特許 6793658 ＴＮＦ阻害剤として有用な三環式ヘテロ環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6793658

(24)【登録日】2020年11月12日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】ＴＮＦ阻害剤として有用な三環式ヘテロ環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20201119BHJP

   C07D 491/147 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201119BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   C07D491/147CSP

   A61K31/5025

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P1/04

   A61P11/06

   A61P13/02

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】6

【全頁数】76

(21)【出願番号】特願2017-549093(P2017-549093)

(86)(22)【出願日】2016年3月17日

(65)【公表番号】特表2018-508554(P2018-508554A)

(43)【公表日】2018年3月29日

(86)【国際出願番号】US2016022738

(87)【国際公開番号】WO2016149437

(87)【国際公開日】20160922

【審査請求日】2019年3月15日

(31)【優先権主張番号】62/134,779

(32)【優先日】2015年3月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン・ティ・ロブレスキ

(72)【発明者】

【氏名】グレゴリー・ディ・ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】リン・シューチュン

(72)【発明者】

【氏名】ジンウー・ドワン

(72)【発明者】

【氏名】ルー・ジョンホイ

(72)【発明者】

【氏名】ティ・ジー・ムラリ・ダール

(72)【発明者】

【氏名】ハイ−ユン・シャオ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・ジェイ・テベン

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５９−０２１６８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０７２２６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０１１３３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５１２４６７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／００−４７１／２２

Ｃ０７Ｄ ４９１／００−４９１／２２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(Ｉ)

【化1】

〔式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｗは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）ＣＨ_２Ｏ−、−Ｃ（ＯＨ）（ピリジニル）ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨＦＣＨ_２ＮＨ−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｒ_１は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２（メトキシフェニル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メトキシアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、ヒドロキシシクロプロピル、モルホリニル、およびカルボキシメチルピペラジニルから独立して選択される１〜２置換基で置換されており；
Ｒ_２は、Ｈであり；
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１〜２置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ_６は、Ｈであり；および
Ｒ_８は、Ｈである、〕
の化合物またはその塩。

【請求項2】

(＋／−)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１)；(＋／−)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２)；(＋／−)−２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３)；(＋／−)−ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４および５)；ｃｉｓ−(６Ｒ,９Ｒ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６)；ｃｉｓ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(７)；(＋／−)−ｃｉｓ−２−(４−((６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(８)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(９)；(＋／−)−ｃｉｓ−２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１０)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１１)；ｃｉｓ−(１Ｓ,４Ｓ)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１２)；ｃｉｓ−(１Ｒ,４Ｒ)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１３)；ｔｒａｎｓ−(６Ｒ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１４)；ｔｒａｎｓ−(６Ｓ,９Ｒ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１５)；ｃｉｓ−(６Ｒ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１６)；９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１７)；(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)(３−メトキシアゼチジン−１−イル)メタノン(１８)；(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(１９)；Ｎ−シクロプロピル−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ベンズアミド(２０)；Ｎ−シクロプロピル−５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピコリンアミド(２１)；２−(４−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)酢酸(２２)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２３)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２−エチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２４)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−エチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２５)；２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−９−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２６)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−イソブトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２７)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(５−クロロ−２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２８)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２９)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−３−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３０)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−エトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３１)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３２)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−プロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３３)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３４)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(１−エトキシエチル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３５)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３６)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−((２−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３７)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３８)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３９)；(＋／−)−ｃｉｓ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(４０)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(メチルスルホニル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４１)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(ネオペンチルオキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４２)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４３)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４４)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−モルホリノフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４５)；(＋／−)−ｃｉｓ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド(４６)；(＋／−)−ｃｉｓ−(２−クロロ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(４７)；(＋／−)−ｃｉｓ−２−クロロ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ベンズアミド(４８)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(３−ヒドロキシペンタｎ−３−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４９)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシブタン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５０)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５１)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２
−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５２)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５３)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(５−クロロ−２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５４)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５５)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５６)；ｒａｃ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５７)；ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５８)；９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５９)；９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６０)；ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６１)；２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(６２)；２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(６３)；または９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６４)である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

１以上の請求項１または２に記載の化合物またはその塩；および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１または２に記載の化合物またはその塩を含む、炎症性または自己免疫性疾患を処置するための医薬組成物。

