特許 6792875 ＨＢＥＤ−ビスホスホネート、その放射性金属コンジュゲート、およびセラノスティック剤としてのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6792875

(24)【登録日】2020年11月11日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】ＨＢＥＤ−ビスホスホネート、その放射性金属コンジュゲート、およびセラノスティック剤としてのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/40 20060101AFI20201119BHJP

   C07F 9/6524 20060101ALI20201119BHJP

   C07H 13/06 20060101ALI20201119BHJP

   C07F 19/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/7135 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201119BHJP

   C07F 5/00 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 1/10 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 1/12 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 1/08 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 15/00 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 9/94 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 11/00 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 13/00 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 15/02 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 9/68 20060101ALN20201119BHJP

   C07F 7/24 20060101ALN20201119BHJP

   C07B 59/00 20060101ALN20201119BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/40 ECSP

   C07F9/6524

   C07H13/06

   C07F19/00

   A61K31/675

   A61K31/7135

   A61K51/04 100

   A61K51/04 200

   A61K51/04 310

   A61K51/04 320

   A61P19/00

   A61P35/00

   !C07F5/00 H

   !C07F5/00 D

   !C07F5/00 F

   !C07F5/00 G

   !C07F5/00 J

   !C07F1/10

   !C07F1/12

   !C07F1/08

   !C07F15/00 A

   !C07F9/94

   !C07F11/00 A

   !C07F13/00 A

   !C07F15/02

   !C07F9/68

   !C07F7/24

   !C07B59/00

【請求項の数】28

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2017-568376(P2017-568376)

(86)(22)【出願日】2016年7月6日

(65)【公表番号】特表2018-524352(P2018-524352A)

(43)【公表日】2018年8月30日

(86)【国際出願番号】US2016041040

(87)【国際公開番号】WO2017007790

(87)【国際公開日】20170112

【審査請求日】2019年6月20日

(31)【優先権主張番号】62/189,652

(32)【優先日】2015年7月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/320,296

(32)【優先日】2016年4月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517455580

【氏名又は名称】ファイブ イレブン ファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】クン， ハンク エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ウー， ゼフイ

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ソク レ

(72)【発明者】

【氏名】プレスル， カール

(72)【発明者】

【氏名】ジャ， ジハオ

【審査官】 高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０２１３９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioconjugate Chem.，２０１２年，23(4)，688-697

【文献】 Pharmaceuticals，２０１４年，7(7)，779-796

【文献】 Eur J Nucl Med Mol Imaging，２００８年，35(10)，1878-1886

【文献】 The Journal of Nuclear Medicine，１９９２年，Vol.33, No.7，1366-72

【文献】 Nuclear Medicine and Biology ，２０１２年，39(7)，993-999

【文献】 Contrast Media Mol. Imaging，２０１５年，10，122-134

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ ９／４０

Ａ６１Ｋ ３１／６７５

Ａ６１Ｋ ３１／７１３５

Ａ６１Ｋ ５１／０４

Ａ６１Ｐ １９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０７Ｆ ９／６５２４

Ｃ０７Ｆ １９／００

Ｃ０７Ｈ １３／０６

Ｃ０７Ｂ ５９／００

Ｃ０７Ｆ １／０８

Ｃ０７Ｆ １／１０

Ｃ０７Ｆ １／１２

Ｃ０７Ｆ ５／００

Ｃ０７Ｆ ７／２４

Ｃ０７Ｆ ９／６８

Ｃ０７Ｆ ９／９４

Ｃ０７Ｆ １１／００

Ｃ０７Ｆ １３／００

Ｃ０７Ｆ １５／００

Ｃ０７Ｆ １５／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化22】

（式中、
Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン基であって、少なくとも１つの炭素原子が必要に応じてＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン基であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化23A】

からなる群から選択され；
ｎは、１〜８であり；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはメチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルからなる群から選択されるカルボン酸保護基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリル基またはプロピレングリコリル基であり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^８および−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＲ^８からなる群から選択されるアミノ酸のα位の置換基であり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
による化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ａが、（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍが１、２または３であり；
Ｒ^１が、Ｅｔであり；
Ｘが、

【化24A】

からなる群から選択され：
ｎが、１〜８であり；
Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８が、ｔ−Ｂｕであり；
Ｒ^６が、ＡｃＯであり；
Ｂ、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７が、請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａが、ＣＨ_２であり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ^７が、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^８および−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＲ^８からなる群から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｘが、

【化25】

である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘが、

【化26】

である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｘが、

【化27A】

である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｘが、

【化28A】

ある、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｘが、

【化29A】

であり、
ｎが、１〜８である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

構造：

【化30】

を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

構造：

【化31】

を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

構造：

【化32】

を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

金属Ｍにキレート化された請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む錯体であって、Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される、錯体。

【請求項13】

式ＩＩ：

【化33A】

（式中、
Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン基であって、少なくとも１つの炭素原子が必要に応じてＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン基であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化34A】

からなる群から選択され；
ｎは、１〜８であり；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリル基またはプロピレングリコリル基であり；
Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはメチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルからなる群から選択されるカルボン酸保護基であり；
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^８および−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＲ^８からなる群から選択されるアミノ酸のα位の置換基であり；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される金属である）
による構造またはその薬学的に許容される塩を有する請求項１２に記載の錯体。

【請求項14】

Ａが、（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍが１、２または３であり；
Ｘが、

【化35A】

からなる群から選択され：
ｎ、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、請求項１３で定義された通りである、請求項１３に記載の錯体。

【請求項15】

ＡがＣＨ_２であり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ^７が、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^８および−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＲ^８からなる群から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、水素である、請求項１３に記載の錯体。

【請求項16】

Ｘが、

【化36】

である、請求項１３から１５のいずれかに記載の錯体。

【請求項17】

Ｘが、

【化37A】

である、請求項１３から１５のいずれかに記載の錯体。

【請求項18】

Ｘが、

【化38A】

である、請求項１３から１５のいずれかに記載の錯体。

【請求項19】

Ｘが、

【化39A】

であり、ｎが、１〜８である、請求項１３から１５のいずれかに記載の錯体。

【請求項20】

構造：

【化40】

を有し、Ｇａが、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである、請求項１３に記載の錯体。

【請求項21】

構造：

【化41】

を有し、Ｇａが、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである、請求項１３に記載の錯体。

【請求項22】

構造：

【化42】

を有し、Ｇａが、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである、請求項１３に記載の錯体。

【請求項23】

構造：

【化43】

を有し、
ｎが、１〜８であり、Ｇａが、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである、請求項１３に記載の錯体。

【請求項24】

構造：

【化44】

を有し、
ｎが、１〜８であり、Ｌｕが^１７７Ｌｕである、請求項１２に記載の錯体。

【請求項25】

薬学的に許容される担体および請求項１から１１のいずれかに記載の化合物もしくは請求項１２から２４のいずれかに記載の錯体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項26】

有効量の請求項１２から２４のいずれかに記載の錯体を含む、ｉｎ ｖｉｖｏイメージングのための組成物であって、前記組成物が被験体に投与されること、および前記被験体における前記化合物の放射活性のパターンが検出されることを特徴とする、組成物。

【請求項27】

被験体における１つまたは１つより多くの骨腫瘍を処置するための組成物であって、有効量の請求項１２に記載の錯体（式中、Ｘが、

【化45A】

であり、ｎが、１〜８である）を含む、組成物。

【請求項28】

有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する滅菌容器、および治療上の使用のための説明書を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

発明の背景
［^９９ｍＴｃ］−メチレンビスホスホネート（disphosphonate）（ＭＤＰ）断面または単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）骨イメージングは、感染（骨髄炎）、非感染性の炎症（関節炎）、外傷、代謝性骨疾患、良性および悪性新生物、ならびに転移などの骨障害を評価するために通常実行される核医学手順の１つである。しかし、繰り返し起こる^９９ｍＴｃの不足に関する懸念が表され、このことが、日常的な臨床使用に対するこのイメージング剤の利用可能性を限定する場合がある。近年では、ＰＥＴと併用する［^１８Ｆ］ＮａＦが、骨転移があることがわかっているまたは疑わしい患者の臨床的評価用として承認された。Iagaru Aら、Clin. Nucl. Med.３８巻：ｅ２９０〜６頁（２０１３年）；Jadvar Hら、Semin. Nucl. Med. ４５巻：５８〜６５頁（２０１５年）。現在、ＰＥＴラジオトレーサーための地域の商業的流通センターが数多く存在し、したがって、日常的な臨床業務用の［^１８Ｆ］ＮａＦ（ｔ_１／２ １１０分間、９７％β^＋、最大エネルギー０．６３ＭｅＶ）の利用可能性は改善されている。

【0002】

ＰＥＴイメージング用の^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生器が、核医学診療所においてますます利用できるようになってきている。Velikyan I.、J.Label. Compd. Radiopharm.、DOI: 10.1002/jlcr.3250（２０１５年２月１７日にオンラインで公開）。^６８Ｇａ使用に関連して、いくつかの長所がある：１）長寿命の親同位体であるゲルマニウム−６８（^６８Ｇｅ）（ｔ_１／２ ２７１日間）は、簡単で広範囲な発生器分布を可能にする；２）^６８Ｇａの物理的特性（ｔ_１／２ ６８分間、８９％β^＋、最大エネルギー１．９０ＭｅＶ）は、ＰＥＴイメージングに非常に適している；３）^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生器は、近くにサイクロトロンを必要としない陽電子（position）放射アイソトープ生成の簡便な機序を提供する。考えるべき重要な因子は、^１８Ｆおよび^６８Ｇａの放射するβ^＋エネルギーが、それぞれ０．６３ＭｅＶおよび１．９０ＭｅＶであることである。しかしながら、β^＋エネルギーにおける差異にもかかわらず、^１８Ｆおよび^６８Ｇａ放射性医薬品は、ヒト組織において類似の空間的分解能、感度、画像コントラストおよび活性回収係数を呈し、それらはヒトにおいて同程度の臨床画像を生成する。

【0003】

^６８Ｇａの比較的短い物理的半減期と血液成分トランスフェリンに結合する可能性のため、^６８Ｇａ放射性医薬品には以下のいくつかの必須の特性が必要である：１）^６８Ｇａ錯体は、高いｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性を示さなければならない；２）^６８Ｇａ錯体の形成は、動力学的に速くなければならない；３）^６８Ｇａ錯体は、前コンジュゲーション型を生物活性のある分子に標的化するために二官能性分子を形成しなければならない；および４）^６８Ｇａ錯体は、血液循環において最低限のトランスフェリン交換で適切なｉｎ ｖｉｖｏ安定性を示さなければならない。

【0004】

現在のところ、評価された最も一般的な^６８Ｇａ標識放射性医薬品は、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡＴＯＣ、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡＴＡＴＥおよび［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡＮＯＣである。これらの化合物は、神経内分泌腫瘍と関連するソマトスタチン受容体の過剰発現を検出するために主に使用される。これは、神経内分泌腫瘍および様々な疾患の診断におけるＰＥＴイメージングの使用に対し多大な注目を集めてきた。Morgat C.ら、Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways、Cancer Biother. Radiopharm. ２８巻：８５〜９７頁（２０１３年）；Sandstrom M.ら、J. Nucl. Med. ５４巻：１７５５〜９頁（２０１３年）；Velikyan I.ら、Quantitative and qualitative intrapatient comparison of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE: net uptake rate for accurate quantification、J. Nucl. Med. ５５巻：２０４〜１０頁（２０１４年）。

