特許第6786598号(P6786598)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

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特許6786598抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6786598
(24)【登録日】2020年10月30日
(45)【発行日】2020年11月18日
(54)【発明の名称】抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン
(51)【国際特許分類】
   C07D 417/10 20060101AFI20201109BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20201109BHJP
   C07D 495/08 20060101ALI20201109BHJP
   C07D 495/10 20060101ALI20201109BHJP
   C07D 491/107 20060101ALI20201109BHJP
   C07D 491/08 20060101ALI20201109BHJP
   A61K 31/554 20060101ALI20201109BHJP
   A61K 31/422 20060101ALI20201109BHJP
   A61K 31/547 20060101ALI20201109BHJP
   A61K 31/5386 20060101ALI20201109BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20201109BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20201109BHJP
   A61P 31/06 20060101ALI20201109BHJP
【ＦＩ】
   C07D417/10
   C07D417/14CSP
   C07D495/08
   C07D495/10
   C07D491/107
   C07D491/08
   A61K31/554
   A61K31/422
   A61K31/547
   A61K31/5386
   A61K45/00
   A61P31/04
   A61P31/06
【請求項の数】17
【全頁数】198
(21)【出願番号】特願2018-521488(P2018-521488)
(86)(22)【出願日】2016年7月15日
(65)【公表番号】特表2018-524406(P2018-524406A)
(43)【公表日】2018年8月30日
(86)【国際出願番号】US2016042486
(87)【国際公開番号】WO2017015106
(87)【国際公開日】20170126
【審査請求日】2019年5月9日
(31)【優先権主張番号】62/193,963
(32)【優先日】2015年7月17日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】518015402
【氏名又は名称】ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】クーパー， クリストファー ビー．
(72)【発明者】
【氏名】ファン， ハイホン
(72)【発明者】
【氏名】チャン， ドンフェン
(72)【発明者】
【氏名】フトゥヒ， ナデル
(72)【発明者】
【氏名】金子 卓史
【審査官】 三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】 特表２００５−５３３８１８（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２００８−５４４９７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表平０９−５０２４３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２００５−５２０７８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２００２−５３１４５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２００８−５２１７９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表平１１−５０６４３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２００６−５０８９３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２００９−５００３８９（ＪＰ，Ａ）
【文献】 国際公開第２００３／０９３２４７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 特表２００５−５２４６６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２０１１−５１５４８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表２０１３−５０１７８５（ＪＰ，Ａ）
【文献】 特表平１０−５０８８４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】 国際公開第２０１０／０３２９０１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 国際公開第２００６／１２１９６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００９年，Vol.19(2)，p.550-553
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４１７／１０
Ｃ０７Ｄ ４１７／１４
Ｃ０７Ｄ ４９１／０８
Ｃ０７Ｄ ４９１／１０７
Ｃ０７Ｄ ４９５／０８
Ｃ０７Ｄ ４９５／１０
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化280】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意で置換されており、
環Ａは、
【化281】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ｍは、２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２である］
から選択される］
の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項2】
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化283】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、そして
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が、式ＩＶ
【化284】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、そして
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
前記化合物が、式Ｖ
【化285】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、そして
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、式ＶＩ
【化286】
[この文献は図面を表示できません]
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
前記化合物が、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ
【化287】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、そして
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
前記化合物が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａまたはＩＸｂ
【化289】
[この文献は図面を表示できません]
【化290】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式ＩＩａにおいて、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ず、そして
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
化合物であって、
【化291】
[この文献は図面を表示できません]
【化292】
[この文献は図面を表示できません]
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
【化294】
[この文献は図面を表示できません]
【化295】
[この文献は図面を表示できません]
【化296】
[この文献は図面を表示できません]
【化297】
[この文献は図面を表示できません]
【化298】
[この文献は図面を表示できません]
【化299】
[この文献は図面を表示できません]
【化300】
[この文献は図面を表示できません]
【化301】
[この文献は図面を表示できません]
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
【化303】
[この文献は図面を表示できません]
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
【化305】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、化合物。
【請求項9】
少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数種の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項10】
１種または複数種の追加の抗感染処置剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、ヒトにおける微生物感染を予防および処置するための組成物。
【請求項12】
前記微生物感染が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
以下：
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項14】
請求項１３に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数種の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項15】
１種または複数種の追加の抗感染処置剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
請求項１４に記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、ヒトにおける微生物感染を処置するための組成物。
【請求項17】
前記微生物感染が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核の処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。
【0002】
下記で引用または依拠するすべての文書は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
リネゾリドは、ファーストインクラスの薬物であり、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ／メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｐｅｎ−Ｓ）により引き起こされる院内および市中感染の肺炎および皮膚感染症の処置を含む多数の臨床用途が２０００年に承認された。リネゾリドは、多剤耐性（ＭＤＲ）および広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）株を含むＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ静菌活性を、１μｇ／ｍｌ未満の最小阻害濃度（ＭＩＣ）で示す。しかし、これは、結核のマウスモデルにおいて中程度の活性を実証しているのみである。それにもかかわらず、リネゾリドは、多剤耐性結核を処置するための併用レジメンにおいて適応外で使用されてきた。
【0004】
現在、臨床開発中のオキサゾリジノンは、ミトコンドリアタンパク質合成（ＭＰＳ）阻害に関連すると考えられる、長期投与（すなわち、１カ月超）後の動物における骨髄毒性を示し、安全域が非常に狭く、または安全域がない。このクラスの化合物の抗微生物作用様式は微生物タンパク質合成の阻害であるため、これらの化合物が示すＭＰＳ阻害およびその結果としての骨髄毒性は機序特異的であると考えられる。これらのオキサゾリジノンは、一般に高いクリアランスを示すので、有効な曝露を達成するためには、これらのオキサゾリジノンの開発目的であるＴＢまたは他の適応症の臨床処置において高用量投与が必要である（例えば、１日当たり５００ｍｇ〜１６００ｍｇ）。したがって、ＴＢに対する効力および効能の改善、日用量を５００ｍｇ未満に低減させるための全身クリアランスの低減、ならびに長期投与のための安全域の改善をもたらすＭＰＳ阻害および関連骨髄毒性の減少を実証する、ＴＢ処置のための新世代のオキサゾリジノンを同定することは、非常に望ましいことであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
発明の要旨
本発明は、式Ｉの新規オキサゾリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
【化1】
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［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
環Ａは、
【化2】
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［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＣＨ３およびｐ−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されている］
から選択される］
に関する。
【0006】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0007】
さらなる態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を処置するための方法を提供する。
【0008】
さらなる態様では、本発明は、１種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【0009】
なおさらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて抗結核（ＴＢ）剤として使用するための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、上記に示し記載した式Ｉによる新規化合物を提供することである。具体的には、本発明の化合物は、グラム陽性好気性細菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍなどを含む多数のヒトのおよび獣医学的な病原体に対して有効である、有用な抗微生物剤である。結果として、本発明は、式Ｉによる新規化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。式Ｉにおける変数の値は、以下の段落において提供される。
【0011】
下記表１は、本発明の化合物のいくつかの具体例を、それらの構造、ならびに下記の実施例９および１０のそれぞれに記載した通りに試験したときのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒｖ株に対するそれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ ＭＰＳ阻害活性を表示することにより示している。下記表１に示すように、強力な抗結核剤は低いＭＩＣ値を示す（ＭＩＣが１μｇ／ｍＬ未満の特定の化合物）。逆に、高いＭＰＳ阻害ＩＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのミトコンドリアタンパク質合成活性の減少を表し、ｉｎ ｖｉｖｏでの骨髄抑制毒性の低減を表している。本発明のある特定の実施形態では、最良の治療指数を有する化合物は、相対的に低いＭＩＣ値と合わせて相対的に高いＭＰＳ阻害ＩＣ５０を示す化合物である。本発明の代表的化合物を、表１に示す（表中、項目「ＮＡ」（すなわち、「入手不可」）は、特定の値が測定されなかったことを表す）。
【表1-1】
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【表1-2】
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【表1-3】
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【表1-4】
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【表1-5】
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【表1-6】
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【表1-7】
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【表1-8】
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【表1-9】
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【表1-10】
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【表1-11】
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【表1-12】
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【表1-13】
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【表1-14】
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【表1-15】
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【0012】
定義
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基に対して一般的に使用される略語が、本明細書の全体にわたって使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」もしくはＣＨ３を含む従来の略語、または定義された末端基を有しない延長結合である記号、例えば、
【化3】
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により表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表され、プロピルは、「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表され、ブチルは、「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表すことができるなどである。「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含めた分枝鎖または直鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜６アルキルは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。数が定められていない場合、直鎖または分枝状のアルキル基について１〜１０個の炭素原子が意図される。Ｃ１〜６アルキルは、非置換であってもよく、または１〜３個のフッ素もしくは１〜３個の塩素原子で置換されていてもよい。
【0013】
「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有していないＣ３〜１０炭素環を意味する。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが含まれる。
【0014】
「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を含有する単環式および二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。アリールにはまた、アリール基に縮合した単環式環も含まれる。例には、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【0015】
「ヘテロシクリル」は、別段の指示がない限り、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、７員または８員の単環式飽和環であって、結合点が炭素または窒素であり得るものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルなどが含まれる。この用語にはまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば窒素を介して結合している２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含まれる。ヘテロシクリルにはまた、荷電形態のそのような部分、例えばピペリジニウムも含まれ得る。
【0016】
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の芳香環または環系を意味する。例には、これらに限定されないが、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。ヘテロアリールにはまた、非芳香族または部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基、およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含まれる。ヘテロアリールのさらなる例には、これらに限定されないが、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、インダゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールにはまた、荷電形態のそのような基、例えばピリジニウムも含まれる。ある実施形態では、ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジニルである。
【0017】
「複素環アルキル」には、別段の指示がない限り、上記のようなヘテロシクリルの炭素または窒素原子に結合している、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。
【0018】
「ハロゲン（またはハロ）」には、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）が含まれる。一実施形態では、ハロゲンは塩素またはフッ素である。
【0019】
指定された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、結果として安定な化合物を生じるのであれば、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和複素環）中の任意の原子上で可能である。「安定な」化合物は、調製および単離をすることができ、その構造および特性は、記載の目的のための化合物の使用が可能になるくらいの期間にわたって、本質的に不変のままであり、または本質的に不変のままにすることができる。
【0020】
本開示の全体にわたって使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１〜５アルキルＣＯＯＲは、
【化4】
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に相当する。
【0021】
変数（例えば、Ｒ、Ｒｘなど）が任意の構成要素または式において１回を超えて出現する場合は、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義から独立している。加えて、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0022】
本開示の化合物の選択において、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒなどが、化学構造の接続性および安定性の一般原則に従って選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。
【0023】
「置換された」という用語は、指定された置換基による多重の置換度を含むように使用される。複数の置換基が特許請求されている場合、置換化合物は、独立して、これらの開示された置換基のうちの１個または複数により置換され得る。独立して置換されるとは、（２個またはそれ超の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【0024】
置換基または変数が複数の定義を有する場合、この置換基または変数は、指定された定義からなる群から選択されるものと定義される。
【0025】
塩：
構造式Ｉの化合物はまた、薬学的に許容される塩も包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機の塩基または酸を含む薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を意味する。塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と混合することにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、これらに限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストレート（estolate）、エシル酸(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、吉草酸塩などが含まれる。式Ｉにより包含される酸の適切な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン（mangamous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から生成される塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級および第３級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【0026】
式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物もまた、本発明に含まれる。
【0027】
本発明はまた、下記の通り、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスも開示する。
【0028】
目的の本発明の一態様は、ヒトにおける微生物感染の処置方法において使用するための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【0029】
目的の本発明の別の態様は、微生物感染の処置を必要とするヒト患者において微生物感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法である。
【0030】
さらなる態様では、本発明は、１種または複数の追加の抗感染剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【0031】
なおさらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて抗結核（ＴＢ）剤として使用するための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【0032】
本発明の化合物を原料化学物質として投与することは可能かもしれないが、これらを医薬組成物として提示することが好ましい。したがって、さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種または複数のその薬学的担体および任意選択で１種または複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【0033】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適切な経路は、受容者の状態および障害に依存し得る。錠剤、カプセル剤、眼内局所製剤および非経口液剤が、アミノグリコシドでは一般的である。製剤は、好都合には、単位剤形で提示してもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製してもよい。すべての方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１種または複数の補助成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方とを均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【0034】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油液体エマルション剤もしくは油中水液体エマルション剤として提示することができる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示してもよい。
【0035】
錠剤は、任意選択で１種または複数の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と任意選択で混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を、適切な機械内で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械内で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングするか、または割線を入れることができ、その中の活性成分の持続放出、遅延放出または制御放出が行われるように製剤化することができる。
【0036】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射用液剤が含まれる。非経口投与のための製剤にはまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤も含まれる。製剤は、複数回用量容器の単位用量、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入れて提示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射用の液剤および懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【0037】
好ましい単位投与製剤は、本明細書において下記に記載した通りの有効な用量またはその適切な分数の活性成分を含有するものである。
【0038】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関連する当技術分野における従来の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【0039】
略語
下記の合成スキームおよび実施例の全体にわたって、略語は、別段の指示がない限り、以下の意味で使用される。
Ａｃは、アセテートまたはアセチルであり、
ａｑ．は、水性であり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｂｎは、ベンジルであり、
