特許 6786095 シアル酸類縁体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6786095

(24)【登録日】2020年10月30日

(45)【発行日】2020年11月18日

(54)【発明の名称】シアル酸類縁体

(51)【国際特許分類】

   C07H 13/06 20060101AFI20201109BHJP

   C07H 15/26 20060101ALI20201109BHJP

   C07D 309/28 20060101ALI20201109BHJP

   C07D 407/06 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/7004 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20201109BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201109BHJP

【ＦＩ】

   C07H13/06CSP

   C07H15/26

   C07D309/28

   C07D407/06

   A61K31/351

   A61K31/7004

   A61P31/12

   A61P43/00 111

【請求項の数】6

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2016-147705(P2016-147705)

(22)【出願日】2016年7月27日

(65)【公開番号】特開2018-16579(P2018-16579A)

(43)【公開日】2018年2月1日

【審査請求日】2019年7月22日

(73)【特許権者】

【識別番号】503359821

【氏名又は名称】国立研究開発法人理化学研究所

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100118773

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 節

(74)【代理人】

【識別番号】100101904

【弁理士】

【氏名又は名称】島村 直己

(72)【発明者】

【氏名】平井 剛

(72)【発明者】

【氏名】深澤 亮

(72)【発明者】

【氏名】袖岡 幹子

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５３２８９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−１３１０７４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １３／０６

Ａ６１Ｋ ３１／３５１

Ａ６１Ｋ ３１／７００４

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ３０９／２８

Ｃ０７Ｄ ４０７／０６

Ｃ０７Ｈ １５／２６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次式（Ｉ）：

【化1】

［式中、Ｘ^１は−Ｏ−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は置換又は非置換の糖残基、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−脂肪族炭化水素基を表す。）を表し；Ｘ^２は−Ｏ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は水素原子、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基を表す。）、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいアジド基、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基又は−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは同一又は異なり、水素原子又はＣ_１−６−アルキル基を表す。）を表し；Ｘ^３は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^４は水素原子、メチル基又はハロゲン原子を表し、Ｘ^５は−ＮＨＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３は水素原子、置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基又はヒドロキシメチル基を表す。）、水酸基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^６はカルボキシル基、リン酸基、ホスホノ基、スルホ基、スルフィノ基、アルコキシカルボニル基、リン酸アルキルエステル基、ホスホン酸アルキルエステル基、スルホン酸アルキルエステル基又はスルフィン酸アルキルエステル基を表す。］
で示される化合物又はその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が置換又は非置換の糖残基である請求項１記載の化合物又はその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が置換又は非置換のガラクトース残基である請求項１記載の化合物又はその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が置換又は非置換のフェニル基で１位の水酸基が置換されたガラクトース残基である請求項１記載の化合物又はその塩。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するシアリダーゼ阻害剤。

【請求項6】

次式（II）：

【化2】

［式中、Ｘ^２は−Ｏ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は水素原子、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基を表す。）、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいアジド基、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基又は−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは同一又は異なり、水素原子又はＣ_１−６−アルキル基を表す。）を表し；Ｘ^３は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^４は水素原子、メチル基又はハロゲン原子を表し、Ｘ^５は−ＮＨＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３は水素原子、置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基又はヒドロキシメチル基を表す。）、水酸基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^６ａはアルコキシカルボニル基、リン酸アルキルエステル基、ホスホン酸アルキルエステル基、スルホン酸アルキルエステル基又はスルフィン酸アルキルエステル基を表し；Ｒ’は炭素原子を介して結合している有機基を表す。］
で示される化合物又はその塩を、１価の金の塩又は錯体の存在下、次式（III）：
Ｒ^１−ＯＨ （III）
（式中、Ｒ^１は置換又は非置換の糖残基、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−脂肪族炭化水素基を表す。）
で示される化合物と反応させることを含む次式（Ｉ’）：

【化3】

（式中、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６ａ及びＲ^１は前記と同義である。）
で示される化合物又はその塩の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、シアリダーゼ阻害剤として有用な新規シアル酸類縁体、並びにその用途及び製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

