特許 6786086 １，３，５−トリアジン誘導体及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6786086

(24)【登録日】2020年10月30日

(45)【発行日】2020年11月18日

(54)【発明の名称】１，３，５−トリアジン誘導体及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20201109BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201109BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61K31/53

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】23

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2018-504253(P2018-504253)

(86)(22)【出願日】2016年7月29日

(65)【公表番号】特表2018-521104(P2018-521104A)

(43)【公表日】2018年8月2日

(86)【国際出願番号】CN2016092254

(87)【国際公開番号】WO2017016513

(87)【国際公開日】20170202

【審査請求日】2019年5月31日

(31)【優先権主張番号】201510459126.X

(32)【優先日】2015年7月30日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

(73)【特許権者】

【識別番号】515212149

【氏名又は名称】連雲港潤衆製薬有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】514120955

【氏名又は名称】ケンタウルス バイオファーマ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】趙 娜

(72)【発明者】

【氏名】王 樹龍

(72)【発明者】

【氏名】劉 希杰

(72)【発明者】

【氏名】胡 遠東

(72)【発明者】

【氏名】張 慧

(72)【発明者】

【氏名】羅 鴻

(72)【発明者】

【氏名】彭 勇

(72)【発明者】

【氏名】韓 永信

(72)【発明者】

【氏名】張 喜全

(72)【発明者】

【氏名】徐 宏江

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５０３５７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／００３６４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０１７８２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 ベルギー国特許発明第６１８５６３（ＢＥ，Ａ）

【文献】 特開平０４−２９１３３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／０７６８０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Pesticide Biochemistry and Physiology，２０１３年，106，124-140

【文献】 Chemistry Letters，１９８１年，1733-1736

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式II：

【化1】

（式中、
Ｘ_１はＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｘ_２はＮであり、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項2】

一般式II：

【化2】

（式中、
Ｘ_１はＮＨ又はＯであり、
Ｘ_２はＣＨであり、
Ｒ_１はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項3】

一般式II：

【化3】

（式中、
Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＮ又はＣＨであり、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項4】

Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＮであり、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項5】

Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＣＨであり、
Ｒ_１はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１又は２である、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項6】

Ｘ_１はＯであり、
Ｒ_１はＣ_１−６アルキル基であり、且つ、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、且つ
各Ｒ_６は、それぞれ独立にヒドロキシ基、フェニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項7】

Ｘ_１はＯであり、
Ｒ_１はメチル基、エチル基、プロピル基、及びブチル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_６で置換されてもよく、且つ
Ｒ_６は、それぞれ独立にヒドロキシ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群より選ばれる、
請求項６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項8】

Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＮであり、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びブトキシ基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、且つ
各Ｒ_７は、それぞれ独立にヒドロキシ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項１、４、６及び７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項9】

Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＮであり、
Ｒ_２はフェニル基、ピリジル基、ベンジル基、プロピル基、ブチル基、及びエトキシ基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、且つ
各Ｒ_７はそれぞれ独立にヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基である、
請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項10】

Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＣＨであり、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、及びブチル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、且つ
各Ｒ_７は、それぞれ独立にヒドロキシ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項２、５、６及び７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項11】

Ｘ_１はＯであり、
Ｘ_２はＣＨであり、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、プロピル基、及びブチル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_７は、それぞれ独立にヒドロキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる、
請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項12】

Ｘ_１はＯであり、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、及びベンジル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_７は、それぞれ独立にヒドロキシ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項３、６及び７の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項13】

Ｘ_１はＯであり、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、及びベンジル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_７は、それぞれ独立にヒドロキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる、
請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項14】

Ｘ_１はＯであり、ｎは０又は１であり、且つ
Ｒ_３はＣ_１−３ハロアルキル基である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項15】

Ｘ_１はＯであり、ｎは０又は１であり、且つ
Ｒ_３はトリフルオロメチル基である、
請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項16】

次式：

【化4】

で表される化合物から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。

【請求項17】

請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項18】

一般式II：

【化5】

（式中、
Ｘ_１はＮＨ又はＯであり、
Ｘ_２はＮ又はＣＨであり、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用。

