特許文献19】Ｓａｋａｎｅ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｖｉｒａｌ Ｔａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ａ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｔｅｐ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）． ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ， ２０１１． ７（８）： ｐ． ｅ１００２１８４

【非特許文献20】Ｃｈｏ， Ｈ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＢ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ＭＹＰＴ１ ｂｙ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＬＳＤ１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１１． ７１（３）： ｐ． ６５５−６０

【非特許文献21】Ｗａｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｌｙｓｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＬＳＤ１ （ＫＤＭ１） ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｇｌｏｂａｌ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ， ２００９． ４１（１）： ｐ． １２５−９

【非特許文献22】Ｈａｋｉｍｉ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ ｃｏｒｅ−ＢＲＡＦ３５ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００２． ９９（１１）： ｐ． ７４２０−５

【非特許文献23】Ｌｅｅ， Ｍ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ａｎｄ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００６． ２６（１７）： ｐ． ６３９５−４０２

【非特許文献24】Ｙｏｕ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ＣｏＲＥＳＴ ｉｓ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣｏＲＥＳＴ− ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００１． ９８（４）： ｐ． １４５４−８

【非特許文献25】Ｓｉｎｇｈ， Ｍ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ， ２０１１． １３（８）： ｐ． ８９４−９０３

【非特許文献26】Ｈａｎ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｌｅｎｃｅｄ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＭＴｓ ａｎｄ ＬＳＤ１ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１３． ８（９）： ｐ． ｅ７５１３６

【非特許文献27】Ｃｈｅｎ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ （ＬＳＤ１）： Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｅｕｋａｒｙｏｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ， ２０１２． ２２（１）： ｐ． ５３−９

【非特許文献28】Ｓｕｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＬＳＤ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１０． ３０（８）： ｐ． １９９７−２００５

【非特許文献29】Ａｄａｍｏ， Ａ．， Ｍ．Ｊ． Ｂａｒｒｅｒｏ， ａｎｄ Ｊ．Ｃ． Ｉｚｐｉｓｕａ Ｂｅｌｍｏｎｔｅ， ＬＳＤ１ ａｎｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ： ａ ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｔｗｏｒｋ． Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ， ２０１１． １０（１９）： ｐ． ３２１５−６

【非特許文献30】Ａｄａｍｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， ＬＳＤ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１１． １３（６）： ｐ． ６５２−９

【非特許文献31】Ｃｌｅｖｅｒｓ， Ｈ．， Ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ： ｐｒｅｍｉｓｅｓ， ｐｒｏｍｉｓｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１１． １７（３）： ｐ． ３１３−９

【非特許文献32】Ｂｅｃｋ， Ｂ． ａｎｄ Ｃ． Ｂｌａｎｐａｉｎ， Ｕｎｒａｖｅｌｌｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１３． １３（１０）： ｐ． ７２７−３８

【非特許文献33】Ｚｈａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｏｘ２ Ｃｏｎｆｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＬＳＤ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ， ２０１３． ５（２）： ｐ． ４４５−５７

【非特許文献34】Ｗａｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｏｖｅｌ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＬＳＤ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔａｒｇｅｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１１． ７１（２３）： ｐ． ７２３８−４９

【非特許文献35】Ｈａｒｒｉｓ， Ｗ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＫＤＭ１Ａ ｓｕｓｔａｉｎｓ ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＭＬＬ−ＡＦ９ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２０１２． ２１（４）： ｐ． ４７３−８７

【非特許文献36】Ｓｃｈｅｎｋ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＳＤ１ （ＫＤＭ１Ａ） ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１２． １８（４）： ｐ． ６０５−１１

【非特許文献37】Ｈａｙａｍｉ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１１． １２８（３）： ｐ． ５７４−８６

【非特許文献38】Ｌｖ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１２． ７（４）： ｐ． ｅ３５０６５

【非特許文献39】Ｓｅｒｃｅ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ１ （Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １） ｄｕｒｉｎｇ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｐｒｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｏ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ． ＢＭＣ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ， ２０１２． １２： ｐ． １３

【非特許文献40】Ｌｉｍ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ （ＬＳＤ１） ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＥＲ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｙ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ， ２０１０． ３１（３）： ｐ． ５１２−２０

【非特許文献41】Ｋｏｎｏｖａｌｏｖ， Ｓ． ａｎｄ Ｉ． Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｓｓｅｔｓ， Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ （ＬＳＤ１） ｍＲＮＡ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ＬＳＤ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｊ Ｏｖａｒｉａｎ Ｒｅｓ， ２０１３． ６（１）： ｐ． ７５

【非特許文献42】Ｓａｒｅｄｄｙ， Ｇ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， ＫＤＭ１ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｉｏｍａｓ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ２０１３． ４（１）： ｐ． １８−２８

【非特許文献43】Ｄｉｎｇ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， ＬＳＤ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１３． １０９（４）： ｐ． ９９４−１００３

【非特許文献44】Ｂｅｎｎａｎｉ−Ｂａｉｔｉ， Ｉ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａ／ＡＯＦ２／ＢＨＣ１１０） ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｉｓ ａｎ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ， Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ， ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ， ａｎｄ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ． Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ， ２０１２． ４３（８）： ｐ． １３００−７

【非特許文献45】Ｓｃｈｕｌｔｅ， Ｊ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ ｉｓ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｏｏｒｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００９． ６９（５）： ｐ． ２０６５−７１

【非特許文献46】Ｃｒｅａ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｌｙｓｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１２． １１： ｐ． ５２

【非特許文献47】Ｓｕｉｋｋｉ， Ｈ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｓｔａｔｅ， ２０１０． ７０（８）： ｐ． ８８９−９８

【非特許文献48】Ｙｕ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１３． ４３７（２）： ｐ． １９２−８

【非特許文献49】Ｋｏｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＲＢＰ２ ａｎｄ ＬＳＤ１ ｉｎ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｒｏｍ Ｊ Ｍｏｒｐｈｏｌ Ｅｍｂｒｙｏｌ， ２０１３． ５４（３）： ｐ． ４９９−５０３

【非特許文献50】Ｌｙｎｃｈ， Ｊ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＤ８６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １． Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１３． ４４２（１）： ｐ． １０４−６

【非特許文献51】Ｇｒｅａｖｅｓ， Ｐ． ａｎｄ Ｊ．Ｇ． Ｇｒｉｂｂｅｎ， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ７ ｆａｍｉｌｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ． Ｂｌｏｏｄ， ２０１３． １２１（５）： ｐ． ７３４−４４

【非特許文献52】Ｃｈｅｎ， Ｌ． ａｎｄ Ｄ．Ｂ． Ｆｌｉｅｓ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１３． １３（４）： ｐ． ２２７−４２

【非特許文献53】Ｌｉａｎｇ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＪＭＪＤ２ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ ｔｏ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｌａｔｅｎｃｙ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ， ２０１３． ５（１６７）： ｐ． １６７ｒａ５

【非特許文献54】Ｌｉａｎｇ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＬＳＤ１ ｂｌｏｃｋｓ ａｌｐｈａ−ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｌｙｔｉｃ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｌａｔｅｎｃｙ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００９． １５（１１）： ｐ． １３１２−７

【非特許文献55】Ｓｈｉ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ １ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１３． １９（３）： ｐ． ２９１−４

【非特許文献56】Ｘｕ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ＢＣＬ１１Ａ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２０１３． １１０（１６）： ｐ． ６５１８−２３

【非特許文献57】Ｓａｎｋａｒａｎ， Ｖ．Ｇ． ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｏｒｋｉｎ， Ｔｈｅ ｓｗｉｔｃｈ ｆｒｏｍ ｆｅｔａｌ ｔｏ ａｄｕｌｔ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ． Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ， ２０１３． ３（１）： ｐ． ａ０１１６４３

【非特許文献58】Ｂａｕｅｒ， Ｄ．Ｅ．， Ｓ．Ｃ． Ｋａｍｒａｎ， ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｏｒｋｉｎ， Ｒｅａｗａｋｅｎｉｎｇ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ： ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ｇｌｏｂｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｌｏｏｄ， ２０１２． １２０（１５）： ｐ． ２９４５−５３

【発明の概要】

【0011】

本発明は、とりわけ、式Ｉ：

【化1】

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の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、可変構成要素は本明細書に定義される。

【0012】

本発明は、さらに、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0013】

本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の阻害方法に関する。

【0014】

本発明は、さらに、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者のＬＳＤ１介在疾患の治療方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明は、とりわけ、ＬＳＤ１を阻害する化合物、例えば、式Ｉ：

【化2】

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の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。ここで、
環Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ_３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：

【化3】

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を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ_５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ_５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
ここで、式（Ａ）の当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
ここで、環Ｃは、Ｒ^ｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ^２はそれぞれ、Ｒ^ｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^４は、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）Ｒ^ｂ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ_１−４アルキル）−ＯＲ^ａ５から選択され；
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃとＲ^ｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ２とＲ^ｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ３とＲ^ｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ４とＲ^ｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である。

【0016】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。

【0017】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、当該環Ｂは、少なくとも１つの環形成Ｎ原子を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、当該環Ｂは、少なくとも１つの環形成Ｎ原子を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環であり、当該環Ｂは、少なくとも１つの環形成Ｎ原子を含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンである。

【0021】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジンである。

【0022】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピペリジンである。

【0023】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｂの環形成Ｎ原子に結合している。

【0024】

いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ_６−１０アリール、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。

【0025】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。

【0026】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、（１）単環式Ｃ_３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ_５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ_５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクロアルキルである。

【0027】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、ここで、
環Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ_３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ_５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ_５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式（Ａ）の当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
Ｘは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｙは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ^２はそれぞれ、式ＩＩのＸ及びＹを含む環の、Ｒ^ｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^４は、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）Ｒ^ｂ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３であって、当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ_１−４アルキル）−ＯＲ^ａ５から選択され；
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃとＲ^ｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ２とＲ^ｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ３とＲ^ｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ４とＲ^ｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０または１である。

【0028】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ：

【化7】

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【化8】

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の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、ここで、
環Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ_３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：

【化9】

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を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ_５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ_５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式Ａの当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ^２はそれぞれ、式ＩＩＩａに示されるアゼチジン環または式ＩＩＩｂに示されるピペリジン環の、Ｒ^ｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^４は、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）Ｒ^ｂ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ_１−４アルキル）−ＯＲ^ａ５から選択され；
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃとＲ^ｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ２とＲ^ｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ３とＲ^ｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ４とＲ^ｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である。

【0029】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶａまたはＩＶｂ：

【化10】

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【化11】

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の化合物を含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶａもしくはＶｂ：

【化12】

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【化13】

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の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含み、ここで、
環Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ_３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：

【化14】

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を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ_５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ_５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式Ａの当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^４は、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）Ｒ^ｂ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃとＲ^ｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ２とＲ^ｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ３とＲ^ｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、及びＲ^ｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である。