【0005】

いくつかのＧａ錯体が報告されており、それらは通常、大環状または非環状ポリアザカルボン酸である。これらの錯体は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の造影剤として使用するためにガドリニウム（Ｇｄ）錯体を形成するように設計された金属−キレート化リガンド：ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸（ＮＯＴＡ）および関連する誘導体（表１）などをしばしば含む。これらのリガンドの多くを一般に利用して、放射性金属イオンをキレート化する。これらには、ＳＰＥＣＴイメージングための単一光子放射同位元素−^６７Ｇａ、^９９ｍＴｃおよび^１１１Ｉｎ、ならびにＰＥＴイメージングのための陽電子放射同位元素−^６４Ｃｕ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、^６８Ｇａおよび^８９Ｓｒがある。ＤＯＴＡおよび関連するリガンドなどのポリアザカルボン酸に関する文献報告は、それらがＧａ（ＩＩＩ）と熱力学的に非常に安定した錯体を形成することを示唆している。しかし、ＤＯＴＡ誘導体と担体無添加（ｎ．ｃ．ａ．）^６８Ｇａの錯体形成は、効率が低く、しばしば８０〜１００℃の加熱を必要とすることが示されている。Ｇａ（ＩＩＩ）とのＤＯＴＡリガンドの形成は、ＮＯＴＡ類似体のそれより実験条件に対する感度が高い。ＮＯＴＡ誘導体によって作製されるより小さい腔が、Ｇａ（ＩＩＩ）のイオン半径により密にはまり込む可能性が高い。ＮＯＴＡ誘導体、特に１−（１，３−カルボキシプロピル）−４，７−カルボキシメチル−１，４，７−トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）は、ＤＯＴＡ誘導体よりＧａ（ＩＩＩ）イオンをキレート化するのにより適切であることが示された。Price E.W.およびOrvig C.、Chem. Soc. Rev. ４３巻：２６０〜９０頁（２０１４年）；Oxboel J.ら、Nucl. Med. Biol. ４１巻：２５９〜６７頁（２０１４年）。Ｇａ（ＩＩＩ）ＮＯＤＡＧＡ錯体は、非常に高い熱力学的安定性および迅速な錯体動態を呈した。Ｇａ（ＩＩＩ）は、小さいイオンであり、八面体配位圏を一般に必要とするので、Ｇａ（ＩＩＩ）ＮＯＤＡＧＡ類似体は、最適なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ安定性を提供する。Ｇａ（ＩＩＩ）ＮＯＤＡＧＡが、二官能性イメージング剤の生成におけるキレート化基として優先的に選ばれた報告が、いくつかある。ＤＯＴＡおよびＮＯＴＡ誘導体を使用することにより、多くの^６８Ｇａ標識ビスホスホネートが、骨イメージング用として調製され、試験された。ビスホスホネートＤＯＴＡ誘導体、［^６８Ｇａ］４−｛［（ビス−ホスホノメチル）カルボモイル］メチル｝−７，１０−ビス−（カルボキシ−メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ（tetraazacyclododec）−１−イル）−酢酸（ＢＰＡＭＤ）が、ヒトにおいて優れた骨取り込みおよび保持を示すことが報告された。Fellner M.ら、Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging ３７巻：８３４頁（２０１０年）。

【0006】

表１は、骨イメージング用として^６８Ｇａを錯体化できることが報告されているビスホスホネートの構造を図示する。これらには、エチレン−ジアミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−メチレン−リン酸（ＥＤＴＭＰ）、（４−｛［（ビス−ホスホノメチル）カルボモイル］メチル｝−７，１０−ビス−（カルボキシ−メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル）−酢酸（ＢＰＡＭＤ）、（４−｛［（ビスホスホノプロピル）カルボモイル］メチル｝−７，１０−ビス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル）−酢酸（ＢＰＡＰＤ）、テトラエチル−１０−｛［（２，２−ビス−ホスホノエチル）−ヒドロキシルホスホリル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＢＰＰＥＤまたはＤＯ３ＡＢＰ））、（４−｛［（ビス−ホスホノプロピル）カルボモイル］ヒドロキシメチル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ−ＢＰ）、２，２'−（７−（（（２，２−ジホスホノエチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）−１，４，７−トリアゾ−ナン−１，４−ジイル）二酢酸（ＮＯ２ＡＰＢＰ）、４−｛［（ビス−ホスホノプロピル）カルボモイル］メチル｝−１，４，７−トリアザシクロノン（cyclonone）−１，４−二酢酸（ＮＯＴＡＭＢＰ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎｎｅ−１，トリス（ビス−ホスホノプロピル）カルボモイル］メチルメチレンホスホン）酸（ＴＲＡＰ（ＮＯＴＰ））および１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−トリ［メチレンホスフィン酸］（ＴＲＡＰ（ＭＤＰ）_３）が含まれる。ＤＯＴＡおよびＮＯＴＡ型ビスホスホネート、^６８Ｇａ標識ＢＰＡＭＤおよびＮＯ２ＡＰＢＰが、ヒトにおける骨イメージング剤としての試験に成功してきた。
表１．骨イメージング用として^６８Ｇａを錯体化できるビスホスホネート

【表1】

【0007】

Ｇａ（ＩＩＩ）を錯体化すると報告されているいくつかのキレート化基は：ＤＯＴＡ、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ［ＮＯＰＯ］）、シクロヘキシル−１，２−［［６−カルボキシ−ピリジン−２−イル］−メチルアミノ］エタン（Ｈ_２ＣＨＸ ＤＥＤＰＡ）および（５Ｓ，８Ｓ，２２Ｓ，２６Ｓ）−１−アミノ−５，８−ジベンジル−４，７，１０，１９，２４−ペンタオキソ−３，６，９，１８，２３，２５−ヘキサアザオクタコサン−２２，２６，２８−トリ−カルボン酸トリフルオロアセテート（ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−ＤＵＰＡ−Ｐｅｐ）である。Simecek J.ら、Chem. Med. Chem. ８巻：９５〜１０３頁（２０１３年）；Ramogida C.F.ら、Inorg. Chem. ５４巻：２０１７〜３１頁（２０１５年）；Baur B.ら、Pharmaceuticals （Basel） ７巻：５１７〜２９頁（２０１４年）を参照のこと。

【0008】

前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、非常に特異的な前立腺上皮細胞膜抗原である。多くの報告が、ＰＳＭＡが、前立腺がんを含めた様々な腫瘍において高度に発現されることを示唆している。しばしば、ＰＳＭＡ発現は、高悪性度のがんおよび転移性疾患において増加する。固形腫瘍における血管新生の多くにおいて、ＰＳＭＡの高発現がみられるが、正常脈管系にはない。これにより、ＰＳＭＡは、がん検出および治療の適切な標的になる。特定のＧａ−前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）タグ付けされた錯体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＰＳＭＡ発現腫瘍モデルとの高親和性結合および有効な標的化を示した。がん患者においてＰＳＭＡ結合部位をイメージングするために研究された２つの剤は、［^６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（単量体）およびその関連する二量体、［^６８Ｇａ］（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））_２−ＨＢＥＤ−ＣＣである。両方の錯体が調製され、表２に見られるように高いＰＳＭＡ結合を示すことが報告された。Baur B.ら、Pharmaceuticals （Basel）７巻：５１７〜２９頁（２０１４年）；Schafer M.ら、EJNMMI Res、２巻：２３号、（２０１２年）；Eder M.ら、Pharmaceuticals （Basel）７巻：７７９〜９６頁（２０１４年）；Eder M.ら、Bioconjug. Chem.、２３巻：６８８〜９７頁（２０１２年）。［^６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（単量体）および［^６８Ｇａ］（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））_２−ＨＢＥＤ−ＣＣ（二量体）の両方が、同程度の臨床前データを呈したが、ヒト研究用として最適な現在のＰＳＭＡ／ＰＥＴイメージング剤は、単量体である。Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−が、腫瘍の細胞膜上のＰＳＭＡ受容体に高い結合親和性を提供することは、一般に受け入れられている。
表２．
イメージング剤［^６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（単量体）および［^６８Ｇａ］（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ））_２−ＨＢＥＤ−ＣＣ（二量体）を標的とするＰＳＭＡの提案される構造。

【表2】

【0009】

現在までほとんどの臨床試験は、［^６８Ｇａ］Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）−ＨＢＥＤ−ＣＣ（単量体）で実行されてきた。Ｇａ（ＩＩＩ）をキレート化するリガンドとして、一般に利用されているＤＯＴＡおよびＮＯＴＡの代わりにＨＢＥＤを使用することには、一定の利点が有る。Ｇａ（ＩＩＩ）−ＤＯＴＡおよびＧａ（ＩＩＩ）−ＮＯＴＡ錯体の安定度定数（ｌｏｇＫｄ）は、これまでに報告されている（それぞれ、ｌｏｇＫｄ＝２１．３および３１．０）。ＤＯＴＡおよびＮＯＴＡと比較して、ＨＢＥＤキレート化基は、より強く、より安定したＧａ（ＩＩＩ）錯体を形成し：３８．５のｌｏｇＫｄ値が、Ｇａ（ＩＩＩ）−ＨＢＥＤ−ＣＣについて報告された。
利用可能な放射性核種を利用し、速やかに錯体を形成し、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで安定しており、血流中で放射性核種をトランスフェリンへ迅速に移さない骨イメージング剤に対する必要性は、存在し続ける。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Iagaru Aら、Clin. Nucl. Med.３８巻：ｅ２９０〜６頁（２０１３年）

【非特許文献2】Jadvar Hら、Semin. Nucl. Med. ４５巻：５８〜６５頁（２０１５年）

【非特許文献3】Velikyan I.、J.Label. Compd. Radiopharm.、DOI: 10.1002/jlcr.3250（２０１５年２月１７日にオンラインで公開）

【非特許文献4】Morgat C.ら、Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways、Cancer Biother. Radiopharm. ２８巻：８５〜９７頁（２０１３年）

【非特許文献5】Sandstrom M.ら、J. Nucl. Med. ５４巻：１７５５〜９頁（２０１３年）

【非特許文献6】Velikyan I.ら、Quantitative and qualitative intrapatient comparison of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE: net uptake rate for accurate quantification、J. Nucl. Med. ５５巻：２０４〜１０頁（２０１４年）

【非特許文献7】Price E.W.およびOrvig C.、Chem. Soc. Rev. ４３巻：２６０〜９０頁（２０１４年）

【非特許文献8】Oxboel J.ら、Nucl. Med. Biol. ４１巻：２５９〜６７頁（２０１４年）

【非特許文献9】Fellner M.ら、Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging ３７巻：８３４頁（２０１０年）

【非特許文献10】Simecek J.ら、Chem. Med. Chem. ８巻：９５〜１０３頁（２０１３年）

【非特許文献11】Ramogida C.F.ら、Inorg. Chem. ５４巻：２０１７〜３１頁（２０１５年）

【非特許文献12】Baur B.ら、Pharmaceuticals （Basel） ７巻：５１７〜２９頁（２０１４年）

【非特許文献13】Baur B.ら、Pharmaceuticals （Basel）７巻：５１７〜２９頁（２０１４年）

【非特許文献14】Schafer M.ら、EJNMMI Res、２巻：２３号、（２０１２年）

【非特許文献15】Eder M.ら、Pharmaceuticals （Basel）７巻：７７９〜９６頁（２０１４年）

【非特許文献16】Eder M.ら、Bioconjug. Chem.、２３巻：６８８〜９７頁（２０１２年）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

発明の簡単な要旨
本発明の一態様は、ＨＢＥＢ ＣＣの新規ビスホスホネート誘導体、および金属放射性核種とのその錯体である。

【0012】

一実施形態では、本開示は式Ｉ：

【化1】

（式中、
Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化2A】

からなる群から選択され；
ｎは、１〜８であり；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリール基またはプロピレングリコリール基であり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸のα位の置換基であり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
による化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0013】

別の実施形態では、本開示は式Ｉの化合物と金属Ｍとの錯体であって、Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される、錯体に関する。

【0014】

別の実施形態にでは、本開示は、式ＩＩ：

【化3】

（式中、
Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化4A】

からなる群から選択され；
ｎは、１〜８であり、
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリール基またはプロピレングリコリール基であり；
Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸のα位の置換基であり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される金属である）
による化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0015】

別の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物［式中、Ｘは、Ｘ６である］と金属Ｍとの錯体に関する。一実施形態では、Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕおよび^１７７Ｌｕであり；残りの基は、式Ｉに定義された通りであり、放射性金属は、Ｘ６（ＤＯＴＡ）部分で錯体化する。

【0016】

本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物の放射性標識された錯体を形成する方法に関する。

【0017】

本開示の別の実施形態は、被験体に式Ｉの化合物の放射性標識された錯体を投与するまたは被験体に式ＩＩの錯体投与し、その後前記被験体または前記被験体の一部をイメージングすることによって検出する方法に関する。

【0018】

本開示の別の実施形態は、被験体に式Ｉの化合物の放射性標識された錯体を投与することによる前記被験体の骨腫瘍を処置する方法であって、Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕおよび^１７７Ｌｕである、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、［^１８Ｆ］ＮａＦのｉｖ注射後６０分における正常マウスのマイクロＰＥＴ画像の矢状面、軸横断面、および冠状面の切片を示す。

