特許 6789962 ＣＤＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6789962

(24)【登録日】2020年11月6日

(45)【発行日】2020年11月25日

(54)【発明の名称】ＣＤＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20201116BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20201116BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201116BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20201116BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201116BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04CSP

   C07D487/04 141

   A61K31/53

   A61K31/5377

   A61K45/00

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P31/00

   A61P35/02

【請求項の数】30

【全頁数】189

(21)【出願番号】特願2017-546949(P2017-546949)

(86)(22)【出願日】2016年3月8日

(65)【公表番号】特表2018-507877(P2018-507877A)

(43)【公表日】2018年3月22日

(86)【国際出願番号】IB2016051302

(87)【国際公開番号】WO2016142855

(87)【国際公開日】20160915

【審査請求日】2019年3月4日

(31)【優先権主張番号】1128/CHE/2015

(32)【優先日】2015年3月9日

(33)【優先権主張国】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】512332149

【氏名又は名称】オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＵＲＩＧＥＮＥ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】サマジダール，ササンタ

(72)【発明者】

【氏名】ポダトーリ，ラマル

(72)【発明者】

【氏名】マッカジー，サブヘンドゥ

(72)【発明者】

【氏名】ゴスワミ，ラジーブ

【審査官】 奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 欧州特許出願公開第０２６３４１９０（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２９１４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１４９１６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５２０２８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０６３０６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Kwiatkowski, Nicholas 他，Targeting transcription regulation in cancer with a covalent CDK7 inhibitor，Nature (London, United Kingdom)，２０１４年，511(7511)，616-620

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３１／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式（Ｉ）の化合物：

【化1】

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または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体であって、
ここで、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、１，３−フェニレン、

【化2】

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であり；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、あるいはヘテロアリールであり；
Ｒ_１は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ_２は、随意置換されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；ここで、随意置換基はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、またはハロアルキルであり；
それぞれ独立状態のＲ_３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、あるいはハロアルキルであり；
それぞれ独立状態のＲ_４は、−（ＮＨ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、（ＮＨ）_ｑ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂ、

【化3】

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であり；
ここでそれぞれ独立状態のＲ_５とＲ_５”は水素またはアルキルであり；Ｒ_５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキルまたは−ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_６は水素またはアルキルであり；
Ｒ_ａとＲ_ｂは独立して水素またはアルキルであり；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する随意置換された複素環を形成し；その随意置換基は、１つ以上のアルキルまたはハロであり；
Ｌ_１は−Ｏ−、または、−ＮＨ−であり；
Ｌ_２は不在または随意置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、そのアルキレンの１つ以上のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_７）−またはシクロアルキレンで随意かつ独立して置換され；Ｒ_７は水素またはアルキルであり；
ｍは０〜１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１であり；そして
ｑは０〜１である、化学式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体。

【請求項2】

前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＡ）の化合物、

【化4】

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であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項3】

前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＢ）の化合物、

【化5】

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であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項4】

前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＣ）の化合物、

【化6】

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であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項5】

前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＤ）の化合物、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項6】

前記化学式（Ｉ）の化合物が、化学式（ＩＥ）の化合物、

【化8】

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であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項7】

環Ｂがシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする請求項１−６のいずれか一つに記載の化合物。

【請求項8】

Ｌ_１が−Ｏ−であることを特徴とする請求項１−３又は６のいずれか一つに記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_２が随意置換されたシクロアルキルまたは随意置換されたヘテロシクロアルキルであることを特徴とする請求項１−５のいずれか一つに記載の化合物。

【請求項10】

前記シクロアルキルがシクロヘキシルであり、前記ヘテロシクロアルキルがＮ−メチル−４−ピペリジニルもしくはテトラヒドロ−４−ピラニルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_１が水素またはアルキルであることを特徴とする請求項１−６のいずれか一つに記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ_１がイソプロピルであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_４が

【化9】

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であることを特徴とする請求項１−６のいずれか一つに記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_５’が−ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは独立して水素またはアルキルであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する随意置換された複素環を形成する請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

以下から選択された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-12】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-17】

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【請求項17】

化合物１１９は、以下の構造、

【化10】

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を有することを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項18】

化合物９４は、以下の構造、

【化11】

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を有することを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項19】

化合物４６は、以下の構造、

【化12】

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を有することを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項20】

化合物１１５は、以下の構造、

【化13】

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を有することを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体。

【請求項21】

薬剤として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。

【請求項22】

癌の処置に使用する請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物。

【請求項23】

請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項24】

選択的転写ＣＤＫの異常活性に関連する疾病や症状に罹患している被験体を処置するのに使用する請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物の使用。

【請求項26】

選択的転写ＣＤＫ７の異常活性に関連する疾病や症状の処置のための薬剤の製造における請求項２３の医薬組成物の使用。

【請求項27】

選択的転写ＣＤＫ７媒介性の障害や疾患や疾病が、癌、炎症性疾患、自己炎症性疾患または感染性疾患からなるグループから選択されている請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

癌が、乳癌、肝臓癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、胆嚢癌、子宮頸部癌、前立腺癌、皮膚癌、および扁平上皮癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛状細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および急性前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉系起源の腫瘍；アストロチーマ、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；精上皮腫、メラノーマ、骨肉腫、奇形癌腫、ケラトアカントーマ、色素性乾皮症、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなるグループから選択されている請求項２７に記載の使用。

【請求項29】

前記癌が急性骨髄性白血病であることを特徴とする請求項２５〜２８のいずれか一つに記載の使用。

【請求項30】

選択的転写ＣＤＫがＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であることを特徴とする請求項２４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願では、参照として取り上げられる２０１５年３月９日に提出のインド仮特許出願番号１１２８／ＣＨＥ／２０１５の利益を主張する。

【0002】

＜発明分野＞
本発明は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３およびＣＤＫ１８を含む、選択的転写サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、より具体的には転写サイクリン依存性キナーゼ−７（ＣＤＫ７）の活動を抑制する化合物に関係する。本発明は、また、本発明の化合物を含む許容医薬組成物、及び選択的転写ＣＤＫに関連する疾患や障害の処置における前記組成物の使用方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

生物学において最重要で、基本的過程は、細胞周期に介在する細胞分裂である。この過程は、明白な生物学的機能による後の細胞の誕生の制御生成を確実にする。それは、非常に規制された現象であり、細胞内と外部要因双方からの細胞信号の複雑な組合せに反応するものである。遺伝子生成を活性化したり抑えたりしている腫瘍の複雑なネットワークは、この細胞信号伝達過程において重要構成部である。発がん促進性成分の過剰発現や腫瘍を抑制しているものの後の損失は、無秩序な細胞増殖および腫瘍生成につながるものである。（Ｐａｒｄｅｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：６０３−６０８、１９８９年）

【0004】

キナーゼは必要不可欠な細胞機能を果たす重要な細胞性酵素で、細胞分裂と細胞増殖を管理し、また、抑制することの出来ない細胞増殖と細胞分化が特徴となっている多くの疾病状態において決定的な役割を果たすとも考えられている。これらの疾患状態には様々な細胞型があり、癌、アテローム性動脈硬化、再発狭窄症、およびその他の増殖性疾患などの障害がある。（Ｋｒｉｓ ＭＧ 他「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ, ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａl ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ, ｉｎ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ」ＪＡＭＡ ２９０ （１６）：２１４９-５８、２００３年１０月）。

【0005】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は３４から４０ｋＤａという分子量の比較的小さなタンパク質であり、またキナーゼドメインを微量含んでいる。ＣＤＫではサイクリンと呼ばれる調節タンパク質を結合する。サイクリンがないものだと、ＣＤＫにほとんどキナーゼ活動がなく、サイクリン−ＣＤＫ複合体のみが活動をするキナーゼである。ＣＤＫはセリンとトレオニン上でその基質をリン酸化するので、セリン−トレオニンキナーゼとなる。（モルガン、デービッドＯ．、Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ。ロンドン ：Ｎｅｗ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｅｓｓ、初版（２００７年））。

【0006】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の構成は細胞増殖における重要な規制役割を果たす。現在、２０の哺乳類ＣＤＫが知られている。ＣＤＫ７−１３と１８が転写に繋がっている一方、ＣＤＫ１、２、４および６のみに細胞周期との実証関係がある。とりわけ、哺乳類のＣＤＫ、ＣＤＫ７は、細胞周期と転写の双方を調整する強化キナーゼ活性をもち得る。そのシトソル内には、ＣＤＫ７がヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫｌ／２活性キナーゼ（ＣＡＫ）として機能すると考えられている。それによってＣＤＫｌ／２内でＣＤＫ７によって保存された残留物のリン酸化には、完全な触媒ＣＤＫ活動と細胞周期進行が必要となる。（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５、３４５−３５０ （１９９５年））。

【0007】

サイクリンＨおよびＭＡＴ１と複合体を形成するＣＤＫ７は、Ｔ−ループ活性化において細胞周期ＣＤＫをリン酸化し、その活動を促進する。（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ 他、 １９９４年を参照）そのように、ＣＤＫ７を妨げることが細胞周期進行を妨げる強力手段となることを提案してきたが、細胞周期のためのＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の絶対条件が少なからず大部分の細胞型（例えば、Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， ２００９年を参照）には不足しているということが、マウス遺伝子ノックアウト研究から動かぬ証拠となっており、特に関連することかもしれない。一方、ＣＤＫ７は他の中間ＣＤＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）から独立しているものであるが、異なる腫瘍には、そのいくらかがあるべきと考えられている。最近の遺伝および生化学研究によると、細胞周期進行過程にＣＤＫ７ の重要性が確認されている。（例えば、Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ 他、 ２００７年、 Ｇａｎｕｚａ 他、 ２０１２年を参照）

【0008】

サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）は細胞周期のＣＤＫを活性し、一般的な転写因子ＩＩヒューマン（ＴＦＩＩＨ）系である。ＣＤＫ７は、転写における役割も果たしており、ＤＮＡ修復の役割を果たす可能性もある。三量Ｃａｋ複合体 であるＣＤＫ７／ＣｙｃｌｉｎＨ／マット１はまた、ＴＦＩＩＨ成分で、一般的転写／ＤＮＡ修復因子ＩＩＨである（Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ． Ｏ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ １３、２６１−９１，（１９９７年）に概説される）。ＴＦＩＩＨサブユニットとして、ＣＤＫ７はＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ｐｏｌ ＩＩ）の最大サブユニットのＣＴＤ（カルボキシ端ドメイン）をリン酸化する。哺乳類のｐｏｌ ＩＩのＣＴＤは、共通配列^１ＹＳＰＴＳＰＳ^７である５２の７アミノ酸繰り返しで構成されており、２と５の位置でのセリン残基のリン酸化状態がＲＮＡＰ−ＩＩ活性化において重要であることも認められている。また、ＲＮＡＰ−ＩＩ活性化がＣＴＤ機能に重要な役割を持っている可能性が高いということを示している。ＣＴＤ７の元素であるセリン−２とセリン−５双方をリン酸化するＣＤＫ９（Ｐｉｎｈｅｒｏ 他、２００４年）とは対照的に、ＣＤＫ７は主に転写初期の一部として促進状態でＲＮＡＰ−ＩＩのセリン−５（ＰＳ５）をリン酸化する。（Ｇｏｍｅｓ 他， ２００６年）

【0009】

ＣＤＫ７に加え、他のＣＤＫはＲＮＡ ｐｏｌ（ ＩＩ ）ＣＴＤをリン酸化し調整するものと報告されている。他のＣＤＫには、ポジティブ転写伸長要因（Ｐ−ＴＥＦｂ）（Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｐｒｉｃｅ， ２００６年）の活性型を構成するＣｄｋ９／サイクリンＴ１またはＴ２、およびＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤキナーゼ（Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋ 他、２０１０年； Ｂｌａｚｅｋ 他、２０１１年）の最新要素としてＣｄｋ１２／サイクリンＫ、Ｃｄｋ１３／サイクリンＫが含まれる。

【0010】

ＲＮＡＰ ＩＩ ＣＴＤリン酸化中断は短い半減期のタンパク質に優先して影響すると認められており、抗アポトーシスＢＣＬ−２系のものも含まれる（Ｋｏｎｉｇ 他、「Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｂｃｌ−２ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｌｉｎｅｓ．」（Ｂｌｏｏｄ １、４３０７−４３１２ （１９９７年）；Ｇｏｊｏ 他）。転写性のある非選択サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールには、複数の骨髄腫細胞中でＭｃｌ−１の転写抑制とダウン調整を行うアポトーシスが含まれる。（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８、３５２７−３５３８ （２００２年））。

【0011】

ＣＤＫ７酵素複合体は、細胞周期制御、 転写調節、ＤＮＡ修復といった細胞内の複数機能に関与している と考えられる。その一部は相互排他的であっても、そのような多様な細胞過程に関与するキナーゼを見つけることは驚くべきことである。また、 ＣＤＫ７キナーゼ活動における細胞周期依存的な変化を見つける複数の試行に失敗したままであることは難しい問題である。細胞周期間に、基板・ＣＤＣ２の活動およびリン酸化状態が変動することから、予期できないものである。（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ， Ｓ． 他Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １２、３７０−８１、（１９９８年））。実際、フラボピリドールというＣＴＤキナーゼをターゲットとした非選択的パン−ＣＴＤ阻害剤は慢性リンパ性白血病の治療（ＣＬＬ）に有効だと実証してきたが、劣性毒形状を発症する（Ｌｉｎ 他、「Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ ｈｉｇｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ ｄｉｓｅａｓｅ.」Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７、６０１２−６０１８ （２００９年）； Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ 他、「Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ： ａ ｃｏｎｃｉｓｅ ｒｅｖｉｅｗ.」Ｃｌｉｎ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ ９ Ｓｕｐｐｌ． ３、Ｓ１７９−Ｓ１８５ （２００９年））。

【0012】

試験管内研究では、ＣＤＫ７では異なる気質特異性、おそらく別の生体内機能をもつ異なる複合体を形成するということを示す、 別のＣＤＫ７複合体の基質偏好が見られた。（Ｆｒｉｔ， Ｐ． 他、 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ８１、２７−３８、 （１９９９年）、 Ｓｃｈｕｔｚ， Ｐ． 他、Ｃｅｌｌ １０２， ５９９−６０７， （２０００年））。

【0013】

様々なＣＤＫ阻害剤が文献において報告されており、ＷＯ２００６０５２９３６ Ａ２、 ＷＯ２００７０３８３１４Ａ２、ＷＯ２００８１１９７９２Ａ１、ＷＯ２０１３１６９４０１Ａ１、 ＵＳ２００２００９１２６３Ａ１、ＷＯ２００８１５１３０４Ａ１、ＷＯ２０１０１０３４８６Ａ１、 ＷＯ２０１０００３１３３Ａ２、ＷＯ２００５０２６１２９Ａ１、ＷＯ２０１２０４５１９５Ａ１、 ＷＯ２００７０３８３１４Ａ２などがある。