ＢｎＮＨ２は、ベンジルアミンであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルであり、
ｂｒは、幅広であり、
Ｂｕは、ブチルであり、
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、
ＣｂｚＣｌは、クロロギ酸ベンジルであり、
ＣＦＵは、コロニー形成単位であり、
ＣＯ２は、二酸化炭素であり、
ＣＯＸ−１は、シクロオキシゲナーゼＩであり、
ｃＰｒは、シクロプロピルであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＥＭは、ダルベッコ改変イーグル培地であり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＥＬＩＳＡは、酵素結合免疫吸着アッセイであり、
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり、
Ｅｔは、エチルであり、
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミン（triethylaimne）であり、
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＦＢＳは、ウシ胎児血清であり、
ハロは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）であり、
１Ｈ−ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、
１３Ｃ−ＮＭＲは、炭素核磁気共鳴であり、
Ｈ９Ｃ２は、ラット心筋芽由来の細胞株であり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり、
Ｈｚは、ヘルツであり、
ｉは、イソであり、
ＩＣ５０は、半最大阻害濃度であり、
Ｋｇは、キログラムであり、
Ｍは、モル濃度であり、
Ｍｅは、メチルであり、
μｇは、マイクログラムであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリドであり、
ＭＨｚは、メガヘルツであり、
ｍｍは、ミリメートルであり、
μＬは、マイクロリットルであり、
ｍＭは、ミリモル濃度であり、
μＭは、マイクロモル濃度であり、
ｍｍｏｌは、ミリモルであり、
ＭＡＢＡは、マイクロプレートアラマーブルーアッセイであり、
ＭＩＣは、最小阻害濃度であり、
ＭＰＳは、ミトコンドリアタンパク質合成であり、
ｍ／ｚは、質量電荷比であり、
ｎは、規定であり、
ＮＥＡＡは、非必須アミノ酸であり、
ｎｍは、ナノメートルであり、
ｎＰｒは、ｎ−プロピルであり、
ｐは、パラであり、
ＰＥは、石油エーテルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｐｒは、プロピルであり、
ｒｔは、室温であり、
ｓｅｃは、第２であり、
ＳＤＨ−Ａは、コハク酸デヒドロゲナーゼ−Ａであり、
ｔｅｒｔは、第３であり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴｓＣｌは、ｐ−トルエンスルホニルクロリドであり、
ＴＭＳＩは、トリメチルシリルヨージドであり、
ＴＰＰは、トリフェニルホスフィンであり、
ＴｓＮＨ２は、ｐ−トルエンスルホンアミドであり、
トシルは、ｐ−トルエンスルホニルであり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【実施例】
【0040】
本発明の代表的化合物を調製するための合成方法を、以下の実施例において例示する。出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の手順もしくは本明細書で例示する通りの手順に従って作製することができる。以下の実施例は、本発明の例示に役立てることを意図したものであり、その範囲を制限することを意図しておらず、そのように構成すべきものでもない。
【0041】
（実施例１）
［１，４］チアゼパン（１ａ）の調製
【化5】
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【0042】
ステップ１：ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンオキシム（１ａ−１）の合成
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１３．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流させ、有機溶媒を真空中で除去し、残留物を氷浴中で冷却し、濾過により８．９２ｇの固体を収率７９％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, 2H).
【0043】
ステップ２：１，４−チアゼパン−５−オン（１ａ−２）の合成
【化7】
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ポリリン酸中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンオキシム（４．０１ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で１５分間加熱し、室温に冷却し、氷水を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２．４ｇの生成物を褐色固体として収率６０％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.79 (brs, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.74 (m, 4H).
【0044】
ステップ３：１，４−チアゼパン（１ａ）の合成
【化8】
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乾燥ＴＨＦ中の１，４−チアゼパン−５−オン（２．０７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を、反応物に連続的に添加した。混合物を濾過して、１．７７ｇの生成物を収率９６％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.07 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.93 (m, 2H).
【0045】
（実施例２）
１，５−チアゾカン塩酸塩（1,5-Thiazocane hydrochloride）（１ｂ）の調製
【化9】
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【化10】
[この文献は図面を表示できません]
【0046】
ステップ１：３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパン酸ジメチル（１ｂ−１）の合成
【化11】
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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１０．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のアクリル酸メチル（１８．９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加した。得られた混合物を８時間還流させ、真空中でエバポレートして、２７．９ｇの生成物を定量的収率で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (m., 5H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.47 (m, 4H).
【0047】
ステップ２：３，３’−（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（１ｂ−２）の合成
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
乾燥ＴＨＦ中の３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパン酸ジメチル（４．４７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を、反応物に連続的に添加した。混合物を濾過して、３．４ｇの生成物を収率９１％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (m, 5H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 5.6 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4H), 1.76 (m, 4H).
【0048】
ステップ３：Ｎ−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモプロピル）プロパン−１−アミン（１ｂ−３）の合成
【化13】
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乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の３，３’−（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（４４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３を０℃で滴下添加し、次いで混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０．４３ｇの生成物を黄色油状物として収率６１％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (m, 5 H), 3.56 (s, 2 H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz, 4 H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 4 H), 2.02 (m, 4 H).
【0049】
ステップ４：５−ベンジル−１，５−チアゾカン（１ｂ−４）の合成
【化14】
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エタノール中のＮ−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモプロピル）プロパン−１−アミン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（６９７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を精製することなく使用した。
【0050】
ステップ５：１，５−チアゾカン塩酸塩（１ｂ）の合成
【化15】
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ＣＨ２Ｃｌ２中の５−ベンジル−１，５−チアゾカン（８．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、（６．１５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中で３時間還流させた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。粗生成物を精製することなく使用した。
【0051】
（実施例３）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１ｃ）の調製
【化16】
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【0052】
ステップ１：２，４−ジブロモペンタン二酸ジエチル（１ｃ−１）の合成
【化17】
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ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１１．４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＰＢｒ３（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）を１００℃で滴下添加し、混合物を１００℃で７時間撹拌し、室温に冷却した。ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３２ｇの生成物を得、これを精製することなく次のステップに使用した。
【0053】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（１ｃ−２）の合成
【化18】
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トルエン中の（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジブロモペンタン二酸ジエチル（５４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５．９ｇ、１８７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流させた。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１８．３９ｇの生成物を収率４１％で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４の計算値：２９２．１５４９；実測値：２９２．１５４２。
【0054】
ステップ３：（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジイル）ジメタノール（１ｃ−３）の合成
【化19】
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ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（９：１；１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（０．８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ２（０．９２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（０．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、０．２５ｇの生成物を黄色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．１４７７。
【0055】
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｃ−４）の合成
【化20】
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジイル）ジメタノール（０．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１３ｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｂｚＣｌ（０．４４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して、０．３３ｇの生成物を黄色油状物として収率４５％で得た。
【0056】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル−２，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｃ−５）の合成
【化21】
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ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して、６５ｍｇの生成物を黄色油状物として収率８０％で得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ８Ｓ２の計算値：４０８．０７８７；実測値：４０８．０７８０。
【0057】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル−２，４−ビス（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｃ−６）の合成
【化22】
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アセトン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル−２，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、残留物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５１ｍｇの生成物を黄色油状物として収率８５％で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２ＮＯ２の計算値：３７５．９５４８；実測値：３７５．９５５８。
【0058】
ステップ７：（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ベンジル（１ｃ−７）の合成
【化23】
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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（０．５９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．１５ｇの生成物を無色油状物として収率２８．７％で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓの計算値：２５０．０９０２；実測値：２５０．０９００。
【0059】
ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンヨウ素酸塩（１ｃ）の合成
【化24】
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無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ベンジル−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＡｒ下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応物に滴下添加した。結果溶液をさらに０．５時間撹拌し、次いで蒸発させて溶媒を除去した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄して、０．２４ｇの粗生成物を褐色固体として得、精製することなく使用した。
【0060】
（実施例４）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ素酸塩（１ｄ）の調製
【化25】
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【0061】
ステップ１：ｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（１ｄ−１）の合成
【化26】
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トルエン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の２，５−ジブロモヘキサン二酸ジエチル（１０．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＡｒ下で２０時間還流させ、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６．１ｇの生成物を黄色油状物として収率６７％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.22 (m, 5 H), 4.06-4.00 (m, 4 H), 3.97 (s, 2 H), 3.46 (brs, 2 H), 2.08-2.04 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ４の計算値：３０６．１７０５；実測値：３０６．１６９５。
【0062】
ステップ２：ｃｉｓ−１−２，５−ジエチルピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸ベンジル（１ｄ−２）の合成
【化27】
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ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（５．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４ｇ）を添加し、混合物をＨ２下、５０ｐｓｉにてＰａｒｒシェーカー内、室温で４時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｂｚＣｌ（３．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５．２２ｇの生成物を黄色油状物として収率８４％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.29 (m, 5 H), 5.19-5.10 (m, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.25-2.14 (m, 4 H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ６の計算値：３５０．１６０４；実測値：３５０．１６４９。
【0063】
ステップ３：ｃｉｓ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｄ−３）の合成
【化28】
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ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１０：１；３００ｍＬ）中のｃｉｓ−１−２，５−ジエチルピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸ベンジル（５．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ２（５．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（３．７５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４．５７ｇの生成物を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.33(m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.09-3.82 (m, 4 H), 3.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.91 (brs, 2 H), 2.04-1.97 (m, 4 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ１９ＮＮａＯ４の計算値：２８８．１２０６；実測値：２８８．１１９６。
【0064】
ステップ４：ｃｉｓ−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｄ−４）の合成
【化29】
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ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物ｃｉｓ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．３５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。この混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．８８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８．９７ｇの生成物を半固体として収率９５％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (brs, 4 H), 7.36-7.29 (m, 9 H), 5.03-4.96 (m, 2 H), 4.15-3.89 (m, 6 H), 2.44 (s, 6 H), 1.87-1.83 (m, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (回転異性体): 165.30, 154.49, 144.90, 135.88, 132.61, 129.90, 128.55, 128.19, 127.89, 69.16, 68.87, 67.28, 57.30, 56.56, 26.61, 25.44, 21.63.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ８Ｓ２の計算値：５７４．１５６４；実測値：５７４．１５４７。
【0065】
ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ）−ベンジル−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１ｄ−５）の合成
【化30】
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エタノール（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のｃｉｓ−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（５．１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．３８ｇの生成物を無色油状物として収率７３％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.52-4.47 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 1.2 Hz, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.95, 136.59, 128.40, 127.93, 127.80, 66.73, 53.94, 32.72, 32.08, 28.82, 27.99.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ２Ｓの計算値：２６４．１０５８；実測値：２６４．１１１３。
【0066】
ステップ６：（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ素酸塩（１ｄ）の合成
【化31】
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無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ベンジル−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．４４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）を反応物に滴下添加した。結果溶液をさらに０．５時間撹拌し、次いで蒸発させて溶媒を除去した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で洗浄して、０．２１ｇの生成物を黄色固体として収率９１％で得た。Ｍｐ：２０８〜２１０℃。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (brs, 1 H), 8.72 (brs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 2.41-2.35 (m, 4 H), 2.24-2.22 (d, J = 7.6 Hz, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 55.67, 31.42, 27.23.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ１２ＮＳの計算値：１３０．０６８５；実測値：１３０．０６８６。
【0067】
（実施例５）
２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ）の調製
【化32】
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【0068】
ステップ１：６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−１）の合成
【化33】
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５００ｍＬのエタノール中のＫＯＨ（９．０４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（１５．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トシルアミド（１７．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２０時間還流させた。溶媒を蒸発により除去し、１００ｍＬの８％ＮａＯＨ溶液を添加し、懸濁液をさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、白色濾過ケーキを、洗浄水が中性になるまで水ですすいだ。濾過ケーキを乾燥させて、表題生成物を得た。収量：６．１ｇ（４０．２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 4 H), 3.91 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３Ｓの計算値：２５４．０８２５；実測値：２５４．０８５１。
【0069】
ステップ２：（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール（１ｅ−２）の合成
【化34】
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Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−１）（９．７９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で臭化水素酸の溶液（ＡｃＯＨ中約３３％）を滴下添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、これを１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た。収量：１０．０ｇ（７７．４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
【0070】
ステップ３：３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン（１ｅ−３）の合成
【化35】
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（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール（１ｅ−２）（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＢｒ４（１６．４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１７．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な表題化合物を得た。収量：８．８５ｇ（７４．８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.59 (s, 4 H), 3.53 (s, 4 H), 2.47 (s, 3 H).
