特許 6787881 有効医薬品原料を含む化学生成物を合成するためのシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6787881

(24)【登録日】2020年11月2日

(45)【発行日】2020年11月18日

(54)【発明の名称】有効医薬品原料を含む化学生成物を合成するためのシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   B01J 19/00 20060101AFI20201109BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/135 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20201109BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20201109BHJP

【ＦＩ】

   B01J19/00 321

   A61K31/5513

   A61K31/135

   A61K31/167

   A61K31/138

【請求項の数】19

【全頁数】51

(21)【出願番号】特願2017-508044(P2017-508044)

(86)(22)【出願日】2015年8月14日

(65)【公表番号】特表2017-530096(P2017-530096A)

(43)【公表日】2017年10月12日

(86)【国際出願番号】US2015045220

(87)【国際公開番号】WO2016025803

(87)【国際公開日】20160218

【審査請求日】2018年8月8日

(31)【優先権主張番号】62/038,039

(32)【優先日】2014年8月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596060697

【氏名又は名称】マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ジェンセン， クラウス エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ジャミソン， ティモシー エフ．

(72)【発明者】

【氏名】メイヤーソン， アラン スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】モンバリュー， ジーン−クリストフ エム．

(72)【発明者】

【氏名】ベナム， モフセン

(72)【発明者】

【氏名】ウォン， シン イー

(72)【発明者】

【氏名】ウェーラノッパナント， ノップホン

(72)【発明者】

【氏名】ルヴァロール， イブ マリー

(72)【発明者】

【氏名】ステルツァー， トルステン

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ジエ

(72)【発明者】

【氏名】アダモ， アンドレア

(72)【発明者】

【氏名】スニード， デイビッド アール．

(72)【発明者】

【氏名】ザン， ピン

【審査官】 宮部 裕一

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−２１８３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００４３１４１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表平１０−５０１１６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１７５５１９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００２−１８６８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３１８７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２７０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０３２４１５７（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｂ０１Ｊ １９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ｂ８１Ｂ １／００

Ｇ０１Ｎ ３７／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学生成物を生産するためのシステムであって、
反応器、前記反応器に並列に流体的に接続される第１の非反応器分離器、および前記反応器および前記第１の非反応器分離器に並列に流体的に接続される第１のバイパス導管を備える、第１のモジュールと、
前記第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールであって、第２の非反応器分離器、前記第２の非反応器分離器に並列に流体的に接続される第４のユニット動作、および前記第２の非反応器分離器および前記第４のユニット動作に並列に流体的に接続される第２のバイパス導管を備える、第２のモジュールと、
を備える、システム。

【請求項2】

前記第２の非反応器分離器は、前記反応器から出力される流体を受け取ることができ、
前記第４のユニット動作は、前記反応器から出力される流体を受け取ることができる、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

流体チャネルをさらに備え、
前記流体チャネルは、前記反応器、前記第１の非反応器分離器、および前記第１のバイパス導管を流体的に接続し、
前記流体チャネルは、前記第２の非反応器分離器、前記第４のユニット動作、および前記第２のバイパス導管を流体的に接続する、請求項１〜２のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項4】

前記第１のモジュールは、複数ステップの化学プロセスのうちの第１のステップを行うように構成され、前記第２のモジュールは、複数ステップの化学プロセスのうちの第２のステップを行うように構成されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項5】

前記第４のユニット動作は、非反応器ユニット動作である、請求項１−４のいずれかに記載のシステム。

【請求項6】

前記第４のユニット動作は、第３の非反応器分離器である、請求項１−５のいずれかに記載のシステム。

【請求項7】

動作の間、前記第１のモジュールは、前記第１のモジュールの中に輸送される入力流体の少なくとも９５％が、前記反応器、前記第１の非反応器分離器、および前記バイパス導管のうちの１つを通して輸送される一方、前記入力流体の５％未満が、前記モジュール内の残りのユニットを通して輸送されるように動作させられる、請求項１−６のいずれかに記載のシステム。

【請求項8】

前記反応器は、１Ｌ未満またはそれに等しい体積を有する、請求項１−７のいずれかに記載のシステム。

【請求項9】

前記第１の非反応器分離器は、液−液重力分離器である、請求項１−８のいずれかに記載のシステム。

【請求項10】

前記第１の非反応器分離器は、膜液−液分離器である、請求項１−８のいずれかに記載のシステム。

【請求項11】

前記反応器は、２００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい圧力で動作させられる、請求項１−１０のいずれかに記載のシステム。

【請求項12】

前記反応器は、６０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作させられる、請求項１−１１のいずれかに記載のシステム。

【請求項13】

前記システムは、筐体内に含有される、請求項１−１２のいずれかに記載のシステム。

【請求項14】

前記筐体は、１００フィート^３未満の体積を占有する、請求項１３に記載のシステム。

【請求項15】

前記筐体は、１０フィート^２未満の占有面積を占有する、請求項１３に記載のシステム。

【請求項16】

前記筐体は、閉鎖される、請求項１３に記載のシステム。

【請求項17】

前記筐体は、開放される、請求項１３に記載のシステム。

【請求項18】

前記システムは、前記第２のモジュールに直列に流体的に接続される製剤器を備える、請求項１−１７のいずれかに記載のシステム。

【請求項19】

前記製剤器は、析出器、およびフィルタ、および／または溶解ユニットを備える、請求項１８に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０１４年８月１５日に出願された同時係属中の米国仮出願第６２／０３８，０３９号に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ §１１９（ｅ）のもとでの優先権を主張するものであり、該仮出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書中に援用される。

【0002】

政府による支援
本発明は、Ｓｐａｃｅ ａｎｄ Ｎａｖａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｅｎｔｅｒによって授与された契約番号第Ｎ６６００１−１１−Ｃ−４１４７下に基づいて、政府の支援によって行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。

【0003】

有効医薬品原料を含む、化学生成物を合成するためのシステムおよび方法が、概して、説明される。

【背景技術】

【0004】

最近、医薬品およびバイオテクノロジー産業は、新しい化学生成物および有効医薬品原料の開発と関連付けられた成長減速およびコスト増加の周期を経験している。ある医薬品製造に伴われる個々のプロセスは、連続様プロセスに移行しつつあるが、医薬品設備は、概して、依然として、複雑な化学生成物を生産するために、バッチまたは半バッチ技法に依拠している。現在のプロセスは、典型的には、単一の具体的有効医薬品原料を製造するために調整されており、概して、大型で、高価であって、かつ静的な設定を要求する。連続プロセスは、低コストを含む、多数の利点をもたらすことが示唆されているが、化学生成物および有効医薬品原料の複雑な連続製造が可能な完全インフラストラクチャおよびシステムは、存在しない。単一の連続自給式システムにおいて化学生成物（ある場合には、複数の化学生成物）を合成および製剤化する能力は、見つけられないままである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

有効医薬品原料を含む、化学生成物を合成するためのシステムおよび方法が、提供される。本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、ある化学生成物の作製から別の化学生成物の作製に切り替えるとき、ユニット動作を流体的に接続または切断する必要なく、複数の化学生成物を製造可能である。本発明の主題は、ある場合には、相互関連生成物、特定の問題の代替解決策、および／または１つまたはそれを上回るシステムおよび／または物品の複数の異なる使用を伴う。

【0006】

一側面では、化学生成物を生産するためのシステムが、提供される。本システムは、いくつかの実施形態では、第１のユニット動作、第１のユニット動作に並列に流体的に接続される第２のユニット動作、および第１のユニット動作ならびに第２のユニット動作に並列に流体的に接続される第１のバイパス導管を備える、第１のモジュールと、第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールであって、第３のユニット動作、第３のユニット動作に並列に流体的に接続される第４のユニット動作、ならびに第３のユニット動作および第４のユニット動作に並列に流体的に接続される第２のバイパス導管を備える、第２のモジュールとを備えることができる。

【0007】

別の側面では、化学生成物を生産するための方法が、提供される。本方法は、いくつかの実施形態では、第１の流体内の第１の化学反応物が、反応され、第２のモジュールから輸送される第１の化学生成物を形成するように、第１の化学反応物を備える第１の流体を、並列に流体的に接続される化学反応器および少なくとも第２のユニット動作を備える第１のモジュールを通して、および第１のモジュールに直列に接続される第２のモジュールを通して輸送するステップであって、第２のモジュールは、並列に流体的に接続される少なくとも１つの分離器および少なくとも第４のユニット動作を備える、ステップと、続いて、第２の流体内の第２の化学反応物が、第１の化学生成物を形成せずに、反応され、第２の化学生成物を形成し、第２の化学生成物が、第２のモジュールから輸送されるように、第２の化学反応物を備える第２の流体を、第１のモジュールおよび第２のモジュールを通して輸送するステップとを含むことができ、付加的ユニット動作は、第１の流体を輸送するステップと第２の流体を輸送するステップとの間で、第１および第２のモジュールに新しく流体的に接続されず、ユニット動作は、第１の流体を輸送するステップと第２の流体を輸送するステップとの間で、第１および第２のモジュールから流体的に切断されない。

【0008】

別の側面では、反応器システム内における摂取可能医薬品組成物の連続生産のための方法が、提供される。本方法は、いくつかの実施形態では、化学反応物が、反応器内において反応され、有効医薬品原料を反応器出力流れ内に生産するように、化学反応物を備える入力流体を、反応器を通して輸送するステップと、反応器出力流れを分離器に輸送し、有効医薬品原料の少なくとも一部を反応器出力流れの別の成分の少なくとも一部から分離し、反応器出力流れより高い濃度の有効医薬品原料を有する分離器生成物流れを生産するステップと、分離器生成物流れを分離器から製剤器に輸送し、そこで、有効医薬品原料が摂取可能医薬品組成物に変換されるステップとを含むことができ、製剤器から出力される摂取可能医薬品組成物内の有効医薬品原料の量は、少なくとも約２０グラム／日の率で出力され、反応器、分離器、および製剤器を含む、反応器システムは、約１００フィート^３未満の体積を占有する、および／または約１０フィート^２未満の占有面積を占有する、筐体内に含有される。

【0009】

本発明の他の利点および新規特徴は、付随の図と併せて検討されることによって、本発明の種々の非限定的実施形態の以下の発明を実施するための形態から明白となるであろう。本明細書および参照することによって組み込まれる文書が、矛盾および／または非一貫した開示を含む場合、本明細書が、優先するものとする。参照することによって組み込まれる２つまたはそれを上回る文書が、相互に対して、矛盾および／または非一貫した開示を含む場合、より最新の発効日を有する文書が、優先するものとする。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
化学生成物を生産するためのシステムであって、
第１のユニット動作、前記第１のユニット動作に並列に流体的に接続される第２のユニット動作、および前記第１のユニット動作および前記第２のユニット動作に並列に流体的に接続される第１のバイパス導管を備える、第１のモジュールと、
前記第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールであって、第３のユニット動作、動作前記第３のユニット動作に並列に流体的に接続される第４のユニット動作、および前記第３のユニット動作および前記第４のユニット動作に並列に流体的に接続される第２のバイパス導管を備える、第２のモジュールと、
を備える、システム。
（項目２）
前記第１のユニット動作は、反応器である、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記第１のユニット動作は、非反応器ユニット動作である、項目１に記載のシステム。
（項目４）
前記第２のユニット動作は、非反応器ユニット動作である、項目１−３のいずれかに記載のシステム。
（項目５）
前記第１および／または第２のユニット動作は、分離器である、項目１−４のいずれかに記載のシステム。
（項目６）
前記第３のユニット動作は、反応器である、項目１−５のいずれかに記載のシステム。
（項目７）
前記第３のユニット動作は、非反応器ユニット動作である、項目１−５のいずれかに記載のシステム。
（項目８）
前記第４のユニット動作は、非反応器ユニット動作である、項目１−７のいずれかに記載のシステム。
（項目９）
前記第３のおよび／または第４のユニット動作は、分離器である、項目１−８のいずれかに記載のシステム。
（項目１０）
動作の間、前記第１のモジュールは、前記第１のモジュールの中に輸送される入力流体の少なくとも約９５％が、前記第１のユニット動作、前記第２のユニット動作、および前記バイパスのうちの１つを通して輸送される一方、前記入力流体の５％未満が、前記モジュール内の残りのユニットを通して輸送されるように動作される、項目１−９のいずれかに記載のシステム。
（項目１１）
前記反応器は、約１Ｌ未満またはそれに等しい体積を有する、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目１２）
前記反応器は、約１００ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目１３）
前記反応器は、約１０ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目１４）
前記反応器は、約５ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目１５）
前記分離器は、液−液重力分離器である、項目５および９のいずれかに記載のシステム。
（項目１６）
前記分離器は、膜液−液分離器である、項目５および９のいずれかに記載のシステム。
（項目１７）
前記反応器は、約２００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい圧力で動作される、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目１８）
前記反応器は、約６０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目１９）
前記反応器は、約１００℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目２０）
前記反応器は、約１５０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目２および６のいずれかに記載のシステム。
（項目２１）
前記システムは、筐体内に含有される、項目１−２０のいずれかに記載のシステム。
（項目２２）
前記筐体は、約１００フィート^３未満の体積を占有する、項目２１に記載のシステム。
（項目２３）
前記筐体は、約１０フィート^２未満の占有面積を占有する、項目２１に記載のシステム。
（項目２４）
前記筐体は、閉鎖される、項目２１に記載のシステム。
（項目２５）
前記筐体は、開放される、項目２１に記載のシステム。
（項目２６）
前記システムは、前記第２のモジュールに直列に流体的に接続される製剤器を備える、項目１−２５のいずれかに記載のシステム。
（項目２７）
製剤ユニットは、析出器を備える、項目２６に記載のシステム。
（項目２８）
製剤ユニットは、フィルタを備える、項目２６に記載のシステム。
（項目２９）
製剤ユニットは、溶解ユニットを備える、項目２６に記載のシステム。
（項目３０）
化学生成物を生産するための方法であって、
第１の流体内の第１の化学反応物が、反応され、第２のモジュールから輸送される第１の化学生成物を形成するように、第１の化学反応物を備える第１の流体を、並列に流体的に接続される化学反応器および少なくとも第２のユニット動作を備える第１のモジュールを通して、および前記第１のモジュールに直列に接続される第２のモジュールを通して輸送するステップであって、前記第２のモジュールは、並列に流体的に接続される少なくとも１つの分離器および少なくとも第４のユニット動作を備える、ステップと、
続いて、第２の流体内の第２の化学反応物が、前記第１の化学生成物を形成せずに、反応され、第２の化学生成物を形成し、第２の化学生成物が、前記第２のモジュールから輸送されるように、第２の化学反応物を備える第２の流体を、前記第１のモジュールおよび前記第２のモジュールを通して輸送するステップと、
を含み、
付加的ユニット動作は、前記第１の流体を輸送するステップと前記第２の流体を輸送するステップとの間で、前記第１および第２のモジュールに新しく流体的に接続されず、
ユニット動作は、前記第１の流体を輸送するステップと前記第２の流体を輸送するステップとの間で、前記第１および第２のモジュールから流体的に切断されない、方法。
（項目３１）
前記分離器を通して前記第１の流体を輸送するステップは、前記第１の流体を前記第１の化学生成物を含有する第１の流れおよび第１の化学副産物を含有する第２の流れに分離するステップを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記第１および／または第２の化学生成物は、有効医薬品原料（ＡＰＩ）である、項目３０−３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
前記ＡＰＩは、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジアゼパム、および／またはフルオキセチンである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＡＰＩは、下流で、錠剤、丸薬、または液体に処理される、項目３２−３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記第１および／または第２の化学生成物は、薬学的に容認可能な担体中に懸濁される少なくとも約２．５ｍｇの前記ＡＰＩ／ミリリットルを含有する、項目３０−３４のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
前記第１および／または第２の化学生成物は、薬学的に容認可能な担体中に懸濁される少なくとも約５．０ｍｇの前記ＡＰＩ／ミリリットルを含有する、項目３０−３４のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記第１および／または第２の化学生成物は、薬学的に容認可能な担体中に懸濁される少なくとも約２０ｍｇの前記ＡＰＩ／ミリリットルを含有する、項目３０−３４のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記反応器は、約１Ｌ未満またはそれに等しい体積を有する、項目３０−３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記反応器は、約１００ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目３０−３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
前記反応器は、約１０ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目３０−３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記反応器は、約５ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目３０−４０のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
前記少なくとも１つの反応器は、約２００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい圧力で動作される、項目３０−４１のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記少なくとも１つの反応器は、約６０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目３０−４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記少なくとも１つの反応器は、約１００℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目３０−４２のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
前記少なくとも１つの反応器は、約１５０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目３０−４２のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
反応器システム内における摂取可能医薬品組成物の連続生産のための方法であって、
化学反応物が、反応器内において反応され、有効医薬品原料を反応器出力流れ内に生産するように、化学反応物を備える入力流体を、反応器を通して輸送するステップと、
前記反応器出力流れを分離器に輸送し、前記有効医薬品原料の少なくとも一部を前記反応器出力流れの別の成分の少なくとも一部から分離し、前記反応器出力流れより高い濃度の前記有効医薬品原料を有する分離器生成物流れを生産するステップと、
前記分離器生成物流れを前記分離器から製剤器に輸送し、そこで、前記有効医薬品原料が前記摂取可能医薬品組成物に変換されるステップと、
を含み、
前記製剤器から出力される前記摂取可能医薬品組成物内の前記有効医薬品原料の量は、少なくとも約２０グラム／日の率で出力され、
前記反応器、前記分離器、および前記製剤器を含む、前記反応器システムは、約１００フィート^３未満の体積を占有する、および／または約１０フィート^２未満の占有面積を占有する、筐体内に含有される、方法。
（項目４７）
前記筐体は、約１０フィート^２未満の占有面積を占有する、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記筐体は、約１００フィート^３未満の体積を占有する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記筐体は、閉鎖される、項目４６−４８のいずれかに記載の方法。
（項目５０）
前記筐体は、開放される、項目４６−４８のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記有効医薬品原料は、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジアゼパム、および／またはフルオキセチンである、項目４６−５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記摂取可能医薬品組成物は、錠剤、丸薬、または液体である、項目４６−５１のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記反応器は、約１Ｌ未満またはそれに等しい体積を有する、項目４６−５２のいずれかに記載の方法。
（項目５４）
前記反応器は、約１００ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目４６−５２のいずれかに記載の方法。
（項目５５）
前記反応器は、約１０ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目４６−５２のいずれかに記載の方法。
（項目５６）
前記反応器は、約５ｍＬ未満またはそれに等しい体積を有する、項目４６−５２のいずれかに記載の方法。
（項目５７）
前記反応器は、約２００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい圧力で動作される、項目４６−５６のいずれかに記載の方法。
（項目５８）
前記反応器は、約６０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目４６−５７のいずれかに記載の方法。
（項目５９）
前記反応器は、約１００℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目４６−５７のいずれかに記載の方法。
（項目６０）
前記反応器は、約１５０℃を上回るまたはそれに等しい温度で動作される、項目４６−５７のいずれかに記載の方法。
（項目６１）
前記分離器生成物流れは、前記分離器から、析出器、フィルタ、溶解タンク、および／または付加的製剤ユニットを備える、製剤器に輸送される、項目４６−６０のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
前記分離器生成物流れは、前記有効医薬品原料を溶解された塩として備える、項目４６−６１のいずれかに記載の方法。
（項目６３）
前記有効医薬品原料を前記摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、前記有効医薬品原料および薬学的に容認可能な溶媒を備える溶液から前記有効医薬品原料を析出するステップを含む、項目４６−６２のいずれかに記載の方法。
（項目６４）
前記有効医薬品原料を前記摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、前記有効医薬品原料および薬学的に容認可能な溶媒を備える溶液から前記有効医薬品原料を晶析するステップを含む、項目４６−６３のいずれかに記載の方法。
（項目６５）
前記有効医薬品原料を前記摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、前記有効医薬品原料を薬学的に容認可能な溶媒で希釈するステップを含む、項目４６−６４のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記有効医薬品原料を晶析するステップは、貧溶媒冷却晶析器を通して前記有効医薬品原料を輸送するステップを含む、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記反応器出力流れおよび／または分離器生成物流れは、ポンプを伴わずに輸送される、項目４６−６６のいずれかに記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0010】

