特許 6784596 乱用防止機能を備えた医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6784596

(24)【登録日】2020年10月27日

(45)【発行日】2020年11月11日

(54)【発明の名称】乱用防止機能を備えた医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20201102BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20201102BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20201102BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20201102BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20201102BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20201102BHJP

   A61K 31/135 20060101ALI20201102BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201102BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/38

   A61K47/10

   A61K9/20

   A61K47/14

   A61K9/36

   A61K31/485

   A61K31/135

   A61P25/04

【請求項の数】19

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2016-560032(P2016-560032)

(86)(22)【出願日】2016年6月29日

(86)【国際出願番号】JP2016069190

(87)【国際公開番号】WO2017002829

(87)【国際公開日】20170105

【審査請求日】2019年6月4日

(31)【優先権主張番号】特願2015-130840(P2015-130840)

(32)【優先日】2015年6月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113583

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 範子

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100119622

【弁理士】

【氏名又は名称】金原 玲子

(72)【発明者】

【氏名】矢田 修一

(72)【発明者】

【氏名】早川 良一

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 敦俊

(72)【発明者】

【氏名】矢野 秀樹

【審査官】 山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５１４７３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２９９９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００５１２９８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１３７７１６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ３１／１３５

Ａ６１Ｋ ３１／４８５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも（Ａ）〜（Ｃ）の３種の顆粒から成り、乱用者が乱用しようとしたときに抵抗性を示す乱用防止製剤。
（Ａ）薬理上活性な薬物、セルロース系高分子と可塑剤を含む顆粒で、粉砕に対して機械的強度をもつ特性を有する顆粒
（Ｂ）ポリエチレンオキサイド、及びエチルセルロースを含む顆粒
（Ｃ）製剤を崩壊させる成分を含む顆粒

【請求項2】

セルロース系高分子がヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、エチルセルロース又はヒプロメロースフタレート、可塑剤がクエン酸トリエチル又はトリアセチンである、請求項１に記載の乱用防止製剤。

【請求項3】

製剤を崩壊させる成分が崩壊剤である、請求項１又は請求項２に記載の乱用防止製剤。

【請求項4】

崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３に記載の乱用防止製剤。

【請求項5】

製剤中に半天然水溶性高分子が含まれる請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【請求項6】

半天然水溶性高分子がカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項５に記載の乱用防止製剤。

【請求項7】

有機溶媒に溶解すると粘性を示す高分子が含まれる、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【請求項8】

有機溶媒に溶解すると粘性を示す高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項７に記載の乱用防止製剤。

【請求項9】

薬理上活性な薬物が、麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、又は向精神薬である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【請求項10】

薬理上活性な薬物が、ヒドロモルフォンおよびその塩、ヒドロコドンおよびその塩、オキシコドンおよびその塩、又はトラマドールおよびその塩である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【請求項11】

剤形が経口固形製剤である、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【請求項12】

剤形が錠剤である、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【請求項13】

即放性を示す請求項１２に記載の乱用防止製剤。

【請求項14】

徐放性を示す請求項１２に記載の乱用防止製剤。

【請求項15】

被膜を施した顆粒（Ａ）を含む、請求項１４に記載の乱用防止製剤。

【請求項16】

被膜がエチルセルロースを主成分とするコーティング基剤である、請求項１５に記載の乱用防止製剤。

【請求項17】

請求項１〜請求項１６のいずれか１に記載の乱用防止製剤を得るための、薬理上活性な薬物を含む顆粒（Ａ）と、ポリエチレンオキサイドを含む顆粒（Ｂ）をそれぞれ別々に製造し、それらの顆粒を含む混合末を圧縮成型する製造方法。

【請求項18】

顆粒（Ｂ）を製造するために熱をかけないプロセスを含む、請求項１７に記載の製造方法。

【請求項19】

癌性疼痛又は精神疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の乱用防止製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬理学的に活性な化合物を含む乱用防止機能を備えた医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

薬理学的に活性な物質の多くは、本来意図される使用とは一致しない効果をもたらすために使用されることがある。すなわち、癌性疼痛に用いられる麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬や向精神薬といった薬理活性物質を疾患の治療として適正に使用するのではなく、乱用あるいは悪用することである。例えば、重篤な疼痛のコントロールに優れた効能を示すオピオイドは、多くの場合に、乱用されて酩酊に似た高揚感の状態を誘発し、最悪の場合は乱用した者が死にいたるケースもある。

【0003】

薬理活性物質の乱用を試みる者（乱用者）は、乱用を可能にするために種々の方法を用いる。例えば錠剤またはカプセル剤を砕いたり、すりつぶして得られた粉末を口から飲むこと、あるいは鼻から吸い込むことで、乱用者が所望する結果、すなわち、酩酊様の高揚感を得ることができる。または、乱用者が錠剤やカプセル剤をすりつぶし、得られた粉末から水性の液体を介して薬理活性物質を抽出し、得られた溶液を非経口的に、特に静脈内へ投与して、酩酊様の高揚感を得ることができる。あるいは、乱用者がエタノールにとどまらず種々の有機溶媒から薬理活性物質を抽出し、有機溶媒留去後の粉末を水性の液体に溶解後に注射する、あるいは粉末をそのまま鼻から吸引する手法も考えられる。

【0004】

現在、米国では薬理活性物質の乱用が非常に大きな社会問題と発展している。Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）は医薬品における乱用を防止するために、ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｏｒｙとしてＡｂｕｓｅ−ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ−ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇを２０１５年４月に発表した。その中には薬物乱用を回避するための種々のアプローチについて記載されている。

【0005】

例えば、薬理活性物質に加えて有害な薬剤あるいはアンタゴニストを含む製剤で、それらが不正使用される場合にのみ、有害な作用あるいは拮抗効果をもたらすように組み込むことが提案されている。別の例では、製剤の機械的性質、特に機械的強度を増大させることにより薬物乱用を回避することが挙げられる。このような製剤の主な利点は、乱用者が用いる通常の手段、例えば、乳鉢中でのすりつぶし又はハンマーによる粉砕で、製剤を粉末化することが不可能であること、又は少なくとも注射できないこと、あるいは鼻から吸うことが実質的に妨げられることである。

【0006】

オピオイドを含む徐放性製剤では、乱用時に製剤を粉砕できないようにすること、また適正使用した場合に十分な治療効果を得ることの課題がある。ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献１）によると、オピオイド、合成あるいは天然ポリマーやワックスを含む徐放性製剤が、粉砕できない耐破壊性（機械的強度）を有することを発見したとある。その発明によると、ポリマー（ポリエチレンオキサイド）の特性を利用して製した徐放性製剤の機械的強度は、乱用者が粉砕することができない程強く、噛み砕いて口から飲むこともできず、鼻から吸うことも不可能となる。また、用いているポリマー（ポリエチレンオキサイド）は、水に触れると高い粘性を示す特性を有しているため、注射筒では液を吸えないことから、乱用者は注射することはできない。

【0007】

また、乱用に対して抵抗性を示さなければならないのは、徐放性製剤に限ることではない。すなわち、適性使用する場合に、特に速やかに鎮痛効果を得たい場合は、薬理活性物質の速やかな放出が必要となる課題がある。ＷＯ２０１３／０１７２４２（特許文献２）は、マトリックス材料と複数の微粒子を含み、前記微粒子には薬理活性物質とポリアルキレンオキシドを含み、マトリックス材料内に前記微粒子を埋め込むことで不連続相を形成する乱用防止製剤に関する発明である。この発明によると、薬理活性物質は製剤から速やかに放出するため、速やかな薬理効果が期待され、さらに微粒子の機械的強度が十分であるため、微粒子が粉砕されず、鼻から吸うことが不可能となる。また、用いているポリマー（ポリエチレンオキサイド）は、水に触れると高い粘性を示す特性を有しているため、注射筒では液を吸えないことから、乱用者は注射することはできない。

