特許 6781858 ジフルオロメチルオルニチンの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】6781858

(24)【登録日】2020年10月20日

(45)【発行日】2020年11月4日

(54)【発明の名称】ジフルオロメチルオルニチンの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 249/02 20060101AFI20201026BHJP

   C07C 251/24 20060101ALI20201026BHJP

   C07C 253/30 20060101ALI20201026BHJP

   C07C 255/50 20060101ALI20201026BHJP

   C07C 227/18 20060101ALI20201026BHJP

   C07C 229/26 20060101ALI20201026BHJP

【ＦＩ】

   C07C249/02

   C07C251/24CSP

   C07C253/30

   C07C255/50

   C07C227/18

   C07C229/26

【請求項の数】16

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2020-501496(P2020-501496)

(86)(22)【出願日】2018年9月24日

(86)【国際出願番号】EP2018075724

(87)【国際公開番号】WO2019057951

(87)【国際公開日】20190328

【審査請求日】2020年3月26日

(31)【優先権主張番号】17192830.2

(32)【優先日】2017年9月25日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】62/562,546

(32)【優先日】2017年9月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】18151701.2

(32)【優先日】2018年1月15日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】18194996.7

(32)【優先日】2018年9月18日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】391003864

【氏名又は名称】ロンザ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＬＯＮＺＡ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ベルンハルト・グートマン

(72)【発明者】

【氏名】ミヒャエル・ベルジエ

(72)【発明者】

【氏名】パウル・ハンゼルマン

(72)【発明者】

【氏名】クリスティアン・オリヴェル・カッペ

(72)【発明者】

【氏名】マヌエル・ケッキンガー

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー・ホーン

【審査官】 高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第４３３０５５９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第４４１３１４１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第６９９８５０２（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 Green Chemistry，２０１７年１０月３０日，20，108−112

【文献】 Org. Process Res. Dev.，２０１８年１０月２９日，22，1553−1563

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２４９／０２

Ｃ０７Ｃ ２２７／１８

Ｃ０７Ｃ ２２９／２６

Ｃ０７Ｃ ２５１／２４

Ｃ０７Ｃ ２５３／３０

Ｃ０７Ｃ ２５５／５０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）

【化1】

の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）

【化2】

の化合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下でＣＨＦ_３と反応させる反応ＲＥＡＣ１を含み、
ここで、Ｒ１はＣ_１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、Ｈ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、
前記方法。

【請求項2】

Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはベンジルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ２およびＲ３がＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ＲＥＡＣ１が溶媒ＳＯＬＶ１中で行われ、ＳＯＬＶ１がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと適合性の溶媒である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

ＲＥＡＣ１が連続的に行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる反応ＲＥＡＣ０により製造され；ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されている通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【化3】

【請求項7】

ＲＥＡＣ０が塩基ＢＡＳＥ０の存在下で行われる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ＢＡＳＥ０が（Ｃ_１−４アルキル）_３アミンである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ＲＥＡＣ０が溶媒ＳＯＬＶ０中で行われる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

ＳＯＬＶ０がクロロホルムまたはジクロロメタンである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

式（３）

【化4】

の化合物の製造方法であって、ＲＥＡＣ１および式（ＩＩ）の化合物の脱保護を含み；ここで、ＲＥＡＣ１および式（ＩＩ）の化合物は請求項１に定義されている通りである、
前記方法。

【請求項12】

脱保護が水の存在下で酸を用いて行われる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

脱保護に使用される酸がＡＣＩＤ２であり、ＡＣＩＤ２がＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４または酢酸である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

脱保護が連続的に行われる、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

ＲＥＡＣ１および脱保護が両方とも連続的に逐次的に行われる、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

式（２−４−Ｃｌ）の化合物、式（２−４−Ｂｒ）の化合物および式（２−４−ＣＦ_３）の化合物。

【化5】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＨＦ_３およびＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を用いたジベンザルジイミン（ｄｉｂｅｎｚａｌｄｉｍｉｎｅ）オルニチンエステルのジフルオロメチル化による、保護されたジフルオロメチルオルニチンの製造方法を開示し、これはその後の酸性条件下水の存在下での脱保護により脱保護されたジフルオロメチルオルニチンオルニチンの塩に変換することができる。

【背景技術】

【0002】

ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）またはエフロルニチンとも呼ばれる２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノペンタン酸は、有機体においてポリアミン生成に関与する酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤である。エフロルニチンは、睡眠病であるアフリカトリパノソーマ症を治療するのに使用される薬剤である。

【0003】

特許文献１は、実施例５で、その場でリチウムジイソプロピルアミドを提供するブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンを用いたオルニチンジベンザルジイミンメチルエステルの脱プロトン化、およびそれに続くクロロジフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２２またはＲ−２２）との反応によるその塩酸塩一水和物の形態のＤＦＭＯの製造を開示しており；その塩酸塩一水和物の形態のＤＦＭＯは水性ＨＣｌによる脱保護および加水分解後に提供される。報告された反応時間はクロロジフルオロメタンとの反応に対して３時間、そして１２Ｎ ＨＣｌによる脱保護に対して１６時間である。収率は３７％であった。

【0004】

特許文献２は、実施例３で、その場でリチウムジイソプロピルアミドを提供するブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンを用いたジベンジリデンオルニチンメチルエステルの脱プロトン化、およびそれに続くクロロジフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２２またはＲ−２２）との反応によるその塩酸塩一水和物の形態のＤＦＭＯの製造を開示しており；ＤＦＭＯの塩酸塩一水和物の形態は水性ＨＣｌによる脱保護および加水分解の後に提供される。報告された反応時間はクロロジフルオロメタンとの反応に対して３時間、そして１２Ｎ ＨＣｌによる脱保護に対して１６時間である。収率は４０％であった。

【0005】

非特許文献１は、例９ｂで、リチウムジイソプロピルアミドを用いたオルニチンジベンザルジイミンメチルエステルの脱プロトン化と、それに続くクロロジフルオロメタン（ＨＣＦＣ−２２またはＲ−２２）との反応による２−（ジフルオロメチル）−２，５−ビス（ベンジリデンアミノ）ペンタン酸メチルの製造を開示している。