シアル酸は、生体内において糖蛋白質や糖脂質の末端に存在し、糖蛋白質や糖脂質の生理活性に関与している。シアル酸の機能を分子レベルで解明するため、シアル酸誘導体の合成が活発に行われてきている。

【0003】

シアリダーゼ（シアル酸加水分解酵素）は、ノイラミニダーゼとも呼ばれ、ウイルス感染細胞表面の糖鎖末端に存在するシアル酸を加水分解することによってウイルスの放出に関与するため、この酵素を阻害することは体内でのウイルスの増殖を防ぐことにつながる。シアリダーゼ阻害剤はシアリダーゼの加水分解反応におけるシアル酸の遷移状態構造を模倣することによって開発されており、これは「遷移状態アナログ」と呼ばれている。シアリダーゼ阻害剤は、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗癌剤などの医薬として有用である。

【0004】

「遷移状態アナログ」は2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid（ＤＡＮＡ）をベースにした構造展開がされており、シアル酸４位に高極性官能基を導入することによりシアリダーゼとの親和性が向上することが報告されている（非特許文献１及び２）。例えば、シアル酸４位にグアニジノ基を導入したシアル酸誘導体として、ＤＡＮＡと同様にシアル酸の２位及び３位にｓｐ^２炭素を持つ構造を有するリレンザ^ＴＭ、イナビル^ＴＭが実用化されている。
シアル酸の２位にｓｐ^３炭素、３位にｓｐ^２炭素を持つ構造はこれまで報告されていない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Nature 1993, 363, 418.

【非特許文献2】Glycoconj. J. 1993, 10, 40.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の課題は、シアリダーゼ阻害剤として有用な新規シアル酸類縁体を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは前記の課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、従来の「遷移状態アナログ」の構造展開のベースになっていたＤＡＮＡとは基本骨格が異なる、シアル酸の２位にｓｐ^３炭素、３位にｓｐ^２炭素を持つ構造を有する３位エキソメチレン型のシアル酸類縁体を新たに合成し、シアリダーゼ阻害活性を調べたところ、ＤＡＮＡに比較して顕著に高い活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0008】

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：

【化1】

［式中、Ｘ^１は−Ｏ−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は置換又は非置換の糖残基、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−脂肪族炭化水素基を表す。）又はフッ素原子を表し；Ｘ^２は−Ｏ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は水素原子、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基を表す。）、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいアジド基、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基又は−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは同一又は異なり、水素原子又はＣ_１−６−アルキル基を表す。）を表し；Ｘ^３は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^４は水素原子、メチル基又はハロゲン原子を表し、Ｘ^５は−ＮＨＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３は水素原子、置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基又はヒドロキシメチル基を表す。）、水酸基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^６はカルボキシル基、リン酸基、ホスホノ基、スルホ基、スルフィノ基、アルコキシカルボニル基、リン酸アルキルエステル基、ホスホン酸アルキルエステル基、スルホン酸アルキルエステル基又はスルフィン酸アルキルエステル基を表す。］
で示される化合物又はその塩。
（２）Ｒ^１が置換又は非置換の糖残基である前記（１）に記載の化合物又はその塩。
（３）Ｒ^１が置換又は非置換のガラクトース残基である前記（１）に記載の化合物又はその塩。
（４）Ｒ^１が置換又は非置換のフェニル基で１位の水酸基が置換されたガラクトース残基である前記（１）に記載の化合物又はその塩。
（５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するシアリダーゼ阻害剤。
（６）次式（II）：