本発明の非限定的実施形態は、概略され、正確な縮尺で描かれることを意図しない、付随の図を参照して、一例として、説明される。図中、図示される各同じまたは略同じ成分は、典型的には、単一数字で表される。明確性の目的のため、当業者が本発明を理解するために、例証が必要ではない場合、全成分が、全図において標識されるわけではなく、また、本発明の各実施形態の全成分が、示されるわけでもない。

【図1】図１は、一式の実施形態による、化学生成物を生産するためのシステムの略図である。

【図2A】図２Ａは、ある実施形態による、化学生成物を生産するためのシステムの略図である。

【図2B】図２Ｂ−Ｅは、いくつかの実施形態による、化学生成物を生産するためのモジュールの略図である。

【図2C】図２Ｂ−Ｅは、いくつかの実施形態による、化学生成物を生産するためのモジュールの略図である。

【図2D】図２Ｂ−Ｅは、いくつかの実施形態による、化学生成物を生産するためのモジュールの略図である。

【図2E】図２Ｂ−Ｅは、いくつかの実施形態による、化学生成物を生産するためのモジュールの略図である。

【図3A】図３Ａ−Ｂは、一式の実施形態による、化学生成物を生産するためのシステムの略図である。

【図3B】図３Ａ−Ｂは、一式の実施形態による、化学生成物を生産するためのシステムの略図である。

【図4A】図４Ａは、一式の実施形態による、化学生成物を生産するための例示的システムの略図である。

【図4B】図４Ｂは、図４Ａに図示される例示的システムの写真である。

【図5】図５は、いくつかの実施形態による、化学生成物を生産するための例示的システムの略図である。

【図6】図６は、一式の実施形態による、化学生成物を生産するための例示的システムの略図である。

【図7】図７は、一式の実施形態による、化学生成物を生産するための例示的システムの略図である。

【図8】図８は、いくつかの実施形態による、化学生成物を生産するための例示的システムの略図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

有効医薬品原料を含む、化学生成物を合成することに関連する、システムおよび方法が、概して、説明される。

【0012】

可搬性、自給式、および／または容易に再構成可能な化学プロセスにおいて化学生成物（例えば、有効医薬品原料（ＡＰＩ））を製造するための能力は、概して、見つけられないままである。例えば、化学合成、精製、製剤、および最終包装ステップは、典型的には、大規模な設備および高価な動作を要求する。これらの設備は、概して、製造方法を開発し、化学生成物および原料の合成から完成した化学（例えば、医薬品）生成物の発売まで進めるために長時間を要する。さらに、製造遅延および不足が、多くの場合、大量バッチの化学生成物が品質制御試験に不合格となるときに生じ得る。加えて、化学生成物を製造するために使用される設備は、典型的には、１つの特定の化学生成物の製造のために設計され、概して、付加的化学生成物を製造するために、広範な分解および再組立を要求する。

【0013】

本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、従来の化学（例えば、医薬品）製造システムおよび方法に優る１つまたはそれを上回る利点を提供することができる。本明細書に説明されるいくつかの実施形態は、化学生成物を連続プロセスにおいて合成する能力から利益を享受し得る、種々の用途において使用されてもよい。例えば、有効医薬品原料の大部分は、典型的には、離散バッチまたは半バッチプロセスにおいて製剤化される。有効医薬品原料を連続様式で合成する能力は、要求される設備の占有面積の有意な削減ならびに新規合成方法の開発を可能にすることができる。加えて、コンパクトかつ再構成可能製造システムにおける連続フロー合成の使用は、化学生成物（例えば、有効医薬品原料）の高スループットのオンデマンド生産を可能にすることができる。

【0014】

本明細書に説明される実施形態のあるものは、可搬性自給式システムにおける化学生成物（例えば、有効医薬品原料）の合成のためのツールおよび関連技法を提供する。例えば、一式の実施形態では、多重ステップ化学処理が、１つまたはそれを上回る化学生成物の化学合成、精製、製剤、および／または最終包装のために使用されるユニット動作を備える、一連のモジュールを使用して達成されることができる。ある場合には、２つまたはそれを上回る化学生成物の合成が、第１の化学生成物が合成される時間と第２の化学生成物が合成される時間との間で、モジュールおよび／またはユニット動作を接続または切断せずに達成されることができる。すなわち、いくつかの実施形態では、第１の時間周期と第２の時間周期との間で、モジュールまたはユニット動作を流体的に接続または切断する必要なく、第１の化学生成物は、第１の時間周期にわたってシステム内で合成されることができ、第２の化学生成物は、第１の時間周期と重複しない第２の時間周期にシステム内で合成されることができる。

【0015】

加えて、化学生成物（例えば、有効医薬品原料）は、ある場合には、比較的に小占有面積を占有するシステムにおいて、高スループットで合成され得る。いくつかの実施形態では、プロセスは、自動化され、ユーザが、動作を開始し、システム全体を通して、化学生成物の合成を追跡することを可能にする。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、電子制御ならびに／または他の自動化システムと結合され、プロセス中断またはシャットダウンの必要なく、動作を可能にし得る。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、いくつかの実施形態では、可搬性である。いくつかのそのような実施形態では、可搬性システムは、効果的動作のために、外部電力供給源のみを要求する。

【0016】

本明細書に説明される本発明の合成システムおよび方法のあるものの使用は、典型的大規模バッチシステムに優る１つまたはそれを上回る利点をもたらす。そのような利点の非限定的実施例は、１人のユーザ／オペレータが、システムを動作させ、同一の非中断システム内の異なる場所において複数のユニット動作（例えば、１つまたはそれを上回る反応、１つまたはそれを上回る分離等）を同時に行うための能力を含む。概して、バッチシステムは、各ユニット動作が、物理的かつ時間的に切断されることを要求し、本明細書に説明される合成システムのあるものと比較して、はるかに多くの時間、占有面積、および労働力要件を要求するであろう。加えて、本明細書に説明されるユニット動作のあるものは、化学合成ステップの簡略化を可能にすることができる（例えば、より短い化学処理シーケンスを得るための化学物質を選択する、簡略化された精製ステップをもたらす適切な添加剤および／または溶媒を選択する、ならびに／もしくは不純物を除去する必要なく、化学生成物を形成する）。

【0017】

一式の実施形態では、１つまたはそれを上回る化学生成物を生産することに関連するシステムおよび方法が、説明される。図１は、１つまたはそれを上回る化学生成物を生産するために使用され得る、一式の実施形態による、システム１００の略図を含む。いくつかの実施形態では、本システムは、１つまたはそれを上回るモジュールを備える。モジュールは、少なくとも１つのユニット動作を含有することができる。ユニット動作は、化学プロセスのステップを行うために使用されることができる。いくつかの実施形態では、本システムは、直列に接続される複数のモジュールを備える。例えば、ある実施形態では、本システムは、第１のモジュールと、第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールとを備える。図１を参照すると、例えば、システム１００は、導管１１４を介して流体的に直列に接続される、モジュール１０２と、モジュール１０４とを備える。いくつかのそのような実施形態では、直列内のモジュールはそれぞれ、多重ステップ化学プロセスの単一ステップを行うために使用されることができる。例えば、図１を参照すると、モジュール１０２は、多重ステップ化学合成プロセスにおいて第１のステップを行うために使用されることができ、モジュール１０４は、多重ステップ化学合成プロセスの第２のステップを行うために使用されることができる。２つのモジュールが図１に図示されるが、付加的モジュールもまた、使用され得る。いくつかの実施形態では、本システムは、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも１０、またはそれを上回るモジュールを備える。

【0018】

モジュール１０２は、ある実施形態によると、導管１１０を介して、流体（いくつかの実施形態では、以下に説明されるように、化学反応物、化学生成物、および／または溶媒を備えてもよい）を受容するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、モジュール１０２は、導管１１２を介して、随意の付加的流体（いくつかの実施形態では、第２の化学反応物、第２の溶媒等を含有してもよい）を受容するように構成されてもよい。いくつかのそのような実施形態では、モジュール１０２は、以下により詳細に説明されるように、入力流れ１１０および１１２と実質的に異なる化学組成物を有する１つまたはそれを上回る出力流れを生産するプロセスを行うように構成される、ユニット動作を備える。一実施例として、いくつかの実施形態では、モジュール１０２は、導管１１０を介して受容された化学反応物が、反応され、化学反応生成物を形成する、反応器を含有する。モジュール１０２によって生産される出力流れは、導管１１４を介して、モジュール１０２から輸送されることができる。いくつかの実施形態では、モジュール１０４は、導管１１４を介して、モジュール１０２によって生産される出力流れを受容するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、モジュール１０４は、導管１１６を介して、付加的流体を受容するように構成される。ある場合には、モジュール１０４は、入力流れ１１４および１１６と実質的に異なる化学組成物を有する１つまたはそれを上回る出力流れを生産するプロセスを行うように構成され得る、ユニット動作を含有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、モジュール１０４は、導管１１４を介して受容された化学反応物が、反応され、化学反応生成物を形成する、反応器を含有する。別の実施例として、モジュール１０４は、導管１１４を介して受容された化学生成物が、少なくとも部分的に、別の成分から分離される、分離器を備え得る。モジュール１０４によって生産される出力流れは、導管１１８を介して、モジュール１０４から輸送されることができる。

【0019】

いくつかの実施形態では、化学生成物を生産するためのシステムは、流体的に直列に接続される、第１のモジュールと、第２のモジュールとを備える。複数のモジュールを直列に接続することによって、全体的化学合成プロセスの一部として、一連の化学処理ステップを行うことができる。いくつかのそのような実施形態では、第１のモジュールは、化学合成プロセスの第１のステップを行うために使用されることができ、第２のモジュールは、化学合成プロセスの第２のステップを行うために使用されることができる。

【0020】

複数のモジュールを備える、例示的システムが、図２Ａに図式的に図示される。図２Ａの例示的実施形態では、システム２００は、導管１１４によって第２のモジュール１０４に流体的に直列に接続される、第１のモジュール１０２を備える。第１のモジュール１０２は、第１のユニット動作２２０と、第１のユニット動作に並列に流体的に接続されるに第２のユニット動作２２２と、第１のユニット動作および第２のユニット動作に並列に流体的に接続されるバイパス導管２３０とを備える。第２のモジュール１０４は、第３のユニット動作２８６と、第３のユニット動作に並列に流体的に接続される第４のユニット動作２８８と、第３のユニット動作および第４のユニット動作に並列に流体的に接続されるバイパス導管２９０とを備える。

【0021】

いくつかの実施形態では、ユニット動作および／またはバイパス導管は、１つまたはそれを上回るマニホールドによって流体的に接続される。例えば、図２Ａの例示的実施形態では、第１のユニット動作２２０、第２のユニット動作２２２、およびバイパス導管２３０は、マニホールド２１０およびマニホールド２１４によって流体的に接続される。加えて、図２Ａでは、第３のユニット動作２８６、第４のユニット動作２８６、およびバイパス導管２８８は、マニホールド２８０ならびにマニホールド２８４を介して、流体的に接続される。

【0022】

いくつかの実施形態では、付加的モジュールもまた、システム内に含まれることができる。ある実施形態では、付加的ユニット動作および／またはバイパス導管はまた、各モジュール内で相互に流体的に接続されることができる。いくつかの実施形態では、システム内の２つまたはそれを上回るモジュール（例えば、第１のモジュールおよび第２のモジュール）は、同じ配列のユニット動作を備える。

【0023】

上記に紹介されたように、モジュールは、並列に流体的に接続される２つまたはそれを上回るユニット動作を備えることができる。例えば、ある場合には、モジュールは、第１のユニット動作と、第１のユニット動作に並列に流体的に接続される第２のユニット動作とを備える。本明細書に説明されるように、ユニット動作は、概して、ユニット動作に入力される流れのうちの少なくとも１つと実質的に異なる化学組成物を有する１つまたはそれを上回る出力流れを生産する機能を行うように構成される、デバイスを指す。概して、出力流れは、出力流れ内の少なくとも１つの流体成分の相対存在量が入力流れ内のその成分の相対存在量と少なくとも５重量％異なる（または、ある場合には、少なくとも１０重量％異なるまたは少なくとも２５重量％異なる）とき、入力流れと実質的に異なる化学組成物を有する。特定の流体成分の重量％差異は、出力流れ内の流体成分の重量％と入力流れ内の流体成分の重量％との間の差異の絶対値を計算し、計算される絶対値を入力流れ内の流体成分の重量％によって、除算することによって判定されることができる。言い換えると、特定の流体成分の重量％差異は、以下のように計算され得る。

【0024】

【数1】

【0025】

式中、Δｗは、特定の成分の重量％差異であって、ｗ_ｏは、出力流れ内の流体成分の重量％であって、ｗ_ｉは、入力流れ内の流体成分の重量％である。

【0026】

いくつかの実施形態では、２つを上回るユニット動作が、モジュール内で並列に流体的に接続されてもよい。例えば、ある場合には、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも１０、またはそれを上回るユニット動作が、モジュール内で並列に流体的に接続されることができる。いくつかのユニット動作は、本明細書に説明されるモジュールのあるものにおいて使用するために好適であり得る。ユニット動作の非限定的実施例は、以下により詳細に説明されるように、反応器および非反応器ユニット動作（例えば、分離器、混合器等）を含む。

【0027】

ある場合には、モジュールは、１つまたはそれを上回るユニット動作に並列に流体的に接続される少なくとも１つのバイパス導管を備えてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、モジュールは、バイパス導管と、第１のユニット動作と、第２のユニット動作とを備え、バイパス導管、第１のユニット動作、および第２のユニット動作はそれぞれ、相互に並列に流体的に接続される。バイパス導管は、任意の好適なタイプの導管（例えば、管、パイプ、チャネル、および同等物）を含むことができる。バイパス導管は、概して、バイパス導管に入力される流れと実質的に類似化学組成物を有する、１つまたはそれを上回る出力流れを生産する。いくつかの実施形態では、バイパス導管は、ユニット動作がモジュールによって行われる必要がない場合、モジュール内のユニット動作をバイパスするために使用されることができる。例えば、行われる化学合成プロセスが４つのみのステップを含み、８つのモジュールが提供される場合、流体は、化学プロセスを行うために必要とされないモジュールのうちの４つのバイパス導管を通して輸送されてもよい。

【0028】

いくつかの実施形態では、モジュールは、２つのユニット動作と、バイパス導管とを備える。図２Ｂの例示的実施形態に図示されるように、モジュール１０２は、並列に流体的に接続される２つのユニット動作を備える。例えば、例示的モジュール１０２は、第１のユニット動作２２０と、第１のユニット動作２２０に並列に流体的に接続される第２のユニット動作２２２とを備える。いくつかの実施形態では、モジュールは、随意に、図２Ｃに図示され、以下により詳細に説明されるように、２つを上回るユニット動作を含んでもよい。図２Ｂを参照すると、ユニット動作２２０および２２２は、それぞれ、導管２５０および２５２を介して、入口マニホールド２１０に、それぞれ、導管２６０および２６２を介して、出口マニホールド２１４に流体的に接続される。モジュール１０２は、第１のユニット動作２２０および第２のユニット動作２２２に並列に流体的に接続されるバイパス導管２３０を備える。

【0029】

図２Ｃは、２つを上回るユニット動作が並列に流体的に接続される、モジュールの例示的略図である。図２Ｃの例示的実施形態では、モジュール１０２は、随意の第３のユニット動作２２４と、随意の第４のユニット動作２２６とを備え、それぞれ、第１のユニット動作２２０および第２のユニット動作２２２に並列に接続される。図２Ｃの例示的実施形態におけるモジュール１０２はまた、第１のユニット動作２２０および第２のユニット動作２２２に並列に流体的に接続される（かつ、図２Ｂに図示されるように、第３のユニット動作２２４および第４のユニット動作２２６に並列に流体的に接続される）、バイパス導管２３０を備える。ユニット動作２２４および２２６は、それぞれ、導管２５４および２５６を介して、入口マニホールド２１０に、それぞれ、導管２６４および２６６を介して、出口マニホールド２１４に流体的に接続される。

【0030】

マニホールドは、本明細書に説明されるように、流体および／または複数の流体が輸送され得る、１つまたはそれを上回るユニット動作を選択するため、一連の事前に接続される導管、チャネル、弁、または同等物を備えてもよい。当業者は、弁が、概して、導管を流体的に接続および／または切断せずに（例えば、導管を開閉することによって）、流体のフローを指向および／または制御する、デバイスを指すことを理解するであろう。弁の非限定的実施例は、機械的弁、ボール弁、逆止弁、バタフライ弁、ピストン弁、空気圧弁、電子弁、および油圧弁を含む。いくつかの実施形態では、弁は、２つまたはそれを上回るポート（例えば、２つのポート弁、３つのポート弁、４つのポート弁等）を備える。

【0031】

ある実施形態では、マニホールドは、複数の出口を備え、複数の出口はそれぞれ、モジュール内の単一ユニット動作または単一バイパス導管に流体的に接続される。いくつかの実施形態では、モジュール内のマニホールドは、流体がモジュール内の単一ユニット動作を通して選択的に輸送されるように構成されることができる。いくつかの実施形態では、動作の間、モジュールのうちの少なくとも１つ（例えば、少なくとも第１のモジュール）は、モジュールの中に輸送される入力流体の少なくとも約９５重量％、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９．９重量％、または実質的に全てが、第１のユニット動作、第２のユニット動作、およびバイパスのうちの１つのみを通して輸送される（一方、それぞれ、入力流体の約５重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満、または実質的に無重量％が、モジュール内の残りの流体経路を通して輸送される）ように動作される。例えば、オペレータは、ある場合には、マニホールド２１０内の適切な導管および／または弁を選定し、流体をマニホールド２２０への入口からユニット動作２２０に輸送することによって、ユニット動作２２０を選択してもよい。いくつかの実施形態では、オペレータは、流体がバイパス導管２３０を通して輸送されるように、マニホールド２１０内の適切な導管および／または弁を選択してもよい。