【0031】

いくつかの実施形態では、ｑは０である。

【0032】

いくつかの実施形態では、ｑは１である。

【0033】

いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。

【0034】

いくつかの実施形態では、ｎは０である。

【0035】

いくつかの実施形態では、ｎは１である。

【0036】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はハロである。

【0037】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＦである。

【0038】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６はともにＨである。

【0039】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、単環式Ｃ_３−７シクロアルキルである。

【0040】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。

【0041】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。

【0042】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３であって、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される。

【0044】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＯＲ^ａ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ３で任意に置換されるＣ_１−４アルキルである。

【0045】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ３で任意に置換されるＣ_１−４アルキルである。

【0046】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。

【0047】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はメチルである。

【0048】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はフェニルである。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＣＮである。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は−ＣＨ_２−ＣＮである。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３））、フェニル、シクロプロピル、ピリミジニル、及びチアゾリルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｚは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−であり、当該Ｃ_１−４アルキル及びＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、もしくはＯＲ^ａ4で任意に置換される。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルである。

【0059】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｚは、メトキシで置換されたＣ_１−４アルキルである。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｚは、フルオロで置換されたＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−である。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｚは、Ｈ、メチル、メトキシメチル、または４−フルオロフェニルメチルである。

【0062】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｚはＨである。

【0063】

いくつかの実施形態では、ｐは０である。

【0064】

いくつかの実施形態では、ｐは１である。

【0065】

いくつかの実施形態では、ｐは２である。

【0066】

いくつかの実施形態では、ｍは０である。

【0067】

いくつかの実施形態では、該化合物は、式Ｉ（または式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂのいずれか）に示される二置換のシクロプロピル基に関して、トランス配置を有する。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。

【0080】

明確にするために別々の実施形態の中に記載された本発明のある特定の特長は、組み合わせて単一の実施形態でも提供されうることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の中に記載される本発明の様々な特長は、別々に、または任意の適切な小結合において提供されうる。

【0081】

本明細書に示す任意の構造または式における、環部分をわたる浮動結合は、別段の指示のない限り、その結合が該環部分の任意の環形成原子をつなぐことができることを示すように意図されている。例えば、式Ｉの環Ａがナフチル基の場合、Ｒ^１置換基は、存在する場合、該ナフチル基を形成する２つの環のどちらかで置換することができる。

【0082】

実施形態において、環Ｃが式（Ａ）の縮合２環式部分の場合、「ここで、式（Ａ）の当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており」という表現は、（１）式Ｉの環Ｂは、環Ｃ１に結合され、環Ｃ２には結合されず、（２）Ｒ^４は、環Ｃ１または環Ｃ２のどちらかで置換され、（３）存在する任意のＲ^３は、環Ｃ１または環Ｃ２のどちらかで置換されるということを表すことを意図されている。式（Ａ）における環Ｃ１の該浮動結合は、（環Ｃ２ではなく）環Ｃ１が環Ｂに結合することを示すことを意図されている。

【0083】

本明細書で使用される、「任意に置換される」という表現は、置換されない、または置換されることを意味する。ここで、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。所与の原子の置換は、価数によって制限されることが理解される。ここでの定義にわたって、「Ｃ_ｉ−ｊ」の表現は、端点を含む範囲を示し、ｉ及びｊは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ_１−４、Ｃ_１−６等が挙げられる。

【0084】

「ｚ員」（ここでｚは整数）という表現は、通常、ある部分における環形成原子の数を示し、環形成原子の数はｚである。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の一例である。

【0085】

「炭素」という用語は、１つ以上の炭素原子を指す。

【0086】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊアルキル」という表現は、ｉからｊ個の炭素を有し、直鎖もしく分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチル等の化学基が挙げられる。

【0087】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊアルコキシ」という表現は、−Ｏ−アルキルの式の基であって、該アルキル基がｉからｊ個の炭素を有する基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、並びにプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。

【0088】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊアルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、ｉからｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルケニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。

【0089】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊアルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、ｉからｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。

【0090】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊアルキルアミノ」という表現は、式−ＮＨ（アルキル）の基であって、該アルキル基が、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。

【0091】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ジ−Ｃ_ｉ−ｊアルキルアミノ」という表現は、式−Ｎ（アルキル）_２の基であって、該２つのアルキル基がそれぞれ独立して、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、該ジアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。

【0092】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊアルキルチオ」という表現は、式−Ｓ−アルキルの基であって、該アルキル基が、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、該アルキルチオ基は、Ｃ_１−４アルキルチオ、例えば、メチルチオまたはエチルチオである。

【0093】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アミノ」という用語は、式−ＮＨ_２の基を指す。

【0094】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アリール」という用語は、単環式もしくは多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素、例えば、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を指す。いくつかの実施形態では、アリールはＣ_６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、該アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、該アリール基は、フェニルである。

【0095】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。

【0096】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊシアノアルキル」という表現は、ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。

【0097】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊシクロアルキル」という表現は、ｉからｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、場合により、環構造の一部として、１つ以上のアルケニレン基を含んでいてもよい部分を指す。シクロアルキル基は、単環または多環式の（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）環系を含みうる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体も含まれる。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはＣ_５−６シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。さらに典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0098】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊハロアルコキシ」は、ｉからｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ_３である。ハロアルコキシ基のさらなる例は、ＯＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、Ｃ_１−４ハロアルコキシである。

【0099】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、もしくはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、該ハロ置換基はＦである。

【0100】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃ_ｉ−ｊハロアルキル」という表現は、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子を１から２ｓ＋１個有するアルキル基であって、「ｓ」が該アルキル基の炭素原子数であり、ｉからｊ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0101】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、イオウ、及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）芳香族ヘテロ環部分を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５員である。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、６員である。該ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子環員を含む場合、該ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。該ヘテロアリール基の該（１または複数の）環の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニル等が挙げられる。

【0102】

５員のヘテロアリールは、５つの環形成原子を有し、該環形成原子のうちの１つ以上がＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、及びＳが挙げられる。５員のヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。

【0103】

６員のヘテロアリールは、６つの環形成原子を有し、該環形成原子のうちの１つ以上がＮであるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ及びＮが挙げられる。６員のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。

【0104】

本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族ヘテロ環式の環系であって、任意で該環構造の一部として１つ以上の不飽和を含んでもよく、かつ、窒素、イオウ、及び酸素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する環系を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１つのヘテロ原子環員を有する。該ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を環の中に含む場合、該ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。環形成員の例としては、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）_２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ系を含めて、単環または多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）の環系を含みうる。ヘテロシクロアルキルの定義には、該非芳香環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン等も含まれる。該ヘテロシクロアルキル基の（１つまたは複数の）環の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニル、もしくはスルホニル基（もしくは他の酸化結合）を形成してもよく、窒素原子は４級化されてもよい。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員、または６員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピラニルが挙げられる。

【0105】

本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）でありうる。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーが、別段の指示のない限り、対象とされる。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離されうる。光学不活性な出発材料からの光学活性体の調製方法は、当技術分野では公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割や、立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物に存在することがあり、すべてのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されているが、異性体混合物として単離されてもよいし、別々の異性体として単離されてもよい。

【0106】

本発明の化合物がキラル中心を含む場合、該化合物は、あらゆる可能性のある立体異性体でありうる。単一のキラル中心を備えた化合物では、該キラル中心の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）でありうる。２つのキラル中心を備えた化合物では、該キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）でありうるので、該キラル中心の配置は、（Ｒ）と（Ｒ）、（Ｒ）と（Ｓ）；（Ｓ）と（Ｒ）、または（Ｓ）と（Ｓ）になりうる。３つのキラル中心を備えた化合物では、該３つのキラル中心の各々の立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）でありうるので、該キラル中心の配置は、（Ｒ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）、及び（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）、及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）、及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）、及び（Ｒ）；または、（Ｓ）、（Ｓ）、及び（Ｓ）になりうる。

【0107】

化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多くの方法のいずれかによって行うことができる。方法例としては、光学活性で、塩形成性の有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、各種の光学活性カンファースルホン酸、例えば、β−カンファースルホン酸である。分別再結晶法に適した他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。

【0108】

ラセミ混合物の分割は、光学活性の分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。適切な溶出用の溶媒組成物は、当業者によって決定されうる。

【0109】

本発明の化合物は、互変異性型も含む。互変異性型は、単結合と隣り合う二重結合の交換と同時にプロトン転移によって生じる。互変異性型は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、並びに、ヘテロ環系の２つ以上の位置をプロトンが占めることができる環構造、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあることも、適切な置換によって１つの構造に固定されることも可能である。

【0110】

本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。

【0111】

ここで、「化合物」という用語は、示された構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体のすべてを含むことを意図されている。１つの特定の互変異性型として本明細書で名前または構造で特定される化合物は、特別の定めのない限り、他の互変異性型を含むことを意図されている（例えば、プリン環の場合、特別の定めのない限り、化合物名または構造が９Ｈ互変異性体であっても、７Ｈ互変異性体も網羅されると理解される）。

【0112】

すべての化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質とともに（例えば、水和物及び溶媒和物）認められることもあるし、単離されることもある。

【0113】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、該化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成もしくは検出される環境から分離されることを意味する。部分的な分離とは、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離とは、本発明の化合物またはそれらの塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または、少なくとも約９９重量％含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当技術分野では日常的なものである。

【0114】

ここで、「医薬的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織に接触する用途に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症なしで、合理的な効果／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、並びに／または投薬形態を指すために用いられる。

【0115】

ここで、「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば反応温度を指し、それはその反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約２０℃から約３０℃の温度である。

【0116】

本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。ここで、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩型に転換することで変換された、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩を含む。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的手法によって合成されうる。通常、かかる塩は、遊離の酸または塩基型のこれら化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、またはこれら二者の混合物中で反応させることで調製できる。通常は、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性溶媒が好適である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７^ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， １９８５）， ｐ． １４１８， Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６（１）， １−１９，及びＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （Ｗｉｌｅｙ， ２００２）に見られる。

【0117】

以下の略語が本明細書で用いられ得る：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重項）；ｄｄ（二重項の二重項）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＥＡ（酢酸エチル）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍ（多重項）；Ｍ（モーラー）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（規定）；ｎＭ（ナノモーラー）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモーラー）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重項）；ｔ（三重項または第三）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第三）；ｔｔ（三重項の三重項）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモーラー）；ｗｔ％（重量パーセント）。

【0118】

合成
本発明の化合物とそれらの塩は、既知の有機合成手法を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。

【0119】

本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成業者によって容易に選択されうる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及びうる温度で、実質的に非反応性でありうる。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択されうる。

【0120】

本発明の化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４^ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （２００６）に見出すことができる。合成スキームにおける保護基は、通常「ＰＧ」で表される。