【0014】

ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３やＣＤＫ１８、特にＣＤＫ７をより多く含む選択的転写ＣＤＫに関連する疾患や障害の処置向けの新しい化合物、配合、処置や治療が必要である。そのため、本発明の目的は治療や予防、そのような疾病・疾患治療に有用な化合物を実現することである。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】胸腺欠損の裸マウス内のＭＶ４−１１ ＡＭＬ異種移植モデルにおけるＣＤＫ７阻害剤のインビボでの抗腫瘍活性を示す。

【発明の概要】

【0016】

ここで、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及び医薬組成物を示し、それらは選択的転写ＣＤＫ阻害剤として有効である。

【0017】

本発明の態様は、化学式（Ｉ）の化合物、

【0018】

【化1】

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又は、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体で構成され
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、単環式か二環式アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または不在であり；
Ｒ_１は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ_２は、随意置換されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；ここで、随意置換基はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシル、アルコキシアルコキシル、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはハロアルキルであり；
それぞれ独立状態のＲ_３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルであり；
それぞれ独立状態のＲ_４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−（ＮＨ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、（ＮＨ）_ｑ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂ、

【0019】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ここで、それぞれ独立状態のＲ_５とＲ_５”は水素またはアルキルであり；Ｒ_５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキルまたは−ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_６は水素またはアルキルであり；
Ｒ_ａとＲ_ｂは各自に水素またはアルキルであり；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する随意置換された複素環を形成し；その随意置換基は、１つ以上のアルキルまたはハロであり；
Ｌ_１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または不在であり；
Ｌ_２は不在または随意置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、そのアルキレンの１つ以上のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_７）−またはシクロアルキレンで随意かつ各自に置換されている；Ｒ_７は水素またはアルキルであり；
ｍは０〜１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１、２または３であり；そして
ｑは０〜１である。

【0020】

別の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物と、最低１つの容認される医薬品賦形剤（容認される医薬品基材・希釈剤）とからなる医薬組成物を提供する。

【0021】

また別の態様では、本発明が化学式（Ｉ）の化合物の調製に関連している。

【0022】

さらに本発明の別の態様においては、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の化学式（Ｉ）が提供されており、医療用に有効である。特に、疾患や障害の処置・予防においては、選択的転写ＣＤＫ阻害剤が望ましい。

【発明を実施するための形態】

【0023】

＜発明の詳細な説明＞
他に定義されていない限り、本明細書に使用されている全ての技術的および科学的用語は、本発明の主目的分野の熟練者が一般的に理解されるのと同じ意味である。仕様と添付の請求項にて用いられているように、逆に指定しない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするための意味を示している。

【0024】

本明細書の用語「随意置換された」または「適切な基」は、次の指定置換基を含む所定構造での一つ以上の水素基の置換を表すが、これに制限されたものではない。ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ（アリールチオ）アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリール酸素、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミン、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミン、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリールと複素環化合物。置換基をさらに置換する可能性があることが理解される。

【0025】

他に定義されていない限り、本明細書の用語「アルキル」単体、または他の用語と組み合わせているものは、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖またはＣ_１−Ｃ_１０分岐アルキル基を含む飽和脂肪系炭化水素鎖を表す。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル基、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルまたはネオペンチルなどがあるが、これに制限されたものではない。

【0026】

本明細書の用語「ハロ」、「ハロゲン」単体、または他の用語と組み合わせているものは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことを意味する。

【0027】

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を指す。

【0028】

用語「アミノ」は、−ＮＨ_２基を指す。

【0029】

本明細書の用語「アルコキシ」または「アルコキシル基」はアルキル−Ｏ−基または−Ｏ−アルキルのような上記定義上のアルキル基を指す。アルコキシ基を含む典型的Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどがあるが、これに制限されたものではない。アルコキシ基は１つ以上の適切基を用いて非置換型や置換型となり得る。

【0030】

本明細書の用語「アルキルアルコキシ」は、アルコキシ基が上記に定義されているようにアルキル−Ｏ−アルコキシ−または−アルコキシ−Ｏ−アルキルを指す。典型的アルコキシルアルコキシ基には、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシなどが含まれているが、これに制限されたものではない。

【0031】

本明細書の用語「シクロアルキル」単体、または他の用語との組合せでは、−Ｃ_３−Ｃ_１０飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは単一環であり、通常３〜７の炭素環原子が含まれる。単一環・シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあるがこれに制限されたものではない。また、シクロアルキルは、多環式であり、複数の環を含む場合もある。多環式シクロアルキルの例には、橋渡しで融合したスピロ環炭素環式化合物などが含まれる。

【0032】

本明細書の用語「アリール」は随意に、約６〜１４の炭素原子をもつ単環、二環式、多環式の芳香族炭化水素環式と置換される。Ｃ_６−Ｃ_１４アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフチルを含むがこれに制限されたものではない。アリール基は１つ以上の適切基を用いて、非置換または置換となり得る。

【0033】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、非香料で、飽和状態か部分飽和状態の、単環または多環式の３〜１５構成を指し、多環式では炭素、酸素、窒素と硫黄からなる族からそれぞれ選ばれる残りの環原子とともにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される最低１つのヘテロ原子またはヘテロ基をもつものである。「ヘテロシクロアルキル」の例には、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アゼパニル及びそれらのＮ−オキシドがあるが、これに制限されたものではない。ヘテロシクロアルキル置換基結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを経由して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は随意に、前記の１つ以上の基により適切な基に置換される。

【0034】

本明細書の用語「ヘテロアリール」単体、または他の用語との組合せで総数５〜１４環をもつ完全不飽和環状を意味する。少なくとも、環原子の１つは、炭素、酸素、窒素、硫黄で構成された基からそれぞれ選択された残りの環原子／基をもつ、ヘテロ原子（つまり、酸素、窒素、硫黄）である。ヘテロアリールは、単環（単環式）、二環式、多環式である場合がある。「ヘテロアリール」の例には、ピリジル、ピリジン−１−酸化物、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどがあるが、これに制限されたものではない。用語ヘテロアリールには、それらのＮ−酸化物及びその関連が含まれる。

【0035】

本明細の用語「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素や酸素原子を指す。

【0036】

本明細の用語「化合物」は本発明で公開される化合物で構成されている。

【0037】

本明細の用語「構成する」または「構成」は、１つ以上の機能または組成分の存在を許すことを含む感覚で一般的に使用されている。

【0038】

本明細の用語「または」は、それ以外に記載がない限り「および／または」を意味する。

【0039】

本明細書の用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」のような他の形式は、制限的ではない。

【0040】

本明細の用語「成分」は、指定量中の指定成分を含んでいる製品と、指定量中の指定成分の組合せによって直接的又は非直接的に結果として含んでいる製品を包含することを意図している。「薬学的に容認される」ことで、基材、希釈剤または賦形剤は製剤の他の成分と関わりがあり、その受取者に有害でないものでなければならない。

【0041】

本明細書の用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾病やその付随症状を緩和または除去する方法を指す。

【0042】

本明細書の用語「防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防ぐこと（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、疾患の発症やその付随症状を防ぐこと、または疾患を患わない方法を指す。本明細書で使用する「防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防ぐこと（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」には、疾患やその付随症状の発症を遅らせ、被験体が疾患を患うリスクを軽減することも含まれる。

【0043】

本明細書の用語で投与が検討される「被験体」とは、人間や人間以外の動物に制限されない。例えば、哺乳類や鳥類なども含まれる。特定実施態様では、動物は哺乳類とする。人間でない動物には、遺伝子導入動物がある。

【0044】

本明細書の用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」とは、化学式（Ｉ）の化合物やその医薬組成物を移植、吸収、摂取、注射、吸入、その他投入することを指す。

【0045】

本明細書の用語「治療有効量」とは、病気の症状の進行防止・ある程度それを軽減・または疾患治療用に十分な投与する化合物量を指す。

【0046】

「薬学的に許容される」とは、医薬組成物を使えるようにするのに有効な部分で、通常安全で非毒性であり、生物学的にもその他でも望ましくないものでないものとする。それには人間の製薬使用だけでなく獣医にも受け入れられるものということを含む。

【0047】

用語「立体異性体」や「異性体」とは、どのような鏡像異性でも、１つ以上の二重結合に耐える時でも、化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、および（ＩＦ）の化合物の鏡像体、ジアステレオ異性体、幾何学的異性体を指す。化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）と（ＩＦ）の化合物の場合、関連手法は鏡像異性で、ラセミ体や光学活性形で存在することが出来る。本発明には、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体、その混合と同様に、ジアステレオマー型、鏡像異性形、エピマー形態を含む立体化学的異性体形が含まれることを理解すべきものとする。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の開始材料からか、又は鏡像異性体の混合物の調合により、次にジアステレオマーの混合物への転換などの分離、ついでキラルクロマトグラフィ・カラムの上での鏡像異性体の分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、直接分離、又は当該技術分野で知られている他の適切な方法により合成的に調整される。特定立体化学の開始化合物は、営利上使用可能であり、またその分野で既知の技術で製薬し解決できる。さらに、本発明の化合物は幾何異性体として存在するものである。本発明には、適切な混合物同様、全てのｃｉｓ（シス）、ｔｒａｎｓ（トランス）、ｓｙｎ（シン）、ａｎｔｉ（抗）、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（エントゲーゲン、Ｅ）とｚｕｓａｍｍｅｎ（ツザメン、Ｚ）異性体が含まれる。

【0048】

本明細書の用語「ＣＤＫ」とは、サイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは調節タンパク質であるサイクリン（例としてサイクリンＨ）を結合する。ＣＤＫはセリンとスレオニンの基質をリン酸化する。ＣＤＫには、ＣＤＫｌ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１８およびＣＤＫ２０が含まれる。ＣＤＫ７は、内部気質がサイクリンＨ、ＭＡＴ１（例えばＭＮＡＴ１）またはサイクリンＨとＭＡＴ１複合体であるＣＤＫである。用語・ＣＤＫ阻害剤とは、選択的転写ＣＤＫ阻害剤のことを指す。

【0049】

本発明は、置換型ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の化学式（Ｉ）を提供しており、それらは選択的転写ＣＤＫ阻害、特に選択的転写ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８阻害、より具体的には選択的転写ＣＤＫ７に有効である。

【0050】

本発明では、さらに同置換型ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物および治療薬としてそれらの誘導体で構成される医薬組成物を提供する。

【0051】

第1の実施態様に従い、本発明では化学式（Ｉ）の化合物、

【0052】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体を提供し；
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、単環式か二環式アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
環Ｂはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または不在であり；
Ｒ_１は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ_２は、随意置換されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；ここで、随意置換基はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシル、アルコキシアルコキシル、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、またはハロアルキルであり；
それぞれ独立状態のＲ_３は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルであり；
それぞれ独立状態のＲ_４は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−（ＮＨ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、（ＮＨ）_ｑ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂ、

【0053】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり，；
ここで、それぞれ独立状態のＲ_５とＲ_５”は水素またはアルキルであり；Ｒ_５’は水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキルまたは−ＣＨ_２−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_６は水素またはアルキルであり；
Ｒ_ａとＲ_ｂは各自に水素またはアルキルであり；またはＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらと結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を有する随意置換された複素環を形成し；その随意置換基は、１つ以上のアルキルまたはハロであり；
Ｌ_１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または不在であり；
Ｌ_２は不在または随意置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり、そのアルキレンの１つ以上のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_７）−またはシクロアルキレンで随意かつ各自に置換されており；そこでＲ_７は水素またはアルキルであり；
ｍは０〜１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは１、２または３であり；そして
ｑは０〜１である。

【0054】

別の本発明実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＡ）の化合物：

【0055】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体であり；
式中、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0056】

別の発明実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＢ）の化合物：

【0057】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体であり；
式中、
Ｘ、環Ｂ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0058】

本発明のさらに別の実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＣ）の化合物：

【0059】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体であり；
式中、
Ｒ_２は、随意シクロアルキルに置換、または随意ヘテロシクロアルキルに置換され；
Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0060】

本発明の別の実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＤ）の化合物：

【0061】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体であり；
式中、
Ｒ_２は、随意シクロアルキルに置換、または随意ヘテロシクロアルキルに置換され；
Ｘ、環Ｂ、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0062】

本発明の別の実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＥ）の化合物：

【0063】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体であり；
式中、
Ｘ、環Ｂ、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0064】

本発明の別の実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＦ）の化合物：

【0065】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体であり；
式中、
Ｘ、Ｌ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0066】

ある実施態様に従い、本発明は化学式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物を提供する；環Ａはアリール基、そして環Ｂ、Ｘ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0067】

別の実施態様に従い、本発明は、化学式（Ｉ）と（ＩＡ）の化合物を提供する；ここで、Ａ環は単環または二環式のヘテロアリールやヘテロシクロアルキルとそのＮ−酸化物；そしてＢ環、Ｘ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、ｍ、ｎ、及びｐは、化学式（Ｉ）に定義されているのと同じである。

【0068】

別の実施態様に従い、本発明は、化学式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）と（ＩＦ）の化合物を提供する；ここで、ＸはＮである。

【0069】

また別の実施態様に従い、本発明は、化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）と（ＩＥ）の化合物を提供する；ここで、Ｌ_２は不在か、または−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、

【0070】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0071】

また別の実施態様に従い、本発明は、化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）の化合物を提供する；ここで、Ｂ環は不在か、または、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アジリジニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、ピペラジニル、モルホリニルから選択される。

【0072】

次の実施態様は本発明の例示であり、例示された特定実施態様に請求項を制限することを目的としたものではない。

【0073】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_１は水素、アルキル基またはシクロアルキルとする。前記アルキルがエチルまたはイソプロピルであり、前記シクロアルキルがシクロプロピルであることが望ましい。

【0074】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_２は、随意シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに置換される。随意置換されたシクロアルキルは

【0075】

【化12】

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が望ましい。特に随意置換されたヘテロシクロアルキルは

【0076】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

とする。

【0077】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_２は随意アミノ、アルコキシまたはアルコキシアルコキシで置換されたアルキルとする。Ｒ_２は、メチル、アミノブチル、メトキシエチル、イソブタニルおよびメトキシエトキシエチルが望ましい。

【0078】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_６は水素またはアルキルとする。同アルキルにはメチルが望ましい。

【0079】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＣ）の化合物である。ここで、Ａ環は、フェニル、ピペリジニル、ピリジルおよびピリジン−Ｎ−酸化物である。

【0080】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_３は、ハロまたはアルキルとし、同ハロはフルオロ、同アルキルはメチルまたはエチルが望ましい。

【0081】

本発明の特定実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_４は−（ＮＨ）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−（ＮＨ）_ｑ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂ、

【0082】

【化14】

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とする。そしてＲ_５、Ｒ_５’、Ｒ_５”、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びｑは化学式（Ｉ）に定義されているものと同じである。