【0032】

ある場合には、モジュールは、随意の第２のマニホールドを備え、付加的随意の流体（例えば、以下に説明されるように、１つまたはそれを上回る試薬および／または溶媒を備える）を選択されたユニット動作に添加してもよい。例えば、図２Ｄを参照すると、入口マニホールド２１０は、ある場合には、流体（例えば、第１の化学反応物）を並列に流体的に接続される１つまたはそれを上回るユニット動作に輸送し得る、導管１１０に流体的に接続される。モジュール１０２は、導管１１２を備え、第２の流体（例えば、第２の化学反応物）を入口マニホールド２１２を介して、並列に流体的に接続される１つまたはそれを上回るユニット動作に輸送してもよい。入口マニホールド２１０および／または入口マニホールド２１２は、ユニット動作のうちの１つが化学プロセスのステップを行うように選択的にアクティブ化され得るように構成されてもよい。代替として、入口マニホールド２１０および／または入口マニホールド２１２は、流体がバイパス導管を通して輸送され得るように構成されてもよい。例えば、ある場合には、ユーザは、第１の流体がユニット動作２２０に輸送されるように導管２５０を選択してもよく、および／または第２の流体もまたユニット動作２２０に輸送されるように導管２４０を選択してもよい。いくつかの実施形態では、入口マニホールド２１０から輸送される流体は、流体をユニット動作に輸送する前に、入口マニホールド２１２から輸送される流体と混合される（例えば、混合器を用いて）。

【0033】

いくつかの実施形態では、流体を輸送することは、流体を導管、ユニット動作、および／またはバイパス導管を通して圧送すること（例えば、ポンプを介して）を含む。ある場合には、ポンプの使用を伴わずに流体を輸送することが、有利であり得る。例えば、いくつかの実施形態では（例えば、流体が懸濁された固体を含有する場合）、重力を介して流体を輸送することが、有利であり得る。重力を介して流体を輸送することの利点の１つは、導管またはユニット動作内の流体フローを遮断し得る、固体の凝集の防止である。

【0034】

本明細書に説明されるように、いくつかの実施形態では、モジュール内のユニット動作のうちの少なくとも１つは、反応器である。例えば、図２Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、ユニット動作２２０および／またはユニット動作２２２は、反応器である。図２Ｃに戻って参照すると、いくつかの実施形態では、ユニット動作２２４および／またはユニット動作２２６は、反応器である。図２Ｂに戻って参照すると、いくつかの実施形態では、反応器２２０は、導管２５０を介して、化学反応物を備える入力流れを受容し、導管２６０を介して、化学生成物（例えば、化学生成物、中間体化学生成物、またはＡＰＩ）を流出流れに出力するように構成される。ある実施形態では、ここで図２Ｄを参照すると、反応器２２０は、導管２５０を介して、第１の入力流れを、導管２４０を介して、第２の入力流れを受容し、導管２６０を介して、化学生成物を流出流れに出力するように構成される。

【0035】

一般に、反応器は、化学反応を行うように構成される、容器（例えば、タンク、管、コイル、パイプ、または同等物）を備える。反応器は、ある場合には、化学反応物を取り込み（例えば、化学反応物を含有するリザーバに流体的に接続される導管から、別の反応器に流体的に接続される導管から、および／または非反応器ユニット動作に流体的に接続される導管から）、標的化学生成物の中間体を生産する、または標的化学生成物自体を生産するように構成されてもよい。

【0036】

任意の好適なタイプの反応器が、使用されてもよく、限定ではないが、栓流反応器、充填層反応器（例えば、触媒充填層反応器）、継続的に撹拌されるタンク反応器、または任意の他の好適な反応器タイプを含む。例えば、ある実施形態では、反応器は、そのサイズを低減させるようにコイル状であり得る、ステンレス鋼管を備える。いくつかの実施形態では、反応器は、ガラスまたは金属ビーズ、ふるい、および／または樹脂等の種々の材料で充填される。ある実施形態では、反応器は、コイル状であって、（ａ）熱伝導と、（ｂ）種々の動作温度および圧力下における機械的応力に対する高抵抗とを確実にするために、剛性筐体（例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、炭化ケイ素、または他の剛性材料）内に埋設され得る、定義された構造および寸法（例えば、内径）のポリマー管（例えば、ペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、または他のポリマー材料を備える）を備える。

【0037】

いくつかの実施形態では、反応器は、比較的に小体積を有する。比較的に小体積を伴う反応器の使用は、ある実施形態によると、全体的合成プロセスの可搬性の維持を補助することができる。加えて、予想外にも、小型反応器は、比較的に高反応物スループットを維持しながら使用されることができることが見出されている。ある実施形態によると、システム内の反応器の１つまたはそれを上回るもの（または全て）は、約１リットル未満またはそれに等しい、約１００ミリリットル未満またはそれに等しい、約１０ミリリットル未満またはそれに等しい、もしくは約５ミリリットルそれ未満またはそれに等しい体積を有する。ある場合には、システム内の反応器の１つまたはそれを上回るもの（または全て）は、微小反応器（例えば、反応器の体積は、１ミリリットル未満である）であってもよい。いくつかの実施形態では、システム内の反応器の１つまたはそれを上回るもの（または全て）は、１００マイクロリットル程度、１０マイクロリットル程度、またはそれ未満の体積を有する。

【0038】

いくつかの実施形態では、化学反応は、以下に説明されるように、連続様式で生じる。いくつかの実施形態では、化学反応は、反応器全体を通して特定の体積流率で生じてもよい。ある実施形態では、流率は、可変流率である。いくつかの実施形態では、流率は、一定流率である。いくつかの実施形態では、化学反応は、約１×１０^−８ｍ^３／時〜約１×１０^−４ｍ^３／時の範囲の流率で反応器内で生じる。ある実施形態では、化学反応は、少なくとも約１×１０^−８ｍ^３／時、少なくとも約１×１０^−７ｍ^３／時、少なくとも約１×１０^−６ｍ^３／時、または少なくとも約１×１０^−５ｍ^３／時の流率で反応器内で生じる。他の流率もまた、可能性として考えられる。

【0039】

ある場合には、反応器は、高圧で動作されることが有利であり得る。反応器を高圧で動作させることは、反応器を約大気圧で動作させることと比較して、いくつかの利点をもたらす。例えば、ある場合には、反応器を高圧で動作させることは、化学試薬および／または溶媒の沸騰を回避することを可能にすることができ（そうでなければ、大気圧で沸騰され得る）、これは、そうでなければ生じないであろう、化学反応を行うことを可能にすることができる。ある場合には、反応器を高圧で動作させることは、反応器内で行われる化学反応の反応率を増加させることができる。反応器を高圧で動作させることの別の利点は、そうでなければ、システムを詰まらせる、および／または化学生成物の収率を低下させるであろう、障害を起こす試薬および副産物を除去することを含む。例えば、反応器を高圧で動作させることは、生成物の燃焼（例えば、過反応を通して）を防止し得る。ある場合には、例えば、反応器を高圧で動作させることは、副産物の形成を防止または低減させることができ、これは、モジュールおよび／またはユニット動作間の二次精製ステップの必要性を除去することができる。ある場合には、反応器を高圧で動作させることは、流体を水相に維持することを含み（例えば、反応器を動作させるために要求される体積の低減を可能にする）、これは、そうでなければ、システムを詰まらせるであろう、固体の形成を防止し得る。

【0040】

いくつかの実施形態では、システム内の１つまたはそれを上回る反応器は、約１５ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉの圧力で動作されることができる。ある実施形態では、反応器は、約１５ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、約５０ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、約１００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、約１５０ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、約２００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、約２５０ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、約３００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、または約４００ｐｓｉを上回るまたはそれに等しい、圧力で動作される。いくつかの実施形態では、システムは、１つまたはそれを上回るユニット動作に並列に流体的に接続される、背圧調整器（例えば、１つまたはそれを上回るユニット動作内の圧力を調整するため）を備える。

【0041】

ある実施形態では、反応器は、比較的に高温で動作される。ユニット動作を高温で（例えば、約４０℃を上回る）動作させることは、ある実施形態によると、いくつかの利点をもたらすことができる。例えば、反応器を高温で動作させることは、反応器内で行われる化学反応率を加速させることができる。ある場合には、ユニット動作を高温で動作させることは、反応器内の固体の形成を阻止または実質的に防止し得る（例えば、ユニット動作を固体の融点を上回る温度で動作させることによって）。いくつかの実施形態では、反応器は、約２０℃〜約２００℃の範囲の温度で動作される。ある実施形態では、反応器は、約２０℃を上回るまたはそれに等しい、約４０℃を上回るまたはそれに等しい、約６０℃を上回るまたはそれに等しい、約９０℃を上回るまたはそれに等しい、約１００℃を上回るまたはそれに等しい、約１２０℃を上回るまたはそれに等しい、約１３０℃を上回るまたはそれに等しい、約１５０℃を上回るまたはそれに等しい、もしくは約１８０℃を上回るまたはそれに等しい、温度で動作される。他の温度範囲もまた、可能性として考えられ得る。

【0042】

ある実施形態では、本明細書に説明されるユニット動作のうちの１つまたはそれを上回るものは、非反応器ユニット動作であることができる。例えば、図２Ａに戻って参照すると、ユニット動作２２０は、いくつかの実施形態では、非反応器ユニット動作であることができる。再び、図２Ｃを参照すると、ユニット動作２２４は、いくつかの実施形態では、非反応器ユニット動作であることができる。ある実施形態では、非反応器ユニット動作は、１つまたはそれを上回る反応器ユニット動作に並列に流体的に接続される。非反応器ユニット動作は、反応器ではない、任意のタイプのユニット動作であることができる。例えば、いくつかの実施形態では、非反応器ユニット動作は、分離器である。ある実施形態では、非反応器ユニット動作は、混合器である。

【0043】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるユニット動作のあるものは、分離器であることができる。分離器は、少なくとも部分的に、標的化学生成物の中間体および／または標的化学生成物を少なくとも１つの他の成分（すなわち、「除去される成分」）から分離するために使用されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、分離器は、少なくとも部分的に、標的化学生成物または標的化学生成物の中間体を溶媒、反応副産物、および／または不純物から分離するために使用されることができる。分離器は、除去される成分を化学的に反応させずに、少なくとも１つの除去される成分の少なくとも一部を入力流れから除去し、成分の除去される部分を含まない、生成物流れを生産するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、除去される成分は、例えば、吸収性分離器内で観察され得るように、分離器内に保持されることができる。いくつかの実施形態では、除去される成分は、別個の生成物流れにおいて、分離器から輸送されることができる。例えば、ある場合には、分離器は、流体分離器に流入する標的生成物を備える流体流れが、標的化学生成物が豊富な第１の流出流れにおいて、分離器から流出し、除去される成分が、標的化学生成物が乏しい第２の流出流れにおいて分離器から流出するであろうように構成されてもよい。すなわち、第２の流出流れは、供給流れ内に含有されるもの未満の量で標的化学生成物を含有し得る。いくつかの実施形態では、標的化学生成物は、望ましい化学生成物を備える。

【0044】

図２Ｄを参照すると、モジュール１０２は、分離器２２２を備える。分離器２２２は、導管２５２を介して、化学反応生成物（例えば、標的化学生成物または標的化学生成物の中間体）を含有し得る、入力流れを受容するように構成されることができる。化学反応生成物は、例えば、分離器２２２の上流の反応器から発生することができる。分離器２２２は、少なくとも部分的に、化学反応生成物を入力流れの少なくとも１つの他の成分（例えば、溶媒）から分離するように構成されることができる。分離プロセスは、入力流れ内の化学反応生成物の濃度を上回る濃度で化学反応生成物を含有する、第１の流出流れの生産をもたらすことができる。第１の流出流れは、導管２６２を介して、マニホールド２１４に輸送されることができる。分離プロセスはまた、化学反応生成物を全く含有しない、または入力流れ内の化学反応生成物の濃度を下回る濃度で化学反応生成物を含有する、第２の流出流れの生産をもたらすことができる。第２の流出流れは、例えば、導管２６８を介して、例えば、溶媒、副産物等を収集するように構成される廃棄物収集ユニットに輸送されることができる。いくつかの実施形態では、分離器を通して流体を輸送することは、少なくとも部分的に、化学生成物を化学副産物から分離することをもたらす。例えば、いくつかの実施形態では、図２Ｄにおいて導管２５２を介して輸送される入力流れは、化学反応生成物および副産物を含有する。いくつかのそのような実施形態では、分離器２２２は、導管２６２を介して輸送される第１の流出流れが、入力流れ内の化学反応生成物の濃度より高い濃度で化学反応生成物を含有し、導管２６８を介して輸送される第２の流出流れが、入力流れ内の化学反応副産物の濃度より高い濃度で化学反応副産物を含有するように動作される。いくつかの実施形態では、分離器を通して流体を輸送することは、少なくとも部分的に、化学反応生成物を溶媒から分離することをもたらす。例えば、いくつかの実施形態では、図２Ｄにおいて導管２５２を介して輸送される入力流れは、化学反応生成物および溶媒を含有する。いくつかのそのような実施形態では、分離器２２２は、導管２６２を介して輸送される第１の流出流れが、入力流れ内の化学反応生成物の濃度より高い濃度で化学反応生成物を含有し、導管２６８を介して輸送される第２の流出流れが、入力流れ内の溶媒の濃度より高い濃度で溶媒を含有するように動作される。

【0045】

いくつかの実施形態では、分離器からの第１の流出流れ（例えば、図２Ｄにおいて導管２６２を介して輸送される第１の流出流れ）内に存在する化学生成物と、分離器からの第２の流出流れ（例えば、図２Ｄにおいて導管２６８を介して輸送される第２の流出流れ）内に存在する化学生成物の重量比は、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、または少なくとも約１０００：１である。ある実施形態では、分離器からの第２の流出流れ（例えば、図２Ｄにおいて導管２６８を介して輸送される第２の流出流れ）は、実質的に標的生成物を含まない。

【0046】

種々のタイプの分離器のいずれかが、本明細書に説明されるシステムおよび方法において使用されてもよい。いくつかの実施形態では、分離器は、液−液分離器である。液−液分離器は、第１の液体および第２の液体の混合物を取り込み、混合物に対して第１の液体が豊富な第１の生成物流れと、混合物に対して第２の液体が豊富な第２の生成物流れとを生産するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、液−液分離器は、膜（例えば、膜液−液分離器）を備える。いくつかの実施形態では、分離器は、化学的に耐性のポリマー材料（例えば、ポリエチレン、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ＰＦＡ、ＥＴＦＥ、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ））と、剛性筐体（例えば、ステンレス鋼、アルミニウム）と、膜とを備える。膜は、ある実施形態では、半浸透性であってもよい（すなわち、膜は、１つまたはそれを上回る流体の通過を可能にするが、膜を通る第２の流体の通過を除外する）。ある膜ベースの分離器の場合、分離は、例えば、「Ｆｌｕｉｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題されたＧｕｅｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許公開第２００７／０１４４９６７号と、「Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｓｅｐａｒａｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｈａｓｅ Ｆｌｕｉｄ−Ｆｌｏｗ Ｂａｓｅｄ Ｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」と題されたＪｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許公開第２００９／０２８２９７８号（それぞれ、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）とに説明されるように、膜、混合物中の第１の流体、および混合物中の第２の流体間の表面張力に依拠することによって、達成されることができる。いくつかの実施形態では、分離器は、逆浸透膜分離器である。ある実施形態では、液−液分離器は、液−液重力分離器（例えば、沈降液−液分離器）である。ある実施形態では、分離器は、沈殿タンクおよび／または連続遠心分離機を備えることができる。いくつかの実施形態では、分離器は、ダイヤフラムを備える。ある実施形態では、ダイヤフラムは、化学的に耐性のポリマー材料（例えば、ポリエチレン、ＨＤＰＥ、ＰＦＡ、ＥＴＦＥ、ＰＴＦＥ）を備える。ある場合には、分離器は、自己調整式圧力調整器を備えてもよい。

【0047】

いくつかの実施形態では、分離器は、保持カラムである。保持カラムは、保持カラムの中に輸送される供給流れの少なくとも１つの成分を保持するように構成されることができる（例えば、吸着、吸収、または別様に取り込むことによって）。いくつかの実施形態では、保持カラムは、乾燥カラムである。ある実施形態では、保持カラムは、吸着媒体を備える。吸着媒体の非限定的実施例は、炭素ベースの材料（例えば、木炭）を含む。いくつかの実施形態では、炭素ベースの材料は、活性炭を備える。他の吸着媒体もまた、可能性として考えられ、当業者は、供給流れから除去されることが所望される成分に基づいて、好適な吸着媒体を選択可能であろう。

【0048】

いくつかの実施形態では、分離器を高圧で（例えば、本明細書のいずれかで説明される高圧のいずれかで）動作させることが、有利であり得る。例えば、分離器を高圧で動作させることは、ある実施形態では、第２の高圧反応器に流入する前に、流体を再加圧する必要なく、分離直後に、第２の高圧反応が続く（例えば、分離された液体を分離器に流体的に接続される反応器に直ちに輸送する）ことを可能にすることができる。

【0049】

いくつかの実施形態では、混合器は、モジュール内で非反応器ユニット動作として使用される。ある実施形態では、混合器は、１つまたはそれを上回るユニット動作（例えば、１つまたはそれを上回る反応器および／または１つまたはそれを上回る分離器）に並列に流体的に接続される。例えば、図２Ｅを参照すると、ユニット動作２２２は、混合器であってもよい。混合器２２２は、いくつかの実施形態では、導管２５２を介して第１の入力流れを、導管２４２を介して第２の入力流れを受容し、導管２６２を介して、混合された流出流れを出力するように構成されてもよい。

【0050】

任意の好適なタイプの混合器が、使用されることができる。いくつかの実施形態では、混合器は、２つまたはそれを上回る流体的に接続される導管間に合流点を備える。いくつかの実施形態では、混合器は、加熱されることができる（例えば、以下に説明されるタイプの熱交換器のいずれかを含む熱交換器またはその他を使用して）。流体は、いくつかの実施形態では、静的混合器を使用して混合されることができる。いくつかの実施形態では、混合器は、撹拌棒、インペラ、または同等物を備え、第１の入力流れおよび第２の入力流れの混合を促進する。例えば、ある実施形態では、混合器は、Ｙ合流点、Ｔ合流点、矢印頭、および／または交差合流点を備える。いくつかの実施形態では、混合器は、マイクロ混合器および／または内蔵式静的マクロ混合器を備える。混合器は、任意の好適な材料（例えば、ＰＥＥＫ、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ステンレス鋼、ガラス、または任意の他の好適な材料）から構築されてもよい。ある実施形態では、混合器は、ガラスマイクロビーズ（例えば、少なくとも約１００μｍの平均直径を伴う）で充填されたステンレス鋼管から成る。

【0051】

ある実施形態では、モジュールは、熱交換器を備える。いくつかの実施形態では、熱交換器は、ユニット動作（例えば、反応器および／または１つまたはそれを上回る非反応器ユニット動作）に流体的に接続される（並列または直列に）。概して、熱交換器は、反応器システム内の流体に熱を付与する、および／またはそこから熱を除去するように構成される。任意の好適なタイプの熱交換器が、採用されることができる。いくつかの実施形態では、熱交換器は、熱を第２の流体と交換するように構成される第１の流体を備える（例えば、第１の流体を備える第１の導管と第２の流体を備える第２の導管を接触させることによって）。例えば、ある実施形態では、熱交換器は、二重パイプ熱交換器である。いくつかの実施形態では、熱交換器は、シェルおよび管熱交換器である。ある実施形態では、熱交換器は、プレート熱交換器である。他のタイプの熱交換器もまた、可能性として考えられ、概して、当業者によって公知であろう。ある実施形態では、熱交換器は、加熱器（例えば、電気加熱器、地熱加熱器、太陽加熱器、熱電材料（例えば、ペルチェデバイス）、および同等物）を備える。いくつかの実施形態では、熱交換器は、冷却装置（例えば、冷却液体（例えば、冷媒または溶媒）、熱電材料（例えば、ペルチェデバイス）、および同等物）を備える。いくつかの実施形態では、熱交換器は、熱伝達流体を使用せずに、反応システム内の流体に熱を伝達する、および／またはそこから熱を除去するように構成される。例えば、いくつかの実施形態では、熱交換器は、ペルチェデバイス、抵抗加熱要素、および同等物を備える。