【0121】

反応は当技術分野で周知の任意の適切な方法に従って観察されうる。例えば、生成物の生成は、分光学的方法、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈもしくは^１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察することができる。化合物は、当業者によって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４−８８３、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で、精製されうる。

【0122】

式３の化合物は、スキーム１に略述する方法で調製することができる。式１のシクロプロピルアミン誘導体は、式２のアルデヒドと、有機合成の技術分野で周知の還元的アミノ化条件下で反応し、対応する式３の生成物を得ることができる。例えば、該還元的アミノ化反応は、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、還元剤、例えば、限定されいないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、任意で酢酸等の酸の存在下で行うことができる。化合物１または２の任意の官能基が任意の副反応を避けるために保護される場合、後続の脱保護段階が式３の最終生成物を得るために行われうる。脱保護の条件は、文献で見出すことが可能であり、後述の具体的な実施例に詳述されていることもある。式１または２の出発材料は、市販品、または、本明細書に記載の通りに調製もしくは文献に開示された方法に従って調製可能であるかのどちらかである。

【0123】

【化15】

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【0124】

式３ａの化合物は、別の方法として、スキーム２に略述する方法で合成することができる。スキーム１に示したものと同様の条件を用いた、式１のシクロプロピルアミン誘導体と式４のアルデヒドの還元的アミノ化で、式５の化合物を得ることできる。化合物５の遊離のアミン基は、次に適切な保護基（ＰＧ）、例えば、限定されないが、ＣＦ_３ＣＯ及びＣｂｚで保護することができ、続いて該Ｂｏｃ保護基の酸を用いた選択的除去によって、化合物６を得ることができる。ＤＣＭ等の適切な溶媒中での、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いた、化合物６のケトン７での還元的アミノ化で化合物８を生成することができ、これを脱保護して、式３ａの化合物を得ることができる。

【0125】

【化16】

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【0126】

式３ｂの化合物は、スキーム３に略述する方法で、式１の化合物及び化合物９から、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、還元剤、例えば、限定されないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、任意で酢酸等の酸の存在下、還元的アミノ化によって調製することができる。化合物１または９の任意の官能基が任意の副反応を避けるために保護される場合、後続の脱保護段階が式３ｂの最終生成物を得るために行われうる。

【0127】

【化17】

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【0128】

式１のシクロプロピルアミン誘導体は、スキーム４に略述する方法を用いて、市販の、または文献に開示された、もしくは本明細書に詳述された方法を用いて調製される式１０のα，β−不飽和エステル（ここでＲはエチル等のアルキル）から調製することができる。コーリー・チャイコフスキー反応等の、標準条件での化合物１０のシクロプロパン化で、式１１のシクロプロピル誘導体を得ることができる。該エステルは、式１２の酸に鹸化することができ、これを標準クルチウス転位条件に供し、続く脱保護により、式１のシクロプロピルアミン誘導体を得ることができる。

【0129】

【化18】

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【0130】

使用方法
本発明の化合物は、ＬＳＤ１阻害剤であり、したがってＬＳＤ１の活性に関わる疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載の用途のため、任意の本発明の化合物を、それらの任意の実施形態を含めて、用いることができる。

【0131】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬＳＤ２より、ＬＳＤ１に対して選択的であり、該化合物が、ＬＳＤ２と比較して、より大きな親和性または効力で、ＬＳＤ１に結合またはＬＳＤ１を阻害することを意味する。一般に、選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍でありうる。

【0132】

ＬＳＤ１の阻害剤として、本発明の化合物は、ＬＳＤ１介在疾患及び障害の治療に有用である。「ＬＳＤ１介在疾患」または「ＬＳＤ１介在障害」という用語は、ＬＳＤ１が関与する任意の疾患もしくは症状、または該疾患もしくは症状がＬＳＤ１の発現もしくは活性と関連する任意の疾患もしくは症状を指す。本発明の化合物は、従って、ＬＳＤ１が関与することが知られている疾患及び症状の治療または程度の軽減のために用いることができる。

【0133】

本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状としては、概して、がん、炎症、自己免疫疾患、ウイルスによる発病、βグロビン症、及びＬＳＤ１活性に関わる他の疾患が挙げられる。

【0134】

本発明の化合物を用いて治療可能ながんとしては、例えば、血液がん、非上皮性悪性腫瘍、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器系がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、及び皮膚がんが挙げられる。

【0135】

血液がんの例としては、例えば、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び反復濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び、多発性骨髄腫が挙げられる。

【0136】

非上皮性悪性腫瘍の例としては、例えば、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。

【0137】

肺がんの例としては、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性肺がん（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。

【0138】

消化管がんの例としては、例えば、食道がん（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸がんが挙げられる。

【0139】

泌尿生殖器系がんの例としては、例えば、腎臓がん（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱及び尿道がん（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺がん（腺がん、非上皮性悪性腫瘍）、及び精巣がん（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。

【0140】

肝臓がんの例としては、例えば、肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。

【0141】

骨がんの例としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。

【0142】

神経系のがんの例としては、例えば、頭蓋のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄がん（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）、並びに神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロ病が挙げられる。

【0143】

婦人科がんの例としては、例えば、子宮がん（子宮内膜がん）、子宮頸部のがん（子宮頸がん、前腫瘍の子宮頸部異形成）、卵巣のがん（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺癌、未分類の上皮性悪性腫瘍）、包膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状横紋筋肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管がん（上皮性悪性腫瘍）が挙げられる。

【0144】

皮膚がんの例としては、例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろの異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。

【0145】

本発明の化合物は、さらに、ＬＳＤ１が過剰発現しうるがん型、例えば、乳、前立腺、頭頸部、喉頭部、口腔、及び甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん）の治療に用いることができる。

【0146】

本発明の化合物は、さらに、遺伝性疾患、例えば、コーデン症候群及びバナヤン・ゾナナ症候群の治療に用いることができる。

【0147】

本発明の化合物は、さらに、ウイルス性疾患、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及びアデノウイルスの治療に用いることができる。

【0148】

本発明の化合物は、さらに、例えば、βサラセミア及び鎌状赤血球貧血を含むβグロビン症の治療に用いることができる。

【0149】

ここで、「接触する」という用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを指す。例えば、ＬＳＤ１タンパク質を本発明の化合物と「接触する」ことは、本発明の化合物の、ＬＳＤ１タンパク質を有する個体または患者、例えばヒトへの投与、並びに、例えば、本発明の化合物を、ＬＳＤ１タンパク質を含む細胞製剤または精製品を含む試料に導入することを含む。

【0150】

ここで、区別しないで用いられる「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含めて任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を指し、最も好ましくは、ヒトを指す。

【0151】

ここで、「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床医によって求められている生物学的もしくは医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。

【0152】

ここで、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患を阻害すること；例えば、疾患、症状、もしくは障害の病状もしくは症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、症状、もしくは障害の阻害（すなわち、該病状及び／もしくは症候のさらなる進行の停止）または該疾患の改善；例えば、疾患、症状、もしくは障害の病状もしくは症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、症状、もしくは障害の改善（すなわち、該病状及び／もしくは症候の反転）、例えば、疾患の程度の縮小を指す。

【0153】

ここで、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇまたはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患の予防；例えば、疾患、症状、もしくは障害にかかりやすいことがある個体であって、該疾患の病状もしくは症候をまだ経験もしくは示していない個体における疾患、症状、もしくは障害を予防することを指す。

【0154】

併用療法
本発明の化合物は、本発明の化合物が他の治療、例えば、１つ以上の追加の治療薬の投与と併せて投与される、併用療法に用いることができる。該追加の治療薬は、通常、治療されるべき特定の症状の治療に通常用いられる治療薬である。該追加の治療薬としては、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、並びにＬＳＤ１介在疾患、障害、もしくは症状の治療用のＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＪＡＫ、ＰＩＭ、ＰＩ３Ｋ阻害剤を挙げることができる。該１つ以上の追加の治療薬は、同時にまたは順次患者に投与されうる。

【0155】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療薬との併用で用いることができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。

【0156】

がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、化学療法剤、または他の抗増殖剤との併用で用いることができる。本発明の化合物は、医学的療法、例えば、外科手術または放射線療法、例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子線放射線療法、陽子治療、近接照射療法、及び全身放射性同位体との併用でも用いることができる。適切な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。

【0157】

がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、ルクソリチニブとの併用で用いることができる。

【0158】

がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルクソリチニブ、ＪＡＫ１選択的）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的及び広域ＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び特異的末端ファミリーメンバー阻害剤、並びにインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤を含めた標的療法との併用で用いることができる。

【0159】

自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、もしくはフルメトロンとの併用で投与されうる。

【0160】

自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、免疫抑制剤、例えば、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、もしくはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））との併用で投与されうる。

【0161】

自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビメリン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（ズラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチルオキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２もしくはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビンアナログ、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学及びテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソル４ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（キッセイ薬品）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１つ以上の追加薬剤との併用で投与されうる。

【0162】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、抗生物質製剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、並びに抗アレルギー薬から選択される１つ以上の薬剤との併用で投与されうる。適切な薬剤の例としては、アミノグリコシド類、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシン；フルオロキノロン類、例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシン；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）；サイクロセリン；ベータラクタム類；セファロスポリン類；アンホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。

【0163】

他の薬剤の例の１つ以上の中から、提供された化合物が同様に併用されうるのは：アルツハイマー病の治療、例えば、ドネペジル及びリバスティグミン；パーキンソン病の治療、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、並びにミトキサントロン；喘息の治療、例えば、アルブテロール及びモンテルカスト；総合失調症の治療薬、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンもしくはプレドニゾン、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫抑制剤を含む免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、もしくは抗パーキンソン薬；循環器疾患の治療薬、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、もしくはスタチン；肝臓病の治療薬、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬；血液疾患の治療薬、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子；または免疫不全疾患の治療薬、例えば、ガンマグロブリンを含む。

【0164】

抗がん剤として用いられる生物学的製剤、例えば、抗体及びサイトカイン類は、本発明の化合物と併用可能である。さらに、微環境または免疫反応を調節する薬物は、本発明の化合物と併用可能である。かかる薬物の例は、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ１、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、及び他の免疫療法薬である。

【0165】

処方、投薬形態、及び投与
薬剤として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与されうる。これらの組成物は、調剤技術の分野で周知の手法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与されうる。投与は、局所的（経皮的、表皮的、眼科的、並びに、経鼻、経腟、及び直腸供給を含めた粘膜への）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは送気；気管内、または経鼻）、経口、または非経口でよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは注射もしくは注入；または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形で、または、例えば、連続注入ポンプによってでよい。局所的投与用の医薬組成物及び処方としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含みうる。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。

