特許 6786750 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6786750

(24)【登録日】2020年11月2日

(45)【発行日】2020年11月18日

(54)【発明の名称】皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/70 20060101AFI20201109BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20201109BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/70 401

   A61K47/06

   A61K47/32

   A61K31/27

【請求項の数】12

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2016-562710(P2016-562710)

(86)(22)【出願日】2015年12月4日

(86)【国際出願番号】JP2015084221

(87)【国際公開番号】WO2016088898

(87)【国際公開日】20160609

【審査請求日】2018年7月24日

(31)【優先権主張番号】特願2014-261231(P2014-261231)

(32)【優先日】2014年12月5日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】510239369

【氏名又は名称】株式会社 ケイ・エム トランスダーム

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(72)【発明者】

【氏名】荻野 弘幸

(72)【発明者】

【氏名】行本 定生

(72)【発明者】

【氏名】濱田 充代

(72)【発明者】

【氏名】赤澤 満児

(72)【発明者】

【氏名】後藤 正興

【審査官】 梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第１９９５／０３１１９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０５１１２８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／７０

Ａ６１Ｋ ３１／２７

Ａ６１Ｋ ４７／０６

Ａ６１Ｋ ４７／３２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

支持体上に粘着剤層が形成された皮膚貼付用粘着シートであって、
該粘着剤層は、
少なくとも熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油および粘度平均分子量が１００，０００を超え、５００，０００以下であるポリイソブチレンを含み、
熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体であり、
不揮発性炭化水素油の含有量が、該上記エラストマー１００重量部に対して１２０重量部を超え、８００重量部以下であり、上記ポリイソブチレンの含有量が、上記エラストマー１００重量部に対して３重量部を超え、５００重量部以下であって、
かつ、粘度平均分子量が１００，０００以下であるポリイソブチレンおよび粘着付与剤を含まない、皮膚貼付用粘着シート。

【請求項2】

ポリイソブチレンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して１０重量部を超え、３００重量部以下である、請求項１に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項3】

ポリイソブチレンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して２０重量部を超え、１００重量部以下である、請求項２に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項4】

熱可塑性エラストマーがトリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合物であって、混合物中のジブロック共重合体の含有量が２０重量％以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項5】

混合物中のジブロック共重合体の含有量が３０重量％以上である、請求項４に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項6】

スチレン系ブロック共重合体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項7】

熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．５Ｐａ・ｓ以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項8】

熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．７Ｐａ・ｓ以上である、請求項７に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項9】

不揮発性炭化水素油の４０℃における動粘度が８０ｍｍ^２／ｓ以上である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項10】

粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が３０重量％以上、８０重量％以下である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着シート。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層に、薬物またはその薬学的に許容し得る塩を含有せしめてなる経皮吸収製剤。

【請求項12】

薬物がリバスチグミンである、請求項１１に記載の経皮吸収製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、皮膚に対する十分な粘着性を有しながら皮膚刺激性の低い皮膚貼付用粘着シート、ならびに、十分な薬物の皮膚透過性および皮膚に対する十分な粘着性を有しながら皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

薬物を経皮吸収させようとする場合、薬物を粘着基剤等に配合して貼付剤とすることが行なわれている。近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１〜３）。

【0003】

しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた経皮吸収製剤においても、充分な薬物の放出性が確保できない、あるいは経皮吸収製剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。

【0004】

このような状況下、本発明者らは、熱可塑性エラストマーと該エラストマーに対して多量の流動パラフィンを用いることで、粘着付与剤を用いなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性が低い皮膚貼付用粘着シート、および、当該粘着シートに薬物又はその薬学的に許容し得る塩を含有させることで、十分な経皮吸収性を有する経皮吸収製剤が得られることを見出した（特許文献４）。

【0005】

しかしながら、発汗が強い場合や、長期間連続して貼付する場合、貼付部周辺の動きが大きい場合などには、端部のはがれや浮きが生じるなど、若干粘着性が不足する場合があった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２００１−３０２５０２号公報

【特許文献2】特開平９−２９１０２８号公報

【特許文献3】特開平１０−３１６５５９号公報

【特許文献4】国際公開第２０１２／０２９３２５号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】「粘着製品の応用技術」１２５〜１４１頁、福沢敬司ら著、シーエムシー社、２０００年刊

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性の低い皮膚貼付用粘着シート、さらには、十分な薬物の皮膚透過性および皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、前記課題の解決のため鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤として、熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油、および、粘度平均分子量が１００，０００を超え５００，０００以下であるポリイソブチレンを用いることで、粘着付与剤を含有しなくても、皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性の低い皮膚貼付用粘着シートが得られることを見出した。
また、粘着基材として、熱可塑性エラストマーと、該エラストマーに対して多量の不揮発性炭化水素油、ならびに低分子量および高分子量のポリイソブチレンを用いることで、粘着付与剤を含有しなくても、皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性の低い皮膚貼付用粘着シートが得られることを見出した。
さらには、上記の粘着シートに薬物又はその薬学的に許容し得る塩を含有させることで、十分な経皮吸収性を有する経皮吸収製剤が得られることを見出し、本発明に至った。

【0010】

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１６］に関する。
[１]支持体上に粘着剤層が形成された皮膚貼付用粘着シートであって、
該粘着剤層は、
少なくとも熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油および粘度平均分子量が１００，０００を超え、５００，０００以下であるポリイソブチレンを含み、
不揮発性炭化水素油の含有量が、上記エラストマー１００重量部に対して１２０重量部を超え、８００重量部以下であり、上記ポリイソブチレンの含有量が、上記エラストマー１００重量部に対して３重量部を超え、５００重量部以下であって、
かつ、粘着付与剤を含まない、皮膚貼付用粘着シート。
[２]ポリイソブチレンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して１０重量部を超え、３００重量部以下である、上記[１]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[３]ポリイソブチレンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して２０重量部を超え、１００重量部以下である、上記[２]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[４]熱可塑性エラストマーがトリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合物であって、混合物中のジブロック共重合体の含有量が２０重量％以上である、上記[１]〜[３]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[５]混合物中のジブロック共重合体の含有量が３０重量％以上である、上記[４]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[６]熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、上記[１]〜[５]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[７]スチレン系ブロック共重合体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物である、上記 [６]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［８］熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．５Ｐａ・ｓ以上である、上記[１]〜[７]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[９]熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．７Ｐａ・ｓ以上である、上記[８]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[１０]不揮発性炭化水素油の４０℃における動粘度が８０ｍｍ^２／ｓ以上である、上記[１]〜[９]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[１１]粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が３０重量％以上、８０重量％以下である、上記[１]〜[１０]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[１２]上記[１]〜[１１]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層に、薬物またはその薬学的に許容し得る塩を含有せしめてなる、経皮吸収製剤。
[１３]薬物がリバスチグミンである、上記[１２]に記載の経皮吸収製剤。
[１４］支持体上に粘着剤層が形成された皮膚貼付用粘着シートであって、
該粘着剤層は、
少なくとも熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油、および粘度平均分子量が１００，０００を超え、５００，０００以下であるポリイソブチレンを含み、
かつ、粘着付与剤を含まない、皮膚貼付用粘着シート。
［１５］上記［１４］に記載の皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層に、薬物またはその薬学的に許容し得る塩を含有せしめてなる、経皮吸収製剤。
［１６］薬物がリバスチグミンである、上記［１５］に記載の経皮吸収製剤。