【化2】

［式中、Ｘ^２は−Ｏ−Ｒ^２（式中、Ｒ^２は水素原子、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基を表す。）、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいアジド基、Ｃ_１−６−アルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基又は−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは同一又は異なり、水素原子又はＣ_１−６−アルキル基を表す。）を表し；Ｘ^３は置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^４は水素原子、メチル基又はハロゲン原子を表し、Ｘ^５は−ＮＨＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３は水素原子、置換又は非置換のＣ_１−６−アルキル基又はヒドロキシメチル基を表す。）、水酸基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−アルコキシ基を表し；Ｘ^６ａはアルコキシカルボニル基、リン酸アルキルエステル基、ホスホン酸アルキルエステル基、スルホン酸アルキルエステル基又はスルフィン酸アルキルエステル基を表し；Ｒ’は炭素原子を介して結合している有機基を表す。］
で示される化合物又はその塩を、１価の金の塩又は錯体の存在下、次式（III）：
Ｒ^１−ＯＨ （III）
（式中、Ｒ^１は置換又は非置換の糖残基、置換又は非置換の芳香族基、又は置換又は非置換のＣ_１−６−脂肪族炭化水素基を表す。）
で示される化合物と反応させることを含む次式（Ｉ’）：

【化3】

（式中、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６ａ及びＲ^１は前記と同義である。）
で示される化合物又はその塩の製造方法。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、従来のシアル酸誘導体の「遷移状態アナログ」の構造展開のベースになっていたＤＡＮＡとは基本骨格が異なり、新たなシアリダーゼ阻害剤のリード化合物になると期待される３位エキソメチレン型のシアル酸類縁体を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】本発明の化合物のうち、糖タンパク質を模倣した構造を有する化合物の一例を示す図である。

【図2】本発明の化合物のうち、糖脂質を模倣した構造を有する化合物の一例を示す図である。

【図3】被検化合物のシアリダーゼ阻害活性を測定した結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩、当該化合物又はその塩を有効成分として含有するシアリダーゼ阻害剤、及び当該化合物又はその塩の製造方法に関する。

【0012】

本明細書において、芳香族基としては、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基（例えば１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基）、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。

【0013】

前記芳香族基は、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ_１−６−脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基）、アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ_１−６−脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基）、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_１−６−アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）、アセトアミド基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、芳香族基（例えばフェニル基）等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0014】

Ｃ_１−６−アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基（１−メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。前記Ｃ_１−６−アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、Ｃ_１−６−アルコキシ基、オキソ基、芳香族基、複素環基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0015】

Ｃ_１−６−脂肪族炭化水素基としては、前記Ｃ_１−６−アルキル基の他に、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル（クロチル）基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル（プレニル）基、ヘキセニル基等のＣ_２−６−アルケニル基；エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル（プロパルギル）基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等のＣ_２−６−アルキニル基が挙げられる。前記Ｃ_１−６−脂肪族炭化水素基は、水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、Ｃ_１−６−アルコキシ基、オキソ基、芳香族基、複素環基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0016】

Ｃ_１−６−アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。前記Ｃ_１−６−アルコキシ基は、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６−アルコキシ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0017】

ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【0018】

アルコキシカルボニル基としては、例えば前記Ｃ_１−６−アルコキシ基で置換されたカルボニル基が挙げられる。

【0019】

リン酸アルキルエステル基、例えばアルキルが前記Ｃ_１−６−アルキル基であるリン酸アルキルエステル基が挙げられる。

【0020】

ホスホン酸アルキルエステル基としては、例えばアルキルが前記Ｃ_１−６−アルキル基であるホスホン酸アルキルエステル基が挙げられる。

【0021】

スルホン酸アルキルエステル基としては、例えばアルキルが前記Ｃ_１−６−アルキル基であるスルホン酸アルキルエステル基が挙げられる。

【0022】

スルフィン酸アルキルエステル基としては、例えばアルキルが前記Ｃ_１−６−アルキル基であるスルフィン酸アルキルエステル基が挙げられる。

【0023】

前記式（Ｉ）においてＸ^１で表される−Ｏ−Ｒ^１におけるＲ^１としては、シアリダーゼ阻害活性の点から、置換又は非置換の糖残基が好ましい。

【0024】

前記糖残基としては、特に制限はないが、例えば、ガラクトース残基、グルコース残基、Ｎ−アセチルグルコサミン残基、グルクロン酸残基、グルコサミン残基、マンノース残基、キシロース残基、Ｎ−アセチルガラクトサミン残基、ガラクトサミン残基、Ｎ−アセチルマンノサミン残基、マンノサミン残基、シアル酸残基等から選ばれる単糖残基、及び前記単糖残基から構成されるオリゴ糖又は多糖残基が挙げられる。