【0006】

Ｒ−２２はそのもはや許容できないオゾン破壊係数が知られており、この理由からＲ−２２はモントリオール議定書で規制され、ＥＵおよびＵＳで廃止されようとしている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】米国特許第４，３３０，５５９号

【特許文献2】米国特許第４，４１３，１４１号

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｐｈｉｌｉｐｐｅ Ｂｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、４４、２７３２−２７４２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

モントリオール議定書に該当する物質を必要とせず、高い収率を有するＤＦＭＯの製造方法を見出す必要があった。

【0010】

この必要性はモントリオール議定書により規制されないＣＨＦ_３を用いる方法により満たされる。この方法は米国特許第４，３３０，５５９号または米国特許第４，４１３，１４１号に開示されている収率と比較して７０％超、更には８０％超より高い収率を示し、反応時間はかなり低減する。ＣＨＦ_３はＲ−２２と異なる反応性を有し、米国特許第４，３３０，５５９号の実施例５、米国特許第４，４１３，１４１号の実施例３またはＰｈｉｌｉｐｐｅ Ｂｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、４４、２７３２−２７４２の例９ｂの反応条件下で反応しない。従って、ＣＨＦ_３はＲ−２２と異なる反応条件を必要とし、その結果本発明の方法は開示されている方法と異なるものとなった。

【0011】

特に断らなければ次の省略形を使用する：
ＤＦＭＯ ジフルオロメチルオルニチン、エフロルニチン、ＭＷ １８２ｇ／ｍｏｌ、式（３）の化合物
ＨＣＦＣ−２２ クロロジフルオロメタン
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ−ＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｒ−２２ クロロジフルオロメタン
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明の主題は、式（ＩＩ）

【化1】

の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）

【化2】

の化合物をＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下でＣＨＦ_３と反応させる反応ＲＥＡＣ１を含み；
ここで、Ｒ１はＣ_１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、Ｈ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、
方法である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】式（ＩＩ）の化合物を連続的に製造するのに使用することができる代表的な反応器セットアップを示す図である。

【図2】式（３）の化合物を連続的に製造するのに使用することができる代表的な反応器セットアップを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ＣＨＩＲ）

【化3】

の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義されている通りであり、またその全ての実施形態を含む。

【0015】

好ましくは、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはベンジルであり；
より好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；
更により好ましくは、Ｒ１はメチルである。

【0016】

好ましくは、Ｒ２およびＲ３はＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３はＨ、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
更により好ましくは、Ｒ２およびＲ３はＨ、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３およびメチルからなる群から選択され；
殊に、Ｒ２およびＲ３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ_３であり；
より殊に、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣｌである。

【0017】

好ましくは、Ｒ２およびＲ３は同一であるか、または少なくともＲ３はＨである。

【0018】

好ましくは、Ｒ２はパラ位にあり；
より好ましくは、Ｒ２はパラ位にあり、Ｒ３はＨである。
１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨである。
別の実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはＨではない。

【0019】

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態は式（ＩＩ−Ｈ）の化合物、式（ＩＩ−３−ＯＭｅ）の化合物、式（ＩＩ−４−ＯＭｅ）の化合物、式（ＩＩ−３−Ｃｌ）の化合物、式（ＩＩ−４−Ｃｌ）の化合物、式（ＩＩ−２−３−Ｃｌ）の化合物、式（ＩＩ−４−ＣＮ）の化合物、式（ＩＩ−４−Ｂｒ）の化合物、式（ＩＩ−４−ＣＦ_３）の化合物および式（ＩＩ−４−Ｍｅ）の化合物；
より特定的には式（ＩＩ−Ｈ）の化合物、式（ＩＩ−４−Ｃｌ）の化合物、式（ＩＩ−４−Ｂｒ）の化合物および式（ＩＩ−４−ＣＦ_３）の化合物；
更により特定的には式（ＩＩ−Ｈ）の化合物および式（ＩＩ−４−Ｃｌ）の化合物からなる群から選択され；
Ｒ１は本明細書で定義されている通りであり、またその全ての実施形態を含み、好ましくはＲ１はメチルである。

【0020】

【化4】

【化5】

【化6】

【0021】

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は式（Ｉ−Ｈ）の化合物、式（Ｉ−３−ＯＭｅ）の化合物、式（Ｉ−４−ＯＭｅ）の化合物、式（Ｉ−３−Ｃｌ）の化合物、式（Ｉ−４−Ｃｌ）の化合物、式（Ｉ−２−３−Ｃｌ）の化合物、式（Ｉ−４−ＣＮ）の化合物、式（Ｉ−４−Ｂｒ）の化合物、式（Ｉ−４−ＣＦ_３）の化合物および式（Ｉ−４−Ｍｅ）の化合物；
より特定的には式（Ｉ−Ｈ）の化合物、式（Ｉ−４−Ｃｌ）の化合物、式（Ｉ−４−Ｂｒ）の化合物および式（Ｉ−４−ＣＦ_３）の化合物；
更により特定的には式（Ｉ−Ｈ）の化合物および式（Ｉ−４−Ｃｌ）の化合物からなる群から選択され；
Ｒ１は本明細書で定義されている通りであり、またその全ての実施形態を含み、好ましくはＲ１はメチルである。

【0022】

【化7】

【化8】

【化9】

【0023】

式（ＩＩ）の化合物の具体的な実施形態は式（２−Ｈ）の化合物、式（２−４−Ｃｌ）の化合物、式（２−４−Ｂｒ）の化合物および式（２−４−ＣＦ_３）の化合物；
好ましくは、式（２−Ｈ）の化合物および式（２−４−Ｃｌ）の化合物である。

【0024】

【化10】

【0025】

式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態は式（１−Ｈ）の化合物、式（１−４−Ｃｌ）の化合物、式（１−４−Ｂｒ）の化合物および式（１−４−ＣＦ_３）の化合物；
好ましくは、式（１−Ｈ）の化合物および式（１−４−Ｃｌ）の化合物である。