【請求項19】

前記ＩＤＨ２突然変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる、請求項１８又は１９に記載の使用。

【請求項21】

一般式II：

【化6】

（式中、
Ｘ_１はＮＨ又はＯであり、
Ｘ_２はＮ又はＣＨであり、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための医薬組成物。

【請求項22】

前記ＩＤＨ２突然変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の引用】

【0001】

本願は、２０１５年０７月３０日に中華人民共和国国家知的所有権局に出願された出願番号が２０１５１０４５９１２６．Ｘである中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該出願の全内容を引用により本願に組み込む。

【技術分野】

【0002】

本発明は医薬分野に関し、具体的には１，３，５−トリアジン誘導体及びその使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＩＤＨはイソクエン酸デヒドロゲナーゼの略語であり、細胞内の三カルボン酸サイクルにおける最も重要な鍵酵素であり、イソクエン酸の酸化的脱カルボキシル化による２−オキソグルタレート（すなわち、α−ケトグルタル酸）の生成を触媒できる。研究した結果、複数種の腫瘍（例えば神経膠腫、肉腫、急性粒細胞白血病等）にＩＤＨ突然変異が存在し、突然変異部位が触媒中心にあるアルギニン残基（ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ、ＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ）であることが見出された。突然変異後のＩＤＨは、α−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）から２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）への変換に対する触媒するという新しい能力を持つようになる。研究から明らかなように、α−ケトグルタル酸と２−ヒドロキシグルタル酸は構造が類似しており、２−ＨＧはα−ＫＧと競合することによって、α−ＫＧ依存性酵素の活性を低下させて、クロマチンの高メチル化を招き、このようなハイパーメチル化は正常な細胞分化に影響を与えて、未成熟細胞の過剰な増殖を引き起こし、さらに発癌すると考えられる。

【0004】

Ａｇｉｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは２０１３年にＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ阻害剤ＡＧＩ−６７８０（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４０，６２２−６２６）とＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ阻害剤ＡＧＩ−５１９８（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３，３４０，６２６−６３０）が報告されており、また、ＷＯ２０１５０１７８２１には、もう１種のＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ阻害剤ＡＧ−２２１が開示されている。ＡＧＩ−６７８０及びＡＧＩ−５１９８は、それぞれ、通常のＩＤＨ２及びＩＤＨ１突然変異体を持っている細胞における２−ＨＧの生成を阻害できる。２−ＨＧの生成を阻害できる以外、このような分子は、培養物における異常に増殖したヒト癌細胞の分化を誘導できる。ＩＤＨ２突然変異体を持っている白血病細胞をＡＧＩ−６７８０で治療する場合も、ＩＤＨ１突然変異体を持っている神経膠腫細胞をＡＧＩ−５１９８で治療する場合も、細胞中の成熟マーカーの発現増加を引き起こす。また、細胞培養物をＡＧＩ−５１９８で処理しても、腫瘍移植マウスにＡＧＩ−５１９８を経口投与しても、神経膠腫細胞の成長速度を抑制できることは、研究者によって裏付けられた。

【発明の概要】

【0005】

本発明の一態様では、一般式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を提供する。

【化1】

（式中、
環Ａは、ベンゼン環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員のヘテロ芳香環から選ばれ、
Ｘ_１はＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基、ベンジル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、並びにＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）

【0006】

本発明の他の態様では、一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を提供する。

【化2】

（式中、
Ｘ_１はＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｘ_２はＮ又はＣＨから選ばれ、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）

【0007】

また、本発明の他の態様では、治療有効量の一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0008】

また、本発明の他の態様では、一般式Ｉで表される化合物又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物を必要な対象に投与することを含むＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療方法を提供する。

【0009】

また、本発明の他の態様では、一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用を提供する。

【0010】

また、本発明の他の態様では、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための、一般式Ｉで表される化合物又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物を提供する。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態において、前記ＩＤＨ２突然変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部又は複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。

【0013】

本明細書および添付の特許請求の範囲の全てにわたって、特に断らない限り、「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」のような用語、およびその英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。

【0014】

本明細書にわたって記載された「一実施形態」又は「実施形態」、或いは「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、又は特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造又は特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。