【0166】

本発明は、活性成分としての本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体（賦形剤）と併せて含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、該組成物は局所的投与に適している。本発明の組成物の作製において、該活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のような担体内に封入される。該賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、固体、半固体、または液体材料でよく、該活性成分の媒体、担体、もしくは溶剤の機能を果たす。従って、該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、薬用キャンディー、小袋、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの該活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射溶液、並びに無菌包装粉末の形態でよい。

【0167】

処方の調製において、該活性化合物は、他の成分と混合する前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。該活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕されうる。該活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、処方中で実質的に均一な分布を与えるように粉砕して、例えば、約４０メッシュに調節されうる。

【0168】

本発明の化合物は、既知の粉砕手法、例えば、湿式粉砕を用いて粉砕し、錠剤形成または他の処方タイプに適切な粒径を得てよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）製剤は、当技術分野で周知の過程で調製することができる。例えば、国際特許出願第ＷＯ２００２／０００１９６号参照。

【0169】

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。該処方がさらに含みうるのは、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；保存料、例えば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味料；並びに香味料である。本発明の組成物は、当技術分野で周知の手順を用いて患者に投与後に、該活性成分の即時、持続、または遅延放出をもたらすように処方されうる。

【0170】

該組成物は、単位投薬形態に処方することができ、各調剤は、該活性成分を約５から約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には、約１００ｍｇから約５００ｍｇ含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一の調剤として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と併せて、望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性質を含む。

【0171】

該活性化合物は、広い用量域にわたって効果がありうるが、通常は、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される該化合物の量は、治療されるべき疾患、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個別の患者の年齢、体重、及び反応、該患者の症状の重度等を含めて関連する状況に応じて、通常は医師によって決定されることになることが理解されよう。

【0172】

錠剤等の固体組成物の調製のために、主活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、該組成物が、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸薬、及びカプセルに容易に分割できるように、該活性成分が通常、該組成物全体に均一に分散されている。この固体予備処方は、その後、本発明の活性成分を、例えば、約０．１から約１０００ｍｇ含む上述の種類の単位投薬形態に分割される。

【0173】

本発明の錠剤または丸薬は、持続性作用の長所を与える投薬形態とするために、被覆されることもあるし、別の方法で調合されることもある。例えば、該錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者が前者の表面の外皮の形になっている。該２つの成分は、胃での崩壊に耐え、該内側成分が完全なままで十二指腸に入るように、または、該内側成分の放出を遅延させる役割を果たす、腸溶性の層によって分離されうる。様々な材料をかかる腸溶性の層または被覆に使用することができ、かかる物質としては、いくつかのポリマー酸並びに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。

【0174】

本発明の化合物及び組成物が経口もしくは注射投与用に組み込まれうる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、並びに、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油、並びにエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む風味付けされた乳剤が挙げられる。

【0175】

吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。該液体または固体組成物は、上述の通りの適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、該組成物は、経口もしくは経鼻呼吸経路で、局所的または全身的作用のために投与される。組成物は、不活性気体を用いて噴霧されうる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込んでもよいし、該噴霧装置をフェースマスクテント、または、間欠的な陽圧呼吸器に付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、該処方を適切な方法で供給する装置から、経口もしくは経鼻投与されうる。

【0176】

局所製剤は、従来の担体を１つ以上含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、並びに、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つ以上の疎水性担体を含むことができる。クリームの担体組成物は、グリセロール並びに１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水を主成分とすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、適切には、他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等と併用して用いて処方されうる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％含む。該局所製剤は、適切に、例えば１００ｇのチューブに包装することができ、これは、任意に、選択された適応、例えば、乾癬または他の皮膚疾患の治療用の使用説明書を伴う。

【0177】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば、予防か治療か、患者の状態、投与方法等によって変わることになる。治療用途では、組成物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、該疾患及びその合併症の症状の治癒または少なくも部分的な停止に十分な量で投与されうる。有効量は、治療される病状、並びに、該疾患の程度、該患者の年齢、体重、及び全身状態等の要因に応じた担当の臨床医の判断による。

【0178】

患者に投与される該組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術で滅菌することができ、ろ過滅菌してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装することが可能であり、または凍結乾燥することも可能であるが、該凍結乾燥製剤は、投与の前に滅菌水性担体と混合される。該化合物の製剤のｐＨは、通常３から１１の間であるが、５から９がより好ましく、７から８が最も好ましい。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、薬剤塩の形成をもたらすことになることが理解されよう。

【0179】

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の用途、該化合物の投与方法、患者の健康状態及び症状、並びに処方医師の判断に応じて変わりうる。本発明の化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めた多くの要因に応じて変わりうる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与については、該化合物を約０．１から約１０％ｗ／ｖ含む水性生理的緩衝液で提供されうる。いくつかの典型的な用量域は、１日当たり、体重の約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、該用量域は、１日当たり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。該用量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、個別の患者の健康全般の状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、並びにその投与経路などの可変要因に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデルの検査システムから得られる用量−反応曲線から推定されうる。

【0180】

本発明の組成物は、さらに、１つ以上の追加の医薬品、例えば、例を上に列挙した、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含むことができる。

【0181】

本発明の化合物は、コンパニオン診断と併せて提供または使用されうる。ここで、「コンパニオン診断」という用語は、医薬品の安全かつ効果的な利用を決定するために有用な診断装置を指す。例えば、コンパニオン診断は、ある対象に対する医薬品の用量をカスタマイズするため、治療に適切な亜集団の特定のため、または、重篤な副作用のリスクが大きいために、特定の治療を受けるべきでない集団を特定するために用いられうる。

【0182】

いくつかの実施形態において、該コンパニオン診断は、患者の治療反応を監視するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、所与の化合物または治療薬から利益を得る可能性が高い対象を特定するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、参照基準と比較した、治療薬の投与からの有害な副作用のリスクが大きい対象を特定するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、インビトロ診断、または、ＦＤＡが認可もしくは承認したコンパニオン診断装置のリストから選択される画像手段である。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、医療機器・放射線保健センターによって認可または承認された検査のリストから選択される。

【0183】

標識化合物及び分析方法
本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物（放射性標識、蛍光標識、等）であって、画像技術においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方での分析において、ヒトを含めた組織試料でのＬＳＤ１の場所の特定及び定量、並びに、標識化合物の阻害結合によってＬＳＤ１のリガンドを特定するのに有用になる標識化合物に関する。従って、本発明は、かかる標識化合物を含むＬＳＤ１分析を含む。

【0184】

本発明は、さらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射性標識」化合物とは、１つ以上の原子が天然に通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれうる適切な放射性核種としては、限定されないが、^３Ｈ（トリチウムのＴとしても表される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉが挙げられる。本放射性標識化合物に組み込まれる該放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。

【0185】

「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、該放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、及び^８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該化合物は、１、２、または３つの重水素原子を組み込む。

【0186】

本発明は、さらに、本発明の化合物に放射性同位体を組み込むための合成法を含む。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成法は、当技術分野では周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認めるであろう。

【0187】

標識された本発明の化合物は、化合物の同定／評価のためのスクリーニング検定に用いることができる。例えば、標識された、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、そのＬＳＤ１結合能について、ＬＳＤ１と接触した際のその濃度変動を、該標識の追跡を通して監視することで評価されうる。例えば、試験化合物（標識化）は、ＬＳＤ１に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させる能力について評価されうる。従って、試験化合物の、ＬＳＤ１への結合についての標準化合物との競合力は、その結合親和性と直接相関している。反対に、いくつかの別のスクリーニング検定では、標準化合物が標識化され、試験化合物は未標識である。従って、標識化標準化合物の濃度が、標準化合物と試験化合物の競合を評価するために監視され、該試験化合物の相対的結合親和力がこのようにして確かめられる。

【0188】

具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正されうる様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、ＬＳＤ１の阻害剤であることが認められた。

【実施例】

【0189】

本発明の化合物についての実験手順を以下に示す。調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ウォーターズの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ４， ２９５ （２００２）； “Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ｊ． Ｄｏｕｇｈｔｙ， Ｇ． Ｅｖｅｒｌｏｆ， Ｔ． Ｈａｑｕｅ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ５， ６７０ （２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４−８８３ （２００４）参照。分離された化合物は、概して、分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供して以下の条件で純度を確認した。計器；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：ウォーターズＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８粒径５μｍ、２．１ｘ５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル；３分間で２％から８０％のＢの勾配、流量２．０ｍＬ／分。

【0190】

調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、ＭＳ検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、以下の通りである。

【0191】

ｐＨ＝２の精製：ウォーターズＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４−８８３ （２００４）参照］。３０ｘ１００ｍｍのカラムで用いた流量は、概して６０ｍＬ／分であった。

【0192】

ｐＨ＝１０の精製：ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ＮＨ_４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”， Ｋ． Ｂｌｏｍ， Ｂ． Ｇｌａｓｓ， Ｒ． Ｓｐａｒｋｓ， Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｊ． Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．， ６， ８７４−８８３ （２００４）参照］。３０ｘ１００ｍｍのカラムで用いた流量は、概して６０ｍＬ／分であった。

【0193】

実施例１：
（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル

【化19】

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ステップ１：［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化20】

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ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（１５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、アルドリッチ、ｃａｔ＃１５１７６９）のアセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中混合物に、ＤＢＵ（２２５μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、続いてシクロブチリデンアセトニトリル（１８７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示の方法を用いて調製）を加えた。得られた混合物を７０℃まで加熱し、一夜攪拌した。この反応混合物をその後室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をその後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣（黄色油）をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １９３．１；実測値１９３．２。

【0194】

ステップ２：（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル
２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（ｔｒａｎｓ，ラセミ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０、Ｌｏｔ：Ａ０２９５７８４）及び［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（ステップ１の粗生成物）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（３６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で２時間攪拌した。その後Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、生成物を白色固体（ｔｒａｎｓ，ラセミ）として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１０．２；実測値３１０．２。

【0195】

実施例２：
（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化21】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化22】

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ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（１．０８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の方法を用いて調製）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．３６ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間、すべての固体が溶解するまで攪拌した。その後、得られた溶液を７０℃まで加熱し、４８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、生成物（８４４ｍｇ、４１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３８．１；実測値２３８．２。

【0196】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化23】

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２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（５４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０、Ｌｏｔ：Ａ０２９５７８４）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９３７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（５４０μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムにて０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物（１．０７ｇ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．３；実測値４１１．３。

【0197】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化24】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（９２２ｍｇ、７０％）を黄色油として得、これを静置して固化し、淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．３；実測値５０７．４。

【0198】

ステップ４：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド

【化25】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（９２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．８０ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物（７００ｍｇ、９５％）を黄色油として得、これを静置して固化し、淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値４０７．２。

【0199】

ステップ５：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド

【化26】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０．μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２。