【0008】

同様に、特表２００８−５２０６３４（特許文献３）によると、増粘剤を含む微粒子に低融点のワックスを配合した顆粒の特性として、水に触れたときに高い粘性を示すので、乱用者が注射することができない。さらに顆粒を粉砕してもペースト状となるため乱用者は鼻から吸うことが不可能となる。

【0009】

また、特表２００９−５３７４５６（特許文献４）によると、薬理活性物質を含む顆粒に薬理活性物質の放出を制御するための被膜を施し、増粘剤およびイオン交換樹脂がその顆粒と共存する徐放性製剤の発明であるが、これらは、粉砕により顆粒が粉砕されても、粉砕前後で薬理活性物質の溶出挙動が変わることはなく、増粘剤およびイオン交換樹脂により、顆粒中の薬理活性物質が水、アルコール飲料、非アルコール飲料へ遊離することを防ぐことができるとある。

【0010】

しかしながら、これらの先行技術は、以下の点において満足できるものではない。

【0011】

ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献１）では、十分な機械的強度を持つ徐放性製剤を製造する場合に、用いるポリエチレンオキサイドの特性から、特殊な製造装置が必要となるため、汎用な手法であるとはいえない。ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献１）、ＷＯ２０１３／０１７２４２（特許文献２）に共通して用いられているポリエチレンオキサイドは、その物質特性から軟化点以上の温度をかけることで、機械的強度のある（柔軟性のある）錠剤や顆粒となり、乱用防止機能をもつ製剤を提供することはできるが、ポリエチレンオキサイドはそもそも熱には不安定な物質であり、それ自身が分解してその機能が減少することのみならず、その分解物が複合的に薬理活性物質と反応し、薬理活性物質が分解するため（非特許文献１、２）、熱をかけて製造する方法（溶融押し出し法）が必ずしも最良の方法とはいえない。

【0012】

溶融押し出し法を採用する場合は、ポリエチレンオキサイドを安定化するためα−トコフェロールやジブチルヒドロキシトルエンなどの安定化剤を配合することもあるが、安定化剤の適正量や安全性、医薬品の安定性、他の機能をもつ医薬品添加剤への影響を確認するため（非特許文献３、４）、開発のための費用や時間がよりかかってしまう点も上げられる。

【0013】

特表２００８−５２０６３４（特許文献３）では、有効性や安全性に関わる放出速度について具体的に示されていないため、適正使用された場合の有効性や安全性が確保できるか十分ではない。

【0014】

また、乱用者による乱用において、特に薬理活性物質の抽出は、エタノールにとどまらず、種々の有機溶媒が用いられ、有機溶媒留去後の粉末を水性の液体に溶解して注射する、あるいはそのまま粉末を鼻から吸引する手法も考えられる。ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献１）、ＷＯ２０１３／０１７２４２（特許文献２）で用いられているポリエチレンオキサイドは、水と親和性があり高粘性を示す特性があるため、乱用防止製剤の開発には適した医薬品添加剤ではあるが、溶融押し出し法で製した製剤では、メタノール等の有機溶媒を用いた抽出性が高くなるため、乱用者が行う薬理活性物質の抽出に対して万全ではない。また、特表２００９−５３７４５６（特許文献４）で用いられている技術は、抽出する溶液が水、エタノールおよびそれらの混合溶媒、通常飲用可能な溶液に限定されていて、例えば、メタノール、他の有機溶媒を用いて抽出する方向へ乱用者を誘発するため、十分とはいえない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】ＷＯ２００６／００２８８４

【特許文献2】ＷＯ２０１３／０１７２４２

【特許文献3】特表２００８−５２０６３４

【特許文献4】特表２００９−５３７４５６

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ, Ｈｏｎｇ Ｗｅｎ, Ｋｉｎａｍ Ｐａｒｋ, ２０１１

【非特許文献2】Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ. Ｃｒｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｍｍａｔｅｒｉａｌ ２３, ４２４１−４２４８ (２００２)

【非特許文献3】Ｓｒｉｄｈａｒ Ｔｈｕｍｍａ ｅｔ ａｌ, ＥｕｒｏｐｉａｍＪｏｕｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ７０, ６０５−６１４ (２００８)

【非特許文献4】Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ, Ｃｌｉｖｅ Ｇ. Ｗｉｌｓｏｎ, ２０１１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

本発明の課題は、乱用防止機能を有する医薬組成物を提供することで、乱用者の薬理活性成分（薬物）の乱用（鼻からの吸引による乱用、注射による乱用、薬物を抽出し、鼻からの吸引あるいは注射による乱用）を防ぐことにある。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明者らは、乱用者の薬物の乱用（鼻からの吸引による乱用、注射による乱用、薬物を抽出し、鼻からの吸引あるいは注射による乱用）を防ぐことを解決すべく鋭意研究を行った結果、物理的なバリアあるいは化学的なバリアを兼ね備えた乱用防止機能を有する医薬組成物を見出して、本発明を完成するに至った。すなわち、薬物を含有する機械的強度のある顆粒を含む医薬組成物で、水を含む溶媒に接触するとその溶液が粘性を示すもので、水を含む溶媒、種々の有機溶媒あるいはその混合系で、薬物が容易に抽出されない抽出耐性を示す特性を利用し、乱用者の乱用（鼻からの吸引による乱用、注射による乱用、薬物を抽出し、鼻からの吸引あるいは注射による乱用）を防ぐことである。

【0019】

従来の乱用防止製剤でのポリエチレンオキサイドの用い方は、ポリエチレンオキサイドが薬物の近くに存在し、かつその物質特性から軟化点以上の温度をかける手段が取られてきた。その結果、機械的強度のある（柔軟性のある）よりリジットな錠剤や顆粒が出来上がり、乱用防止製剤の提供を可能とした。しかしながら、ポリエチレンオキサイドは熱には不安定な物質であり、それ自身が分解してその機能が減少することのみならず、その分解物が複合的に薬物と反応し薬物が分解することも考えられるため、熱をかけて製造する方法（溶融押し出し法）が必ずしも最良の方法とはいえない。また、溶融押し出し法で錠剤を得える方法は特殊な装置が必要なため、汎用であるとはいえない。

【0020】

さらに、ポリエチレンオキサイドと薬物とを物理的に分離する考え方もあるが、乾式造粒のように熱を用いない製法で製したポリエチレンオキサイドの顆粒は物理的強度が低く、乱用防止機能としては不十分であることがわかった。

【0021】

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、製剤の安定性を容易に確保するために、ポリエチレンオキサイドと薬物は別々の顆粒とし、薬物を含む顆粒には水溶性ポリマー（セルロース誘導体）と可塑剤によって機械的強度のある（柔軟性のある）顆粒をつくり、ポリエチレンオキサイドを含む顆粒と組み合わせると、その医薬組成物は十分に乱用防止の機能を発揮することがわかった。さらに、検討を進めていく上で、錠剤の場合は、ポリエチレンオキサイドの顆粒に疎水性添加剤を加えることで即崩壊性を示すことがわかった。また、後述するように本製剤の薬物放出単位はマルチプルユニットのため、錠剤が速やかに崩壊し、顆粒として分散するように、錠剤の崩壊性を示す成分を顆粒とした。ポリエチレンオキサイドを溶融押し出し法で製した製剤からは、種々の有機溶媒、特にメタノールからの薬物の抽出率が高いことが分かった。その有機溶媒における抽出率を抑えるために、本発明では水溶性高分子を組み合わせることにより、種々の有機溶媒における抽出耐性を得ることを発見した。

【0022】

さらに、適切な治療効果（速やかな治療効果あるいは治療効果の持続）を得るために、薬物の特性に応じて、製剤からの溶出速度を調節・制御しなければならないが、その速度の調節・制御のしやすさ、乱用防止機能の付与のしやすさの点で、薬物の放出単位はシングルユニットではなくマルチプルユニットを選択した。事実、本発明においては、マルチプルユニットからの溶出速度を調節・制御することが可能であることがわかった。すなわち、本発明は医薬組成物からの薬物の放出を調節・制御が可能であり、乱用防止機能を付与する製剤としての医薬組成物が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。