【0015】

本願の明細書および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、又は２種以上の触媒が含まれている。また、用語「又は（若しくは／或いは）」などは、特に断らない限り、通常「及び／又は」の意味を含んで用いられる。

【0016】

定義
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、一般的な意味とが理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、それに対応した商品又はその活性成分を意味する。

【0017】

用語「任意に／必要に応じて」または「任意に選ばれる／任意に…してもよい」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、当該記載は、前記の事情や状況が発生したことも、発生していないことも含む。例えば、エチル基が「任意にハロゲンで置換されてもよい」とは、エチル基がハロゲンで置換されていない（ＣＨ_２ＣＨ_３）、一置換された（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、多置換された（例えば、ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２等）、または全置換された（ＣＦ_２ＣＦ_３）ものであってもよいことを意味する。１つ以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。

【0018】

本明細書に記載のＣ_ｍ−ｎとは、該部分においてｍ−ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、該シクロアルキル基に３〜１０個の炭素原子を有することを意味する。「Ｃ_０−６アルキリデン基」は、該アルキリデン基に０〜６個の炭素原子を有することを意味し、アルキリデン基における炭素原子が０である場合、該基は結合になる。

【0019】

本明細書における数字範囲は、所定範囲における各整数を指す。例えば「Ｃ_１−１０」は該基に１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有してもよいことを意味する。

【0020】

用語「置換され／置換される」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されることを意味する。置換基がケト基（すなわち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換され、ケトン置換がアリール基に発生しないことを意味する。

【0021】

任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。従って、例えば、１つの基が０〜２個のＲで置換される場合、前記基は任意に多くとも２個のＲで置換されてもよく、且つ各状況におけるＲは、いずれも独立して選択肢を持っている。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。

【0022】

特に断らない限り、用語「ヘテロ」はヘテロ原子やヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）、すなわち、炭素と水素を除く原子やこれらの原子を含有する原子団を意味し、ヘテロ原子は独立に酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、ゲルマニウム、アルミニウム、ホウ素からなる群より選ばれる。２つ以上のヘテロ原子が現れた実施形態では、前記２つ以上のヘテロ原子が互いに同じであってもよく、或いは前記２つ以上のヘテロ原子における一部又は全部が互いに異なってもよい。

【0023】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかの基を意味する。

【0024】

用語「ヒドロキシ（基）」とは、−ＯＨを意味する。

【0025】

用語「シアノ（基）」とは−ＣＮを意味する。

【0026】

用語「アミノ（基）」とは−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル基）及び−Ｎ（アルキル基）_２を意味し、アミノ基の具体例としては、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

用語「アルキル（基）」とは、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。前記特定のアルキル基はその全ての異性体の形態を含んでおり、例えばプロピル基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を含み、例えば、ブチル基は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を含む。用語「Ｃ_１−８アルキル（基）」とは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ_１−６アルキル（基）」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ_１−４アルキル（基）」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ_１−３アルキル（基）」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。前記「アルキル（基）」、「Ｃ_１−８アルキル（基）」、「Ｃ_１−６アルキル（基）」、「Ｃ_１−４アルキル（基）」又は「Ｃ_１−３アルキル（基）」は置換されていなくてもよく、ヒドロキシ基、ハロゲン又はアミノ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよい。

【0028】

用語「アルケニル（基）」とは、２〜１２個の炭素原子を有するとともに１個以上の二重結合を有する直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基及び３−ヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素のいずれか一方は、必要に応じてアルケニル置換基の付着点としてもよい。

【0029】

用語「アルキニル（基）」とは、２〜１２個の炭素原子を有するとともに１個以上の三重結合を有する直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の具体例としては、エチニル基、プロパルギル基及び３−ヘキシニル基が挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素のいずれか一方は、必要に応じてアルキニル置換基の付着点としてもよい。

【0030】

用語「シクロアルキル（基）」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、Ｃ_３−２０シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのようなＣ_３−６シクロアルキル基が挙げられる。前記シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されてもよく、前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基及びヒドロキシ基等が挙げられるが、それらに限定されない。