【0200】

ステップ６：（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
ステップ５の粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し、その後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．２。

【0201】

実施例３：
（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化27】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ２に記載の通りに調製）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２；実測値３１１．２。

【0202】

実施例４：
（１−ベンジル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化28】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（３０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、この時点で、反応が完結したことをＬＣ−ＭＳが示した。この混合物をその後飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１．５時間攪拌し、その後室温に冷却し、アセトニトリルで希釈した。この混合物をその後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０１．３；実測値４０１．２。

【0203】

実施例５：
３−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸

【化29】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（３６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１２μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ／アセトニトリルで希釈した。この混合物をその後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２；実測値３８３．３。

【0204】

実施例６：
（１−アセチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化30】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（７．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、この時点で、所望の生成物まで反応が完結したことをＬＣ−ＭＳが示した。この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５３．２；実測値３５３．３。

【0205】

実施例７：
（１−ベンゾイル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化31】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１５．２；実測値４１５．３。

【0206】

実施例８：
メチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化32】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２０．ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．２；実測値３６９．３。

【0207】

実施例９：
（１−（メチルスルホニル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化33】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２０．ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値３８９．２。

【0208】

実施例１０：
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル

【化34】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）及び２−フルオロニコチノニトリル（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱して１時間攪拌し、この時点で、反応が完結し、所望の中間体が得られたことをＬＣ−ＭＳが示した。この反応混合物を室温に冷却し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１３．２；実測値４１３．３。

【0209】

実施例１１：
３−シアノ−４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）安息香酸

【化35】

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この化合物は、実施例１０に記載したものと類似の手順で、２−フルオロニコチノニトリルを３−シアノ−４−フルオロ安息香酸で置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５６．２；実測値４５６．３。

【0210】

実施例１２：
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル

【化36】

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この化合物は、実施例１０に記載したものと類似の手順で、２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１２．２；実測値４１２．３。

【0211】

実施例１３
４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル

【化37】

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この化合物は、実施例１０に記載したものと類似の手順で、２−フルオロニコチノニトリルを４−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１２．２；実測値４１２．３。

【0212】

実施例１４：
［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化38】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化39】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（５５６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ：Ｃａｔ＃Ｈ５２７９４）及び２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（６００．ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、ｔｒａｎｓ，ラセミ、Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ：Ｃａｔ＃２０−００７３Ｓ、Ｌｏｔ：ＪＷ１５２−１２８Ａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（５１０μＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（５１３ｍｇ、５７％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４７．１；実測値２４７．２。

【0213】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化40】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（５１３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ステップ１で調製）のＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（８９０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸アリル（２３４μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、その後水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（６３２ｍｇ、９６％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８７．２；実測値３８７．２。

【0214】

ステップ３：アリル（アゼチジン−３−イルメチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート

【化41】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（６３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２８７．２；実測値２８７．２。

【0215】

ステップ４：アリル（｛１−［１−（シアノメチル）シクロブチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート

【化42】

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アリル（アゼチジン−３−イルメチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びシクロブチリデンアセトニトリル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の方法を用いて調製）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物（２６ｍｇ、４１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８０．２；実測値３８０．２。

【0216】

ステップ５：［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
アリル（｛１−［１−（シアノメチル）シクロブチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を脱気し、その後窒素で再充填した。次にＮ−エチルエタナミン（７１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃に加熱して２時間攪拌し、この時点で、反応が完結したことをＬＳ−ＭＳが示した。この混合物を室温に冷却し、その後アセトニトリルで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９６．２；実測値２９６．２。

【0217】

実施例１５：
（１’−（エチルスルホニル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル

【化43】

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この化合物は、実施例１４に記載したものと類似の手順で、ステップ４のシクロブチリデンアセトニトリルを［１−（エチルスルホニル）アゼチジン３−イリデン］アセトニトリル（ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）で置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値３８９．２。

【0218】

実施例１６：
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル

【化44】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化45】

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この化合物は、実施例１４に記載したものと類似の手順で、ステップ４のシクロブチリデンアセトニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００８／０６４１５７等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）で置き換えて調製し、かつステップ４の反応を６０℃で４８時間行った。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２５．３；実測値４２５．３。

【0219】

ステップ２：［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
ステップ１の粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．２。

【0220】

実施例１７：
［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル

【化46】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化47】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ１に記載の通りに調製）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４３１ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸（１１４μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（２２８ｍｇ、９３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４３．１；実測値３４３．２。

【0221】

ステップ２：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド

【化48】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた淡黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣（ＴＦＡ塩）を、さらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９９．１；実測値２９９．２。

【0222】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化49】

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Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（ＴＦＡ塩：０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０６４１５７等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−５０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（９５ｍｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２１．３；実測値５２１．２。

【0223】

ステップ４：Ｎ−（｛１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド

【化50】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２。

【0224】

ステップ５：［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
Ｎ−（｛１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（ＴＦＡ塩、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１０．０Ｍのホルムアルデヒド水溶液（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（５．８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後室温に冷却し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３９．３；実測値３３９．３。

【0225】

実施例１８：
［１−アセチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル

【化51】

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Ｎ−（｛１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（ＴＦＡ塩、実施例１７、ステップ４に記載の通りに調製：９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（３．２μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６７．２；実測値３６７．３。

【0226】

実施例１９：
［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル

【化52】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸を４−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３；実測値４４７．３。

【0227】

実施例２０：
［１−（メチルスルホニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル

【化53】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をメタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０３．２；実測値４０３．２。

【0228】

実施例２１：
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル

【化54】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２；実測値４６５．２。

【0229】

実施例２２：
エチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化55】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をクロロギ酸エチルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９７．３；実測値３９７．２。

【0230】

実施例２３：
４−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

【化56】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９６．３；実測値３９６．３。

【0231】

実施例２４：
４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

【化57】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸を２−イソシアナトプロパンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１０．３；実測値４１０．３。

【0232】

実施例２５：
４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

【化58】

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この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸を１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６２．３；実測値４６２．２。

【0233】

実施例２６：
（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル

【化59】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−カルボキシレート

【化60】

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Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２に記載の通りに調製）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の方法で調製）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２；実測値４９３．２。

【0234】

ステップ２：（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル
ステップ１の粗生成物のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、その後室温に冷却し、濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶解し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をその後ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９７．２；実測値２９７．２。

【0235】

実施例２７：
４−（３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド

【化61】

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Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミドのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２に記載の通りに調製）及び４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１７７６０６等の文献に開示されたものと同様の方法で調製）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_５Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４８．２；実測値５４８．２。

【0236】

実施例２８：
Ｎ−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン

【化62】

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Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミドのＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２に記載の通りに調製）及び１−メチル−４−ピペリジノン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、酢酸（１７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後室温に冷却し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３００．２；実測値３００．２。

【0237】

実施例２９：
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−Ｎ−｛［１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン

【化63】

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この化合物は、実施例２８の合成用に記載したものと類似の手順で、１−メチル−４−ピペリジノンを１−フェニルピペリジン−４−オンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６２．３；実測値３６２．２。

【0238】

実施例３０：
１−フェニル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル

【化64】

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この化合物は、実施例２８の合成用に記載したものと類似の手順で、１−メチル−４−ピペリジノンを４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ｃａｔ＃５２８１）で置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、ｔｒａｎｓ−及びｃｉｓ−シクロヘキシルに対応する２つの異性体を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８６．３；
異性体（Ｉ）：ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）：実測値ｍ／ｚ ＝ ３８６．２；保持時間＝１．４５分
異性体（ＩＩ）：ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）：実測値ｍ／ｚ ＝ ３８６．２；保持時間＝１．５５分

【0239】

実施例３１：
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化65】

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ステップ１：｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化66】

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４−ピペリジンメタノール（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−８％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０２．２；実測値３０２．１。

【0240】

ステップ２：［１−（エチルスルホニル）−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化67】

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｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は３時間室温であり、その後飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加え、１０分間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−８％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３００．１；実測値３００．１。

【0241】

ステップ３：［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（１５．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び２−フェニルシクロプロパンアミン（１０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ｔｒａｎｓ，ラセミ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸（４．３μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２；実測値４１７．１

【0242】

実施例３２：
［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化68】

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ステップ１：｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化69】

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４−ピペリジンメタノール（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロブチリデンアセトニトリル（２８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示の方法を用いて調製）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（９０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で一夜攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−８％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０９．２；実測値２０９．２。

【0243】

ステップ２：［１−（４−（ホルミルピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例３１、ステップ２の合成用に記載したものと類似の手順で、｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルから始めて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０７．１；実測値２０７．１。

【0244】

ステップ３：［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
この化合物は、実施例３１、ステップ３の合成用に記載したものと類似の手順で、［１−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリルから始めて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２４．２；実測値３２４．３。

【0245】

実施例３３：
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化71】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

【化72】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−１０％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７５．２；実測値２７５．２．

【0246】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

【化73】

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クロロギ酸アリル（０．２３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に０℃で加え、その後この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２ＮａＯ_４ （Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．２；実測値４３７．３。

【0247】

ステップ３：アリル（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート

【化74】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２２５．０ｍｇ、０．５４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶解し、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、メタノールのＤＣＭ溶液（０−１０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１５．２；実測値３１５．２。

【0248】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化75】

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アリル（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．３；実測値５０９．３。

【0249】

ステップ５：アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１９６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．３。

【0250】

ステップ６：［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（３０．１ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアミン（０．０７６１ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素下、８５℃で２時間攪拌し、その後室温に冷却し、ろ過した。このろ液を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．３。

【0251】

実施例３４
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル

【化77】

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ステップ１：アリル（｛１−［３−（シアノメチル）−１−（３−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート

【化78】

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アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ５に記載の通りに調製）及び２−フルオロニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、その後室温に冷却し、塩化メチレンで希釈した。この混合物をその後飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１１．３；実測値５１１．３。

【0252】

ステップ２：２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル
ステップ１の粗生成物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルアミン（６０μＬ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、８０℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．３；実測値４２７．３。

【0253】

実施例３５
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド

【化79】

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この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２２．３；実測値５２２．４。

【0254】

実施例３６
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化80】

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この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７０．３；実測値４７０．２。

【0255】

実施例３７
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化81】

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この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７０．３；実測値４７０．２。

【0256】

実施例３８
２−クロロ−６−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル

【化82】

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この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．１。

【0257】

実施例３９
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル

【化83】

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この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．３；実測値４２６．３。

【0258】

実施例４０
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル

【化84】

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この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の４−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．３；実測値４２６．３。

【0259】

実施例４１
メチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化85】

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クロロギ酸メチル（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ５に記載の通りに調製）及びトリエチルアミン（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルアミン（６０μＬ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、この混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２； 実測値３８３．３。