【0071】
ステップ４：６−トシル−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−４）の合成
【化36】
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ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）とＨ２Ｏ（９ｍＬ）との混合物中の３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン（１ｅ−３）（８．８２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１０．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いでこれを濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。収量：５．４６ｇ（９０．１％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d J = 8.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.14 (s, 4 H), 2.46(s, 3 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｓ２の計算値：２７０．０６２２；実測値：２７０．０６２１。
【0072】
ステップ５：２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ）の合成
【化37】
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６−トシル−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−４）（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、マグネシウム粉末（１．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で約３時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【0073】
（実施例６）
２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１ｆ）の調製
【化38】
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【0074】
ステップ１：６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成
【化39】
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この生成物は、実施例５、ステップＳステップ１に記載した通りに合成した。
【0075】
ステップ２：２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｆ）の合成
【化40】
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６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、マグネシウム粉末（６．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で約３時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【0076】
（実施例７）
Ｎ−Ｂｏｃ保護２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１ｇ）の調製
【化41】
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【0077】
ステップ１：（３−（ブロモメチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール（１ｇ−１）の合成
【化42】
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Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６．２５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（実施例５ステップ１に従って得た）の懸濁液に、０℃でＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の臭化水素酸（ＡｃＯＨ中約３３％；４．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、４５分間撹拌した。得られた無色溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物、７．７４ｇを無色固体として得た。粗生成物は、さらなる変換には十分な純度であった。
【0078】
ステップ２：３，３−ビス（ブロモメチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジン（１ｇ−２）の合成
【化43】
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上記粗生成物１ｇ−１（７．７４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（１３．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（２６．２６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物は暗橙色溶液になり、これを０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、表題化合物、７．６１ｇを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.60 (s, 4 H), 3.53 (s, 4 H), 2.48 (s, 3 H).
【0079】
ステップ３：２−ベンジル−６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｇ−３）の合成
【化44】
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二臭化物１ｇ−２（７．６１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した。ベンジルアミン（４．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．４ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、反応混合物を３日間加熱還流した。次いで、黄色がかった溶液を室温に冷却し、初期体積の約１／６にまで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ １：１：１％〜１：２：１％の勾配）により精製して、表題化合物、４．０ｇを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32-7.11 (m, 5 H), 3.82 (s, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H).
【0080】
ステップ４：６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ−５）の合成
【化45】
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ベンジルアゼチジン １ｇ−３（２．７０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（木炭上１０％；０．５４ｇ）を上記混合物に添加した。水素雰囲気（５０ＰＳＩ）を作り上げ、混合物を４５℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で十分に洗浄した。ＭｅＯＨ（約８０ｍＬ）中の中間体Ｔｓ保護アゼチジン（１ｇ−４）の上記溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１〜１：２の勾配）により精製して、純粋な表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.84 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H).
【0081】
ステップ５：２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）の合成
【化46】
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上記生成物１ｇ−５（３．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｍｇ粉末（１．９２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗灰色固体を得たが、これは精製することなくさらなる反応に使用することができる。
【0082】
（実施例８）
一般的合成方法：オキサゾリジノン化合物の調製
【化47】
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［式中、
【化48】
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は、式Ｉで既に定義した通りの環Ａを表し、Ｘ ＝ ＨまたはＦである。］
【0083】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（ＯＴＢ−１１４）およびそのスルホキシド（ＯＴＢ−１２４）の調製のための一般的手順を以下に示す。
【化49】
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【0084】
ステップＡ：５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン
【化50】
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ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．９２ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８１ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度にて１，５−チアゾカン塩酸塩（５．２ｇ、３１ｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：１）により精製して、３．３６ｇ（４０％）の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (m, 2H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 5.6 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 6.0 Hz, 4H), 2.08 (m, 4H).
【0085】
ステップＢ：（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）カルバミン酸ベンジル
【化51】
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ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で４時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｂｚＣｌ（２．５８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４．６ｇの生成物を無色固体として収率９８％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.93 (m, 4H)。
【0086】
ステップＣ：（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール
【化52】
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乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）カルバミン酸ベンジル（２．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．９ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて添加した。得られた薄黄色溶液を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（０．９５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。反応混合物を周囲温度に終夜加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、１．３３ｇの生成物を無色固体として収率５９％で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (dd, J = 14.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.97 (m, 4H).
【0087】
ステップＤ：（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=メタンスルホネート
【化53】
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乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４４６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４０４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【0088】
ステップＥ：（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド
【化54】
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乾燥ＤＭＦ中の（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=メタンスルホネート（８５９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて固体ＮａＮ３（６８３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を６５℃に８時間加熱し、室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【0089】
ステップＦ：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化55】
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ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（２１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で４時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、０．１ｇの生成物を無色固体として収率４４％で得た。ｍｐ ７８〜８０℃。[α]Ｄ２０−１５．４（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (m, 4H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7, 23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：３８２．１５９５；実測値：３８２．１６２０。
【0090】
ステップＧ：（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
【化56】
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Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏを残留物に添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、３９ｍｇの生成物を無色固体として収率７５％で得た。ｍｐ ６９〜７０℃。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd, J = 2.8 Hz, 14.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.03 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.0, 154.2, 134.0, 128.5, 127.3, 122.6, 113.9, 108.1 (d, J = 26.9 Hz), 71.9, 53.1, 51.7, 47.7, 42.0, 29.7, 25.0, 23.2.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：３９８．１５４４；実測値：３９８．１５４０。
【0091】
（実施例９）
抗微生物感受性についてのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
抗微生物感受性試験を９６ウェルマイクロプレート中で行った。初期薬物希釈物（６．４ｍｇ／ｍｌ）をジメチルスルホキシド中で調製し、その後の２倍希釈をマイクロプレート中の０．１ｍｌの７Ｈ９ブロス培地（ＢＤ）中で行った。最終薬物濃度は約０．００８μｇ／ｍｌであった。すべての濃度の試験化合物を２つのウェルに添加した。対照ウェルは細菌および陽性薬物（リネゾリド）からなるものとした。プレートを３７℃でインキュベートした。最終細菌力価はＨ３７Ｒｖについて１×１０６ＣＦＵ／ｍｌであった。インキュベーションの７日目から開始して、２０μｌの１０×アラマーブルー溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１２．５μｌの２０％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で再インキュベートした。ウェルを２４時間時点で観察し、すべてのウェルの色を記録した。視覚ＭＩＣは、青色からピンク色への色変化を妨げる最低量の薬物と定義した。蛍光を、マイクロプレート蛍光光度計において５３０ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光でのボトムリーディングモードで測定した。蛍光光度のＭＩＣについては、≧９０％の阻害をもたらす最低薬物濃度をＭＩＣとみなした。ＭＩＣの結果を、上記表１に示す。
【0092】
（実施例１０）
ＭＰＳ阻害についてのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
Ｈ９Ｃ２細胞を、３８４−ウェルプレート中１５００細胞／ウェルで３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を有するＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）中でインキュベートした。１８時間のインキュベーションの後、試験化合物を添加し、次いで５日間インキュベートした。ＣＯＸ−１タンパク質（シクロオキシゲナーゼＩ）およびＳＤＨ−Ａ（コハク酸デヒドロゲナーゼ−Ａ）形成低減を、ＥＬＩＳＡアッセイ（ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ−Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ、Ａｂｃａｍ）により測定した。ＭＰＳアッセイの結果を、上記表１に示す。
【0093】
（実施例１１）
一般的方法に従って合成される特定化合物
【0094】
ＯＴＢ−１０７
（Ｒ）−５−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化57】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 15.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.06 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.4, 151.0, 134.3, 124.9, 116.8, 115.1, 108.7 (d, J = 27.3 Hz), 70.2, 56.1, 51.9, 51.3, 47.4, 34.0, 31.5, 30.3.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２Ｎ５ＦＳの計算値：３７８．１３９５；実測値：３７８．１３９６。
【0095】
ＯＴＢ−１０６
（Ｒ）−５−［（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化58】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 5.11 (m. 1 H), 4.85 (dd, J = 14 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 14 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.67 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.06 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 153.7, 152.4 (d, J = 241.8 Hz), 135.0, 134.7, 129.1, 116.9 (d, J = 5.1 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.4 (d, J = 27.4 Hz), 69.9, 56.2, 56.1, 51.4, 48.2, 34.1, 31.6, 30.4.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２Ｎ５ＦＳの計算値：３７８．１３９５；実測値：３７８．１４０３。
【0096】
ＯＴＢ−１０９
（Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−５−［（メチルアミノ）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【化59】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (dd, J = 15.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.67 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３Ｏ２Ｎ３ＦＳの計算値：３４０．１４９０；実測値：３４０．１４８４。
【0097】
ＯＴＢ−１０８
（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=ブチレート
【化60】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (dd, J = 15.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 154.4, 152.7 (d, J = 241.6 Hz), 134.9 (d, J = 8.3 Hz), 129.5 (d, J = 10.1 Hz), 117.2 (d, J = 5.4 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.5 (d, J = 27.5 Hz), 70.2, 64.1, 56.3, 51.7, 47.5, 36.0, 34.4, 31.9, 30.7, 18.4, 13.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｏ４Ｎ２ＦＳの計算値：３９７．１５９２；実測値：３９７．１６１３。
【0098】
ＯＴＢ−１１１
（Ｓ）−Ｎ−［（３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フラン−２−カルボキサミド
【化61】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 16.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.76 (m, 2 H), 3.67 (m, 4 H), 2.88 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.07 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 154.4, 152.6 (d, J = 241.9 Hz), 147.1, 144.5, 134.5, 129.3, 117.2, 115.1, 114.7, 112.3, 108.5 (d, J = 27.4 Hz), 71.9, 56.3, 51.7, 47.9, 41.6, 34.1, 31.7, 30.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２３Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：４２０．１３８８；実測値：４２０．１４００。
【0099】
ＯＴＢ−１１２
（Ｓ）−Ｎ−［（３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化62】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.23 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7, 23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：３８２．１５９５；実測値：３８２．１６２０。
【0100】
ＯＴＢ−１１５
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ピバルアミド
【化63】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (dd, J = 15.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.12 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H ), 3.67 (m, 6 H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.17 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 179.7, 154.6, 152.7 (d, J = 241.6 Hz), 134.8, 129.5, 117.2 (d, J = 5.4 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.5 (d, J = 27.6 Hz), 72.1, 56.3, 51.7, 48.0, 42.4, 39.0, 34.4, 31.9, 30.7, 27.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２９Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：４１０．１９０８；実測値：４１０．１９４２。
【0101】
ＯＢＤ−００５
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化64】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.23 (m, 2 H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.75 (ddd, J = 9.0, 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.79-3.05 (m, 7 H), 2.91 (dd, J = 16.2, 10.1 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.28-2.13 (m, 2 H), 2.13-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.25 (m, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.01 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0102】
ＯＴＢ−１１６
（Ｒ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド
【化65】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 4.92 (t, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1 H ), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.69 (m, 4 H), 3.54 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 152.5 (d, J = 241.8 Hz), 134.8 (d, J = 8.3 Hz), 129.2 (d, J = 10.5 Hz), 117.2, 115.0, 108.6 (d, J = 27.5 Hz), 71.5, 56.3, 53.2, 51.6, 47.5, 45.5, 34.1, 31.7, 30.5, 25.6, 21.5, 13.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９Ｏ４Ｎ３ＦＳ２の計算値：４４６．１５７８；実測値：４４６．１６２３。
【0103】
ＯＴＢ−１１９
（Ｒ）−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化66】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 4.54 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２Ｎ５ＦＳの計算値：３７８．１３９５；実測値：３７８．１４２１。
【0104】
ＯＴＢ−４１２
（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化67】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 6.82 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66-3.67 (m, 4 H), 3.61 (m, 1 H), 3.50-3.55 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 2.04-2.07 (m, 2 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.3, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.3, 129.2, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.5, 108.4, 71.7, 56.2, 56.2, 51.5, 47.7, 43.7, 34.3, 31.8, 30.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：３８４．１３８８；実測値：３８４．１３７１。
【0105】
ＯＴＢ−４１３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化68】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.81 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 4 H), 3.62-3.66 (m, 1 H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.04-2.07 (m, 2 H), 1.36-1.43 (m, 1 H), 1.05-1.07 (m, 1 H), 0.93-0.97 (m, 2 H), 0.77-0.78 (m, 1 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 174.5, 154.5, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.2, 129.2, 117.0, 114.7, 108.6, 108.4, 72.0, 56.2, 51.5, 47.8, 42.1, 34.3, 31.8, 30.6, 14.7, 7.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２５Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：３９４．１５９５；実測値：３９４．１５８０。
【0106】
ＯＴＢ−４１４
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化69】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 1.89-2.35 (m, 10 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 180.2, 176.0, 154.5, 134.8, 134.8, 129.2, 129.1, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.5, 108.4, 72.0, 56.2, 56.2, 51.5, 51.5, 47.9, 42.0, 39.7, 37.8, 34.3, 31.8, 30.6, 25.2, 18.4.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２７Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：４０８．１７５２；実測値：４０８．１７３６。
【0107】
ＯＴＢ−４０７
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化70】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 6.08 (m, 1 H), 4.76-4.77 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.59-3.70 (m, 3 H), 3.45-3.48 (m, 4 H ), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.77-2.80 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 159.8, 159.7, 158.1, 158.1, 154.0, 133.3, 126.0, 102.5, 102.3, 71.9, 58.8, 54.1, 47.5, 41.9, 36.1, 31.8, 31.6, 23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｏ３Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：３８６．１３４４；実測値：３８６．１３３０。
【0108】
ＯＴＢ−４１０
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化71】