【0083】

前述の実施態様に従い、具体的な提供は化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物である。ここで、Ｒ_４は

【0084】

【化15】

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である。

【0085】

特定実施態様に従い、本発明では化学式（Ｉ）の化合物を提供し、その中で「ｍ」と「ｎ」はそれぞれ０又は１とし、「ｐ」は１である。

【0086】

特定実施態様に従い、本発明では以下を含む基から選択した化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または立体異性体を提供する。

【0087】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0094】

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0095】

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

【表1-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0101】

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

【表1-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

【表1-17】

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【0104】

特定実施態様では、本発明で、記載したとおり化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または立体異性体、そして、最低１つの容認される医薬品賦形剤（例えば薬理学的に容認される基材または希釈剤など）、からなる医薬組成物を提供する。本明細に記載のとおり、医薬組成物は、最低１つの化合物の治療有効量からなるのが望ましい。本特許申請に記載されている化合物は、許容される医薬品賦形剤（基材または希釈剤など）と関連しており、また基材で薄められるか、カプセル、小袋、紙または他の容器の形式で基材の中に閉じ込められるものである。

【0105】

また別の実施態様では、本発明の化合物がキナーゼ阻害剤と考えられている。特定の実施態様では、本発明の化合物がＣＤＫ阻害剤である。特定の実施態様では、本発明の化合物がＣＤＫ７阻害剤である。特定の実施態様では、本発明の化合物が選択的ＣＤＫの阻害剤である（例えば、非ＣＤＫキナーゼよりもＣＤＫ阻害により活動的なこと）。特定の実施態様では、本発明の化合物が選択的ＣＤＫ７阻害剤である（例えば、非ＣＤＫ７キナーゼよりもＣＤＫ７阻害により活動的なこと）。特定の実施態様では、本発明の化合物が選択的ＣＤＫ９阻害剤である。特定の実施態様では、本発明の化合物が選択的ＣＤＫ１２阻害剤である。特定の実施態様では、本発明の化合物が選択的ＣＤＫ１３阻害剤である。特定の実施態様では、本発明の化合物が選択的ＣＤＫ１８阻害剤である。

【0106】

別の実施態様では、本発明が、選択的転写ＣＤＫに関連した疾患や障害の処置や予防に使用する目的の医薬組成物を提供する。

【0107】

別の実施態様では、本発明が、選択的転写ＣＤＫ逸脱活性に関連した疾患や疾病を患っている被験体に対し、処置に使用する目的の医薬組成物を提供する。

【0108】

別の実施態様では、本発明が、選択的転写ＣＤＫ阻害に関連した疾患や疾病の処置・予防に使用する目的で、化学式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物からなる医薬組成物を提供する。特に、選択的転写阻害剤はＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であり、より具体的にはＣＤＫ７である。

【0109】

別の実施態様では、本発明が、選択的転写ＣＤＫ阻害逸脱活性に関連した疾患や疾病を患っている被験体に対し、処置に使用する目的で化学式（Ｉ）（ＩＡ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、および（ＩＦ）の化合物からなる医薬組成物を提供する。特に、選択的転写阻害剤はＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であり、より具体的にはＣＤＫ７である。

【0110】

また別の実施態様では、本発明が、ＣＤＫが関与する障害や疾患や疾病の治療に効果のある量の化合物を投与する目的の処置方法を提供する。特に、ＣＤＫはＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８で、より具体的には選択的転写ＣＤＫ７である。

【0111】

そのような受容体の阻害を引き起こすのに有効な量で本明細書に記載される一つ以上の化合物を必要とする被験体に投与することにより被験体における選択的転写ＣＤＫ阻害剤の抑制方法を提供する。特に選択的転写阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であり、より具体的にはＣＤＫ７である。

【0112】

本発明の別の態様では、生体サンプルまたは被験体のキナーゼ活動の抑制方法に関連する。特定実施態様では、キナーゼが選択的転写ＣＤＫである。特定実施態様では、キナーゼが選択的転写ＣＤＫ７である。別の実施態様では、キナーゼが選択的転写ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１８である。

【0113】

別の実施態様では、キナーゼ活動に異常な活動が見られる。別の実施態様では、キナーゼ活動を抑制すると元に戻せない。別の実施態様では、キナーゼ活動を抑制しても元に戻すことができる。別の実施態様では、キナーゼ活動の抑制方法には、キナーゼへの化学式（Ｉ）の化合物の結合が含まれる。

【0114】

また別の実施態様では、本発明の化合物が、細胞周期の重要な調整を行う選択的転写ＣＤＫ阻害剤となる。

【0115】

また別の実施態様では、本発明の化合物が、細胞周期の重要な調整を行う転写ＣＤＫの選択的阻害剤であり、細胞周期進行と転写の双方を抑制する。

【0116】

また別の実施態様では、本発明の化合物が、細胞周期の重要な調整を行う選択的転写ＣＤＫ阻害剤であり、細胞周期進行と転写の双方を抑制する。ここで、選択的転写ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８である。

【0117】

また別の実施態様では、本発明の化合物は、細胞周期の重要な調整を行う選択的転写ＣＤＫ阻害剤であり、細胞周期進行と転写の双方を抑制する。ここで、選択的転写ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ７である。

【0118】

また別の実施態様では、本発明の化合物が、またＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤのｓｅｒ５のリン酸化を抑制する。ｓｅｒ５のリン酸化はＣＤＫ７のメカニズムに基づいた阻害と一致する。

【0119】

また別の実施態様では、本発明の化合物が、またＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤのｓｅｒ２および／またはｓｅｒ７のリン酸化を抑制する。ｓｅｒ２および／またはｓｅｒ７のリン酸化は、転写ＣＤＫ各々のメカニズムに基づいた阻害と一致する。

【0120】

また別の実施態様では、本発明の化合物（選択的転写ＣＤＫ阻害剤）が、生体内に投与される時、ＰＡＲＰ分裂によるアポトーシス反応が示された。

【0121】

また別の実施態様では、本発明の化合物（選択的転写ＣＤＫ阻害剤）が、生体内投与後、Ｍｃｌ−Ｉのような短い生存タンパク質の下方制御といったプロ・アポトーシス効果を示す可能性がある。

【0122】

発明の化合物は、医薬組成物の形で通常投与される。このような成分は、薬学分野ではよく知られている手順を使用して調製することができ、少なくても１つは本発明の化合物からなる。本発明の医薬組成物は、本明細に記載の１つ以上の化合物と許容される１つ以上の医薬品賦形剤からなる。一般的に、許容される医薬品賦形剤は、規制当局に承認されたか、または一般的に人間・動物への使用に安全と見なされているものである。許容される医薬品賦形剤には、基材、希釈剤、滑剤、潤滑油、防腐剤、緩衝化剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘性化剤、溶剤などが含まれるが、これに制限されるものではない。

【0123】

経口、非経口または吸入経路で、医薬品賦形剤が投与される。非経口投与の例には、注射、経皮投与、経粘膜投与、経鼻投与、経肺動脈投与が含まれる。

【0124】

適切な基材の例には、水、食塩水、アルコール、ポリエチレン・グリコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、テラアルバ、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロース低アルキル・エーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド、そして、ジグリセリド、脂肪酸エステルとポリオキシエチレンが含まれるがこれに制限されるものではない。

【0125】

医薬組成物は、薬学的に許容される１つ以上の助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、前述のどのような組合せをも含めることも出来る。

【0126】

医薬組成物は従来の形式で、例として錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、注射用、局所使用向け製品である。さらに、本発明の医薬組成物は、目的の公開プロファイルを提供するよう策定される。

【0127】

純粋な形や適切な医薬組成物で、本発明の化合物投与は、医薬品投与の許容可能経路のいずれかを使用してとり行うことができる。投与ルートは、適切な、また目的の場所へ特許出願の活性化合物を有効に運ぶいずれかの経路である。投与に適した経路は、経口、鼻、頬部、皮膚、皮内、経皮、非経口、経肛門、皮下、静脈内、尿道内カテーテル、筋肉内、局所であるが、これに制限されない。

【0128】

内用固形製剤には、錠剤、カプセル剤（ソフトまたはハードゼラチン）、糖剤（粉末や造粒粒子の形状の有効成分を含む）、トローチ、口内錠があるがこれに制限されない。

【0129】

液体製剤には、シロップ、乳剤、懸濁剤や溶液のような無菌注射液があるがこれに制限されない。

【0130】

化合物の外用剤として、軟膏、貼付、クリーム、ローション、パウダー、溶液、目薬や耳薬、含浸包帯があるが、薬剤浸透を補助する適当な慣用的添加剤が含まれる可能性がある。

【0131】

本特許出願の医薬組成物は、文献で知られている従来手法で用意する。

【0132】

本明細に記載の疾患や障害の処置使用向けの化合物の適宜用量については、関連分野で熟練した者が判断する。治療投与量については、動物を用いた研究から得られた予備証拠に基づき、人体の投与量研究を使用し一般的に同定する。投与量は、望ましくない副作用が発生することなく、目的の治療メリットが十分にあるものでなければならない。投与方法、剤形と適切な医薬品賦形剤は、またその分野で熟練した者が上手に使用したり調整したりも出来る。本特許出願範囲内で、変更や修正が想定されている。

【0133】

実施態様の本発明公開の化合物は、医薬品投与向けに製剤化したものである。

【0134】

また本発明の別の実施態様では、選択的転写ＣＤＫ阻害剤関連疾病や疾患の治療と予防についての本発明公開として化合物使用を提供する。特に、選択的転写ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８で、とりわけＣＤＫ７が著しい。

【0135】

また本発明の別の実施態様では、その症状が処置、改善、軽減されるよう、また選択的転写ＣＤＫ阻害剤を抑制し予防するよう、疾患処置や疾患予防用に化合物、薬学的に認められるその塩使用を提供する。特に、選択的転写阻害剤はＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８であり、より具体的にはＣＤＫ７が著しい。

【0136】

また別の実施態様では、選択的転写ＣＤＫの媒介障害や疾患や疾病は増殖性のあるものである。前述の実施態様に従い、増殖性障害や疾患や疾病は、がん、炎症性障害、自己炎症障害、感染疾患の構成群から選択されるものだが、これに制限されない。

【0137】

他の実施態様では、化学式（Ｉ）を用いた処置や予防をすべき増殖性疾患は典型的にＣＤＫ各々の異常活動に関連しており、具体的にはＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３または１８の異常活動である。ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３または１８の異常活動は、それらの増加した活動や、不適当な活動（通常通りでない）である可能性がある。特定実施態様では、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８は過剰発現したものではなく、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の活動は増加したものや不適当なものである。他の特定実施態様では、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８は過剰発現され、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の活性は増加され、及び／又は不適当なものである。化学式（Ｉ）と薬学的許容される塩や立体異性体、およびその組成物は、増殖性疾患の処置や予防に関して有効で、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３またはＣＤＫ１８の活動を抑制する可能性がある。

【0138】

また別の実施態様に従い、本発明の化合物は、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経疾患／神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症、関節炎、抗増殖疾患（眼球網膜症のようなもの）、神経型疾患、脱毛症と心血管疾患などの増殖性疾患療法に有効と期待されている。

【0139】

また別の実施態様に従い、本発明の化合物が、様々ながん処置に有効である。これには、乳、肝臓、肺、大腸、腎臓、膀胱などを含む上皮がんがあるがこれに制限されず、小細胞性肺がん、非小細胞性肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、食道がん、胃がん、すい臓がん、卵巣がん、胆嚢がん、頸部がん、前立腺がんと扁平上皮がんを含む皮膚がん；白血病を含むリンパ球系の造血器腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫やバーキットリンパ腫；また急性／慢性骨髄性白血病・骨髄異形成症候群・前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；また線維肉腫・横紋筋肉腫などの間葉から起こる腫瘍；また星状細胞腫・神経芽細胞腫・グリオーマや神経鞘腫を含む中枢・末梢神経系腫瘍も含まれる。その他腫瘍には、セミノーマ、黒色腫、骨肉腫、奇形腫、ケラトアカントーマ、色素性乾皮症、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫がある。

【0140】

また別の実施態様に従い、被験体はヒトを含めた哺乳類である。

【0141】

また別の実施態様に従い、本発明で薬剤使用目的の化合物を提供する。

【0142】

また別の実施態様に従い、本発明では、薬剤製造に関して本発明の化合物使用を提供する。

【0143】

また別の実施態様に従い、本発明では、選択的転写ＣＤＫ阻害剤関連の疾患や障害の処置目的の薬剤製造に関して本発明の化合物使用を提供する。

【0144】

また別の実施態様に従い、本発明では、選択的転写ＣＤＫ阻害剤関連の疾患や障害の処置目的の薬剤使用向け化合物を提供する。

【0145】

また別の実施態様に従い、本発明は、１つ以上の追加の化学療法剤を必要とする被験体へ投薬する追加手順からなる。それらは抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、鎮痛剤から独立して選択される化学療法剤である。

【0146】

本発明の治療法には、化学式（Ｉ）に従い安全で効果的な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を必要とする患者（特にヒト）に投与することが含まれる。

【0147】

本発明の化合物は、上記症状の治療や予防的治療の両方に示唆される。勿論、上記治療使用向けの投与用量は、採用されている化合物、投与用法、目的の治療、診断の疾患や疾病により異なるだろう。

【0148】

本発明の化合物は、１つの薬剤として使用されることがあるが、化合物が様々な薬学的に許容可能な材料と配合される医薬組成物としても使用されることもある。

【0149】

ある実施態様に従い、本発明の化合物は、化合物を構成する複数の原子レベルで原子同位元素の不自然な割合を含む可能性もある。例として、本発明は、本明細に列挙されるものと同一の同位体標識変異型も受け入れる。通常原子に自然にみられる有力な原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を持つ原子に１つ以上の化合物原子が置換されるという事実のためである。任意の特定の原子または指定要素の同位体は、本発明の化合物とその使用の範囲内で検討される。本発明の化合物中に取り入れることが出来る典型的な同位元素には、^２Ｈ（“Ｄ”）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素がある。本発明の同位体識別化合物は、同位体識別試薬を非同位体識別試薬に置き換えることにより、通常、明細書の下記にスキームや例示で開示されるものと類似している次の手順で調製することが出来る。

【0150】

一般的手順：
本発明の化合物は、合成化学物質手順で調製される。例示については本明細書に記載する。過程における段階順序には幅があること、試薬、溶媒と反応条件については具体的に記載されているものに置換される可能性があること、不安定な部分については必要に応じて保護・脱保護される可能性があることが、理解されるものとする。

【0151】

一般化学式（Ｉ）の化合物合成への通常のアプローチを以下のスキームに表す。以下のスキームの用語「Ｒ_１」、「Ｒ_２」、「Ｒ_３」、「Ｒ_４」、「Ｒ_６」、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｌ_１」、「Ｌ_２」、「ｍ」、「ｎ」および「ｐ」は化学式（Ｉ）に記載の通りである。