【0052】

前述のように、本明細書に説明されるシステムのあるものは、化学生成物を生産するために使用されることができる。いくつかの実施形態は、流体（例えば、化学試薬、溶媒、またはそれらの組み合わせ）を流体的に直列に接続される１つまたはそれを上回るモジュールを通して輸送することを含む。いくつかの実施形態は、第１の流体（例えば、化学試薬、溶媒、またはそれらの組み合わせ）を第１のモジュールおよび第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールを通して輸送し、第１の化学生成物（第２のモジュールから出力される）を形成することを含む。

【0053】

いくつかのそのような実施形態では、流体は、モジュール内のユニット動作を通して輸送され、多重ステップ化学合成のステップを行う。いくつかのそのような実施形態は、モジュールから、モジュールの入口流れを通して輸送される流体を組成的に区別可能な流出流れを生産することを含む。例えば、ある場合には、化学生成物は、モジュール内のユニット動作内で反応を行うことによって、モジュールの流出流れ内に生産されてもよい。いくつかの実施形態では、流出流れは、第１の流体および第２の流体をユニット動作内で混合ならびに／または反応させることによって生産されてもよい。ある場合には、モジュールからの流出流れは、モジュールのユニット動作内において、流体中の第１の成分（例えば、所望の化学生成物）を第２の成分（例えば、溶媒および／または副産物）から分離することによって生産されてもよい。

【0054】

ある実施形態では、モジュールは、反応器を備え、化学生成物（またはその中間体）を化学反応物から生産するように構成される。いくつかのそのような実施形態では、モジュールは、入口を介して、化学反応物を受容し、化学反応物を伴う化学反応を格納し、流出導管を介して、標的化学生成物（またはその中間体）を出力するように構成される。例えば、図２Ａおよび２Ｂを参照すると、モジュール１０２は、導管１１０を介して、化学反応物を含有する入力流れを受容し、流出導管１１４を介して、標的化学式合物（またはその中間体）を含有する流れを出力するように構成されることができる。

【0055】

任意の好適な化学試薬が、本明細書に説明されるシステムおよび方法において使用されることができる。概して、システム内で採用される試薬のタイプは、生産することを所望する化学生成物に依存するであろう。いくつかの実施形態では、化学反応物は、有効医薬品原料の前駆体であることができる。例えば、塩酸ジフェンヒドラミンを生産することを所望する、いくつかの実施形態では、ジメチルアミノエタノールが、化学試薬として使用されてもよい。そのようなプロセスの１つは、例えば、以下の実施例２に説明される。リドカインを生産することを所望する、ある実施形態では、２，６−キシリジンが、化学試薬として使用されてもよい。そのようなプロセスの１つは、例えば、以下の実施例３に説明される。ジアゼパムを生産することを所望する、いくつかの実施形態では、５−クロロ−２−メチルアミノベンゾフェノンが、化学試薬として使用されてもよい。そのようなプロセスの１つは、例えば、以下の実施例４に説明される。フルオキセチンを生産することを所望する、ある場合には、３−クロロプロピオフェノンが、以下の実施例５に説明されるように、化学試薬として使用されてもよい。当然ながら、他の化学試薬もまた、使用されることができ、限定ではないが、ジメチルアミノエタノール、クロロジフェニルメタン、クロロアセチルクロリド、アンモニア、メチルアミン、ジエチルアミン、３−クロロプロピオフェノン、水素化ジイソブチルアルミニウム、４−フルオロベンゾトリフルオライド、およびブロモアセチルクロリドを含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、第１の化学反応物を備える第１の流体は、第１のモジュールを通して輸送される。第１のモジュールは、化学反応器と、少なくとも第２のユニット動作とを備えることができる。化学反応器および第２のユニット動作は、並列に流体的に接続されることができる。例えば、図２Ａでは、第１のユニット動作２２０は、反応器を備えることができ、ユニット動作２２２（第２の反応器または非反応器ユニット動作（例えば、分離器、混合器等）であることができる）に並列に流体的に接続されることができる。いくつかの実施形態では、化学反応物を備える流体は、第１のモジュール内の化学反応器を通して輸送される。いくつかのそのような実施形態では、化学反応物は、第１のモジュールの反応器内で反応され、化学生成物（またはその中間体）を生産する。いくつかの実施形態では、化学生成物は、以下により詳細に説明されるように、有効医薬品原料である。

【0057】

任意の好適なタイプの反応器が、第１のモジュール内で使用されることができ、本明細書のいずれかで説明される化学反応器のいずれかを含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、２つまたはそれを上回る反応器が、第１のモジュール内で流体的に接続されることができる。すなわち、いくつかの実施形態では、第１の反応器は、第１のモジュール内の第２の反応器に並列に流体的に接続される。例えば、再び、図２Ａを参照すると、ユニット動作２２０およびユニット動作２２２は、ある場合には、それぞれ、第１の反応器および第２の反応器であってもよい。いくつかのそのような実施形態では、第１の反応器は、第１のタイプ（例えば、第１の体積および／または構成を有する）であってもよく、第２の反応器は、第１のタイプと異なる第２のタイプ（例えば、第１の体積および／または構成と異なる第２の体積および／または構成を有する）であってもよい。複数の反応器を単一モジュール内で並列に配列することは、所与の化学生成物生産プロセスのために適切な反応器タイプを選択することを可能にすることができる。

【0059】

ある実施形態では、第１のモジュール内の反応器は、非反応器ユニット動作に並列に流体的に接続される。前述のように、非反応器ユニット動作は、ある場合には、分離器、混合器、または任意の他の好適な非反応器ユニット動作であってもよい。図２Ａを参照すると、例えば、いくつかの実施形態では、ユニット動作２２２は、分離器であってもよい。いくつかの実施形態では、ユニット動作２２２は、混合器であってもよい。さらに他の実施形態では、ユニット動作２２２は、第２の化学反応器であってもよく、混合器および／または分離器等の１つまたはそれを上回る付加的ユニット動作（図２Ａには図示せず）が、ユニット動作２２０および２２２に並列に流体的に接続されてもよい。

【0060】

ある実施形態はさらに、第１の流体の少なくとも一部（例えば、第１のモジュールから出力される流体少なくとも一部）を第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールを通して輸送することを含む。いくつかの実施形態では、第２のモジュールは、分離器と、分離器に並列に流体的に接続される少なくとも１つの付加的ユニット動作とを備える。例えば、図２Ａを参照すると、ユニット動作２８６は、ユニット動作２８８に並列に流体的に接続され得る、分離器であることができる。ユニット動作２８８は、反応器または非反応器ユニット動作（例えば、混合器、付加的分離器等）であることができる。

【0061】

任意の好適なタイプの分離器が、第２のモジュール内で使用されることができ、本明細書のいずれかで説明される分離器のいずれかを含む。

【0062】

ある実施形態では、第１のモジュールから輸送される流体の少なくとも一部は、第２のモジュールの分離器を通して輸送されることができる。例えば、図２Ａを参照すると、第１の流体は、導管１１０を介して、モジュール１０２の中に輸送されることができる。モジュール１０２内では、第１の流体内の反応物は、反応され（例えば、反応器であり得る、ユニット動作２２０内で）、第１の化学生成物（または化学生成物の前駆体）を生産することができる。化学生成物は、導管１１４を介して、モジュール１０２から輸送されることができる。いくつかのそのような実施形態では、導管１１４内の流体の少なくとも一部は、モジュール１０４に輸送されることができる。いくつかのそのような実施形態では、導管１１４内の流体は、モジュール１０４内の分離器（例えば、分離器であり得る、ユニット動作２８６）を通して輸送されることができる。

【0063】

いくつかのそのような実施形態では、第２のモジュールの分離器を通して流体を輸送することは、少なくとも部分的に、溶媒を除去することをもたらす。例えば、図２Ａを参照すると、いくつかの実施形態では、導管１１４は、化学生成物および溶媒を備える。いくつかのそのような実施形態では、第２のモジュール１０４内のユニット動作２８６（分離器であり得る）は、少なくとも部分的に、化学生成物を溶媒から分離するために使用されることができる。いくつかのそのような実施形態では、化学生成物の少なくとも一部（または全て）は、導管１１８を介して、第２のモジュール１０４から輸送されることができる。

【0064】

いくつかの実施形態では、流体（例えば、第１の流体および／または第２の流体）を分離器を通して輸送することは、少なくとも部分的に、不純物を除去することを含む。例えば、図２Ａを参照すると、いくつかの実施形態では、導管１１４は、化学生成物および不純物を備える。いくつかのそのような実施形態では、第２のモジュール１０４内のユニット動作２８６（分離器であり得る）は、少なくとも部分的に、化学生成物を不純物から分離するために使用されることができる。いくつかのそのような実施形態では、化学生成物の少なくとも一部（または全て）は、導管１１８を介して、第２のモジュール１０４から輸送されることができる。

【0065】

いくつかの実施形態では、流体を第２のモジュールの分離器を通して輸送することは、少なくとも部分的に、流体を化学生成物および化学副産物に分離することを含む。例えば、図２Ａを参照すると、いくつかの実施形態では、導管１１４は、化学生成物および化学副産物（例えば、モジュール１０２のユニット動作２２０内で行われる反応の間に生産される）を備える。いくつかのそのような実施形態では、第２のモジュール１０４内のユニット動作２８６（分離器であり得る）は、少なくとも部分的に、化学生成物を化学副産物から分離するために使用されることができる。いくつかのそのような実施形態では、化学生成物の少なくとも一部（または全て）は、導管１１８を介して、第２のモジュール１０４から輸送されることができる。

【0066】

いくつかの実施形態では、流体（例えば、第１の流体および／または第２の流体）を非反応器ユニット動作を通して輸送することは、加熱および／または冷却することを含む。いくつかの実施形態では、流体を加熱および／または冷却することは、流体を熱交換器を通して輸送することを含む。ある実施形態では、熱交換器は、少なくとも１つの付加的ユニット動作に並列に流体的に接続される。

【0067】

ある実施形態は、少なくとも１つの付加的ユニット動作に並列に流体的に接続される熱交換器内の流体を加熱することを含む。いくつかの実施形態では、流体を熱交換器を通して輸送することは、流体を冷却することを含む。

【0068】

２つのモジュールが、図２Ａに図示されるが、システムは、付加的モジュールを含み、例えば、多重ステップ化学合成の付加的ステップを行うことができる。例えば、反応器を含有する付加的モジュールが、モジュール１０２および／または１０４の上流もしくは下流に含まれ、化学合成プロセスの付加的化学反応ステップを行ってもよい。別の実施例として、付加的分離器を含有する付加的モジュールが、モジュール１０２および／または１０４の上流もしくは下流に含まれ、付加的分離ステップを行うことができる。

【0069】

いくつかの実施形態では、システムは、２つまたはそれを上回る化学生成物を生産するように構成される。前述のように、いくつかの実施形態は、第１の流体（例えば、化学試薬、溶媒、またはそれらの組み合わせ）を第１のモジュールおよび第１のモジュールに直列に流体的に接続される第２のモジュールを通して輸送し、第１の化学生成物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、第１の化学生成物が形成された後、第２の化学反応物を備える第２の流体は、第１および第２のモジュールを通して輸送され、第２の化学生成物（第２のモジュールから輸送され得る）を形成することができる。

【0070】

ある場合には、システムは、第１の化学生成物を第１の時間周期にわたって、次いで、第２の化学生成物を第２の時間周期にわたって生産するように構成される。ある実施形態では、第１の時間周期は、第２の時間周期に重複しない。いくつかの実施形態では、第１の化学生成物は、第１の時間周期の間、第２の化学生成物を生産せずに、生産されることができる。いくつかの実施形態では、第２の化学生成物は、第２の時間周期の間、第１の化学生成物を生産せずに、生産されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、システムは、第１の化学生成物が第１の時間周期にわたって形成され、その間、第２の化学生成物が形成されず、第２の化学生成物が第２の時間周期にわたって形成され、その間、第１の化学生成物が形成されないように、動作されることができる。いくつかの実施形態では、第３、第４、第５、またはそれを上回る化学生成物が後続時間周期の間に、形成されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、システムは、第１の化学生成物が第１の時間周期にわたって形成される（その間、第２のおよび第３の化学生成物は、形成されない）、第２の化学生成物が第２の時間周期にわたって形成され（その間、第１のおよび第３の化学生成物は、形成されない）、第３の化学生成物が第３の時間周期にわたって形成される（その間、第１および第２の化学生成物は、形成されない）ように、動作されることができる。

【0071】

いくつかの実施形態では、第１の化学生成物は、第２の化学生成物（および／またはシステムを使用して形成される付加的化学生成物）から組成的に区別可能である。すなわち、第２の化学生成物は、いくつかの実施形態では、第１の化学生成物と異なる化学式を有することができる。いくつかの実施形態では、組成的に区別可能である第１の化学生成物および第２の化学生成物は、流体的に直列に接続される同じモジュールのセットを使用して形成されることができる。ある実施形態では、システムは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの組成的に区別可能である化学生成物を生産するように構成される。

【0072】

いくつかの実施形態では、システムは、形成ステップ間で、ユニット動作を流体的に接続する、またはユニット動作をシステムから切断することなく、２つまたはそれを上回る（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つの等）組成的に区別可能である生成物を形成するように構成されることができる。例えば、前述のように、いくつかの実施形態は、第１の流体を第１および第２の（および／またはそれを上回る）モジュールを通して輸送し、第１の化学生成物を形成し、第２の流体を第１および第２の（および／またはそれを上回る）モジュールを通して輸送し、第２の化学生成物を形成することを含む。いくつかのそのような実施形態では、付加的ユニット動作は、第１の流体を輸送するステップと第２の流体を輸送するステップとの間で第１および第２のモジュールに新しく流体的に接続されない。あるそのような実施形態では、ユニット動作は、第１の流体を輸送するステップと第２の流体を輸送するステップとの間で、第１および第２のモジュールから流体的に切断されない。すなわち、ある場合には、システムは、第１の化学生成物および第２の化学生成物が、１つまたはそれを上回るユニット動作を追加せずに、かつ１つまたはそれを上回るユニット動作をシステム内のモジュールから除去せずに、生産されることができるように構成される。

【0073】

一非限定的実施例として、実施例２−５は、別個の時間周期にわたる、塩酸ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジアゼパム、およびフルオキセチンの生産について説明し、その間、ユニット動作は、合成システムから流体的に切断されず、新しいユニット動作は、合成システムに新しく流体的に接続されない。

【0074】

当業者は、モジュールおよび／またはユニット動作をシステム内の既存のモジュールおよび／またはユニット動作に新しく流体的に接続することが、新しい物理的流体接続を新しく接続されるモジュール／ユニット動作とシステム内の既存のモジュール／ユニット動作との間に確立する（例えば、管、パイプ、または他の導管を使用して）ことを伴うことを理解するであろう。対照的に、モジュールおよび／またはユニット動作を既存のシステムに新しく流体的に接続することは、流体がすでに接続されたユニット動作／モジュールを通して再経路指定されるように、単に、流体弁の位置を切り替えることを伴うものではない。同様に、当業者は、ユニット動作および／またはモジュールを既存のシステムから流体的に切断することが、ユニット動作および／またはモジュールと既存のシステムとの間の物理的流体接続を断絶する（例えば、管、パイプ、または他の導管を除去することによって）ことを伴うことを理解するであろう。対照的に、流体がユニット動作またはモジュールから再経路指定されるように、流体弁の位置を切り替えることは、そのユニット動作またはモジュールを流体的に切断することを構成するものではない。故に、いくつかの実施形態では、流体は、マニホールドに流体的に接続され、モジュール内の１つまたはそれを上回るユニット動作に流体的に接続される適切な導管を選択し、流体が所望のユニット動作を通して輸送されるように経路指定することによって、システム内のユニット動作を接続または切断せずに、システム内の１つまたはそれを上回るユニット動作に輸送される。

【0075】

既存の流体接続を除去する必要なく、かつ新しい流体接続を確立する必要なく、複数の化学生成物を生産する能力は、ある実施形態によると、いくつかの利点を提供することができる。例えば、いくつかの事例では、第１および第２の化学生成物（ある場合には、付加的化学生成物）は、ユニット動作を交換せずに、連続様式で生産されることができる。いくつかの実施形態では、第１の生成物の合成と第２の生成物の合成との間の時間量は、短縮されることができる。

【0076】

化学反応物および／または化学生成物は、任意の好適な形態において、モジュールおよび／またはユニット動作の中に、および／またはそこから輸送されることができる。ある実施形態では、モジュールおよび／またはユニット動作を通して輸送される、化学反応物および／または化学生成物のうちの１つまたはそれを上回るものは、１つまたはそれを上回る溶質の形態にある。ある実施形態では、溶質（例えば、化学反応物および／または化学生成物）は、比較的に高濃度で存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、化学反応物および／または化学生成物は、約１Ｍを上回るまたはそれに等しい濃度で存在してもよい。ある実施形態では、化学反応物および／または化学生成物は、化学反応物および／または化学生成物の飽和限界に近い（例えば、飽和限界の９０％以内、９５％以内、または９９％以内の）量で存在してもよい。当業者によって理解されるであろうように、飽和限界は、概して、溶質が溶液から析出（すなわち、溶質の固相を形成）し始める前の溶質の濃度を指す。希釈溶質が担体流体中に溶解および／または懸濁されるバッチプロセスと比較して、高濃度の溶質を備える流体を使用するいくつかの利点は、生産性および／または処理される材料率を増加させ、廃棄物および副産物の形成（例えば、固体析出物）を低減させることを含む。

【0077】

ある側面では、本明細書に説明される化学生成物（例えば、摂取可能医薬品組成物）の生産のための方法のいずれも、連続プロセスであることができる。いくつかの実施形態では、化学生成物（例えば、摂取可能医薬品組成物）の連続生産のための方法は、化学反応物を備える入力流体を反応器を通して輸送することを含む。ある実施形態では、化学反応物は、反応器内において反応され、化学生成物（例えば、ＡＰＩ）を反応器出力流れ内に生産する。ある実施形態では、反応器出力流れは、反応器に直列に流体的に接続される分離器に輸送される。例えば、図３Ａを参照すると、導管１１０内の化学反応物は、反応器を含有し得る、モジュール１０２に輸送されることができる。いくつかの実施形態では、導管１１０からの化学反応物は、モジュール１０２の反応器内で反応され、化学生成物（例えば、ＡＰＩ）を生産することができる。いくつかの実施形態は、化学生成物（例えば、ＡＰＩ）の少なくとも一部を反応器出力流れの別の成分（例えば、溶媒等）の少なくとも一部から分離し（例えば、分離器内で）、反応器出力流れより高い濃度の化学生成物を有する分離器出力流れを生産することを含む。例えば、再び、図３Ａを参照すると、モジュール１０２内の反応器からの出力流れの少なくとも一部は、モジュール１０４に輸送されることができる。モジュール１０４は、分離器を含有することができる（例えば、図２Ａに関して説明されるように）。いくつかの実施形態では、流れ１１４内の化学生成物の少なくとも一部は、モジュール１０４内の分離器を使用して、流れ１１４の別の成分から分離され、反応器出力流れ１１４より高い濃度の化学生成物を含有し得る、出力流れ１１８を生産することができる。