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1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 5.09 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.74-3.76 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52-3.55 (m, 1 H), 3.46-3.47 (m, 4 H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.78-2.80 (m, 2 H), 1.94-1.98 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.3, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.3, 129.2, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.4, 108.4, 71.3, 56.2, 56.2, 51.5, 47.8, 43.7, 34.3, 31.8, 30.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｏ４Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：４０２．１２９７；実測値：４０２．１２８７。
【0109】
ＯＴＢ−４０８
（Ｓ）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化72】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 6.06 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.66-3.75 (m, 3 H), 3.43-3.47 (m, 3 H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.78-2.80 (m, 3 H), 1.94-1.97 (m, 2 H), 1.37-1.39 (m, 1 H), 0.97 (m, 1 H), 0.93 (m, 1 H), 0.77-0.79 (m, 2 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 174.7, 159.8, 159.7, 158.2, 158.1, 154.0, 133.4, 126.0, 102.6, 102.4, 72.0, 58.8, 54.1, 47.5, 42.0, 36.1, 31.8, 31.6, 14.7, 7.8, 7.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：４１２．１５０１；実測値：４１２．１４８５。
【0110】
ＯＴＢ−４０９
（Ｓ）−５−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 5.81 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 3.64-3.66 (m, 2 H), 3.45-3.46 (m, 3 H), 3.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.77-2.80 (m, 2 H), 2.13-2.26 (m, 4 H), 1.92-1.96 (m, 3 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 159.8, 159.8, 158.2, 158.1, 154.0, 133.3, 126.0, 102.5, 102.3, 72.0, 58.8, 54.1, 47.5, 41.9, 39.7, 36.1, 31.8, 31.6, 25.4, 25.3, 18.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：４２６．１６５８；実測値：４２６．１６４３。
【0111】
ＯＴＢ−４１１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化74】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 5.04-5.07 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.90 (m, 1 H), 3.44-3.46 (m, 4 H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76-2.79 (m, 2 H), 1.91-1.97 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.8, 159.8, 157.9, 157.8, 153.0, 134.6, 125.1, 102.8, 102.5, 70.3, 58.7, 54.0, 51.9, 47.1, 36.1, 31.8, 31.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｏ２Ｎ５Ｆ２Ｓの計算値：３９６．１３００；実測値：３９６．１２９６。
【0112】
ＯＴＢ−１２６
［（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル=ブチレート
【化75】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.98 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173.2, 154.1, 154.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.6, 131.4, 118.1 (d, J = 4.3 Hz), 114.0, (d, J = 2.9 Hz), 107.8 (d, J = 26.9 Hz), 70.1, 63.9, 52.8, 49.6, 47.2, 46.4, 43.7, 35.8, 18.3, 16.2, 13.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｏ５Ｎ２ＦＳの計算値：４１３．１５４１；実測値：４１３．１５７３。
【0113】
ＯＴＢ−１２７
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］フラン−２−カルボキサミド
【化76】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.81 (m, 4 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.04 (m, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２３Ｏ５Ｎ３ＦＳの計算値：４３６．１３３７；実測値：４３６．１３７１。
【0114】
ＯＴＢ−１３７
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化77】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2 H), 3.24-2.91 (m, 4 H), 2.75-2.69 (m, 1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ３Ｎ５ＦＳの計算値：３９４．１３４４；実測値：３９４．１３２８。
【0115】
ＯＴＢ−１３８
（５Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化78】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.39 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 5.15-5.09 (m, 1 H), 4.86 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.06 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.46-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.08 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 2.76-2.71 (m, 1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ３Ｎ５ＦＳの計算値：３９４．１３４４；実測値：３９４．１３３８。
【0116】
ＯＴＢ−１４０
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化79】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.0-6.96 (m, 2 H), 5.02-4.99 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.10 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.99-3.95 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.09 (m, 3 H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ３Ｎ５ＦＳの計算値：３９４．１３４４；実測値：３９４．１３３９。
【0117】
ＯＢＤ−００６
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化80】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88-3.56 (m, 3 H), 3.55-2.92 (m, 7 H), 2.77 (s, 1 H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0118】
ＯＢＤ−００７
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.87-3.39 (m, 7 H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0119】
ＯＴＢ−１１０
（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=ブチレート
【化82】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 14.8 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 10.4 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.37 (m, 4 H), 2.75 (m, 4 H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 1.97 (m, 4 H), 1.64 (m, 2 H), 0.93 (t, 7.6 Hz, J = 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 155.4 (d, J = 243.5 Hz), 154.3, 134.5 (d, J = 8.3 Hz), 131.1 (d, J = 10.1 Hz), 128.2, 127.1, 120.0 (d, J = 4.9 Hz), 114.3 (d, J = 3.0 Hz), 108.4 (d, J = 26.8 Hz), 70.2, 64.0, 48.1, 47.4, 36.0, 32.1, 29.8, 18.4, 13.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｏ４Ｎ２ＦＳの計算値：４１１．１７４８；実測値：４１１．１７８６。
【0120】
ＯＴＢ−１１３
（Ｒ）−５−［（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化83】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.30 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 4.85 (dd, J = 14.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 14.0 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 135.2, 134.4 (d, J = 8.1 Hz), 130.8 (d, J = 10.3 Hz), 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 108.4 (d, J = 26.6 Hz), 70.0, 56.3, 48.3, 47.9, 31.9, 29.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３Ｏ２Ｎ５ＦＳの計算値：３９２．１５５１；実測値：３９２．１５９０。
【0121】
ＯＴＢ−１１４
（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.23 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7, 23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：３８２．１５９５；実測値：３８２．１６２０。
【0122】
ＯＴＢ−１１７
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］フラン−２−カルボキサミド
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.3, 147.1, 144.5, 134.3, 130.9, 119.8, 115.1, 114.3 (d, J = 3.0 Hz), 112.3, 108.4 (d, J = 26.8 Hz), 71.9, 47.9, 41.5, 31.9, 29.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：４３４．１５４４；実測値：４３４．１５８１。
【0123】
ＯＴＢ−１１８
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.57 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.5, 137.9, 130.8, 128.7, 127.8, 119.8, 114.5 (d, J = 3.0 Hz), 108.5 (d, J = 26.8 Hz), 72.1, 48.0, 42.5, 31.9, 29.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５Ｏ４Ｎ４ＦＳ２の計算値：４５０．１３１６；実測値：４５０．１３５６。
【0124】
ＯＴＢ−１２０
（Ｒ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.43 (m, 5 H), 3.07 (m, 2 H), 2.76 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.2, 134.5, 130.7, 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.5 (d, J = 3.0 Hz), 108.5 (d, J = 26.8 Hz), 71.5, 53.1, 47.9, 47.4, 45.5, 31.9, 29.6, 25.6, 21.5, 13.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｏ４Ｎ３ＦＳ２の計算値：４６０．１７３５；実測値：４６０．１７７８。
【0125】
ＯＴＢ−１２１
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ピバルアミド
【化88】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.11 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.17 (s, 9 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.4, 134.3 (d, J = 8.0 Hz), 130.9 (d, J = 5.4 Hz), 128.8, 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.2 (d, J = 2.9 Hz), 108.2 (d, J = 26.9 Hz), 72.0, 47.9, 47.8, 42.2, 38.9, 31.9, 29.6, 27.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３１Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：４２４．２０６５；実測値：４２４．２０９６。
【0126】
ＯＢＤ−００１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化89】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 17.6 Hz, 2 H), 7.41-7.09 (m, 1 H), 7.11-6.73 (m, 2 H), 5.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.92-2.59 (m, 4 H), 2.01 (dd, J = 27.9, 7.3 Hz, 4 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
ＯＢＤ−００３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化90】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (s, 2 H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.70 (ddd, J = 20.7, 15.2, 7.7 Hz, 4 H), 3.48 (s, 4 H), 2.95-2.68 (m, 4 H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.06 (d, J = 6.1 Hz, 4 H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 4 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 4 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0128】
ＯＢＤ−００８
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化91】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.00 (s, 2 H), 5.12-4.91 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.24-3.83 (m, 2 H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.95-2.59 (m, 4 H), 1.98 (s, 5 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
ＯＴＢ−１２４
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
【化92】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd, J = 2.8 Hz, 14.8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (m, 3 H), 3.31 (m, 1 H), 3.18 (m, 4 H), 2.98 (m, 2 H), 2.17 (m, 4 H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.0, 154.2, 134.0, 128.5, 127.3, 122.6, 113.9, 108.1 (d, J = 26.9 Hz), 71.9, 53.1, 51.7, 47.7, 42.0, 29.7, 25.0, 23.2.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：３９８．１５４４；実測値：３９８．１５４０。
【0130】
ＯＢＤ−００２
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化93】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92-7.67 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.15 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.01-3.83 (m, 1 H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 5 H), 3.11-2.87 (m, 2 H), 2.59 (s, 2 H), 2.19 (s, 4 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0131】
ＯＢＤ−００４
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化94】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.19-6.99 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 4.84-4.71 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.38-3.09 (m, 6 H), 2.99 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2 H), 2.20 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 6 H), 1.71-1.56 (m, 2 H), 0.91 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 3 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
ＯＢＤ−００９
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化95】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.41-7.20 (m, 1 H), 7.19-6.92 (m, 2 H), 5.10-4.92 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2 H), 3.12 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 4 H), 3.02-2.83 (m, 2 H), 2.22-1.99 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 9.4 Hz, 4 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
ＯＴＢ−２２７
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化96】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.35 (brs, 1 H), 4.76-4.74 (m, 1 H), 4.56-4.54 (m, 2 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.76-3.65 (m, 2 H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.5, 151.8 (d, J = 238.5 Hz), 131.9 (d, J = 11.8 Hz), 129.2 (d, J = 9.5 Hz), 115.2 (d, J = 6.2 Hz), 114.7 (d, J = 2.8 Hz), 108.0 (d, J = 24.9 Hz), 71.9, 60.8, 47.8, 41.9, 29.4, 25.3, 23.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３６６．１２８８；実測値：３６６．１２７７。
【0134】
ＯＴＢ−５０１
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化97】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.99-3.96 (m, 3 H), 3.79-3.75 (m, 1 H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.21-2.10 (m, 6 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ＦＳの計算値：３３９．１１７９；実測値：３３９．１１６９。
【0135】
ＯＴＢ−５０２
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化98】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 2 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.37 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.26-2.04 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.5, 152.8 (d, J = 241.7 Hz), 132.2 (d, J = 8.6 Hz), 130.2 (d, J = 10.4 Hz), 118.1 (d, J = 5.0 Hz), 114.7, 108.4 (d, J = 27.2 Hz), 71.9 , 57.4, 47.8, 42.0, 30.2, 28.4, 23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ＦＳの計算値：３８０．１４４４；実測値：３８０．１４３５。
【0136】
ＯＴＢ−５０４
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化99】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20-2.07 (m, 6 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ＦＳの計算値：３９０．１４００；実測値：３９０．１３８５。
【0137】
ＯＴＢ−２３６
Ｎ−（（（Ｒ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化100】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.76-4.70 (m, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.02 (s, 4 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＦＳ２の計算値：４１６．１１１４；実測値：４１６．１０９７。
【0138】
ＯＴＢ−２３７
（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.18 (brs, 1 H), 4.74 (brs, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.56-3.51 (m, 1 H), 3.33 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.18-2.07 (m, 6 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＦＳの計算値：３９６．１３９３；実測値：３９６．１３８８。
【0139】
ＯＢＤ−０１６
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.35-6.88 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.77-3.57 (m, 1 H), 3.51-3.27 (m, 2 H), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.09 (dd, J = 20.9, 12.2 Hz, 8 H), 1.47 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 0.80 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0140】
ＯＢＤ−０２１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 15.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.18-6.92 (m, 2 H), 5.06 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 4.72-4.52 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.17 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.84 (dt, J = 49.3, 24.7 Hz, 1 H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.16 (s, 1 H), 2.11 (s, 1 H), 2.04 (s, 4 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0141】
ＯＴＢ−５０６
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化104】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.85 (brs, 1 H), 6.22 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.79-4.73 (m, 1 H), 4.41 (brs, 2 H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.77-3.64 (m, 3 H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20-2.09 (m, 6 H), 1.43-1.37 (m, 1 H), 0.98-0.90 (m, 2 H), 0.82-0.75 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ＦＳの計算値：４０６．１５９５；実測値：４０６．１５２７。
【0142】
ＯＴＢ−５０７
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.95 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.51 (brs, 2 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.84-3.74 (m, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 2.28-2.15 (m, 10 H), 1.95 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 175.9, 154.3, 153.0 (d, J = 242.9 Hz), 131.2, 127.0, 118.6 (d, J = 4.4 Hz), 114.5 (d, J = 2.9 Hz), 108.3 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 58.2, 47.7, 41.9, 39.6, 30.3, 28.3, 25.4, 25.3, 18.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ＳＦの計算値：４２０．１７５７；実測値：４２０．１７３６。
【0143】
ＯＴＢ−５１０
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化106】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (m, 2 H), 6.00 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.24 (brs, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.60 (m, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.14 (s, 4 H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.2, 155.3 (dd, J = 241.5, 9.5 Hz), 154.1, 130.6 (t, J = 13.6 Hz), 122.9 (t, J = 12.4 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz), 71.9, 60.4, 47.4, 41.9, 33.7, 29.2, 23.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：３９８．１３５０；実測値：３９８．１３２９。
【0144】
ＯＴＢ−５１２
（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化107】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (m, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.24 (brs, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.50 (m, 6 H), 3.38 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.14 (s, 4 H).13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 155.3 (dd, J = 241.6, 9.4 Hz), 153.9, 130.7 (t, J = 13.6 Hz), 122.9 (t, J = 12.3 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz), 71.8, 60.4, 52.6, 47.3, 43.6, 33.7, 29.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＦ２の計算値：４１４．１２９４；実測値：４１４．１２７８。
【0145】
ＯＴＢ−５１１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化108】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 4.20 (brs, 2 H), 4.09 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.19-2.11 (m, 6 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.3 (d, J = 242.1 Hz), 155.2 (d, J = 242.1 Hz), 153.1, 134.5, 129.9 (t, J = 13.6 Hz), 125.1, 123.3 (t, J = 12.3 Hz), 103.3 (dd, J = 20.7, 11.2 Hz), 70.3, 60.4, 52.0, 47.2, 33.8, 29.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ２ＳＦ２の計算値：４０８．１３００；実測値：４０８．１２９５。
【0146】
ＯＴＢ−５０８