【0152】

重要な中間体（化学式１．５）と（化学式３．４）の準備をするための一般的合成については、指定スキーム−Ａとスキーム−Ｂにそれぞれ記載された。

【0153】

【化16】

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【0154】

重要な中間体（化学式１．５）の通常手順は、開始剤の化学式−１．０の化合物を使用し２つの経路で合成された。

【0155】

ルートＡ：
化学式−１．０の化合物は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの適当な塩基存在下で、またＡＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＣＥなどの適当な極性溶媒の存在下で化学式−１．１によりおおよそ２０℃から３５℃の温度下で２時間から２４時間にわたり扱うことができ、化学式−１．２の化合物を実現する。化学式−１．２の化合物は、さらにＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＥなどの適当な溶媒の存在下でｍＣＰＢＡによりおおよそ０℃から３５℃の温度下で２時間から２４時間にわたり取り扱うことができ、化学式−１．３の化合物を実現する。溶剤（ＮＭＰのような溶剤）があろうともなかろうとも、化学式１．３の化合物を適当なアミンにより、おおよそ１００℃から１５０℃の温度下で１時間から２４時間かけて扱うことで化学式１．４（その中でＬ_１＝ＮＨ）の化合物を合成することが出来る。また、化学式１．３の化合物をＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテルなどの適切溶媒にありＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３などの適切塩基の存在下で適当なアルコールと、おおよそ−３０℃から１００℃の温度かで温度下で１時間から２４時間かけて扱うことで化学式１．４（その中でＬ１＝Ｏ）の化合物が合成することが出来る。化学式−１．４の化合物は、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：水、メタノール：水、エタノール：水、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒配合比率を用いて、おおよそ２０℃から１２０℃の温度下で約１時間から２４時間かけて亜鉛末／ＮＨ_４ＣｌまたはＦｅ／ＮＨ_４ＣｌまたはＺｎ／ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌのような適当な試薬の存在下でニトロ基の還元を経て、化学式１．５の化合物を実現する。

【0156】

ルートＢ：
化学式１．５の化合物は、化学式−１．０の化合物を使用し化学式２．１の化合物と反応させることで準備され、ルート−Ａに示しているように化学式の化合物１．４の準備に似た手順を使用することで化学式２．４の化合物の形成まで進めることが出来る。結果として得られた化学式２．４の化合物はさらに、おおよそ２０℃から３５℃の温度下で約２時間から２４時間かけてＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのような適当な溶媒の存在下でＴＦＡなどの適当な試薬の存在下でＢＯＣ（ブチルオキシカルボニル）の脱保護を経て、化学式−１．５の化合物を実現する。

【0157】

重要な中間体（３．４）の調製をするための通常手順は、スキーム−Ｂに従い合成された。

【0158】

【化17】

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【0159】

一般的な化学式−３．４の化合物は、スキーム−Ａのルート−Ｂに示す手順に従い、化学式１．０の化合物を使用し化学式３．１の化合物と反応させることにより調製され、さらに化学式３．４の化合物形成まで進めることが出来る。

【0160】

化学式（Ｉ）の化合物の調製のための通常スキーム：
スキーム−Ｉとスキーム−ＩＩのルート−Ａ・ルート−Ｂに示す手順に従い、化学式−１．５の化合物を開始剤として使用し、一般的な化学式（Ｉ）に沿う化合物を調製することが出来る。

【0161】

【化18】

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【0162】

ルートＡ：
化学式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの適当な溶媒において、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのような適当な塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ−ＨＯＢｔなどの適当な試薬の存在下にある適切な酸を用いて、おおよそ２０℃から３５℃の温度下で約１時間から２４時間かけて化学式−１．５の化合物を処理することで、合成することが出来る。

【0163】

ルートＢ：
化学式３．４の化合物は、スキーム−Ｉルート−Ａに示す手順に従い調製された。結果として得られた化学式−３．４の化合物は、おおよそ２０℃から３５℃の温度下で約２時間から２４時間かけてＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒の存在下で、ＴＦＡなどの適当な試薬の存在下にあるＢＯＣの脱保護を経て、化学式−３．５の化合物を実現する。ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒の存在下で、ＴＥＡやＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下にある適切な酸塩化物を用いて、おおよそ２０℃〜３５℃の温度下で２時間から２４時間かけて化学式−３．５の化合物を処理し、化学式−Ｉの化合物を実現することができる。

【0164】

また、化学式−Ｉの化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの適当な溶媒の存在下で、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの適当な塩基下で、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ−ＨＯＢｔなどの適当な試薬の適切な酸を用いておおよそ２０℃から３５℃の温度下で１時間から２４時間かけて化学式−３．５を処理することにより、合成することが出来る。

【0165】

また、環Ｂが不在の化学式（Ｉ）の化合物である化学式（ＩＦ）の化合物は、スキーム−ＩＩに示す手順に従い、化学式−１．５の化合物を開始剤として使用することにより調製された。

【0166】

【化19】

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【0167】

化学式（Ｉ）の化学式−ＩＦの化合物は、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中のＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのような適当な塩基のそれぞれの酸塩化物（ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当試薬存在にある塩化オキサリルなどの適当試薬のそれぞれのハロアルキーノウ酸から調製された）を用いて、おおよそ２０℃から３５℃の温度下で２時間から２４時間かけて化学式−１．５の化合物を処理することにより、調製することが出来る。得られた化合物は、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒に含まれるＫ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３などの塩基中の様々なアミン類を用いて、おおよそ２０℃から１００℃の温度下で２時間から２４時間かけて処理することが出来る。

【0168】

略語：
以下の略語はそれぞれ本明細書における定義を指す。ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２−ＤＣＭ（１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体）、ＤＨＰ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン）、ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｄｉｋｉｓ（Ｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物）、ＮＨ_３溶液（アンモニア水）、Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ（分取カラム）、Ｐｒｅｐ ＴＬＣ（分取用薄層クロマトグラフィー）、ｒｔ（保持時間）、ＲＴ（室温）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ｈ（時間）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）、ＡＣＮ／ＣＨ_３ＣＮ（アセトニトリル）、ＨＣｌ（塩化水素）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＳＯ−ｄ_６（ジメチル スルホキシド−ｄ）、ＨＡＴＵ（１−［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−ｏｘｉｄ−ヘキサフルオロホスフェート）、Ｂｏｃ_２Ｏ（ジターシャルブチルジカルボナート）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＳＥＭ塩化化合物（２−（トリメチルシリル）エトキシ 塩化メチル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（炭酸セシウム）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＰＰ（トリフェニルホスフィン）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピル・アゾジカルボン酸塩）、ＬｉＢＨ_４（水素化ホウ素リチウム）、ＴＭＳＣｌ（クロロトリメチルシラン）。

【実施例】

【0169】

例：
本発明が特定の前例により例示されたが、それに制限された解釈ではなく、先に開示されるように本発明には一般的な領域が含まれている。その精神や範囲を逸脱しない範囲で、様々な修正とその展開を行う。

【0170】

記載例にあるＭＳデータは、以下のように得られた：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ社 ６１２０ 四重極子 ＬＣ／ＭＳ

【0171】

記載例にあるＮＭＲデータは、以下のように得られた：
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ社 ４００ ＭＨｚ

【0172】

マイクロ波化学は、ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭエクスプローラ）上で実施された。

【0173】

中間体の合成：
化学式（Ｉ）の化合物向け手順は以下に段階的に詳しく記載されており、本発明に準じた化合物製造手順に関する多様な中間体の一般的合成が含まれる。

【0174】

中間体−１：４−クロロ−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンの合成

【0175】

【化20】

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【0176】

この中間体は、ＵＳ２００８／０４５５３６に示される手順から調製され、開始剤として２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−ワン（ＵＳ２００６／１０６０１９に従い準備）を使用する。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２００．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0177】

中間体−２：４−クロロ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンの合成

【0178】

ステップ−１：２−ホルミル化ブタンニトリルの合成

【0179】

【化21】

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【0180】

−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブチロニトリル（７．５ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＨＦ（５５ｍＬ）のＬＤＡ ２．０Ｍ溶液を加えた。結果得られた反応混合物を−７８ ℃で１５分間かき混ぜた。−７８℃で、ギ酸エチル（８．０３ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応混合物をかき混ぜた。反応終了後、反応混合物を氷水で急冷し、２ＮＨＣｌを使用しｐＨ４に調整し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過・濃縮し、表題の化合物（５．６ｇ 未精製）を得た。得られた物質を精製せずに次のステップのために取っておいた。

【0181】

ステップ−２：４−エチル−１Ｈ−ピアゾロ−５−アミンの合成

【0182】

【化22】

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【0183】

室温で、酢酸（０．５ｍＬ）を加えた後に、エタノール（１１２ｍＬ）と混ぜた２−ホルミル化ブタンニトリル溶液（５．６ｇ，５７．７３ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（５．６ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応完了後、室温に冷まし氷水で冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３を使用しｐＨ９に調整し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で反応混合物を抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過・濃縮し、表題の化合物（５．６ｇ 未精製）を得て、未精製状態で次のステップに移した。

【0184】

ステップ−３：８−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−ワンの合成

【0185】

【化23】

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【0186】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）と混ぜた４−エチル−１Ｈ−ピラゾロ−５−アミン（５．０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一滴ずつＯ−エチル カーボネートイソチオシアネート（５．９ｇ，４５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間混ぜた。Ｎ−（（４−エチル−１Ｈ−ピアゾロ−５−イル）カルバモチオイル）ブチルアミド（３．５ｇ， ３２．４０％） ＬＣＭＳの中間体を生み出すため、得られた固体を濾過し乾燥した。ｍ／ｚ ＝ ２４２．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。形成された中間体をさらにアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（６．２ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水で冷やし、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸化させた。表題の化合物（２．６ｇ，９１．２２％）を得るため、得られた固体をフィルターに通し乾燥した。 ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0187】

ステップ−４：８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−ワンの合成

【0188】

【化24】

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【0189】

０℃でエタノール（４０ｍＬ）に加えた８−エチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（１Ｈ）−ワン（２．０ｇ， １０．１９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ， ２０ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた反応混合物を０℃で１０分間かき混ぜた。０℃でヨウ化メチル（１．５ｇ， １０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応混合物を室温で４時間放置した。反応終了後、真空状態で揮発性物質を取り除き、得られた残りを、氷のように冷たい２Ｎ ＨＣｌで希釈し、生じた固体を濾過し真空状態で乾燥し、表題の化合物（１．７ｇ， ７９．４３％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８−２．５１ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３−１．１９ （ｔ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１０．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0190】

ステップ−５：４−クロロ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンの合成

【0191】

【化25】

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【0192】

０℃でＰＯＣｌ_３（３５ｍＬ）に加えた８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−ワン（１．７ｇ， ８．０８ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．６ｇ， ２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応終了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、氷のように冷たい水で希釈した。酢酸エチルで水層を抽出した。（２ｘ５０ｍＬ）ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し減圧の下で濃縮した。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、表題の目的化合物（１．５ｇ， ８１．５２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２８．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0193】

以下の中間体−３と４を、上記のプロトコル（中間体−２）に従い、適切な反応物質・試薬を適当な状態で使用して調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0194】

【表2】

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【0195】

中間体−５：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（アミノメチル）−４−エチルフェニル）カルバミン酸の合成

【0196】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−シアノフェニル）カルバミン酸の合成

【0197】

【化26】

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【0198】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加えた５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル（０．８ｇ， ４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５８ｇ， ４．８ｍｍｏｌ）溶液にＤｉ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（１．１４ｇ， ４．８ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を８時間室温でかき混ぜた。反応完了後、反応混合物を氷のように冷たい水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。（３ｘ５０ｍＬ）ブラインで混合有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧の下で濃縮した。１５％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、残留物を１００−２００のメッシュ二酸化ケイ素コラムで精製し、表題の化合物（１ｇ， ８３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９７．１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0199】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル （３−シアノ−４−エチルフェニル）カルバミン酸の合成

【0200】

【化27】

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【0201】

圧力容器でｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−シアノフェニル）カルバミン酸（４．０ｇ， １８．６ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１ｇ， ３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．２１ｇ， ９．９ｍｍｏｌ）が取り出された。トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を加えた。懸濁剤をガス抜きし、１５分間窒素ガスで流した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３８ｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）を加え、圧力容器を密閉し夜通し１１０℃で加熱した。反応完了後、室温まで冷ましてから水で冷やし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．２８ｇ， ６６％）を得た。 ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0202】

ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（アミノメチル）−４−エチルフェニル）カルバミン酸の合成

【0203】

【化28】

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【0204】

０℃でメタノールに加えたｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノ−４−エチルフェニル）カルバミン酸（０．５ｇ， ２ｍｍｏｌ）の冷やした溶液に、塩化ニッケル六水和物（０．１７ｇ， １．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間かき混ぜ、０ ℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ， １４ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた反応混合物を室温で１時間放置し、０ ℃まで冷却させ、ジエチレントリアミン（０．２４ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜ、真空状態で濃縮した。残留物を水で薄め、生じた固体を除去し、乾燥した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用し未精製のものを精製し、表題化合物を得た。（０．３５ｇ， ６５％） ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0205】

上記プロトコル（中間体−５のステップ−１＆３）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下中間体−６と７を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0206】

【表3】

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【0207】

中間体−８：１−アクリロイルピペリジン−４−カルボン酸の合成

【0208】

【化29】

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【0209】

０℃で（２０ｍＬ）のＴＨＦ：水（６：４）に加えたピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ， ７．８１ｍｍｏｌ）溶液に２Ｍ ＮａＯＨ（７．８ｍＬ， １５．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間かき混ぜた。０℃で塩化アクリロイル（０．７ｇ， ７．６９ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を１時間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物を氷水で冷やし、クエン酸でｐＨ４まで調整し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。得られた物質はジエチルエーテルを用いて粉末にし、未精製のものは濾過し、乾燥し、表題化合物（０．４５ｇ， ３２．１４％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）、６．８２−６．７３ （ｍ， １Ｈ）、６．０８−６．０２ （ｄｄ， １Ｈ）、５．６５−５．６１ （ｄｄ， １Ｈ）、４．２４−４．１９ （ｄ， １Ｈ）、３．９６−３．９１ （ｄ， １Ｈ）、３．１５−３．０５ （ｔ， １Ｈ）、２．８２−２．７４ （ｔ， １Ｈ）、２．５３−２．４４ （ｍ， １Ｈ）、１．８４−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）、１．４３−１．３５ （ｍ， ２Ｈ） ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １８４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

上記プロトコル（中間体−８）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下中間体−９から１４を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0211】