【0078】

いくつかの実施形態では、分離器生成物流れは、以下に説明されるように、分離器から製剤システム（例えば、図３Ａ−３Ｂにおける製剤システム３０２参照）に輸送される。いくつかの実施形態では、分離器生成物流れは、化学生成物（例えば、ＡＰＩ）を備える。いくつかのそのような実施形態では、化学生成物（例えば、ＡＰＩ）は、溶解された塩である。

【0079】

当業者は、連続プロセスと非連続プロセス（例えば、バッチプロセス）との間の差異を理解するであろう。連続プロセスは、概して、前駆体がシステムに流入し、生成物がシステムから流出し、システムが達成するように設計された変換が全て、変換が生じる時間の少なくとも一部の間に生じる、システムを指す。一実施例として、連続反応器システムでは、反応前駆体が反応器に流入し、反応生成物が、反応器内の化学反応が生じている時間の少なくとも一部の間に、反応器から流出する。別の実施例として、連続分離器では、前駆体が分離器に流入し、分離された生成物が、分離器内の分離が生じている時間の少なくとも一部の間に、分離器から流出する。さらに別の実施例として、連続晶析器では、少なくとも部分的非晶析前駆体が晶析器に流入し、晶析生成物が、晶析器内の晶析プロセスが生じている時間の少なくとも一部の間に、晶析器から流出する。

【0080】

２つまたはそれを上回るユニット動作（例えば、反応器、分離器、および同等物）を含む、連続システムは、概して、連続システム内のユニット動作間の輸送が、ユニット動作がその意図される機能（例えば、反応器のための反応、分離器のための分離等）を行っている時間の少なくとも一部の間に、生じるように配列される。２つまたはそれを上回る製剤ユニット（例えば、以下により詳細に説明されるような晶析器および同等物）を含む、連続システムは、概して、連続システム内の製剤ユニット間の輸送が、製剤ユニットがその意図される機能（例えば、晶析器のための晶析等）を行っている時間の少なくとも一部の間に、生じるように配列される。１つまたはそれを上回るユニット動作および１つまたはそれを上回る製剤ユニットを含む、連続システムは、概して、連続システム内のユニット動作および／または製剤ユニット間の輸送が、製剤ユニットがその意図される機能を行っている時間の少なくとも一部の間に、生じるように配列される。例えば、連続反応および分離システムは、例えば、分離器に流体的に接続される反応器を含み得、反応器からの生成物は、反応器内の反応が生じており、分離器内の分離が生じている時間の少なくとも一部の間に、分離器に輸送される。

【0081】

いくつかの実施形態では、化学生成物は、連続システムの構成要素が完成した化学生成物を生産するように動作されている時間の少なくとも一部の間、化学生成物の前駆体が連続システムの中に輸送されており、化学生成物が連続システムから輸送されているときに、化学生成物の前駆体から継続的に生産される。

【0082】

当業者は、連続プロセスの意味を任意のタイプのユニット動作および／またはユニット動作の組み合わせに一般化可能であろう。

【0083】

ある実施形態では、連続プロセス内の各ユニット動作および／または製剤ユニット（例えば、反応器、分離器、晶析器、フィルタ等）は、最終化学生成物が生産されるまで、各ユニット動作および／または製剤ユニットの生成物が、実質的に継続的に、あるユニット動作および／または製剤ユニットから他のユニット動作および／または製剤ユニットに輸送されるように、連続方式で動作される。ある実施形態では、連続プロセス内の各上流ユニット動作および／または上流製剤ユニットによって生産される標的化学生成物の少なくとも一部（例えば、標的化学生成物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または実質的に全て）は、上流ユニット動作および／または上流製剤ユニットから流出後、約１２時間、約６時間、約１時間、約３０分、約１０分、約１分、または約１０秒の周期内において、連続プロセス内の対応する下流ユニット動作および／または下流製剤ユニットに輸送される。

【0084】

いくつかの実施形態では、化学生成物は、以下により詳細に論じられるように、有効医薬品原料（ＡＰＩ）である。

【0085】

ある実施形態によると、本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、摂取可能医薬品組成物を生産するために使用されることができる。摂取可能医薬品組成物は、１つまたはそれを上回る製剤ユニットを含有し得る製剤器を使用して、ＡＰＩから生産されることができる。図３Ａを参照すると、システム３００は、ある実施形態では、１つまたはそれを上回るモジュール（例えば、本明細書のいずれかで説明されるモジュールのいずれか）に直列に流体的に接続される、製剤システム３０２を備える。概して、製剤器は、摂取可能成分（例えば、賦形剤、結合剤等）をＡＰＩを含有する混合物に添加する、および／またはＡＰＩを含有する混合物内のＡＰＩの位相を変化させるように構成される。いくつかの実施形態では、製剤器は、摂取可能成分（例えば、賦形剤）を添加する。ある実施形態では、製剤器は、有効医薬品原料を非摂取可能形態から摂取可能形態に変換する。

【0086】

再び、図３Ａを参照すると、システム３００は、流体的に直列に接続される、モジュール１０２と、モジュール１０４と、製剤器３０２とを備える、例示的システムである。本明細書に説明されるように、いくつかの実施形態では、モジュール１０２および／またはモジュール１０４は、ユニット動作を備える。例えば、図３Ａにおけるモジュール１０２および１０４は、図１および／または２Ａにおけるモジュール１０２および１０４に対応することができる。いくつかの実施形態では、付加的モジュールもまた、存在してもよい。

【0087】

摂取可能医薬品組成物の生産のための方法は、ある場合には、化学反応物が反応器内で反応され、有効医薬品原料を反応器出力流れ内に生産するように、導管１１０を介して、モジュール１０２内の反応器を通して入力化学反応物を備える流体を輸送するステップを含んでもよい。ある実施形態では、反応器出力流れは、導管１１４を介して、モジュール１０４に輸送される。いくつかの実施形態では、モジュール１０４は、分離器を備える。ある実施形態では、方法は、反応器出力流れを分離器に輸送するステップと、反応器出力流れ内で有効医薬品原料の少なくとも一部を反応器出力流れの別の成分の少なくとも一部から分離し、分離器生成物流れを生産するステップとを含む。ある実施形態では、分離器生成物流れは、反応器出力流れより高い濃度の有効医薬品原料を有する。ある実施形態では、分離器生成物流れは、導管１１８を介して、製剤器３０２に輸送され、そこで、有効医薬品原料は、摂取可能医薬品組成物に変換される。

【0088】

いくつかの実施形態では、製剤器３０２は、化学生成物（例えば、ＡＰＩ）を摂取可能医薬品組成物に変換するように構成される。いくつかの実施形態では、摂取可能医薬品組成物は、導管３１８を介して、製剤システム３０２から出力される。製剤器３０２は、１つまたはそれを上回る随意の製剤ユニット（例えば、析出器、晶析器、溶解ユニット、フィルタ、混合器、および／または乾燥ユニット）を備えてもよい。例えば、ある場合には、製剤器は、析出器を備えてもよい。いくつかの実施形態では、製剤器は、２つまたはそれを上回る析出器（例えば、第１の析出器および第２の析出器）を備える。いくつかの実施形態では、製剤器は、溶解ユニットを備える。ある実施形態では、製剤器は、フィルタを備える。いくつかの実施形態では、製剤器は、乾燥ユニットを備える。ある実施形態では、製剤器は、例えば、ＡＰＩと薬学的に容認可能な賦形剤を混合するために使用され得る、混合器を備える。他の製剤ユニットもまた、以下に説明されるように、可能性として考えられる。

【0089】

図３Ｂは、ある実施形態による、例示的製剤器３０２の略図である。いくつかの実施形態では、製剤器は、流体を析出器に流体的に直列に接続されるモジュールから受容するように構成される、析出器を備える。例えば、図３Ｂを参照すると、製剤器３０２は、随意の析出器３０４を備えてもよい。析出器は、例えば、析出器の上流に位置付けられる、１つまたはそれを上回るモジュールに流体的に接続されてもよい。例えば、図３Ｂに図示されるように、随意の析出器３０４は、導管３２０を介して、入力液体を受容するように構成されてもよい。導管３２０からの入力は、例えば、１つまたはそれを上回る上流モジュールから発生してもよい。例えば、随意の析出器３０４は、図２Ａに図示されるモジュール１０２および／または１０４等、１つまたはそれを上回るモジュールの下流に位置することができる。

【0090】

いくつかの実施形態では、析出器３０４は、導管３２２を介して、第２の流体を受容するように構成されてもよい。ある実施形態では、有効医薬品原料を摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、有効医薬品原料を有効医薬品原料および薬学的に容認可能な担体を備える溶液から析出する（例えば、析出器内で）ステップを含む。

【0091】

析出器は、液相からの固相の析出を促進するように構成されることができる。ある実施形態では、析出器は、化学生成物を含有する液体流れからの化学生成物の析出を促進するように構成されることができる。例えば、図３Ｂを参照すると、析出器３０４は、化学生成物（例えば、析出器の上流に位置するモジュール１０２および／または１０４等のモジュール内で形成される化学生成物）を含有する液体入力流れを受容することができる。析出器３０４は、化学生成物が析出器内で析出され、固体化学生成物を形成するように、動作されることができる。

【0092】

ある実施形態では、析出は、核生成を介した固体の形成を備える。核生成は、当業者によって理解される用語であって、概して、固体（例えば、非晶質固体、結晶性固体、または半結晶性固体）の形成の開始を指すために使用される。核生成は、例えば、非常に小さい結晶を形成するために、分子スケールにおける材料（例えば、溶解された前駆体）の組み合わせを伴ってもよい。結晶は、所与の結晶材料のために、多くの多形体、溶媒和物、および水和物を含む、多くの形態で存在してもよいことを理解されたい。

【0093】

ある実施形態では、析出器は、晶析器（例えば、析出される固体は、結晶性固体である）である。あるそのような実施形態では、有効医薬品原料を摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、有効医薬品原料を有効医薬品原料および薬学的に容認可能な担体を備える溶液から晶析する（例えば、晶析器内で）ステップを含む。例えば、再び、図３Ｂを参照すると、随意の析出器３０４は、晶析器を備えてもよい。いくつかのタイプの晶析器の任意の１つが、使用されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、晶析器は、冷却晶析器を備える。当業者によって理解されるであろうように、冷却晶析器は、概して、固体結晶が流体の冷却に応じて析出するように、流体の温度を低下させることによって動作する。ある場合には、冷却晶析器は、混合器を備える。いくつかの実施形態では、晶析器は、貧溶媒晶析（例えば、貧溶媒剤に接続されるように構成される入口導管）を備える。当業者によって理解されるであろうように、貧溶媒晶析は、概して、流体内の溶質の溶解度を低下させる、１つまたはそれを上回る溶媒の使用を指す。前述の晶析器（例えば、貧溶媒冷却晶析器）の組み合わせもまた、可能性として考えられる。他の晶析方法もまた、使用されてもよく、当技術分野において公知であろう。付加的晶析方法および／または晶析器の非限定的実施例は、反応晶析（例えば、流体の２つまたはそれを上回る成分間の反応が固体結晶の形成もたらす）、溶融晶析（例えば、流体が、同一または異なる温度で晶析を受ける、２つまたはそれを上回る溶質を備える）、蒸発晶析（例えば、温度を変動させ、流体内の溶質の濃度を増加させることによって、固体結晶が形成され得る）、および同等物を含む。いくつかの実施形態では、晶析器は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）晶析器を備える。ある実施形態では、晶析器は、ステンレス鋼晶析器を備える。他の材料もまた、可能性として考えられる。当業者は、晶析器として使用するために適切な材料（例えば、晶析器内に含有される１つまたはそれを上回る溶媒および／または溶液と化学的に互換性のある材料）を選択可能であろう。

【0094】

いくつかの実施形態では、析出器は、タンク等の容器を備える。ある実施形態では、析出器の容器は、約１００ｍＬ〜約１Ｌの内部体積を有する。いくつかの実施形態では、析出器の容器は、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約３５０ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、または少なくとも約７５０ｍＬの内部体積を有する。ある実施形態では、析出器は、約１Ｌ未満、約７５０ｍＬ未満、約５００ｍＬ未満、約３５０ｍＬ未満、または約２５０ｍＬ未満の内部体積を有する。

【0095】

ある実施形態では、析出ユニットは、混合器を備える。任意の好適なタイプの混合器が、使用されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、析出器は、析出器内の流体を撹拌するために使用され得る、インペラを備える（例えば、溶質の核生成を助長する）。インペラは、任意の好適なスピードで回転してもよい。例えば、ある場合には、プロペラインペラの回転スピードは、少なくとも約５０ｒｐｍ、少なくとも約１２０ｒｐｍ、少なくとも約２００ｒｐｍ、少なくとも約３２０、または少なくとも約５００ｒｐｍであってもよい。

【0096】

析出器は、ある場合には、特定の温度で動作するように構成されてもよい。例えば、析出器内の流体の温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、析出器内の流体の温度は、少なくとも約０℃、少なくとも約３℃、少なくとも約５℃、少なくとも約１０℃、少なくとも約２５℃、または少なくとも約５０℃であってもよい。ある実施形態では、析出器内の流体の温度は、約１００℃未満、約５０℃未満、約２５℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、または約３℃未満であってもよい。いくつかの実施形態では、析出器および／または晶析器を用いた温度は、動作の間、変化される。例えば、温度は、約０．１℃／分を上回るまたはそれに等しい率で変化（例えば、増減）してもよい。

【0097】

いくつかの実施形態では、流体が、特定の流率で析出器に添加されてもよい。ある実施形態では、流体は、約０．１ｍＬ／分〜約５ｍＬ／分の範囲の流率で析出器に添加される。ある場合には、例えば、析出器に添加される流体は、少なくとも約０．１ｍＬ／分、少なくとも約０．３ｍＬ／分、少なくとも約０．５ｍＬ／分、または少なくとも約２ｍＬ／分の流率を有してもよい。ある実施形態では、析出器に添加される流体は、約５ｍＬ／分未満またはそれに等しい、約２ｍＬ／分未満またはそれに等しい、約０．５ｍＬ／分未満またはそれに等しい、約０．３ｍＬ／分未満またはそれに等しい流率を有してもよい。

【0098】

ある実施形態では、流体は、所与の時間の量（例えば、バッチ時間）の間、析出器内に留まってもよい。ある場合には、流体は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、または少なくとも約２４時間、析出器内に留まってもよい。いくつかの実施形態では、流体は、約２４時間未満またはそれに等しい、約８時間未満またはそれに等しい、約４時間未満またはそれに等しい、または約２時間未満またはそれに等しい間、析出器内に留まってもよい。

【0099】

種々の溶媒が、析出器に添加されることができる（例えば、析出器内の溶質の相対飽和を制御するため）。例示的溶媒として、限定ではないが、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル、ｓｅｃ−酢酸ブチル、アセトン、イソプロパノール、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。貧溶媒は、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸ヘキシル、酢酸イソアミル、酢酸ペンチル、トルエン、４−メチル−２−ペンタノン、イソプロパノール、および／またはこれらの組み合わせを含むことができる。

【0100】

ある実施形態では、製剤器は、フィルタを備える。例えば、図３Ｂを参照すると、製剤器３０２は、随意のフィルタ３０６を備える。随意のフィルタ３０６は、導管３２４を介して、入力液体を受容するように構成されてもよい。導管３２４からの入力は、例えば、随意の析出器３０４および／または１つまたはそれを上回る上流モジュールから発生してもよい。例えば、随意のフィルタ３０６は、随意の析出器３０４の下流に位置することができる。いくつかの実施形態では、随意のフィルタ３０６は、図２Ａに図示されるモジュール１０２および／または１０４等の１つまたはそれを上回るモジュールの下流に位置することができる。

【0101】

いくつかの実施形態では、フィルタ３０６は、導管３２６を介して、第２の流体を受容するように構成されてもよい。ある実施形態では、有効医薬品原料を摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、有効医薬品原料を備える溶液を濾過する（例えば、フィルタ内で）ステップを含む。

【0102】

フィルタは、入力流れがフィルタを通して輸送されるにつれて、入力流れ内に含有される１つまたはそれを上回る成分を保持するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、フィルタは、サイズベースの濾過を行ってもよい。例えば、フィルタは、液体およびより小さい固体を通過させながら、あるカットオフサイズを超える断面寸法を有する材料を保持するように構成される、多孔性媒体を含んでもよい。ある実施形態では、フィルタは、保持される成分とフィルタとの間の化学相互作用に基づいて、濾過を行ってもよい。例えば、フィルタに入力される流れは、フィルタ内の媒体と化学的に相互作用する（したがって、フィルタによって保持される）、１つまたはそれを上回る実体を含有し得る一方、入力の残りの成分は、媒体と化学的に相互作用し得ない（したがって、フィルタを通して通過され得る）。

【0103】

ある実施形態では、フィルタは、膜を備える。フィルタ膜の非限定的実施例は、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ濾過膜、ポリフッ化ビニリデン膜、ポリテトラハイドロフロリド膜を含む、またはその他も、使用され得る。ある実施形態では、膜モジュール内の平均細孔サイズは、約０．１マイクロメートル〜約２マイクロメートルである。当業者は、フィルタにおいて使用するために好適な適切なフィルタを選択可能であろう。

【0104】

ある実施形態では、フィルタは、乾燥器を備える。例えば、フィルタは、ＰＴＦＥ−乾燥器を備えてもよい。いくつかの実施形態では、フィルタは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）乾燥器を備える。他の乾燥器もまた、可能性として考えられ、当業者に公知であろう。

【0105】

いくつかの実施形態では、フィルタは、特定の温度で動作するように構成されてもよい（例えば、溶媒を蒸発させるため）。例えば、フィルタは、約４０℃〜約８０℃の範囲の温度で動作してもよい。いくつかの実施形態では、フィルタは、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃、または少なくとも約７０℃の温度で動作してもよい。

【0106】

ある実施形態では、フィルタは、真空圧力（例えば、大気圧未満の圧力）下で動作してもよい。いくつかの実施形態では、真空圧力は、効果的濾過をもたらすために好適なレベルに維持されることができる。真空圧力が低すぎる場合、母液および／または洗浄剤は、十分に除去されず、真空圧力が高すぎる場合、ウェットケーキは、乾燥しすぎて、後続製剤ユニットに転送することができない。

【0107】

いくつかの実施形態では、化学生成物（例えば、結晶）は、ある時間量の間、フィルタ内に存在してもよい。ある実施形態では、化学生成物は、少なくとも約１０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、または少なくとも約４時間、フィルタ内に存在してもよい。

【0108】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるフィルタは、連続統合プロセス内で材料を順方向に移動させる際に重要であり得る、薬学上有効原料の純度およびスラリーの固形物負荷の精密な制御のために、超高速濾過手順ならびに複数の洗浄および希釈ステップを可能にするように構成されてもよい。