【0020】

【図2】図２は、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤのｉｖ注射後６０分における正常マウスのマイクロＰＥＴ画像の矢状面、軸横断面、および冠状面の切片を示す。

【0021】

【図3】図３は、［^６８Ｇａ］１ａのｉｖ注射後６０分における正常マウスのマイクロＰＥＴ画像の矢状面、軸横断面、および冠状面の切片を示す。

【0022】

【図4】図４は、ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞への［^６８Ｇａ］１ｇ取り込みの時間経過をプロットしたグラフを示す（％取り込み／ウェル）。

【0023】

【図5】図５は、３７℃で１時間インキュベートした後の［^６８Ｇａ］１ｇの細胞取り込みを示す（％取り込み／ウェル）。ＰＳＭＡ陽性ＬＮＣａＰ細胞は優れた取り込みを示したが、ＰＳＭＡ陰性ＰＣ３細胞は取り込みを呈しなかった。特異的ＰＳＭＡ阻害剤、２−ＰＭＰＡ（２−（ホスホノメチル）ペンタン−１，５−二酸）は、ＰＳＭＡ陽性ＬＮＣａＰ細胞への細胞取り込みを遮断した。（Ｔ：総取り込み、Ｂ：２−ＰＭＰＡによる遮断）。

【0024】

【図6】図６Ａ〜６Ｆは、［^６８Ｇａ］１ｇ注射後のマウスのマイクロＰＥＴ画像を示す（５００μＣｉ、注射後６０分、スキャン１５分間）。

【発明を実施するための形態】

【0025】

発明の詳細な説明
骨転移を標的化するために、放射性標識ビスホスホネート、例えば^６８Ｇａを使用する陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングは、がん診断および治療的処置の監視に有益なツールであり得る。１つのビスホスホネート基（１ａ）または２つのビスホスホネート基（２および３）を含有する一連の^６８Ｇａ標識Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−５−（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ−ＣＣ）化合物を調製した（表３）。コンジュゲートされた２−グルコサミン（１ｂ）、グリシン（１ｃ）、アラニン（１ｄ）、アスパラギン酸（１ｅ）、グルタミン酸（１ｆ）、Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）（１ｇ）およびＤＯＴＡ（１ｈ）を含む化合物を含有するビスホスホネート−ＨＢＥＤ−ＣＣも、追加で調製した。新たなＨＢＥＤリガンド、１ａ〜ｈ、２および３は、酢酸ナトリウム緩衝液中で、市販の^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生器（ｐＨ４、室温５分間で＞９５％標識）から溶出される［^６８Ｇａ］ＧａＣｌ_３と迅速に反応して、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、［^６８Ｇａ］２および［^６８Ｇａ］３をそれぞれ形成する。この標識条件により、更なる精製の必要性を防げる。正常マウスにおいてｉ．ｖ．注射後の［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈおよび［^６８Ｇａ］２の体内分布は、［^１８Ｆ］ＮａＦの骨取り込みおよび保持と同程度の優れた骨取り込みおよび保持を示した。しかしながら、［^６８Ｇａ］３は、高い肝臓取り込みおよび少ない骨局在を示し、したがって更には研究されなかった。結果は、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈおよび［^６８Ｇａ］２が、ヒトにおける骨イメージング剤として適切であり、現在の最適な骨イメージング剤、［^１８Ｆ］ＮａＦの代替物として機能することを示唆する。本発明の化合物は、近くにサイクロトロンを必要とせずにＰＥＴと組み合わせる実用的なｉｎ ｖｉｖｏ骨イメージング剤を提供する。

【0026】

ビスホスホネート［６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、［６８Ｇａ］２および［６８Ｇａ］３を含有する一群のＨＢＥＤ−ＣＣ化合物の調製および試験が開示される。この一連の新たな化合物は、したがって２つの独立した構成要素を含有する。第１に、ＨＢＥＤキレート化基は、６８Ｇａ（ＩＩＩ）と安定した錯体を形成し；第２に、［９９ｍＴｃ］ＭＤＰのホスホネート基と同様に、キレート化基の末端に結合しているビスホスホネート基は、活性な骨表面にあるヒドロキシアパタイトへ標的化し、結合させるために利用される。
表３
ビスホスホネート含有^６８Ｇａ標識ＨＢＥＤ−ＣＣ誘導体、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、［^６８Ｇａ］２および［^６８Ｇａ］３、ならびに公知の骨イメージング剤、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤの化学構造

【表3】

【0027】

一実施形態では、本開示は、式Ｉ：

【化5】

（式中、
Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化6A】

からなる群から選択され；
ｎは、１〜８であり；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリール基またはプロピレングリコリール基であり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸のα位の置換基であり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される。一実施形態では、Ｒ^９はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルである）
による化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0028】

一態様では、Ｘは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４またはＸ_５のうちの１つである。

【0029】

別の態様では、Ｘは、Ｘ_６である。一態様では、ｎは、１である。

【0030】

別の実施形態では、本開示は式Ｉの化合物と金属Ｍとの錯体であって、Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される、錯体に関する。

【0031】

別の実施形態では、本開示は式ＩＩ：

【化7】

（式中、
Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化8A】

からなる群から選択され；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
ｎは、１〜８であり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリール基またはプロピレングリコリール基であり；
Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸のα位の置換基であり、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される金属である）
による化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0032】

一態様では、Ｍは、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである。

【0033】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般式ＩおよびＩＩおよび付帯する定義によって表され、Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分である。別の実施形態では、Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン基を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子が、Ｏ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分である。別の実施形態では、Ａは、（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは、０〜６の整数である。別の実施形態では、Ａは、ＣＨ_２である。二価Ａ部分の有用な例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

【0034】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、一般な式ＩおよびＩＩおよび付帯する定義によって表され、Ｘは、

【化9A】

からなる群から選択される。

【0035】

他の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩのＸは：

【化10A】

である。

【0036】

一部の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩのＸは、Ｘ６であり、ｎは、１である。

【0037】

別の実施形態では、Ｘは、カルボン酸基またはその誘導体（Ｘ１）である。別の実施形態では、Ｘは、グルコサミン基またはその誘導体（Ｘ２）を含有する。別の実施形態では、Ｘは、アミノ酸残基またはその誘導体（Ｘ３）を含有する。別の実施形態では、Ｘは、Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）（Ｘ４）を含有する。別の実施形態では、Ｘは、ビスホスホネート基（Ｘ５）を含有する。

【0038】

有用なＲ^７基には、グリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸および２−グルコサミンが挙げられる。

【0039】

有用なＲ^５およびＲ^８基には、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルが挙げられる。

【0040】

一実施形態では、Ｘは、Ｘ_１〜Ｘ_５のうちの１つであり、放射性核種金属（Ｍ）は、^６８Ｇａである。別の実施形態では、Ｘは、Ｘ_６であり、放射性金属は、^１７７Ｌｕまたは^９０Ｙである。

【0041】

一実施形態では、本開示は、構造：

【化11】

（式中、ｎは、１〜８である）
を有する化合物に関する。一実施形態では、ｎは、１である。

【0042】

一実施形態では、本開示は、構造：

【化12】

（式中、ｎは、１〜８である）を有する化合物に関する。一実施形態では、ｎは、１である。

【0043】

本発明は、薬学的に許容される担体および式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、放射性標識された前駆体と組み合わせた際に式Ｉもしくはその部分式による化合物または塩を生成するのに必要な反応前駆体を含む。

【0044】

本発明は、式Ｉの化合物またはそれをｉｖ注射するための薬学的に許容される等張溶液を含有する滅菌容器ならびに診断イメージング（^６８Ｇａ）および放射線治療使用（^１７７Ｌｕおよび^９０Ｙ）のための説明書を含むキット配合物を提供する。

【0045】

本発明は、有効量の式ＩＩの放射性金属錯体を被験体に投与することと、前記被験体における錯体の放射活性のパターンを検出することとを含む、ｉｎ ｖｉｖｏイメージングの方法も提供する。

【0046】

本発明の化合物を投与することができる典型的な被験体は、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトである。獣医学的用途の場合、様々な被験体、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタなどのような家畜；ニワトリ、カモ、ガチョウ、シチメンチョウ、などのような家禽；愛玩動物、特にイヌおよびネコのようなペットが適切である。診断または研究用途の場合、齧歯動物（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類および近交系豚のようなブタ、などを含めた様々な哺乳動物が、適切な被験体である。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断および研究用途などのｉｎ ｖｉｔｒｏ用途の場合、上の被験体の体液および細胞サンプルは、哺乳動物、特にヒトなどの霊長類の、血液、尿もしくは組織サンプル、または獣医学的用途について言及した動物の血液 尿もしくは組織サンプルなどの使用に適切である。

【0047】

この発明による有用な放射性医薬品の１つは、陽電子放射ガリウム６８錯体であり、^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ親／娘放射性核種発生器システムと併用して使用する場合、ＰＥＴイメージング研究が可能になり、放射性核種生成のための社内サイクロトロンの操作に関連する出費を防げることになる。

【0048】

放射性医薬品の錯体は、骨イメージングの本方法に従って使用される。錯体は、非経口診断法の調製物のための標準的な技術を使用して静脈内投与に適切な水溶液に製剤化される。本錯体の水溶液は、例えば市販の０．２ミクロンフィルターを通すことによって滅菌することができる。錯体は、組織をイメージングするのに必要な光子（ガンマ／陽電子）束を得るのに十分な放射性核種錯体の骨濃度を与えるのに有効な量で、静脈内に一般に投与される。許容される組織イメージングを達成するためのこの発明の任意の所与の錯体の用量レベルは、それの特定の体内分布および組織イメージング装置の感度によって決まる。有効な用量レベルは、日常の実験によって確定することができる。それらは、一般に約１〜約３０ミリキューリーの範囲である。錯体が、骨のＰＥＴイメージング用のガリウム６８錯体である場合、適当な光子束は、約１〜約３０ミリキューリーの錯体の静脈内投与によって得ることができる。

【0049】

本明細書に使用される用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および非天然のアミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびその組合せを含めたタンパク質の基本構成要素を形成するために使用されることが公知のアミノ酸のことを指す。非天然のアミノ酸の例には：チロシンアミノ酸の非天然の類似体；グルタミンアミノ酸の非天然の類似体；フェニルアラニンアミノ酸の非天然の類似体；セリンアミノ酸の非天然の類似体；トレオニンアミノ酸の非天然の類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル（alkynl）、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトンもしくはアミノで置換されたアミノ酸、またはその任意の組合せ；光活性化可能な架橋剤を持つアミノ酸；スピン標識されたアミノ酸；蛍光アミノ酸；新規の官能基を持つアミノ酸；別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージド（photocaged）および／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸；グリコシル化または炭水化物修飾アミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子置換されたアミノ酸；化学的に切断可能なまたは光切断可能なアミノ酸；伸長された側鎖を持つアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換されたアミノ酸、例えば、糖置換されたセリンなど；炭素連結された糖含有アミノ酸；酸化還元活性があるアミノ酸；α−ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；β−アミノ酸；およびプロリン以外の環状アミノ酸が挙げられる。

【0050】

本明細書に使用される用語「アシル」は、以下の構造：

【化13】

のことを指し、Ｒ^２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキルまたはアリールアルキルであり、そのいずれも任意で置換される。アシル基は、例えば、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル（例えばアセチルなど）、アリールカルボニル（例えばベンゾイルなど）、レブリノイルまたはピバロイルであることができる。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。

【0051】

本明細書に使用される用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルが挙げられるが、これに限定されない。好ましいアルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基である。典型的なＣ_１〜１０アルキル基には、中でもメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチルおよび３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜６アルキル基から選択される。中でも、典型的なＣ_１〜６アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜６アルキル基から選択される。中でも、典型的なＣ_２〜６アルキル基には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ_１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルが挙げられる。

【0052】

本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、指定された数の炭素原子を有する飽和環基を含む。シクロアルキル基は、３〜約１２環原子を一般に有する。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜６シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリンおよびアダマンチルが挙げられる。

【0053】

本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和複素環式アルキル基のことを指す。

【0054】

本明細書に使用される用語「アリール」は、Ｃ_６〜１４アリール、特にＣ_６〜１０アリールを含む。典型的なＣ_６〜１４アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチルおよびビフェニル基が挙げられる。