【表4】

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【0212】

中間体−１５：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−ニトロベンズアミドの合成

【0213】

【化30】

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【0214】

０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた４−ニトロ安息香酸（０．３ｇ， １．８５ｍｍｏｌ）の冷やした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ， ３．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８４ｇ， ２．２２ｍｍｏｌ）と加え、最後に１，３−ジアミノベンゼン（０．２ｇ， １．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水で冷やし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物を濾過し濃縮した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８．１０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

中間体−１６：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−（３−（アミノメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0216】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0217】

【化31】

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【0218】

０℃で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた３−シアノ安息香酸（０．５ｇ， ５．９８ｍｍｏｌ）の冷やした溶液に、ＨＡＴＵ（１．９４ｇ， ５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ， ６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸塩（０．６６ｇ， ３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を氷水で薄め、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物（０．８ｇ 未精製）を濾過し濃縮した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0219】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−３−（３−（アミノメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0220】

【化32】

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【0221】

０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−シアノベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．８ｇ， ２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．７３ｇ， １９．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、ニッケル（ＩＩ）六水和物塩化（０．２９ｇ， １．２３ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた反応混合物を室温で１時間かき混ぜ、それから０℃まで冷やし、ジエチレントリアミン（０．２５ｇ， ２．４６ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温でかき混ぜた。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）希釈し、水とブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物を濾過し濃縮した。（０．５ｇ 未精製）ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0222】

上記プロトコル（中間体−１６）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下中間体−１７を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0223】

【表5】

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【0224】

中間体−１８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル） ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0225】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−シアノ−２−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0226】

【化33】

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【0227】

０℃でピリジン（５ｍＬ）に加えた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１ｇ， ４．３ｍｍｏｌ）の冷えた溶液をＰＯＣｌ_３（０．６８ｇ， ４．３ｍｍｏｌ）に加えた後、３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（０．５９ｇ， ４．３ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷水で冷やし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物を濾過し濃縮した。（１．１ｇ）ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４６．１５（Ｍ−Ｈ）^＋。

【0228】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0229】

【化34】

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【0230】

０℃でメタノールに加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シアノ−２−フルオロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．１ｇ， ３．１ｍｍｏｌ）の冷えた溶液に、塩化ニッケル六水和物（０．２９ｇ， １．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間かき混ぜ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｇ， ２２．１ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応混合物を室温で１時間かき混ぜ、さらに０℃にまで冷却しジエチレントリアミン（０．３２ｇ， ３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間かき混ぜ、真空状態で濃縮した。反応混合物を水で薄め、分離した固体を濾過し乾燥した。得られた固体を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用し精製し、表題化合物（０．８ｇ， ７２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0231】

上記プロトコル（中間体−１８）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下の中間体−１９から２０を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0232】

【表6】

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【0233】

中間体−２１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（１−アミノエチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0234】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アセチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0235】

【化35】

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【0236】

この段階手順は中間体−１５（１．２ｇ）から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0237】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（（３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル）カルバモイル） ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0238】

【化36】

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【0239】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アセチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ， ３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５０％ Ａｑ．ＮＨ_２ＯＨ溶液（０．５７ｍｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間８０℃の温度下でかき混ぜた。反応混合物を濃縮し、表題の目的化合物（１．１ｇ， ８８％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0240】

ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（１−アミノエチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0241】

【化37】

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【0242】

酢酸（５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（（３−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（０．９０５ｇ， １３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温でかき混ぜた。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮し、表題の目的化合物（０．９ｇ， 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0243】

中間体−２２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0244】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0245】

【化38】

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【0246】

この段階手順は中間体−１５（１．２ｇ 未精製）から採用された。

【0247】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0248】

【化39】

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【0249】

０℃でＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の混合物（２：１：１， ４０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．２ｇ， ３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ_４Ｃｌ（３．６７ｇ， ６８．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．２４ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応混合物を室温で３時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、氷水で冷まし酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物（０．９ｇ）を濾過し濃縮した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６４．２０ （Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋１）^＋

【0250】

中間体−２３：３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−ｏｌの合成

【0251】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0252】

【化40】

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【0253】

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えたｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（１０ｇ， ４５．８７ｍｍｏｌ， ＷＯ２０１５／０２２６６２）の溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ， ６９．４４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、氷のように冷たい飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。酢酸エチルで水層を抽出した。（２ｘ５０ｍＬ）ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題化合物（９．１ｇ 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0254】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0255】

【化41】

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【0256】

０℃の不活性ガス置換下でＤＭＦ（１８０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（９．０ｇ， ０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％）（２．５ｇ， １０４．１６ｍｍｏｌ）を加え、２５分間かき混ぜた。ベンジルブロミド（７．０ｇ， ０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を室温で５時間かき混ぜた。反応完了後、室温まで冷まし、氷水で急冷させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ）で残留物を精製し、表題化合物を得た。（１０．５ｇ， ８３．３３％）ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0257】

ステップ−３：４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロピペリジンの合成

【0258】

【化42】

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【0259】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ， ３２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１５．０ｍＬ） を少しずつ加えた。反応混合物を室温で５時間かき混ぜた。反応終了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、氷のように冷たいＮａＨＣＯ_３溶液で処理した。酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で水層を抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題化合物（７．５ｇ 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０９．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0260】

ステップ−４：４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジンの合成

【0261】

【化43】

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【0262】

ＴＨＦ（１６０ｍＬ）に加えた４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロピペリジン（８．０ｇ， ３８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で硫酸ジメチル（４．９ｇ， ３８．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＥＡ（３．９ｇ， ３８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルで希釈させ有機層を分離させた。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題化合物（２．５ｇ 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0263】

ステップ−５：３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−ｏｌの合成

【0264】

【化44】

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【0265】

エタノールに加えた４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン（２．５ｇ， １１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％） （０．９ｇ）を加え、パーシェーカー（２５０ｍＬ）に移し室温を２４時間維持し５０ｐｓｉの水素圧をかけた。反応完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（２．０ｇ， 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １３４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0266】

中間体−２４：８−エチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0267】

【化45】

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【0268】

０℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた（３−ニトロフェニル）メタンアミン．ＨＣｌ（１．４５ｇ， ７．７１ｍｍｏｌ）のかき混ぜた溶液にＤＩＰＥＡ（２．０ｇ， １５．５ｍｍｏｌ）を加えた。それから、４−クロロ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１．７ｇ， ７．４３ｍｍｏｌ、中間体−２）を加えた。結果得られた反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、揮発性物質を取り除いた。残留物を氷のように冷たい水で希釈し、得られた固体を濾過し乾燥し、表題化合物（２．４ｇ， ９４．１１％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0269】

上記プロトコル（中間体−２４）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、次の中間体−２５から２８を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0270】

【表7】

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【0271】

中間体−２９：Ｎ４−（５−アミノ−２−エチルベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0272】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバミン酸の合成

【0273】

【化46】

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【0274】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバミン酸（０．４ｇ， ０．８７ｍｍｏｌ， 中間体−２７）の溶液に少しずつｍ−ＣＰＢＡ（０．４５ｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。結果得られた反応混合物を室温で４時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、残留物を１００−２００メッシュのシリカカラム内で４０−５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出することで精製し、表題化合物（０．３８ｇ， ８３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0275】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバミン酸の合成

【0276】

【化47】

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【0277】

４−アミノテトラヒドロピラン（０．４４ｇ， ４．３６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバミン酸（０．３８ｇ， ０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応完了後、室温まで冷まし、氷水で急冷させ、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層の分離と抽出を行った。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい表題化合物（０．２８ｇ， ６６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0278】

ステップ−３：Ｎ４−（５−アミノ−２−エチルベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0279】

【化48】

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【0280】

０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバミン酸（０．２８ｇ， ０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、表題の化合物（ＴＦＡ塩の０．２２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0281】

上記プロトコル（中間体−２９）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下中間体−３０から３２を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0282】

【表8】

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【0283】

中間体−３３：Ｎ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0284】

ステップ−１：８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0285】

【化49】

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【0286】

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に加えた８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１．２ｇ， ３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつｍＣＰＢＡ（１．７３ｇ， １０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、反応混合物を２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨとＤＣＭで抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮し、表題化合物（１ｇ， ７６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0287】

ステップ−２：８−イソプロピル−Ｎ４−（３−ニトロベンジル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0288】

【化50】

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【0289】

４−アミノテトラヒドロピラン（０．２６ｇ， ２．５６ｍｍｏｌ）と８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（０．２ｇ， ０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２−１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷まし、氷水で急冷し酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の表題化合物（０．２ｇ， ９５％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．４９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0290】

ステップ−３：Ｎ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0291】

【化51】

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【0292】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｗａｔｅｒ（３：２：１）に加えた８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（０．６５ｇ， １．５２ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（０．５ｇ， ７．６４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４ｇ， ７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温でかき混ぜた。反応完了後、反応混合物をセライトに通し濾過し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の表題化合物（０．５ｇ， ８３％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0293】

上記プロトコル（中間体−３３）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下中間体−３４から３８を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0294】

【表9】

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【0295】

中間体−３９：Ｎ４−（３−アミノフェニル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0296】

ステップ−１：８−イソプロピル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0297】

【化52】

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【0298】

この段階手順は中間体−２４（２ｇ ４７％）から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0299】

ステップ−２：８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0300】

【化53】

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【0301】

この段階手順は中間体−２９（２．０ｇ ９３％）から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７６．９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0302】

ステップ−３：８−イソプロピル−Ｎ４−（３−ニトロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0303】

【化54】

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【0304】

この段階手順は中間体−２９（１．２ｇ ９４％）のステップ−２から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0305】

ステップ−４：Ｎ−４−（３−アミノフェニル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成

【0306】

【化55】

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【0307】

この段階手順は中間体−３３（０．９ｇ ７５％）のステップ−３から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0308】

中間体−４０：Ｎ−（３−アミノベンジル）−８−エチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0309】

ステップ−１：８−エチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0310】

【化56】

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【0311】

この段階手順は中間体−２９（１．９８ｇ ７２．５２％）から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0312】

ステップ−２：８−エチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0313】

【化57】

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【0314】

０℃の不活性ガス下でＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた１−メチルピペリジン−４−ｏｌ（１．２ｇ， １０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．２５ｇ， １０．６ ｍｍｏｌ）を加え、２５分間かき混ぜた。その後、同温にて８−エチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１．０ｇ， ２．６５ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を室温まで冷まし、氷冷で急冷し酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ （０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で残留物を精製し、表題化合物（０．６ｇ， ５５．０４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0315】

ステップ−３：Ｎ−（３−アミノベンジル）−８−エチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成

【0316】

【化58】

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【0317】

この段階手順は中間体−３３（０．４９ｇ ８１．６６％）のステップ−３から採用された。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0318】

上記プロトコル（中間体−４０）に従い、適切な反応物・試薬を適当な状態で使用し、以下の中間体−４１から５１を調製した。中間体特性に関するデータをここに要約する。

【0319】

【表10-1】

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【0320】

【表10-2】

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【0321】

本発明はさらに、本発明に従った化合物調合を例示する以下の例により例示されるが、これに制限したものではない。

【0322】

例−１：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成 （化合物−１）

【0323】

【化59】

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【0324】

０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた１−アクリロイルピペリジン−３−カルボン酸（０．０８６ｇ， ０．４７ｍｍｏｌ、中間体−１２）の冷えた溶液にＨＡＴＵ（０．２２ｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ， １．１８ｍｍｏｌ）、そして最後にＮ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ， ０．３９ｍｍｏｌ、中間体−３３）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を氷水で薄め、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物を濾過し濃縮した。残留物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用して精製し、表題化合物（０．０５ｇ， ２５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９９−９．９６ （ｄ， １Ｈ）、８．９５−８．７０ （ｍ， １Ｈ）、７．７２ （ｓ， １Ｈ）、７．５１ （ｓ， ２Ｈ）、７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）、７．０３−７．０１ （ｄ， １Ｈ）、６．９０−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）、６．１１−６．０７ （ｄ， １Ｈ）、５．６８−５．６３ （ｔ， １Ｈ）、 ４．５９−４．４６ （ｍ， ２Ｈ）、４．３２−４．２８ （ｄ， １Ｈ）、４．１０−４．００ （ｍ， ２Ｈ）、３．８２ （ｓ， ３Ｈ）、３．１８−３．１６ （ｄ， １Ｈ）、３．０７−３．００ （ｔ， １Ｈ）、２．９１ （ｓ， １Ｈ）、２．７８−２．６７ （ｍ， １Ｈ）、２．４６ （ｍ， １Ｈ）、１．９５−１．９２ （ｍ， １Ｈ）、１．８４ （ｓ， １Ｈ）、１．７３−１．６３ （ｍ， ３Ｈ）、１．４６−１．３５ （ｍ， ３Ｈ）、１．２３−１．２２ （ｄ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0325】

以下の化合物を、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、例−１に記載のものに似た手順により調製した。本明細書の以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0326】

【表11-1】

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【0327】

【表11-2】

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【0328】

【表11-3】

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【0329】

【表11-4】

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【0330】

例−２：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成（化合物−１４）

【0331】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−カルボキサミド） ベンジル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0332】

【化60】

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【0333】

０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた１−アクリロイルピロリジン−３−カルボン酸（０．０５ｇ， ０．３０ｍｍｏｌ、中間体−１０）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ， ０．３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ， ０．４０ｍｍｏｌ）、そして最後にｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（（３−アミノベンジル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１ｇ， ０．２０ｍｍｏｌ、中間体−３８）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷水で冷やし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物を濾過し濃縮した。残留物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用して精製し、表題化合物（０．１ｇ， ７６％）を得た。

【0334】

ステップ−２：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成

【0335】

【化61】

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【0336】

０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−カルボキサミド）ベンジル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１ｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を蒸発乾固させアミンを取り出した。残留物を分取ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー （手法：Ａ：０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：：アセトニトリル：ＭｅＯＨ、カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ−１８ （１９ｍｍ^＊１５０ｍｍ、５μｍ））により精製した。所望の表題化合物（０．０４ｇ， ５０％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０９−１０．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ７．０９−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１−６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５−５．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３−２．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２２−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５０．６５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0337】

以下の化合物を、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、例−２に記載のものに似た手順により調製した。本明細書の以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0338】

【表12】

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【0339】

例−３：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成（化合物−１６）

【0340】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0341】

【化62】

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【0342】

０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．１３ｇ， ０．５７７ｍｍｏｌ）の冷えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ， １．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）、最後に（Ｓ）−Ｎ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ， ０．５２４ｍｍｏｌ、中間体−３４）を加えた。反応混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水で冷やし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、未精製の残留物を濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の表題化合物（０．１４ｇ， ４２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0343】

ステップ−２：Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成

【0344】

【化63】

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【0345】

０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に加えたｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１４ｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、所望の表題化合物（０．１２ｇ， 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0346】