【0025】

Ｒ^１で表される置換又は非置換の糖残基としては、好ましくは置換又は非置換のガラクトース残基、更に好ましくは置換又は非置換のフェニル基（例えば、ｐ−ニトロフェニル基）で１位の水酸基が置換されたガラクトース残基が挙げられる。

【0026】

本発明の化合物としては、シアリダーゼ阻害活性の点から、２，３−シアリルガラクトース構造を有する化合物が特に好ましい。

【0027】

前記置換又は非置換の糖残基としては、糖脂質（例えば、ガングリオシド（シアロ糖脂質））又は糖タンパク質を模倣した構造も挙げられる（図１及び２）。図１において、Ｒとしては特に制限はなく、例えば糖鎖、ペプチド、アルキル基が挙げられる。

【0028】

Ｒ^１で表される置換又は非置換の芳香族基としては、好ましくはニトロ基、Ｃ_１−６−アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基から選ばれる１以上の置換基で置換されているフェニル基が挙げられる。

【0029】

Ｒ^１で表される置換又は非置換のＣ_１−６−脂肪族炭化水素基としては、好ましくはアリル基、２−ブテニル（クロチル）基、３−メチル−２−ブテニル（プレニル）基等が挙げられる。

【0030】

Ｘ^２としては、好ましくは水酸基、Ｃ_１−６−アルコキシ基、アジド基、アミノ基、グアニジノ基、又はＣ_１−６−アルキル基で置換されたアジド基、アミノ基もしくはグアニジノ基が挙げられる。

【0031】

Ｘ^３としては、好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【0032】

Ｘ^４としては、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。

【0033】

Ｘ^５としては、好ましくはアセトアミド基、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

【0034】

Ｘ^６としては、好ましくはカルボキシル基、リン酸基、ホスホノ基、スルホ（スルホン酸）基、スルフィノ基が挙げられる。

【0035】

前記式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、前記式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基、フェノール性水酸基等の酸性置換基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、リジン塩、アルギニン塩が挙げられる。また、前記式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基、グアニジノ基等の塩基性置換基を有する場合には、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）、アミノ酸（例えば、グルタミン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。

【0036】

本発明の化合物は不斉炭素を有しており、光学活性体として存在する場合があるが、光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。

【0037】

前記式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。

【0038】

【化4】

（式中、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６ａ、Ｒ^１及びＲ’は前記と同義であり、Ａｕ^Ｉは１価の金の塩又は錯体を表す。）

【0039】

Ｒ’で表される炭素原子を介して結合している有機基は特に制限はなく、例えばＣ_１−６−アルキル基、好ましくはブチル基、シクロプロピル基が挙げられる。

【0040】

Ａｕ^Ｉで表される１価の金の塩又は錯体としては、好ましくはＰｈ_３ＰＡｕＮＴｆ_２、Ｐｈ_３ＰＡｕＯＴｆが挙げられる。

【0041】

前記の反応は、例えば、アルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下、化合物（II）と化合物（III）と脱水剤（例えば、モレキュラーシーブ）の有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒）溶液に、１価の金の塩又は錯体の有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒）溶液を加えて行うことができる。

【0042】

前記反応の反応温度は、通常−７８〜３０℃、好ましくは０〜２５℃であり、反応時間は、通常２４時間以内、好ましくは１〜１２時間である。

【0043】

前記式（II）で示される化合物が水酸基を有する場合は、水酸基をアセチル基、ピコロイル基等のアシル基、又はトリチル基で、２つの水酸基をメチリデン基、プロパン−２−イリデン基のアルキリデン基で保護して前記の反応を行った後、必要に応じて脱保護することが好ましい（下式参照）。

【0044】

【化5】

（式中、Ｘ^６ａ、Ｒ^１、Ｒ’及びＡｕ^Ｉは前記と同義である。）

【0045】

シアル酸の４位の置換基（前記式（Ｉ）及び（Ｉ’）のＸ^２）がアジド基、アミノ基又はグアニジノ基である誘導体の合成法として、以下に示すように、共通の合成中間体を利用してアジド基を導入したグリコシルドナーを合成した後、４位の置換基を順次変換する方法が挙げられる。