【0026】

【化11】

【0027】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物のいずれも、カルボキシ残基に隣接するアルファＣ原子が式（Ｉ−ＣＨＩＲ）の化合物のカルボキシ残基に隣接するアルファＣ原子と類似の立体化学を有する。

【0028】

好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるＣＨＦ_３のモル量は式（Ｉ）の化合物のモル量の１〜２０倍、より好ましくは１．５〜１５倍、更により好ましくは２〜１５倍である。

【0029】

別の実施形態において、ＲＥＡＣ１におけるＣＨＦ_３のモル量は式（Ｉ）の化合物のモル量の１〜２０倍、より好ましくは１〜１５倍、更により好ましくは１〜１０倍、殊に１〜５倍、より殊に１〜３．５倍、更により殊に１〜２倍、特に１〜１．５倍、より特定的には１〜１．２倍、更により特定的には１〜１．１倍である。

【0030】

好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるＬｉＨＭＤＳのモル量は式（Ｉ）の化合物のモル量の１〜２０倍、より好ましくは１．５〜１５倍、更により好ましくは１．７５〜１０倍、殊に１．７５〜５倍である。

【0031】

ＲＥＡＣ１は溶媒ＳＯＬＶ１中で行うことができ、ＳＯＬＶ１はＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）と適合性の溶媒であり、適合性とはＬｉＭＨＤＳと反応しない、即ちＬｉＨＭＤＳに対して不活性であることを意味し；
好ましくは、ＳＯＬＶ１はＴＨＦ、ジオキサン、メチル−ＴＨＦおよびトルエンからなる群から選択され；より好ましくはＳＯＬＶ１はＴＨＦまたはメチル−ＴＨＦであり、更により好ましくはＳＯＬＶ１はメチル−ＴＨＦである。
好ましくは、メチル−ＴＨＦは２−メチル−ＴＨＦである。
好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるＳＯＬＶ１の重量は式（Ｉ）の化合物の重量の１〜１００倍、より好ましくは２〜５０倍、更により好ましくは３〜３０倍、殊に４〜２０倍、より殊に４〜１５倍である。

【0032】

好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応温度は−７０〜１００℃、より好ましくは−５０〜８０℃、更により好ましくは−３０〜６０℃、殊に−２０〜５０℃、より殊に−２０〜４０℃である。

【0033】

好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間は１分〜１時間、より好ましくは２分〜４５分、更により好ましくは３分〜３０分である。

【0034】

ＲＥＡＣ１が行われる圧力は、単に、ＲＥＡＣ１が行われる選ばれた反応温度における反応混合物の蒸気圧であることができる。ＲＥＡＣ１はまた昇圧下で行うこともでき、これは窒素もしくはアルゴンのような不活性ガスを使用することにより、またはそれぞれの圧力でＣＨＦ_３を仕込むことにより適用することができる。連続反応設定の場合、昇圧は背圧調整装置に抗して反応物質を供給することによって実現することもでき、または昇圧はこれらの手段の組合せによって実現することができる。

【0035】

適切な背圧調整装置は当業者に公知であり、例えばＳｗａｇｅｌｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｏｌｏｎ，Ｏｈｉｏ，ＵＳ）またはＺａｉｐｕｔ Ｆｌｏｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳ）のような会社から市販されている。小さいデッドボリューム、正確な圧力制御および詰まることなく滑らかな流れを確実にするのに十分大きいチャンネル幅を有する背圧調整装置であるべきである。

【0036】

好ましくは、ＲＥＡＣ１は大気圧または昇圧下で、例えば大気圧〜５００バールで行われ；より好ましくは、ＲＥＡＣ１は２バール〜５００バール、更により好ましくは３バール〜２５０バール、殊に５バール〜１００バールの圧力で行われる。

【0037】

好ましくは、ＲＥＡＣ１は連続的に行われる。式（Ｉ）の化合物、ＬｉＨＭＤＳおよびＣＨＦ_３はそれぞれの連続的に作動する混合装置ＭＩＸＤＥＶを通してそれぞれの供給口にポンプで供給することができ、好ましくはこのポンプによる供給はＭＩＸＤＥＶ内の圧力を一定のレベルに保つ背圧調整装置に抗して行われる。

【0038】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物をＬｉＨＭＤＳと混合し、この混合にも連続的に作動する混合装置を使用することができ、次いでこの混合物を、好ましくはＭＩＸＤＥＶ内で、ＣＨＦ_３と混合した後ＲＥＡＣ１を行う。

【0039】

ＭＩＸＤＥＶは、流体を混合するかまたは反応条件下でＣＨＦ_３が気体状態である場合流体を気体と混合するのに使用することができるあらゆる適切な装置または設備であることができ；共通分岐継手、例えばＴもしくはＹピース、静的混合装置または微小反応器のような適切な装置または設備は当技術分野で公知であり、好ましくはＭＩＸＤＥＶは静的混合装置または微小反応器である。

【0040】

静的混合装置、例えば静的ミキサーは十分に確立されており、化学プロセス技術のあらゆる分野に広く普及している。特徴として、静的混合装置の場合、動力学的混合装置と対照的に、混合される媒質のみが動く。液体または気体がポンプエネルギーのみで混合され、一方静的混合装置内の幾何学的に強く定義された混合エレメントは適所に留まる。Ｆｌｕｉｔｅｃ（Ｓｅｕｚａｃｈｓｔｒａｓｓｅ，８４１３ Ｎｅｆｔｅｎｂａｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、またはＳｕｌｚｅｒ Ｌｔｄ（Ｎｅｕｗｉｅｓｅｎｓｔｒａｓｓｅ １５，８４０１ Ｗｉｎｔｅｒｔｈｕｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のような会社はとりわけかかる静的混合装置の周知の供給業者である。