【0011】

また、本発明は、以下の［１７］〜［３０］に関する。
[１７]支持体上に粘着剤層が形成された皮膚貼付用粘着シートであって、
該粘着剤層は、
少なくとも熱可塑性エラストマー、および
該エラストマー１００重量部に対して１２０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、および、３重量部を超え、５００重量部以下のポリイソブチレンを含み、
該ポリイソブチレンが、粘度平均分子量が３０，０００を超え、１００，０００以下である低分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量が５００，０００を超え、５，０００，０００以下である高分子量ポリイソブチレンとの混合物であって、
かつ、粘着付与剤を含まない、皮膚貼付用粘着シート。
[１８]ポリイソブチレンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して１０重量部を超え、３００重量部以下である、上記[１７]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[１９]ポリイソブチレンの含有量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して２０重量部を超え、１３０重量部以下である、上記[１８]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２０]低分子量ポリイソブチレンの粘度平均分子量が、５０，０００を超え、１００，０００以下である、上記［１７］〜［１９］のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
［２１］熱可塑性エラストマーがトリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合物であって、混合物中のジブロック共重合体の含有量が２０重量％以上である、上記[１７]〜[２０]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
［２２］混合物中のジブロック共重合体の含有量が３０重量％以上である、上記[２１]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２３]熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、上記[１７]〜[２２]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２４]スチレン系ブロック共重合体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物である、上記 [２３]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［２５］熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．５Ｐａ・ｓ以上である、上記[１７]〜[２４]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２６] 熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．７Ｐａ・ｓ以上である、上記[２５]に記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２７] 不揮発性炭化水素油の４０℃における動粘度が８０ｍｍ^２／ｓ以上である、上記[１７]〜[２６]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２８] 粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が３０重量％以上、８０重量％以下である、上記[１７]〜[２７]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シート。
[２９] 上記[１７]〜[２８]のいずれか１つに記載の皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層に、薬物またはその薬学的に許容し得る塩を含有せしめてなる、経皮吸収製剤。
[３０] 薬物がリバスチグミンである、上記[２９]に記載の経皮吸収製剤。

【発明の効果】

【0012】

本発明の皮膚貼付用粘着シートは、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を示し、かつ皮膚刺激性が低い。
さらに、本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に対する粘着性および皮膚に対する低刺激性に加えて、薬物の放出性も良好である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

先ず、本発明の第一の態様の皮膚貼付用粘着シートおよび経皮吸収製剤について説明する。
本発明の第一の態様の皮膚貼付用粘着シートおよび経皮吸収製剤（以下、本明細書において「皮膚貼付用粘着シートおよび経皮吸収製剤」は「皮膚貼付用粘着シート等」ということがある）は、支持体上に形成された粘着剤層を有し、当該粘着剤層は熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油、および粘度平均分子量が１００，０００を超え、５００，０００以下である中分子量ポリイソブチレンを含み、かつ粘着付与剤を含まない。

【0014】

粘着剤層において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。
本発明においては、粘着シートならびに経皮吸収製剤に対し十分な皮膚粘着性を付与する観点から、熱可塑性エラストマーは、トリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合物であって、混合物中のジブロック共重合体の含有量が２０重量％以上であるものが好ましく用いられ、３０重量％以上であるものがより好ましく用いられる。ジブロック共重合体の混合比率が低すぎると皮膚粘着性が低下する傾向となり、高すぎると粘着剤層の形状維持性が低下する傾向となり、皮膚に貼付した際、剥離後皮膚に糊残りが生じるなどの、不具合が生じる可能性がある。このため、トリブロック共重合体とジブロック共重合体の混合比率［（トリブロック共重合体）／（ジブロック共重合体）］は、重量比で、２０／８０〜７５／２５であることがより好ましく、３０／７０〜７０／３０であることがさらにより好ましい。

【0015】

特に、得られる皮膚貼付用粘着シート等の粘着物性のバランス（皮膚への粘着性と皮膚刺激性、糊残りとのバランス）を良好にするという観点から、熱可塑性エラストマーの２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が、０．５Ｐａ・ｓ以上であることが好ましく、０．７Ｐａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、０．９Ｐａ・ｓ以上であることが特に好ましい。当該溶液粘度の上限は特に限定はされないが、好ましくは２．０Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは１．８Ｐａ・ｓ以下である。
なお、ここでいう、「２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度」とは、「医薬品添加物規格２００３」（薬事日報社発行）の３７５頁に記載された「スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体の粘度測定方法」に基づいて測定される値である。

【0016】

また、本発明の目的である十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性とを両立させるという観点から、熱可塑性エラストマーとしては、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。スチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、好ましくは、上記のトリブロック共重合体とジブロック共重合体との混合比率となるように、組み合わせて用いることができ、３種以上を組合せて用いてもよい。すなわち、トリブロック共重合体およびジブロック共重合体をそれぞれ１種又は２種以上使用することができる。

【0017】

上記スチレン系ブロック共重合体のうち、十分な皮膚粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、皮膚製剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体を含む混合物が好ましく用いられる。特に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物を用いることが、粘着性の観点から好ましい。

【0018】

本発明の目的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％〜６０重量％であるものが好ましく、１０重量％〜５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、３０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。また、スチレン−イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％以上、５０重量％以下であるものが好ましく、１０重量％以上、４０重量％以下であるものがより好ましい。また、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、２０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００以上、５００，０００以下であるものが好ましく、３０，０００以上、３００，０００以下であるものがより好ましい。

【0019】

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることができる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、上記の特性を満たすスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体とが、上記の混合比率で混合された混合物の市販品を好適に使用することができる。

【0020】

上記市販品としては、たとえば、クレイトン・ポリマーズ（ＫＲＡＴＯＮ ＰＯＬＹＭＥＲＳ）社製の「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１１１」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１１３」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１１９」、ＪＳＲ株式会社製の「ＪＳＲ ＳＩＳ５００２」、「ＪＳＲ ＳＩＳ５２２９」、「ＪＳＲ ＳＩＳ５４０３」「ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５」、日本ゼオン株式会社製の「Ｑｕｉｎｔａｃ ３４２１」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３４５０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３２７０」等が挙げられる。これらのうち、上記トリブロック共重合体とジブロック共重合体の混合比率、および溶液粘度の観点から、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１１３」、「ＪＳＲ ＳＩＳ５４０３」「ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０」が好ましく用いられ、「ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ ３５２０」が特に好ましく用いられる。

【0021】

粘着剤層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると、粘着剤層の形状の維持が困難となり、多過ぎると皮膚粘着性が不十分となる傾向がある。従って、本発明の皮膚貼付用粘着シート等の粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、８重量％以上が好ましく、より好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは１２重量％以上、特に好ましくは１５重量％以上である。また、４４重量％以下が好ましく、より好ましくは４２重量％以下、さらに好ましくは４０重量％以下、特に好ましくは３５重量％以下である。

【0022】

なお、より具体的かつ好適な実施形態として、粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、８重量％〜４４重量％であり、より好ましくは８重量％〜４２重量％、特に好ましくは１０重量％〜４０重量％である。

【0023】

本発明の第一態様の皮膚貼付用粘着シート等において、粘着剤層は不揮発性炭化水素油を含有する。

【0024】

不揮発性炭化水素油としては、炭素数が２０〜４０程度の鎖式飽和炭化水素または炭素数２０〜４０程度の鎖式不飽和炭化水素が好ましく、たとえば、流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等が挙げられる。なかでも入手のしやすさの観点において、流動パラフィンがより好ましい。流動パラフィンは、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であるが、本発明においては、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。不揮発性炭化水素油は粘度の高いものが好ましく、特に粘度の高い流動パラフィンを用いることが、粘着性の観点から好ましい。

【0025】

具体的には、不揮発性炭化水素油は４０℃における動粘度が６０ｍｍ^２／ｓ以上であるものが好ましく、より好ましくは７０ｍｍ^２／ｓ以上、さらに一層好ましくは８０ｍｍ^２／ｓ以上、特に好ましくは１００ｍｍ^２／ｓ以上である。なお、動粘度の上限は特に限定されないが、例えば、取扱いのしやすさや、入手のしやすさ等の観点から、５００ｍｍ^２／ｓ以下が好ましく、３００ｍｍ^２／ｓ以下がより好ましい。
ここでいう「動粘度」とは、「第十六改正日本薬局方」の一般試験法の「２．５３粘度測定法」における「第２法 回転粘度計法（２．１２ 単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」（５９頁）に準拠して測定される粘度（ｍＰａ・ｓ）を動粘度に換算した値である。