【0023】

本発明は、乱用者が乱用しようとしたときに、物理的なバリアあるいは化学的なバリアを兼ね備えた乱用防止機能を有する医薬組成物、その製造方法、その使用方法を提供することである。

【0024】

すなわち、本発明は、
（１）少なくとも（Ａ）〜（Ｃ）の３種の顆粒から成り、乱用者が乱用しようとしたときに抵抗性を示す乱用防止製剤。

【0025】

（Ａ）薬理上活性な薬物、セルロース系高分子と可塑剤を含む顆粒で、粉砕に対して機械的強度をもつ特性を有する顆粒
（Ｂ）水溶液に分散後に粘性を示す成分を含む顆粒
（Ｃ）製剤を崩壊させる成分を含む顆粒
（２）セルロース系高分子がヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、エチルセルロース又はヒプロメロースフタレート、可塑剤がクエン酸トリエチル又はトリアセチンである、上記（１）に記載の乱用防止製剤。
（３）粘性を示す成分が、粘性がイオン強度に影響されない水溶性高分子である、上記（１）〜（２）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（４）粘性がイオン強度に影響されない水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ペクチン、ポリエチレンオキサイドから選ばれる１種以上である、上記（３）に記載の乱用防止製剤。
（５）粘性がイオン強度に影響されない水溶性高分子が、ポリエチレンオキサイドである、上記（３）に記載の乱用防止製剤。
（６）顆粒（Ｂ）中に、さらに錠剤の崩壊性を促進する疎水性添加剤が含まれる、上記（１）〜（５）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（７）疎水性添加剤がエチルセルロースである、上記（６）に記載の乱用防止製剤。
（８）製剤を崩壊させる成分が崩壊剤である、上記（１）〜（７）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（９）崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、上記（８）に記載の乱用防止製剤。
（１０）製剤中に半天然水溶性高分子が含まれる上記（１）〜（９）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（１１）半天然水溶性高分子がカルボキシメチルセルロースナトリウムである、上記（１０）に記載の乱用防止製剤。
（１２）有機溶媒に溶解すると粘性を示す高分子が含まれる、上記（１）〜（１１）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（１３）有機溶媒に溶解すると粘性を示す高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、上記（１２）に記載の乱用防止製剤。
（１４）薬理上活性な薬物が、麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、又は向精神薬である、上記（１）〜（１３）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（１５）薬理上活性な薬物が、ヒドロモルフォンおよびその塩、ヒドロコドンおよびその塩、オキシコドンおよびその塩又はトラマドールおよびその塩である、上記（１）〜（１３）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（１６）剤形が経口固形製剤である、上記（１）〜（１５）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（１７）剤形が錠剤である、上記（１）〜（１５）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。
（１８）即放性を示す上記（１７）に記載の乱用防止製剤。
（１９）徐放性を示す上記（１７）に記載の乱用防止製剤。
（２０）被膜を施した顆粒（A）を含む、上記（１９）に記載の乱用防止製剤。
（２１）被膜がエチルセルロースを主成分とするコーティング基剤である、上記（２０）に記載の乱用防止製剤。
（２２）上記（１）〜（２１）のいずれか１に記載の乱用防止製剤を得るための、薬理上活性な薬物を含む顆粒（Ａ）と、ポリエチレンオキサイドを含む顆粒（Ｂ）をそれぞれ別々に製造し、それらの顆粒を含む混合末を圧縮成型する製造方法。
（２３）顆粒（Ｂ）を製造するために熱をかけないプロセスを含む、上記（２２）に記載の製造方法。
（２４）癌性疼痛又は精神疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、上記（１）〜（２１）のいずれか１に記載の乱用防止製剤。

【発明の効果】

【0026】

本発明によれば、物理的なバリアあるいは化学的なバリアを兼ね備えた乱用防止機能を有する医薬組成物を提供し、乱用者の乱用を防止することができる。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】製剤例２４の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：水、試験液量：５００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図2】製剤例２５の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：水、試験液量：５００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図3】製剤例２６の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．１Ｎ塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：１００回転）を示す図である。

【図4】製剤例２４の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図5】製剤例２５の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図6】製剤例１３の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図7】製剤例２２の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図8】製剤例２７の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図9】製剤例２８の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：日本薬局方溶出試験第２液、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図10】製剤例２９の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図11】製剤例１４の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【図12】製剤例３０の錠剤における溶出性（試験方法：パドル法、試験液：０．０１N塩酸、試験液量：９００ｍＬ，パドル回転数：５０回転）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0028】

顆粒（Ａ）に含まれるセルロース系高分子とは、可塑剤との相互作用により、フレキシブルな構造特性を示すものである。具体的には、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタレート、エチルセルロース、ヒプロメロースである。

【0029】

可塑剤とは、用いる高分子と相互作用して、高分子がフレキシブルな構造をとるために用いるものであり、用いるセルロース誘導体の特性に応じて組み合わせることができる。具体的には、クエン酸トリエチル、トリアセチン、炭酸プロピレンである。
顆粒（Ａ）に含まれるセルロース系高分子と可塑剤の比率は、十分な強さを有する顆粒が得られればよい。例えば、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとクエン酸トリエチルの場合は、顆粒のコーティング層にクエン酸トリエチルが含まれる場合はその量を除き、顆粒内に含まれるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルに対するクエン酸トリエチルの重量％が、１％〜７０％、好ましくは２％〜６０％、より好ましくは３％〜５０％である。

【0030】

顆粒（Ａ）の機械的強度は、顆粒を粉砕したときに１５０μｍ以上の粒度のものが残ることが好ましい。

【0031】

粘性がイオン強度に影響されない水溶性高分子とは、例えば生理食塩水中での水溶性高分子の粘性が水の場合と比較して同程度であるように粘性がイオン強度に影響しない特性を示すものである。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ペクチンおよびポリエチレンオキサイドであり、好ましくは、ポリエチレンオキサイドである。

【0032】

水溶液に分散後に粘性を示す成分とは、水や生理食塩水、一般的に飲用する液と接触したときに粘性を示す成分を示すものであり、多くは水溶性高分子となるが、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアガム、ポリエチレンオキサイド等の粘性が水溶液中のイオン強度に影響しないものである。より好ましくはポリエチレンオキサイドである。

【0033】

水溶液に分散後に粘性を示す成分がポリエチレンオキサイドである場合は、その分子量は10万以上１０００万以下であり、好ましくは３０万以上７００万以下、さらに好ましくは１００万以上４００万以下である。

【0034】

水溶液に分散後に粘性を示す成分がポリエチレンオキサイドである場合、その含有量は1製剤あたり３０ｍｇ以上５００ｍｇ以下であり、好ましくは40ｍｇ以上４００ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以上３００ｍｇ以下である。

【0035】

顆粒（Ｂ）に含まれる「水溶液に分散後に粘性を示す成分」により、本発明の製剤をそのままあるいは粉砕して水などを加え十分に混合した溶液が注射用シリンジにより十分に吸引することができないという薬物乱用防止の機能を有する。

【0036】

半天然水溶性高分子とは、天然の高分子を一部化学修飾し、水に溶けやすい性質を持つ成分であり、具体的には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースであり、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。

【0037】

錠剤の崩壊性を促進する疎水性添加剤とは、水と接触したときにすぐには水に溶解しにくい特性をもつ物質であり、具体的には、エチルセルロース、疎水性シリカ、ワックス、ステアリン酸マグネシウムをあげることができる。

【0038】

「製剤を崩壊させる成分」により、本発明の製剤が、好ましくは６0分以内に、より好ましくは、４５分以内に崩壊されることが好ましい。

【0039】

本発明の乱用防止製剤において、顆粒（A）が、主要成分の９０％以下であり、好ましくは８０％以下であり、より好ましくは、７０％以下の割合で含まれる。

【0040】

また、顆粒（B）が、主要成分の５％以上、好ましくは８％以上、より好ましくは１５％以上の割合で含まれる。

【0041】

また、顆粒（C）が、主要成分の３％以上、好ましくは５％以上、より好ましくは７％以上の割合で含まれる。

【0042】

主要成分とは、本発明の製剤の成分、顆粒（A）、顆粒（B）、顆粒（C）等であるが、医療上組み合わせが有用な他の薬理活性物質と組み合わせた製剤では、他の薬理活性物質を除いた成分とし、複層から成る複層錠とする場合は、本発明の顆粒（A）、顆粒（B）、顆粒（C）が含まれる層の中で他の薬理活性物質を除いた成分とする。