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化109】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.05 (m, 2 H), 6.12 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.21 (brs, 2 H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m, 3 H), 3.34 (m, 2 H), 2.21-2.12 (m, 6 H), 1.37 (m, 1 H), 0.99-0.75 (m, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.8, 155.3 (dd, J = 241.7, 9.5 Hz), 154.2, 130.5 (t, J = 13.6 Hz), 123.0 (t, J = 12.5 Hz), 103.0 (dd, J = 20.8, 11.4 Hz), 72.1, 60.4, 47.5, 41.9, 33.8, 29.2, 14.6, 7.8, 7.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：４２０．１５０６；実測値：４２４．１４８４。
【0147】
ＯＴＢ−５０９
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化110】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.23 (brs, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 2.27-2.14 (m, 9 H), 1.97 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 155.3 (dd, J = 243.4, 9.5 Hz), 154.1, 130.6 (t, J = 13.5 Hz), 122.9 (t, J = 12.2 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz), 72.0, 60.4, 47.5, 41.8, 33.7, 29.2, 25.4, 25.3, 18.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：４３８．１６６３；実測値：４３８．１６４２。
【0148】
ＯＴＢ−５０３
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化111】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.78-4.77 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77-3.64 (m, 3 H), 3.45 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.22-2.20 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.92-1.88 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＦＳの計算値：３９６．１３８８；実測値：３９６．１３７９。
【0149】
ＯＴＢ−５０５
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化112】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 15.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.07-5.05 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91-3.89 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 2.21-2.18 (m, 2 H), 1.89-1.87 (m, 2 H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３ＦＳの計算値：４０６．１３４９；実測値：４０６．１３３９。
【0150】
ＯＴＢ−５１３
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化113】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 5.97 (brs, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.26-2.11 (m, 6 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.87-1.85 (m, 3 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ４ＳＦ２の計算値：４５４．１６０６；実測値：４５４．１５８８。
【0151】
ＯＴＢ−５１４
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化114】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 6.15 (brs, 1 H), 4.81-4.75 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74-3.63 (m, 3 H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.20-2.17 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.89-1.83 (m, 2 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＦ２の計算値：４１４．１２９３；実測値：４１４．１２７５。
【0152】
ＯＢＤ−０１７
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化115】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (dd, J = 15.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.81-3.66 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.77 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 2.17 (dd, J = 25.1, 17.8 Hz, 4 H), 1.84 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.56 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
ＯＢＤ−０１８
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.20 - 8.03 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.28-7.02 (m, 2 H), 5.08 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1 H), 4.68-4.52 (m, 4 H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
ＯＴＢ−２６０
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化117】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.38 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (brs, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 3.99-3.89 (m, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 3.42 (s, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.8, 152.2 (d, J = 240.8 Hz), 135.9 (d, J = 11.7 Hz), 130.2 (d, J = 9.3 Hz), 114.6 (d, J = 5.2 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 107.6 (d, J = 23.8 Hz), 72.8, 66.8, 62.8, 46.7, 44.3, 36.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３Ｓ：３２５．１０２２の計算値；実測値：３２５．１０１０。
【0155】
ＯＴＢ−２６１
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化118】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.20 (brs, 1 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 3.98-3.96 (m, 5 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 3.41 (s, 4 H), 2.01 (s, 3 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３６６．１２８８；実測値：３６６．１２７４。
【0156】
ＯＴＢ−２４１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.06-5.00 (m, 1 H), 4.78-4.77 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.01 (s, 4 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.40 (s, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.6, 152.0 (d, J = 243.1 Hz), 136.3 (d, J = 11.1 Hz), 134.5, 129.1 (d, J = 9.0 Hz), 125.1, 115.0 (d, J = 3.2 Hz), 114.5 (d, J = 5.2 Hz), 108.1 (d, J = 23.6 Hz), 70.4, 66.7, 52.1, 47.7, 44.3, 36.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：３７６．１２４４；実測値：３７６．１２３１。
【0157】
ＯＴＢ−５１６
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化120】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 4.74-4.70 (m, 1 H), 4.18 (s, 4 H), 3.98 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.93-3.85 (m, 2 H), 3.75 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.41 (s, 4 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＦ２の計算値：３４３．０９２２；実測値：３４３．０９１２。
【0158】
ＯＴＢ−５１５
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.99 (brs, 1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.61-3.55 (m, 1 H), 3.40 (s, 4 H), 2.01 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.2, 152.6 (dd, J = 240.6, 11.1 Hz), 153.1, 134.5, 128.5 (t, J = 12.6 Hz), 124.7 (t, J = 13.3 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.7 Hz), 71.9, 68.7, 47.6, 45.2, 42.0, 36.5, 23.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：３８４．１１８８；実測値：３８４．１１６８。
【0159】
ＯＴＢ−２４２
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化122】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.16 (brs, 1 H), 4.81-4.67 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.56-3.50 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４００．１１４３；実測値：４００．１１２５。
【0160】
ＯＴＢ−２４５
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化123】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.03-5.01 (m, 1 H), 4.77-4.76 (m, 2 H), 4.15 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.41 (s, 4 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３９４．１１４９；実測値：３９４．１１２９。
【0161】
ＯＴＢ−２４３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化124】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 6.25-6.24 (m, 1 H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.56 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 1.40-1.38 (m, 1 H), 1.04-0.87 (m, 2 H), 0.82-0.73 (m, 2 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４１０．１３５０；実測値：４１０．１３３１。
【0162】
ＯＴＢ−２４４
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化125】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.83 (brs, 1 H), 4.82-4.68 (m, 1 H), 4.17 (s, 4 H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.64 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.26-1.85 (m, 6 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１５０６；実測値：．４２４．１４８３
【0163】
ＯＴＢ−２０１
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化126】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.42 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.62 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85 (s, 4 H), 4.73 (m, 1 H), 4.17 (s, 4 H), 4.00-3.95 (m, 2 H), 3.93-3.89 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.2, 152.3 (d, J = 240.7 Hz), 135.9 (d, J = 11.3 Hz), 130.4 (d, J = 8.9 Hz), 114.7 (d, J = 3.0 Hz), 114.6 (d, J = 5.6 Hz), 107.8 (d, J = 23.8 Hz), 81.3, 73.2, 63.1, 62.9, 46.9, 40.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４の計算値：３０９．１２５１；実測値：３０９．１２６９。
【0164】
ＯＴＢ−２０２
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化127】
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1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.51 (t, J =9.0 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 4.84 (s, 4 H), 4.74 (m, 1 H), 4.12 (s, 4 H), 3.99 (t, J =8.7 Hz, 1 H), 3.73-3.69 (m, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 154.8, 152.4 (d, J = 240.8 Hz), 136.1 (d, J = 11.9 Hz), 130.1 (d, J = 9.2 Hz), 114.7 (d, J = 3.1 Hz), 114.6 (d, J = 5.0 Hz), 107.9 (d, J = 23.6 Hz), 81.2, 72.1, 63.1, 48.1, 42.2, 40.1, 23.4.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４の計算値：３５０．１５１６；実測値：３５０．１４９７。
【0165】
ＯＴＢ−２０３
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化128】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.46 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 4.83 (s, 4 H), 4.78 (m, 2 H), 4.10-4.07 (m, 5 H), 3.91-3.85 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.6, 152.1 (d, J = 241.4 Hz), 136.1 (d, J = 10.6 Hz), 134.5, 129.2 (d, J = 9.3 Hz), 125.1, 115.0 (d, J = 2.9 Hz), 114.5 (d, J = 4.7 Hz), 108.1 (d, J = 23.7 Hz), 81.0, 70.4, 62.9, 52.1, 47.7, 39.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３の計算値：３６０．１４７２；実測値：３６０．１４５１。
【0166】
ＯＴＢ−２０４
（Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化129】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.31 (d, J = 14.4, 2.4 Hz,1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14-5.07 (m, 1 H), 4.88-4.83 (m, 5 H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.99, 154.38, 147.08, 144.53, 135.18, 115.11, 114.43, 112.30, 107.91, 107.87, 81.04, 71.85, 70.04, 62.91, 48.38, 48.02, 41.57, 39.85.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３の計算値：３６０．１４７２；実測値：３６０．１４５１。
【0167】
ＯＴＢ−２０５
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化130】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.45 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.83 (brs, 5 H), 4.08 (s, 4 H), 4.03 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.92-3.85 (m, 1 H), 3.79-3.73 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.2, 154.6, 152.4 (d, J = 240.8 Hz), 147.3, 144.7, 136.5, 130.5 (d, J = 9.4 Hz), 115.3, 114.7 (d, J = 3.1 Hz), 112.5, 109.9, 107.9 (d, J = 23.9 Hz), 81.2, 72.1, 63.1, 48.2, 41.8, 40.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５の計算値：４０２．１４６５；実測値：４０２．１５６１。
【0168】
ＯＴＢ−２０６
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化131】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.09-6.96 (m, 2 H), 6.66 (m, 1 H), 6.45 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 4 H), 4.09-4.01 (m, 6 H), 3.81-3.79 (m, 1 H), 3.78-3.73 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.9, 154.7, 152.5 (d, J = 241.1 Hz), 150.1, 140.8, 138.1, 130.9, 128.9, 128.0, 114.9 (d, J = 2.8 Hz), 114.2 (d, J = 3.2 Hz), 108.1 (d, J = 23.9 Hz), 81.20 72.2, 63.2, 48.3, 42.7, 40.0.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４１８．１２３７；実測値：４１８．１３３１。
【0169】
ＯＴＢ−２２２
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化132】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.35 (m, 1 H), 7.07- 6.97 (m, 1 H), 6.69-6.59 (m, 1 H), 4.98-4.91 (m, 1 H), 4.85 (s, 4 H), 4.81-4.75 (m, 1 H), 4.24-4.14 (m, 4 H), 4.13-4.09 (m, 1 H), 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.92-3.86 (m, 1 H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.47-3.36 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 154.5, 151.7 (d, J = 237.7 Hz), 135.9 (d, J = 11.0 Hz), 130.5 (d, J = 9.4 Hz), 115.2 (d, J = 5.4 Hz), 115.1 (d, J = 2.8 Hz), 107.3 (d, J = 23.8 Hz), 80.2, 71.7, 62.7, 47.6, 45.5.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：３８６．１１８６；実測値：３８６．１１８５。
【0170】
ＯＴＢ−２２３
（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化133】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.11 (brs, 1 H), 4.84 (s, 4 H), 4.73 (brs, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.99 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.64-3.60 (m, 1 H), 3.55-3.50 (m, 1 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５の計算値：３６６．１４６５；実測値：３６６．１４６６。
【0171】
ＯＴＢ−２３８
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化134】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.13 (brs, 1 H), 4.84 (s, 4 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 4.12 (s, 4 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.65 (m, 3 H), 1.39-1.36 (m, 1 H), 0.97-0.91 (m, 2 H), 0.79-0.75 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.8, 154.6, 151.6 (d, J = 240.8 Hz), 136.0 (d, J = 11.3 Hz), 129.8 (d, J = 9.2 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 114.6 (d, J = 3.1 Hz), 114.3 (d, J = 5.2 Hz), 107.8 (d, J = 23.8 Hz), 81.1, 72.1, 62.9, 47.9, 42.0, 39.9, 14.6, 7.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４の計算値：３７６．１６７３；実測値：３７６．１６５２。
【0172】
ＯＴＢ−２３９
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化135】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.82 (brs, 1 H), 4.86 (s, 4 H), 4.76 (brs, 1 H), 4.27 (s, 4 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.78-3.65 (m, 3 H), 3.03-2.99 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 4 H), 1.99-1.85 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 154.5, 152.1 (d, J = 240.9 Hz), 136.0 (d, J = 11.2 Hz), 129.8 (d, J = 9.2 Hz), 114.4 (d, J = 3.1 Hz), 114.3 (d, J = 5.2 Hz), 107.7 (d, J = 23.9 Hz), 81.1, 71.9, 62.8, 47.9, 41.9, 39.7, 25.4, 25.3, 18.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４の計算値：３９０．１８２９；実測値：３９０．１８０８。
【0173】
ＯＴＢ−２２９
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.82 (s, 4 H), 4.72 (brs, 1 H), 4.28 (s, 4 H), 3.99-3.85 (m, 3 H), 3.75-3.72 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.6, 152.6 (dd, J = 240.2, 10.8 Hz), 128.9 (t, J = 12.8 Hz), 124.3 (t, J = 13.3 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.7 Hz), 81.0, 72.9, 64.9, 62.6, 46.3, 40.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３２７．１１５６；実測値：３２７．１１３５。
【0174】
ＯＴＢ−２３０
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化137】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 6.49 (brs, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 4.75 (brs, 1 H), 4.27 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.70-3.63 (m, 3 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.2, 154.2, 152.5 (dd, J = 240.5, 10.9 Hz), 128.6 (t, J = 12.6 Hz), 124.5 (t, J = 13.4 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.6 Hz), 80.9, 71.9, 64.9, 47.5, 41.9, 40.8, 23.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：３６８．１４２２；実測値：３６８．１４１８。
【0175】
ＯＴＢ−２３１
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化138】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 5.08 (brs, 1 H), 4.83 (s, 4 H), 4.74 (brs, 1 H), 4.34 (s, 4 H), 3.96 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.72-3.51 (m, 6 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.0, 152.6 (dd, J = 240.4, 10.9 Hz), 128.7 (t, J = 12.8 Hz), 124.5 (t, J = 13.5 Hz), 102.8 (dd, J = 23.3, 15.7 Hz), 80.9, 71.7, 64.8, 52.6, 47.4, 43.6, 40.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：３８４．１３７１；実測値：３８４．１３６７。
【0176】
ＯＴＢ−２３２
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化139】
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1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.8 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 4.74-4.69 (m, 5 H), 4.23 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74-3.70 (m, 1 H), 3.31-3.27 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 154.3, 152.2 (dd, J = 237.8, 11.3 Hz), 129.5 (t, J = 13.0 Hz), 124.4 (t, J = 13.6 Hz), 102.9 (dd, J = 18.2, 10.5 Hz), 80.0, 71.8, 64.7, 47.4, 45.5, 40.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４０４．１０９２；実測値：４０４．１０８７。
【0177】
ＯＴＢ−２３３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化140】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 6.36 (brs, 1 H), 4.82 (s, 4 H), 4.75 (brs, 1 H), 4.28 (s, 4 H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m, 3 H), 1.42-1.40 (m, 1 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.77-0.75 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.9, 154.4, 152.5 (dd, J = 240.4, 10.3 Hz), 128.6 (t, J = 12.7 Hz), 124.4 (t, J = 13.4 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.6 Hz), 80.9, 72.2, 64.8, 47.6, 41.9, 40.8, 14.5, 7.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：３９４．１５７８；実測値：３９４．１５７５。
【0178】
ＯＴＢ−２３４
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化141】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.03-5.02 (m, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 4.77-4.76 (m, 2 H), 4.27 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.2, 152.4 (dd, J = 240.7, 11.0 Hz), 134.5, 127.8 (t, J = 12.8 Hz), 125.1, 124.8 (t, J = 13.3 Hz), 103.1 (dd, J = 18.1, 10.7 Hz), 80.9, 70.4, 64.8, 52.0, 47.3, 40.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値：３７８．１３７８；実測値：３７８．１３６５。
【0179】
ＯＴＢ−２４０
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化142】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 5.87 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.82 (s, 4 H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.28 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.64 (m, 3 H), 3.03-2.99 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 4 H), 1.99-1.82 (m, 2 H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４０８．１７３５；実測値：４０８．１７１６。
【0180】
ＯＴＢ−７０１