【0026】

本発明の第一の態様の皮膚貼付用粘着シート等は、上記した不揮発性炭化水素油を、好ましくは、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、１２０重量部を超えて８００重量部以下の重量比で含有する。熱可塑性エラストマー１００重量部に対する不揮発性炭化水素油の含有量が８００重量部より多くなると、粘着剤層の形状の維持が困難となる傾向がある。一方、不揮発性炭化水素油の含有量が１２０重量部以下であると、粘着剤が硬くなりすぎることにより十分な皮膚粘着性が得られない傾向があり、特に、貼付時の皮膚の動きに対する追随性が悪くなり、貼付中に脱落する場合がある。このような観点から、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、１２１重量部〜８００重量部がより好ましく、さらに好ましくは１３０重量部〜６００重量部、特に好ましくは１５０重量部〜５００重量部である。

【0027】

また、この範囲内においても、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が低い熱可塑性エラストマー、特に０．５Ｐａ・ｓ未満のものに対して、動粘度の低い不揮発性炭化水素油、例えば４０℃における動粘度が８０ｍｍ^２／ｓ未満のものを用いる場合、不揮発性炭化水素油の含有量が多いと、保存時や貼付時に粘着剤のはみ出しが見られ、包材や衣服に付着するといった不具合が出やすい傾向にある。
従って、かかる場合には、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、１２１重量部〜３００重量部が好ましく、さらに好ましくは１３０重量部〜２５０重量部、特に好ましくは１３０重量部〜２００重量部である。

【0028】

また、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、１７重量％以上が好ましく、より好ましくは２５重量％以上、さらに好ましくは３５重量％以上、特に好ましくは４５重量％以上である。また、８８重量％以下が好ましく、より好ましくは８５重量％以下、さらに好ましくは８０重量％以下、特に好ましく７０重量％以下である。

【0029】

本発明において、粘着剤層に含有される「ポリイソブチレン」とは、イソブチレンの重合物であり、弾力性のあるゴム性の半固体または粘稠な物質で、皮膚貼付用粘着シート等に対し十分な皮膚粘着性を付与するために添加される。

【0030】

本発明の第一の態様においては、粘度平均分子量が１００，０００を超え、５００，０００以下である中分子量ポリイソブチレンを用いる。粘度平均分子量が１００，０００以下の低分子量ポリイソブチレンを単独で添加する場合、得られる粘着剤層は、貼付後剥離時に糊残りを生じるなどの不具合を生じる場合がある。一方で、粘度平均分子量が５００，０００を超える高分子量ポリイソブチレンを単独で添加しても、皮膚粘着性向上効果は得られない。また、高分子量ポリイソブチレンは溶媒に対する溶解性が低く、加熱溶融も困難であり、使用しにくい。本発明では、中分子量ポリイソブチレンを単独で用いることが、低い皮膚刺激性と高い皮膚粘着性をバランスよく得る上で好ましいが、より高い粘着性を求める場合には、低分子量ポリイソブチレンを、糊残りやべたつき、皮膚刺激性をより低く抑えようとする場合には、高分子量ポリイソブチレンを混合して用いることもできる。
なお、ポリイソブチレンの粘度平均分子量は、ウベローデ粘度計等を用いて測定される粘度から、Schulz-Blaschke式およびMark-Howink-桜田の式により求めることができる。

【0031】

ポリイソブチレンとしては、自体公知の方法で製造したイソブチレンの重合体を用いることができる。特に、皮膚貼付用である本発明の粘着剤層においては、医薬品添加物規格や米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。また、ポリイソブチレンとして、それぞれ、上記の粘度平均分子量を満たす市販の製品を使用することができる。

【0032】

市販されている中分子量ポリイソブチレンとしては、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ３０ＳＦ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０ＳＦ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０」等が挙げられる。場合により中分子量ポリイソブチレンと併用する低分子量ポリイソブチレンとしては、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０Ｎ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５Ｎ」等が、高分子量ポリイソブチレンとしては、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ８０」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５０」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ２００」等が挙げられる。塗工液とする際の溶媒に対する溶解度や、得られる皮膚貼付用粘着シート等の粘着物性のバランス（皮膚への粘着性と皮膚刺激性、糊残りとのバランス）の観点から、上記中分子量ポリイソブチレンのうち、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０ＳＦ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０」が特に好ましく用いられる。

【0033】

粘着剤層におけるポリイソブチレンの含有量が少な過ぎると、皮膚粘着性のが不十分となり、多過ぎると皮膚粘着性が強くなり過ぎて皮膚刺激性が生じたり、剥離時の糊残りなどが問題となる場合がある。従って、本発明の皮膚貼付用粘着シート等の粘着剤層中におけるポリイソブチレンの含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３重量部を超えることが好ましく、１０重量部を超えることがより好ましく、２０重量部を超えることがさらに好ましく、３０重量部を超えることがさらにより好ましい。また、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して５００重量部以下であることが好ましく、３００重量部以下であることがより好ましく、２００重量部以下であることがさらに好ましく、１３０重量部以下であることがさらにより好ましく、１００重量部以下であることが特に好ましい。

【0034】

なお、より具体的かつ好適な実施形態として、粘着剤層中におけるポリイソブチレン含有量は、０．３重量％〜６９重量％であり、より好ましくは１重量％〜５０重量％、より一層好ましくは２重量％〜４０重量％、さらに好ましくは３重量％〜３０重量％、特に好ましくは５重量％〜２５重量％である。

【0035】

本発明の第一の態様の皮膚貼付用粘着シート等においては、上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油、および粘度平均分子量が１００，０００を超え、５００，０００以下である中分子量ポリイソブチレンを粘着剤層に含有させることにより、皮膚刺激性の原因となり得る粘着付与剤を含有させることなく、良好な皮膚粘着性を発揮させることができる。

【0036】

ここで「粘着付与剤」とは、通常皮膚貼付型製剤の分野で皮膚粘着性を付与するために汎用される樹脂であって、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられるが、本発明においては、これらを用いない。

【0037】

以下、本発明の第二の態様の皮膚貼付用粘着シートおよび経皮吸収製剤について説明する。
本発明の第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等は、支持体上に形成された粘着剤層を有し、当該粘着剤層は熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して１２０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、および３重量部を超え、５００重量部以下のポリイソブチレンを含み、該ポリイソブチレンが、粘度平均分子量が３０，０００を超え、１００，０００以下である低分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量が５００，０００を超え、５，０００，０００以下である高分子量ポリイソブチレンとの混合物であって、かつ粘着付与剤を含まない。

【0038】

当該第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等において用いる「熱可塑性エラストマー」およびその粘着剤層中における含有量については、上記の第一の態様の皮膚貼付用粘着シート等におけるそれらと同様である。

【0039】

当該第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等においても、粘着剤層中に不揮発性炭化水素油を含有する。
不揮発性炭化水素油の詳細は、上記第一の態様の皮膚貼付用粘着シート等におけるそれと同様である。

【0040】

当該第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等は、不揮発性炭化水素油を、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、１２０重量部を超えて８００重量部以下の重量比で粘着剤層中に含有する。熱可塑性エラストマー１００重量部に対する不揮発性炭化水素油の含有量が８００重量部より多くなると、粘着剤層の形状の維持が困難となる。一方、不揮発性炭化水素油の含有量が１２０重量部以下であると、粘着剤層が硬くなりすぎることにより十分な皮膚粘着性が得られない傾向があり、特に、貼付時の皮膚の動きに対する追随性が悪くなり、貼付中に脱落する場合がある。このような観点から、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、１２１重量部〜８００重量部が好ましく、さらに好ましくは１３０重量部〜６００重量部であり、特に好ましくは１５０重量部〜５００重量部である。

【0041】

また、この範囲内においても、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度が低い熱可塑性エラストマー、特に０．５Ｐａ・ｓ未満のものに対して、動粘度の低い不揮発性炭化水素油、例えば４０℃における動粘度が８０ｍｍ^２／ｓ未満のものを用いる場合、不揮発性炭化水素油の含有量が多いと、保存時や貼付時に粘着剤のはみ出しが見られ、包材や衣服に付着するといった不具合が生じやすい傾向にある。
従って、かかる場合には、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、１２１重量部〜３００重量部が好ましく、さらに好ましくは１３０重量部〜２５０重量部、特に好ましくは１３０重量部〜２００重量部である。