【0031】

用語「アルコキシ基」とは−Ｏ−アルキル基を意味する。

【0032】

用語「ヘテロ芳香環」とは、５〜１２個の環原子、例えば５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子（その中で、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選ばれる環原子を１、２、３又は４個有し、残りの環原子はＣであり、且つ、完全に共役なπ−電子系を持つ）を有する単環又は縮合環を意味する。

【0033】

用語「ヘテロアリール基」とは、「ヘテロ芳香環」分子から１個の水素原子を除去して残った基であり、ヘテロアリール基は、置換されていなくも置換されてもよく、前記置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基及びヘテロ脂環式基等が挙げられるが、それらに限定されない。非置換ヘテロアリール基の非限定的な具体例として、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、プテリジニル基等が挙げられるが、それらに限定されない。

【0034】

用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。

【0035】

用語「薬学的に許容される担体」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない担体を意味する。「薬学的に許容される担体」とは、活性成分とともに投与されて、活性成分の投与に寄与する不活性物質を意味し、国家食品薬品監督管理部門により許可されるヒトや動物（例えば家畜）への使用を許容可能な任意の流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味補強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤が挙げられるが、それらに限定されない。前記担体の非限定的な具体例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖と各種の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。担体（キャリア）についてのその他情報としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）を参照すればよく、該文献の内容は引用により本明細書に組み込まれる。

【0036】

用語「賦形剤」は、通常、有効な医薬組成物を調製するのに必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を意味する。

【0037】

薬物又は薬理活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を意味する。本発明に係る経口剤形に対して、医薬組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、該組成物における別の活性物質と併用するときに、望ましい効果を達成するのに必要な投与量を意味する。有効量の決定は、使用者によって異なり、個体（対象）の年齢や一般的な状況に依存し、さらに具体的な活性物質にも依存し、個別のケースにおいて、適切な有効量は当業者により通常の試験を通じて決定されてもよい。

【0038】

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」は、標的の不調（障害）、病気または病症を効果的に治療可能な化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）を意味する。

【0039】

用語「患者」又は「個体（対象）」は、ヒトと動物とを含み、例えば、哺乳類（例えば、霊長類、牛、馬、豚、犬、猫、マウス、ラット、兎、ヤギ、ヒツジ及び家禽類等）が挙げられる。

【0040】

一般式の化合物
本発明の一態様では、一般式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を提供する。

【化3】

（式中、
環Ａは、ベンゼン環、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員のヘテロ芳香環から選ばれ、
Ｘ_１はＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基、ベンジル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、並びにＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）

【0041】

本発明の一実施形態において、一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を提供する。

【化4】

（式中、
Ｘ_１はＮＨ又はＯから選ばれ、
Ｘ_２はＮ又はＣＨから選ばれ、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、その中で、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１、２又は３である。）

【0042】

本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり、その中で、
Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２はＮ又はＣＨから選ばれ、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、その中で、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基又は前記シクロアルキル基は、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、
Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、
各Ｒ_３は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、フェニル基、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれるヘテロ原子を１〜２個有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、前記フェニル基又は前記ヘテロアリール基は、任意に１個以上のＲ_８で置換されてもよく、
各Ｒ_７及び各Ｒ_８は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、且つ
ｎは０、１又は２である。

【0043】

本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物において、Ｘ_１はＯであり、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル基から選ばれ、任意に１個以上のＲ_６で置換されてもよく、Ｒ_６はそれぞれ独立にヒドロキシ基、フェニル基、及びＣ_３−６シクロアルキル基からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ_１はメチル基、エチル基、プロピル基、及びブチル基からなる群より選ばれ、１個又は２個のＲ_６で置換されてもよく、Ｒ_６は、それぞれ独立にヒドロキシ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群より選ばれる。

【0044】

本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物において、Ｘ_１はＯであり、Ｒ_２は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びブトキシ基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個又は２個のＲ_７で置換されてもよく、各Ｒ_７は、それぞれ独立にヒドロキシ基、Ｃ_１−３ハロアルキル基、及びＣ_１−６アルキル基からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ_２はフェニル基、ピリジル基、ベンジル基、プロピル基、ブチル基、及びエトキシ基からなる群より選ばれ、且つ、任意に１個以上のＲ_７で置換されてもよく、各Ｒ_７はそれぞれ独立にヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基である。