【0046】

【化6】

【0047】

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｒ’及びＡｕ^Ｉは前記と同義であり、ＴＭＳＯＴｆはトリメチルシリルトリフラートを表し、ＴＭＳＮ_３はトリメチルシリルアジドを表し、２，２−ＤＭＰは２，２−ジメトキシプロパンを表し、ＣＳＡは１０−カンファースルホン酸を表し、ＣＯＭＵはウロニウム系縮合剤ＣＯＭＵを表し、ｏ−substituted ＢｚＣｌはｏ−位がＲ’−Ｃ≡Ｃ−（例えば、ヘキシニル基）で置換されたベンゾイルクロリドを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ｂｉｓＢｏｃＰＣＨはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンを表す。）

【0048】

前記式（Ｉ）で示される化合物は、シアリダーゼ阻害剤、より具体的には、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗癌剤などとして、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

【0049】

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。

【0050】

結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。

【0051】

崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0052】

界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。

【0053】

滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

【0054】

流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。

【0055】

注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。

【0056】

その他の非経口剤としては、吸入剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。

【0057】

製剤化したシアリダーゼ阻害剤は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１〜４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。

【0058】

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）で示される化合物の重量として、例えば５〜５００ｍｇを、１日１回又は数回に分けて服用することが適当である。

【0059】

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）で示される化合物の重量として、例えば１〜５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射、吸入により投与することが適当である。

【0060】

また、前記式（Ｉ）で示される化合物は、シアリダーゼ阻害剤と併用可能な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられる。

【実施例】

【0061】

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されるものではない。

【0062】

（実施例１）
（１）化合物２の合成

【化8】

【0063】

化合物1（von Itzstein, M.; Dyason, J. C.; Thomson, R.; Rudrawar, S.; Pascolutti. M. US2012202877A1に記載の化合物）（0.79 g, 1.5 mmol）のメタノール溶液（30 ml）にナトリウムメトキシド（83 mg, 1.5 mmol）を加えた。反応溶液を室温で17時間撹拌した後、アンバーライトIR120（H⁺型）で中和した。反応混合物の固形物をろ別し、溶液を減圧留去することで、化合物2（0.50 g, 97%）を淡黄色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CD₃OD) δ 1.79 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.7, 1.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.05 (dq, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.1, 1.4 Hz, 1H).

【0064】

（２）化合物３の合成

【化9】

【0065】

アルゴン雰囲気下、化合物2（0.50 g, 1.4 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（14 ml）に、2,2-ジメトキシプロパン（0.21 ml, 1.7 mmol）と10-カンファースルホン酸（32 mg, 0.14 mmol）を加えた。反応溶液を室温で24時間撹拌した後、トリエチルアミンを加えて中和した。反応混合物をトルエンで共沸し（3回）、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/アセトン = 1/4）で粗精製した。

【0066】

得られた粗生成物のピリジン溶液（12 ml）を-40 ℃ に冷却し、無水酢酸（6.0 ml）を加えた。反応溶液を-40 ℃で44時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を停止した。反応混合物をトルエンで共沸し（3回）、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/アセトン = 1/1）で精製し、化合物3（0.26 g, 2段階収率48%）を無色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.78 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.46 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.0, 0.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 4.82 (br, 1H), 5.42 (dq, J = 16.1, 6.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 16.1, 1.8 Hz, 1H).

【0067】

（３）化合物４の合成

【化10】

【0068】

アルゴン雰囲気下、化合物3（261 mg, 0.611 mmol）とピコリン酸（90.3 mg, 0.733 mmol）のジクロロメタン溶液（15 ml）に縮合剤COMU（340 mg, 0.794 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.32 ml, 1.8 mmol）、及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（7.5 mg, 0.061 mmol）を加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して得た残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（カラム：山善ULTRAPACK Silica-40B、溶離液：ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）とゲル浸透クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム)で精製し、化合物4（167 mg, 51%）を無色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (ddd, J = 9.7, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 5.61 (dq, J = 16.1, 6.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.8, 4.6, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.72 (brd, J = 4.6 Hz, 1H).