ステップ−３：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成

【0347】

【化64】

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【0348】

ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えたＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（０．１２ｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）の冷えた溶液にＴＥＡ（０．１ｍＬ， ０．７２ｍｍｏｌ）を加え、５分間かき混ぜ、０ ℃で数滴ずつ反応混合物を室温で１時間混ぜた。反応完了後、反応混合物を水で冷やし、ＤＣＭ （１０ｍＬ）で希釈した。反応が完了した後、反応混合物を水で急冷し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した（方法：Ａ： 水、 Ｂ：アセトニトリル、 カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８ （１５０ｍｍ^＊２１．２、５μｍ）。遊離塩基として所望の表題化合物（０．０３ｇ， ３０％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０−８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０−６．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．６８−５．６６ （ｄ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１−３．４６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．０２−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０９ （ｄ， １Ｈ）， １．６６−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0349】

以下の化合物を、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、例−３に記載のものに似た手順により調製した。本明細書の以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0350】

【表13-1】

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【0351】

【表13-2】

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【0352】

【表13-3】

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【0353】

【表13-4】

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【0354】

【表13-5】

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【0355】

【表13-6】

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【0356】

【表13-7】

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【0357】

【表13-8】

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【0358】

【表13-9】

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【0359】

例−４：（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドの合成（化合物−４１）

【0360】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0361】

【化65】

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【0362】

０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）で４−クロロ−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（０．３ｇ， １．２３ｍｍｏｌ、中間体−４） と ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−（アミノメチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４９５ｇ， １．４８ｍｍｏｌ、中間体−１６）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、１００−２００のシリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．４ｇ， ６６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0363】

ステップ−２： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル））アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0364】

【化66】

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【0365】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．８ｇ， １．４４ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１．５３ｇ， ５．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩かき混ぜた。反応完了後、反応混合物をＮａＯＨとＤＣＭの２Ｍ水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮し、表題の化合物（０．７ｇ， 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５７２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0366】

ステップ−３： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成

【0367】

【化67】

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【0368】

４−アミノテトラヒドロピラン（０．２５ｇ， ２．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．３５ｇ， ０．６１４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷まし、氷水で急冷し酢酸エチルで希釈した。水層が分離され、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。塩水で混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．１６ｇ， ４４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９２．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0369】

ステップ−４： （Ｓ）−３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミドの合成

【0370】

【化68】

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【0371】

この段階の手順は、例‐３（０．１０ｇ 未精製）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝４９３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0372】

ステップ−５：（Ｓ）−Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドの合成

【0373】

【化69】

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【0374】

この段階の手順は、例‐３のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を調製用ＨＰＬＣで精製し（手法：Ａ：水、 Ｂ：アセトニトリル、 カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８ （１５０ｍｍ^＊２１．２、 ５μｍ）、表題の目的化合物（０．０１４ｇ， ２０％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７−６．０３ （ｔ， １Ｈ）， ５．６５−５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６−３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７−３．１５ （ｄ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２−１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８−１．２１ （ｍ， ７Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４６．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0375】

例−４に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0376】

【表14-1】

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【0377】

【表14-2】

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【0378】

例−５：３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル４−アクリロイルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成（化合物−４６）

【0379】

ステップ−１：３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェノールの合成

【0380】

【化70】

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【0381】

この段階の手順は例−４（０．５ｇ， ７３％）のステップ−１から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0382】

ステップ−２： ３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルの合成

【0383】

【化71】

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【0384】

この段階の手順は例−４（０．３５ｇ， ６３％）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0385】

ステップ−３： ３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルの合成

【0386】

【化72】

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【0387】

この段階の手順は例−４（０．２２ｇ， ７０％）のステップ−３から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0388】

ステップ−４： １−（ｔｅｒｔ−ブチル） ４−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル） ピペリジン−１，４−ジカルボン酸の合成

【0389】

【化73】

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【0390】

１０ｍＬのＤＣＭの３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル（０．２２７ｇ， ０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ （０．０８６ｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．１４７ｇ， ０．５９ｍｍｏｌ， ＵＳ２００７／２７０４３３Ａ１に示す手順に従い合成）を加えた。反応混合物を４時間室温でかき混ぜた。反応完了後、反応混合物を氷の冷たい水で急冷し、水とＤＣＭに分離した。物質をＤＣＭ （３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮し、乾燥した。３０％−５０％の酢酸エチル−ヘキサンで物質を溶出し、１００−２００のメッシュシリカカラムで精製し、表題の化合物（０．１５ｇ， ４２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９５．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0391】

ステップ−５：３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成

【0392】

【化74】

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【0393】

この段階の手順は、例−３（ＴＦＡ塩０．１ｇ）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0394】

ステップ−６：３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル ４−アクリロイルピペラジン−１−カルボン酸塩の合成

【0395】

【化75】

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【0396】

この段階の手順は、例−３のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を調製用ＨＰＬＣ（水に溶かした０．０１％ ＮＨ_４ＯＨ、Ｂ：アセトニトリル、 カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ−１８ （２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ、５μｍ）） で精製し、表題の目的化合物（０．０３５ｇ， ２６％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．９５−８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０−６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３−６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０−５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２−４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０−３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．８０−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３８ （ｍ， ４Ｈ） １．１８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４９．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0397】

例−６：３−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンズアミドの合成（化合物−４７）

【0398】

ステップ−１：Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ニトロベンズアミドの合成

【0399】

【化76】

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【0400】

この段階の手順は、例−３（０．３８ｇ）のステップ−１から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３１．６０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0401】

ステップ−２：３−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンズアミドの合成

【0402】

【化77】

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【0403】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１）のＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ニトロベンズアミド（０．３８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（０．４６５ｇ， ７．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．７６ｇ， １４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温でかき混ぜた。反応完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で分離し、抽出した。塩水で混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．３ｇ， ７０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０１．２０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0404】

ステップ−３： ３−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ベンズアミドの合成

【0405】

【化78】

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【0406】

この段階の手順は例−３のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を調製用ＨＰＬＣで精製し（手法：Ａ： 水、 Ｂ：アセトニトリル−メタノール、 カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ−１８ （２１．１ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ）、 表題の目的化合物（０．０２２ｇ， ２５％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ５．７９−５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９−１．２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0407】

例−６に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0408】

【表15】

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【0409】

例−７：（Ｅ）−４−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エナミドの合成 （化合物−４９）

【0410】

【化79】

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【0411】

ＣＡＮ（３ｍＬ）のＮ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．１ｇ， ０．２６ｍｍｏｌ、中間体−３３） および （Ｅ）−４−ブロも−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エナミド（０．０６１ｇ， ３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３ （０．１５７ｇ， １．１３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を室温まで冷まし、水で冷やし酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で分離し、抽出した。塩水で混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣで精製し（手法：Ａ：水に溶かした０．０２％ ＮＨ３、 Ｂ：ＡＣＮ、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ：１５０Ｍｍ^＊２１．２ｍｍ）、 表題の目的化合物（０．０２８ｇ， ２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．４０−８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２−６．９９ （ｔ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０−６．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．４４−６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９３．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0412】

例−８：（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ−２−エナミドの合成 （化合物−５０）

【0413】

ステップ−１：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ−２−エナミドの合成

【0414】

【化80】

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【0415】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）の（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（０．８６ｇ， ５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＤＭＦを２滴加え、その後塩化オキサリル（０．９ｍＬ，１０．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を真空状態で完全に蒸発させ、再びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。別のフラスコでＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ， ７．８７ｍｍｏｌ）のＮ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１ｇ， ２．６２ｍｍｏｌ、中間体−３３）の溶液を０℃まで冷却した。ＤＣＭの中のこの上記酸塩化物を徐々に１滴ずつ加え、反応混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を水で冷やし、ＤＣＭ （２０ｍＬ）で希釈した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を１００−２００のメッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．７ｇ， ６０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３０．０５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0416】

ステップ−２：（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ−２−エナミドの合成

【0417】

【化81】

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【0418】

ＡＣＮ（３ｍＬ）に加えた（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン４イル）アミノ）メチル）フェニル）ブテンアミド（０．１５ｇ， ０．２８ｍｍｏｌ） および ジエチルアミン（０．０４２ｇ， ０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液をかき混ぜ、室温でＫ_２ＣＯ_３（０．１ｇ， ０．７１ｍｍｏｌ）を加え、８０°Ｃで２時間かき混ぜた。反応完了後、反応混合物を室温まで冷まし、水で冷却し酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で水層を分離し、抽出した。塩水で混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣで精製し（手法：Ａ：水に０．１％ ＴＦＡ， Ｂ：アセトニトリル、 カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ：１５０Ｍｍ^＊１９．０ｍｍ）、表題の目的化合物をＴＦＡ塩として得、その後、Ｖａｒｉ純正基礎樹脂カラムを通してこのＴＦＡ塩状態を経過させ、ＴＦＡを取り除き最終化合物（０．０２７ｇ， ５４％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）：^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３−６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２−４．００ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７−１．２３ （ｍ， １０Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２１．６５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0419】

例−８に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0420】

【表16-1】

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【0421】

【表16-2】

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【0422】

【表16-3】

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【0423】

【表16-4】

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【0424】

例−９：（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成 （化合物−６４）

【0425】

【化82】

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【0426】

０℃でＤＭＦ （２ｍＬ）に加えた（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロライド （０．０５０ｇ， ０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ （０．１ｍＬ， ０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ （０．１３７ｇ， ０．３０ｍｍｏｌ）と加え、最後にＮ−（２−フルオロ−５−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（０．１５０ｇ， ０．３ｍｍｏｌ、例−３の手順を使用し調製したもの）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷水で冷やし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し、抽出した。塩水で混合有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し濃縮し、調製用ＨＰＬＣで 精製し（手法：Ａ：水に溶かしたアンモニア０．０１％、 Ｂ：アセトニトリル−ＭｅＯＨ、カラム：ＥＶＯ Ｃ−１８ （１５０ｍｍ^＊２１．２， ５μｍ）、表題の目的化合物（０．０４ｇ， ２４％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９８−９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８−６．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−３．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６０８．７５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0427】

例−９に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0428】

【表17-1】

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【0429】

【表17-2】

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【0430】

【表17-3】

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【0431】

【表17-4】

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【0432】

例−１０：（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） メチル）フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（化合物−７６）の合成。

【0433】

【化83】

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【0434】

ＡＣＮ （３ ｍＬ） 中のＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） メチル）フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミド （０．１ｇ， ０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルブト−２−エナミド（０．０５ｇ， ０．２５ｍｍｏｌ） を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン （２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して未精製残留物を得た。残留物は分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ：水に０．０２％ アンモニア， Ｂ：アセトニトリル， カラム：ＷＡＴＥＲ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ （１９ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ）） で精製し、表題の目的化合物 （０．０５ｇ， ４１％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０−８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６３ （ｔ， １Ｈ）， ３．３５−３．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９６−２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５７６．４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0435】

例−１１：（Ｅ）−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブト−−２−エノイル）ピペリジン−２−カルボキサミド （化合物−７７）の合成。

【0436】

【化84】

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【0437】

０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（０．２８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の冷却済み溶液に、ＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド（０．４２ｇ， ０．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的中間体（０．３ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６４１ （Ｍ＋２Ｈ）＋．中間体をＡＣＮ（５ｍＬ）およびピロリジン（０．０６７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ：水に０．０１％ ＴＦＡ， Ｂ：ＭｅＯＨ：ＣＡＮ （１：１）， カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ ：１５０ｍｍ^＊２１．２ｍｍ） で精製し、表題の目的化合物をＴＦＡ塩として得た後、このＴＦＡ塩をＶａｒｉ ｐｕｒｅ基本樹脂カラムに通して化合物からＴＦＡを除去して最終化合物（０．０４ｇ、２６％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５−８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９−６．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３−２．３２ （ｄ， １Ｈ）， ２．１１−２．０８ （ｄ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．８３−１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６３０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0438】

例−１２：Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド （化合物−７８）の合成。

【0439】

【化85】

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【0440】

ＤＣＭ （１０ ｍＬ）のＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド （０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ；例−３の手順に従って調製した）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロエタン−１−塩化スルフリル（０．５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水で急冷し、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ （２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製残留物は分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ： 水， Ｂ：ＡＣＮ， カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ （２１．２ｍｍＸ１５０ ｍｍ， ５ μ） で精製し、表題の目的化合物 （０．０２５ｇ， １０．５ ％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ，１Ｈ）， ７．６０−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４−７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５−５．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４９−４．４８ （ｄ ，１Ｈ）， ３．９０−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．０３−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９−１３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0441】

例−１３：Ｎ−（２−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）アクリルアミド（化合物−７９）の合成。

【0442】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメートの合成。

【0443】

【化86】

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【0444】

０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．０３３ｇ， ０．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、最後にＮ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．１ｇ、 ０．２６ｍｍｏｌ；中間体−３３）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し、抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．１２ｇ， 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0445】

ステップ−２： ２−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミドの合成。

【0446】

【化87】

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【0447】

ＤＣＭ （３ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（０．１５ｇ， ０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ （１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮し、表題の目的化合物（０．１５ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0448】

ステップ−３：Ｎ−（２−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）アクリルアミドの合成。

【0449】

【化88】

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【0450】

ＤＣＭ （５ｍＬ）の２−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） メチル）フェニル）アセトアミド（０．１２７ｇ， ０．２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、塩化アクリル（０．０２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）液滴を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で急冷し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：Ａ：水に０．０２％アンモニア， Ｂ：ＭｅＯＨ ：アセトニトリル（１：１）， カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ−１８ （１５０ｍｍ^＊２１．２， ５μｍ） で精製し、遊離塩基として表題化合物（０．０４３ｇ、４３％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０−８．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１−６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８−５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−３．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0451】

例−１３に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0452】

【表18-1】

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【0453】

【表18-2】

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【0454】

例−１４： ４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミド （化合物−８５）の合成。

【0455】

ステップ−１：Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドの合成。

【0456】

【化89】

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【0457】

０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１０８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ； ＵＳ２００９ ／ １５６５８２Ａ１）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．３ｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、最後にＮ４−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ、 ０．５２ｍｍｏｌ；中間体−３３）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．２３ｇ， ８２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0458】

ステップ−２： ４−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成。

【0459】

【化90】

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【0460】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１の割合、１５ｍＬ）のＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．３５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）溶液に亜鉛（０．４３ｇ、６．５５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．３ｇ， ９０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０４．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0461】

ステップ−３： ４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドの合成。

【0462】

【化91】

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【0463】

ＤＣＭ （５ｍＬ）の４−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．２ｇ， ０．３９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に塩化アクリル（０．０３５ｇ， ０．３９ｍｍｏｌ）液滴を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で急冷し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、１００−２００シリカゲルおよび酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムにより精製し、表題化合物（０．０６２ｇ， ２８％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５−８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１−６．２６ （ｄ， １Ｈ）， ５．８２−５．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0464】

例−１５： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミド （化合物−８６）の合成。

【0465】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成。

【0466】

【化92】

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【0467】

この段階の手順は、例‐３（０．１８ｇ、４８％）のステップ−１から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５１．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0468】