【0109】

いくつかの実施形態では、システムは、随意の第２の析出器を備える。随意の第２の析出器は、第２の析出器に流体的に直列に接続されるモジュールおよび／または別の製剤ユニットからの流体を受容するように構成されることができる。例えば、図３Ｂを参照すると、製剤器３０２は、随意の第２の析出器３０８を備えてもよい。随意の析出器３０４は、１つまたはそれを上回る上流モジュールおよび／または１つまたはそれを上回る付加的製剤ユニット等の１つまたはそれを上回る付加的構成要素に流体的に接続されてもよい。例えば、図３Ｂを参照すると、随意の第２の析出器３０８は、導管３３０を介して、入力液体を受容するように構成されてもよい。導管３２８からの入力は、例えば、１つまたはそれを上回る上流モジュールから発生してもよい。いくつかの実施形態では、第２の析出器は、晶析器であってもよい。例えば、第２の析出器は、前述の晶析器のいずれかであってもよい。

【0110】

いくつかの実施形態では、随意の第２の析出器３０８は、導管３３０を介して、第２の流体を受容するように構成されてもよい。ある実施形態では、有効医薬品原料を摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、有効医薬品原料を有効医薬品原料および薬学的に容認可能な担体を備える溶液から析出する（例えば、第２の析出器内で）ステップを含む。

【0111】

ある実施形態では、製剤器は、随意の第２のフィルタを備える。例えば、図３Ｂを参照すると、システム３０２は、随意の第２のフィルタ３１０を備える。随意の第２のフィルタ３１０は、導管３３２を介して、入力液体を受容するように構成されてもよい。導管３３２からの入力は、例えば、随意の析出器３０４および／または１つまたはそれを上回る上流モジュールから発生してもよい。例えば、随意の第２のフィルタ３１０は、随意の析出器３０４の下流に位置することができる。いくつかの実施形態では、随意の第２のフィルタ３１０は、図２Ａに図示されるモジュール１０２および／または１０４等の１つまたはそれを上回るモジュールの下流に位置することができる。

【0112】

いくつかの実施形態では、随意の第２のフィルタ３１０は、導管３３４を介して、第２の流体を受容するように構成されてもよい。ある実施形態では、有効医薬品原料を摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、有効医薬品原料を備える溶液を濾過する（例えば、第２のフィルタ内で）ステップを含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、製剤器は、溶解ユニットを備える。例えば、図３Ｂを参照すると、システム３０２は、随意の溶解ユニット３１２を備える。随意の溶解ユニット３１２は、導管３３６を介して、入力液体を受容するように構成されてもよい。導管３３６からの入力は、例えば、随意の析出器３０４、随意のフィルタ３０６、随意の第２の析出器３０８、随意の第２のフィルタ３１０、および／または１つまたはそれを上回る上流モジュールから発生してもよい。例えば、随意の溶解ユニット３１２は、第２のフィルタ３１０の下流に位置することができる。いくつかの実施形態では、随意の溶解ユニット３１２は、図２Ａに図示されるモジュール１０２および／または１０４等の１つまたはそれを上回るモジュールの下流に位置することができる。

【0114】

溶解ユニットは、ある場合には、フィルタに直列に流体的に接続されてもよい。いくつかの実施形態では、溶解ユニットは、フィルタによって生産される残余分の少なくとも一部を受容するように流体的に接続される。溶解ユニットは、溶解ユニットに供給される溶媒内の溶解物に供給される溶質を溶解するように構成されることができる。ある場合には、溶質は、有効医薬品原料であってもよい。

【0115】

いくつかの実施形態では、有効医薬品原料を摂取可能医薬品組成物に変換するステップは、薬学的に容認可能な担体等の薬学的に容認可能な賦形剤内の有効医薬品原料を溶解する（例えば、溶解ユニット内で）ステップを含む。

【0116】

溶解ユニットは、例えば、フィルタ内に形成される濾過された生成物を希釈し、例えば、濾過された生成物をより流動性にし、したがって、連続製造プロセスにおいて使用するためにより好適にするために使用されることができる。溶解ユニットは、例えば、生成物が希釈され得る（例えば、本明細書に説明されるように、溶媒を使用して）、タンクまたは他の好適なチャンバ等の任意の好適なユニットを含むことができる。溶解ユニットにおいて使用するために好適なユニットの実施例は、例えば、希釈タンクを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、製剤器は、１つまたはそれを上回る付加的製剤ユニットを備える。例えば、図３Ｂを参照すると、製剤器３０２は、付加的随意の製剤ユニット３１４を備える。随意の製剤ユニット３１４は、ある実施形態では、導管３４０を介して、入力液体を受容するように構成される。いくつかのそのような実施形態では、随意の製剤ユニット３１４は、導管３１８を介して、摂取可能医薬品組成物を出力するように構成される。

【0118】

いくつかの実施形態では、溶解ユニットから出力される希釈された流れは、付加的随意の製剤ユニットに輸送されることができる（例えば、図３Ｂでは、導管３４０を介して）。付加的随意の製剤ユニットは、有効医薬品原料を含有する上流生成物から摂取可能生成物を形成するために使用されることができる。付加的随意の製剤ユニットは、多様な構成要素を含み、摂取可能医薬品組成物を形成することができる。例えば、図３Ｂを参照すると、付加的随意の製剤ユニット３１４は、錠剤、摂取可能粉末、カプセル、注入可能溶液もしくは懸濁液、または任意の他の好適な形態の摂取可能医薬品組成物を生産するために使用される、押出器または他の粉末取扱システムを含み得る。ある実施形態では、付加的随意の製剤ユニットは、例えば、コーティングされた錠剤および／またはカプセルを生産するためのコーティング器を含むことができる。いくつかの実施形態では、付加的随意の製剤ユニットは、前述のように、混合器である。付加的随意の製剤ユニットによる処理後、摂取可能医薬品組成物（例えば、錠剤、カプセル、注入可能溶液、および／または懸濁液等）は、システムから輸送されることができる。ある実施形態では、付加的随意の製剤ユニット３１４が、摂取可能医薬品組成物を生産し、導管３１８を介して、摂取可能医薬品組成物を分注するように構成されてもよい。

【0119】

いくつかの実施形態では、製剤器内の１つまたはそれを上回る製剤ユニットは、付加的流体（例えば、第２の流体）を受容するように構成されてもよい。例えば、図３Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、析出器３０４は、導管３２２を介して、第２の流体を受容するように構成されてもよい。ある実施形態では、フィルタ３０６、晶析器３０８、フィルタ３１０、溶解ユニット３１２、および／または付加的製剤ユニット３１４は、それぞれ、導管３２６、３３０、３３４、３３８、および／または３４２を介して、第２の流体を受容するように構成されてもよい。第２の流体は、本明細書に説明されるように、ある場合には、溶媒、賦形剤、および／または結合剤を備えてもよい。いくつかの実施形態では、析出器３０４、フィルタ３０６、晶析器３０８、フィルタ３１０、溶解ユニット３１２、および／または付加的製剤ユニット３１４は、それぞれ、導管３２６、３３０、３３４、３３８、および／または３４２を介して、非摂取可能成分を医薬品含有混合物から出力するように構成される。

【0120】

一具体的実施形態では、製剤器３０２は、流体的に直列に接続される、複数の製剤ユニットを備える。図３Ｂを参照すると、システムは、ある場合には、流体的に直列に接続される、６つの随意の製剤ユニットを備えてもよい。いくつかのそのような実施形態では、システム３０２は、流体的に直列に接続される、析出器３０４と、フィルタ３０６と、晶析器３０８と、フィルタ３１０と、溶解ユニット３１２と、付加的製剤ユニット３１４とを備える。析出器３０４、フィルタ３０６、晶析器３０８、フィルタ３１０、溶解ユニット３１２、および製剤器３１４は、ある実施形態によると、随意であってもよい。他の実施形態では、製剤器３０２は、流体的に直列に接続される、１つまたはそれを上回る製剤ユニットのサブセットを備える（例えば、１つの随意の製剤ユニット、２つの随意の製剤ユニット、３つの随意の製剤ユニット、４つの随意の製剤ユニット、または５つの随意の製剤ユニット）。例えば、ある実施形態では、製剤器３０２は、析出器３０４と、フィルタ３０６と、溶解ユニット３１２とを備える。いくつかの実施形態では、製剤器３０２は、晶析器３０８と、フィルタ３１０と、溶解ユニット３１２とを備える。いくつかのそのような実施形態では、析出器３０４は、フィルタ３０６に直列に流体的に接続されてもよく、いくつかのそのような実施形態では、析出器３０４およびフィルタ３０６は、バイパスされ、晶析器３０８、フィルタ３１０、および溶解ユニット３１２が、図２Ａに図示されるモジュール１０２および／または１０４等の１つまたはそれを上回るモジュールに流体的に接続される。

【0121】

いくつかの実施形態では、前述のように、モジュールおよび／または製剤ユニットを通して輸送される流体は、溶媒を備える。好適な溶媒の非限定的実施例は、水、無機塩水溶液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、および酢酸アンモニウム）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩酸、アセトン、水酸化ナトリウム（水溶液）、またはそれらの組み合わせを含む。他の溶媒もまた、可能性として考えられる。当業者は、適切な溶媒を選択可能であろう。

【0122】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるシステムは、筐体内に含有されてもよく、および／または本明細書に説明される方法は、その中で実施されてもよい。当業者によって理解されるであろうように、筐体は、概して、少なくとも部分的に、機器の部品を封入する、フレームを指す。筐体は、任意の好適な材料であることができる。筐体材料の非限定的実施例は、鋼鉄、鉄、アルミニウム、プラスチック（例えば、ポリアクリル、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリスチレン）、ガラス、および／または木材を含む。いくつかの実施形態では、筐体は、開放される（すなわち、筐体は、筐体の１つまたはそれを上回る側に１つまたはそれを上回る開口部を備える）。ある実施形態では、筐体は、閉鎖される。

【0123】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明される合成システムが含有される、筐体は、比較的に小体積を占有する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に説明される合成システムが含有される、筐体は、システムが機能的形態に組み立てられる間、約１００フィート^３未満または約５０フィート^３未満の体積を占有する。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される合成システムが含有される、筐体は、システムが機能的形態に組み立てられる間、約１０フィート^２未満または約５フィート^２未満の占有面積を占有する。比較的に小体積および／または比較的に小占有面積を伴うシステムの使用は、ある実施形態によると、いくつかの利点を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態では、システムのコンパクトな性質は、比較的に可搬性にし、医薬品または他の化学生成物の生産を複数の場所において可能にすることができる。

【0124】

いくつかの実施形態では、筐体は、相互に並列に流体的に接続される少なくとも２つのユニット動作を備える第１のモジュールと、相互に並列に流体的に接続される少なくとも２つのユニット動作を備える第２のモジュールと、製剤器とを備える、機能的形態に組み立てられるシステムを含有し、筐体は、約１００フィート^３未満または約５０フィート^３未満の体積を占有する。いくつかの実施形態では、筐体は、相互に並列に流体的に接続される少なくとも２つのユニット動作を備える第１のモジュールと、相互に並列に流体的に接続される少なくとも２つのユニット動作を備える第２のモジュールと、製剤器とを備える、機能的形態に組み立てられるシステムを含有し、筐体は、約１０フィート^２未満または約５フィート^２未満の占有面積を占有する。いくつかのそのような実施形態では、筐体内の製剤器は、少なくとも１つの溶解ユニットと、少なくとも１つの析出器と、少なくとも１つのフィルタと、少なくとも１つの混合器とを備える。いくつかのそのような実施形態では、筐体内の製剤器は、少なくとも１つの溶解ユニットと、少なくとも２つの析出器と、少なくとも２つのフィルタと、少なくとも１つの混合器とを備える。

【0125】

前述のように、本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、有効医薬品原料（「ＡＰＩ」）を合成するために使用されることができる。本明細書で使用されるように、用語「有効医薬品原料」（「薬物」とも称される）は、疾患、障害、または他の臨床上認識される状態を治療するために、または予防目的のために、対象に投与され、対象の身体に臨床上有意な影響を及ぼし、疾患、障害、または状態を治療および／または防止する、薬剤を指す。有効医薬品原料は、限定ではないが、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ），Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １０ｔｈ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００１、Ｋａｔｚｕｎｇ， Ｂ． （ｅｄ．）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ， ８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２１， ２０００）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、および／またはＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， １７ｔｈ ｅｄ．（１９９９）もしくはその出版後の１８ｔｈ ｅｄ（２００６），Ｍａｒｋ Ｈ． Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ（ｅｄｓ．），Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、もしくは動物の症例におけるＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ９ｔｈ ｅｄ．，Ｋａｈｎ， Ｃ．Ａ．（ｅｄ．），Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２００５に列挙される薬剤を含む。好ましくは、必ずしもではないが、有効医薬品原料は、適切な政府当局または規制当局によってヒトまたは動物において使用するために安全かつ効果的であるとすでに見なされているものである。例えば、ヒト使用のために承認された薬物は、ＦＤＡによって２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１から３６１、および４４０から４６０下に列挙されており、参照することによって本明細書に組み込まれ、動物使用のための薬物は、ＦＤＡによって２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００から５８９下に列挙されており、参照することによって本明細書に組み込まれる。全列挙された薬物は、本発明による使用のために容認可能と見なされる。

【0126】

ある実施形態では、有効医薬品原料は、小分子である。例示的有効医薬品原料として、限定ではないが、抗癌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝血剤、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、鼻炎薬、鎮静剤、オピオイド、疼痛緩和剤、鎮痛剤、解熱剤、ホルモン、プロスタグランジン等が挙げられる。

【0127】

本明細書で使用されるように、用語「小分子」は、比較的に低分子量を有する、自然発生または人工的に作成された（例えば、化学合成を介して）分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物である（すなわち、炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、キラル中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環等）を含有してもよい。ある実施形態では、小分子の分子量は、最大約１，０００ｇ／モル、最大約９００ｇ／モル、最大約８００ｇ／モル、最大約７００ｇ／モル、最大約６００ｇ／モル、最大約５００ｇ／モル、最大約４００ｇ／モル、最大約３００ｇ／モル、最大約２００ｇ／モル、または最大約１００ｇ／モルである。ある実施形態では、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／モル、少なくとも約２００ｇ／モル、少なくとも約３００ｇ／モル、少なくとも約４００ｇ／モル、少なくとも約５００ｇ／モル、少なくとも約６００ｇ／モル、少なくとも約７００ｇ／モル、少なくとも約８００ｇ／モル、または少なくとも約９００ｇ／モル、または少なくとも約１，０００ｇ／モルである。前述の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／モルおよび最大約５００ｇ／モル）もまた、可能性として考えられる。

【0128】

ＡＰＩの非限定的実施例は、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジアゼパム、フルオキセチン、イブプロフェン、ドキシサイクリン、およびアトロピンを含む。当業者は、本開示を前提として、本明細書に説明される合成方法およびシステムは、他の医薬品有効原料に適用可能であろう。

【0129】

また、前述のように、本明細書に説明されるシステムおよび方法のあるものは、摂取可能医薬品組成物を生産するために使用されることができる。概して、摂取可能医薬品組成物は、有効医薬品原料および薬学的に容認可能な賦形剤を含む、それらの組成物を指す。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に容認可能な賦形剤」は、任意のタイプの非毒性かつ不活性の固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、もしくは製剤助剤を意味する。薬学的に容認可能な賦形剤としての役割を果たし得る材料のいくつかの非限定的実施例は、ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖類；トウモロコシの澱粉およびジャガイモの澱粉等の澱粉；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、およびアセチルセルロース等のセルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤蝋等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油等の油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；プロピレングリコール等のグリコール；エチルオレエートおよびエチルラウレート等のエステル；アガー；Ｔｗｅｅｎ８０等の洗剤；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；水（例えば、パイロジェンを含まない水）；等張生理食塩水；クエン酸、酢酸塩、リンゲル液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の互換性のある潤滑剤を含み、かつ着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、保存料、および酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って、組成物中に存在することができる。

【0130】

いくつかの実施形態では、摂取可能医薬品組成物は、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約５．０ｍｇ、または少なくとも約２０ｍｇの有効医薬品原料／ミリリットルの薬学的に容認可能な担体を備える。いくつかの実施形態では、有効医薬品原料は、薬学的に容認可能な担体中に溶解される。ある実施形態では、有効医薬品原料は、薬学的に容認可能な担体中に懸濁される。ある実施形態では、摂取可能医薬品組成物は、錠剤、丸薬、または液体の形態である。

【0131】

いくつかの実施形態では、システムは、少なくとも約１０００用量のＡＰＩ／日を生産するように構成される。ある実施形態では、システムは、少なくとも約２０００用量／日、少なくとも約４０００用量／日、少なくとも約８０００用量／日、少なくとも約１００００用量／日、または少なくとも約２００００用量／日を生産するように構成される。概して、当業者によって理解されるであろうように、用語「用量」は、概して、生物学的応答を刺激するために生物（例えば、人間、動物、植物、昆虫、および／またはバクテリア）に投与される、有効医薬品原料および／または薬物生成物の量を指す。ある実施形態では、システムは、少なくとも約２０グラム／日、少なくとも約５０グラム／日、少なくとも約１００グラム／日、少なくとも約２００グラム／日、または少なくとも約４００グラム／日の化学生成物（例えば、摂取可能医薬品組成物）を生産するように構成される。

【0132】

ある実施形態では、システムは、比較的に大量の有効医薬品原料を小占有面積内で生産するように構成される。例えば、ある場合には、システムは、少なくとも約５グラムの有効医薬品原料／平方フィート占有面積／日を生産するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、システムは、少なくとも約７ｇ／日／フィート^２、少なくとも約１０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約２０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約３０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約５０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約６０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約７０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約９０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約１００ｇ／日／フィート^２、少なくとも約１２０ｇ／日／フィート^２、少なくとも約１５０ｇ／日／フィート^２、または少なくとも約２００ｇ／日／フィート^２の有効医薬品原料／日／占有面積を生産するように構成される。ある実施形態では、システムは、少なくとも約１グラムの有効医薬品原料／筐体（例えば、前述のように）の立方フィート／日を生産するように構成される。例えば、いくつかの実施形態では、システムは、少なくとも約２ｇ／日／フィート^３、少なくとも約３ｇ／日／フィート^３、少なくとも約４ｇ／日／フィート^３、少なくとも約５ｇ／日／フィート^３、少なくとも約７ｇ／日／フィート^３、少なくとも約１０ｇ／日／フィート^３、少なくとも約１５ｇ／日／フィート^３、少なくとも約２０ｇ／日／フィート^３、または少なくとも約２５ｇ／日／フィート^３の有効医薬品原料／筐体の体積／日を生産するように構成される。

【0133】

以下の実施例は、本発明のある実施形態を例証するように意図されるが、本発明の全範囲を例示するものではない。

【実施例】

【0134】

（実施例１）
本実施例は、ある実施形態による、種々のユニット動作を含有するモジュールが複数の化学反応を行うように直列に配列されたシステムについて説明する。実施例２−５は、適切なモジュールおよびユニット動作および／またはバイパスの選択を通して、塩酸ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジアゼパム、およびフルオキセチンを生産するための図４Ａに図示される例示的システムの使用を実証する。