【0260】

実施例４２
３−（シアノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド

【化86】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを２，４−ジフルオロ−１−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８０．３； 実測値４８０．３。

【0261】

実施例４３
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド

【化87】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを１−クロロ−２−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９６．２； 実測値４９６．２。

【0262】

実施例４４
[１−(３，５−ジフルオロベンゾイル)−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル

【化88】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２； 実測値４６５．２。

【0263】

実施例４５
[１−ベンゾイル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル

【化89】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを塩化ベンゾイルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２９．３； 実測値４２９．２。

【0264】

実施例４６
[１−（２−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル

【化90】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを２−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３； 実測値４４７．３。

【0265】

実施例４７
[１−（３−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル

【化91】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを３−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３； 実測値４４７．３。

【0266】

実施例４８
[１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル

【化92】

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この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを４−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３； 実測値４４７．３。

【0267】

実施例４９
[１−メチル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル

【化93】

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アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ５に記載の通りに調製）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、７．０Ｍのホルムアルデヒド水溶液（２．７μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルアミン（６０μＬ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、次にこの混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３９．３；実測値３３９．３。

【0268】

実施例５０
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化94】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化95】

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ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（アルドリッチ、ｃａｔ＃３４８３３３：１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（アルドリッチ、ｃａｔ＃６９６３１５：０．６ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温に加温し、一夜攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_６Ｈ_８ＮＯ_４ （Ｍ−２^ｔＢｕ＋３Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １５８．０；実測値１５８．１。

【0269】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化96】

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アリル（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ３に記載の通りに調製）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−３０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３３Ｈ_５０Ｎ_３Ｏ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５８４．４；実測値５８４．３。

【0270】

ステップ３：［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３．０ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０７６１ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、この混合物を８５℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後濃縮した。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４４．２；実測値３４４．２。

【0271】

実施例５１
Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド

【化97】

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ステップ１：［３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化98】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例５０、ステップ２に記載の通りに調製）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解し、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。この水相をその後、１Ｎの冷ＨＣｌを加えて酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_３Ｏ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２８．３；実測値５２８．３。

【0272】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（アリルオキシカルボニル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化99】

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［３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（２０．０ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液に、２．０ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３６．６μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４１．３；実測値５４１．３。

【0273】

ステップ３：Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド
ステップ２の粗生成物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０．０ｍｇ）を加え、続いてジエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で再充填し、この混合物を８０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、その後濃縮した。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５７．３；実測値３５７．３。

【0274】

実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド

【化100】

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この化合物は、実施例５１の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ２のメチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．３；実測値３７１．３。

【0275】

実施例５３
｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸

【化101】

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ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

【化102】

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Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃まで加温し、１０分間攪拌し、その後−７８℃まで冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃Ｂ５６８５７：６．０８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を−４０℃までゆっくりと加温し、１時間攪拌した。この混合物をその後−７８℃に冷却し、α−ブロモ−４−フルオロトルエン（４．９ｍＬ、４０．ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、室温まで加温し、エチルエーテルで希釈した。この混合物をその後水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（６．５ｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１９ＦＮＯ_４ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９６．１；実測値２９６．１。

【0276】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化103】

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１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（６．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の０℃テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１ＭのＴＨＦ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後水（０．９ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（１５ｗｔ％水溶液、０．９ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌し、その後ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。このろ液を濃縮し、この残渣（５．８ｇ、９７％）をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１４Ｈ_１９ＦＮＯ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６８．１； 実測値２６８．１。

【0277】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート

【化104】

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ジメチルスルホキシド（４．３ｍＬ、６０．ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に−７８℃で１０分間にわたって加え、その後得られた混合物を−６０℃まで２５分で加温した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、その後−４５℃まで３０分で加温した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃まで１５分で加温した。この混合物を１Ｎの冷ＨＣｌ水溶液に注ぎ、その後エチルエーテルで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．３ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１４Ｈ_１７ＦＮＯ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６６．１；実測値２６６．１。

【0278】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化105】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．９６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１１， ２１， ４４２９に記載の手順で調製）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸（１．１ｍＬ、２０．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−６％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５．０ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３６ＦＮ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３９．３；実測値４３９．２。

【0279】

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

【化106】

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無水トリフルオロ酢酸（２．０８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その後エーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−３０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．６ｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７９．２；実測値４７９．２。

【0280】

ステップ６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化107】

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塩化水素（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２。

【0281】

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート

【化108】

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水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後シクロブタノン（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−１０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２．０ｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．５０ - ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ - ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。

【0282】

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート

【化109】

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１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（ステップ６：１１０．ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３４Ｈ_４３Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６０３．３；実測値６０３．３。

【0283】

ステップ９：｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（２２．０ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で４時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ／メタノール（０．３／０．３ｍＬ）に溶解し、その後ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃で２時間攪拌し、その後室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_３６ＦＮ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５１．３；実測値４５１．３。

【0284】

実施例５４
｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸

【化110】

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ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

【化111】

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１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃Ｂ５６８５７：２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の−４０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液、５．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、その後クロロメチルメチルエーテル（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−４０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）にて精製し、所望の生成物を得た（２．６ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_９Ｈ_１８ＮＯ_３ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １８８．１；実測値１８８．１。

【0285】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化112】

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１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の０℃テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１ＭのＴＨＦ溶液、１０．ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後水（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５ｗｔ％水溶液、０．１ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）を加えてクエンチした。この混合物を１０分間攪拌し、その後ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。このろ液を濃縮し、この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_９Ｈ_１８ＮＯ_４ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０４．１；実測値２０４．１。

【0286】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化113】

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ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に−７８℃で１０分間にわたって加えた。得られた混合物を−６０℃まで２５分で加温し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を−４５℃まで３０分で加温し、その後トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで１５分で加温した。この反応混合物をその後１Ｎの冷ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．３ｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_８Ｈ_１６ＮＯ_２ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １５８．１；実測値１５８．１。

【0287】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化114】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（６９９ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１ｇ、１０．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−８％のメタノールのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７５．３；実測値３７５．２。

【0288】

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

【化115】

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無水トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．８ｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．２；実測値３７１．１。

【0289】

ステップ６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化116】

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４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．２；実測値３７１．２。

【0290】

ステップ７：メチル［１−（４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート

【化117】

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１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４０．μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（６５．ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びメチルシクロブチリデンアセテート（ＳｙｎＣｈｅｍ、ｃａｔ＃ＳＣ−２５４２９：３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９７．３；実測値４９７．２。

【0291】

ステップ８：｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
メチル［１−（４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．５／０．５ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で６時間攪拌し、その後室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８７．３；実測値３８７．３。

【0292】

実施例５５
｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸

【化118】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【化119】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、ｃａｔ＃ＰＢＮ２０１１７６７：２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−８％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（３．４ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４５．３；実測値３４５．２。

【0293】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

【化120】

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無水トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．８ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８５．２；実測値３８５．２。

【0294】

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化121】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、塩化水素（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４１．２；実測値３４１．２。

【0295】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート

【化122】

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１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４０．μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（６０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート（実施例５３、ステップ７：４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−３０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．３；実測値５０９．３。

【0296】

ステップ５：｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（６０ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をメタノール／ＴＨＦ（０．５／０．５ｍＬ）に溶解し、その後ＮａＯＨ（１５ｗｔ％水溶液、０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５７．３；実測値３５７．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ - ２．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９６ - ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ - ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ - １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ - １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ - １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ - １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0297】

実施例５６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド

【化123】

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｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸（実施例５５：９．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２４．μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８４．３；実測値３８４．３。

【0298】

実施例５７
Ｎ−メチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド

【化124】

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この化合物は、実施例５６の合成用に記載したものと類似の手順で、ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７０．３；実測値３７０．３。

【0299】

実施例５８
［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化125】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化126】

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ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（アルドリッチ、ｃａｔ＃１５１７６９：１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１２／１７７６０６等の文献に開示されたものと同様の方法を用いて調製：２．３３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．９４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌し、その後室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して所望の生成物を得た（２．２６ｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３８．１；実測値２３８．２。

【0300】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化127】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２．１６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１１， ２１， ４４２９に記載の手順で調製）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．７７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、酢酸（１．８５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５．６２ｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．３；実測値４１１．３。

【0301】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化128】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．６２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（２．９０ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５．６６ｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．３；実測値５０７．２。

【0302】

ステップ４：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化129】

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ステップ３の生成物（５．６６ｇ）の０℃の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍＬ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、その後０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．３２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値４０７．２。

【0303】

ステップ５：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化130】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５７ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物（２．１３ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８５．２；実測値４８５．１。

【0304】

ステップ６：［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
ステップ５の生成物（２．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液、１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合抽出物を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物（１．４８ｇ）を白色固体として得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値３８９．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ - ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ - ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ - ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ - ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ - ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ - ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ - １．２８ （ｍ， １Ｈ）。

【0305】

実施例５９
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化131】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：５０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、４６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（２１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で５時間攪拌し、その後室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３３ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ - ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ - ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ - ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７ - ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ - １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ - １．２９ （ｍ， １Ｈ）。

【0306】

実施例６０
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化132】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例５８、ステップ２：２０ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２；実測値３１１．２。

【0307】

実施例６１
［３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化133】

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この化合物は、実施例６０の合成用に記載したものと類似の手順で、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１１， ２１， ４４２９に記載の手順で調製）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２；実測値３１１．２。

【0308】

実施例６２
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化134】

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この化合物は、実施例５８の合成用に記載したものと類似の手順で調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０３．２；実測値４０３．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ - ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ - ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ - ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ - ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ - ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ - １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ - １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0309】

実施例６３
３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド

【化135】

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この化合物は、実施例５８の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ５のメタンスルホニルクロリドをジメチルスルファモイルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１８．２；実測値４１８．２。

【0310】

実施例６４
３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド

【化136】

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この化合物は、実施例５８の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ５のメタンスルホニルクロリドをメチルスルファモイルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０４．２；実測値４０４．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．３７ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ - ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ - ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ - ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ - １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ - １．２９ （ｍ， １Ｈ）。

【0311】

実施例６５
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド

【化137】

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イソシアン酸クロロスルホニル（８６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９４μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後室温に加温し、１時間攪拌した。この混合物をその後、Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：１００．ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後室温に加温し、２時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、その後ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、その後トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９０．２；実測値３９０．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．２３ - ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ - ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ - ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ - ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ - １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ - ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0312】

実施例６６
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化138】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化139】

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１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２．８３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．４６ｇ、定量的）。

【0313】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化140】

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ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（９２２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０８ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４２４ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．２；実測値３６９．２。

【0314】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化141】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、酢酸（１５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５１２ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８６．３；実測値４８６．４。

【0315】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化142】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３０μＬ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（１９０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を得た（５８３ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_４３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５８２．３；実測値５８２．３。