【0055】

本明細書に使用される用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、環状配置で共有される６、１０もしくは１４個のπ電子を持つ５〜１４個の環原子を有し、炭素原子および１、２もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４つの窒素原子を含有する基のことを指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾル−１−イル、１Ｈ−イミダゾル−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾル−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルおよびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。５員環のヘテロアリールは、最大４つのヘテロ原子を含有することができる。６員環のヘテロアリールは、最大３つのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。

【0056】

適切なカルボン酸保護基は周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWuts, P. G. M.およびGreene, T. W.、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、１６〜４３０頁（J. Wiley & Sons、２００７年）に開示されている任意の適切なカルボン酸保護基を含む。当業技術者は、保護基の選択、結合および切断に精通し、異なる多くの保護基が当業者に公知であり、ある保護基または別の保護基の適合性は、計画される特定の合成スキームによって決まることを認識する。適切なカルボン酸保護基には、例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルが挙げられる。

【実施例】

【0057】

材料および方法
一般
全ての試薬および溶媒は、商業的に購入し（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓまたはＡｌｆａ Ｉｎｃ．）、特に明記しない限り、更に精製することなく使用した。溶媒は、分子ふるいシステム（Ｐｕｒｅ Ｓｏｌｖｅ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）によって乾燥させた。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計で記録し、示した通りＮＭＲ溶媒を参照した。化学シフトは、Ｈｚにおける結合定数Ｊと共にｐｐｍ（δ）で報告される。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、ブロード（ｂｒ）および多重線（ｍ）によって定義される。高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）データを、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）Ｇ３２５０ＡＡ ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦシステムで得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析を、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）シリカゲル６０ Ｆ_２５４プレートを使用して実行した。一般に、粗化合物を、シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）によって精製した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステムで実行した。ガンマカウンター（Ｃｏｂｒａ ＩＩ自動ガンマカウンター、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で、^６８Ｇａ放射活性を測定した。［^６８Ｇａ］ＧａＣｌ_３の水溶液を、^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生器（ｉＴＧ、ドイツ）から得た。固相抽出カートリッジ（ＳＥＰ Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ ３ｃｃ）を、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）から入手した。［^１８Ｆ］ＮａＦを、ＩＢＡ（Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪ）から購入した。
スキーム１．化合物１ａ〜ｈの合成

【化14】

【化15】

（実施例１ａ〜ｈ）
リガンドの調製
１．ジメチル３，３’−（（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４−ヒドロキシ−３，１−フェニレン））ジプロパノエート（４）

【0058】

スキーム１に要約されるように、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’（エタン−１，２−ジイルビス（アザンジイル））ジアセテート（２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．６３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコ中のエタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（４．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら分割して添加し、懸濁液を加熱して、終夜還流した。次いで溶媒を、除去した。粗生成物を、水で洗浄し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、ＦＣによって精製して、無色油状生成物として４を得た（３．９４ｇ、８４．５％、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.00 (dd, 2H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 3.70 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.17 (s, 4H), 2.83 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 2.69 (s, 4H), 2.57 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 1.46 (s, 18H).ＨＲＭＳ Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_２Ｏ_１０の計算値６７２．３７００；実測値６７３．３６８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２. ３，３’−（（（２，２，１３，１３−テトラメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−６，９−ジアザテトラデカン−６，９−ジイル）ビス（メチレン））ビス（４−ヒドロキシ−３，１−フェニレン））ジプロピオン酸（５）

【0059】

メタノール（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の４（１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を添加した。反応を、室温で終夜撹拌し続け、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝７まで中和した。溶媒のほとんどを真空下で次いで除去し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を、ＦＣ（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ、９０／９／１、体積／体積／体積）によって精製して、白色泡状物として５を得た（９０９ｍｇ、９４．７％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.05 (dd, J = 2.4，2.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.34-3.32 (m, 7H), 2.85-2.80 (m, 8H), 2.54-2.50 (m, 4H), 1.489 (s, 18H). ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ: 176.42, 170.14, 132.02, 130.05, 128.91, 121.21, 115.39, 81.80, 55.34, 54.67, 49.78, 36.49, 30.11, 26.98.ＨＲＭＳ Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_１０の計算値６４４．３３０９；実測値６４５．３４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
６ａ〜ｈの一般的な合成手順

【0060】

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および保護されているアミノ酸または保護されているグルコースアミン（０．３１ｍｍｏｌ）のうち１つの撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、テトラエチルアミノメチレンジホスホネート（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで混合物を、室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、所望の生成物を得た。

【0061】

６ａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアミノメチレンジホスホネート（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、白色泡状物として６ａを得た（６３ｍｇ、４４．３％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 4H), 4.26-4.20 (m, 8H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 2.91-2.78 (m, 6H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 6H), 1.46 (s, 18H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 12H).ＨＲＭＳ Ｃ_４３Ｈ_６９Ｎ_３Ｏ_１５Ｐ_２の計算値９２９．４２０４；実測値９３０．４２０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0062】

６ｂ：一般的な手順の後、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−グルコピラノースハイドロクロライド（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）による５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の処理により、無色油状物として６ｂ（１１１ｍｇ、２８．４％）を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.50 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.79-6.66 (m, 5H), 5.34-5.24 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 8H), 3.69-3.59 (m, 6H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.87-2.47 (m, 8H), 2.67-2.53 (m, 6H), 2.41-2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.35-1.30 (m, 12H), 1.27-1.23 (m, 12H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 172.66, 171.09, 170.89, 170.68, 170.20, 169.46, 169.24, 155.72, 155.61, 131.20, 130.99, 129.15, 129.04, 128.79, 121.60, 116.27, 92.46, 82.14, 82.09, 72.67, 2.43, 68.11, 63.81, 63.46, 61.74, 60.34, 57.58, 56.08, 55.87, 55.43, 52.77, 50.02, 38.42, 37.82, 30.69, 30.06, 28.03, 20.81, 20.68, 20.54, 16.32, 16.28, 14.16.ＨＲＭＳ Ｃ_５７Ｈ_８８Ｎ_４Ｏ_２３Ｐ_２の計算値１２５８．５３１５；実測値１２５９．５３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0063】

６ｃ：一般的な手順の後、ｔｅｒｔ−ブチルアミノアセテートハイドロクロライド（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）による５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の処理により、無色油状物として６ｃ（１００ｍｇ、３１．１％）を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.53(s, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 4H), 4.24-4.10 (m, 8H), 3.70-3.67 (m, 3H), 3.19- 3.16 (m, 6H), 2.95- 2.88 (m, 6H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 4H), 1.46 (s, 27H), 1.35-1.20 (m, 12H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 172.35, 170.05, 155.82, 155.71, 131.38, 130.97, 129.15, 128.88, 121.56, 117.04, 116.39, 82.09, 63.66, 57.81, 55.70, 50.22, 42.01, 40.58, 38.40, 38.02, 30.48, 28.05, 16.33.ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_８０Ｎ_４Ｏ_１６Ｐ_２の計算値１０４２．５０４５；実測値１０４３．６５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0064】

６ｄ：一般的な手順の後、Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）による５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の処理により、無色油状物として６ｄ（１０３ｍｇ、３１．７％）を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.03-6.97 (m, 2H), 6.84-6.76 (m 4H), 4.21-4.09 (m, 8H), 3.70 (s, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.87-2.81 (m, 6H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H), 1.46 (s, 27H), 1.31-1.23 (m, 15H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 172.39, 171.85, 170.17, 155.57, 131.41, 131.07, 129.40, 128.98, 121.50, 116.31, 115.44, 82.14, 64.03, 63.82, 63.57, 57,78, 55.65, 50.29, 48.59, 38.55, 37.77, 30.48, 28.03, 27.95.ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_８２Ｎ_４Ｏ_１６Ｐ_２の計算値１０５６．５２０１；実測値１０５７．７００４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0065】

６ｅ：一般的な手順の後、Ｌ−アスパラギン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）による５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の処理により、無色油状物として６ｅ（１１０ｍｇ、３０．８％）を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.03-6.98 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 4H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 8H), 3.71-3.66 (m, 6H), 3.46 (s, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.96-2.83 (m, 6H), 2.70-2.65 (m, 6H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.46 (s, 36H), 1.35-1.25 (m, 12H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 172.01, 170.43, 170.19, 170.14, 169.93, 155.71, 155.63, 131.30, 131.00, 129.34, 129.26, 128.92, 128.84, 121.62, 121.54, 116.34, 82.29, 82.07, 81.55, 64.04, 63.79, 57.90, 55.64, 50.37, 49.02, 43.23, 42.60, 38.49, 37.78, 37.50, 30.87, 30.64, 30.45, 28.03, 16.30, 16.26, 16.22.ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_９０Ｎ_４Ｏ_１８Ｐ_２の計算値１１５６．５７２５；実測値１１５７．７４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0066】

６ｆ：一般的な手順の後、Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）による５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の処理により、無色油状物として６ｆ（１１８ｍｇ、３２．８％）を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.03-6.99 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 4H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 8H), 3.69 (s, 4H), 3.47 (s, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.87-2.85 (m, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.49-2.44 (s, 4H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.46 (s, 36H), 1.35-1.26 (m, 12H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 172.25, 172.08, 171.41, 171.24, 170.00, 155.94, 155.74, 131.33, 130.92, 129.11, 128.88, 121.56, 116.39, 82.21, 82.06, 82.04, 63.67, 57.97, 55.56, 52.16, 50.32, 43.33, 38.55, 38.00, 3.52, 30.65, 30.46, 28.07, 28.05, 27.98, 27.71, 16.35, 16.32, 16.28.ＨＲＭＳ Ｃ_５６Ｈ_９２Ｎ_４Ｏ_１８Ｐ_２の計算値１１７０．５８８２；実測値１１７１．５８９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ａ〜ｆの一般的な合成手順

【0067】

アセトニトリル（１ｍＬ）中の６ａ〜ｆの撹拌溶液に、ブロモトリメチルシランを添加し、混合物を、室温で終夜撹拌し続けた。次いで溶媒を、真空下で除去し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を添加し、反応を、再び室温で終夜撹拌した。次いで混合物を、真空下で除去し、残留物を、エーテル／ＥｔＯＨから再結晶させて、白色固体として１ａ〜ｆを得た。

【0068】

１ａ：一般的な手順の後、ブロモトリメチルシラン（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）による６ａ（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の処理により、白色固体として１ａ（３１ｍｇ、８２．３％）を得た。¹HNMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド, DMSO-d6) δ: 7.90-7.86 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 5H), 3.33-3.29 (m, 6H), 2.66-2.61 (m, 4H).

【0069】

１ｂ：ナトリウムメチラート（２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を混合し、メタノール（５ｍＬ）に溶解した６ｂ（６０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）と室温で２時間撹拌した。脱保護をＬＣ−ＭＳによって監視し、反応を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝７まで中和した。次いで溶媒のほとんどを、真空下で除去し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、更に精製することなくＭｇＳＯ_４で乾燥させ、アセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、その後ブロモトリメチルシラン（１．０ｍＬ）を添加した。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空下で除去し、その後、エーテルを添加し、濾過し、固体を採取した。次いで固体をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、反応を室温で終夜撹拌した。上の混合物を真空下で除去し、残留物を、エーテル／ＥｔＯＨから再結晶させて、淡黄色固形として１ｂを得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (s, 1H), 7.34-7.06 (m, 5H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 10H), 3.62-3.56 (m, 5H), 3.23-3.16 (m, 5H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 173.17, 171.41, 171.11, 170.72, 158.72, 158.40, 155.08, 154.77, 132.38, 131.91, 131.43, 130.28, 119.49, 118.97, 115.89, 115.72, 65.36, 55.34, 52.80, 51.69, 50.13, 35.64, 30.64, 21.60, 21.11, 15.61.

【0070】

１ｃ：一般的な手順の後、ブロモトリメチルシラン（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）による６ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の処理により、白色固体として１ｃ（２９ｍｇ、８０．１％）を生じた。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.09 (m, 4H), 6.73-6.70 (m, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.46 (s, 1H), 2.98-2.68 (m, 8H), 2.51-2.41 (m, 10H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 174.95, 173.86, 172.99, 161.24, 154.93, 132.73, 118.37, 116.20, 115.11, 4.18, 49.61, 40.91, 30.03, 21.32.