【0135】

以下により詳細に説明されるように、化学生成物を生産するため、ユニット動作（例えば、反応器または非反応器ユニット動作）またはバイパスが、特定の化学合成プロセスのための所望のシーケンスのユニット動作をもたらすために各モジュール内で選択された。図４Ａを参照すると、システム４００は、既存のユニット動作を切断する、および／または新しいユニット動作を化学合成システムに接続するのとは対照的に、単に、１つまたはそれを上回る弁（例えば、マニホールド内）を作動させ、既存の流体接続を再経路指定することによって、ある化学合成プロセス（例えば、塩酸ジフェンヒドラミンを製造するためのプロセス）と別の化学合成プロセス（例えば、リドカインを製造するためのプロセス）との間で切り替え得るように動作されることができる。

【0136】

システム４００は、流体的に直列に接続される、５つのモジュール（図４Ａでは、４２０、４４０、４６０、４７０、および４８０）を備えていた。システム４００はまた、１０のリザーバ（図４Ａでは、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、および４１０）を備え、これらは、化学合成プロセスを行うために使用される化学試薬および溶媒を保持するように構成された。システム４００はまた、流体的に直列に接続される、析出器４９２と、フィルタ４９３と、晶析器４９５と、フィルタ４９６と、溶解ユニット４９７と、製剤器４９９とを備えていた。析出器４９２は、モジュール４８０に流体的に直列に接続された。システムは、占有面積０．３１５ｍ^２および体積０．５５１ｍ^３を占有した。図４Ｂは、例示的システム４００の写真である。

【0137】

モジュール４２０は、それぞれ、導管４１１、４１２、および４１３を介して、流体をリザーバ４０１、４０２、および４０３から受容するように構成された。導管４１２および４１３は、マニホールド４２１に流体的に接続される導管４１６に継合された。導管４１１は、導管４２２に流体的に接続され、随意に、付加的流体をユニット動作４２３への入力流れに添加した。

【0138】

モジュール４２０は、マニホールド４２１およびマニホールド４３２によって並列に流体的に接続される、１０ｍＬ反応器４２３と、５ｍＬ反応器４２６と、３０ｍＬ反応器４２９と、バイパス導管４３１とを備えていた。マニホールド４２１は、化学合成プロセスの所望のステップを行うために、それぞれ、導管４２２、導管４２５、および導管４２８を介して、反応器４２３、反応器４２６、反応器４２９、および／またはバイパス導管４３１のうちの１つまたはそれを上回るものを選択するために使用された。導管４２４、導管４２７、および導管４３０は、流体的に接続され、流体（例えば、化学生成物）を、それぞれ、反応器４２３、反応器４２６、および反応器４２９からマニホールド４３２に出力するように構成された。

【0139】

モジュール４４０は、導管４３３を介して、モジュール４２０に流体的に直列に接続され、１つまたはそれを上回る流体をモジュール４２０、導管４１４を介してリザーバ４０４、および／または導管４１５を介してリザーバ４０５から受容するように構成された。導管４１４および導管４１５それぞれ、導管４４５および導管４４８に流体的に接続された。

【0140】

モジュール４４０は、マニホールド４４１およびマニホールド４５２によって並列に流体的に接続される、液−液膜分離器４４３と、１０ｍＬ反応器４４６と、３０ｍＬ反応器４４９と、バイパス導管４５１とを備えていた。液−液分離器は、化学的に耐性のポリマー材料（例えば、ＰＦＡ、ＥＴＦＥ、ＰＴＦＥ）内の湿潤部品と、剛性筐体（例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、他の好適な材料）と、半浸透性膜とを備えていた。液−液分離器は、占有面積約０．０５フィート^２を有していた。半浸透性膜は、平均細孔サイズ約０．５ミクロンを伴う、ＰＴＦＥ膜であった。分離器はまた、ＰＦＡ（厚さ約０．００２インチ）を備える、自己調整式圧力調整器を備えていた。反応器は、剛性アルミニウム筐体内に内蔵された定義された構造および寸法の内部管状ポリマーコイルを備えていた。マニホールド４４１は、化学合成プロセスの所望のステップを行うために、それぞれ、導管４４２、導管４４５、および導管４４８を介して、分離器４４３、反応器４４６、反応器４４９、および／またはバイパス導管４５１のうちの１つまたはそれを上回るものを選択するために使用された。導管４４４、導管４４７、および導管４５０は、流体的に接続され、第１の流体（例えば、化学生成物）を、それぞれ、分離器４４３、反応器４４６、および反応器４４９からマニホールド４５２に出力するように構成された。導管４５３は、分離器４４３に流体的に接続され、第２の流体を分離器４４３から除去するように構成された。

【0141】

モジュール４６０は、導管４５５を介して、モジュール４４０に流体的に直列に接続され、モジュール４４０、導管４５６を介してリザーバ４０６、および／または導管４５７を介してリザーバ４０から、１つまたはそれを上回る流体を受容するように構成される。

【0142】

モジュール４６０は、マニホールド４６１およびマニホールド４６６によって並列に流体的に接続される、混合器４６４と、バイパス導管４６２とを備えていた。マニホールド４６１は、化学合成プロセスの所望のステップを行うために、導管４６３を介して混合器４６４および／またはバイパス導管４６２のうちの１つまたはそれを上回るものを選択するために使用された。導管４５６および導管４５７は、混合器４６４に流体的に接続された。導管４６５は、流体的に接続され、流体（例えば、化学生成物）を、混合器４６４から、導管４６５を介して、マニホールド４６６に出力するように構成された。

【0143】

モジュール４７０は、導管４６７を介して、モジュール４６０に流体的に直列に接続され、１つまたはそれを上回る流体を、モジュール４６０、導管４５８を介してリザーバ４０８、および／または導管４５９を介してリザーバ４０９から受容するように構成された。導管４５８および導管４５９は、導管４６７に流体的に接続された。

【0144】

モジュール４７０は、マニホールド４７１およびマニホールド４７６によって並列に流体的に接続される、分離器４７４と、バイパス導管４７２とを備えていた。マニホールド４７１は、化学合成プロセスの所望のステップを行うために、導管４７３を介して分離器４７４および／またはバイパス導管４７２のうちの１つまたはそれを上回るものを選択するために使用された。導管４７５は、流体的に接続され、第１の流体（例えば、化学生成物）を、分離器４７４から、導管４７５を介して、マニホールド４７６に出力するように構成された。導管４７７は、分離器４７４に流体的に接続され、第２の流体を分離器４７４から除去するように構成された。

【0145】

モジュール４８０は、導管４９１を介して、モジュール４７０に流体的に直列に接続され、導管４９０を介して、１つまたはそれを上回る流体をモジュール４７０および／またはリザーバ４１０から受容するように構成された。導管４９１は、マニホールド４７６に流体的に接続された導管４７８と、導管４９０とに流体的に接続された。

【0146】

モジュール４８０は、マニホールド４８１およびマニホールド４８６によって並列に流体的に接続される、分離器４８４と、バイパス導管４８２とを備えていた。マニホールド４８１は、化学合成プロセスの所望のステップを行うために、導管４８３を介して分離器４８４および／またはバイパス導管４８２のうちの１つまたはそれを上回るものを選択するために使用された。導管４８５は、流体的に接続され、第１の流体（例えば、化学生成物）を、分離器４８４から、導管４８５を介して、マニホールド４８６に出力するように構成された。導管４８８は、分離器４８４に流体的に接続され、第２の流体を分離器４８４から除去するように構成された。導管４８７は、マニホールド４８６に流体的に接続された。析出器４９２は、導管４８７を介して、モジュール４８０に流体的に直列に接続された。析出器４９２は、最大体積４００ｍＬを伴う、ＨＤＰＥ析出器であった。

【0147】

流体は、析出器４９２から、流体的に直列に接続される、フィルタ４９３、晶析器４９５、フィルタ４９６、溶解ユニット４９７、および製剤ユニット４９９に輸送された。最終化学生成物（例えば、摂取可能医薬品組成物）は、導管４９８から出力された。

【0148】

以下により詳細に説明されるように、適切なリザーバおよびユニット動作が、１つまたはそれを上回る化学生成物を生産するために、システム内で選択された。同一システムは、以下に説明されるように、導管、モジュール、ユニット動作、もしくはリザーバを流体的に接続する、および／または流体的に切断せずに、化学合成毎に使用された。

【0149】

例証目的のために、リドカイン、ジアゼパム、および塩化ジフェンヒドラミンの形成において使用されるモジュールのみ、図４Ａに示される。モジュール４２０、モジュール４４０、モジュール４６０、モジュール４７０、およびモジュール４８０、ならびに析出器４９２、フィルタ４９３、晶析器４９５、フィルタ４９６、溶解ユニット４９７、および製剤ユニット４９９は、例証目的のために簡略化されており、図示されないが、１つまたはそれを上回る付加的ユニット動作（例えば、反応器および／または非反応器ユニット動作）、１つまたはそれを上回る付加的導管、および／または１つまたはそれを上回る付加的マニホールドを備えてもよいことに留意されたい。いくつかの実施形態では、導管４８７は、１つまたはそれを上回る付加的モジュールおよび／または製剤器に流体的に接続された。システム４００では、導管４８７は、析出器４９２に流体的に接続された。当業者は、１つまたはそれを上回る付加的化学生成物（例えば、ＡＰＩ）の合成もまた、本明細書に図示されないが、１つまたはそれを上回る付加的構成要素を伴って、もしくは伴わずに、本システムを用いて行われ得ることを容易に理解するであろう。

【0150】

図４Ａを参照すると、表１は、塩酸ジフェンヒドラミン、リドカイン、およびジアゼパムの合成のための各モジュール内で選択されたユニット動作を要約する。図４Ａを参照すると、表２は、塩酸ジフェンヒドラミン、リドカイン、およびジアゼパムの合成のための各リザーバの含有量を要約する。

【0151】

【表1】

【0152】

【表2】

【0153】

（実施例２）
本実施例は、図４Ａに図示され、実施例１に説明される、システム４００を使用した、塩酸ジフェンヒドラミンの連続合成および製剤について説明する。ここでは、表１に概略され、以下により詳細に説明されるように、モジュール４２０は、１０ｍＬ反応器を使用するために選択され、モジュール４４０は、バイパス導管４５１を使用するために選択され、モジュール４６０は、混合器４６４を使用するために選択され、モジュール４７０は、分離器４７４を使用するために選択され、モジュール４８０は、バイパス導管４８２を使用するために選択された。塩酸ジフェンヒドラミンの合成はさらに、図５に図示される。モジュール、ユニット動作、および／または導管が、塩酸ジフェンヒドラミンと、リドカイン（実施例３）、ジアゼパム（実施例４）、またはフルオキセチン（実施例５）の合成間で、システムに流体的に接続される、および／またはそこから切断されなかったことに留意することは、重要である。すなわち、新しいモジュール、ユニット動作、または導管は、システムに追加されず、モジュール、ユニット動作、または導管は、システムから除去されなかった。本実施例で利用されるいくつかのモジュール、ユニット動作、および／または導管は、簡略化目的のために図４Ａに図示されないが、本明細書に説明される。

【0154】

再び、図４Ａを参照すると、１０ｍＬ反応器４２３は、１８０℃で圧力２５０ｐｓｉ下、クロロジフェニルメタンと２−ジメチルアミノエタノールを反応させるために選択された。反応は、反応が５時間を上回って完了するバッチプロセス（例えば、類似基質に対してベンゼン中で１２５℃）と比較して、１５分以内に完了したことに留意されたい。過剰な２−ジメチルアミン−エタノールは、第四級アンモニウム塩を反応器４２３を通して搬送するために使用された。３Ｍの水性水酸化ナトリウムが、１４０℃に予加熱され、塩酸を急冷するために、反応器４２３後、導管４５６を介して注入された。粗製ジフェンヒドラミンの抽出が、任意の残りの２−ジメチルアミノエタノールを除去するために、ヘキサンおよび水の同時注入によって、背圧調整器（ＢＰＲ）後に行われた。ジフェンヒドラミンは、次いで、導管４６７に流体的に接続される、抽出効率を改良するための短充填層カラムを通して通過され（また、図５も参照）、有機相が、重力動作式液−液分離器４７４の選択を介して、水性廃棄物から分離された。ヘキサン中の粗製ジフェンヒドラミン（８２％収率）が、次いで、活性炭を通して濾過後、さらなる処理および製剤のために、析出器４９２に運搬された。

【0155】

過剰な２−ジメチルアミノエタノールおよび高温（すなわち、第四級アンモニウム中間体の融点を上回る温度）の組み合わせは、処理された材料を管状反応器内で流動させ続けることを可能にすることに留意されたい。

【0156】

下流プロセスにおける第１のステップは、塩を形成するための塩酸を用いた粗製ジフェンヒドラミン（例えば、粗製遊離塩基溶液）の析出であった。約３００ｍＬの粗製遊離塩基溶液が、析出器４９２の中に圧送され、１０℃まで冷却された。ジエチルエーテル中塩酸溶液（０．５Ｍ）が、次いで、１：１モル比が得られるまで、２００ｒｐｍで撹拌しながら、０．５ｍＬ／分の率で添加された。酸の添加が完了後、スラリーが、１時間、撹拌された。析出された塩は、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ濾過膜を伴うＨＤＰＥベースの乾燥器を備える、フィルタ４９３を通して濾過された。濾過された材料は、１００ｍＬの冷温ヘキサンを用いて洗浄され、次いで、室温で１時間、真空下で同一ユニット内で乾燥された。乾燥された粗製塩は、次いで、濃度が１９６．５ｍｇ／ｍＬとなるように、６０℃でイソプロパノール中に溶解された。高圧における事前に加熱されたイソプロパノールの逆流が、そうでなければ容易に行われなかったであろう、大量のジフェンヒドラミン塩の輸送を可能にした。溶液は、次いで、１２０ｒｐｍで回転するプロペラタイプインペラを装備するＨＤＰＥ晶析器を備える晶析器４９５内で晶析された。イソプロパノールからのジフェンヒドラミンの制御された晶析は、溶液が高温時、イソプロパノールが溶媒として作用するが、冷却時、貧溶媒となるために達成された。典型的には、そのような溶液が流動し得ること、および／またはイソプロパノールが良好な貧溶媒としての役割を果たすであろうことは、予期されないであろう。溶液は、１℃／分で最終温度５℃まで冷却された。得られたスラリーは、次いで、乾燥温度７０℃で、フィルタ４９６内で濾過および乾燥された。精製および乾燥された結晶は、次いで、水中で溶解され、濃縮物を溶解タンク４９７内にもたらした。濃縮物は、次いで、最終投薬量濃度２．５ｍｇ／ｍＬまで製剤タンク４９９内で希釈された。本液体製剤の液体の１用量は、濃度２．５ｍｇ／ｍＬで５．０ｍｌである。最終投薬量形態の純度は、ＨＰＬＣを使用して測定され、ＵＳＰ規格に準拠した。

【0157】

（実施例３）
本実施例は、図４Ａに図示され、実施例１に説明される、システム４００を使用した、リドカインの連続合成および製剤について説明する。ここでは、表１に概略され、以下により詳細に説明されるように、モジュール４２０は、１０ｍＬ反応器４２３を使用するために選択され、モジュール４４０は、３０ｍＬ反応器４４９を使用するために選択され、モジュール４６０は、バイパス導管４６２を使用するために選択され、モジュール４７０は、分離器４７４を使用するために選択され、モジュール４８０は、バイパス導管４８２を使用するために選択された。リドカインの合成はさらに、図６に図示される。

【0158】

リドカインの生産は、図６にさらに図示されるように、全て１つの連続フローにおける、連続２ステップ合成および１ステップ合成後抽出／分離から成った。合成の第１のステップは、１２０℃における１０ｍＬ反応器４２３内でのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中の２，６−キシリジンとクロロアセチルクロリドの直接アミド化であった。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中のクロロアセチルクロリドの時間依存分解は、原位置で溶液を形成するための両化学物質の流れを混合することによって回避された。アミド化に応じて、ＫＯＨとジエチルアミンの混合物が、前のステップで生成されたＨＣｌを急冷し、第三級アミン部分をリドカイン中に形成するために導入された。混合物は、温度１３０℃（ジエチルアミン（５５℃）およびいくつかの他の溶媒（メタノールおよび水）の沸点をはるかに上回る）で３０ｍＬ反応器４４９に添加された。反応は、５分以内に完了した（還流トルエン中６０分を上回る、または還流ベンゼン中４〜５時間を要求する、バッチ反応と比較して）。

【0159】

ＭｅＯＨとＨ_２Ｏの最適比は、全中間体、副産物、および最終生成物を溶解するために重要であった。２つの反応は、２，６−キシリジンからリドカインへの完全変換（ＨＰＬＣに従って９９％）に到達するために、２２．４分を要した。極性溶媒ＮＭＰの使用を通した２，６−キシリジンとクロロアセチルクロリドとの間のアミド化は、著しく高濃度で短反応時間を可能にし、典型的には、小占有面積内で予期されないであろう、高生産性をもたらしたことに留意されたい。

【0160】

比較的に純リドカイン溶液を下流動作に送達し、精製を可能な限り単純に保つために、非常に効率的抽出が、設計された。混合された塩化ナトリウムおよびアンモニウム水溶液（２ｍＬ／分）およびヘキサン（３ｍＬ／分）が、導管４５９と４６７の交差合流点を通して流出流れの中に注入された（１．６５ｍＬ／分）。導管４６７（また、図６も参照）に流体的に接続されるホウケイ酸ビーズを伴う充填層カラムの含有は、物質移動を増加させ、ヘキサン中の粗製リドカインが、分離器４７４内のインライン重力液−液分離に応じて得られた。合成／精製シーケンスは、インライン赤外線分光法を介して、リアルタイムで監視された。定常状態は、６０分後に到達され、約９０％収率のリドカインが得られ、ヘキサン中０．１１Ｍ溶液として下流ユニットに送達された（３ｍＬ／分）。

【0161】

析出が、３２０ｒｐｍで撹拌されるプロペラインペラを用いて、１０℃で析出器４９２内で行われた。いったん２５０ｍＬの粗製溶液が、析出ユニットの中に完全に圧送されると、８２．５ｍＬのジエチルエーテル中０．５ＭＨＣｌが、流率０．１ｍＬ／分で添加された。ＨＣｌと粗製のモル比は、１．５：１であった。塩酸リドカインが、８時間の保持時間後に得られ、収率約９５％および純度９３．６％であった。

【0162】

スラリーは、次いで、フィルタ４９３の中に排出された。母液（ＭＬ）が濾過された後、結晶は、ＭＬを濾過しながら、２５０ｍＬのヘキサンを用いて洗浄された。いったん洗浄液体（ＷＬ）が濾過されると、生産されたフィルタケーキは、６０分間、５０℃におけるフィルタ内で真空下乾燥された。

【0163】

再晶析が、次いで、貧溶媒（例えば、ヘキサン）冷却晶析プロセス（５０℃〜５℃の冷却）と５℃で２時間の保持時間を併用して、晶析器４９５内で行われた。アセトン／イソプロパノール（９６：４）の混合物が、溶媒として使用された。ヘキサン（４０体積％）が、１℃／分で冷却しながら、５０℃で流率２ｍＬ／分を用いて添加された。晶析器は、２００ｒｐｍでプロペラインペラを用いて撹拌された。初期濃度は、３４．６ｍｇ／ｍＬであった。５℃で２時間の保持時間後、純度９７．７％を伴う収率８７．６％が、達成された。