【0316】

ステップ５：（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）酢酸二塩酸塩

【化143】

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ステップ４の生成物の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮して淡黄色固体（５４８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．２；実測値４２６．１。

【0317】

ステップ６：［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）酢酸二塩酸塩（３０．ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０．μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４４．２；実測値３４４．３。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ - ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ - ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７４ - ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）。

【0318】

実施例６７
［１−エチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化144】

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この化合物は、実施例６６の合成用に記載したものと類似の手順で、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒド（５ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５８．２；実測値３５８．２。

【0319】

実施例６８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド

【化145】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート

【化146】

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ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（６１４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート（３３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５７ｍｇ、１１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_２６ＮＯ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６８．２；実測値２６８．１。

【0320】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート

【化147】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、酢酸（２４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０．ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（７９ｍｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８５．３；実測値３８５．３。

【0321】

ステップ３：［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］酢酸二塩酸塩

【化148】

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ステップ２の生成物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、その後４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．５３３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣（７３ｍｇ、白色固体）をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２９．２；実測値３２９．２。

【0322】

ステップ４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド
［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］酢酸二塩酸塩（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００．μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間攪拌し、その後ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９．ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５６．３；実測値３５６．３。

【0323】

実施例６９
Ｎ−メチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド

【化149】

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この化合物は、実施例６８の合成用に記載したものと類似の手順で、ジメチルアミンをメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４２．３；実測値３４２．３。

【0324】

実施例７０
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド

【化150】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化151】

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ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅ、ｃａｔ＃ＭＢ００００１１８７：１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−７０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．０８ｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５ （Ｍ−^ｔＢｕ＋２Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７１．１；実測値２７１．２。

【0325】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化152】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、酢酸（１１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４８３ｍｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４４．３；実測値４４４．３。

【0326】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート

【化153】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４４６ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４０．３；実測値５４０．２。

【0327】

ステップ４：メチル（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート二塩酸塩

【化154】

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ステップ３の生成物の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮して４００ｍｇの淡黄色固体を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４０．２；実測値４４０．２。

【0328】

ステップ５：メチル（１−（エチルスルホニル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート

【化155】

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メチル（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後エタンスルホニルクロリド（５５．５μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３２．２；実測値５３２．２。

【0329】

ステップ６：［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化156】

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ステップ５の生成物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値４２２．１。

【0330】

ステップ７：２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸ビス（トリフルオロアセテート）（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いて２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．３；実測値４４９．３。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．２７ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ - ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ - ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ - ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ - ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ - ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ - １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ - ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0331】

実施例７１
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド

【化157】

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この化合物は、実施例７０の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ７のジメチルアミンをメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．３。

【0332】

実施例７２
［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化158】

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ステップ１：Ｎ−｛１−［１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化159】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：２０．ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノン（アルドリッチ、ｃａｔ＃６３８１５３：６２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（８．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_３３Ｈ_５０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６１９．４；実測値６１９．３。

【0333】

ステップ２：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド

【化160】

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ステップ１の粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０５．３；実測値５０５．３。

【0334】

ステップ３：［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
ステップ２の粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、シス及びトランス生成物の混合物を得、これを分離し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３； 実測値４０９．２。
トランス異性体について：^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．２６ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ - ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ - ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ - ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ - １．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０ - １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ - ０．９０ （ｍ， ４Ｈ）。シクロヘキサン環のトランス配置は、２Ｄ ＮＭＲで確認した。分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）の保持時間ｔ＝１．９１分。

【0335】

実施例７３
［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化161】

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このシス異性体もまた、実施例７２、ステップ３の反応において生成した。これは、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で単離し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３； 実測値４０９．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．２９ - ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ - ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ - ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ - ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ - ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ - ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ - ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ - １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ - １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ - １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ - １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ - １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ - ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）の保持時間ｔ＝２．０６分。

【0336】

実施例７４
［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化162】

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この化合物は、実施例７２の手順に従って、ステップ１で４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノンを｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（アルドリッチ、ｃａｔ＃４４９４５８）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５５．２；実測値３５５．２。

【0337】

実施例７５
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化163】

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この化合物は、実施例７２の手順に従って、ステップ１で４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（アルドリッチ、ｃａｔ＃１９８２４２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９５．３；実測値３９５．２。

【0338】

実施例７６
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ジアステレオマー混合物）

【化164】

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この化合物は、実施例７２の手順に従って、ステップ１で４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノンをジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ、ｃａｔ＃１０−０１６９）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８１．３；実測値３８１．２。

【0339】

実施例７７
２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド

【化165】

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ステップ１：［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］酢酸

【化166】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び５．０Ｍのグリオキシル酸エチルのトルエン溶液（８８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、酢酸（６２．９μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４に調節し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．２；実測値３６９．２。

【0340】

ステップ２：２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（４１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］酢酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に加え、続いてトリエチルアミン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＴＦＡでｐＨ＝２に調節し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９６．３；実測値３９６．２。

【0341】

実施例７８
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセタミド

【化167】

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この化合物は、実施例７７の手順に従って、ステップ２でジメチルアミンをメチルアミンに置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８２．３；実測値３８２．２。

【0342】

実施例７９
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］アセタミド

【化168】

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この化合物は、実施例７７の手順に従って、ステップ２でジメチルアミンを炭酸アンモニウムに置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６８．２；実測値３６８．２。

【0343】

実施例８０
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化169】

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ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃６８２０６３：９．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中混合物に加え、続いてトリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＴＦＡで酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１９．３；実測値４１９．３。この生成物のＴＦＡ塩を中和し、この生成物の遊離の塩基形態を得、これを用いてＮＭＲデータを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ - ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ - ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ - ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ - １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ - ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0344】

実施例８１
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化170】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１９．３；実測値４１９．３。

【0345】

実施例８２
［１−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化171】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．３；実測値４３７．３。

【0346】

実施例８３
［１−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化172】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．３；実測値４３７．３。

【0347】

実施例８４
［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化173】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９５．２；実測値３９５．２。

【0348】

実施例８５
［１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化174】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２３．３；実測値４２３．３。

【0349】

実施例８６
［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化175】

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ホスゲン（１５ｗｔ％トルエン溶液、８０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イ｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。この残渣に、モルホリン（１０．μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２４．３；実測値４２４．３。

【0350】

実施例８７
［１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化176】

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この化合物は、実施例８６に記載したものと同様の手順で、モルホリンを４−ヒドロキシピペリジンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３８．３；実測値４３８．３。

【0351】

実施例８８
［１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化177】

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この化合物は、実施例８６の手順に従って、モルホリンを４−メトキシピペリジンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５２．３；実測値４５２．３。

【0352】

実施例８９
［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化178】

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この化合物は、実施例８６の手順に従って、モルホリンをアゼチジン−３−オール塩酸塩で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１０．３；実測値４１０．３。

【0353】

実施例９０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド

【化179】

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この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．３。

【0354】

実施例９１
Ｎ−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド

【化180】

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この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドで置き換え；ステップ７のジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．３。

【0355】

実施例９２
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール

【化181】

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［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸ビス（トリフルオロアセテート）（実施例７０、ステップ６：３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、その後、０．１ｍＬの水、０．１ｍＬのＮａＯＨ（１５％水溶液）、その後０．３ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後ＴＨＦで希釈し、ろ過した。このろ液を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０８．２；実測値４０８．２。

【0356】

実施例９３
２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール

【化182】

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この化合物は、実施例７０（ステップ５、６）及び実施例９２の手順に従って、実施例７０、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９４．２；実測値３９４．２。

【0357】

実施例９４
メチル３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化183】

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この化合物は、実施例７０の手順に従って、エタンスルホニルクロリドをクロロギ酸メチルで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１５．３；実測値４１５．３。

【0358】

実施例９５
メチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【化184】

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この化合物は、実施例７０の手順に従って、ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０１．３；実測値４０１．２。

【0359】

実施例９６
３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド

【化185】

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この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２８．３；実測値４２８．３。

【0360】

実施例９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド

【化186】

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この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで置き換え、ステップ７のジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１４．３；実測値４１４．２。

【0361】

実施例９８
［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化187】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジべンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（８．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７０．ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、窒素でパージし、その後１１０℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、その後２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９１．３；実測値３９１．２。

【0362】

実施例９９
テトラヒドロフラン−３−イル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）

【化188】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）中混合物に、４−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−３−イルカーボネート（ＷＯ２０１０／１０８０５９に記載の通りに調製、１６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２５．３；実測値４２５．３。

【0363】

実施例１００
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化189】

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この化合物は、実施例５８の手順に従って、ステップ５のメタンスルホニルクロリドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２；実測値４５５．２。

【0364】

実施例１０１
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化190】

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この化合物は、実施例５８の手順に従って、ステップ２の（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、ｃａｔ＃ＥＮ３００−１８９０８２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_２８ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値４０７．１。

【0365】

実施例１０２
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド

【化191】

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この化合物は、実施例６５の手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、ｃａｔ＃ＥＮ３００−１８９０８２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２７ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０８．２；実測値４０８．１。

【0366】

実施例１０３
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（異性体１）

【化192】

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この化合物は、実施例７２の手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、ｃａｔ＃ＥＮ３００−１８９０８２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、２つの異性体をそれぞれのＴＦＡ塩として分離した。異性体１を実施例１０３とした。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３６ＦＮ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．３；実測値４２７．２。

【0367】

実施例１０４
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（異性体２）

【化193】

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この化合物は、実施例７２の手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、ｃａｔ＃ＥＮ３００−１８９０８２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、２つの異性体をそれぞれのＴＦＡ塩として分離した。異性体２を実施例１０４とした。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３６ＦＮ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．３；実測値４２７．２。

【0368】

実施例１０５
｛１−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸

【化194】

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この化合物は、実施例５５の手順に従って、ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを１−ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（Ａｒｋ ｐｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ−２１８２７）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４３．２；実測値３４３．２。

【0369】

実施例１０６
［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化195】

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Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、３−オキソシクロブチルベンゾエート（１９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（８．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、その後４ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８１．３；実測値３８１．２。

【0370】

実施例１０７
２−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【化196】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をテトラヒドロフラン−２−カルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．２。

【0371】

実施例１０８
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化197】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をテトラヒドロフラン−３−カルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．３。

【0372】

実施例１０９
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化198】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をチアゾール−５−カルボン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃６９８６６）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_５ＯＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値４２２．２。

【0373】

実施例１１０
［１−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化199】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をイソチアゾール−５−カルボン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃６２８５６）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_５ＯＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値４２２．２。

【0374】

実施例１１１
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化200】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を２−ピラジンカルボン酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃Ｐ５６１００）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２；実測値４１７．２。

【0375】

実施例１１２
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化201】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ−２５８７７）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０５．２；実測値４０５．３。