【0071】

１ｄ：一般的な手順の後、ブロモトリメチルシラン（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）による６ｄ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の処理により、白色固体として１ｄ（３０ｍｇ、８１．５％）を生じた。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09-7.05 (m, 4H), 6.78-6.75 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.42 (s, 1H), 2.73-2.68 (m, 6H), 2.54-2.45 (m, 10H), 1.36-1.32 (m, 3H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174.71, 172.28, 171.96, 170.82, 159.13, 155.07, 132.38, 132.26, 130.40, 118.66, 15.89, 115.79, 65.36, 56.62, 47.88, 22.87, 18.93.

【0072】

１ｅ：一般的な手順の後、ブロモトリメチルシラン（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）による６ｅ（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の処理により、白色固体として１ｅ（３０ｍｇ、８１．３％）を生じた。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.81-6.78 (m, 2H), 3.36-3.31 (s, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.73-2.66 (m, 6H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 172.96, 172.13, 171.94, 170.59, 158.86, 158.50, 158.14, 155.02, 154.89, 65.36, 56.49, 49.03, 37.44, 36.55, 30.58, 19.00, 15.61.

【0073】

１ｆ：一般的な手順の後、ブロモトリメチルシラン（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）による６ｆ（５０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の処理により、白色固体として１ｆ（２９ｍｇ、８０．９％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.08 (m, 4H), 6.72-6.69 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.45 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.72-2.68 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 6H), 2.39-2.34 (m, 4H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174.71, 172.28, 171.96, 170.82, 159.13, 158.81, 158.49, 154.95, 154.79, 132.38, 132.26, 130.40, 118.66, 115.89, 115.79, 65.36, 56.52, 47.88, 22.87, 18.93, 17.61.
１ｇの合成

【0074】

ＤＭＦ ２０ｍＬ中の５（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（６−アミノヘキサンアミド）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン １ｍＬ、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、粗生成物６ｇ（４６ｍｇ、６１．２％）を得た。アセトニトリル１ｍＬ中の６ｇ（３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で終夜撹拌し、溶媒を真空下で除去し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応を、室温で終夜撹拌した。次いで上の混合物を、真空下で除去し、残留物を、エーテル／ＥｔＯＨから再結晶させて、白色固体生成物として１ｇ（２１ｍｇ、８６．４％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO_-d6) δ: 7.85-7.69 (m, 2H), 7.18-7.08(m, 4H), 6.89-6.67 (m, 2H), 6.89-6.67 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.49-3.21 (m, 10H), 2.89-2.65 (m, 10H), 2.49-2.18 (m, 7H), 2.19-1.88 (m, 6H), 1.77-1.55 (m, 4H) , 1.48-1.09 (m, 8H). ¹³CNMR (100 MHz, DMSO_-d6) ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 177.48, 174.95, 174.58, 174.17, 172.49, 171.85, 171.50, 170.40, 170.12, 159.31, 158.95, 158.58, 157.79, 154.99, 132.55, 132.39, 130.63, 120.39, 118.51, 117.50, 115.91, 114.61, 111.71, 65.35, 60.21, 56.50, 52.75, 52.15, 35.82, 30.36, 29.28, 27.99, 25.49, 23.08, 18.97, 15.59.
１ｈの合成

【0075】

ＤＭＦ ２０ｍＬ中の化合物６ａ（０．４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および化合物２−アミノエチル−モノ−アミド−ＤＯＴＡ−トリス（ｔ−Ｂｕエステル）（０．２９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＰＡ ２ｍＬ、ＨＯＢｔ（６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、順次添加した。反応を、室温で終夜撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、ブライン（２５×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、白色泡状物として６ｈ（０．３９ｇ、６０％）を得た。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04(s, 1H), 7.90(s, 1H), 6.80-6.82(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.53(t, J = 8.2 Hz, 2H ),4.96-4.84(m, 1H), 4.00-3.92(m, 8H), 3.50(s, 4H), 3.23-3.15(m, 16H), 3.03(s, 6H), 2.68-2.62(m, 8H), 2.49(s, 6H), 2.41-2.31(m, 8H), 1.28(s, 45H),1.16-1.09(m, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 173.64, 172.33, 172.04, 171.67, 170.06, 155.44, 155.13, 131.83, 131.00, 129.25, 129.10, 128.83, 128.67, 121.26, 116.03, 115.84, 81.80, 81.77, 81.73, 81.67, 77.33, 77.01, 63.56, 63.54, 57.68, 57.55, 55.89, 55.52, 55.45, 55.29, 53.96, 52.58, 49.94, 43.25, 42.25, 39.14, 38.99, 38.10, 37.51, 30.87, 30.32, 27.83, 27.78, 27.72, 16.16, 16.13, 16.10, 16.07.ＨＲＭＳ Ｃ_７３Ｈ_１２５Ｎ_９Ｏ_２１Ｐ_２の計算値１５２５．８４６５；実測値１５２６．８２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。アセトニトリル１０ｍＬ中の６ｈ（０．４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン１．５ｍＬを添加した。混合物を、室温で終夜撹拌し続けた。次いで溶媒を、真空下で除去し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応を、再び室温で終夜撹拌した。次いで混合物を、真空下で除去し、残留物を、ＥＺ ｃｏｍｂｆｌａｓｈで精製し、１ｈを得た（０．２７ｇ、９３．１％）。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃) δ: ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.44, 172.10, 169.95, 159.37, 159.01, 158.63, 155.14, 132.84, 132.45, 130.98, 120.08, 117.19, 116.01, 114.31, 111.44, 69.35, 65.36, 60.21, 56.48, 55.20, 54.34, 53.00, 51.68, 51.05, 49.63, 48.93, 48.43, 30.60, 22.90, 21.21, 20.92, 18.99, 15.61, 14.54, 13.92 ＨＲＭＳ Ｃ_４５Ｈ_６９Ｎ_９Ｏ_２１Ｐ_２の計算値１１３３．４０８３；実測値１１３４．４１３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
スキーム２
［^ｎａｔＧａ^３＋］１ａの調製

【化16】

（実施例２）
化合物［^ｎａｔＧａ^３＋］１ａの合成

【0076】

スキーム２に示すように、Ｈ_２Ｏ ０．１ｍＬ中のＧａＣｌ_３（１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１ａ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応溶液を、ｐＨ４に調整し、室温で終夜撹拌した。次いで溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をエタノールおよびＨ_２Ｏから再結晶させて、白色固体として［^ｎａｔＧａ^３＋］１ａ（６．８ｍｇ、９０．２％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.38 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.33-3.15 (m, 6H), 2.71 (s, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (s, 2H). ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 174.39, 173.04, 171. 69, 168.39, 168.23, 155.46, 155.36, 133.53, 132.49, 132.12, 131.80, 117.00, 116.19, 115.51, 70.19, 53.10, 49.04, 37.26, 35.90, 29.83, 22.64.
スキーム３
２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（（５−（３−（（ジホスホノメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アザンジイル））二酢酸（２）の合成

【化17】

（実施例３）
化合物２の合成
１. （（３−（３−（（（２−（（５−（３−（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）メチレン）ジホスホン酸（７）

【0077】

スキーム３に要約されるように、ＤＭＦ ２０ｍＬ中の５（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアミノメチレンジホスホネート（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）ならびにＨＢＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を、室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、白色泡状物として７を得た（１１６ｍｇ、４１．２％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.01 (t, J = 3.6 Hz, 12H), 6.78-6.75 (m, 4H), 4.22-4.14 (m, 16H), 3.71 (s, 4H), 3.18 (s, 4H), 2.89-2.85 (m, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.56-2.52 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 1.46 (s, 18H), 1.36-1.30 (m, 24H).ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_９０Ｎ_４Ｏ_２０Ｐ_４の計算値１２１４．５０９９；実測値１２１５．５０６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
２. ２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（（５−（３−（（ジホスホノメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アザンジイル））二酢酸（２）

【0078】

アセトニトリル（１ｍＬ）中の７（６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で終夜撹拌し、溶媒を、真空下で除去し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、その後反応を室温で再び終夜撹拌した。次いで混合物を、真空下で除去し、残留物を、エーテル／ＥｔＯＨから再結晶させて、白色固体として２を得た（３４ｍｇ、８２．１％）。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.20 (m, 4H), 6.88 (d, J = 4.32 Hz, 2H), 4.41-4.37 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 6H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.35-2.33 (m, 4H).
スキーム４
２，２’−（（（（（プロパン−１，３−ジイルビス（アザンジイル））ビス（３−オキソプロパン−３，１−ジイル））ビス（２−ヒドロキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（２−（（カルボキシメチル）（５−（３−（（ジホスホノメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アザンジイル））二酢酸（３）

【化18】

（実施例４）
化合物３の合成
１. ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（（（（プロパン−１，３−ジイルビス（アザンジイル））ビス（３−オキソプロパン−３，１−ジイル））ビス（２−ヒドロキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（２−（（５−（３−（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）エチル）アザンジイル））ジアセテート（８）

【0079】

スキーム４に示すようにＤＭＦ １０ｍＬ中の１ａ（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混合物を、室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１）によって精製して、白色泡状物として８を得た（２７ｍｇ、５３．２％）。ＨＲＭＳ Ｃ_９０Ｈ_１４６Ｎ_８Ｏ_２８Ｐ_４の計算値［Ｍ］＋２Ｈ^＋９４９．９５７７；実測値９４９．９５８１の［Ｍ］＋２Ｈ^＋。
２. ２，２’−（（（（（プロパン−１，３−ジイルビス（アザンジイル））ビス（３−オキソプロパン−３，１−ジイル））ビス（２−ヒドロキシ−５，１−フェニレン））ビス（メチレン））ビス（（２−（（カルボキシメチル）（５−（３−（（ジホスホノメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アザンジイル））二酢酸（３）

【0080】

アセトニトリル（１ｍＬ）中の８（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応を、再び室温で終夜撹拌した。次いで混合物を、真空下で除去し、残留物を、エーテル／ＥｔＯＨから再結晶させて、白色固体生成物として３（１２ｍｇ、８１．５％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.07 (m, 8H), 6.74-6.68 (m, 4H), 3.73 (s, 8H), 3.43 (s, 2H), 3.08-2.92 (m, 8H), 2.82-2.72 (m, 12H), 2.67-2.56 (m, 10H), 2.49-2.31 (m, 8H).
（実施例５）
^６８Ｇａによる放射標識

【0081】

０．０５Ｎ ＨＣｌ溶液に溶出されたガリウム−６８を、^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生器（ｉＴＧ、ドイツ）から得た。^６８Ｇａ標識ＢＰＡＭＤの調製は、以前に報告された標識手順を使用して完成した。
スキーム５：化合物１ａ〜ｈの^６８Ｇａ標識

【化19】

スキーム６：化合物２の^６８Ｇａ標識

【化20】

スキーム７：化合物３の^６８Ｇａ標識

【化21】

【0082】

^６８Ｇａ標識用の新たなＨＢＥＤ−ＣＣビスホスホネート誘導体を調製するために、リガンド１ａ〜ｈ（０．１Ｎ ＮａＯＡｃ中に２００μＭ）、２（０．１Ｎ ＮａＯＡｃ中に２００μＭ）および３（０．１Ｎ ＮａＯＡｃ中に２００μＭ）の保存溶液を調製し、各研究に使用した。スキーム５〜７に見られるように、リガンド１ａ〜ｈ、２および３の異なる溶液に^６８Ｇａ溶液を添加することによって^６８Ｇａ標識を実行した。１ａ〜ｈ、２および３に対する標識条件は、室温で１０分間維持される０．０５Ｎ ＨＣｌ中の^６８ＧａＣｌ_３ ２００μＬおよび０．１Ｎ ＮａＯＡｃ中の１ａ〜ｈ、２または３の２００μＭリガンド溶液（２５０μＬ）（終濃度：１１１μＭ、ｐＨ５．０）である。放射標識収率は、反応混合物を室温で５〜１０分間保った後に決定された。［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、［^６８Ｇａ］２および［^６８Ｇａ］３の放射化学収率を、２成分、０．１Ｎ ＮａＯＡｃ（１０ｍＬ、ｐＨ４．１０、８８ｍＬアセトン）および１成分、２，４−ペンタジオンからなる溶媒混合物で展開させるＭａｃｈｅｒｅｙ ＮａｇｅｌセルロースＴＬＣプレート（Ｐｏｌｙｇｒａｍ Ｃｅｌ ３００）によって決定した。各ＴＬＣプレートにおける活性分布を、Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ ７０００レーザースキャナを使用してオートラジオグラフィーによって測定した。ＨＰＬＣ分析を、Ｃ１８カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μ）、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ（勾配：０分、１００％ Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；６分、０％ Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、流速、２ｍＬ／分）を使用して実行した。