【0069】

（４）化合物５の合成

【化11】

【0070】

化合物4（261 mg, 0.611 mmol）のジオキサン/水（3/1, v/v, 8.0 ml）溶液に、2,6-ルチジン（0.072 ml, 0.63 mmol）と過ヨウ素酸ナトリウム（268 mg, 1.25 mmol）、及び50 mM OsO₄水溶液（0.26 ml, 13 μmol）を加えた。室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 98/2）で精製し、化合物5（167 mg, 51%）を無色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 1.31 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 8.3, 6.9, 6.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.8, 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (brd, J = 5.1 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).

【0071】

（５）化合物６の合成

【化12】

【0072】

化合物5（15.6 mg, 30.0 μmol）と塩化セリウム７水和物（22 mg, 60 μmol）のテトラヒドロフラン/メタノール（1/1, v/v, 1.0 ml）溶液を-78 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（1.4 mg, 36 μmol）を加えた。-78 ℃で30分間撹拌した後、リン酸緩衝液（pH7）で反応を停止した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。

【0073】

前記の粗生成物のジクロロメタン（1.0 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下で、o-ヘキシニル安息香酸塩化物（ca.33 mg/ml ジクロロメタン溶液, 1.0 ml）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（一粒）、ピリジン（24 μl, 0.30 mmol）を加えた。室温で4時間撹拌した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/アセトン = 1/1）とゲル浸透クロマトグラフィー（溶離液： クロロホルム）で精製し、化合物6（12.2 mg, 2段階収率58%）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 3H), 4.51 (td, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 12.9, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (brd, J = 8.7 Hz, 1H), 6.06 (brd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H).

【0074】

（６）化合物８の合成

【化13】

（式中、ＰＮＰはｐ−ニトロフェニル基を表す。）

【0075】

アルゴン雰囲気下、化合物7（409 mg, 1.36 mmol）とイミダゾール（120 mg, 1.76 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10 ml）に、氷冷下、トリイソプロピルシリルクロリド（0.34 ml, 1.6 mmol）を加えた。13時間30分撹拌後、イミダゾール（65 mg, 0.95 mmol）とトリイソプロピルシリルクロリド（0.17 ml, 0.82 mmol）を加え、更に4時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を水、1M塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。

【0076】

前記の粗生成物のピリジン溶液（6.0 ml）に、無水酢酸（4.0 ml）を加えた。室温で11時間30分撹拌した後、メタノールを加えて反応を停止した。反応混合物をトルエンで共沸し（3回）、ピリジンと無水酢酸を減圧留去した後、残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（カラム：Yamazen, ULTRAPACK Silica-40B、溶離液：ヘキサン/酢酸エチル = 3:1)で精製し、化合物8（706 mg, 2段階収率89%）を得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 0.99-1.06 (m, 21H), 2.02 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.7, 6.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J =10.1, 3.7 Hz, 1H), 5.17 (d, 8.3 Hz, 1H), 5.49-5.55 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H).

【0077】

（７）化合物９の合成

【化14】

【0078】

アルゴン雰囲気下、化合物8（348 mg, 0.597 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2.0ml）に、氷冷下、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム/酢酸（1/1, v/v, 2.0 ml）を加えた。反応溶液を室温で5時間30分撹拌した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）で精製し、化合物9（230 mg, 90%）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 2.02 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.58 (br, 1H), 3.58 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (brd, J = 3.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 10.3, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H).

【0079】

（８）化合物１１の合成

【化15】

【0080】

アルゴン雰囲気下、化合物6（29.1 mg, 41.2 μmol）とガラクトース9（35.2 mg, 82.4 μmol）とモレキュラーシーブ4Åのジクロロメタン溶液（4.0 ml）に、氷冷下、金錯体Ph₃PAuNTf₂（65 mg/ml ジクロロメタン溶液, 0.10 ml）を加えた。4時間30分後、Ph₃PAuNTf₂（65 mg/ml ジクロロメタン溶液, 0.10 ml）を追加した。更に9時間撹拌した後、クロロホルムを加え、セライトろ過により固形物をろ別した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/アセトン = 1/1）と高速液体クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 98/2）で精製し、化合物11（12.2 mg, 32%）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 1.30 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.52-5.58 (m, 4H), 5.63 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 5.78 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46 (brdd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H).