【0041】

微小構造反応器とも呼ばれる微小反応器は、典型的な横寸法が１ｍｍ未満の閉じ込め空間内で化学反応が行われる装置であり；かかる閉じ込め空間の最も代表的な形態はマイクロチャンネルである。微小反応器は連続流反応器である。それらは実験室、パイロットおよび生産規模に満足に適用されている。例えば、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩＣＴ（Ｊｏｓｅｐｈ−ｖｏｎ−Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ ７，７６３２７ Ｐｆｉｎｚｔａｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）はかかる微小反応器を開発し、提供している。

【0042】

好ましくは、静的混合装置は、反応混合物の流れに対して障害物を提供する手段を含有し、それにより成分の混合を達成する管またはプレートの形態を有する。

【0043】

好ましくは、微小反応器は、成分の混合を達成するように配置されたマイクロチャンネルを含有する。

【0044】

ＭＩＸＤＥＶの幾何学、成分の流れの速さおよび結果として生じる反応混合物がＭＩＸＤＥＶ内にある滞留時間に応じて、ＭＩＸＤＥＶを出て行く反応混合物はその混合後に追加の滞留時間を提供する管のようなさらなる装置を通過することができ、それによりＲＥＡＣ１が起きることができる追加の滞留時間、すなわち追加の反応時間を実現することができる。

【0045】

ＲＥＡＣ１後、式（ＩＩ）の化合物は、それ自体が当業者に公知である、揮発性成分の蒸発、好ましくは減圧下での蒸留、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せのような標準的な方法によって単離することができる。

【0046】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる反応ＲＥＡＣ０によって製造され；ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義されている通りであり、またその全ての実施形態を含む。

【化12】

【0047】

好ましくは、式（Ｖ）の化合物はオルニチンのそれぞれのエステルである。

【0048】

好ましくは、式（Ｖ）の化合物はその二塩酸塩の形態で使用される。

【0049】

好ましくは、ＲＥＡＣ０における式（ＩＶ）の化合物のモル量は式（Ｖ）の化合物のモル量の２〜１０倍、より好ましくは２〜５倍、更により好ましくは２〜４倍、殊に２〜３倍である。

【0050】

好ましくは、ＲＥＡＣ０は塩基ＢＡＳＥ０の存在下で行われ；ＢＡＳＥ０は好ましくは（Ｃ_１−４アルキル）_３アミンであり、より好ましくはＢＡＳＥ０はトリエチルアミンである。

【0051】

好ましくは、ＲＥＡＣ０におけるＢＡＳＥ０のモル量は式（Ｖ）の化合物のモル量の２〜５倍、より好ましくは２〜４倍、更により好ましくは２〜３倍である。

【0052】

より好ましくは、式（Ｖ）の化合物はその二塩酸塩の形態で使用され、ＲＥＡＣ０はＢＡＳＥ０の存在下で行われる。

【0053】

ＲＥＡＣ０は溶媒ＳＯＬＶ０中で行うことができ；
好ましくは、ＳＯＬＶ０はクロロホルムまたはジクロロメタンであり、より好ましくはＳＯＬＶ０はジクロロメタンである。

【0054】

好ましくは、ＲＥＡＣ０におけるＳＯＬＶ０の重量は式（Ｖ）の化合物の重量の４〜１００倍、より好ましくは５〜５０倍、更により好ましくは５〜４０倍である。

【0055】

好ましくは、ＲＥＡＣ０の反応温度は−１０〜５０℃、より好ましくは−５〜４０℃、更により好ましくは−５〜３０℃である。

【0056】

好ましくは、ＲＥＡＣ０の反応時間ＴＩＭＥ０は１〜４８時間、より好ましくは５〜２４時間、更により好ましくは１０〜２４時間である。

【0057】

好ましくは、ＲＥＡＣ０は大気圧下で行われる。

【0058】

好ましくは、ＲＥＡＣ０は窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で行われる。

【0059】

好ましくは、ＲＥＡＣ０がＢＡＳＥ０の存在下で行われるとき、ＢＡＳＥ０は式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物と混合される。

【0060】

より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の混合物とＢＡＳＥ０との前記混合は混合時間ＭＩＸＴＩＭＥ０内に行われ、ＭＩＸＴＩＭＥ０は１分〜５時間、より好ましくは５分〜２．５時間、更により好ましくは５分〜２時間である。

【0061】

別の実施形態において、ＭＩＸＴＩＭＥ０は４５分〜５時間、より好ましくは４５分〜２．５時間、更により好ましくは４５分〜２時間、殊に４５分〜１．５時間である。

【0062】

好ましくは、ＭＩＸＴＩＭＥ０はＴＩＭＥ０の一部であり；より好ましくは、前記混合はＴＩＭＥ０の初めに行われる。

【0063】

好ましくは、前記混合中、すなわちＭＩＸＴＩＭＥ０中の反応温度は−１０〜５℃、より好ましくは−５〜５℃、更により好ましくは−５〜２℃、殊に−２〜１℃であり；より好ましくは、ＭＩＸＴＩＭＥ０後、すなわち残りのＴＩＭＥ０の間、反応温度は室温に上げられる。

【0064】

本発明によるＲＥＡＣ０は低含量の式（ＬＡＣＴ）の化合物を提供し、ここでＲ２およびＲ３は本明細書で定義されている通りであり、またその全ての好ましい実施形態を含む。

【化13】

【0065】

好ましくは、式（ＬＡＣＴ）の化合物はＲＥＡＣ１に対して要望通り置換され；式（ＬＡＣＴ）の化合物の実施形態は式（ＬＡＣＴ−４−Ｈ）の化合物および式（ＬＡＣＴ−４−Ｃｌ）の化合物である。

【化14】

【0066】

ＲＥＡＣ０の後、式（Ｉ）の化合物は溶媒の蒸発、ＲＥＡＣ０中に生成したＢＡＳＥ０の塩の除去、好ましくは沈殿およびろ過による前記除去、真空中での生成物の濃縮、結晶化のような当業者に公知の標準的な方法によって単離することができる。

【0067】

式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の脱保護によって；
好ましくは水の存在下における酸による式（ＩＩ）の化合物の脱保護によって式（３）の化合物に変換することができる。