【0083】

ｉｎ ｖｉｖｏイメージング研究には、より大量の^６８Ｇａ標識剤が必要であった。標識化を、水性ＮａＯＡｃ緩衝液（２００μＬ、２．０Ｍ）中で、Ｈ_２Ｏ（２００μＬ）中の^６８Ｇａ溶液（０．６Ｎ ＨＣｌ中で４００μＬ）にリガンド溶液（２００μＬ、０．１Ｎ ＮａＯＡｃ中に２００μＭ）を添加することによって実行した。溶液の最終ｐＨは、４．１０であった。
（実施例６）
マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ体内分布

【0084】

体内分布実験は、正常で健康な雄ＣＤ−１マウス（２５〜３０ｇ）に^６８Ｇａ標識１ａ〜ｈ、２、３、ＢＰＡＭＤおよび［^１８Ｆ］ＮａＦを静脈内投与することによって実行した。注射活性は、２０〜３０μＣｉ／動物であった。動物を、注射後２、３０、６０および１２０分に屠殺した。目的の器官を回収し、秤量し、放射活性のカウントを、ガンマカウンターによって測定した。各サンプルの体内分布を、湿組織重量１グラム当たりの注射した用量のパーセンテージとして算出した（％ＩＤ／ｇ）。脛および大腿の骨を、骨サンプルとして回収し、計数した。
（実施例７）
ヒドロキシアパタイトに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ結合

【0085】

ヒドロキシアパタイト（２０ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、試薬等級粉末）を、等張生理食塩水（１ｍＬ）中で２４時間インキュベートした。その後、^６８Ｇａ標識１ａ〜ｈ、２、３、ＢＰＡＭＤまたは［^１８Ｆ］ＮａＦのいずれか（１μＣｉ）を、ヒドロキシアパタイト懸濁液に添加した。１０秒間ボルテックスした後、懸濁液を、室温で１０分間インキュベートした。次いでサンプルを、１０，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を除去した。ヒドロキシアパタイト画分を、生理食塩水（１ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた上清およびヒドロキシアパタイト画分における放射活性を、ガンマカウンターを使用して測定した。ヒドロキシアパタイトに結合している^６８Ｇａ錯体の割合を、ヒドロキシアパタイトに吸収された^６８Ｇａのパーセントとして決定した。
（実施例８）
マウスにおけるマイクロＰＥＴイメージング研究

【0086】

［^６８Ｇａ］１ａ、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤおよび［^１８Ｆ］ＮａＦを、正常なＣＤ−１雄マウスにおいて試験した。［^６８Ｇａ］１ｇを、ＰＳＭＡを発現しているＬＮＣａＰ腫瘍担持ヌードマウスにおいて試験した。マウスは、尾静脈注射によってラジオトレーサー３００〜５００μＣｉを受けた。ＰＥＴイメージングを、イソフルラン麻酔（２％イソフルラン、１．５Ｌ／分酸素）下で実行した。マイクロＰＥＴイメージングを、小動物ＰＥＴ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、ＵＳＡのＭｏｓａｉｃ）で実行した。ＰＥＴ測定の間、動物を腹臥位に置いた。ラジオトレーサーの注射後６０分に、データ収集を１５分間実行した。
結果
合成

【0087】

標的化合物１ａ〜ｈ、２および３の合成を、スキーム１、３ならびに４に記述される反応によって調製した。保護された化合物５を調製するために、化合物４を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（アザンジイル））ジアセテートおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートとのマンニッヒ反応によって優れた収率（８４．５％）で合成した。４のカルボキシル官能基を、ＯｔＢｕまたはＯＭｅエステル基のいずれかによって別々に保護した。化合物４のメチルエステルをＮａＯＨ加水分解によって選択的に除去して、化合物５を得た（収率９４．７％）。ビスホスホネート誘導体を作るために、化合物５を、ＤＭＦ中のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔで活性化した。テトラエチルアミノメチレンジホスホネートの添加により、収率４４．３％で所望の保護されたビスホスホネート（bisphosponate）、６ａを得た。６ａをトリメチルブロモシランで、室温で終夜処理し、溶媒を除去し、ＴＦＡ中でもう一晩撹拌した後に、ホスホネートエチルエステル基およびｔ−ブチルエステルを同時に除去して、１ａ（収率８２．３％）を得た。

【0088】

テトラエチルアミノメチレンジホスホネートは、保護されたアミノ酸と比較してより大きい立体障害を有するので、異なる基を持つ６ｃを生成するために、アミノ酸基を保護されたＨＢＥＤ−ＣＣ ５コアに先に付加して、中間体を生成した。更なる中間体反応を、テトラエチルアミノメチレンジホスホネートで遂行して、６ｃを得た。１ａと類似の方法を使用するトリメチルブロモシランおよびＴＦＡによる６ｃの処理後に、６ｃを、収率８０．１％で得た。この手法は簡単であり、汎用性があった。類似の反応順序および異なる誘導体を使用して、１ｂ〜ｈを調製した。所望のビスホスホネートの合成は、成功裏に完成され、容易に制御された。
^６８ＧａＣｌ_３を使用する１ａ〜ｈ、２および３の放射標識

【0089】

放射性［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、［^６８Ｇａ］２および［^６８Ｇａ］３の調製は、０．１Ｎ ＮａＯＡｃ溶液中の前駆体１ａ〜ｈ、２または３の適切な量と０．０５Ｍ ＨＣｌ中の^６８ＧａＣｌ_３を混合し、反応を、室温で１０分間維持することによって完成した。放射化学的純度を、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ方法の両方で測定した。^６８Ｇａ錯体は、Ｒｆ＝０〜０．１を呈し、遊離^６８Ｇａ^３＋生成物は、Ｒｆ＝０．８〜０．９を示すことを、ＴＬＣ結果は示した。予想通りに、ＨＰＬＣ分析は、Ｇａ−ＨＢＥＤ−ＣＣ−ＢＰ錯体のピークを複数現した。［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、［^６８Ｇａ］２および［^６８Ｇａ］３は、４〜５．５分の保持時間を示し、遊離^６８ＧａＣｌ_３は、１分の保持時間を示した。

【0090】

［^ｎａｔＧａ］１ａリガンドを、ＤＭＳＯ中で１ａをＧａＣｌ_３と室温で終夜反応させることによって合成した。次いで化合物を、分光学的に特徴付けた。

【0091】

重要なことに、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈおよび［^６８Ｇａ］２の調製は、１１１μＭのリガンド濃度で、室温で５〜１０分間で、容易に実現することができるが、公知の剤、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤの調製は、８０〜９０℃で５〜１０分間の加熱を必要とした。新たな骨イメージング剤、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈおよび［^６８Ｇａ］２はキット配合物を提供することができ、それらは、［^１８Ｆ］ＮａＦを生成するための加熱、冷却および近くのサイクロトロンを必要とせずに核医学診療所において都合よく採用することができる。

【0092】

塩化Ｌｕ（ＩＩＩ）などの適当な金属イオンは、金属の錯体化能力ならびに金属錯体とＤＯＴＡおよびＨＢＥＤとの安定度定数における差異に基づいて化合物１ｈのＤＯＴＡ部分の選択的放射標識ために同定できる。選択的放射標識の条件は、反応が、^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）およびリガンド、１ｈの反応混合物を加熱する必要があり得る以外は、上記の^６８Ｇａ（ＩＩＩ）と類似の反応条件下で定法通りに最適化することができる。
正常マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ体内分布

【0093】

骨取り込みを評価するために、^６８Ｇａ標識錯体および公知の骨イメージング剤である［^１８Ｆ］ＮａＦを、正常マウスに静脈内注射した。表４に示した体内分布研究の結果は、正常マウスにおけるｉｖ注射後６０分に［^１８Ｆ］ＮａＦ、［^６８Ｇａ］１ａおよび［^６８Ｇａ］２の骨取り込みが、それぞれ２４．６±３．２、２３．５±１．４および１９．７±４．２（％用量／ｇ）であったことを示す。ｉｖ注射後６０分の［^１８Ｆ］ＮａＦ、［^６８Ｇａ］１ａおよび［^６８Ｇａ］２に対する正常マウスにおけるシグナル／バックグラウンド比を示す骨／筋肉は、それぞれ２９１、９４．５および８２．７であった。［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤは、新たな剤、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈおよび［^６８Ｇａ］２と比較してより低い骨取り込みおよび保持を呈したことが実証される。特に、［^６８Ｇａ］１ａ、［^６８Ｇａ］１ｇ、［^６８Ｇａ］１ｈおよび［^６８Ｇａ］２は、［^１８Ｆ］ＮａＦで観察されたそれと比較して優れた骨取り込みおよび速い腎臓排出を実証した。結果は、［^６８Ｇａ］１ａ、［^６８Ｇａ］１ｇ、［^６８Ｇａ］１ｈおよび［^６８Ｇａ］２が、ヒト骨取り込みおよびおそらく骨転移のイメージングにおいて、現在の最適な剤［^１８Ｆ］ＮａＦと類似して、同程度である可能性が高くなることを示唆している。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表5】

セラノスティック剤、１ｈ：［^６８Ｇａ］１ｈおよび［^１７７Ｌｕ］１ｈ

【0094】

１ｈ、^１７７Ｌｕおよび^９０Ｙなど他の治療的金属に対するＤＯＴＡキレート化基を含有する誘導体も、骨転移のための放射性核種治療剤として調製した。表４ｊ〜ｋに示した体内分布研究の結果は、正常マウスにおいてｉｖ注射後６０分に［^６８Ｇａ］１ｈおよび［^１７７Ｌｕ］１ｈの骨取り込みが、それぞれ１１．９±１．３および１１．４±０．３（％用量／ｇ）であったことを示した。ｉｖ注射後６０分に正常マウスにおける［^６８Ｇａ］１ｈおよび［^１７７Ｌｕ］１ｈの骨対筋肉比は、それぞれ２３３および２００であった。ｉｖ注射後６０分に正常マウスにおける［^６８Ｇａ］１ｈおよび［^１７７Ｌｕ］１ｈの骨対血液比は、それぞれ１１２および９７であった。また、両方のラジオトレーサーが、高いヒドロキシアパタイト結合（＞９０％）を示した。［^１７７Ｌｕ］１ｈが、優れた骨取り込み、骨における保持および速い腎臓排出を呈したことが実証される。［^６８Ｇａ］１ｈと［^１７７Ｌｕ］１ｈの間に差異は、観察されなかった。ＤＯＴＡ含有剤である１ｈは、^１７７Ｌｕまたは^９０Ｙで標識された場合、^６８Ｇａ標識化による骨イメージングおよび転移部骨痛の緩和に対するセラノスティック剤として利用することができる。
ヒドロキシアパタイトを使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ結合研究

【0095】

活性な骨表面と会合している、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤ、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、２および３、ならびに［^１８Ｆ］ＮａＦ（陽性対照）の結合を確認するために、これらの化合物を、ヒドロキシアパタイト凝集物を使用するモデル系で試験した。予備成形されたヒドロキシアパタイト凝集物を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ結合研究は、表６に見られるように、ビスホスホネート、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤ、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈ、２および３、ならびに［^１８Ｆ］ＮａＦ）がｉｎ ｖｉｔｒｏで優れた結合（７０〜９０％結合）を示すことを示した。予想通りに、ビスホスホネート基を持たないキレート剤である［^６８Ｇａ］ＨＢＥＤ−ＣＣは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで極めて低いヒドロキシアパタイト凝集物結合を示した（０．４±０．１％結合）。

【表6】

骨に対するマウスのマイクロＰＥＴイメージング

【0096】

マウスにおけるマイクロＰＥＴイメージング研究を、［^１８Ｆ］ＮａＦ（０．３ｍＣｉ）、［^６８Ｇａ］ＢＰＡＭＤ（０．５ｍＣｉ）および［^６８Ｇａ］１ａ（０．５ｍＣｉ）を使用して成功裏に実行した。画像取得は、注射後６０分に１５分間実行した。図１〜３に見られるように、結果は、全ての剤が、マウスの脊椎に局在したことを明らかに示す。マウスのサイズのため、脊椎動物の個々の切片を視覚的に分離できなかった可能性は高いが、^６８Ｇａ標識ビスホスホネートおよび［^１８Ｆ］ＮａＦの骨取り込みは、等しく高い骨取り込みを実現した。新たな骨イメージング剤、［^６８Ｇａ］１ａは、骨イメージング剤として適切であり、［^１８Ｆ］ＮａＦで以前に報告されている画像と同程度の画像を生成する可能性が高くなる（図１〜３）。