【0042】

また、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、１７重量％以上が好ましく、より好ましくは２５重量％以上、さらに好ましくは３５重量％以上、特に好ましくは４５重量％以上である。また、８８重量％以下が好ましく、より好ましくは８５重量％以下、さらに好ましくは８０重量％以下、特に好ましくは７０重量％以下である。

【0043】

本発明の目的である、低い皮膚刺激性と高い皮膚粘着性のバランスを取る上で、ポリイソブチレンとして、粘度平均分子量が３０，０００を超え、１００，０００以下である低分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量が５００，０００を超え、５，０００，０００以下である高分子量ポリイソブチレンとを混合して用いる。
なお、ポリイソブチレンの粘度平均分子量は、ウベローデ粘度計等を用いて測定される粘度から、Schulz-Blaschke式およびMark-Howink-桜田の式により求めることができる。

【0044】

ポリイソブチレンとしては、自体公知の方法で製造したイソブチレンの重合体を用いることができる。特に、本発明の皮膚貼付用粘着シート等の粘着剤層においては、医薬品添加物規格や米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。また、ポリイソブチレンとして、それぞれ、上記の粘度平均分子量を満たす市販の製品を使用することがきる。

【0045】

かかる市販品としては、低分子量ポリイソブチレンとして、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０Ｎ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５ＳＦＮ」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５Ｎ」等が挙げられ、高分子量ポリイソブチレンとして、たとえば、ＢＡＳＦ社製の「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ８０」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５０」、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ２００」等が挙げられる。これらのうち、塗工液とする際の溶解性や、得られる皮膚貼付用粘着シート等の粘着物性バランス（皮膚への粘着性と皮膚刺激性、糊残りとのバランス）の観点から、低分子量ポリイソブチレンとしては、粘度平均分子量が５０，０００〜１００，０００である「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５ＳＦＮ」および「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５Ｎ」が、高分子量ポリイソブチレンとしては、「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ８０」が、それぞれ特に好ましく用いられる。

【0046】

粘着剤層におけるポリイソブチレンの含有量が少な過ぎると、皮膚粘着性が不十分となり、多過ぎると皮膚粘着性が強くなり過ぎて皮膚刺激性が生じたり、剥離時の糊残りなどが問題となる場合がある。従って、本態様の皮膚貼付用粘着シート等の粘着剤層中におけるポリイソブチレンの含有量は、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３重量部を超え、１０重量部を超えることが好ましく、２０重量部を超えることがより好ましく、３０重量部を超えることがより好ましい。また、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して５００重量部以下であり、３００重量部以下であることが好ましく、２００重量部以下であることがより好ましく、１３０重量部以下であることがさらに好ましい。
また、皮膚粘着性を向上させつつ、皮膚刺激性や糊残りを抑制するためには、低分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチレンの含有重量比（低分子量ポリイソブチレン／高分子量ポリイソブチレン）を９０／１０〜４５／５５とすることが好ましく、８０／２０〜５０／５０とすることがさらに好ましく、７５／２５〜６０／４０とすることが特に好ましい。

【0047】

なお、より具体的かつ好適な実施形態として、粘着剤層中におけるポリイソブチレン含有量は、０．３重量％〜６９重量％であり、より好ましくは１重量％〜５０重量％、より一層好ましくは２重量％〜４０重量％、さらに好ましくは３重量％〜３０重量％、特に好ましくは５重量％〜２５重量％である。

【0048】

本態様の皮膚貼付用粘着シート等においても、上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマー、不揮発性炭化水素油ならびに低分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンを粘着剤層に含有させることにより、皮膚刺激性の原因となりうる粘着付与剤を含有させることなく、良好な皮膚粘着性を発揮させることができる。
従って、本態様の皮膚貼付用粘着シート等においても、上記した第一の態様の場合と同様に、粘着付与剤を用いない。

【0049】

本発明では、上記した第一の態様および第二の態様の皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層に、更に薬物またはその薬学的に許容し得る塩を含有させることで、経皮吸収製剤とすることができる。

【0050】

本発明における「薬物又はその薬学的に許容し得る塩」とは、経皮吸収させるために使用される薬物又はその薬学的に許容し得る塩を言い、特に限定されるものではない。薬物としては例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アミノピリン、アルクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフェナクナトリウム、メピリゾール、インドメタシン、ピロキシカム、フェルビナク等の消炎鎮痛剤；ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；塩酸ジルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソルビド、タラジピル、ニコランジル、ニトログリセリン、乳酸プレニラミン、モルシドミン、亜硝酸アルミニウム、塩酸トラゾリン、ニフェジピン等の血管拡張剤；塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、ナドロール、酒石酸メトプロロール、アジマリン、ジソピラミド、塩酸メキシレチン等の不整脈用剤；塩酸エカラジン、インダパミド、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸ラベタロール、カプトプリル、酢酸グアナベンズ、メブタメート、硫酸ベタニジン等の血圧降下剤；クエン酸カルベタペンタン、クロペラスチン、タンニン酸オキセラジン、塩酸クロプチノール、塩酸クロフェダノール、塩酸ノスカピン、塩酸エフェドリン、塩酸イソプロテレノール、塩酸クロリプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸クレンプテロール、フマル酸ケトチフェン等の鎮咳去痰剤；シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、マイトマイシンＣ、塩酸プロカルバジン、ドキシフルリジン、ラニムスチン等の抗悪性腫瘍剤；アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン等の局所麻酔剤；プロピルチオウラシル、チアマゾール、酢酸メテロノン、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等のホルモン剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸ジプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等の抗ヒスタミン剤；ワルファリンカリウム、塩酸チクロピジン等の血液凝固阻止剤；臭化メチルアトロピン、スコポラミン等の鎮痙剤；チオペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等の全身麻酔剤；ブロムワレリル尿素、アモバルビタール、フェノバルビタール等の催眠・鎮痛剤；フェニトインナトリウム等の抗癲癇剤；塩酸メタンフェタミン等の興奮剤・覚醒剤；塩酸ジフェンドール、メシル酸ベタヒスチン等の鎮暈剤；塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、パロキセチン、デュロキセチン等の精神神経用剤；塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等の骨格筋弛緩剤；臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等の自律神経用剤；塩酸アマンタジン、ロチゴチン、ロピニロール等の抗パーキンソン病薬；ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等の抗アルツハイマー型認知症薬；ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等の利尿剤；塩酸フェニレフリン等の血管収縮剤；臭化ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等の呼吸促進剤；臭化グリコピロニウム、プログルミド、塩酸セトラキサート、シメチジン、スピゾフロン等の消化性潰瘍治療剤；ウルソデオキシコール酸、オサルミド等の利胆剤；ヘキサミン、スパルティン、ジノプロスト、塩酸リトドリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン等の泌尿生殖器及び肛門用剤；サリチル酸、シクロピロクスオラミン、塩酸コロコナゾール等の寄生性皮膚疾患用剤；尿素等の皮膚軟化剤；カルシトリオール、塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸等のビタミン剤；塩化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等の無機質製剤；エタンシラート等の止血剤；チオプロニン等の肝臓疾患用剤；シアナミド等の習慣性中毒用剤；コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等の通風治療剤；トルブタミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリウム、グリプゾール、塩酸プホルミン、インスリン等の糖尿病用剤；ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、セファロリジン、セフォキシチンナトリウム、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等の抗生物質；イソシアニド、ピラジナミド、エチオナミド等の化学療法剤；塩酸モルヒネ、リン酸コディン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等の麻薬等が挙げられる。これらの薬物の薬学的に許容し得る塩としては、上記された塩に限らず、各種の塩を用いることができ、また、薬物は遊離型を用いることもできる。

【0051】

本発明の第一の態様および第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等において、上記の構成からなる粘着剤層は、支持体上に展延して形成される。