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化143】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.30 (s, 4 H), 4.10 (s, 4 H), 3.76 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.6, 155.4, 153.2, 150.8, 135.6, 130.5, 114.4, 107.3, 72.0, 62.2, 55.0, 48.0, 41.7, 37.2, 21.0.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３の計算値：３４９．１６７１；実測値：３４９．１６６２。
【0181】
ＯＴＢ−７０２
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化144】
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.01 (s, 4 H), 3.74 (m, 1 H), 3,73 (s, 4 H), 3.53 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.6, 155.4, 153.2, 150.8, 136.1, 130.3, 114.4, 107.3, 72.0, 64.9, 62.6, 48.0, 43.0, 41.7, 34.8, 21.0. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３の計算値：３６３．１８２７、実測値：３６３．１８１９。
【0182】
ＯＴＢ−７０４
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化145】
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1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 4.76, (m, 1 H), 4.30 (s, 4 H), 4.24 (s, 4 H), 4.06 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 172.6, 155.0, 153.7, 151.3, 129.6, 129.4, 102.7, 102.5, 72.0, 64.3, 55.0, 48.0, 41.6, 38.3, 21.0. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：３６７．１５８３、実測値：３６７．１５７６。
【0183】
ＯＴＢ−７０５
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化146】
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1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.12 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.22 (s, 4 H), 4.05 (m, 1 H), 3.78 (s, 4 H), 3.73 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 172.6, 155.0, 153.7, 151.3, 129.4, 102.8, 72.0, 64.7, 64.6, 48.0, 42.7, 41.7, 22.4, 21.0.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：３８１．１７３３、実測値：３８１．１７２５。
【0184】
（実施例１２）
本発明の追加の実施形態の合成
（６）の調製のための手順：
【化147】
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実験的な５−オキソチエパン−４−カルボン酸エチル（２）。
Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（１００ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ、９４８ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、−３０℃で２時間撹拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−ジアゾ酢酸エチル（１４７ｇ、１２９３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−３０℃で添加し、次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、溶媒を濃縮し、乾燥させて、５−オキソチエパン−４−カルボン酸エチル（２）（８０ｇ、４６％）を褐色油状物として得た。
【0185】
チエパン−４−オン（３）。
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５滴）中の５−オキソチエパン−４−カルボン酸エチル（２）（８０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１６．６ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、チエパン−４−オン（３）（１５．９ｇの粗製物、３１％）を褐色固体として得た。
【0186】
（Ｚ）−チエパン−４−オンオキシム（４）。
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のチエパン−４−オン（３）（１５．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（８．４７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、７５℃で４時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、乾燥させて、（Ｚ）−チエパン−４−オンオキシム（４）（９．９７ｇ、５６％）を褐色固体として得た。
【0187】
１，５−チアゾカン−４−オン（５）。
（Ｚ）−チエパン−４−オンオキシム（４）（９．９７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、１，５−チアゾカン−４−オン（５）（３ｇの粗製物、３０％）を褐色固体として得た。
【0188】
１，５−チアゾカン（６）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，５−チアゾカン−４−オン（５）（３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（３１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１２時間還流させた。反応をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させて、１，５−チアゾカン（６）を白色油状物（１．７ｇ、６３％）として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化148】
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【0189】
ステップ１：５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）の調製：
【化149】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，５−チアゾカン（６）（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．５ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0190】
ステップ２：３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）：
【化150】
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．２ｇ、９１％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
ステップ３：３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）：
【化151】
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カルボノクロリド酸ベンジル（１．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（７４０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0192】
ステップ４：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：
【化152】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（７４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４２７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（３８２ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0193】
ステップ５：（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）：
【化153】
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４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（３８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）（４０７ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
ステップ６：（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００１）：
【化154】
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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００１）（７０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.09 (m, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 2H), 5.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.92 - 2.59 (m, 4H), 2.01 (dd, J = 27.9, 7.3 Hz, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0195】
ステップ７：（ＯＢＤ−００２）の調製：
【化155】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００１）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−００２）（２２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 5H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.19 (s, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化156】
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【0196】
ステップ１：（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００８）：
【化157】
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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００８）（８４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24 - 3.83 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.59 (m, 4H), 1.98 (s, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0197】
ステップ２：（ＯＢＤ−００９）の調製：
【化158】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００８）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−００９）（２２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 6.92 (m, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 5H), 1.26 (d, J = 9.4 Hz, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化159】
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【0198】
ステップ１：（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化160】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
ステップ２：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）：
【化161】
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（３７４ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0200】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）：
【化162】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（３７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酪酸（９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００３）（２５２ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 2H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J = 20.7, 15.2, 7.7 Hz, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.95 - 2.68 (m, 4H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0201】
ステップ４：（ＯＢＤ−００４）の調製：
【化163】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００３）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−００４）（４８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.09 (m, 6H), 2.99 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 2.20 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化164】
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【0202】
ステップ１：５−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）の調製：
【化165】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，５−チアゾカン（６）（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．３５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、５−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．６４ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
ステップ２：３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）：
【化166】
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．６４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．４ｇ、９４％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0204】
ステップ３：３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）：
【化167】
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カルボノクロリド酸ベンジル（１．８７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（８７２ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0205】
ステップ４：（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：
【化168】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（８７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（５１９ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0206】
ステップ５：（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）：
【化169】
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４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（５１９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）（５９４ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0207】
ステップ６：（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化170】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２）（５９４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0208】
ステップ７：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）：
【化171】
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（３３１ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0209】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２６）：
【化172】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２６）（８２ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0210】
ステップ９：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２７）：
【化173】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２７）（８２ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 6.85 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.90 - 4.66 (m, 1H), 4.17 - 3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (s, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0211】
合成経路：
【化174】
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実験的なテトラヒドロチオピラン−４−オンオキシム（２）。
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１１．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、７５℃で４時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、乾燥させて、テトラヒドロチオピラン−４−オンオキシム（２）（１４．７ｇ、６６％）を褐色固体として得た。
【0212】
１，４−チアゼパン−５−オン（３）。
テトラヒドロチオピラン−４−オンオキシム（２）（１４．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、１，４−チアゼパン−５−オン（３）（１１．９ｇの粗製物、８１％）を褐色固体として得た。
【0213】
１，４−チアゼパン（４）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−チアゼパン−５−オン（３）（１１．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（１５８ｍＬ、１５８ｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１２時間還流させた。反応をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させて、１，４−チアゼパン（４）を白色油状物（１０．７ｇ、８７％）として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化175】
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【0214】
ステップ１：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−チアゼパン（６）の調製：
【化176】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−チアゼパン（４）（７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−チアゼパン（６）（１０ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0215】
ステップ２：３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）ベンゼンアミン（７）：
【化177】
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−チアゼパン（６）（８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５００ｍｇ）の溶液に、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）ベンゼンアミン（７）（６．４ｇ、９３％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0216】
ステップ３：３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（８）：
【化178】
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カルボノクロリド酸ベンジル（９．６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）ベンゼンアミン（７）（６．４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（８）（２．３４ｇ、２３％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0217】
ステップ４：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）：
【化179】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（８）（２．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（１．１６ｇ、５５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
ステップ５：（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１０）：
【化180】
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４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２７ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１０）（１．４１ｇ、４１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
ステップ１：（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：
【化181】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１０）（１．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（８３０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0220】
ステップ２：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１２）：
【化182】
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（８３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１２）（６５４ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）：
【化183】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１２）（６５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および酪酸（１７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）（２８６ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.75 (ddd, J = 9.0, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.05 (m, 7H), 2.91 (dd, J = 16.2, 10.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.25 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.01 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0222】
ステップ４：（ＯＢＤ−００６およびＯＢＤ−００７）の調製：
【化184】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（２３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−００６）（５０ｍｇ、３２％）を白色固体として、（ＯＢＤ−００７）（２４ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
【0223】
（ＯＢＤ−００６）
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 2.92 (m, 7H), 2.77 (s, 1H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
（ＯＢＤ−００７）
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.39 (m, 7H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0225】
Ｒの調製のための手順：
【化185】
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ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２）の調製：
【化186】
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【0226】
トルエン／Ｈ２Ｏ中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジブロモヘキサン二酸ジエチル（１）（１００ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＨ２（４４．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６．８４ｇ、５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２）（６３．７５ｇ、７５％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（３）：
【化187】
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２）（６３．７５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２ｇ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気、４気圧下、５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。フィルターを減圧下で濃縮し、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0228】
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル=２，５−ジエチル=ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（４）：
【化188】
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ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−ジエチル=ピロリジン−２，５−ジカルボキシレート（３）（６２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｇ、５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリド酸ベンジル（９８ｇ、５７７ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル=２，５−ジエチル=ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（４）（８０ｇ、８０％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0229】
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５）：
【化189】
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ＣａＣｌ２（７６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４３ｇ、１１４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ（９：１；２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル=２，５−ジエチル=ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（４）（８０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、室温で添加し、次いで反応混合物を５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５）（３２ｇ、５２％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0230】
ステップ５：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６）：
【化190】
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４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９２ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５）（３２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎの撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６）（３０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0231】
ステップ６：８−ベンジル−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（７）：
【化191】
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硫化ナトリウム水和物（３８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６）（３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、次いで反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、８−ベンジル−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（７）（１０ｇ、７３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0232】
ステップ７：３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）：
【化192】
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ヨードトリメチルシラン（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の８−ベンジル−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（７）（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）（８．１３ｇ、８４％）を褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【化193】
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【0233】
ステップ１：８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）の調製：