【0043】

崩壊剤とは、一般的に医薬品に用いる崩壊性を促進する添加剤である。特に制限はしないが、具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンであり、より好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。

【0044】

有機溶媒に溶解すると粘性を示す高分子とは、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等に溶解し、溶解前よりも粘性を示す物質である。その特性を持つものには、特に制限はしない。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。

【0045】

有機溶媒に溶解すると粘性を示す高分子がヒドロキシプロピルセルロースの場合、その含有量は1製剤あたり２ｍｇ以上３００ｍｇ以下であり、好ましくは１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、より好ましくは１５ｍｇ以上１００ｍｇ以下である。

【0046】

乱用防止製剤を得るための製造方法とは、特に制限しないが、日本薬局方やＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ（ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ）（ＬｅｏｎＬａｃｈｍａｎ他：ＬＥＡ & ＦＥＢＩＧＥＲ １９８６）や、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ:Ｔａｂｌｅｔｓ ｖｏｌｕｍｅ １（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）（ＨｅｒｂｅｒｔＡ.Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他：ＭＡＲＣＥＬ ＤＥＫＫＥＲ ＩＮＣ. １９８９）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。顆粒（Ｂ）の製造において、熱をかけないプロセスとは、用いている高分子の熱による分解を防ぎ、高分子軟化点以上に熱をかけないプロセスであり、好ましくは乾式造粒法である。

【0047】

本発明の乱用防止製剤に用いる「薬理上活性な薬物」は、特に限定はしないが、適正に用いない（乱用）が懸念される薬理活性物質を挙げることができる。
例えば、以下に限定されることではないが、ＦＤＡでは規制薬物のリストを公開しており、それらの中にリストされているものを挙げることもできる。
ＣＦＲ − Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ Ｔｉｔｌｅ ２１
ＰＡＲＴ １３０８ − ＳＣＨＥＤＵＬＥＳ ＯＦ ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ ＳＵＢＳＴＡＮＣＥＳ
本発明の乱用防止製剤に用いる「薬理上活性な薬物」として、麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、向精神薬等及びその薬理上可能な塩を挙げることができる。

【0048】

具体的には、アセチルーα―メチルフェンタニル、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメタドール、アルファメプロジン、ベンゼチジン、ベータアセチルメタドール、β―ヒドロキシフェンタニル、β―ヒドロキシー３−メチルフェンタニル、ベータメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン、クロニタゼン、デキストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エチルメチルジアムブテン、エトニタゼン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、３−メチルフェンタニル、３−メチルチオフェンタニル、モルフェリジン、１−メチルー４−フェニルー４−プロピオノキシピペリジン（ＭＰＰＰ）、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルピパノン、パラフルオロフェンタニル、（１−（２−フェネチル）−４−フェニル−４−アセトキシピペリジン（ＰＥＰＡＰ）、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノピペリジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロピラム、ラセモラミド、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、ベンジルモルヒネ、コデインメチルブロミド、コデインーＮ−オキシド、シプレノルフィン、デソモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、ドロテバノール、エトルフィン、ヘロイン、ヒドロモルヒノール、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、臭化メチルモルヒネ、モルヒネスルホン酸メチル塩、モルヒネーＮ−オキシド、ミロフィン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノルモルフィン、フォルコジン、テバコン、トラマドール；
アヘン又はアヘン類（コデイン、エチルモルヒネ、塩酸エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メトポン、モルヒネ、顆粒状アヘン、アヘン抽出物、アヘン溶液、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、アヘン末、生アヘン、テバイン、アヘンチンキ）；
アヘン剤：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、カルフェンタニル、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェンタニル、イソメタドン、レボアルファアセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、ペチジン（メペリジン）、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール；
中枢神経刺激薬：アンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、メチルフェニデート、リスデクスアンフェタミン；
鎮静薬：アモバルビタール、グルテチミド、ペントバルビタール、フェンサイクリジン、セコバルビタールクロルヘキサドール、エンブトラミド、ケタミン、リゼルグ酸、リゼルグ酸アミド、メチプリロン、ペランパネル、スルホンジエチルメタン、スルホンエチルメタン、スルホンメタン、チレタミン、ゾラゼパム、テラゾール、ナロルフィン、ブプレノルフィン；
幻覚誘発薬：ナビロン；
刺激物：ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンジメトラジン；
麻薬性鎮痛薬：ジフェノキシン、デキストロプロポキシフェン；
鎮静薬：アルファキサロン、アルプラゾラム、バルビタール、ブロマゼパム、カマゼパム、カリソプロドール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、クロチアゼパム等を挙げることができる。

【0049】

上記のリストの中で、好ましくは、ヒドロモルフォンおよびその塩、ヒドロコドンおよびその塩、オキシコドンおよびその塩又はトラマドールおよびその塩であり、より好ましくは、ヒドロコドンおよびその塩である。

【0050】

本発明における乱用防止製剤は、医療上組み合わせが有用な他の薬理活性物質との組み合わせでもよい。特にオピオイドを用いる場合は、鎮痛作用のあるもの、さらには主薬の副作用を補うものと組み合わせてもよい。

【0051】

具体的には、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンなどの鎮痛剤、プロメタジンやメトクロプラミド、ドンペリドン、ハロペリドール、プロクロルペラジン、ジフェンヒドラミン、ジプロフィリン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ヒドロキシジンなどの制吐剤や酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、ラクツロース、センナ、ピコスルファートナトリウムなどの便秘薬などが挙げられる。

【0052】

また、本発明において、乱用者が粉砕して鼻から吸う場合に、鼻に刺激を与える物質を含ませてもよい。具体的には、唐辛子の成分のカプサイシン、界面活性剤（ＳＬＳ）などが挙げられる。

【0053】

本発明の医薬組成物は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。

【0054】

使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。

【0055】

使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム：安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。

【0056】

使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。

【0057】

使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。

【0058】

使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。

【0059】

使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。

【0060】

本発明における医薬組成物は固形製剤であることが好ましく、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤、トローチ剤等を挙げることができ、好適には散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には錠剤であり、さらに好適には各成分および顆粒が均一に配合された錠剤である。

【0061】

本発明の錠剤の場合は、例えば、それ自体公知の方法で主薬を賦形剤、結合剤、崩壊剤等とともに造粒、乾燥、整粒し、滑沢剤等を加えて混合し、製錠することにより錠剤を得る。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。また、本発明の錠剤あるいは顆粒には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。

【0062】

コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

【0063】

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。

【0064】

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

【0065】

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤、酸、アルカリ等の添加剤を含むことができる。

【0066】

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【実施例】

【0067】

（実施例１）顆粒Ａの強度
（製剤例１、２）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、本製紙ケミカル社）あるいはヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（比較例１）
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０.６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（比較例２）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲ Ｎ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）Ｖ型混合機で混合後、篩過し、打錠機にて圧縮成型を行い、整粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて整粒し顆粒を得た。
（試験方法）
顆粒を錠剤粉砕機（ＷＯＮＤＥＲ ＣＲＵＳＨＥＲ ＷＣ−３）で粉砕し、粉砕前後で粒度分布を測定した。粉砕条件は以下である。
粉砕時間：１分間、試料：５ｇ、ダイヤル：ＬＥＶＥＬ ８
（結果）
表４に示すように、比較例１では、粉砕後に明らかに粒度が小さくなった。比較例２では、粉砕前後で、顆粒の粒度が小さくなり顆粒の強度は弱いことがわかった。一方、クエン酸トリエチルが配合されている製剤例１および２では、粉砕前後で顆粒の粒度の変化が小さく、顆粒が強い機械的強度を持っていることがわかった。