【0045】

本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式IIで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物において、Ｘ_１はＯであり、ｎは０又は１であり、Ｒ_３はＣ_１−３ハロアルキル基である。より好ましくは、ｎは０又は１であり、Ｒ_３はトリフルオロメチル基である。

【0046】

本発明の一実施形態において、好ましくは、下記化合物：

【化5】

、及びその薬学的に許容される塩又は水和物である。

【0047】

一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物の薬学的に許容される塩として、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成する塩、無機酸と形成する塩、有機酸と形成する塩、塩基性又は酸性アミノ酸と形成する塩等が挙げられる。金属塩の非限定的な具体例としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等；アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基と形成する塩の非限定的な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性アミノ酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、アルギニン、リシン、オルニチン等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性アミノ酸と形成する塩の非限定的な具体例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

本発明に係る薬学的に許容される塩は、酸基（酸根）又は塩基性基を含む母体化合物を用いて通常の化学方法により合成できる。一般的に、このような塩の製造方法は、水又は有機溶剤或いは両方の混合物において、遊離酸又は遊離塩基としての化合物と化学量論による適当な塩基又は酸とを反応させて製造することである。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい。

【0049】

本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物は、非溶媒和形態又は溶媒和形態（水和物形態を含む）として存在可能である。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と相当しており、いずれも本発明の範囲に属する。本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物は、多形又は無定形の形態として存在できる。

【0050】

本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体及び単一の異性体はいずれも本発明の範囲に属する。

【0051】

本発明に係るラセミ体、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ ａｎｄ ｓｃａｌｅｍｉｃ 又はエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフィック方法はＭａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０によるものである。特に明記しない限り、ウェッジ結合と点線結合により１つの立体中心の絶対配置を示す。本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物は、オレフィン二重結合又はほかの幾何学的非対称中心を有する場合、特記のない限り、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、互変異性体の形態はいずれも本発明の範囲に属する。

【0052】

本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態を有してもよい。本発明に係るこのような化合物は、シスとトランス異性体、（−）−と（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−と（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物とほかの混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオ異性体に富む混合物を含み、このような混合物はいずれも本発明の範囲に属する。アルキル基等の置換基に別の不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体及びそれらの混合物もいずれも本発明の範囲に属する。

【0053】

キラル合成、キラル試薬又はその他の通常の技術によって光学活性を有する（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体と、Ｄ及びＬ異性体とを製造できる。本発明に係るある化合物のエナンチオマーを製造しようとするとき、不斉合成、又はキラル助剤による誘導作用によって製造でき、得られたジアステレオマー混合物を分離して、基の開裂を促進して、所望した純粋なエナンチオマーを得る。又は、分子中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性を有する酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成し、次に当業者によく知られている段階的結晶化法又はクロマトグラフィ法によってジアステレオマーを分割して、純粋なエナンチオマーを回収する。また、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離はクロマトグラフィ法により行われ、前記クロマトグラフィ法は、キラル固定相が使用されており、且つ、化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからカルバメートを生成する）。

【0054】

本発明に係る一般式Ｉ、一般式II又は一般式IIIの化合物は、該化合物を構成する１個以上の原子において非自然な割合の原子同位体を含ませてもよい。例えば、放射性同位体、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又はＣ−１４（^１４Ｃ）で化合物を標識してもよい。本発明に係る一般式Ｉ、一般式II又は一般式III物のすべての同位体構成の変換は、放射性を問わず、いずれも本発明の範囲に属する。

【0055】

医薬組成物
本発明の他の態様では、一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物はさらに１種以上の付加的な治療剤を含む。

【0056】

本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、薬学的に許容される適宜な担体又は賦形剤とを組み合わせることで製造でき、例えば、固体、半固体、液体又は気体の製剤、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及びエアロゾル等として調製できる。

【0057】

本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物を投入するための代表的な方法は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経腸投与、又は、局所投与、経皮投与、吸入投与、非経口投与、舌下投与、膣内投与、経鼻投与、眼内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を含むが、それらに制限されない。