【化194】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）（５．５８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下、２５℃で添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（４．８９ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0234】
ステップ２：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（１１）：
【化195】
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（４．８９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（１１）（４．０８ｇ、９４％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0235】
ステップ３：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）：
【化196】
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炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（６．３８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（１１）（４．０８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（４．３４ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0236】
ステップ４：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化197】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（４．３４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（７．３ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（３．０３ｇ、７７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0237】
ステップ５：（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）：
【化198】
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４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．４１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（３．０３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（３．７４ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0238】
ステップ６：（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０２１）：
【化199】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０２１）（１７７ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 15.8, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.92 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 49.3, 24.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.04 (s, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0239】
ステップ７：（ＯＢＤ−０１８）の調製：
【化200】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０２１）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０１８）（５２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.03 (m, 1H), 7.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 4H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化201】
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【0240】
ステップ１：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）：
【化202】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２６５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．０１ｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0241】
ステップ２：（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）：
【化203】
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．０１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）（８００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0242】
ステップ３：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０１６）：
【化204】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０１６）（１５６ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 - 6.88 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.27 (m, 2H), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 20.9, 12.2 Hz, 8H), 1.47 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2H), 0.80 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0243】
ステップ４：（ＯＢＤ−０１７）の調製：
【化205】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中のＮ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０１６）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０１７）（１６ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 15.8, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 25.1, 17.8 Hz, 4H), 1.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.56 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0244】
ステップ４：（ＯＢＤ−０８５）の調製：
【化206】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０８５）（２８ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, J = 16.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 3H), 4.04 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 17.3, 9.5 Hz, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化207】
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【0245】
ステップ１：８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）の調製：
【化208】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（４．１３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（３．６ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0246】
ステップ２：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１）：
【化209】
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（３．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１）（２．９ｇ、９０％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0247】
ステップ３：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）：
【化210】
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炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（５．５７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１）（２．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（３．０ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0248】
ステップ４：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化211】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（２．３ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0249】
ステップ５：（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）：
【化212】
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４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．４５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（２．８１ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0250】
ステップ６：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）：
【化213】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（２．８１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．８５ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0251】
ステップ７：（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）：
【化214】
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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．８５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）（１．６ｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.15 (m, 2H), 4.59 (td, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 2H), 2.79 (qd, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 12.4, 3.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.72 (d, J = 59.8 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0252】
ステップ８：（ＯＢＤ−０８７）の調製：
【化215】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０８７）（３１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 0H), 4.34 (s, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, 1H), 2.81 (qd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.78 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0253】
ステップ９：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２９）：
【化216】
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２９）（１１９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 19.1, 10.0 Hz, 3H), 3.68 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 6H), 1.47 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0254】
ステップ１０：（ＯＢＤ−２４２）の調製：
【化217】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中のＮ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２９）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−２４２）（３０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.40 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化218】
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【0255】
ステップ１：（３）の調製：
エタノール（１０００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（５７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４９．８ｇ、８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（９０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を水酸化カリウムの溶液（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌して、濾過ケーキ（３）（１０ｇ、５９％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0256】
ステップ２：（４）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（３）（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（６．７ｇ）の混合物を４０℃で１時間超音波処理し、その後、溶媒を減圧下で除去して、粘性灰色残留物を得、Ｅｔ２Ｏおよび硫酸ナトリウムを添加し、得られた灰色混合物を３０分間激しく撹拌した後、濾過した。エタノール中のシュウ酸の溶液を濾液に添加した。思考（think）白色沈殿物が直ちに形成され、これが標的生成物（４）（３．７ｇ、５０％）であり、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【0257】
ステップ３：（５）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４）（３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．８１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、（５）（１．９ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0258】
ステップ４：（６）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（５）（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、（６）（１．５ｇ、９０％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0259】
ステップ５：（７）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６）（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（７）（１．６ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0260】
ステップ６：（８）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（７）（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（９８０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（８）（１．２ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0261】
ステップ７：（９）の調製：
（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（４４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の（８）（５６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（５２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（９）（３０９ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0262】
ステップ８：（ＯＢＤ−０６１）の調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（９）（３０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、次いで混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０６１）（９３ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.82 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (s, 2H)
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化219】
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【0263】
ステップ１：（９）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．４５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（８）（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（９）（２．６５ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0264】
ステップ２：（１０）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（９）（２．６５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（１０）（１．７ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0265】
ステップ３：（ＯＢＤ−０６２）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１０）（１．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０６２）（１．３ｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 6.98 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.59 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.99 (dd, J = 20.9, 12.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 24.5, 13.6, 4.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化220】
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【0266】
ステップ１：（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１）（３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．４１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、（３）（１．７ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0267】
ステップ２：（４）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（３）（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、（４）（１．４ｇ、９０％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0268】
ステップ３：（７）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６）（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（７）（１．６ｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0269】
ステップ４：（８）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（７）（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．９ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（８）（１．２ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0270】
ステップ５：（９）の調製：
（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（４４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の（８）（５２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（５２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（９）（２９８ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0271】
ステップ６：（ＯＢＤ−０５６）の調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（９）（２９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、次いで混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０５６）（８４ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.42 (m, 8H), 3.05 (dd, J = 23.2, 11.2 Hz, 5H), 2.13 - 1.88 (m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化221】
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【0272】
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１）（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（８．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0273】
ステップ２：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１ｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、９５％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0274】
ステップ３：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（８．２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0275】
ステップ４：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１４）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバメート（５）（８．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４．７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１４）（４．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0276】
ステップ５：（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１４）（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（５．５８ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0277】
ステップ６：５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５４）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５４）（８２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 23.1, 13.7 Hz, 3H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.61 (m, 7H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化222】
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【0278】
ステップ１：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４ｇ、８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５２６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．５７ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0279】
ステップ２：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１５）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．５７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１５）（２．１ｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 2H), 4.62 (td, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 28.3, 18.6, 7.7 Hz, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0280】
ステップ３：（ＯＢＤ−０４８、０４９、２５２、２５３、２５４）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１５）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＲ−ＯＨ（０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０４８、０４９、２５２、２５３、２５４）を白色固体として得た。
【0281】
ＯＢＤ−０４８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 19.8, 11.0 Hz, 3H), 3.45 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 24.1 Hz, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0282】
ＯＢＤ−０４９
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0283】
ＯＢＤ−２５２
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.46 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0284】
ＯＢＤ−２５３
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.34 (s,2H), 3.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 3H), 3.45 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.10 (m, 6H), 2.00 - 1.79 (m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0285】
ＯＢＤ−２５４
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 6.96 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 3H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.06 (m, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化223】
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【0286】
ステップ１：３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１）（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（７．７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５：１）により精製して、３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．１ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0287】
ステップ２：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（４）の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（３）（９．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１ｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（４）（７．３ｇ、９１％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0288】
ステップ３：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（１６．４ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（４）（７．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（７．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0289】
ステップ４：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１２）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（７．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４．３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１２）（３．９ｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (dd, J = 15.4, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.57 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.63 (m, 5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0290】
ステップ５：（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１２）（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４．８６ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0291】
ステップ６：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６６３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．９７ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0292】