【0097】

ＨＢＥＤ−ＣＣ−ＢＰ剤、［^６８Ｇａ］１ａおよび［^６８Ｇａ］２の両方が、［^１８Ｆ］ＮａＦとそれと同程度に優れた骨取り込みおよび保持を示した。［^１８Ｆ］ＮａＦのそれと類似して、これらの新たな^６８Ｇａ標識ビスホスホネートの取り込みおよび保持の機序は、活性な骨表面（ヒドロキシアパタイト）におけるイオン交換反応によるビスホスホネートの堆積と関連している可能性が高い。糸球体濾過による腎臓からの骨イメージング剤のクリアランス速度は、バックグラウンドクリアランスを決定し、したがって信号対雑音比に強く影響することになる。フッ化物イオンが、腎臓において高いクリアランス速度および低い再取込みを示し、したがって［^１８Ｆ］ＮａＦがｉｎ ｖｉｖｏで最大の骨対バックグラウンド比を示したことが、以前に報告されている。新たな［^６８Ｇａ］ＨＢＥＤビスホスホネート、［^６８Ｇａ］１ａ〜ｈおよび［^６８Ｇａ］２は、骨取り込みおよび保持に関する機序について同じｉｎ ｖｉｖｏ動態をおそらく有する。追加のアミノ酸、２−グルコサミン（glucoamine）、Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）またはＤＯＴＡ官能基（１ｂ〜ｈ）の付加は、正常マウスにおいて骨取り込みおよび保持に関する機序のｉｎ ｖｉｖｏ動態を有意に変化させなかった。

【0098】

骨（ビスホスホネート基による）およびＰＳＭＡ（Ｇｌｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｌｙｓ（Ａｈｘ）基による）受容体に対する［^６８Ｇａ］１ｇの選択的結合を試験するためのマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏ体内分布は、［^６８Ｇａ］１ａおよび［^６８Ｇａ］２の骨取り込みと類似の高い骨取り込みを示した（表４）。加えて、腎臓も、ＰＳＭＡ受容体を高レベルで発現する器官であるので、［^６８Ｇａ］１ｇは高い腎臓取り込みおよび保持を呈した（表４−ｉ）。マウスにおける体内分布データは、［^６８Ｇａ］１ｇが骨およびＰＳＭＡ結合部位の両方を標的とするという考えを支持する。また、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合研究を、ＰＳＭＡ陽性ＬＮＣａＰ細胞およびＰＳＭＡ陰性ＰＣ３細胞を使用して実行した。［^６８Ｇａ］１ｇが、ＰＳＭＡ結合部位を過剰発現しているＬＮＣａＰ細胞においてだけ高い細胞取り込みおよび保持を呈することが観察され、このことは、これらの細胞に結合する［^６８Ｇａ］１ｇが、細胞の膜上のＰＳＭＡ受容体に選択的であったことを示唆する（図４および５）。
ＰＳＭＡ発現腫瘍担持マウスにおける［^６８Ｇａ］１ｇのマイクロＰＥＴイメージング

【0099】

骨転移およびＰＳＭＡを過剰発現する活動的に成長する腫瘍の両方を標的化するために、新規のプローブ、［^６８Ｇａ］１ｇを発明した。図６に示すようにマウスにおけるマイクロＰＥＴ画像は、［^６８Ｇａ］１ｇが、骨およびＰＳＭＡ結合部位の両方を標的化するという考えを支持する。

【0100】

特定の実施形態について例示し記述したが、添付の特許請求の範囲で定義されるより広い態様の技術から逸脱することなく、それらに当業者によって変更および改変がなされ得ることが理解されるべきである。

【0101】

本開示は、この出願に記述される特定の実施形態によって限定されないものとする。改変および変動は、当業技術者にとって明らかであるように、その精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本開示の範囲内にある機能的に同等な方法および組成物は、本明細書に挙げられるそれらに加えて、前述の説明から当業技術者にとって明白である。そのような改変および変動は、添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。本開示は、添付された特許請求の範囲に加えて、そのような特許請求の範囲によって権利が付与される全範囲の等価物によってのみ限定されるものとする。この開示が、特定の方法、試薬、化合物 組成物または生物系に限定されず、当然のことながら変動し得ることが理解されるべきである。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、限定することを目的としないことも理解されるべきである。