ステップ−２： Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミドの合成。

【0469】

【化93】

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【0470】

この段階の手順は、例‐３（０．１１ｇ 未精製）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0471】

ステップ−３： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミドの合成。

【0472】

【化94】

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【0473】

この段階の手順は、例‐３のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ： 水， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８ ：２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ） で精製し、表題の目的化合物（０．０３５ｇ， ３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．３−１０．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２０−６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．４０−６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７−５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１−４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７−１．２５ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0474】

例−１５に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0475】

【表19】

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【0476】

例−１６：１−アクリロイル−Ｎ−（３ −（（（８−エチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド （化合物−８８）の合成。

【0477】

【化95】

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【0478】

０℃で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の１−アクリロイルピペリジン−４−カルボン酸（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ） を添加した。Ｎ−（３−アミノベンジル）−８−エチル−２ −（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−アミン（０．１５ｇ、 ０．３９ｍｍｏｌ、中間体−４０）を上記反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢＲＩＤＧＥ （１９ｍｍ ｘ １５０ｍｍ）， ０．０１％ ＨＣＯＯＨ （Ａ）， アセトニトリル （Ｂ） で精製し、表題の目的化合物 （０．０４ｇ， １８．６９％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０−９．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０１−６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１−６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８−５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１−４．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４４−４．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−４．０７ （ｄ， １Ｈ）， ３．１５−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．７８ （ｄ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５−１．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３−１．１７ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４８．１ （Ｍ＋１）^＋．

【0479】

例−１６に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0480】

【表20-1】

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【0481】

【表20-2】

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【0482】

【表20-3】

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【0483】

【表20-4】

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【0484】

【表20-5】

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【0485】

【表20-6】

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【0486】

例−１７：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル） フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物−１０６）の合成。

【0487】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（（３−（１−アクリロイルピペリジン−４−カルボキサミド）ベンジル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−２−イル） オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0488】

【化96】

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【0489】

この段階の手順は、例‐１６から採用した。得られた未精製化合物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物（０．１ｇ， ５０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６４７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0490】

ステップ−２： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル） フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成。

【0491】

【化97】

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【0492】

ＤＣＭ （１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（（３−（１−アクリロイルピペリジン−４−カルボキサミド）ベンジル）アミノ）−８−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ （１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ：水に０．０１％ アンモニア， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：ＥＶＡ−Ｃ−１８ （２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ）） で精製し、表題の目的化合物（０．０６ｇ， ２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９−９．３６ （ｔ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０２−７．００ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１−６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８−５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３−４．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４５−４．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．１１−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１−２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．２５ （ｄ， ５Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0493】

例−１７に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0494】

【表21】

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【0495】

例−１８：１−アクリロイル−Ｎ−（３ −（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド （化合物−１０８）の合成。

【0496】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル ）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0497】

【化98】

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【0498】

０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−２− （（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミン（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、中間体−４１）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して未精製残留物を得た。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、表題の化合物（０．１ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0499】

ステップ−２： Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成。

【0500】

【化99】

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【0501】

ＤＣＭ （１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル ）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ （３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮した（０．２５ｇ、未精製）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0502】

ステップ−３： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドの合成。

【0503】

【化100】

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【0504】

ＤＣＭ （１０ ｍＬ）のＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（０．２５ｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および塩化アクリル（０．０５ｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで水を抽出した。ジクロロメタン （２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して未精製残留物を得、分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ：水に０．０１％ アンモニア， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：ＥＶＡ−Ｃ−１８ （２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ） で精製し、表題の目的化合物（０．０６ｇ， ２２％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６−６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９−６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６−５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１−１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４−１．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９−１．２７ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0505】

例−１８に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0506】

【表22-1】

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【0507】

【表22-2】

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【0508】

【表22-3】

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【0509】

例−１９： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド （化合物−１１６）の合成。

【0510】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル） ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0511】

【化101】

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【0512】

アセトニトリル （１０ｍＬ）の４−クロロ−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン（０．３５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ；中間体−４）とｔｅｒｔ−ブチル ３ −（（３−（アミノメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、中間体−１７）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ （１．２ｍＬ， ７．２３ｍｍｏｌ） を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空状態で濃縮し、残留物を１５％酢酸エチル−ヘキサンに溶出し、１００−２００メッシュのシリカカラムで精製し、表題化合物を得た。（０．５ｇ， ６４％）ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0513】

ステップ−２： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル） ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0514】

【化102】

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【0515】

ＤＣＭ （１００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル） ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）撹拌溶液にｍＣＰＢＡ （０．４８ｇ， ２．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応が完了した後、反応混合物を２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ とＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（０．５ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５７２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0516】

ステップ−３： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル ）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0517】

【化103】

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【0518】

不活性雰囲気でＮａＨ（０．０４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌した。 １−メチルピペリジン−４−オール（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１０分間撹拌し続けた。 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（３−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し続けた。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００メッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．２ｇ， ９４％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６０７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0519】

ステップ−４：Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成。

【0520】

【化104】

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【0521】

この段階の手順は、例−１８（０．１５ｇ 未精製）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0522】

ステップ−５： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成。

【0523】

【化105】

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【0524】

この段階の手順は、例−１８のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ：水に５ｍｍ酢酸アンモニウム， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ−Ｃ−１８ （１５０ｍｍ^＊２１．２ｍｍ， ５μｍ）） で精製し、表題の目的化合物を酢酸塩として得た（０．０２ｇ、１８％）。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｔ， １Ｈ）， ４．８２−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３−４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０−４．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０−１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６１．２５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0525】

例−１９に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0526】

【表23-1】

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【0527】

【表23-2】

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【0528】

例−２０： ２−（１−アクリロイルピペリジン−３−カルボキサミド）−５−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］ トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン１−オキシド（化合物ー１２０）の合成。

【0529】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル） ピリジン−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0530】

【化106】

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【0531】

この段階の手順は、例−１９（０．５８ｇ， ５２％）のステップ−１から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４０．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0532】

ステップ−２： ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−５−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕〔１，３，５〕トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン １−オキシドの合成。

【0533】

【化107】

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【0534】

この段階の手順は、例−１９（０．６ｇ）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８９．３５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0535】

ステップ−３： ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−５−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕〔１，３，５〕トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン １−オキシドの合成。

【0536】

【化108】

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【0537】

この段階の手順は、例−１９（０．５ｇ， ５０％）のステップ−３から採油した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６２４．４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0538】

ステップ−４： ５−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−（ピペリジン−３−カルボキサミド）ピリジン １−オキシドの合成。

【0539】

【化109】

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【0540】

この段階の手順は、例−１８（０．４ｇ 未精製）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２４．１（Ｍ＋Ｈ） ．

【0541】

ステップ−５： １−アクリロイル−Ｎ−（５−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル ）アミノ）メチル）−１−（１１−オキシダニル）−１，４−ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成。

【0542】

【化110】

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【0543】

この段階の手順は、例−１８のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣ （方法：Ａ：水に０．０１％アンモニア， Ｂ：アセトニトリル， カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ−１８ （２１．１ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ） で精製し、表題の目的化合物 （０．００７ｇ，１０．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．６２−１０．５６ （ｍ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８８−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１−６．０３ （ｔ， １Ｈ）， ５．６８−５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６−４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２５−１．２４ （ｄ， ６Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．２７ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５７８．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0544】

例−２１： ３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル４−アクリロイルピペラジン−１−カルボキシラート（化合物−１２１）の合成。

【0545】

ステップ−１：３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル） フェノールの合成。

【0546】

【化111】

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【0547】

この段階の手順は、例−１９（０．２５ｇ， ６０％）のステップ−３から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0548】

ステップ−２： １−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］ ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラートの合成。

【0549】

【化112】

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【0550】

１０ｍＬ ＭＤＣの３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェノール（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０９２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル ４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＵＳ２００７／２７０４３３Ａ１に記載されている文献の手順に従って合成した）（０．１５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで冷たい氷水に急冷し、水とＭＤＣに分けた。生成物をＭＤＣ（２５ｍｌ×３）で３回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥状態に濃縮した。生成物を３０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンに溶出し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ カラムで精製し、表題化合物（０．２２ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６０９．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0551】

ステップ−３： ３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルピペラジン −１−カルボキシラートの合成。

【0552】

【化113】

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【0553】

この段階の手順は、例−１８（０．１ｇ、ＴＦＡ塩）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０９．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0554】

ステップ−４： ３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル４−アクリロイルピペラジン−１−カルボキシラートの合成。

【0555】

【化114】

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【0556】

この段階の手順は、例−１８のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣ （水に０．０１％ ＮＨ_４ＯＨ， Ｂ：アセトニトリル， カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ−１８ （２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ） で精製し、表題の目的化合物（０．２５ｇ， １２％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．３３−９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８−４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６３．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0557】

例−２２：（Ｅ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチル− ピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［ １，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミド（化合物ー１２２）の合成。

【0558】

【化115】

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【0559】

ＤＭＦ（４ｍＬ）の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸（０．０２ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６７ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］ ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、例１９のステップ−４の生成物）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し、抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣで精製し （方法：Ａ：水に０．１％ ＴＦＡ， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８ （１５０ｍｍ^＊１９ｍｍ， ５μｍ））、表題の目的化合物（０．１５ｇ， ２３％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ６．５６−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０６−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０−３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， ６Ｈ）ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１８．２５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0560】

例−２２に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0561】

【表24】

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【0562】

例−２３：４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（化合物１２５）の合成。

【0563】

【化116】

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【0564】

ステップ−１： Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミドの合成。

【0565】

【化117】

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【0566】

アセトニトリル（５ｍＬ）の４−クロロ−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン（０．２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ；中間体−４）（ＷＯ２０１３／１２８０２８に記載されている手順に従って合成された）とＮ−（３−アミノフェニル）−４−ニトロベンズアミド（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、中間体−１５）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ （０．７ｍＬ， ４．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより１００−２００メッシュシリカカラムに精製し、表題化合物（０．１５ｇ， ４０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６４．０５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0567】

ステップ−２：Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミドの合成。

【0568】

【化118】

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【0569】

この段階の手順は、例−１９（０．１５ｇ， ９３％）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0570】

ステップ−３：Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル） −４−ニトロベンズアミドの合成。

【0571】

【化119】

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【0572】

この段階の手順は、例−１９（０．１ｇ， ６６％）のステップ−３から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３１．１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0573】

ステップ−４： ４−アミノ−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル） アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成。

【0574】

【化120】

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【0575】

メタノール（５ｍＬ）のＮ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−ニトロベンズアミド（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ （０．０２ｇ）を添加した。反応混合物を水素バルーンの圧力下で、室温で４時間撹拌した。セライトベッドをメタノールで洗浄し、反応混合物をセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（０．０８ｇ 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０１．１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0576】

ステップ−５： ４−アクリルアミド−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル） アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成。

【0577】

【化121】

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【0578】

この段階の手順は、例−１８のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣで精製した （方法：Ａ：水に１０ｍｍ酢酸アンモニウム， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：ＸＤＢ−Ｃ−１８ （２５０ｍｍ^＊２１．２ｍｍ， ５μｍ））で望ましい表題化合物を酢酸塩として得た（０．００８ｇ， １０％）。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ６．４４−６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５５．４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0579】

例−２３に記載のものに似た手順で、適当反応条件で、適切な反応物・試薬量へと変更をし次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0580】

【表25】

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【0581】

例−２４：Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン −４−イル）アミノ）ベンズアミド（化合物−２８）の合成。

【0582】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0583】

【化122】

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【0584】

この段階の手順は、例−２３（０．５ｇ 未精製）のステップ−１から採用した；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２６．４０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0585】

ステップ−２： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0586】

【化123】

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【0587】

この段階の手順は、例−１９（０．４ｇ， ７５％）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５６．２６ （Ｍ−Ｈ）^＋．

【0588】

ステップ−３： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0589】

【化124】

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【0590】

この段階の手順は、例−１９（０．２ｇ， ４７％）のステップ−３から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９３．９０ （Ｍ＋１）^＋．

【0591】

ステップ−４： ３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドの合成。

【0592】

【化125】

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【0593】

この段階の手順は、例−１８（０．１５ｇ 未精製）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９３．４０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0594】

ステップ−５： Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン −４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成。

【0595】

【化126】

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【0596】

この段階の手順は、例−１９のステップ−３から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣで精製し （方法：Ａ：水に０．０１％ ＮＨ_４ＯＨ， Ｂ：アセトニトリル， カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８ （２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ））、表題の目的化合物（０．０１０ｇ，９％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．３５−８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５−７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８５−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１−６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９−５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．２７ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４７．４０ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0597】

例−２４に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0598】

【表26】

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【0599】

例−２５：（Ｅ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５− ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（化合物−１３０）の合成。

【0600】

【化127】

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【0601】

乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）のブロモクロトン酸（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．０２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦを１滴添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、（Ｅ）−４−ブロモブト−２−塩化エノイルを得た。これをｄ乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でアセトニトリル（２ｍＬ） の４−アミノ−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル） アミノ）フェニル）ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ；例２３のステップ−５生成物）溶液に添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ジメチルアミン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で水層を分離し、抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣで精製し（方法：Ａ：酢酸アンモニウム， Ｂ：アセトニトリル−水 （１：１）， カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ）、表題の目的化合物（０．０５ｇ， ２０％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．６８−１０．６５ （ｄ， ２Ｈ）， １０．３２−１０．２９ （ｄ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５−８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８４−７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１−６．４８ （ｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ７Ｈ）， ２．７２−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４−２．２１ （ｄ， １Ｈ）， ２．０５−１．９８ （ｔ， １Ｈ）， １．８１−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．２９ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0602】

例−２６：（１ｓ、４ｓ）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ） ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物−１３１）の合成。

【0603】

【化128】

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【0604】

０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の冷却済み溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ， ０．３０ｍｍｏｌ）、最後に（１，４−ｃｉｓ）−４−アミノ−Ｎ−（３−（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ） フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．０７６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した（０．０２５ｇ， ２６％）。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６−６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１−６．１７ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， １Ｈ）， ２．９９−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ７Ｈ）， １．９８−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５−１．２３ （ｄ， ６Ｈ）， １．１０−１．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１８．５０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0605】

例−２６に記載のものに似た手順で、適当条件での適当な溶媒の存在下で、適切な反応物・試薬量の変更を伴い、次の化合物を調製した。本明細書以下の表に、該当化合物の物理化学的特性を要約する。

【0606】

【表27-1】

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【0607】

【表27-2】

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【0608】

例−２７： （１ｓ，４ｓ）−４−（（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３ − （（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル ）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物−１３５）の合成。

【0609】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ、４ｓ）−４−（（３（（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの合成。

【0610】

【化129】

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【0611】

この段階の手順は、例−１８（０．３ｇ， ９５％）のステップ−１から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６２１．８５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0612】

ステップ−２： （１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル ）アミノ）メチル）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成。