ステップ７：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１３）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．９７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１３）（２．２ｇ、８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 21.9, 11.0 Hz, 6H), 2.27 - 1.85 (m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0293】
ステップ８：（ＯＢＤ−１１０、１１１）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１３）（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＲ−ＯＨ（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−１１０、１１１）を白色固体として得た。
【0294】
ＯＢＤ−１１０
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.49 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 23.2, 10.6 Hz, 4H), 2.32 - 1.67 (m, 8H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0295】
ＯＢＤ−１１１
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.17 (s, 0H), 5.20 - 5.02 (m, 1H), 4.85 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 42.7 Hz, 3H), 1.83 - 1.35 (m, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化224】
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【0296】
ステップ１：８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１）（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（８．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0297】
ステップ２：４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１ｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、９５％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0298】
ステップ３：４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（８．２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0299】
ステップ４：（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（８．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４．７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６）（４．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0300】
ステップ５：（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６）（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（５．５８ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0301】
ステップ６：（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５５）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５５）（８２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.76 (s, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化225】
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【0302】
ステップ１：（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４ｇ、８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５２６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．４ｇ、８２％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0303】
ステップ２：（５Ｓ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（５Ｓ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（１．９ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0304】
ステップ３：（ＯＢＤ−０５１、０５２）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＲ−ＯＨ（０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０５１、０５２）を白色固体として得た。
【0305】
ＯＢＤ−０５１
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 2.24 - 1.97 (m, 8H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0306】
ＯＢＤ−０５２
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 4H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0307】
（実施例１３）
本発明の追加の実施形態の合成
上記の実施例８および１２に開示した方法と同様の方法で、以下の化合物を作製した。
ＯＴＢ−５１８
【化226】
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（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.17-5.12 (m, 1 H), 4.80-4.74 (m, 1 H), 4.62 (brs, 2 H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69-3.53 (m, 4 H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.90-1.88 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：４１２．１３４４；実測値：４１２．１３５９
【0308】
ＯＴＢ−５１９
【化227】
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（（（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 4.80-4.74 (m, 1 H), 4.46 (brs, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.76-3.69 (m, 4 H), 3.60-3.49 (m, 3 H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.20-2.18 (m, 2 H), 1.87-1.85 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４３０．１２４８；実測値：４３０．１２５９
【0309】
ＯＴＢ−５１７
【化228】
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（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 5.10-5.04 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.43 (brs, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.19-2.16 (m, 2 H), 1.88-1.83 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１２４９；実測値：４２４．１２７１
【0310】
ＯＴＢ−５２３
【化229】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.76-4.73 (m, 1 H), 4.01-3.90 (m, 7 H), 3.74-3.66 (m, 2 H), 3.62-3.56 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：３８２．１２３７；実測値：３８２．１２１７
【0311】
ＯＴＢ−５１５
【化230】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.75(q, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.61 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 2.03 (s, 3 H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３８３．１１１５；実測値：３８４．０
【0312】
ＯＴＢ−２４８
【化231】
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（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (q, J = 2.0 Hz, J = 11.6 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.15 (bs, 1 H), 4.77-4.73 (m, 1 H), 4.01-3.97 (m, 4 H), 3.76-3.52 (m, 6 H), 3.42 (s, 4 H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：３８１．１１５９；実測値：４０４．１
【0313】
ＯＴＢ−２５６
【化232】
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（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.09 (brs, 1 H), 4.76 (brs, 1 H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 4 H), 4.01-3.98 (m, 3 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.61-3.55 (m, 2 H), 3.46-3.44 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：３９８．１１８６；実測値：３９８．１１６６
【0314】
ＯＴＢ−２４７
【化233】
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（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.77 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 4H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 2H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：３９１．１１１４；実測値：３９２．０
【0315】
ＯＴＢ−２４９
【化234】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.13 (brs, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 3.98-3.95 (m, 5 H), 3.73-3.66 (m, 3 H), 3.42 (s, 4 H), 1.39-1.37 (m, 1 H), 0.97-0.91 (m, 2 H), 0.78-0.76 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３９２．１４４４；実測値：３９２．１４２６
【0316】
ＯＴＢ−２５５
【化235】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.13 (brs, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.00-3.91 (m, 7 H), 3.75-3.62 (m, 3 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 1.38-1.37 (m, 1 H), 0.97-0.92 (m, 2 H), 0.78-0.76 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４０８．１３９３；実測値：４０８．１３７８
【0317】
ＯＴＢ−２５０
【化236】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92-6.83 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 4.78 (q, J = 0.8 Hz, J = 3.2 Hz 2 H), 4.15 (t, J = 2.4 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.72-3.63 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 3.05-2.99 (m, 1 H), 2.24-2.13 (m, 4 H), 1.97-1.60 (m ,2 H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４０５．１５２２；実測値：４２８．２
【0318】
ＯＴＢ−２５４
【化237】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.80 (brs, 1 H), 4.73 (brs, 1 H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 4 H), 3.95-3.92 (m, 3 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 3.65-3.62 (m, 2 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 4 H), 1.98-1.84 (m, 2 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４２２．１５４９；実測値：４２２．１５３１
【0319】
ＯＴＢ−２６０−２Ａ
【化238】
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（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 3.6, 14.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 5H), 3.01 (s, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ２の計算値：４０１．０８７９；実測値：４０２．１
【0320】
ＯＴＢ−２６０−２Ｂ
【化239】
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（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 8H), 3.93 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 3H), 3.02 (s, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値：４１７．０８２８；実測値：４１８．０
【0321】
ＯＴＢ−２６０−５Ａ
【化240】
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（Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (s, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 5H), 3.40 (s, 4H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：３７５．１１６５；実測値：３７６．１
【0322】
ＯＴＢ−２６０−５Ｂ
【化241】
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（Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (s, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 7H), 3.43 - 3.40 (m, 2H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：３９１．１１１４；実測値：３９２．１
【0323】
ＯＴＢ−２６０−４Ａ
【化242】
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（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカルバメート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.77 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：３８１．１１５９；実測値：３８２．０
【0324】
ＯＴＢ−２６０−４Ｂ
【化243】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカルバメート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 7H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.81 (m, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：３９７．１１０８；実測値：３９８．０
【0325】
ＯＴＢ−５２０
【化244】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 5.92 (brs, 1 H), 4.75-4.74 (m, 1 H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 4 H), 3.97-3.90 (m, 2 H), 3.72-3.65 (m, 4 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４００．１１４３；実測値：４００．１１５８
【0326】
ＯＴＢ−２５３
【化245】
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（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.92 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．１０８６、実測値：４１６．１０７３
【0327】
ＯＴＢ−５２２
【化246】
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HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (dt, J = 11.6, 2.4 Hz, 4H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 2H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４０９．１０２０；実測値：４１０．１
【0328】
ＯＴＢ−２５２
【化247】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.91 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H),1.41 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.74 (m, 2H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２６．１２９４、実測値：４２６．１２７８
【0329】
ＯＴＢ−２５１
【化248】
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（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.06 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４０．１４５０、実測値：４４０．１４４１
【0330】
ＯＴＢ−５１６−２Ａ
【化249】
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（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【0331】
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 3.6, 14.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 5H), 3.01 (s, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：４１９．０７８５；実測値：４２０．１
ＯＴＢ−５１６−２Ｂ
【化250】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【0332】
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 - 7.00 (m, 2H), 4.81 - 4.78 (m, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 4H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.60-3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.02 (s,3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：４３５．０７３４；実測値：４３６．０
ＯＴＢ−５１６−４Ａ
【化251】
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（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカルバメート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 - 6.91 (m, 2H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.16 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３９９．１０６４；実測値：４００．１
【0333】
ＯＴＢ−５１６−４Ｂ
【化252】
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（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカルバメート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 - 6.95 (m, 2H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 4.17 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４１５．１０１３；実測値：４１６．０
【0334】
ＯＴＢ−２０４
【化253】
[この文献は図面を表示できません]
【0335】
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（(R)-5-((1H-1,2,3-tTriazol-1-yl)methyl)-3-(3-fluoro-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)phenyl)oxazolidin-2-one）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.31 (d, J = 14.4, 2.4 Hz,1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14-5.07 (m, 1 H), 4.88-4.83 (m, 5H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３の計算値：３６０．１４７２；実測値：３６０．１４５１
【0336】
本発明を、限定せずに、以下の番号付けした段落によりさらに説明する。
１．
【化254】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
環Ａは、
【化255】
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［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＣＨ３およびｐ−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されている］
から選択される］
の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
２．
前記化合物が、式ＩＩ
【化256】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、ここでＸ ＝ Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、Ｒ’ ＝ Ｈ、Ｒ’’ ＝ Ｆであり、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ない］
により表される、段落１に記載の化合物。
３．
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化257】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
４．
前記化合物が、式ＩＶ
【化258】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
５．
前記化合物が、式Ｖ
【化259】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
６．
前記化合物が、式ＶＩ
【化260】
[この文献は図面を表示できません]
により表される、段落１に記載の化合物。
７．
前記化合物が、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ
【化261】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落６に記載の化合物。
８．
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａまたはＩＸｂ
【化262】
[この文献は図面を表示できません]
【化263】
[この文献は図面を表示できません]
【化264】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式ＩＩａにおいて、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ず、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
９．
前記化合物が、
【化265】
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【化266】
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【化267】
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【化268】
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【化269】
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【化270】
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【化271】
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【化272】
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【化273】
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【化274】
[この文献は図面を表示できません]
【化275】
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【化276】
[この文献は図面を表示できません]
【化277】
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【化278】
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【化279】
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である、段落１に記載の化合物。
１０．
少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物。
１１．
１種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
１２．
治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の予防および処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を予防および処置する方法。
１３．
前記微生物感染が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる、段落１２に記載の方法。
【0337】
特定の実施形態の変形例を作製してもなお、添付の特許請求の範囲内に含まれ得るので、本発明は、上記の本発明の特定の実施形態に制限されるものではないことを理解されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
【化280】
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［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
環Ａは、
【化281】
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［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＣＨ３およびｐ−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されている］
から選択される］
の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目２）
前記化合物が、式ＩＩ
【化282】
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［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、ここでＸ ＝ Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、Ｒ’ ＝ Ｈ、Ｒ’’ ＝ Ｆであり、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ない］
により表される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化283】
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［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、式ＩＶ
【化284】
[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、式Ｖ
【化285】
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［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、式ＶＩ
【化286】
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により表される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ
【化287】
[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａまたはＩＸｂ
【化288】
[この文献は図面を表示できません]
【化289】
[この文献は図面を表示できません]
【化290】
[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式ＩＩａにおいて、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ず、
Ｘ ＝ Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、
【化291】
[この文献は図面を表示できません]
【化292】
[この文献は図面を表示できません]
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
【化294】
[この文献は図面を表示できません]
【化295】
[この文献は図面を表示できません]
【化296】
[この文献は図面を表示できません]
【化297】
[この文献は図面を表示できません]
【化298】
[この文献は図面を表示できません]
【化299】
[この文献は図面を表示できません]
【化300】
[この文献は図面を表示できません]
【化301】
[この文献は図面を表示できません]
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
【化303】
[この文献は図面を表示できません]
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
【化305】
[この文献は図面を表示できません]

である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数種の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物。
（項目１１）
１種または複数種の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目１２）
治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の予防および処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を予防および処置する方法。
（項目１３）
前記微生物感染が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる、項目１２に記載の方法。
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