【0102】

本明細書に記載された全ての公報、特許出願、発行済み特許または他の文書は、それぞれ個々の公報、特許出願、発行済み特許または他の文書が具体的かつ個別にその全体が参照により組み込まれると示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれたテキストに含有される定義は、この開示における定義と矛盾する限り除外される。
参考文献
[1] Iagaru A, Young P, Mittra E, Dick DW, Herfkens R, and Gambhir SS. Pilot prospective evaluation of 99mTc-MDP scintigraphy, 18F NaF PET/CT, 18F FDG PET/CT and whole-body MRI for detection of skeletal metastases. Clin. Nucl. Med. 2013;38:e290-6.
[2] Jadvar H, Desai B, and Conti PS. Sodium 18F-fluoride PET/CT of bone, joint, and other disorders. Semin. Nucl. Med. 2015;45:58-65.
[3] Velikyan I. Continued rapid growth in 68Ga applications: update 2013 to June 2014. J. Label. Compd. Radiopharm. 2015:In Press.
[4] Rosch F. Past, present and future of 68Ge/68Ga generators. Appl. Radiat. Isot. 2013;76:24-30.
[5] Sanchez-Crespo A. Comparison of Gallium-68 and Fluorine-18 imaging characteristics in positron emission tomography. Appl. Radiat. Isot. 2013;76:55-62.
[6] Velikyan I. Prospective of (68)Ga-radiopharmaceutical development. Theranostics 2013;4:47-80.
[7] Velikyan I. The diversity of (68)Ga-based imaging agents. Recent Results Cancer Res. 2013;194:101-31.
[8] Price EW and Orvig C. Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals. Chem. Soc. Rev. 2014;43:260-90.
[9] Smith DL, Breeman WA, and Sims-Mourtada J. The untapped potential of Gallium 68-PET: the next wave of (6)(8)Ga-agents. Appl. Radiat. Isot. 2013;76:14-23.
[10] Nedrow JR, White AG, Modi J, Nguyen K, Chang AJ, and Anderson CJ. Positron emission tomographic imaging of copper 64- and gallium 68-labeled chelator conjugates of the somatostatin agonist tyr3-octreotate. Mol. Imaging 2014;13:1-13.
[11] Banerjee SR and Pomper MG. Clinical applications of Gallium-68. Appl. Radiat. Isot. 2013;76:2-13.
[12] Manzoni L, Belvisi L, Arosio D, Bartolomeo MP, Bianchi A, Brioschi C, et al. Synthesis of Gd and (68)Ga complexes in conjugation with a conformationally optimized RGD sequence as potential MRI and PET tumor-imaging probes. ChemMedChem 2012;7:1084-93.
[13] Morgat C, Hindie E, Mishra AK, Allard M, and Fernandez P. Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways. Cancer Biother. Radiopharm. 2013;28:85-97.
[14] Sandstrom M, Velikyan I, Garske-Roman U, Sorensen J, Eriksson B,
Granberg D, et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry
of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. J. Nucl. Med. 2013;54:1755-9.
[15] Velikyan I, Sundin A, Sorensen J, Lubberink M, Sandstrom M, Garske-Roman U, et al. Quantitative and qualitative intrapatient comparison of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE: net uptake rate for accurate quantification. J. Nucl. Med. 2014;55:204-10.
[16] Stasiuk GJ and Long NJ. The ubiquitous DOTA and its derivatives: the impact of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid on biomedical imaging. Chem. Commun. (Camb.) 2013;49:2732-46.
[17] De Leon-Rodriguez LM and Kovacs Z. The synthesis and chelation chemistry of DOTA-peptide conjugates. Bioconjug. Chem. 2008;19:391-402.
[18] Chappell LL, Ma D, Milenic DE, Garmestani K, Venditto V, Beitzel MP, et al. Synthesis and evaluation of novel bifunctional chelating agents based on 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N",N"'-tetraacetic acid for radiolabeling proteins. Nucl. Med. Biol. 2003;30:581-95.
[19] Mjos KD and Orvig C. Metallodrugs in medicinal inorganic chemistry. Chem. Rev. 2014;114:4540-63.
[20] Holub J, Meckel M, Kubicek V, Rosch F, and Hermann P. Gallium(III) complexes of NOTA-bis (phosphonate) conjugates as PET radiotracers for bone imaging. Contrast Media Mol. Imaging 2015;10:122-34.
[21] Meckel M, Fellner M, Thieme N, Bergmann R, Kubicek V, and Rosch F. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models. Nucl. Med. Biol. 2013;40:823-30.
[22] Velikyan I, Maecke H, and Langstrom B. Convenient Preparation of (68)Ga-Based PET-Radiopharmaceuticals at Room Temperature. Bioconjugate Chem. 2008;19:569-73.
[23] Eisenwiener KP, Prata MI, Buschmann I, Zhang HW, Santos AC, Wenger S, et al. NODAGATOC, a new chelator-coupled somatostatin analogue labeled with [67/68Ga] and [111In] for SPECT, PET, and targeted therapeutic applications of somatostatin receptor (hsst2) expressing tumors. Bioconjug. Chem. 2002;13:530-41.
[24] Pohle K, Notni J, Bussemer J, Kessler H, Schwaiger M, and Beer AJ. 68Ga-NODAGA-RGD is a suitable substitute for (18)F-Galacto-RGD and can be produced with high specific activity in a cGMP/GRP compliant automated process. Nucl. Med. Biol. 2012;39:777-84.
[25] Oxboel J, Brandt-Larsen M, Schjoeth-Eskesen C, Myschetzky R, El-Ali HH, Madsen J, et al. Comparison of two new angiogenesis PET tracers 68Ga-NODAGA-E[c(RGDyK)]2 and (64)Cu-NODAGA-E[c(RGDyK)]2; in vivo imaging studies in human xenograft tumors. Nucl. Med. Biol. 2014;41:259-67.
[26] Fani M, Tamma ML, Nicolas GP, Lasri E, Medina C, Raynal I, et al. In vivo imaging of folate receptor positive tumor xenografts using novel 68Ga-NODAGA-folate conjugates. Mol. Pharm. 2012;9:1136-45.
[27] Velikyan I, Maecke H, and Langstrom B. Convenient preparation of 68Ga-based PET-radiopharmaceuticals at room temperature. Bioconjug. Chem. 2008;19:569-73.
[28] Knetsch PA, Petrik M, Griessinger CM, Rangger C, Fani M, Kesenheimer C, et al. [68Ga]NODAGA-RGD for imaging alphavbeta3 integrin expression. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2011;38:1303-12.
[29] Ogawa K, Takai K, Kanbara H, Kiwada T, Kitamura Y, Shiba K, et
al. Preparation and evaluation of a radiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent. Nucl. Med. Biol. 2011;38:631-6.
[30] Fellner M, Baum RP, Kubicek V, Hermann P, Lukes I, Prasad V, et al. PET/CT imaging of osteoblastic bone metastases with (68)Ga-bisphosphonates: first human study. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2010;37:834.
[31] Suzuki K, Satake M, Suwada J, Oshikiri S, Ashino H, Dozono H, et al. Synthesis and evaluation of a novel 68Ga-chelate-conjugated bisphosphonate as a bone-seeking agent for PET imaging. Nucl. Med. Biol. 2011;38:1011-8.
[32] Fellner M, Biesalski B, Bausbacher N, Kubicek V, Hermann P, Rosch F, et al. (68)Ga-BPAMD: PET-imaging of bone metastases with a generator based positron emitter. Nucl. Med. Biol. 2012;39:993-9.
[33] Toegel S, Wadsak W, Mien LK, Viernstein H, Kluger R, Eidherr H, et al. Preparation and pre-vivo evaluation of no-carrier-added, carrier-added and cross-complexed [(68)Ga]-EDTMP formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008;68:406-12.
[34] Seemann J, Eppard E, Waldron BP, Ross TL, and Roesch F. Cation exchange-based post-processing of (68)Ga-eluate: a comparison of three solvent systems for labelling of DOTATOC, NO2AP(BP) and DATA(m.). Appl. Radiat. Isot. 2015;98:54-9.
[35] Notni J, Simecek J, and Wester HJ. Phosphinic acid functionalized polyazacycloalkane chelators for radiodiagnostics and radiotherapeutics: unique characteristics and applications. ChemMedChem 2014;9:1107-15.
[36] Simecek J, Notni J, Kapp TG, Kessler H, and Wester HJ. Benefits of NOPO as chelator in gallium-68 peptides, exemplified by preclinical characterization of (68)Ga-NOPO-c(RGDfK). Mol. Pharm. 2014;11:1687-95.
[37] Simecek J, Zemek O, Hermann P, Notni J, and Wester HJ. Tailored Gallium(III) Chelator NOPO: Synthesis, Characterization, Bioconjugation, and Application in Preclinical Ga-68-PET Imaging. Mol. Pharm. 2013.
[38] Huang SS, Wang X, Zhang Y, Doke A, DiFilippo FP, and Heston WD. Improving the biodistribution of PSMA-targeting tracers with a highly negatively charged linker. Prostate 2014;74:702-13.
[39] Banerjee SR, Pullambhatla M, Byun Y, Nimmagadda S, Green G, Fox JJ, et al. 68Ga-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (PSMA) for imaging prostate cancer. J. Med. Chem. 2010;53:5333-41.
[40] Simecek J, Hermann P, Havlickova J, Herdtweck E, Kapp TG, Engelbogen N, et al. A cyclen-based tetraphosphinate chelator for the preparation of radiolabeled tetrameric bioconjugates. Chemistry 2013;19:7748-57.[41] Simecek J, Hermann P, Wester HJ, and Notni J. How is (68)Ga labeling of macrocyclic chelators influenced by metal ion contaminants in (68)Ge/(68)Ga generator eluates? ChemMedChem 2013;8:95-103.
[42] Ramogida CF, Cawthray JF, Boros E, Ferreira CL, Patrick BO, Adam MJ, et al. H2CHXdedpa and H4CHXoctapa-Chiral Acyclic Chelating Ligands for (67/68)Ga and (111)In Radiopharmaceuticals. Inorg. Chem. 2015;54:2017-31.
[43] Baur B, Solbach C, Andreolli E, Winter G, Machulla HJ, and Reske SN. Synthesis, Radiolabelling and In Vitro Characterization of the Gallium-68-, Yttrium-90- and Lutetium-177-Labelled PSMA Ligand, CHX-A''-DTPA-DUPA-Pep. Pharmaceuticals (Basel) 2014;7:517-29.
[44] Davis MI, Bennett MJ, Thomas LM, and Bjorkman PJ. Crystal structure of prostate-specific membrane antigen, a tumor marker and peptidase. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005;102:5981-6.
[45] Jadvar H. Molecular imaging of prostate cancer with PET. J. Nucl. Med. 2013;54:1685-8.
[46] Akhtar NH, Pail O, Saran A, Tyrell L, and Tagawa ST. Prostate-Specific Membrane Antigen-Based Therapeutics. Advances in Urology 2012;2012:9.
[47] Ristau BT, O'Keefe DS, and Bacich DJ. The prostate-specific membrane antigen: lessons and current clinical implications from 20 years of research. Urol Oncol 2014;32:272-9.
[48] Osborne JR, Akhtar NH, Vallabhajosula S, Anand A, Deh K, and Tagawa ST. Prostate-specific membrane antigen-based imaging. Urol Oncol 2013;31:144-54.
[49] Schafer M, Bauder-Wust U, Leotta K, Zoller F, Mier W, Haberkorn U, et al. A dimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68Ga-PET imaging of prostate cancer. EJNMMI Res 2012;2:23.
[50] Eder M, Neels O, Muller M, Bauder-Wust U, Remde Y, Schafer M, et al. Novel Preclinical and Radiopharmaceutical Aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: A New PET Tracer for Imaging of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel) 2014;7:779-96.
[51] Eder M, Schafer M, Bauder-Wust U, Hull WE, Wangler C, Mier W, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug. Chem. 2012;23:688-97.
[52] Afshar-Oromieh A, Avtzi E, Giesel FL, Holland-Letz T, Linhart HG, Eder M, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the 68Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2014:Ahead of Print.
[53] Afshar-Oromieh A, Haberkorn U, Schlemmer HP, Fenchel M, Eder M, Eisenhut M, et al. Comparison of PET/CT and PET/MRI hybrid systems using a 68Ga-labelled PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cancer: initial experience. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2014;41:887-97.
[54] Maurer T, Beer AJ, Wester HJ, Kubler H, Schwaiger M, and Eiber M. Positron emission tomography/magnetic resonance imaging with 68Gallium-labeled ligand of prostate-specific membrane antigen: promising novel option in prostate cancer imaging? Int. J. Urol. 2014;21:1286-8.
[55] Chakraborty PS, Tripathi M, Agarwal KK, Kumar R, Vijay MK, and Bal C. Metastatic Poorly Differentiated Prostatic Carcinoma With Neuroendocrine Differentiation: Negative on 68Ga-PSMA PET/CT. Clin. Nucl. Med. 2015;40:e163-6.
[56] Eiber M, Nekolla SG, Maurer T, Weirich G, Wester HJ, and Schwaiger M. Ga-PSMA PET/MR with multimodality image analysis for primary prostate cancer. Abdom. Imaging 2014.
[57] Afshar-Oromieh A, Avtzi E, Giesel FL, Holland-Letz T, Linhart HG, Eder M, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2015;42:197-209.
[58] Maurer T, Weirich G, Schottelius M, Weineisen M, Frisch B, Okur A, et al. Prostate-specific Membrane Antigen-radioguided Surgery for Metastatic Lymph Nodes in Prostate Cancer. Eur. Urol. 2015.
[59] Malik N, Baur B, Winter G, Reske SN, Beer AJ, and Solbach C. Radiofluorination of PSMA-HBED via AlF Chelation and Biological Evaluations In Vitro. Mol. Imaging Biol. 2015.
[60] Eiber M, Maurer T, Souvatzoglou M, Beer AJ, Ruffani A, Haller B, et al. Evaluation of Hybrid 68Ga-PSMA Ligand PET/CT in 248 Patients with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. J. Nucl. Med. 2015;56:668-74.
[61] Clarke ET and Martell AE. 19. Stabilities of trivalent metal ion complexes of the tetraacetate derivatives of 12-, 13- and 14-membered tetraazamacrocycles. Inorg. Chim. Acta 1991;190:37-46.
[62] Broan CJ, Cox JPL, Craig AS, Kataky R, Parker D, Harrison A, et al. Structure and solution stability of indium and gallium complexes of 1,4,7,-triazacyclononanetriacetate and yttrium complexes of 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetraacetate and related ligands: kinetically stable complexes for use in imaging and radioimmunotherapy. X-ray molecular structure of the indium and gallium complexes of 1,4,7,-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991;21:87-99.
[63] Motekaitis RJ, Rogers BE, Reichert DE, Martell AE, and Welch MJ. Stability and Structure of Activated Macrocycles. Ligands with Biological Applications. Inorg. Chem. 1996;35:3821-7.
[64] Sun Y, Anderson CJ, Pajeau TS, Reichert DE, Hancock RD, Motekaitis RJ, et al. Indium (III) and gallium (III) complexes of bis(aminoethanethiol) ligands with different denticities: stabilities, molecular modeling, and in vivo behavior. J. Med. Chem. 1996;39:458-70.
[65] Huigen YM, Tji TG, Gelsema WJ, and de Ligny CL. The binding of ^99mTc(Sn)-MDP complexes to human serum albumin and other blood proteins determined with gel chromatography and ultrafiltration. Int. J. Rad. Appl. Instrum. [A] 1989;40:629-35.
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

【化22】

（式中、
Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化23】

からなる群から選択され：
ｎは、１〜８であり；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリール基またはプロピレングリコリール基であり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、アミノ酸のα位の置換基であり、
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される）
による化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ａが、（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍが０、１、２または３であり；
Ｒ^１が、Ｅｔであり；
Ｘが、

【化24】

からなる群から選択され：
ｎが、１〜８であり；
Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８が、ｔ−Ｂｕであり；
Ｒ^６が、ＡｃＯであり；
Ｂ、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７が、項目１で定義された通りである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、ＣＨ_２であり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ^７が、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^８および−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＲ^８からなる群から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘが、

【化25】

である、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｘが、

【化26】

である、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、

【化27】

である、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｘが、

【化28】

ある、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｘが、

【化29】

であり、
ｎが、１〜８である、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
構造：

【化30】

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
構造：

【化31】

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
構造：

【化32】

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
金属Ｍにキレート化された項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む錯体であって、Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される、錯体。
（項目１３）
式ＩＩ：

【化33】

（式中、
Ａは、鎖、環またはその組合せ中に炭素原子１〜１０個を含む二価連結部分であって、任意で少なくとも１つの炭素原子がＯ、−ＮＲ^９−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、二価連結部分であり；
Ｂは、ＣＲ^３Ｒ^４であり；
Ｘは、

【化34】

からなる群から選択され：
ｎは、１〜８であり；
Ｙは、独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立に水素、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基、エチレングリコリール基またはプロピレングリコリール基であり；
Ｒ^５およびＲ^８は、独立に水素またはカルボン酸保護基であり；
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシル基であり；
Ｒ^７は、アミノ酸のα位の置換基であり；
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｍは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^２０３Ｐｂ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^５２Ｆｅ、^５２ｍＭｎ、^１４０Ｌａ、^１７５Ｙｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１４９Ｐｍ、^１７７Ｌｕ、^１４２Ｐｒ、^１５９Ｇｄ、^２１３Ｂｉ、^６７Ｃｕ、^１１１Ａｇ、^１９９Ａｕ、^１６１Ｔｂおよび^５１Ｃｒからなる群から選択される金属である）
による構造またはその薬学的に許容される塩を有する項目１２に記載の錯体。
（項目１４）
Ａが、（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍが０、１、２または３であり；
Ｘが、

【化35】

からなる群から選択され：
ｎ、Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、項目１３で定義された通りである、項目１３に記載の錯体。
（項目１５）
ＡがＣＨ_２であり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ^７が、水素、メチル、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^８および−（ＣＨ_２）_２ＣＯＯＲ^８からなる群から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が、水素である、項目１３に記載の錯体。
（項目１６）
Ｘが、

【化36】

である、項目１３から１５のいずれかに記載の錯体。
（項目１７）
Ｘが、

【化37】

である、項目１３から１５のいずれかに記載の錯体。
（項目１８）
Ｘが、

【化38】

である、項目１３から１５のいずれかに記載の錯体。
（項目１９）
Ｘが、

【化39】

であり、ｎが、１〜８である、項目１３から１５のいずれかに記載の錯体。
（項目２０）
Ｍが、^６８Ｇａである、項目１２から１５のいずれかに記載の錯体。
（項目２１）
構造：

【化40】

を有する、項目１３に記載の錯体。
（項目２２）
構造：

【化41】

を有する、項目１３に記載の錯体。
（項目２３）
構造：

【化42】

を有する、項目１３に記載の錯体。
（項目２４）
構造：

【化43】

を有し、
ｎが、１〜８である、項目１３に記載の錯体。
（項目２５）
構造：

【化44】

を有し、
ｎが、１〜８である、項目１２に記載の錯体。
（項目２６）
薬学的に許容される担体および項目１から２５のいずれかに記載の化合物もしくは錯体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（項目２７）
有効量の項目１２から２５のいずれかに記載の錯体を被験体に投与することと、前記被験体における前記化合物の放射活性のパターンを検出することとを含む、ｉｎ ｖｉｖｏイメージングの方法。
（項目２８）
被験体における１つまたは１つより多くの骨腫瘍を処置する方法であって、有効量の項目１２に記載の錯体（式中、Ｘが、

【化45】

であり、ｎが、１〜８である）を、投与することを含む、方法。
（項目２９）
有効量の項目１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する滅菌容器、および治療上の使用のための説明書を含むキット。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】