【0068】

【表1】

【0069】

【表2】

【0070】

【表3】

【0071】

【表4】

【0072】

（実施例２）錠剤の崩壊性
（製剤例３、比較例３）
（顆粒Ａ）
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。なお、比較例３ではエチルセルロースを配合していない。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ）、Ｄ−マンニトール（メルク社）を混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．５ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃおよびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（試験方法）
以下の条件で製剤の崩壊挙動を溶出試験機を用いて確認し、ベッセル中における製剤の崩壊時間を測定した。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：精製水，５００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
（結果）
表６に示すように、エチルセルロースが配合されていない比較例３と比較して、エチルセルロースが顆粒Ｂに配合された製剤例３は速やかに崩壊した。

【0073】

【表5】

【0074】

【表6】

【0075】

（実施例３）水系溶媒におけるＳｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価および抽出性評価
（製剤例４〜６）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（製剤例７〜９）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）あるいはトリアセチン（関東化学株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＰＨ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（製剤例１０、１１）
（顆粒Ａ）
トラマドール塩酸塩（ＰＲＯＴＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＡＧ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社、）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（製剤例１２）
（顆粒Ａ）
トラマドール塩酸塩（ＰＲＯＴＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＡＧ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社））を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＵＶ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙの評価
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価に用いる溶液（評価溶液）：水
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価に用いる溶液の量：１０ ｍＬ
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価操作： 粉砕した錠剤に水１０ ｍＬを加え、十分に混合する。注射針（２７Ｇ）をつけたシリンジ（１０ｍＬ）を用いて混合物を採取する。１分間に採取できた量によってＳｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙを評価する。
（試験）：オキシコドン塩酸塩を含有する製剤からの薬物抽出性の評価
錠剤１錠相当分に対して抽出用の溶液１０ ｍＬを添加し、脱脂綿を介して抽出液をシリンジに採取する。採取した抽出液中の薬物（オキシコドン塩酸塩三水和物またはトラマドール塩酸塩）量を定量することで、製剤の抽出耐性を評価する。抽出液中の薬物量が少ないほど抽出しにくい、すなわち抽出耐性が高いと評価する。
［抽出試験条件］
抽出用の溶液：生理食塩水
抽出に用いる溶液の量：１０ ｍＬ
抽出操作： 錠剤または破砕した錠剤をガラスビーカーに入れ、抽出液１０ ｍＬを加える。予め定めた一定時間、静置した後にスパーテルを用いて錠剤、溶液混合物を攪拌する。攪拌後の混合物に脱脂綿を入れ、注射針（１８Ｇ）をつけたシリンジ（１０ｍＬ）を用いて脱脂綿を介して抽出液を採取する。

【0076】

抽出操作によって採取された抽出液中の薬物の濃度を定量する。得られた定量値を用いて錠剤から抽出された薬物量を算出し、抽出率（１錠に含まれる薬物量に対する抽出された薬物量の割合）を求める。
定量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または紫外吸光光度計を用い、以下の条件で実施した。
オキシコドン塩酸塩三水和物の定量
［高速液体クロマトグラフィー法における測定条件］
分析カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（３.０ ｍｍ Ｉ.Ｄ.×５０ ｍｍ, 粒子径２.２ μｍ, 株式会社 島津製作所）
移動相Ａ：０.０１５ ｍｏｌ／Ｌ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム溶液（ｐＨ２.５）
移動相Ｂ：メタノール
送液条件：
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
時間（分） 移動相Ａ（Ｖｏｌ%） 移動相Ｂ（Ｖｏｌ%）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
０ 〜 １０ ７４ ２６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
流量：毎分約０.５ ｍＬ
カラム温度：５０ ℃
注入量：５μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ ｎｍ）
トラマドール塩酸塩の定量
[紫外吸光光度計法における測定条件]
測定波長 : ２７３ ｎｍ
[高速液体クロマトグラフィー法における測定条件]
試験条件（ＨＰＬＣ）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長 : ２７３ ｎｍ)
分析カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８，Ｗａｔｅｒｓ（３.９ｍｍφ×１５０ｍｍ，５μｍ）,Ｗａｔｅｒｓ
移動相：Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ ／ アセトニトリル（７７０ ／ ２３０）
ここでＳｏｌｕｔｉｏｎ Ａとは水９９１.５ ｍＬ、過塩素酸５ｍＬ混合液に２８%アンモニア水を加えて、ｐＨをｐＨ２.２±０.２に調整した溶液である。
流量：毎分約２.０ ｍＬ
カラム温度：室温
注入量：２０μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７３ ｎｍ）
（結果）
表９、１０、１３、１４に示すように、いずれの製剤例も、ポリエチレンオキサイドが配合されているため、シリンジを介して溶液を得ることはできなかった。また、いずれの製剤例も生理食塩水には製剤から薬物がほとんど抽出されなかった。

【0077】

【表7】

【0078】

【表8】

【0079】

（Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）

【0080】

【表9】

【0081】

（抽出率）

【0082】

【表10】

【0083】

【表11】

【0084】

【表12】

【0085】

（Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）

【0086】

【表13】

【0087】

（抽出率）

【0088】

【表14】

【0089】

（実施例４）水系溶媒におけるＳｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価
（製剤例１３）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩（マリンクロット株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（製剤例１４）
（顆粒Ａ）
酒石酸水素ヒドロコドン（第一三共株式会社）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）、アセトアミノフェン（Compap−Lマリンクロット株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙの評価
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価に用いる溶液（評価溶液）：水あるいは生理食塩水
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価に用いる溶液の量：１０ ｍＬ
Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ評価操作： 粉砕した錠剤に水１０ ｍＬを加え、十分に混合する。注射針（２７Ｇ）をつけたシリンジ（１０ｍＬ）を用いて混合物を採取する。１分間に採取できた量によってＳｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙを評価する。
（結果）
表１７に示すように、いずれの製剤例も、ポリエチレンオキサイドが配合されているため、シリンジを介してほとんど溶液を得ることはできなかった。

【0090】

【表15】

【0091】

【表16】

【0092】

（Ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）

【0093】

【表17】

【0094】

（実施例５）有機溶媒からの抽出性
（製剤例１５〜１８）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０.６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（製剤例１９〜２１）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社））を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）あるいはトリアセチン（関東科学株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（比較例４）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）をポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲ３０３、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、日油株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）を乳鉢で混合し、Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（ＨＡＡＫ ＭＩＮＩＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に投入後１２０℃に過熱してＥｘｔｒｕｄａｔｅを得た。Ｅｘｔｒｕｄａｔｅはカッターで切断し顆粒を得た。

【0095】

なお、トラマドール塩酸塩を含む製剤は実施例３の製剤１０〜１２を用いた。
（試験）製剤からの薬物抽出性の評価
錠剤１錠相当分に対して抽出用の溶液１０ ｍＬを添加し、脱脂綿を介して抽出液をシリンジに採取する。採取した抽出液中の薬物（オキシコドン塩酸塩三水和物またはトラマドール塩酸塩）量を定量することで、製剤の抽出耐性を評価する。抽出液中の薬物量が少ないほど抽出しにくい、すなわち抽出耐性が高いと評価する。

【0096】

［抽出試験条件］
抽出用の溶液：メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン
抽出に用いる溶液の量：１０ ｍＬ
抽出操作： 錠剤または破砕した錠剤をガラスビーカーに入れ、抽出液１０ ｍＬを加える。予め定めた一定時間、静置した後にスパーテルを用いて錠剤、溶液混合物を攪拌する。攪拌後の混合物に脱脂綿を入れ、注射針（１８Ｇ）をつけたシリンジ（１０ｍＬ）を用いて脱脂綿を介して抽出液を採取する。

【0097】

抽出操作によって採取された抽出液中の薬物の濃度を定量する。得られた定量値を用いて錠剤から抽出された薬物量を算出し、抽出率（１錠に含まれる薬物量に対する抽出された薬物量の割合）を求める。