【0081】

（９）化合物１２の合成

【化16】

（式中、ＰＮＰはｐ−ニトロフェニル基を表し、Ｔｒはトリチル基を表す。）

【0082】

アルゴン雰囲気下、化合物6（5.6 mg, 7.9 μmol）、化合物10（Ekborg, G.; Vranesic, B.; Bhattacharjee, A. K.; Kovac, P.; Glaudemans, C. P. J. Carbohydrate Research, 1985, 142, 203-211に記載の化合物）（8.6 mg, 16 μmol）、及びモレキュラーシーブ4Åのジクロロメタン溶液（0.59 ml）に、氷冷下、金錯体Ph₃PAuNTf₂（12 mg/ml ジクロロメタン溶液, 0.10 ml）を加えた。1時間後、Ph₃PAuNTf₂（12 mg/ml ジクロロメタン溶液, 0.10 ml）を追加した。更に1時間撹拌した後にクロロホルムを加え、セライトろ過により固形物をろ別した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 99/1から97/3）と高速液体クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 97/3）で精製し、化合物12（1.0 mg, 12%）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.9, 7.5, 1H), 3.75 (dd, J = 7.5, 3.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.46-5.48 (m, 2H), 5.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 11H), 7.38-7.41 (m, 7H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.68 (brd, J = 4.6 Hz, 1H).

【0083】

（１０）化合物１３の合成

【化17】

【0084】

アルゴン雰囲気下、化合物6（4.9 mg, 6.9 μmol）とモレキュラーシーブ4Åのジクロロメタン/エーテル（3/7, v/v, 0.50 ml）溶液に、室温で3-フェニル-1-プロパノール（19 mg/ml ジクロロメタン溶液）を0.10 ml（14 μmol相当）加えた。これを氷冷し、金錯体Ph₃PAuNTf₂（11 mg/ml ジクロロメタン溶液, 0.10 ml）を加えた。2時間後、Ph₃PAuNTf₂（11 mg/ml ジクロロメタン溶液, 0.10 ml）を追加した。更に4時間撹拌した後にクロロホルムを加え、セライトろ過により固形物をろ別した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル = 9/1からヘキサン/アセトン = 7/3）と高速液体クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 99/1）で精製し、化合物13（2.1 mg, 52%, α/β = ca.12:1）を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (401 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 6.9, 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.60 (brd, J = 9.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dt, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.47 (brdd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (brd, J = 4.6 Hz, 1H).

【0085】

（１１）化合物１４の合成

【化18】

【0086】

化合物11（12.2 mg, 13.1 μmol）のジクロロメタン溶液（2.0 ml）を、-20 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（100 μl）を加えた。反応溶液を、-20 ℃冷却下、1時間30分撹拌した後、トリエチルアミンを加えて中和した。溶媒を減圧留去して得た残渣をSep-Pak^(R)（溶離液：水/メタノール = 100/0から0/100）で粗精製した。

【0087】

前記粗生成物のメタノール溶液（2.0 ml）にナトリウムメトキシド（3.5 mg, 0.065 mmol）を加えた。反応溶液を室温で3時間撹拌した後、アンバーライトIRC50（H⁺型）で中和した。反応混合物の固形物をろ別し、溶媒を減圧留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 80/20）で精製し、ヘプタオールを得た。

【0088】

前記ヘプタオールのメタノール溶液（1.0 ml）に1 M水酸化ナトリウム（23 μl）を加えた。5時間50分後、及び7時間15分後、それぞれ1 M水酸化ナトリウム（23 μl）を加えた。開始から9時間後、アンバーライトIRC50（H⁺型）で中和した。反応混合物の固形物をろ別し、溶媒を減圧留去した。これをメタノール（1.0 ml）に溶解させ、Chelex^(R)100と15分間処理し、固形物をろ別した。溶媒を減圧留去して得た残渣をSep-Pak^(R)（溶離液：水）で精製し、化合物14（2.6 mg, 3段階収率78%）を無色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, D₂O) δ 2.02 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.74-3.90 (m, 7H), 3.98 (dd, J = 10.1, 8.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 5.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H).