【0052】

本発明において、「支持体」としては特に限定されず、皮膚貼付用粘着シート等に汎用されるものを使用することができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の伸縮性又は非伸縮性の織布又は不織布、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等のフィルム、あるいはポリオレフィン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。
さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着剤層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは１５μｍ〜５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜１，０００μｍである。

【0053】

本発明の第一の態様および第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等は、当該分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリスチレンなどの樹脂フィルム、アルミニウムフィルム、発泡ポリエチレンフィルムまたは発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工等を施したものなどを用いることもできる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍである。

【0054】

本発明の第一の態様および第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等は、たとえば、熱可塑性エラストマー、ポリイソブチレンおよび不揮発性炭化水素油、あるいはさらに薬物またはその薬学的に許容し得る塩をそれぞれ、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着剤層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着剤層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせてもよい。

【0055】

塗液に使用する溶媒としては、熱可塑性エラストマー、ポリイソブチレン、不揮発性炭化水素油および薬剤またはその塩を、均一に溶解または分散できるものが好ましく、たとえば、トルエン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類などが挙げられる。
これらの溶媒は、単独、もしくは二種以上を組み合わせて使用することができる。粘着剤層を構成する各成分の溶解性が良好なことから、トルエン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素を単独でもしくは混合して使用すること、また、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素と、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類とを組み合わせて使用することがさらに好ましい。また、熱可塑性エラストマーとポリイソブチレンの両者の溶解性のバランスが良いことから、トルエンを単独で、もしくはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素と、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類との組み合わせが、特に好ましく用いられる。さらには、乾燥時の気泡の発生を抑制する観点から、トルエン、ヘプタンと酢酸プロピルの混合溶媒、およびヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒が、最も好ましく用いられる。上記、溶媒を組み合わせて用いる場合、その比率によって、粘着剤層を構成する各成分の溶解性を変化させることができる。例えば脂肪族炭化水素と酢酸エステルの混合溶媒を使用する場合、その混合比率（脂肪族炭化水素／酢酸エステル）は、重量比で、１０／９０〜８０／２０であることが好ましく、２０／８０〜７０／３０であることがさらに好ましく、乾燥後に得られる皮膚貼付用粘着シート等におけるポリイソブチレンの分散が良好で、皮膚粘着性を向上させ、かつ剥離時に糊残りなどの問題を生じない点で、３０／７０〜６０／４０であることが特に好ましい。

【0056】

粘着剤層形成用塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗液の乾燥は、加熱下にて、たとえば４０℃〜１５０℃程度の温度で行うことが好ましく、使用する溶媒や使用量によって、乾燥温度や乾燥時間、乾燥方法を調整すればよい。
乾燥後の粘着剤層については、必要とする皮膚粘着性や、経皮吸収性能により単位面積当たりの重量を調整すればよい。皮膚粘着性が得られ、かつ製造可能な範囲としては、乾燥後の粘着剤層が、好ましくは１０ｇ／ｍ^２〜１，０００ｇ／ｍ^２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ^２〜８００ｇ／ｍ^２、さらに好ましくは３０ｇ／ｍ^２〜６００ｇ／ｍ^２である。

【0057】

また、本発明の第一の態様および第二の態様の皮膚貼付用粘着シート等には、任意成分として、賦形剤、抗酸化剤、香料、着色料等を含有させてもよい。

【0058】

賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ酸化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。

【0059】

抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、２−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。

【0060】

香料としては、ｄｌ−カンフル、ｄｌ−ボルネオール、ｌ−メントール等が挙げられる。

【0061】

本発明において用いられる着色料としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色２号、感光素２０１号等が挙げられる。

【実施例】

【0062】

以下実施例および比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、本発明の第一の態様における実施例を示す。

【0063】

［実施例１〜６、比較例１〜３］皮膚貼付用粘着シートの調製
表１に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。粘着剤層の構成成分については、下記の通りである。
（１）熱可塑性エラストマー：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物
（ａ）ＫＲＡＹＴＯＮ Ｄ１１１１（表１中、「Ｄ１１１」と略記）；クレイトン・ポリマーズ社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝８５／１５、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．２Ｐａ・ｓ
（ｂ）ＫＲＡＹＴＯＮ Ｄ１１１９（表１中、「Ｄ１１９」と略記）；クレイトン・ポリマーズ社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝３４／６６、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝０．３４Ｐａ・ｓ
（ｃ）Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０（表１中、「ＱＴＣ３５２０」と略記）；日本ゼオン株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝２２／７８、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．１Ｐａ・ｓ
（ｄ）ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５（表１中、「５５０５」と略記）；ＪＳＲ株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝５０／５０、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．０５Ｐａ・ｓ
（２）ポリイソブチレン
（ａ）低分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０ＳＦＮ（表１中、「Ｂ１０ＳＦＮ」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４０，０００
（ｂ）中分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０ＳＦ（表１中、「Ｂ５０ＳＦ」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４００，０００
（３）不揮発性炭化水素油：流動パラフィン
（ａ）ＫＡＹＤＯＬ；フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝６７ｍｍ^２／ｓ
（ｂ）Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ ＨＶ；フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝２４７ｍｍ^２／ｓ

【0064】

まず、ポリイソブチレンを、熱可塑性エラストマー、ポリイソブチレン及び流動パラフィンの合計量１００重量部に対し７０重量部のトルエンに溶解した。前記溶液に、さらに、熱可塑性エラストマーを溶解した後、流動パラフィンを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
上記塗液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約４００μmとなるように、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布した。１００℃のオーブンにて４０分間乾燥した後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の皮膚貼付用粘着シートを得た。

【0065】

【表1】

【0066】

［比較例４］シリコーン系皮膚貼付用粘着シートの調製
国際公開第２００７／０６４４０７号の［実施例］に記載の方法に準じて、乾燥後の組成が、下記組成となるように塗液を調製し、乾燥後の単位面積当たりの重量が９０ｇ／ｍ^２となるように、テフロン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥した。
該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の皮膚貼付用粘着シートを得た。
＜塗液組成＞
シリコーン系粘着剤（「Ｂｉｏ−ＰＳＡ
Ｑ７−４３０１」、ダウコーニング社製） ９８．９（重量％）
シリコーン油 １．０
ビタミンＥ ０．１

【0067】

［試験例１］粘着物性試験
（１）試料の調製
実施例１〜６および比較例１〜４の皮膚貼付用粘着シートを、それぞれ２５ｍｍ×１００ｍｍに裁断し、試料とした。
（２）対ステンレス（ＳＵＳ）剥離強度
日本工業規格（ＪＩＳ） Ｚ０２３７：２００９に準拠し、各試料をステンレス（ＳＵＳ３０４）板に貼付し、ＩＭＡＤＡ社製電動計測スタンドＭＸ２−５００Ｎ、およびデジタルフォースゲージＺＰ−５０Ｎにて、１８０°方向に３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離した際の応力を測定した。
（３）対ヒト剥離強度
ＪＩＳ Ｚ０２３７：２００９に準拠し、各試料を健常ボランティア前腕内側に貼付し、ＩＭＡＤＡ社製電動計測スタンドＭＸ２−５００Ｎ、およびデジタルフォースゲージＺＰ−５０Ｎにて、９０°方向に３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離した際の応力を測定した。
また、試料を剥離した際の痛みについて、次の基準で評価した。
＜評価基準＞
０：ほとんど痛さを感じない。
１：僅かに痛さを感じる。
２：かなり痛く感じる。

【0068】

［試験例２］皮膚一次刺激性試験
実施例１〜６および比較例１〜４の皮膚貼付用粘着シートを、それぞれ２．５ｃｍ角に裁断して、試料とした。
貼付開始日の３日前にｋｂｓ：ＪＷ雌性家兎（１７週齢）の背部被毛を電気バリカンで毛刈りし、各試料を皮膚に貼付した（それぞれｎ＝３）。貼付場所を覆うように油紙を載せ、胸部から腹部全体にかけてアンダーラップテープ（ニチバン株式会社製）を覆うように巻き付け、さらに家兎用ジャケット（「ＢＪ０３」、バイオリサーチセンター株式会社製）を装着させた。２４時間固定後、試料を除去し、除去後１時間目、２４時間目、４８時間目、および７２時間目にＪ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８２，３７７−３９０（１９４４）に記載の方法に基づき、皮膚刺激反応の程度を評価した。