【0098】

定量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または紫外吸光光度計を用い、以下の条件で実施した。

【0099】

薬物の定量は実施例３に用いた条件で実施した。
（結果）
表２１および表２２に示すように、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウムをいずれも配合していない製剤例１５においても有機溶媒からの薬物の抽出性が低く、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）あるはカルボキシメチルセルロースナトリウムのいずれかが配合されている製剤例１６−２１では、さらに有機溶媒からの薬物の抽出性が低いことがわかった。特に、メタノールについては、表２１に示すように比較例４の溶融押し出し法で製した顆粒からの薬物の抽出量は製剤例１６−２１に比べて高かった。

【0100】

【表18】

【0101】

【表19】

【0102】

（比較例４）

【0103】

【表20】

【0104】

（オキシコドン塩酸塩の抽出性）

【0105】

【表21】

【0106】

（トラマドール塩酸塩の抽出性）

【0107】

【表22】

【0108】

（実施例６）種々の水溶液および有機溶媒からの薬物の抽出性
［抽出試験条件］
抽出に用いる溶液の量：１０ ｍＬ
抽出操作： 錠剤または破砕した錠剤をガラスビーカーに入れ、抽出液１０ ｍＬを加える。予め定めた一定時間、静置した後にスパーテルを用いて錠剤、溶液混合物を攪拌する。攪拌後の混合物に脱脂綿を入れ、注射針（１８Ｇ）をつけたシリンジ（１０ｍＬ）を用いて脱脂綿を介して抽出液を採取する。

【0109】

抽出操作によって採取された抽出液中の薬物の濃度を定量する。得られた定量値を用いて錠剤から抽出された薬物量を算出し、抽出率（１錠に含まれる薬物量に対する抽出された薬物量の割合）を求める。
オキシコドンの定量は実施例３に用いた条件で実施した。
酒石酸水素ヒドロコドンの定量は以下のとおり実施した。
試験条件（HPLC）
検出器：紫外吸光光度計
（測定波長）酒石酸水素ヒドロコドン：210 nm
カラム：Symmetry C18（4.6mm I.D.×250mm, 粒子径5.0μm, Waters）
カラム温度：30℃付近の一定温度
移動相：50mmol/Lリン酸二水素カリウム/アセトニトリル（85:15）,0.02%トリエチアルアミン添加混液
サンプルクーラー温度：25℃付近の一定温度
流量：毎分約1.5 mL
注入量：20 μL
分析時間：8分間
なお、本実施例では、以下の製剤例２２に加えて実施例3の製剤例１３と製剤例１４を用いた。
（製剤例２２）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩（マリンクロット株式会社）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。

【0110】

表２４に示すように、いずれの製剤例においても、インタクトな錠剤の場合あるいは錠剤を解砕した場合で種々の水溶液および有機溶媒からの薬物の抽出率は低かった。

【0111】

【表23】

【0112】

【表24】

【0113】

（実施例７）安定性
（製剤例２３）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（比較例５、６）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）をポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲ３０３、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、日油株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）（比較例５ではα−トコフェロール（理研ビタミン株式会社）を配合）を乳鉢で混合し、Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（ＨＡＡＫ ＭＩＮＩＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に投入後１２０℃に過熱してＥｘｔｒｕｄａｔｅを得た。Ｅｘｔｒｕｄａｔｅはカッターで切断し顆粒を得た。
（試験）：安定性試験：製剤をガラス瓶にいれて、瓶オープンで、４０℃／７５％ＲＨに２週間保存した。保存後、類縁物質を測定した。
（試験）：類縁物質の評価
試液の調製
１．０.０１５ ｍｏｌ／Ｌ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム溶液（ｐＨ ２.５）
１）１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム ３.０３ ｇを量り，水１０００ｍＬを加えて溶かす。

【0114】

２）この液にリン酸を滴下してｐＨ ２.５に調整する。
２．移動相： 試験条件に記載
３．試料溶解液： 日局溶出試験第２液
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ ｎｍ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（３.０ ｍｍ Ｉ.Ｄ.×５０ ｍｍ, 粒子径２.２ μｍ, 株式会社 島津製作所）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：０.０１５ ｍｏｌ／Ｌ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム溶液（ｐＨ２.５）
移動相Ｂ：メタノール
送液条件（システム適合性及び標準溶液）：
-----------------------------------------------------------
時間（分） 移動相Ａ（Ｖｏｌ%） 移動相Ｂ（Ｖｏｌ%）
-----------------------------------------------------------
０ 〜 ２２ ７７ ２３
----------------------------------------------------------
送液条件（試料溶液）：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する
-----------------------------------------------------------
時間（分） 移動相Ａ（Ｖｏｌ%） 移動相Ｂ（Ｖｏｌ%）
-----------------------------------------------------------
０ 〜 ２２ ７７ ２３
-----------------------------------------------------------
２２ 〜 ２６ ７７ → ６０ ２３ → ４０
-----------------------------------------------------------
２６ 〜 ４０ ６０ ４０
-----------------------------------------------------------
４０ 〜 ５０ ７７ ２３
-----------------------------------------------------------
流量：オキシコドンの保持時間が約１５分（毎分約０.５ ｍＬ）
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
注入量：５ μＬ
分析時間：２２分間（システム適合性及び標準溶液），５０分間（試料溶液）
面積測定範囲：２〜２２分（システム適合性及び標準溶液），２〜４０分（試料溶液）
測定試料の調製
１．試料溶液の調製
１）本品１錠をとり，５０ ｍＬのメスフラスコに移す。

【0115】

２）試料溶解液約５０ ｍＬを加えた後，直ちに３０分間以上激しくかき混ぜる。

【0116】

３）この液を孔径０.４５ μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し，初めのろ液２ｍＬ以上を除き，次のろ液を試料溶液とする。
２．標準溶液の調製
試料溶液を下記のどちらかの方法により希釈する。

【0117】

ホールピペットを用いる場合
１）試料溶液１ｍＬをホールピペットを用いて正確に量り，１００ ｍＬのメスフラスコに移す。

【0118】

２）試料溶解液を加えて正確に１００ ｍＬとし，標準溶液とする。

【0119】

ダイリューターを用いる場合
試料溶液２５μＬ及び試料溶解液２４７５μＬをダイリューターを用いて正確に量り，試験管に移してよく混和し，標準溶液とする。
３．検出の確認用溶液の調製
１）標準溶液１ｍＬをホールピペットを用いて正確に量り，２０ｍＬのメスフラスコに移す。

【0120】

２）試料溶解液を加えて正確に２０ｍＬとし，検出の確認用溶液とする。
システム適合性
検出の確認： 検出の確認用溶液５ μＬにつき，上記の条件で操作するとき，オキシコドンのピーク面積が標準溶液のオキシコドンのピーク面積の３.５〜６.５%になることを確認する。
システムの性能： 標準溶液５μＬにつき，上記の条件で操作するとき，オキシコドンのピークの理論段数及びピークのシンメトリー係数は，それぞれ２０００段以上及び０.８〜１.２である。
システムの再現性： 標準溶液５μＬにつき，上記の条件で試験を６回繰り返すとき，オキシコドンのピーク面積の相対標準偏差は２.０%以下である。
定量限界
・定量限界は，０.０５%である。
（結果）
表２８に示すように、安定化剤であるα−トコフェロールを含まない処方（比較例５）において溶融押し出し法で製した製剤では、安定性試験後に類縁物質の増加が認められた。α−トコフェロールを含む処方で同様に製した製剤（比較例６）では、顕著な類縁物質の増加は認められなかった。製剤２３では、安定化剤を含んでいないが、α−トコフェロールを含む溶融押し出しで製した製剤例（比較例６）と同様に類縁物質の増加は小さく安定であった。

【0121】

【表25】

【0122】

【表26】

【0123】

【表27】

【0124】

【表28】

【0125】

（実施例８）錠剤の薬物放出挙動
（製剤例２４）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社、）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（試験方法）
以下の条件で製剤の溶出挙動を評価した。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：精製水，５００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
［試液の調製］
１．０.０１５ ｍｏｌ／Ｌ１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム溶液（ｐＨ ２.５）
１）１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム ３.０３ ｇを量り，水１０００ｍＬを加えて溶かす。