【0376】

実施例１１３
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化202】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ、ｃａｔ＃０１４５３３）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０５．２；実測値４０５．２。

【0377】

実施例１１４
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化203】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃７１２２８０）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．４。

【0378】

実施例１１５
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化204】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（Ａｓｔｅｃｈ、ｃａｔ＃６６５１７）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．３。

【0379】

実施例１１６
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化205】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を（Ｓ）−２−テトラヒドロフロ酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃５２７８９０）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．３。

【0380】

実施例１１７
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル

【化206】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を（Ｒ）−２−テトラヒドロフロ酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃４７９２９２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．２。

【0381】

実施例１１８
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化207】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を２−ピリジル酢酸塩酸塩（アルドリッチ、ｃａｔ＃Ｐ６５６０６）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３０．３；実測値４３０．３。

【0382】

実施例１１９
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化208】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をチアゾール−４−カルボン酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃６３３６５８）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_５ＯＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値４２２．２。

【0383】

実施例１２０
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル

【化209】

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この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をチアゾール−２−カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ−２１８９５）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_５ＯＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値４２２．２。

【0384】

実施例１２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド

【化210】

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ステップ１：［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化211】

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メチル（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート（実施例７０、ステップ４：１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（アルドリッチ、ｃａｔ＃１９８２４２：１００μＬ、１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１４．３；実測値４１４．３。

【0385】

ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸（ＴＦＡ塩、２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、その後（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（８０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４１．３；実測値４４１．３。

【0386】

実施例１２２
Ｎ−メチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド

【化212】

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この化合物は、実施例１２１の手順に従って、ステップ２のジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．３；実測値４２７．３。

【0387】

実施例１２３
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド

【化213】

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この化合物は、実施例１２１の手順に従って、ステップ１のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．３；実測値 ４１１．４。

【0388】

実施例１２４
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド

【化214】

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この化合物は、実施例１２３の手順に従って、ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９７．３；実測値３９７．３。

【0389】

実施例１２５
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化215】

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この化合物は、実施例１２１、ステップ１の手順に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをピリミジン−２−カルバルデヒド（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、ｃａｔ＃ＰＢ００３７９）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．３；実測値４２２．２。

【0390】

実施例１２６
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化216】

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この化合物は、実施例１２１、ステップ１の手順に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃００７３２１）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．３；実測値４２２．２。

【0391】

実施例１２７
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化217】

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この化合物は、実施例１２１、ステップ１の手順に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをチアゾール−４−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ、ｃａｔ＃６８１１０５）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．２；実測値４２７．２。

【0392】

実施例１２８
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、実施例１２１、ステップ１の手順に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ、ｃａｔ＃６５８１０３）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．２；実測値４２７．２。

【0393】

実施例１２９
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化219】

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この化合物は、実施例１２１、ステップ１の手順に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをチアゾール−２−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ、ｃａｔ＃４２２４６０）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．２；実測値４２７．２。

【0394】

実施例１３０
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］酢酸

【化220】

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この化合物は、実施例１２１、ステップ１の手順に従って、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを３，３，３−トリフルオロプロパナール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ｃａｔ＃Ｈ５０４７２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．２；実測値４２６．２。

【0395】

実施例Ａ：ＬＳＤ１ヒストンデメチラーゼの生化学分析
ＬＡＮＣＥ ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ分析：分析用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ）中の１ｎＭのＬＳＤ−１酵素（ＥＮＺＯ ＢＭＬ−ＳＥ５４４−００５０）１０μＬを、２５℃で、ブラック３８４ウェルポリスチレンプレートに付けた０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯとともに、１時間予備培養した。反応は、０．４μＭのビオチン標識ヒストンＨ３ペプチド基質：ＡＲＴ−Ｋ（Ｍｅ１）−ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡ−ＧＧＫ（ビオチン）配列番号１（ＡｎａＳｐｅｃ ６４３５５）を含む１０μＬの分析用緩衝液の添加で開始し、２５℃で１時間培養した。反応は、１．５ｎＭのＥｕ−抗未修飾Ｈ３Ｋ４抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＲＦ０４０４）、２２５ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａストレプトアビジン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＲＦ１０２）、及び０．９ｍＭのトラニルシプロミン−ＨＣｌ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ６１６４３１）を加えた１０μＬの１ＸのＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＣＲ９７−１００）の添加によって停止した。反応の停止後、プレートを３０分間培養し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。ＩＣ_５０が１μＭ以下の化合物を活性と見なした。実施例の化合物のＩＣ_５０のデータを表１に示す（＋はＩＣ_５０≦１００ｎＭを意味し；＋＋はＩＣ_５０＞１００ｎＭかつ≦５００ｎＭを意味する）。

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-3】

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【表1-4】

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【0396】

本発明は、以下のものを包含する。
［発明１］
式Ｉ：

【化221】

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の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
環Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ_３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：

【化222】

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を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ_５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ_５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式（Ａ）の前記縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ^３及びＲ^４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
ここで、環Ｃは、Ｒ^ｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ^１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）Ｒ^ｂ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ^２はそれぞれ、Ｒ^ｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^４は、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）Ｒ^ｂ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、またはＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３であって、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ_１−４アルキル）−ＯＲ^ａ５から選択され；
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）Ｒ^ｂ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４であって、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ４、ＳＲ^ａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（＝ＮＲ^ｅ４）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ４、ＮＲ^ｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｃ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ４、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ４Ｒ^ｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、及びＲ^ｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ_１−４アルキル−は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃとＲ^ｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ２とＲ^ｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ３とＲ^ｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲ^ｃ４とＲ^ｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ_１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ５、ＳＲ^ａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ５、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、ＮＲ^ｃ５Ｃ（＝ＮＲ^ｅ５）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ５、ＮＲ^ｃ５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ５Ｒ^ｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、及びＲ^ｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、及びＣ_２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＣ_１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｅ４、及びＲ^ｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２］
環Ｂが、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、発明１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３］
式ＩＩ：

【化223】

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を有する発明１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
Ｘは、−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｙは、−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^２はそれぞれ、式ＩＩのＸ及びＹを含む環の、Ｒ^ｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明４］
式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ：

【化224】

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【化225】

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を有する発明１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ^２はそれぞれ、式ＩＩＩａに示されるアゼチジン環または式ＩＩＩｂに示されるピペリジン環の、Ｒ^ｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明５］
式ＩＶａもしくはＩＶｂ：

【化226】

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【化227】

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を有する、発明４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明６］
式ＶａもしくはＶｂ：

【化228】

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【化229】

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を有する、発明１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明７］
ｑが０である、発明１から６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明８］
ｑが１である、発明１から６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明９］
環Ａがフェニルである、発明１から８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１０］
ｎが０である、発明１から９のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１１］
ｎが１である、発明１から９のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１２］
Ｒ^１がハロである、発明１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１３］
Ｒ^１がＦである、発明１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１４］
Ｒ^５及びＲ^６がともにＨである、発明１から１３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１５］
環Ｃが単環式Ｃ_３−７シクロアルキルである、発明１から１４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１６］
環Ｃが、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む単環式の４〜７員のヘテロシクロアルキルである、発明１から１４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１７］
環Ｃが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、もしくはピペリジニルである、発明１から１４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１８］
環Ｃが、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、もしくはピペリジニルである、発明１から１４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明１９］
Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、もしくは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３であって、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される、発明１から１８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２０］
Ｒ^４が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＯＲ^ａ３、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ３で任意に置換されるＣ_１−４アルキルである、発明１から１８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２１］
Ｒ^４が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ３で任意に置換されるＣ_１−４アルキルである、発明１から１８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２２］
Ｒ^４が、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、発明１から１８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２３］
Ｒ^３がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される、発明１から２２のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２４］
Ｒ^３がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される、発明１から２２のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２５］
Ｒ^３がそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２から選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される、発明１から２２のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２６］
Ｒ^ｚが、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、もしくはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−であり、前記Ｃ_１−４アルキル及びＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−がそれぞれ、ハロもしくはＯＲ^ａ４で任意に置換される、発明１から５並びに７から２５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２７］
Ｒ^ｚがＣ_１−４アルキルである、発明１から５及び７から２５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２８］
Ｒ^ｚが、メトキシで置換されたＣ_１−４アルキルである、発明１から５及び７から２５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明２９］
Ｒ^ｚが、フルオロで置換されたＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル−である、発明１から５及び７から２５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３０］
Ｒ^ｚが、Ｈ、メチル、メトキシメチル、もしくは４−フルオロフェニルメチルである、発明１から５及び７から２５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３１］
Ｒ^ｚがＨである、発明１から５及び７から２５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３２］
ｐが０である、発明１から３１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３３］
ｐが１である、発明１から３１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３４］
ｐが２である、発明１から３１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３５］
ｍが０である、発明１から５及び７から３４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３６］
式Ｉに示される二置換のシクロプロピル基に関して、トランス配置を有する、発明１から３５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［発明３７］
（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル；
（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１−ベンジル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
３−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸；
（１−アセチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１−ベンゾイル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
メチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
（１−（メチルスルホニル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル；
３−シアノ−４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）安息香酸；
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
（１’−（エチルスルホニル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル；
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−アセチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−（メチルスルホニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
エチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル；
４−（３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン；
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−Ｎ−｛［１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン；
１−フェニル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
２−クロロ−６−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
メチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
[１−(３，５−ジフルオロベンゾイル)−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−ベンゾイル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（２−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（３−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−メチル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド；及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミドから選択される発明１に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩。
［発明３８］
｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド；
Ｎ−メチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド；
［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［１−エチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミドから選択される、発明１に記載の化合物、または前記化合物のいずれか１つの医薬的に許容される塩。
［発明３９］
［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（メチルスルホニル）−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
２−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール；
２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］アセタミド；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
メチル３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
テトラヒドロフラン−３−イル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
Ｎ−メチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；及び
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］酢酸から選択される発明１に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩。
［発明４０］
発明１から３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
［発明４１］
ＬＳＤ１の阻害方法であって、発明１から３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、前記ＬＳＤ１と接触させることを含む、前記方法。
［発明４２］
治療有効量の発明１から３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む疾患の治療方法であって、前記疾患ががんである、前記方法。
［発明４３］
前記がんが、血液がんである、発明４２に記載の方法。
［発明４４］
前記血液がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または多発性骨髄腫から選択される、発明４３に記載の方法。
［発明４５］
前記がんが、非上皮性悪性腫瘍、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器系がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、または皮膚がんである、発明４３に記載の方法。
［発明４６］
治療有効量の発明１から３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む疾患の治療方法であって、前記疾患がウイルス疾患またはベータグロビン症である、前記方法。
また、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明から、当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本出願に引用した、すべての特許、特許出願、及び出版物を含めた各参考文献は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]