【0068】

従って、本発明のさらなる主題は、ＲＥＡＣ１および式（ＩＩ）の化合物の脱保護を含む式（３）

【化15】

の化合物の製造方法であり；ここで、ＲＥＡＣ１および式（ＩＩ）の化合物は本明細書で定義されている通りであり、またその全ての実施形態を含む。

【0069】

好ましくは、脱保護は水の存在下で酸を用いて行われ；
好ましくは、脱保護に使用される酸はＡＣＩＤ２であり、ＡＣＩＤ２はＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４または酢酸であり；
より好ましくは、ＡＣＩＤ２はＨＣｌである。

【0070】

式（３）の化合物は、式（ＩＩＩ−１ＡＣＩＤ２）の化合物、式（ＩＩＩ−２ＡＣＩＤ２）の化合物、特に式（３−１ＨＣｌ）の化合物、式（３−２ＨＣｌ）の化合物のような、１または２当量のＡＣＩＤ２との塩として得られる。

【化16】

【0071】

式（３）の化合物、式（ＩＩＩ−１ＡＣＩＤ２）の化合物および式（ＩＩＩ−２ＡＣＩＤ２）の化合物はまた、例えば一水和物または二水和物として、例えば式（３−１ＨＣｌ−１Ｈ２Ｏ）の一塩酸塩一水和物化合物として、といったように水和物として結晶化することもできる。

【化17】

【0072】

好ましくは、脱保護された式（ＩＩ）の化合物がＲＥＡＣ１によって製造されている。

【0073】

式（ＩＩ）の化合物は３つの保護残基、すなわちエステル残基および２つのベンジリデン残基により保護されている。これら３つの保護残基の脱保護による除去は２つまたは３つの逐次的な脱保護反応で逐次的に行うことができ、保護基の逐次的な除去に対する一例はＲ１がベンジルであり、Ｒ２およびＲ３がベンジリデン残基である状況であり、この場合Ｒ１は触媒によって除去することができ、一方Ｒ２およびＲ３は酸加水分解により除去することができ、または３つ全ての保護残基の脱保護を１つの脱保護反応で行うことができ、例えばＲ１がＣ１−４アルキル残基であり、Ｒ２およびＲ３が前記ベンジリデン残基であるとき、３つ全ての保護基は酸加水分解によって同時に除去することができる。そこで、式（ＩＩ）の化合物の脱保護はエステル残基中のアルコキシ残基Ｒ１−Ｏ−の除去によりそれぞれの酸残基を提供することを含んでおり、アミノ残基からの２つのベンジリデン残基の除去を含む。

【0074】

好ましくは、脱保護は１つの反応ＲＥＡＣ２で行われ、すなわち、全ての保護残基がこの１つの反応ＲＥＡＣ２で同時に除去される。

【0075】

好ましくは、脱保護のためのＡＣＩＤ２のモル量は式（ＩＩ）の化合物のモル量の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍、更により好ましくは少なくとも４倍である。

【0076】

好ましくは、脱保護のための水のモル量は式（ＩＩ）の化合物のモル量の少なくとも３倍、より好ましくは少なくとも４倍、更により好ましくは少なくとも５倍である。

【0077】

好ましくは、ＡＣＩＤ２は水性ＡＣＩＤ２の形態で使用され；
好ましくは、脱保護に使用される水性ＡＣＩＤ２は少なくとも１Ｎ、より好ましくは少なくとも２Ｎ、更により好ましくは少なくとも３Ｎの水性ＡＣＩＤ２であり；
好ましくは、脱保護に使用される水性ＡＣＩＤ２は１〜１３Ｎ、より好ましくは２〜１３Ｎ、更により好ましくは３〜１３Ｎの水性ＡＣＩＤ２である。

【0078】

ＡＣＩＤ２がＨＣｌである場合には、好ましくは３５ｗｔ％の水性ＨＣｌまたは１２Ｎの水性ＨＣｌのような濃ＨＣｌが使用される。

【0079】

好ましくは、脱保護の反応温度は５０〜２００℃、より好ましくは７５〜１８０℃、更により好ましくは９５〜１６０℃である。

【0080】

別の実施形態において、脱保護の反応温度は好ましくは５０〜２００℃、より好ましくは７５〜１８０℃、更により好ましくは９５〜１８０℃、殊に１１０〜１８０℃、より殊に１３０〜１８０℃、更により殊に１４０〜１８０℃、特に１４０〜１７０℃であり；好ましくはこれらの範囲の反応温度は脱保護が連続的に行われるときに適用される。

【0081】

好ましくは、脱保護の反応時間は１分〜４８時間、より好ましくは１０分〜２４時間、更により好ましくは３０分〜１２時間、殊に３０分〜６時間、より殊に３０分〜２時間である。

【0082】

好ましくは、脱保護は大気圧〜５００バールのような大気圧または昇圧下で；より好ましくは例えば大気圧〜５００バール、更により好ましくは例えば大気圧〜２５０バール、殊に例えば大気圧〜１００バールで行われる。

【0083】

昇圧は窒素またはアルゴンのような不活性ガスを使用することによって適用することができる。

【0084】

脱保護、特にＲＥＡＣ２は、脱保護が１つの反応ＲＥＡＣ２で行われるとき、連続的に行うことができる。ＲＥＡＣ１および脱保護の両方を連続的および逐次的に行うことができ、これはＲＥＡＣ１からの反応混合物を脱保護のための供給材料として直接使用して行うことができる。

【0085】

脱保護が行われる圧力は、選ばれた温度における反応混合物の蒸気圧であることができ、または、脱保護が連続的に行われるとき、殊にＲＥＡＣ１および脱保護が連続的に逐次的に行われるとき、脱保護が行われる圧力は背圧調整装置により設定された選ばれた圧力であることができ、本明細書中に記載されているように供給材料はこの背圧調整装置に抗してポンプで供給される。

【0086】

脱保護の後、式（３）の化合物は、それ自体が当業者に公知である、揮発性成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せのような標準的な方法により単離することができる。