【0126】

２）この液にリン酸を滴下してｐＨ ２.５に調整する。
２．移動相： 試験条件に記載
３．試料溶解液： 精製水
試験条件（ＨＰＬＣ）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ ｎｍ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（３.０ ｍｍ Ｉ.Ｄ.×５０ ｍｍ, 粒子径２.２ μｍ, 株式会社 島津製作所）
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相Ａ：０.０１５ ｍｏｌ／Ｌ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム溶液（ｐＨ２.５）
移動相Ｂ：メタノール
送液条件：
------------------------------------------------------------
時間（分） 移動相Ａ（Ｖｏｌ%） 移動相Ｂ（Ｖｏｌ%）
------------------------------------------------------------
０ 〜 １０ ７４ ２６
------------------------------------------------------------
サンプルクーラー温度： ２５℃付近の一定温度
流量：オキシコドンの保持時間が約７.５分（毎分約０.５ ｍＬ）
注入量：５ μＬ
分析時間：１０分間
（測定試料の調製）
１．試料溶液の調製
１)本品１個をベッセル（６個）にそれぞれ入れ，上記の試験条件（溶出試験）で試験を行う。
２）溶出試験開始から規定の時間において、溶出液５ｍＬをカニューラをつけた１０ｍＬシリンジで採取する。
３）サンプリング後に５ｍＬの補液を行う。
４）採取した各溶出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分、２０℃）する。
５）遠心分離した各溶出液を孔径０.４５ μｍのメンブランフィルター（エキクロディスク、材質：ＨＴ・タフリン、直径：２５ ｍｍ，日本ポール製）でろ過した。
６）最初のろ液２ｍＬ以上を除き、次のろ液を試料溶液とした。
２．標準溶液の調製
１）オキシコドン標準品約０.０６ｇを精密に量り，５０ｍＬのメスフラスコに移す。

【0127】

２）試料溶解液を加えて溶かし，正確に５０ ｍＬとする。

【0128】

３）この液２ｍＬを正確に量り，２００ｍＬのメスフラスコに移す。

【0129】

４）試料溶解液を加えて正確に２００ｍＬとし，標準溶液Ｉ（Ｓｔｄ１）とする。

【0130】

５）１）〜４）を繰り返し，標準溶液ＩＩ（Ｓｔｄ２）とする。
（システム適合性）
システムの性能：標準溶液Ｉ ５μＬにつき，上記の条件で操作するとき，オキシコドンのシンメトリー係数は０.８〜１.２、理論段数は２０００段以上である。
システムの再現性（注入の繰り返し）：標準溶液Ｉ ５μＬ及び標準溶液ＩＩ ５μＬにつき，上記の条件で試験を３回ずつ合計６回繰り返すとき，秤取量換算した，オキシコドンのピーク面積の相対標準偏差は２.０%以下である。
システムの再現性（システムの確認）：システムの再現性（注入の繰り返し）の秤取量換算した，オキシコドンのピーク面積の平均値に対する，標準溶液Ｉ（Ｃｈｅｃｋ−ｓａｍｐｌｅ）の秤取量換算した，オキシコドンのピーク面積の割合は９６.０ 〜 １０４.０%である。
（結果）
図１に示すように、製剤例２４は、速やかな溶出プロファイルを示した。

【0131】

【表29】

【0132】

（実施例９）錠剤の薬物放出挙動
（製剤例２５）
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩３水和物（第一三共株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社））を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ、ポリオックスＷＳＲＮ６０Ｋ）、エチルセルロース（ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ、エトセルＳＴＤ１００ＦＰ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＵＶ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社、セオラスＰＨ１０２）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ−ＨＰＣ ＮＢ−０２２）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＵＶ）を混合し顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＵＶ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（試験方法）
実施例８と同一の条件で製剤の溶出挙動を評価した。
（結果）
図２に示すように、製剤例２５は、速やかな溶出プロファイルを示した。

【0133】

【表30】

【0134】

（実施例１０）錠剤の薬物放出挙動
（製剤例２６）
（顆粒Ａ）
トラマドール塩酸塩（ＰＲＯＴＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ ＡＧ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−HＦ、信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（サンローズＦ１４００ＭＣ、日本製紙ケミカル社））を高速攪拌混合機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−１、深江パウテック株式会社）で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックスＷＡＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社、）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーンφ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ、ＰＲＵＶ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（試験方法）
［試液の調製］
１．Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ
１）ビーカーに水９５０ｍＬおよび過塩素酸５ｍＬを加えて攪拌する。
２）２８%アンモニア水３.５ ｍＬを加えてよく攪拌する。
３) 水４１.５ｍＬを加えてよく攪拌する。

【0135】

４) ｐＨを測定して、２.２±０.２に入っていることを確認する。

【0136】

５) ｐＨがこの範囲に無い場合には、２８%アンモニア水を加えて、ｐＨを調整する。
２．移動相： 試験条件に記載
３．試料溶解液： ０.１ ｍｏｌ／Ｌ (０.１ Ｎ) 塩酸試液
［試験条件（溶出試験）］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０.１ ｍｏｌ／Ｌ (０.１ Ｎ) 塩酸試液，９００ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分１００回転
試験条件（ＵＶ）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長 : ２７３ ｎｍおよび３００ ｎｍ)
［測定試料の調製］
１．試料溶液の調製
１）本品１個をベッセル（６個）にそれぞれ入れ，上記の試験条件（溶出試験）で試験を行う。
２）溶出試験開始１５分，３０分，６０分後に、溶出液５ｍＬ(ＨＰＬＣ法)又は１０ｍＬ(ＵＶ法)をカニューラをつけた１０ ｍＬシリンジで採取する。
３）サンプリング後に５ｍＬ(ＨＰＬＣ法)又は１０ｍＬ(ＵＶ法)の補液を行う。
４）採取した各溶出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分，２０℃）し、この上澄み液を試料溶液とする。
２．標準溶液の調製
１）トラマドール原薬 約０.０５ ｇを精密に量り，１００ｍＬのメスフラスコに移す。

【0137】

２）試料溶解液を加えて溶かし，正確に１００ ｍＬとする。

【0138】

３）この液１０ ｍＬを正確に量り，１００ ｍＬのメスフラスコに移す。

【0139】

４）試料溶解液を加えて正確に１００ ｍＬとし，標準溶液（Ｓｔｄ）とする。
［試験条件（ＨＰＬＣ）］
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長 :２７３ｎｍ)
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８，Ｗａｔｅｒｓ（３.９ｍｍφ×１５０ｍｍ，５μｍ）,Ｗａｔｅｒｓ
カラム温度：室温
移動相：Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ ／ アセトニトリル（７７０ ／ ２３０）
サンプルクーラー温度： 室温
流量：毎分約２.０ｍＬ
注入量：２０μＬ
分析時間：１０分間
システム適合性（ＨＰＬＣ）
システムの再現性（注入の繰り返し）：標準溶液２０μＬにつき，上記の条件で試験を６回繰り返すとき，秤取量換算した，トラマドールのピーク面積の相対標準偏差は２.０%以下である。
（結果）
図３に示すように、製剤例２６は、速やかな溶出プロファイルを示した。