【0069】

すなわち、試料除去後、上記各時間経過後において、紅斑および痂皮形成ならびに浮腫形成について下記評価基準に従って評価し、点数化した。各評価点の平均値を求め一次評価値を算出し、前記各時間経過後の平均評価値について各家兎の平均値を求めて、一次刺激性指数Ｐ．Ｉ．Ｉ．（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）とした。Ｐ．Ｉ．Ｉ．値は最低０、最高８となり、表２に示す４つの皮膚一次刺激反応のカテゴリーに区分される。

【0070】

＜皮膚刺激反応の評価基準＞
［紅斑および痂皮の形成］
紅斑を認めない；０点
非常に軽度な（かろうじて識別できる程度の）紅斑を認める；１点
明確な紅斑を認める；２点
中等度ないし高度の紅斑を認める；３点
高度の紅斑から紅斑の採点を妨げる程度の痂皮の形成を認める；４点
［浮腫の形成］
浮腫を認めない；０点
非常に軽度な（かろうじて識別できる程度の）浮腫を認める；１点
軽度の浮腫を認める（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）；２点
中等度の浮腫（約１ｍｍの膨隆）を認める；３点
高度の浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と曝露範囲を超えた広がり）を認める；４点

【0071】

【表2】

【0072】

上記試験の結果を表３にまとめて示した。
なお、比較例２、３の皮膚貼付用粘着シートでは、粘着剤層が安定に維持されず、上記試験を行うことができなかった。

【0073】

【表3】

【0074】

表３より、不揮発性炭化水素油の含有量が熱可塑性エラストマー１００重量部に対して１１３重量部である本発明の実施例６では、粘着性は低いものの、糊残りや皮膚刺激は認められなかった。本発明の実施例１〜５の各粘着シートは、粘着物性において、比較例４のシリコーン系粘着シートに比べて、ステンレスに対する剥離強度は低いものの、ヒトに対する剥離強度においては同等レベル以上の適度な粘着性を示すことが明らかとなった。一方で、比較例４のシリコーン系粘着シートと比較して、皮膚刺激性が低いことが認められた。また、特に動粘度の高い流動パラフィンや、ジブロック共重合体の含有量の高い熱可塑性エラストマーを用いた皮膚貼付用粘着シート（実施例１〜５）において、高い粘着性が認められた。

【0075】

［実施例７〜１１］皮膚貼付用粘着シートの調製
表４に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。粘着剤層の構成成分は、次の通りである。
（１）熱可塑性エラストマー（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物）：「ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５」（表１中、「５５０５」と略記、ＪＳＲ株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝５０／５０、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．０５Ｐａ・ｓ）
（２）中分子量ポリイソブチレン：「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０ＳＦ」（表１中、「Ｂ５０ＳＦ」と略記、ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４００，０００）
（３）不揮発性炭化水素油（流動パラフィン）：「Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ ＨＶ」（フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝２４７ｍｍ^２／ｓ）

【0076】

まず、中分子量ポリイソブチレンを、熱可塑性エラストマー、ポリイソブチレン及び不揮発性炭化水素油の合計量１００重量部に対し、表４に記載された量のヘプタンもしくはヘキサンに溶解した。前記溶液に、表４に記載された量の酢酸プロピルもしくは酢酸エチルを加え、さらに、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物を溶解した後、流動パラフィンを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
上記塗液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に、乾燥後の粘着剤層が約４００μmとなるように塗布した。表４に記載された条件で乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の皮膚貼付用粘着シートを得た。

【0077】

【表4】

【0078】

［試験例３］粘着物性、皮膚刺激性及び粘着剤層の状態の評価
上記試験例１及び２と同様に粘着物性及び皮膚一次刺激性を評価した結果を表５に示した。また、粘着剤層における気泡の発生の状況及びポリイソブチレンの分散状態についても観察し、観察結果を表５に併せて示した。
なお、粘着剤層の形成用塗液の調製時に、溶媒としてトルエンを用いて調製した実施例３の皮膚貼付用粘着シート、及び市販のリバスチグミンを含有する貼付製剤についても、同様に評価した。

【0079】

【表5】

【0080】

表５に示されるように、粘着剤層形成用塗液の調製に使用する溶媒によって、粘着剤層における気泡の発生状況が異なり、特にヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用した場合、気泡が多く発生した。また、ヘプタン／酢酸プロピル混合溶媒またはヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用した場合、溶媒の混合比により、粘着剤層におけるポリイソブチレンの分散状態が異なり、炭化水素系溶媒と酢酸エステル系溶媒の比率が同程度の場合、トルエンを溶媒として用いた場合と同様に、ポリイソブチレンは微細に分散し、その結果、糊残りが少なく良好な粘着性を示すことが明らかとなった。なお、酢酸エステルの混合比率が溶媒の全量に対し５０重量％を超える場合、ポリイソブチレンが析出し、粘着剤層形成用塗液は得られなかった。

【0081】

［実施例１２〜１６、比較例５〜７］リバスチグミンを含有する経皮吸収製剤の調製
表６に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。粘着剤層の構成成分は下記の通りである。
（１）熱可塑性エラストマー：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物
（ａ）ＫＲＡＹＴＯＮ Ｄ１１１１（表１中、「Ｄ１１１」と略記）；クレイトン社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝８５／１５、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．２Ｐａ・ｓ
（ｂ）ＫＲＡＹＴＯＮ Ｄ１１１９（表１中、「Ｄ１１９」と略記）；クレイトン社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝３４／６６、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝０．３４Ｐａ・ｓ
（ｃ）ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５（表１中、「５５０５」と略記）；ＪＳＲ株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝５０／５０、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．０５Ｐａ・ｓ
（２）ポリイソブチレン
（ａ）低分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０ＳＦＮ（表１中、「Ｂ１０ＳＦＮ」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４０，０００
（ｂ）中分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０ＳＦ（表１中、「Ｂ５０ＳＦ」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４００，０００
（３）不揮発性炭化水素油：流動パラフィン
（ａ）ＫＡＹＤＯＬ；フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝６７ｍｍ^２／ｓ
（ｂ）Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ ＨＶ；フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝２４７ｍｍ^２／ｓ

【0082】

まず、ポリイソブチレンを、熱可塑性エラストマー、ポリイソブチレン、流動パラフィン及びリバスチグミンの合計量１００重量部に対し７０重量部のトルエンに溶解した。前記溶液に、さらに、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物を溶解した後、流動パラフィンおよびリバスチグミンを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
上記塗液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に、乾燥後の粘着剤層中のリバスチグミン含有量が１．８ｍｇ／ｃｍ^２となるように塗布した。１００℃のオーブンにて４０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の経皮吸収製剤を得た。

【0083】

【表6】

【0084】

［試験例４］粘着物性及び皮膚刺激性の評価
上記試験例１、２と同様に、粘着物性及び皮膚刺激性を評価した。なお、比較例６および７に関しては、表６に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し上記方法でシートを調製したが、粘着剤層が安定に維持されず、評価を行うことができなかった。

【0085】

［試験例５］ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
国際公開第２００６／０９３１３９号に記載された方法に準じて、Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。実施例１２〜１６の各経皮吸収製剤および市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤（「イクセロンパッチ」、ノバルティスファーマ株式会社製）を、それぞれ面積１．０ｃｍ^２の円形に打ち抜いて試料とし、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３〜６）。レセプター側溶液には１０体積％エタノール生理食塩水を用いて、経時的にレセプター溶液中のリバスチグミン含有量を、下記条件下に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラフ(ＬＣ２０１０Ｃ)（株式会社島津製作所製）
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：２５℃、
移動相：緩衝液／メタノール＝５０／５０（容積比）、
（緩衝液；５．０ｍＭ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、１体積％リン酸）
検出波長：２２０ｎｍ、
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
上記定量結果から、試料貼付後２４時間にラット皮膚を透過したリバスチグミン量を求め、実施例１２〜１６の経皮吸収製剤と、市販の経皮吸収製剤のリバスチグミンの皮膚透過量を比較し、市販の経皮吸収製剤のリバスチグミン皮膚透過量を１００とした場合の相対量にて示した。