【0087】

本発明のさらなる主題は式（２−４−Ｃｌ）の化合物、式（２−４−Ｂｒ）の化合物および式（２−４−ＣＦ_３）の化合物である。

【実施例】

【0088】

Ｌ−オルニチンメチルエステル二塩酸塩：Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄから購入、ｗｗｗ．ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ．ｃｏ．ｕｋ、カタログ番号４２９７６２、（Ｓ）−２，５−ジアミノペンタン酸メチル二塩酸塩、ＣＡＳ ４０２１６−８２−８
４−クロロベンズアルデヒド：９７％純度、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＴＨＦ中１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ
フルオロホルム：９９．９９５％純度、Ｍｅｓｓｅｒ Ｇｒｏｕｐ ＧｍｂＨ（Ｂａｄ Ｓｏｄｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）
２ メチルテトラヒドロフラン無水物：≧９９％純度、阻害剤フリー、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ ＢＶＢＡ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）
テトラヒドロフラン無水物：≧９９％、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ ＢＶＢＡ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）
濃ＨＣｌ：水中３５％、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．（ＵＫ）
ジクロロメタン：＞９８％純度、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．（ＵＫ）
クロロホルム：９９．２％純度、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．（ＵＫ）
トリメチルアミン：≧９９％、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｓｅｅｌｚｅ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ））

【0089】

一般
^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚ装置に記録した。化学シフト（デルタ）は内部標準としてのＴＭＳからのｐｐｍ低磁場で表す。文字ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、およびｍはそれぞれ一重項、二重項、三重項、四重項、および多重項を意味して使用される。トリフルオロトルエンは^１９Ｆ ＮＭＲに対する内部標準として使用した。

【0090】

実施例１
（Ｓ）−２，５−ビス（（ベンジリデン）アミノ）ペンタン酸メチル、式（１−Ｈ）の化合物
磁気撹拌棒を有する乾燥した２０ｍＬの容器に１．５３０ｇ（７．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＬ−オルニチンメチルエステル二塩酸塩を仕込み、密封し、アルゴンで三回フラッシした。７ｍＬのＣＨＣｌ_３を加えて１Ｍ溶液を得た後１．４２ｍＬ（１３．９３ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）のベンズアルデヒドを加えた。得られた撹拌された溶液を０℃に冷却した。２．１３ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）のトリエチルアミンを１０分にわたって加えた後、混合物を徐々に室温まで温め、ＲＴで２４ｈ撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４に通してろ過し、得られた淡黄色のろ液を真空下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで処理してＥｔ_３Ｎ・ＨＣｌを沈殿させた。生成した無色の沈殿をろ取し、得られたろ液を真空中で濃縮して式（１）の化合物を得た。
収率：２．２１３６ｇ（６．８７ｍｍｏｌ、９８％）、黄色の粘稠な油。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.68-7.56 (m, 4H), 7.47-7.29 (m, 12H), 7.20-7.08 (m, 4H), 4.10 (dd, ³J_HH = 8.0 Hz, ³J_HH = 5.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (t, ³J_HH= 6.8 Hz, 2H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 2H).

【0091】

実施例２
アルファジフルオロメチルオルニチン二塩酸塩（ＤＦＭＯ）、式（３−２ＨＣｌ）の化合物
図１は、式（ＩＩ）の化合物を連続的に製造するのに使用することができる代表的な反応器セットアップを示す。

【0092】

図１に示した反応器セットアップ全体を、ポンプＰ１および２５０マイクロリットル／分の流量ＦＲ１で、そしてポンプＰ２および２５０マイクロリットル／分の流量ＦＲ２で、それぞれの注入ループＦＬ１（０．８ｍｍ内径、１．５９ｍｍ外径、内容積２．０ｍＬ）およびＦＬ２（０．８ｍｍ内径、１．５９ｍｍ外径、内容積２．５ｍＬ）に通し、第１のＹ形コネクターＹＳＣ１を介して第１の滞留ループＲＬ１（１／１６インチ外径；０．８ｍｍ内径；２．０ｍＬ滞留容積）および前方へ、第２の滞留ループＲＬ２（１／１６インチ外径；０．８ｍｍ内径；６．１ｍＬ滞留容積）、第３の滞留ループＲＬ３（１／８インチ外径；１．６ｍｍ内径；２．０ｍＬ滞留容積）および背圧調整のための装置ＢＰＲを通して、乾燥ＴＨＦをポンプで供給することにより純粋な溶媒でフラッシし、さらにＲＬ１とＲＬ２との間で第２のＹ形コネクターＹＳＣ２を介して加圧瓶から８．３ｍＬ／分の流量ＦＲ３で、セットアップの内圧が１２バールに達するまでＣＨＦ_３を流れの中に供給した。このプロセスには約１０分かかった。

【0093】

実施例１に従って製造した式（１）の化合物（１．００ｍｍｏｌ）を正味のＴＨＦに溶かし、ＴＨＦで２．００ｍＬ（０．５ｍｏｌ／Ｌ、１ｅｑ）に希釈し、ポンプＰ１を介して供給材料ＦＥＥＤ１として使用した。

【0094】

ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ、２ｅｑ）を、ポンプＰ２を介して供給材料ＦＥＥＤ２として使用した。

【0095】

ＦＥＥＤ１のポンプによる供給はＦＥＥＤ２の１分前に開始した。両方の供給材料はそれぞれのＦＬ１およびＦＬ２に介して−３０℃の温度の冷却槽内に配置されたＹＳＣ１を通してポンプで供給した。

【0096】

流量ＦＲ１および流量ＦＲ２は２５０マイクロリットル／分であった。

【0097】

合わせた混合物を次いで、−３０℃の温度を有する冷却槽内に配置されたＲＬ１に通した。得られた反応混合物の流れを、ＣＨＦ_３であり、８．３ｍＬ／分（標準状態の気体流；３ｅｑのＣＨＦ_３に対応する）のＦＲ３で、−１５℃の温度を有する冷却槽内に配置されたＹＳＣ２中に供給された第３の供給材料ＦＥＥＤ３と接触させ、得られた反応混合物流を次いで、−１５℃の温度を有する冷却槽内に配置されたＲＬ２に通し、ＴＲ２を出て行く反応混合物の流れを次いで、２５℃の温度を有する槽内に配置されたＲＬ３に通すことによって温め、セットアップ内圧力を１２バールに保っているＢＰＲに通した後集めた。ＢＰＲを通った後にこの反応混合物中の^１９Ｆ−ＮＭＲで決定された収率は＞９５％であった。