【0140】

【表31】

【0141】

（実施例１１）錠剤の薬物放出挙動
製剤例２４を用いて評価した。
（試験方法）
以下の条件で製剤の溶出挙動を評価した。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０．０１N塩酸，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
以降は実施例８と同じ条件で実施した。
（結果）
図４に示すように、製剤例２４は、速やかな溶出プロファイルを示した。
（実施例１２）錠剤の薬物放出挙動
製剤例２５を用いた。
（試験方法）
以下の条件で製剤の溶出挙動を評価した。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０．０１N塩酸，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
以降は実施例８と同じ方法で実施した。
（結果）
図５に示すように、製剤例２５は、速やかな溶出プロファイルを示した。
（実施例１３）錠剤の薬物放出挙動
製剤例１３を用いた。
（試験方法）
以下の条件で製剤の溶出挙動を評価した。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０．０１N塩酸，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
以降は実施例８と同じ方法で実施した。
（結果）
図６に示すように、製剤例１３は、速やかな溶出プロファイルを示した。
（実施例１４）錠剤の薬物放出挙動
製剤例２２を用いた
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０．０１N塩酸，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
以降は実施例８と同じ方法で実施した。
（結果）
図７に示すように、製剤例２２は、速やかな溶出プロファイルを示した。
（実施例１５）錠剤の薬物放出挙動
製剤例２７
（顆粒Ａ）
ヒドロモルフォン塩酸塩（第一三共株式会社）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角10ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０．０１N塩酸，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
試験条件（HPLC）
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長： 220 nm）
カラム： Shim-pack XR-ODS（3.0 mm I.D.×50 mm, 粒子径2.2 μm, 株式会社島津製作所
カラム温度： 50℃付近の一定温度
移動相A： 0.015 mol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム溶液（pH 2.5）
移動相B： メタノール
送液条件：
-----------------------------------------------------------
時間（分） 移動相Ａ（Ｖｏｌ%） 移動相Ｂ（Ｖｏｌ%）
-----------------------------------------------------------
０ 〜 ４ ７０ ３０
-----------------------------------------------------------
サンプルクーラー温度： 25℃付近の一定温度
流量： 毎分0.5 mLの一定流量（ヒドロモルフォンの保持時間：約2.5分）
注入量： 10 μL
分析時間： 4分間
（結果）
図８に示すように、製剤例２７は、速やかな溶出プロファイルを示した。

【0142】

【表32】

【0143】

（実施例１６）錠剤の薬物放出挙動
製剤例２８
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩（マリンクロット株式会社）、ポリエチレングリコール（PEG６０００日本油脂）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−LＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させた顆粒に、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を加えた、エチルセルロース分散液（AQUACOAT ECD30）の分散液を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にてスプレーし、乾燥して顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
（試験方法）
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：日本薬局方溶出試験第２液，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
以降は実施例８と同じ方法で実施した。
（結果）
図９に示すように、製剤例２８は、緩やかな速度で薬物を放出し、徐放性の溶出プロファイルを示した。

【0144】

【表33】

【0145】

（実施例１７）錠剤の薬物放出挙動
製剤例２９
（顆粒Ａ）
オキシコドン塩酸塩（マリンクロット株式会社）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）、アセトアミノフェン（Compap-L、マリンクロット株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、混合末を圧縮成型後、錠剤を得た。
［試験条件］
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：０．０１N塩酸，９００ ｍＬ
試験液温度：３７.０℃±０.５℃
パドルの回転数：毎分５０回転
試験条件（HPLC）
オキシコドンは実施例８の方法で定量した。
アセトアミノフェンは以下のように定量した。
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：295 nm
カラム：Symmetry C18（4.6mm I.D.×250mm, 粒子径5.0μm, Waters）
カラム温度：30℃付近の一定温度
移動相：50mmol/Lリン酸二水素カリウム/アセトニトリル（85:15）,0.02%トリエチアルアミン添加混液
サンプルクーラー温度：25℃付近の一定温度
流量：毎分約1.5 mL
注入量：20 μL
分析時間：8分間
（結果）
図１０に示すように、製剤例２９は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを速やかに溶出することを示した。

【0146】

【表34】

【0147】

（実施例１８）錠剤の薬物放出挙動
製剤例１４を用いた。
（試験方法）
試験条件（溶出試験）
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：0.01N HCl，900 mL
試験液温度：37.0℃±0.5℃
パドルの回転数：毎分50回転
試験条件（HPLC）
検出器：紫外吸光光度計
（測定波長）酒石酸水素ヒドロコドン：210 nm
（測定波長）アセトアミノフェン：295 nm
カラム：Symmetry C18（4.6mm I.D.×250mm, 粒子径5.0μm, Waters）
カラム温度：30℃付近の一定温度
移動相：50mmol/Lリン酸二水素カリウム/アセトニトリル（85:15）,0.02%トリエチアルアミン添加混液
サンプルクーラー温度：25℃付近の一定温度
流量：毎分約1.5 mL
注入量：20 μL
分析時間：8分間
（結果）
図１１に示すように、製剤例１４は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを速やかに溶出することを示した。
（実施例１９）錠剤の薬物放出挙動
製剤例３０
（顆粒Ａ）
酒石酸水素ヒドロコドン（第一三共株式会社）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業株式会社）、ヒプロメロース（メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ、信越化学工業株式会社）、タルク（松村株式会社）を乳鉢で混合し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス、松村商事株式会社）を精製水に溶解後、その溶液を添加して練合し、押出造粒機（ドームグランＤＧ−Ｌ１、不二パウダル株式会社、スクリーン０．６ｍｍ）に投入し、押し出し造粒を行った後、マルメライザー（マルメライザー、株式会社ダルトン）にて湿品顆粒を得た。その湿品顆粒を流動層乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１、株式会社パウレック）にて乾燥させ、顆粒Ａを得た。
（顆粒Ｂ）
ポリエチレンオキサイド（ポリオックス ＷＳＲＮ６０Ｋ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ１００ＦＰ、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｂを得た。
（顆粒Ｃ）
結晶セルロース（セオラスＰＨ１０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２２、信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、打錠機で成型後、製粒機（パワーミル、株式会社ダルトン、スクリーン角１０ｍｍ、φ２ｍｍ）にて解砕し、顆粒Ｃを得た。
（錠剤）
顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ 微粉、日本曹達株式会社）アセトアミノフェン（Compap-L、マリンクロット株式会社）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）を混合し、第一層用の混合末を得た。さらに、プロメタジン塩酸塩（東京化成工業株式会社）、Silicified Microcrystaline celulose（JRS PHARMA）、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer）、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット株式会社）を混合し第二層用の混合末を得た。それぞれの混合末を用いて二層錠を製した。
（試験方法）
試験条件（溶出試験）
試験法：溶出試験法パドル法
試験液：0.01N HCl，900 mL
試験液温度：37.0℃±0.5℃
パドルの回転数：毎分50回転
試験条件（HPLC）
酒石酸水素ヒドロコドンとアセトアミノフェンの定量
検出器：紫外吸光光度計
（測定波長）酒石酸水素ヒドロコドン：210 nm
（測定波長）アセトアミノフェン：295 nm
カラム：Symmetry C18（4.6mm I.D.×250mm, 粒子径5.0μm, Waters）
カラム温度：30℃付近の一定温度
移動相：50mmol/Lリン酸二水素カリウム/アセトニトリル（85:15）,0.02%トリエチアルアミン添加混液
サンプルクーラー温度：25℃付近の一定温度
流量：毎分約1.5 mL
注入量：20 μL
分析時間：8分間
プロメタジン塩酸塩の定量
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：プロメタジン塩酸塩：220 nm
カラム：L-column2 ODS（4.6mm I.D.×50mm, 粒子径5.0μm, CERI）
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：25mLリン酸緩衝液（pH7.0）
移動相B：アセトニトリル
送液条件：
------------------------------------------------------------
時間（分） 移動相Ａ（Ｖｏｌ%） 移動相Ｂ（Ｖｏｌ%）
------------------------------------------------------------
０ 〜 １２ ６０ ４０
------------------------------------------------------------
サンプルクーラー温度： 25℃付近の一定温度
流量：毎分1.0mLの一定流量
注入量：50 μL
分析時間：12分間
（結果）
図１２に示すように、製剤例３０は、ヒドロコドン、アセトアミノフェンおよびプロメタジンを速やかに溶出することを示した。

【0148】

【表35】

【0149】

（製剤例）
以下本技術を用いた処方例を以下に示す。

【0150】

【表36】

【0151】

【表37】

【産業上の利用可能性】

【0152】

本発明によれば、物理的なバリアあるいは化学的なバリアを兼ね備えた乱用防止機能を有する医薬組成物を提供し、乱用者の乱用を防止することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】