【0086】

試験例４、５の評価結果を表７に併せて示した。

【0087】

【表7】

【0088】

表７より、本発明の実施例１２〜１６の各経皮吸収製剤は、市販の経皮吸収製剤と比較して同等以上の経皮吸収性を示し、かつヒトに対し、同等レベルの粘着性を示しながら、糊残り及び剥離時の痛みが抑制され、皮膚刺激性も低いことが認められた。

【0089】

［実施例１７〜１９］リバスチグミンを含有する経皮吸収製剤の調製
表８に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。粘着剤層の構成成分は下記の通りである。
（１）熱可塑性エラストマー（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物）：「ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５」（表１中、「５５０５」と略記、ＪＳＲ株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝５０／５０、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．０５Ｐａ・ｓ）
（２）中分子量ポリイソブチレン：「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ５０ＳＦ」（表１中、「Ｂ５０ＳＦ」と略記、ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４００，０００）
（３）不揮発性炭化水素油（流動パラフィン）：「Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ ＨＶ」（フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝２４７ｍｍ^２／ｓ）

【0090】

まず、ポリイソブチレンを、熱可塑性エラストマー、ポリイソブチレン及び不揮発性炭化水素油の合計量１００重量部に対し、表８に記載した溶媒（実施例１８及び１９についてはヘプタン又はヘキサン）に溶解した。前記溶液に、さらに（実施例１８及び１９については酢酸プロピル又は酢酸エチルを加えた後）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物を溶解した後、流動パラフィンおよびリバスチグミンを加えて混合、撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。

【0091】

上記塗液を、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に、乾燥後の粘着剤層中のリバスチグミン含有量が１．８ｍｇ／ｃｍ^２となるように塗布した。１００℃のオーブンにて３５分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の経皮吸収製剤を得た。

【0092】

【表8】

【0093】

［試験例６］
上記試験例１と同様に粘着物性を評価した。なお、比較のため、市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤（「イクセロンパッチ」、ノバルティスファーマ株式会社製）につても、同様に評価した。

【0094】

［試験例７］ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験（ヒト摘出皮膚使用）
国際公開第２００６／０９３１３９号に記載された方法に準じて、ヒト検体摘出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。実施例１７〜１９の各経皮吸収製剤および市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤（「イクセロンパッチ」、ノバルティスファーマ株式会社製）をそれぞれ面積１．０ｃｍ^２の円形に打ち抜いて試料とし、拡散セルのヒト皮膚上に貼付した（それぞれｎ＝６）。レセプター側溶液には１０体積％エタノール生理食塩水を用いて、経時的にレセプター溶液中のリバスチグミン含有量を、試験例５と同様にＨＰＬＣにより定量した。
上記定量結果から、試料貼付後２４時間にヒト皮膚を透過したリバスチグミン量を求め、実施例１７〜１９の経皮吸収製剤と、市販の経皮吸収製剤のリバスチグミンの皮膚透過量を比較し、市販の経皮吸収製剤のリバスチグミン皮膚透過量を１００とした場合の相対量にて示した。

【0095】

上記試験例６、７の評価結果を表９に併せて示した。

【0096】

【表9】

【0097】

表９に示されるように、本発明の実施例１７〜１９の各経皮吸収製剤は、ヒトに対しては、市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤と同程度の粘着性を示しながら、糊残りは認められず、剥離の際の痛みも認められなかった。また、ヒト皮膚透過性においても、市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤と比較して、同等以上の皮膚透過性が認められた。

【0098】

続いて、本発明の第二の態様における実施例を示す。

【0099】

［実施例２０〜３１、比較例８〜１１］皮膚貼付用粘着シートの調製
表１０に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。粘着剤層の構成成分については、下記の通りである。
（１）熱可塑性エラストマー：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物
（ａ）ＫＲＡＹＴＯＮ Ｄ１１１１（表１中、「Ｄ１１１」と略記）；クレイトン・ポリマーズ社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝８５／１５、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．２Ｐａ・ｓ
（ｂ）ＫＲＡＹＴＯＮ Ｄ１１１９（表１中、「Ｄ１１９」と略記）；クレイトン・ポリマーズ社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝３４／６６、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝０．３４Ｐａ・ｓ
（ｃ）Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０（表１中、「ＱＴＣ３５２０」と略記）；日本ゼオン株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝２２／７８、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．１Ｐａ・ｓ
（ｄ）ＪＳＲ ＳＩＳ５５０５（表１中、「５５０５」と略記）；ＪＳＲ株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝５０／５０、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．０５Ｐａ・ｓ
（ｅ）ＪＳＲ ＳＩＳ５２２９（表１中、「５２２９」と略記）；ＪＳＲ株式会社製、ＳＩＳ／ＳＩ比（重量比）＝８０／２０、２５重量％トルエン溶液の２５℃における溶液粘度＝１．５Ｐａ・ｓ
（２）ポリイソブチレン
（ａ）低分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０ＳＦＮ（表１中、「Ｂ１０ＳＦＮ」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝４０，０００
（ｂ）低分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５ＳＦＮ（表１中、「Ｂ１５ＳＦＮ」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝８５，０００
（ｃ）高分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ８０（表１中、「Ｂ８０」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝８００，０００
（ｄ）高分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００（表１中、「Ｂ１００」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝１，１１０，０００
（ｅ）高分子量ポリイソブチレン：Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１５０（表１中、「Ｂ１５０」と略記）；ＢＡＳＦ社製、粘度平均分子量＝２，６００，０００
（３）不揮発性炭化水素油：流動パラフィン
（ａ）ＫＡＹＤＯＬ；フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝６７ｍｍ^２／ｓ
（ｂ）Ｈｙｄｒｏｂｒｉｔｅ ＨＶ；フジケム ソネボーン社製、４０℃における動粘度＝２４７ｍｍ^２／ｓ

【0100】

まず、ポリイソブチレンを、ポリイソブチレン、熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンの合計量１００重量部に対し７０重量部のトルエンに溶解した。前記溶液に、さらに、熱可塑性エラストマーを溶解した後、流動パラフィンを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
上記塗液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約４００μmとなるように、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布した。１００℃のオーブンにて４０分間乾燥した後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の皮膚貼付用粘着シートを得た。

【0101】

【表10】

【0102】

［比較例１２］シリコーン系皮膚貼付用粘着シートの調製
国際公開第２００７／０６４４０７号の［実施例］に記載の方法に準じて、乾燥後の組成が下記組成となるように塗液を調製し、乾燥後の単位面積当たりの重量が９０ｇ／ｍ^２となるように、テフロン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗付して、乾燥した。
該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の皮膚貼付用粘着シートを得た。
＜塗液組成＞
シリコーン系粘着剤（「Ｂｉｏ−ＰＳＡ
Ｑ７−４３０１」、ダウコーニング社製） ９８．９（重量％）
シリコーン油 １．０
ビタミンＥ ０．１

【0103】

［試験例８］粘着物性試験
（１）試料の調製
実施例２０〜３１および比較例８〜１２の皮膚貼付用粘着シートを、それぞれ２５ｍｍ×１００ｍｍに裁断し、試料とした。
（２）対ステンレス（ＳＵＳ）剥離強度
ＪＩＳ Ｚ０２３７：２００９に準拠し、各試料をステンレス（ＳＵＳ３０４）板に貼付し、ＩＭＡＤＡ社製電動計測スタンドＭＸ２−５００Ｎ、およびデジタルフォースゲージＺＰ−５０Ｎにて、１８０°方向に３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離した際の応力を測定した。
（３）対ヒト剥離強度
ＪＩＳ Ｚ０２３７：２００９に準拠し、各試料を健常ボランティア前腕内側に貼付し、ＩＭＡＤＡ社製電動計測スタンドＭＸ２−５００Ｎ、およびデジタルフォースゲージＺＰ−５０Ｎにて、９０°方向に３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で剥離した際の応力を測定した。
また、試料を剥離した際の痛みについて、次の基準で評価した。
＜評価基準＞
０：ほとんど痛さを感じない。
１：僅かに痛さを感じる。
２：かなり痛く感じる。