【0089】

（１２）化合物１５の合成

【化19】

【0090】

化合物12（3.4 mg, 3.2 μmol）のジクロロメタン溶液（1.0 ml）を、-20 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（10 μl）を加えた。1時間30分撹拌した後、トリエチルアミンを加えて中和した。溶媒を減圧留去して得た残渣をSep-Pak^(R)（溶離液：水/メタノール = 100/0から0/100）で粗精製した。

【0091】

前記粗生成物のメタノール溶液（0.8 ml）にナトリウムメトキシド（1.8 mg, 32 μmol）を加えた。反応溶液を室温で1.5時間撹拌した後、アンバーライトIRC50（H⁺型）で中和した。反応混合物の固形物をろ別し、溶媒を減圧留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール = 80/20）で精製し、純粋なヘプタオールを得た。

【0092】

前記ヘプタオールのメタノール溶液（0.4 ml）に1 M水酸化ナトリウム（28 μl）を加えた。2時間30分撹拌した後、アンバーライトIRC50（H⁺型）で中和した。反応混合物の固形物をろ別し、溶媒を減圧留去した。これをメタノール（0.4 ml）に溶解させ、Chelex^(R)100と15分処理し、固形物をろ別した。溶媒を減圧留去して得た残渣をSep-Pak^(R)（溶離液：水）で精製し、化合物15（1.1 mg, 3段階収率56%）を無色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, D₂O) δ 2.03 (s, 3H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 4H), 3.99 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H).

【0093】

（１３）化合物１６の合成

【化20】

【0094】

化合物13（0.4 mg, 0.6 μmol）のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸/水（1/4/0.1, v/v, 244 μl）溶液を室温で20分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。その後、酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。

【0095】

前記粗生成物のメタノール溶液（100μl）にナトリウムメトキシド（0.3 mg, 5.6 μmol）を加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した後、アンバーライトIR120（H⁺型）で中和した。反応混合物の固形物をろ別し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。

【0096】

粗生成物（4.1 mg, 9.0 μmol）のメタノール溶液（0.8 ml）に1 M水酸化ナトリウム（20 μl）を加えた。37時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た残渣をSep-Pak^(R)（溶離液：水）で精製し、化合物16（2.6 mg, 64%）を無色非結晶質固体として得た。
¹H-NMR (401 MHz, D₂O) δ 1.85-1.98 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 3.75-3.87 (m, 5H), 4.07 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H).

【0097】

（実施例２）
ウェルシュ菌シアリダーゼを用いて、被検化合物のシアリダーゼ阻害活性を以下のようにして測定した。

【0098】

（96ウェルプレートを用いて実施）50 mM酢酸ナトリウム緩衝液pH5.0（38.5 μl）、シアリダーゼ（ノイラミニダーゼ、Clostridium perfringens由来N2133、Aldrich、3.33 U/ml緩衝溶液，1 μl）、シアル酸類縁体１４又は１５（0.5 μl）の混合溶液に、2'-（4-メチルウンベリフェリル）-α-D-N-アセチルノイラミン酸（Aldrich、M8639、1.5 mM水溶液，10 μl）を加えて37 ℃でインキュベートした。反応溶液の蛍光（励起波長365 nm、蛍光波長450 nm）を測定し、7分30秒時点での蛍光値によってシアリダーゼ阻害活性を評価した（参考文献：Chen, X. ChemBioChem 2007, 8, 194 − 201.）。

【0099】

結果を図３に示す。
２，３−シアリルガラクトース構造を有する化合物１５は、従来の「遷移状態アナログ」の構造展開のベースになっていたＤＡＮＡよりも１００倍以上のシアリダーゼ阻害活性を示した。

【図1】

【図2】

【図3】