【0058】

本発明に係る医薬組成物は、例えば、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の当業者によく知られている方法により製造できる。

【0059】

経口投与の場合、該医薬組成物は、一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と、当業者によく知られている薬学的に許容される担体又は賦形剤とを混合して調製できる。このような担体又は賦形剤は、本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を用いて、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤等を調製し、患者の経口投与に用いる。

【0060】

通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、前記一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と固体賦形剤とを混合して、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、必要に応じて他の適切な錠剤を加えて、次に該混合物を加工して粒子にして、錠剤又は糖衣剤のコアを得る方法によって得られ得る。適当な助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアガム粘液、ゼラチン溶液、蔗糖及び澱粉糊；タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸；乳糖、蔗糖、澱粉、マンニトール、ソルビトール又はリン酸二カルシウム；シリカ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬剤の分野の周知の方法によって、必要に応じて糖衣錠のコアに対してコーティングしてもよく、特に腸溶コーティングを用いる。

【0061】

本発明に係る医薬組成物は、さらに、例えば、適切な単位剤形となる無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。適切な賦形剤、例えば充填剤、緩衝剤や界面活性剤を用いて、非経口投与に適する剤形を製造できる。

【0062】

医薬使用
また、本発明の他の態様では、一般式Ｉで表される化合物又は一般式IIで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物を必要な対象に投与することを含むＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療方法を提供する。

【0063】

また、本発明の他の態様では、一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用を提供する。

【0064】

本発明の他の態様では、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための、一般式Ｉ化合物又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、或いはその医薬組成物を提供する。

【0065】

本発明のいくつかの実施形態において、前記ＩＤＨ２突然変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異又はＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である。

【0066】

本発明のいくつかの実施形態において、前記ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選ばれる。より具体的な実施形態において、治療対象となる癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、又は血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等であり、好ましくは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は肉腫を含む。

【0067】

本発明の前記一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物は、任意の適用できる経路と方法により投与でき、例えば、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与が可能である。本発明の前記一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物或いはその薬学的に許容される塩或いはそれらの医薬組成物は、前記必要な対象（個体）に治療有効量で投与される。一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物の投与量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／Ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日である。

【0068】

本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物の投与頻度は、患者対象のニーズにより決められ、例えば、１日に１回又は２回、又は１日に複数回投与する。断続的に投与してもよく、例えば、複数日の期間において、一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物の１日投与量を患者に投与し、続いて複数日の期間又はより長い期間において、一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物の１日投与量を患者に投与しないようにする。

【0069】

製造
本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物は、当業者にとってよく知られた複数種の合成方法によって製造でき、下記実施形態と、下記実施形態及びほかの化学合成方法の組み合わせによる実施形態と、当業者にとってよく知られた均等な形態とを含み、好ましい実施形態はいずれも本発明の実施例が挙げられるが、それらに限定されない。

【0070】

本発明の具体的な実施案における化学反応は適切な溶媒において行われものであり、前記溶媒は本発明の化学変化及び所望の試薬や材料に適用しなければならない。本発明に係る一般式Ｉ又は一般式IIで表される化合物を製造するために、当業者が従来の実施形態に基づいて合成ステップ又は反応スキームを変更したり選択したりする場合がある。

【0071】

本発明に係る一般式IIで表される化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して本分野の標準方法により製造できる。

【化6】

化合物１−１がアシル化反応を行って化合物１−２を得、化合物１−２とビウレットを反応させて化合物１−３を得、化合物１−３が塩素化反応を行って化合物１−４を得、化合物１−４とＲ_２基で置換されたアンモニアとをアンモニア化反応させて化合物１−５を得、化合物１−５とＲ_２−Ｘ_１基で置換されたアンモニアをアンモニア化反応させて一般式IIで表される化合物を得る。

【0072】

実施例
以下の具体的な実施例は、当業者が本発明を明瞭に把握して実施できるようにすることを目的とし、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示的な説明と典型的な代表に過ぎない。当業者であれば、本発明の化合物を形成する他の合成経路もあり、以下に提供されるのが非限定的な実施例に過ぎないことが理解されるべきである。