【0164】

精製された結晶は、次に、フィルタ４９６の中に排出された。ＭＬが濾過された後、結晶は、ＭＬを濾過しながら、１００ｍＬのヘキサン（晶析器の中に圧送される）を用いて洗浄された。いったんＷＬが濾過されると、フィルタケーキは、５０℃で１２０分間、フィルタ４９６内で真空乾燥された。いったん乾燥が終了すると、水中４％カルボキシメチルセルロースナトリウムを備える５０ｍＬの予混合された溶液が、結晶を溶解ユニット４９７内に再懸濁させ、撹拌率２００ｒｐｍで溶解するために添加された。溶液は、製剤タンク４９９の中に排出された。

【0165】

濃度は、超音波プローブを採用して検証され、次いで、最終投薬量２０ｍｇ／ｍＬまで希釈された。

【0166】

（実施例４）
本実施例は、図４Ａに図示され、実施例１に説明される、システム４００を使用した、ジアゼパムの連続合成および製剤について説明する。ここでは、表１に概略され、以下により詳細に説明されるように、モジュール４２０は、１０ｍＬ反応器４２３を使用するために選択され、モジュール４４０は、１０ｍＬ反応器４４６を使用するために選択され、モジュール４６０は、バイパス導管４６２を使用するために選択され、モジュール４７０は、分離器４７４を使用するために選択され、モジュール４８０は、分離器４８４を使用するために選択された。ジアゼパムの合成はさらに、図７に図示される。

【0167】

ジアゼパムの生産のための合成は、図７にさらに図示されるように、３ステップ連続プロセスを伴った。１０ｍＬ反応器４２３および１０ｍＬ反応器４４６が、選択され、それぞれ、９０℃および１３０℃で動作された。ブロモアセチルクロリドが、反応器４４６の詰まりを防止し、故に、ジアゼパムの高出力を確実にし、広範な塩形成を生じさせずに、非常に効率的アミノ化／分子内イミン形成を低水率（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝９：１）で可能にするために、クロロアセチルクロリドの代わりに利用された。最適条件下、出発材料の変換は、９５％を上回り、ジアゼパムを７８％収率で生産した（ＨＰＬＣ）。粗製混合物の分析は、出発５−クロロ−２−（メチルアミン）ベンゾフェノン中間体ハロゲン化物、およびその加水分解付加物、ならびに二量体／三量体を含む、いくつかの副産物を呈した。

【0168】

ジアゼパムは、概して、水中で難溶性であって、さらに、２連続ステップにおけるジアゼパムの合成は、有機溶媒中で難溶性のいくつかの異なる塩を生成することに留意されたい。最適試薬（例えば、ブロモアセチルクロリド）および最適溶媒組み合わせ（例えば、水、ＮＭＰ、および／またはＭｅＯＨ）の使用は、システムを詰まらせることなく、１つの連続フローにおいてジアゼパムの生産を可能にした。加えて、反応は、アンモニア（−３３℃）およびプロセスにおいて使用されるいくつかの他の溶媒（例えば、メタノールおよび水）の沸点をはるかに上回る１３０℃で１０ｍＬ反応器４４６内で実施された。反応は、５分以内に完了した（類似基質に対してメタノール中２４時間を上回って要求されるバッチプロセスと比較して）。

【0169】

後続連続精製設定は、そのうちのいくつかは、ジアゼパム自体と非常に類似特性（例えば、溶解度、ｐＫａ等）を有する、全副産物および不純物を効率的に除去するために設計された。精製設定の組み合わせられる３つの連続段階は、抽出および濾過から成った。水性塩化ナトリウム（２０重量％）および酢酸エチルを用いた反応混合物の第１の連続の抽出は、ジアゼパムをプロセスにおいて生成された水溶性副産物から分離し、次いで、無水酢酸抽出物が、暗色副産物（例えば、二量体および三量体）を除去するために、導管４６７に流体的に接続され、活性炭が装填された、カートリッジを通して通過された。本時点で、インラインシリコン赤外線（ＩＲ）プローブが、リアルタイム監視のために挿入された。最後に、水性ＨＣｌ（４Ｍ）を用いた連続抽出が、行われ、有機不純物（酢酸エチル中）をジアゼパムの共役酸（水中）から分離した。連続分離は、重力ベースの液−液分離器を使用して実施された。プロセスは、水中塩酸ジアゼパム（０．１Ｍ）をもたらし、高度な精製のために、次のモジュールに運搬された。

【0170】

析出は、３２０ｒｐｍで撹拌されるプロペラインペラを用いて、１０℃で析出器４９２内で行われた。いったん２５０ｍＬの粗製溶液が析出器の中に完全に圧送されると、９３ｍＬの２８％水性水酸化アンモニウムが、流率０．３ｍＬ／分で添加された。全体的保持時間は、２４時間であって、収率約９５％および純度９６．７％であった。析出器からのスラリーは、フィルタ４９３の中に排出された。母液（ＭＬ）が濾過された後、結晶は、ＭＬを濾過しながら、２５０ｍＬの水（析出器の中に圧送された）を用いて洗浄された。いったん洗浄液体（ＷＬ）が濾過されると、得られたフィルタケーキは、５０℃で６０分間、フィルタ４９３内で真空乾燥された。再晶析は、２時間の保持時間および溶媒としてのジメチルポリシロキサン（ＤＭＳＯ）を用いて、２５℃における貧溶媒（水）晶析を使用して晶析器４９５内で実施された。水（７０体積％）が、流率２ｍＬ／分で添加された。晶析器は、２００ｒｐｍでプロペラインペラを用いて撹拌された。生産された初期濃度は、２１．６ｍｇ／ｍＬであった。２５℃における２時間の保持時間後、ジアゼパムは、９３．６％（１０４．３％純度）で得られた。次に、スラリーは、フィルタ４９６の中に排出された。ＭＬが濾過された後、結晶は、ＭＬを濾過しながら、１００ｍＬの水（晶析器の中に圧送された）を用いて洗浄された。いったんＷＬが濾過されると、得られたフィルタケーキは、６０℃で２４０分間、フィルタ４９６内で真空乾燥された。乾燥後、４０ｍＬのエタノールが、結晶を溶解ユニット４９７内に再懸濁させ、撹拌率２００ｒｐｍで溶解するために添加された。溶液が製剤タンク４９９の中に排出されると、濃度が、７．８３ｍｇ／ｍＬであることが超音波を使用して測定され、次いで、オペレータによって、最終用量濃度５．２６３ｍｇ／ｍＬに調節された。オペレータはまた、最終用量濃度１ｍｇ／ｍＬ（１９体積％エタノールを備える）を得るために、濃縮されたジアゼパム／エタノール溶液を水で希釈し得る。

【0171】

（実施例５）
本実施例は、実施例１に説明されるシステムを使用した、フルオキセチンの連続合成および製剤について説明する。以下に説明されるように、反応器、ユニット動作、およびバイパスが、適切な反応ステップを行うためにシステム４００（図８）から選択された。

【0172】

モジュール、ユニット動作、および／または導管が、フルオキセチンと、塩酸ジフェンヒドラミン（実施例２）、リドカイン（実施例３）、またはジアゼパム（実施例４）の合成の間で、システムに流体的に接続される、および／またはそこから切断されなかったことに留意することは、重要である。すなわち、新しいモジュール、ユニット動作、または導管は、システムに追加されず、モジュール、ユニット動作、または導管は、システムから除去されなかった。本実施例で利用されるいくつかのモジュール、ユニット動作、および／または導管は、簡略化目的のために図４Ａに図示されないが、本明細書に説明される。例えば、フルオキセチンの合成および製剤は、流体的に接続されるが、図４Ａに図示されない、４つの反応器、４つの分離器、熱交換器、および分子ふるいを選択することによって、図４Ａに図示されるようなシステム４００を利用した。

【0173】

克服すべき重要な課題は、順方向化学互換性のためにインラインで反応を行う能力（加圧された液体／液体抽出、２５０ｐｓｉ）、抽出の効率、内部流体圧力の精密な制御（膜分離器を用いた液体／液体抽出を可能にするための単一チャンバ多重入口圧力調整器）、固体形成（アルミン酸塩、ＫＯＨ、ＫＦ）の対処、反応溶媒中の水の存在、反応遅延率（最終ステップにおけるトルエンの存在）、および粗製ＡＰＩを下流処理のために直接輸送可能かつ使用可能な溶液として得ることが含まれた。

【0174】

フルオキセチンの合成の連続フローは、図８により詳細に図示されるように、５ｍＬ渦巻反応器（図８では反応器Ｉ）内で実施された３−クロロプロピオフェノン（トルエン中３Ｍ）のＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ）還元から開始した。３−クロロプロピオフェノンは、飽和に近づいた。還元は、室温で平滑に行われ、０．３６ｍｍｏｌ／分スケール（９６％収率）で１０分以内に到達した。

【0175】

アルミニウム塩は、後続アミノ化反応と互換性がなく、したがって、除去を要求した。しかしながら、その急冷（４ＭＨＣｌ水溶液）によって、大量の固体を生成された。超音波変換器は、塩の高速溶解、故に、連続動作を可能にした。２段階インライン抽出および分離シーケンスが、水性廃棄物およびガスをＤＩＢＡＬ分解から除去するために、連続膜液−液分離器（ＳＥＰｍＩおよびＩＩ、図８）を用いて実装された。水性４ＭＨＣｌの第２の流れが、ＳＥＰｍＩＩ前にシステムに注入され、完全急冷を可能にした。中間体アルコールが、分離後、９１％収率で得られた。

【0176】

中間体アルコール（主要トルエン流れ中０．７５Ｍ）が、次いで、反応器ＩＩＩ（図８）に指向され、ここで、水性メチルアミン（１１．５Ｍ、１５等量）と反応した。セグメントフロー状態は、水性液滴からトルエンに向かうメチルアミンの高速移動と、また、アンモニウム塩の溶媒和も可能にした。出発アルコールの変換は、１４０℃に設定された１０ｍＬ渦巻反応器内で１０分の滞留時間後、９３％に到達した（８９％収率）。１４０℃の反応温度は、メチルアミンおよび使用される溶媒（例えば、メタノールおよびトルエン）のうちのいくつかの沸点をはるかに上回る（メチルアミンの臨界点に近い）。反応は、１０分以内に完了した。

【0177】

第３の分離ステップは、特に、後続ＳＮ_Ａｒ反応に照らした抽出の対比的必要性に起因して困難であった。トルエン中の所望のアミノアルコールの難溶性および反応器出口におけるエマルションの形成は、効率的インライン分離（抽出後３３％収率）を阻む一方、ＳＮＡｒは、特に、水溶性極性溶媒の使用に依存し、疎水性溶媒は、反応性を非常に妨害した。したがって、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が、抽出溶媒として使用された。水性層を塩化ナトリウム（２０重量％）でイオン化することによって、ＴＨＦは、水不溶性となり、芳香族置換を妨害せずに、アミノアルコールを効率的に抽出した（インライン分離後９０％）。ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびスルホラン等の他の溶媒も調査されたが、いずれも、中間体アミノアルコールの抽出に失敗する、または詰まりを生じさせるかのいずれかであった。

【0178】

抽出は、効率的であったが、ＴＨＦ中のＨ_２Ｏ溶解度は、無視不可能なものであって、水およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの共存は、ＫＯＨの析出および反応器ＩＶ内の詰まりにつながった。第７のモジュール内の分子ふるい（ＭＳ、４Å、図８）の選択は、本結果を回避した。

【0179】

反応器ＩＩＶ（１０ｍＬ、１４０℃）のすぐ上流で、アミノアルコールの乾燥および予加熱された流れが、それぞれ、０．２５Ｍおよび０．０５ＭのＤＭＳＯ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／１８−クラウン−６と、ＤＭＳＯ中４−フルオロベンゾトリフルオライド（０．２４Ｍ）の連続流れと接触され、粗製フルオキセチンをもたらした。

【0180】

反応器ＩＶのすぐ下流で、水の流れが、ＢＰＲの前に注入され、フッ化カリウムおよび他の塩の析出を回避し、ＢＰＲの詰まりを防止した。主要流出物が、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の流れによって抽出され、有機相が、最終重力動作式液−液分離器を介して、水性廃棄物から分離された。ＴＢＭＥ中の粗製フルオキセチンが、次いで、さらなる処理および製剤のために、流率４．６ｍＬ／分および濃度７．５ｍｇ／ｍＬで上流から下流ユニットに運搬された。圧力調整の精密な制御は、重要な考慮事項であった。

【0181】

析出は、３２０ｒｐｍで撹拌されるプロペラインペラを用いて、析出器４９２内で３℃で行われた。析出器には、粗製溶液が圧送される前に、約５０ｍｇのフルオキセチンＨＣｌシード結晶が装填された。いったん３００ｍＬの粗製溶液が析出器の中に圧送されると、１０ｍＬのジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ溶液が、流率０．５ｍＬ／分で添加された。次いで、６０ｍＬのヘキサン（貧溶媒）が、流率０．５ｍＬで添加され、溶液中の塩酸フルオキセチンの溶解度を低下させた。結果として生じるスラリーは、少なくとも８時間、溶液中にとどまらされた。析出された塩は、次いで、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ濾過膜を伴うＨＤＰＥから作製される特別に構築されたフィルタ／乾燥器ユニットを使用して濾過され、フィルタ４９３内で２５０ｍＬのヘキサンを用いて洗浄された。いったん洗浄液体（ＷＬ）が濾過されると、結果として生じるフィルタケーキは、５０℃で６０分間、フィルタ４９３内で真空乾燥された。

【0182】

乾燥された粗製塩は、次いで、５０^ｏＣでアセトン中に溶解され、溶液は、１２０ＲＰＭで回転するＰＴＦＥプロペラタイプインペラを装備するＨＤＰＥ晶析器内の晶析器４９５において晶析された。再晶析が、２段階貧溶媒（ヘキサン）冷却晶析プロセス（５０℃〜５℃の冷却）において行われ、５℃で２時間の保持時間を伴った。ヘキサン（３７．５％）が、５０℃で添加され、１℃／分で冷却された。段階１における濃度は、２６．３ｍｇ／ｍＬであって、段階２では、２１．２ｍｇ／ｍＬであった。両段階の平均収率は、７４％であって、それぞれ、純度９３．０および１０２．０％を伴った。

【0183】

結果として生じるスラリーは、次いで、フィルタ４９６内で７０℃で濾過および乾燥された。精製および乾燥された結晶は、次いで、水中で溶解され、溶解ユニット４９７内に濃度４ｍｇ／ｍＬをもたらした。そのような製剤を用いる場合、５ｍＬは、１用量、すなわち、２０ｍｇの塩酸フルオキセチンを表す。最終投薬量形態の純度は、ＨＰＬＣを使用して測定され、ＵＳＰ規格に準拠した。

【0184】

（実施例６）
表３は、実施例２−５に説明されるように、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジアゼパム、およびフルオキセチンの合成のために使用されるシステムの投薬量および合成率を要約する。

【0185】

典型的には、リドカインの単一１０００グラムバッチ生産は、約５００リットルのヘキサンと、少なくとも１０００リットルバッチ反応器（例えば、液−液抽出／分離ステップのため）とを要求するであろう。対照的に、本明細書に説明されるシステムは、占有面積約０．５５１ｍ^３（５５１リットル）を占有する完全システム内でコンパクトな連続液−液分離器を用いて、１０００グラムのリドカインの分離を持続させた。

【0186】

【表3-1】

【0187】

【表3-2】

【0188】

本発明のいくつかの実施形態を本明細書で説明および図示したが、当業者であれば、本明細書で説明される機能を果たし、および／または、結果および／または利点のうちの１つまたはそれを上回るものを得るための種々の他の手段および／または構造を容易に想定し、そのような変形例および／または修正のそれぞれは、本発明の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書で説明される全パラメータ、寸法、材料、および構成は、例示的となるように意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される、１つまたは複数の具体的用途に依存することを、容易に理解するであろう。当業者であれば、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書で説明される本発明の具体的実施形態の多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、一例のみとして提示され、添付の請求項およびその同等物の範囲内で、具体的に説明および請求される以外の方法で本発明が実践されてもよいことを理解されたい。本発明は、本明細書で説明される、各個別特徴、システム、部品、材料、および／または方法を対象とする。加えて、そのような特徴、システム、部品、材料、および／または方法が相互に矛盾していなければ、２つまたはそれを上回そのような特徴、システム、部品、材料、および／または方法の任意の組み合わせが、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書および本請求項で使用されるような、「１つの」という不定冠詞は、明確にそれとは反対に示されない限り、「少なくとも１つの」を意味すると理解されたい。

【0189】

本明細書および本請求項で使用されるような、「および／または」という語句は、そのように結合される要素、すなわち、ある場合では接合的に存在し、他の場合では離接的に存在する要素の「いずれか一方または両方」を意味すると理解されたい。明確にそれとは反対に示されない限り、「および／または」という節によって具体的に識別される要素と関係するか、無関係であるかにかかわらず、それらの具体的に識別される要素以外に、他の要素が随意で存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」の参照は、「〜を備える」等の非制約的な用語と併せて使用されると、一実施形態では、ＢのないＡ（随意でＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、ＡのないＢ（随意でＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（随意で他の要素を含む）等を指す。

【0190】

本明細書および本請求項で使用されるような、「または」は、上記で定義されるような「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、一覧中のアイテムを分離するときに、「または」あるいは「および／または」は、包括的であるとして解釈されるものであり、すなわち、少なくとも１つを含むが、多数の要素または要素の一覧のうちの２つまたはそれを上回るものと、随意で、付加的な非記載アイテムも含む。「〜のうちの１つのみ」または「〜のうちの正確に１つ」等、明確にそれとは反対に示される用語のみ、または、請求項で使用されるときに、「〜から成る」が、多数の要素または要素の一覧のうちの正確に１つの包含を指す。一般に、本明細書で使用されるような「または」という用語は、「いずれか一方」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」、または「〜のうちの正確に１つ」等、排他性の用語が先行すると、排他的代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）としてのみ解釈されるものである。「本質的に〜から成る」は、請求項で使用されると、特許法の分野で使用されるような、その通常の意味を有するものである。

【0191】

本明細書および本請求項で使用されるような、１つまたはそれを上回る要素の一覧を参照した「少なくとも１つ」という語句は、要素の一覧中の要素のうちのいずれか１つまたはそれを上回るものから選択される、少なくとも１つの要素を意味するが、要素の一覧内で具体的に記載される、あらゆる要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含むとは限らず、要素の一覧中の要素の任意の組み合わせを除外しないことを理解されたい。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素の一覧内で具体的に識別される要素と関係するか、無関係であるかにかかわらず、それらの具体的に識別される要素以外の要素が随意で存在してもよいことも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＡ（随意でＢ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、Ａが存在しない、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＢ（随意でＡ以外の要素を含む）を指し、さらに別の実施形態では、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＡ、および、随意で２つまたはそれを上回るものを含む、少なくとも１つのＢ（随意で他の要素を含む）等を指すことができる。

【0192】

請求項ならびに上記の明細書では、「〜を備える」、「〜を含む」、「〜を担持する」、「〜を有する」、「〜を含有する」、「〜を伴う」、「〜を保持する」および同等物等の全移行句は非制約的である、すなわち、「〜を含むがそれらに限定されない」を意味すると理解されたい。「〜から成る」および「本質的に〜から成る」という移行句のみが、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ， Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３に規定されているように、それぞれ、制約的または半制約的な移行句となるものである。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】