【0098】

ＴＲ１、ＴＲ２およびＴＲ３の寸法ならびに流量ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３から、ＴＲ１内の滞留時間ＲＥＳ１は４分、ＴＲ２内の滞留時間ＲＥＳ２は１２分、ＴＲ３内の滞留時間ＲＥＳ３は４分であった。

【0099】

式（２）の化合物を含む反応混合物を真空中で乾燥し、１０ｍＬのＥｔ_２Ｏで希釈した。ろ過後ろ液を真空中で濃縮し、１０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋ 単一モードマイクロ波装置）で１５０℃に４５分加熱し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。水性層を活性炭と混合し、活性炭はその後ろ過して除いた。粗生成物を真空中で濃縮した後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨから再結晶した。
式（３−２ＨＣｌ）の化合物の収率：１９４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ、７６％） 無色の粉末
ｍｐ ２２８℃
¹H-NMR (300.36 MHz, D₂O): δ = 6.33 (t, ²J_HF= 53.2 Hz, 1H), 3.02 (t, ³J_HH = 7.6 Hz, 2H), 2.16-1.53 (m, 4H)
¹³C NMR (75 MHz, D₂O): δ = 168.8(d, ³J_CF= 5.9 Hz), 114.9 (dd, ¹J_CF = 248.4 Hz, ¹J_CF= 246.0 Hz), 65.1 (dd, ²J_CF = 21.3 Hz, ²J_CF= 16.6 Hz), 38.7, 27.7 (d, ³J_CF = 5.0 Hz), 20.9
¹⁹F NMR (282 MHz, D₂O): δ = 126.83 (dd, ²J_FF= 281.6 Hz, ²J_HF = 52.6 Hz), -132.39 (dd, ²J_FF= 281.6 Hz, ²J_HF = 53.8 Hz)

【0100】

実施例３〜８
表１に掲げる差をつけて実施例２を繰り返した。ＢＰＲを通過した後に集めた反応混合物の収率を^１９Ｆ−ＮＭＲで決定した。

【0101】

【表1】

【0102】

実施例９
様々なビスイミンで保護オルニチンメチルエステル、式（Ｉ）の化合物
オルニチンメチルエステルのＮＨ_２−残基に対する様々な保護基がいろいろなベンズアルデヒド類似体を用いて適用された。得られたビスイミンはクロマトグラフィーに対して安定ではなかったので、収率および純度はニトロメタンを内部標準として用いた^１Ｈ ＮＭＲによって決定した。

【0103】

一般的な実験手順：
磁気撹拌棒を備えた乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに（Ｓ）−２，５−ジアミノペンタン酸メチル二塩酸塩（０．５０ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）および対応するベンズアルデヒド誘導体、式（ＩＶ）の化合物（２当量、４．５６４ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、アルゴンで三回フラッシした。クロロホルム（５ｍＬ）を加え、撹拌し、無色の反応混合物を０℃に冷却した。１０分にわたるトリエチルアミン（６３２マイクロリットル、４．５６４ｍｍｏｌ、２当量）の添加後反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。淡黄色の残留物をＥｔ_２Ｏで処理してＥｔ_３Ｎ・ＨＣｌを沈殿させた。生成した無色の沈殿をろ過して除き、得られたろ液を真空中で濃縮した。残留物の収率および純度を^１Ｈ ＮＭＲで検査した。結果を表２に示す。

【0104】

【表2】

【0105】

実施例１０
４−クロロベンズアルデヒド保護オルニチンメチルエステル、式（１−４−Ｃｌ）の化合物
磁気撹拌棒を備えた乾燥した２Ｌの丸底フラスコに（Ｓ）−２，５−ジアミノペンタン酸メチル二塩酸塩（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（２４．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を仕込み、密封し、アルゴンで三回フラッシした。無水のジクロロメタン（７５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を撹拌した。無色の反応混合物を０℃に冷却した。１時間にわたるトリエチルアミン（３３．２ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。オフホワイトの残留物をＥｔ_２Ｏで処理してＥｔ_３Ｎ・ＨＣｌを沈殿させた。生成した無色の沈殿をろ過して除き、得られたろ液を真空中で濃縮した。得られたオフホワイトの残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃから再結晶して所望の式（１−４−Ｃｌ）の化合物を無色の結晶性固体（４１．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、９２％収率）として得た。
ｍｐ．８９−９２℃
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 2H) ppm
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172.4, 162.2, 159.9, 137.3, 136.6, 134.7, 134.2, 129.8, 129.3, 129.0, 128.9, 73.3, 61.2, 52.3, 31.3, 27.4 ppm

【0106】

式（１−４−Ｃｌ）の化合物の安定性を決定するために、８つのＮＭＲ管に１００ｍｇの式（１−４−Ｃｌ）の化合物および内部標準としての１０ｍｇのＣＨ３ＮＯ２を仕込み、キャップで密封し、−３０℃で保存した。次いでサンプルの純度を^１Ｈ ＮＭＲにより１０日間にわたって決定した。式（１−４−Ｃｌ）の化合物の顕著な分解は検出されなかった。

【0107】

従って、式（１−４−Ｃｌ）の化合物はアルゴン下低温（−３０℃）で分解することなく長時間保存することができ、室温で少なくとも２週間ベンチ安定であった。

【0108】

水含量をＭｅｔｒｏｈｍ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで「Ａｑｕａｓｔｅｒ Ｃｏｍｂｉ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ｆｒｉｔｌｅｓｓ」を用いてＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により決定したところ、１４７５ｐｐｍ Ｈ_２Ｏの濃度が見出された。