【0073】

当業者であれば、本発明の化合物を形成する他の合成経路もあり、以下に提供されるのが非限定的な実施例に過ぎないことが理解されるべきである。他に断らない限り、本発明に用いられる原料の全ては、市販で直接に購入されてさらなる精製なしに直接に用いられるものである。

【0074】

カラムクロマトグラフィは、青島化学工業有限公司製のシリカゲル（２００〜３００メッシュ）が用いられる。薄層クロマトグラフィは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製のプレハブ板（シリカゲル６０ ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）が用いられる。キラル化合物の分離及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ）の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １２００ ｓｅｒｉｅｓ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、Φ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、３０℃）が用いられる。核磁気共鳴クロマトグラフィ（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−４００核磁気共鳴装置を用いて測定され、液体クロマトグラフィ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １２００シリーズ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、Φ４．６×５０ｍｍ、５μｍ、３５℃）が用いられ、ＥＳＩ（＋）イオンモードが採用されている。

【0075】

実験部分
実施例１：４−（エトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化7】

【0076】

ステップ１： ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−ギ酸メチル

【化8】

窒素ガス保護下で、２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（１．４８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（７４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（３６３．０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。該反応液を６０℃、２大気圧の一酸化炭素雰囲気で１８時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却させ、濾過して濾液を減圧濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−ギ酸メチル（０．９ｇ、収率６７．０％）を得た。

【0077】

ステップ２： ６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化9】

窒素ガス保護下で、エタノールナトリウム（１１．２ｇ、１６５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−ギ酸メチル（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）及びビウレット（４．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。該混合物を加熱して２時間還流した後、室温まで冷却させた。反応液を減圧濃縮させ、得られた残留物を水中に注入して、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液でｐＨ値を７に調整して、得られた固体を濾過し、濾過ケーキを水洗して、乾燥させて６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．０ｇ、収率４７．５％）を得た。

【0078】

ステップ３： ２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン

【化10】

窒素ガス保護下で、６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２００ｍＬ）の混合液を１００℃で２時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応液を減圧濃縮させ、得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濾液を真空濃縮させて、２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（１０．０ｇ、収率５８．３％）を得た。

【0079】

ステップ４： ４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化11】

２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（３．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２．１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応液を減圧濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムにより精製し、４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（６．５ｇ、収率９１．２％）を得た。

【0080】

ステップ５： ４−（エトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化12】

４−クロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、エトキシアミン塩酸塩（１２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で８時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応液を減圧濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムにより精製し、４−（エトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４０．０ｍｇ、収率８０．０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ ８．６６ − ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0081】

実施例２： ４−（イソプロピルアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化13】

実施例１の合成方法によって、４−（イソプロピルアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0082】

実施例３： ４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化14】

実施例１の合成方法によって、４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0083】

実施例４： ４−（（シクロプロピルメトキシ）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化15】

実施例１の合成方法によって、４−（（シクロプロピルメトキシ）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝１１．４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0084】

実施例５： Ｎ，Ｎ’−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（Ｏ−エトキシアミノ）

【化16】

実施例１の合成方法によって、Ｎ，Ｎ’−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（Ｏ−エトキシアミノ）を製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １０．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３０ − １．０６ （ｍ， ６Ｈ）。

【0085】

実施例６： ２−メチル−１−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）オキシ）イソプロパン−２−オール

【化17】

実施例１の合成方法によって、２−メチル−１−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）オキシ）イソプロパン−２−オールを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）。

【0086】

実施例７： ２−メチル−２−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）オキシ）イソプロピル−１−オール

【化18】

実施例１の合成方法によって、２−メチル−２−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）オキシ）イソプロピル−１−オールを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ − １．１０ （ｍ， ６Ｈ）。

【0087】

実施例８： ４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化19】

実施例１の合成方法によって、４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １１．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）。

【0088】

実施例９： ４−（２−メチルヒドラジノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化20】

実施例１の合成方法によって、４−（２−メチルヒドラジノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ，， ３Ｈ）。