【0613】

【化130】

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【0614】

この段階の手順は、例−１８（０．２ｇ， ９４．７）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２１．４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0615】

ステップ−３： （１ｓ，４ｓ）−４−（（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（３ − （（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル ）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成。

【0616】

【化131】

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【0617】

ＡＣＮ （３ｍＬ）の（１，４−ｃｉｓ）−４−アミノ−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルブト−２−エナミド（ ０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した。反応が完了した後、水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣで精製し （方法：Ａ：水に０．１％ ＴＦＡ， Ｂ：ＡＣＮ， カラム：ＥＶＯ Ｃ１８ （２１．２ｍｍ ｘ １５０ｍｍ 粒径 ５μｍ））、表題の目的化合物 （０．０３０ｇ， ２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０５−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４−３．４３ （ｄ， ５Ｈ）， ３．０９−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０−２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２−２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．８４ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６３２．８０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0618】

例−２８：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物１３６）の合成。

【0619】

ステップ−１：８−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成：

【0620】

【化132】

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【0621】

不活性雰囲気下でＮａＨ（０．０８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（０．３８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１０分間撹拌し続けた。８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−アミン（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、室温に冷却し、氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．１ｇ， ５７％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0622】

ステップ−２： Ｎ−（３−アミノベンジル）−８−イソプロピル−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成：

【0623】

【化133】

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【0624】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ ：水（３：２：１）の８−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−アミン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、亜鉛（０．０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０７８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．０６ｇ， 未精製）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．２５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0625】

ステップ−３：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（８−イソプロピル−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成：

【0626】

【化134】

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【0627】

この段階の手順は、例−１６から採用した。得られた未精製化合物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、表題化合物（０．０５ｇ， ６５．７％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０−９．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０２−７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１−６．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．６７−５．６４ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０−４．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４４−４．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−４．０７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１−１．７５ （ｔ， ２Ｈ）， １．４９−１．４６ （ｍ，３Ｈ）， １．２７−１．２５ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0628】

例−２９：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［ １，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン（化合物−１３７）の合成。

【0629】

ステップ−１： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成。

【0630】

【化135】

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【0631】

この段階の手順は、例−４（０．８ｇ， ８０％）のステップ−１から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0632】

ステップ−２： ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル） フェニル）ピペラジン １−オキシドの合成。

【0633】

【化136】

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【0634】

この段階の手順は、例−４（０．７ｇ， 未精製）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0635】

ステップ−３： ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン １−オキシドの合成。

【0636】

【化137】

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【0637】

この段階の手順は、例−４（０．６ｇ， 未精製）のステップ−３から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６７．７ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0638】

ステップ−４： ８−イソプロピル−Ｎ４−（２−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成。

【0639】

【化138】

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【0640】

この段階の手順は、例−４（０．４０ｇ， 未精製）のステップ−４から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0641】

ステップ−６： （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［ １，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの合成。

【0642】

【化139】

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【0643】

０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸（０．０７３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ （０．３２ｍＬ， １．７７ｍｍｏｌ）、最後に８−イソプロピル−Ｎ４−（２−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製残留物は分取ＨＰＬＣで精製し（方法：Ａ：水に０．０１％ ＴＦＡ， Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ， カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ Ｃ１８：（１５０ｍｍ^＊２１．２ｍｍ）、表題の目的化合物をＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡを除去するために、溶離液としてＭｅＯＨを用いて化合物をＶａｒｉ ｐｕｒｅ基本樹脂カラムを通し、遊離塩基として表題化合物（０．０７ｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．８０−８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６−４．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０４−３．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）； １．８２ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４−１．２２ （ｄ， ７Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６２．４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0644】

例−３０：（Ｅ）−１−（４−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン （化合物−１３８）の合成。

【0645】

ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0646】

【化140】

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【0647】

アセトニトリル（５０ｍＬ）の４−クロロ−８−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン（０．７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．６１９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空下で濃縮し、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより残留物を１００−２００メッシュシリカカラムで精製し、表題化合物（０．９ ｇ， ７４ ％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0648】

ステップ−２： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（８−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0649】

【化141】

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【0650】

この段階の手順は例−４（０．５ ｇ， ５８ ％）のステップ−２から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0651】

ステップ−３： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。

【0652】

【化142】

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【0653】

この段階の手順は、例−４（０．３２ ｇ， ６７．６ ％）のステップ−３から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７４．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0654】

ステップ−４： ８−イソプロピル−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの合成。

【0655】

【化143】

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【0656】

この段階の手順は、例−４（０．２２ ｇ， ９３．６％）のステップ−４から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0657】

ステップ−４：（Ｅ）−４−ブロモ−１−（４−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの合成。

【0658】

【化144】

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【0659】

０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（０．６６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＨＡＴＵ（０．３ｇ， ０．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１３９ ｍＬ， ０．８ ｍｍｏｌ）、最後に８−イソプロピル−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（ ０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．１３５ ｇ， ８６．５ ％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0660】

ステップ−５：（Ｅ）−１−（４−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの合成。

【0661】

【化145】

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【0662】

ＡＣＮ（１０ｍＬ）の（Ｅ）−４−ブロモ−１−（４−（（（８−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ ［１，３，５］ ］トリアジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３ （０．０９ ｇ， ０．６５ ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を順番に添加し、得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣで精製し （方法− Ａ：水に０．１％ギ酸， Ｂ：アセトニトリル−メタノール， カラム：ＫＩＮＥＴＥＸＣ１８ （２１．２ｍｍ^＊１５０ｍｍ， ５μｍ））、表題の目的化合物（０．０２ ｇ， １１．９％）を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６，５４−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０２−３．９９ （ｄ， １Ｈ）， ４．８７−４．８４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４０−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０４−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０２−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．２ （ｍ， ６Ｈ），１．０６−１．０４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１．８０ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0663】

例−３１： １−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（３−イソプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミド （化合物−１３９）の合成。

【0664】

ステップ−１：５−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成。

【0665】

【化146】

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【0666】

この段階の手順は例−４（０．８ｇ， ９９％）のステップ−１からを採用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３４６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0667】

ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル （５−クロロ−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（３−ニトロベンジル）カルバメートの合成。

【0668】

【化147】

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【0669】

ＣＣｌ_４（２０ｍＬ）の５−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．６ｇ， ２．７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（１ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0670】

ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−イソプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（３−ニトロベンジル）カルバメートの合成。

【0671】

【化148】

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【0672】

トルエン（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（３−ニトロベンジル）カルバメート（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．６８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯｔＢｕ（０．３１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２ガスで１０分間脱気した。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順番に添加し、反応混合物を１００℃まで１２時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１００−２００シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．８ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0673】

ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノベンジル）（３−イソプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成。

【0674】

【化149】

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【0675】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１の比率， ２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル （３−イソプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（３−ニトロベンジル）カルバメート （０．８ｇ， １．５６ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（１．０２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．７ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で水層を分離し抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１００−２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の目的化合物（０．６ｇ， ８７％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８０．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0676】

ステップ−５： ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−アクリロイルアゼチジン−２−カルボキサミド）ベンジル）（３−イソプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成。

【0677】

【化150】

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【0678】

この段階の手順は、例−１（０．３ｇ， 未精製）から採用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１７．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0679】

ステップ−６：１−アクリロイル−Ｎ−（３−（（（３−イソプロピル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）メチル）フェニル）アゼチジン−２−カルボキサミドの合成。

【0680】

【化151】

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【0681】

この段階の手順は、例−２のステップ−２から採用した。得られた未精製化合物を分取ＨＰＬＣで精製し（方法：Ａ：水に０．０２％ アンモニア， Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ （１：１） カラム：Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ：（ １５０ｍｍ^＊２１．２ｍｍ）、表題の目的化合物（０．１ｇ、１０％）を遊離塩基として得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨｚ）： δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ６．５７−６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６−６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３−６．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２−５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８−５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３−４．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２１−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．２２ （ｄ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１８．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0682】

本適用は、いくつかの前例で説明されているが、それらに限定されるものとして解釈するべきではない。むしろ、本適用は先に発表された一般的な領域を含めている。それらの概念および範囲から離れることなく、様々な修正と実施形態が可能である。例えば、当業者に知られている適切な修正をして上記に記載されたのと類似した手順に従って調製できる以下の化合物もまた、本出願の範囲に含まれる。

【0683】

【化152-1】

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【0684】

【化152-2】

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【0685】

例−３２：ＣＤＫ７の生化学アッセイ：
化合物のＣＤＫ７キナーゼ活性を抑制する能力を、アメリカのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得た５ｎＭのＣＤＫ７ ／ ＣｙｃＨ ／ ＭＮＡＴ１を用いるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験した。試験化合物をキナーゼと共に室温で６０分間プレインキュベートした。 インキュベーション後、基質混合物［１００ｎＭ超軽量ＭＢＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、アメリカ）および１ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）］を添加した。キナーゼ反応の６０分後に４０ｍＭ ＥＤＴＡを添加することにより、上記の反応を停止した。１ｎＭ Ｅｕ標識ホスホ−ＭＢＰ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、アメリカ］を添加し、よく混合し、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射［３４０ｎｍで励起］を測定した。アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。ＩＣ_５０を算出するために、試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液の１／３段階希釈によって適切な濃度を作成した。すべての蛍光測定はＶｉｃｔｏｒ ３マルチラベルカウンター［Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、アメリカ］で行った。ＧＲ_ａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウェアＶ５を使用して、シグモイド用量反応曲線フィッティングに線量応答データをフィッティングすることにより、ＩＣ_５０を算出した。ＣＤＫ７を不可逆的に抑制する化合物を確認するために、３つの時点（２０，６０および１８０分）で化合物を酵素でプレインキュベートし、上記のアッセイを行うことによって、時間依存的な抑制の研究を行った。

【0686】

選択された化合物を上述のアッセイ手順でスクリーニングした。選択された化合物の％抑制およびＩＣ_５０値を以下の表にまとめた。グループ「Ａ」は３００ｎＭまたはそれ以下のＩＣ_５０値を表し、グループ「Ｂ」は３００．０１〜１０００ｎＭのＩＣ_５０値を表し、グループ「Ｃ」は１０００ｎＭを超えるＩＣ_５０値を表す。

【0687】

【表28-1】

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【0688】

【表28-2】

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【0689】

【表28-3】

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【0690】

【表28-4】

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【0691】

例−３３：ＭＶ４−１１人間急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）癌異種移植モデルにおけるＣＤＫ７阻害剤のインビボでの有効性：
マウスに移植されたＭＶ４−１１異種移植片腫瘍の生長を抑制するＣＤＫ７阻害剤の効果を評価した。簡単に言うと、ＭＶ４−１１細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１％ペニシリンストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ）を補充したイスコフ改変ダルベッコ培地（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で生長させた。腫瘍を作るために、１５Ｘ１０^６ ＭＶ４−１１細胞を、オスの胸腺欠損ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）の右脇腹の後ろに２００μｌの１：１ ＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ：Ｈ４６４１）およびＥＣＭゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を皮下注射した。腫瘍体積を週３回測定し、体重を毎日モニターした。腫瘍体積を推定するために、異種移植片腫瘍の長さ（Ｄ）と幅（ｄ）を、カリパスを用いて手動で測定し、腫瘍体積＝（Ｄ×ｄ２）／２の式を用いて計算した。平均腫瘍体積が約２５０ｍｍ^３に達した時点で処置を開始した。動物を腫瘍体積に基づいてランダム化し、各々７匹の２つのグループに分けた。有効性を評定するために、化合物−１１５を１日１回（ｑ２４ｈ／ ｑｄ スケジュール）腹腔内に投与した。処置期間は１４日間であり、処置期間中に観察された腫瘍体積の変化に基づいて総体的な有効性を評定した。処置群と対照群を比較するために、ダネットの多重比較検定と一元配置分散分析を用いて腫瘍体積を分析した。結果をグラフ（図−１）に示す。

【0692】

例−３４：ＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤリン酸化 Ｉｎ−Ｃｅｌｌウェスタンアッセイの抑制：
選択された化合物を添加する前に、２５０００個の細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＮＣＩ−Ｈ３５８）を９６ウェルの黒クリアボトムプレートに播種し、一晩インキュベートした。選択された化合物の３倍希釈液をＤＭＳＯで１０μＭから希釈し、細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで４時間インキュベートした。細胞を１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ｓｉｇｍａ＃Ｐ３８１３）で１回洗浄し、１００μｌ／ウェルの４％パラホルムアルデヒドで室温、暗所で６０分間固定した。細胞を１００μｌの洗浄バッファー（Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ）（０．１％トリトン Ｘ−１００を含むＰＢＳ）で３回洗浄し、その後ブロッキングバッファー（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）（ＰＢＳＴに５％ＢＳＡ）中に室温で２時間ブロックした。細胞を、ブロッキングバッファー（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）中のＰｈｏｓｐｈｏ ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ（Ｓ５）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃０４−１５７２、Ａｂｃａｍ＃５１３１）またはＰｈｏｓｐｈｏ ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ（Ｓｅｒ−２）、抗体（Ｂｅｔｈｙｌ ｌａｂｓ＃Ａ３００−６５４−Ａ）により４℃で一晩染色した。インキュベーション後の細胞をＤｅｌｉｆｉａ洗浄バッファー（Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃４０１０−００１０）で洗浄した。細胞をアッセイバッファー（Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃１２４４−１１１）中でＬＡＮＣＥ二次抗体（ＬＡＮＣＥ（登録商標） Ｅｕ−Ｗ１０２４ ｐｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ ＃ ＡＤ−００７６ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏ Ｓｅｒ−５ ＣＴＤ ＲＮＡ ｐｏｌ−ＩＩ ａｎｄ Ｄｅｌｆｉａ Ｅｕ−Ｎ１ ａｎｔｉ Ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ Ｐｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ ＃ ＡＤ０１０６ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏ Ｓｅｒ−２ ＣＴＤ ＲＮＡ ｐｏｌ−ＩＩ）で２時間処置し、インキュベーション後に細胞をＤｅｌｆｉａ洗浄バッファー（Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ）で３回洗浄し、増強溶液（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃１２４４−１０５）を添加し、２０分間インキュベートした。ユーロピウムの測定値をＶｉｃｔｏｒ−３器具から読み取った。Ｈｏｅｃｈｓｔ ｄｙｅ（０．５μｇ／ ｍｌ）を用いて細胞を標準化した。

【0693】

選択された化合物のＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤリン酸化の抑制（μＭでＥＣ_５０）が以下の表のように評定された。

【0694】

選択された化合物を上述のアッセイ手順でスクリーニングした。ＥＣ_５０値を以下の表にまとめた。グループ「Ａ」は１μＭまたはそれ以下のＥＣ_５０値を表し、グループ「Ｂ」は１−１０μＭのＥＣ_５０値を表し、そしてグループ「Ｃ」は１０μＭを超えるＥＣ_５０値を表す。

【0695】

【表29】

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【図1】

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