【0109】

実施例１１
アルファジフルオロメチルオルニチン一塩酸塩一水和物（ＤＦＭＯ）、式（３−１ＨＣｌ−１Ｈ２Ｏ）の化合物
図２は、式（３）の化合物を連続的に製造するのに使用することができる代表的な反応器セットアップを示す。

【0110】

図２の反応器セットアップは、２−ＭｅＴＨＦ中の式（１−４−Ｃｌ）の化合物の溶液（ＦＥＥＤ１）、ＬｉＨＭＤＳの市販溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＦＥＥＤ２）および濃ＨＣｌ（水中３５ｗｔ％）（ＦＥＥＤ４）を導入するために３つの連続的に作動する注射器ポンプ（２×Ａｓｉａ Ｓｙｒｒｉｓ、即ちポンプＰ１およびポンプＰ２、１×ＨｉｇｈＴｅｃ Ｚａｎｇ Ｓｙｒｄｏｓ、すなわちポンプＰ４）からなっていた。ＦＥＥＤ１、ＦＥＥＤ２およびＦＥＥＤ４は注射器ポンプを介して直接供給した。実験を開始するために、乾燥２−ＭｅＴＨＦをＦＥＥＤ１の流量＝０．８ｍＬ／分およびＦＥＥＤ２＝１．２ｍＬ／分でポンプにより供給することによって全部の反応器セットアップをフラッシした。ＨＣｌはＦＥＥＤ４＝１ｍＬ／分で導入した。フルオロホルムはＢｒｏｎｋｈｏｒｓｔの較正質量流制御器（ＭＦＣ）を用いて９．２３ｍＬ／分（１．０５当量）の流量で反応器に導入した。反応器の内圧はおよそ１０分後１２バールの標的圧力に達した。

【0111】

式（１−４−Ｃｌ）の化合物（１００ｍｍｏｌ）を生の２−ＭｅＴＨＦに溶かし、２つの容量フラスコ中２−ＭｅＴＨＦで２００ｍＬに希釈した（ＦＥＥＤ１、０．５Ｍ）。ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ、８００ｍＬ）をＦＥＥＤ２として使用した。注射器ポンプを介して直接供給したＦＥＥＤ１およびＦＥＥＤ２を冷却槽（−３０℃）内のＹ形コネクターＹＳＣ１（Ｙ Ａｓｓｅｍｂｌｙ ＰＥＥＫ １／４−２８ ０．０４０ｉｎ）で合わせた。合わせた混合物を−３０℃の第１の滞留ループＲＬ１（外径１／８ｉｎ、内径０．８ｍｍ；滞留容積Ｖ１＝４．０ｍＬ）に通した後、混合物をＳｙｒｒｉｓ Ａｓｉａガラス静的ミキサーＭ１（内容積１ｍＬ）内でフルオロホルムと合わせた。次いで混合物を２５℃で第２の滞留ループＲＬ２（外径１／８ｉｎ；内径０．８ｍｍ；滞留容積Ｖ２＝１４ｍＬ）に通し、Ｔ−形コネクターＴＳＣ１（Ｔ Ａｓｓｅｍｂｌｙ ＰＴＦＥ １／４−２８ ０．０４０ｉｎ）内でＦＥＥＤ４と混合した。合わせた流れを次いで１６０℃の第３の滞留ループＲＬ３（外径１／８ｉｎ；内径０．８ｍｍ；滞留容積Ｖ３＝４０ｍＬ）に通し、流れ系を調節可能な背圧調整器ＢＰＲ（Ｚａｉｐｕｔ ＢＰＲ−１０）に通した。

【0112】

実験は２４ｍｍｏｌ／時のスループットで４時間行った。

【0113】

使用した背圧は１２バールから１５バールに上昇した。

【0114】

全反応器セットアップ内の滞留時間は２３分であった。

【0115】

二相の反応混合物を３．５時間（８４ｍｍｏｌ）収集し、水性相をＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を小量のＨ_２Ｏに溶かし、Ｅｔ_３Ｎを用いてｐＨを４に調節した。得られたスラリーをろ過し、冷たい無水ＥｔＯＨおよびＣＨＣｌ_３で洗浄した。残留物をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏで再結晶してアルファジフルオロメチルオルニチン一塩酸塩一水和物を無色の粉末として得た（１７．０５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、８６％収率）。
Ｍｐ．２２８℃
¹H NMR (300.36 MHz, D₂O): δ = 6.46 (t, 2JHF = 52.8 Hz, 1H), 3.05 (t,3JHH = 7.6 Hz, 2H), 2.25-1.97 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 1H) ppm
¹³C NMR (75 MHz, D2O): δ = 167.8 (d, 3JCF = 6.4 Hz), 114.0 (dd, 1JCF = 249.7 Hz, 1JCF = 247.0 Hz), 64.5 (dd, 2JCF = 20.4 Hz, 2JCF = 18.7 Hz), 38.8 (d, 3JCF = 7.3 Hz), 31.6 (d, 4JCF = 3.2 Hz), 20.8 ppm
¹⁹F NMR (282 MHz, D2O): δ = -126.28 (dd, 2JFF = 283.5 Hz, 2JHF = 52.4 Hz), -131.76 (dd, 2JFF = 283.5 Hz, 2JHF = 52.4 Hz) ppm

【0116】

式（２−４−Ｃｌ）の化合物からその完全に脱保護された類似体への変換率を、^１Ｈ ＮＭＲにより乾燥した残留物の式（２−４−Ｃｌ）の化合物およびその完全に脱保護された類似体のベースラインで分離されたＣＨＦ_２ピークの積分によって測定した。変換率＞９９％。

【要約】

本発明は、ＣＨＦ３およびＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を用いたジベンザルジイミンオルニチンエステルのジフルオロメチル化による、保護されたジフルオロメチルオルニチンの製造方法を開示し、保護されたジフルオロメチルオルニチンはその後の酸性条件下水の存在下での脱保護により脱保護されたジフルオロメチルオルニチンの塩に変換することができる。

【図1】

【図2】