【0089】

実施例１０： ４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化21】

実施例１の合成方法によって、４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−フェニル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１０．５９（ｄ，２Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），１．４１−０．９５（ｍ，９Ｈ）。

【0090】

実施例１１： １−（（４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

【化22】

実施例１の合成方法によって、１−（（４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１０．２９（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，９Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）。

【0091】

実施例１２： ４−（ｔ−ブトキシアミノ）−Ｎ−フェニル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化23】

実施例１の合成方法によって、４−（ｔ−ブトキシアミノ）−Ｎ−フェニル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。

【0092】

実施例１３： Ｎ−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化24】

実施例１の合成方法によって、Ｎ−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシアミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１０．２６（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。

【0093】

実施例１４： ４−（ｔ−ブトキシアミノ）−Ｎ−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化25】

実施例１の合成方法によって、４−（ｔ−ブトキシアミノ）−Ｎ−イソプロピル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１０．１６（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ）。

【0094】

実験例１： ＩＤＨ２阻害活性の測定

【0095】

本発明では、以下の方法により、本発明の化合物に係るＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０−ｅｎｄ）への阻害活性を測定し、該阻害活性は、ＩＤＨ２の活性が５０％阻害された際の化合物の濃度を示すＩＣ_５０という指標として表される。

【0096】

材料及び方法
補因子ＮＡＤＰＨの減少によって、化合物によるＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０−ｅｎｄ）への阻害活性を測定する。化合物と酵素及びＮＡＤＰＨとをプレインキュベーションし、そしてα−ＫＧを加えて反応を開始させ、線形条件下で１２０分間反応させる。次に、Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ（ジアホラーゼ）と対応した基質Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ（レサズリン）を加えて反応を停止する。ジアホラーゼは、使用可能な補因子ＮＡＤＰＨを減少させることでＩＤＨ２ｍ反応を停止し、ＮＡＤＰＨを酸化してＮＡＤＰにし、且つレサズリンを高蛍光レゾルフィンに還元し、容易に検出可能な蛍光基により特定反応時間後に残った補因子ＮＡＤＰＨ量を定量化する。。

【0097】

具体的には、３×勾配希釈をした化合物２．５μＬを３８４ウェルプレートに加えて、続いて８０ｎＭ ＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０−ｅｎｄ）５μＬとＮＡＤＰＨ ４０μＭとを含む反応緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＨ７．５；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２；０．４ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）を加えた。次に、上記テスト混合物を２３℃で１２０分間インキュベーションした後、４ｍＭ α−ＫＧを含む反応緩衝液２．５μＬを添加して反応を開始させた。室温で１２０分間インキュベーションした後、反応緩衝液で調製した停止混合物（０．４Ｕ／ｍＬ Ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ及び４０μＭ Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）５μＬを加えて、レサズリンをレゾルフィンに転化して、残ったＮＡＤＰＨを測定した。２３℃で１０分間インキュベーションした後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３を用いて、Ｅｘ５３５／Ｅｍ５９５で蛍光値を測定した。

【0098】

実施例における化合物のＩＤＨ２阻害活性は表１に示される。

【0099】

【表1】

【0100】

実験例２： 薬物動態学的パラメータの測定

【0101】

本発明では、以下の方法により、本発明に係る化合物の薬物動態学的パラメータを測定した。
研究において、７〜９週齢の健常雄性成体ラットを用いて、各群の動物（３匹の雄ラット）に用量５ｍｇ／ｋｇで単回胃内投与（強制経口投与）し、胃内投与群の動物を実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間〜投与後４時間である。

【0102】

投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血０．３ｍＬを取り、ヘパリン抗凝固チューブに入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心し、血漿を遠心管に移して、分析するまで−８０℃で保存した。

【0103】

血漿サンプルの分析には、検証された液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、対象（個体）動物の血漿濃度−時間データをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（専門版、バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社製）ソフトウェアにより分析して、ノンコンパートメントモデルを濃度分析に適用して、化合物の薬物動態学的パラメータを計算し、表２に示す。実施例３の化合物は、優れた生体内代謝レベル及びより長い半減期を有し、さらに、同用量では、その血中薬物濃度がＩＤＨ２阻害剤ＡＧ−２２１より高かった。

【0104】

【表2】