【0104】

［試験例９］皮膚一次刺激性試験
実施例２０〜３１および比較例８〜１２の皮膚貼付用粘着シートを、それぞれ２．５ｃｍ角に裁断して、試料とした。
貼付開始日の３日前にｋｂｓ：ＪＷ雌性家兎（１７週齢）の背部被毛を電気バリカンで毛刈りし、各試料を皮膚に貼付した（それぞれｎ＝３）。貼付場所を覆うように油紙を載せ、胸部から腹部全体にかけてアンダーラップテープ（ニチバン株式会社製）を覆うように巻き付け、さらに家兎用ジャケット（「ＢＪ０３」、バイオリサーチセンター株式会社製）を装着させた。２４時間固定後、試料を除去し、除去後１時間目、２４時間目、４８時間目、および７２時間目にＪ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８２，３７７−３９０（１９４４）に記載の方法に基づき、皮膚刺激反応の程度を評価した。

【0105】

すなわち、試料除去後、上記各時間経過後において、紅斑および痂皮形成ならびに浮腫形成について下記評価基準に従って評価し、点数化した。各評価点の平均値を求め一次評価値を算出し、前記各時間経過後の平均評価値について各家兎の平均値を求めて、一次刺激性指数Ｐ．Ｉ．Ｉ．（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）とした。Ｐ．Ｉ．Ｉ．値は最低０、最高８となり、上記表２に示す４つの皮膚一次刺激反応のカテゴリーに区分される。

【0106】

＜皮膚刺激反応の評価基準＞
［紅斑および痂皮の形成］
紅斑を認めない；０点
非常に軽度な（かろうじて識別できる程度の）紅斑を認める；１点
明確な紅斑を認める；２点
中等度ないし高度の紅斑を認める；３点
高度の紅斑から紅斑の採点を妨げる程度の痂皮の形成を認める；４点
［浮腫の形成］
浮腫を認めない；０点
非常に軽度な（かろうじて識別できる程度の）浮腫を認める；１点
軽度の浮腫を認める（はっきりした膨隆による明確な縁が識別できる）；２点
中等度の浮腫（約１ｍｍの膨隆）を認める；３点
高度の浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と曝露範囲を超えた広がり）を認める；４点

【0107】

上記試験の結果を表１１にまとめて示した。
なお、比較例１０、１１の皮膚貼付用粘着シートでは、粘着剤層が安定に維持されず、上記試験を行うことができなかった。

【0108】

【表11】

【0109】

表１１より、本発明の実施例２０〜３１の各粘着シートは、粘着物性において、比較例１２のシリコーン系粘着シートに比べて、ステンレスに対する剥離強度は低いものの、ヒトに対する剥離強度においてはほぼ同等またはそれ以上の適度な粘着性を示すことが明らかとなった。一方で、比較例１２のシリコーン系粘着シートと比較して、皮膚刺激性が低いことが認められた。また、動粘度の高い流動パラフィンや、ジブロック共重合体の含有量の高い熱可塑性エラストマーを用いた皮膚貼付用粘着シート（実施例２２〜３１）において、粘着性が向上する傾向が認められた。ただし、熱可塑性エラストマーに対するポリイソブチレン含有量や、熱可塑性エラストマーに対する不揮発性炭化水素油含有量が高くなると、剥離時に糊残りが生じる傾向が見られた。
ポリイソブチレンを含有しない比較例８の粘着シート、および不揮発性炭化水素油の含有量が熱可塑性エラストマー１００重量部に対して１２０重量部以下である比較例９の粘着シートでは、ヒトに対して十分な粘着性が得られなかった、また、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５００重量部を超えるポリイソブチレンを含有する比較例１０の粘着シート、および、８００重量部を超える不揮発性炭化水素油を含有する比較例１１の粘着シートでは、上述したように、粘着剤層を維持することが困難であった。

【0110】

［実施例３２〜３７、比較例１３〜１６］リバスチグミンを含有する経皮吸収製剤の調製
表１２に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。粘着剤層の構成成分は下記の通りである。
（１）熱可塑性エラストマー
上記（ａ）〜（ｅ）のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物を用いた。
（２）ポリイソブチレン
上記（ａ）、（ｂ）の低分子量ポリイソブチレン、および（ｃ）、（ｄ）の高分子量ポリイソブチレンを用いた。
（３）不揮発性炭化水素油
上記（ａ）、（ｂ）の流動パラフィンを用いた。

【0111】

まず、ポリイソブチレンを、ポリイソブチレン、熱可塑性エラストマー、流動パラフィンおよびリバスチグミンの合計量１００重量部に対し７０重量部のトルエンに溶解した。前記溶液に、さらに、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）／スチレン−イソプレンブロック共重合体（ＳＩ）混合物を溶解した後、流動パラフィンおよびリバスチグミンを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗液を調製した。
次いで、上記塗液を、乾燥後の粘着剤層中のリバスチグミン含有量が１．８ｍｇ／ｃｍ^２となるように、シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布した。１００℃のオーブンにて４０分間乾燥した後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の経皮吸収製剤を得た。

【0112】

【表12】

【0113】

［試験例１０］粘着物性及び皮膚刺激性の評価
実施例３２〜３７および比較例１３〜１６の経皮吸収製剤について、上記試験例８と同様に粘着物性を評価し、実施例３２〜３７の経皮吸収製剤について、上記試験例９と同様に皮膚刺激性を評価した。また、市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤（ノバルティスファーマ製「イクセロンパッチ」）についても、同様に粘着物性および皮膚刺激性を評価した。
なお、比較例１５および１６に関しては、表１２に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し上記方法でシートを調製したが、粘着剤層が安定に維持されず、上記評価を行うことができなかった。

【0114】

［試験例１１］ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
国際公開第２００６／０９３１３９号に記載された方法に準じて、Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着した。実施例３２〜３７の各経皮吸収製剤、および上記市販のリバスチグミン含有経皮吸収製剤をそれぞれ面積１．０ｃｍ^２の円形に打ち抜いて試料とし、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３〜６）。レセプター側溶液には１０体積％エタノール生理食塩水を用いて、経時的にレセプター溶液中のリバスチグミン含有量を、下記条件下に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラフ(ＬＣ２０１０Ｃ)（株式会社島津製作所製）
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：２５℃、
移動相：緩衝液／メタノール＝５０／５０（容積比）、
（緩衝液；５．０ｍＭ １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、１体積％リン酸）
検出波長：２２０ｎｍ、
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
上記定量結果から、試料貼付後２４時間にラット皮膚を透過したリバスチグミン量を求め、実施例３２〜３７の経皮吸収製剤と、市販の経皮吸収製剤のリバスチグミンの皮膚透過量を比較し、市販の経皮吸収製剤のリバスチグミン皮膚透過量を１００とした場合の相対量にて示した。

【0115】

試験例１０、１１の結果を表１３に併せて示した。

【0116】

【表13】

【0117】

表１３より、本発明の実施例３２〜３７の各経皮吸収製剤は、市販の経皮吸収製剤と比較して同等以上の経皮吸収性を示し、かつヒトに対し、同等レベルの粘着特性を示しながら、糊残り及び剥離時の痛みが抑制され、皮膚刺激性も低いことが認められた。

【産業上の利用可能性】

【0118】

以上詳述したように、本発明の皮膚貼付用粘着シートは、皮膚に対して適度な粘着性を有するとともに、皮膚に対する刺激性が低い。またこれを利用した本発明の経皮吸収製剤は、前記特性に加えて経皮吸収性にも優れており、既存の経皮吸収製剤の性能改善、並びに新たな経皮吸収製剤開発に利用することができる。

【0119】

本出願は、日本国で出願された特願２０１４−２６１２３１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。