【請求項5】

疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身発症若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

炎症性または自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物またはその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月１８日出願の米国出願番号６２／１３４,７７９号の利益を主張し、その全体を、引用により本明細書に包含させる。

【0002】

発明の記載
本発明は、一般にＴＮＦαシグナル伝達のモジュレーターとして有用な三環式ヘテロ環式化合物に関する。ここに提供されるのは、三環式ヘテロ環式化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性障害を含む、ＴＮＦα活性と関連する状態の処置に有用な、少なくとも一つの本発明の化合物を含む、医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ＴＮＦαは、ＴＮＦスーパーファミリー(ＴＮＦＳＦ)のリガンドの最初のかつ原型的なメンバーである。ＴＮＦＳＦリガンドは、細胞分化、細胞生存、細胞死および炎症を含む、いくつかの重要な生物学的過程の制御に関与する。ＴＮＦスーパーファミリーのリガンドは、複数レベルで免疫および炎症性応答の制御および組織化に中心的役割を演ずる。ＴＮＦＳＦリガンドの共通する構造特性は、特異的ＴＮＦＳＦ受容体と結合し、活性化できる三量体複合体の形成である。いくつかの他のファミリーメンバーと同様、ＴＮＦαはII型膜貫通タンパク質であり、これは、メタロプロテアーゼによるタンパク質分解切断後、可溶性形態として分泌され得る。ＴＮＦαの膜貫通形態および可溶性形態の両者が、ＴＮＦ受容体１および２を経てシグナルを伝達する生物学的に活性な三量体複合体を形成する。ＴＮＦαは、ＴＮＦＲを介して複数の細胞型(Ｔ細胞、単球、内皮細胞)に作用し、免疫系の活性化、炎症性サイトカインの産生、破骨細胞形成および細胞死を誘発できる。

【0004】

その生理学的および病態生理学的機能に基づき、ＴＮＦおよびＴＮＦＳＦリガンドは、多数の炎症性および自己免疫性障害の病因と結びつけられている(例えば、Keystone, E.C. et al., J. Rheumatol., 37:27-39 (2010);およびSedger, L.M. et al., Cytokine Growth Factor Rev., 25(4):453-472 (2014)参照)。今日まで、多数のＴＮＦα調節剤が開発され、商業的に利用可能となっている。ＴＮＦαに対する臨床的に証明されたタンパク質ベースの治療剤の作用機序は、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２へのＴＮＦαの結合を阻害する競合的アンタゴニストとして作用することである。これらの薬剤は、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルおよびインフリキシマブを含む、ＴＮＦαに特異的な抗体を含む。ＴＮＦα介在障害の処置について承認された他の薬剤は、免疫グロブリン分子とＴＮＦＲ２エクトドメインのキメラであるエタネルセプトであり、これはまたＴＮＦαが細胞受容体に結合することを阻止する。

【0005】

ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターとして、三環式ヘテロ環式化合物は、多数のヒト疾患の処置および／または予防に有益である。これらは、炎症性および自己免疫性障害、神経および神経変性障害、疼痛および侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害ならびに腫瘍障害を含む。

【0006】

ＷＯ２０１３／１８６２２９号、ＷＯ２０１４／００９２９５号およびＷＯ２０１４／００９２９６号は、ＴＮＦαのモジュレーターとして有用な化合物を開示する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＴＮＦの調節が関与する処置により利益が得られると考えられる多くの状態から、ＴＮＦαのシグナル伝達を調節できる新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、広範な患者に相当な治療的利益を提供するに違いないことが直ちに明らかである。

【0008】

本発明は、有効なＴＮＦα活性の阻害剤であることが判明し、新規三環式ヘテロ環式化合物群に関する。これらの化合物は、薬物化(drugability)に重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する有用な医薬として提供される。

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の要約
本発明は、ＴＮＦ阻害剤αとして有用であり、かつ炎症性および自己免疫性障害、神経および神経変性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害ならびに腫瘍障害の処置に有用な式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0010】

本発明はまた、薬学的に許容される担体および少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。

【0011】

本発明はまた、処置を必要とする宿主に、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、ＴＮＦαの調節のための方法も提供する。

【0012】

本発明はまた、処置を必要とする宿主に、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の処置のための方法も提供する。

【0013】

ある態様は、炎症性および自己免疫性疾患の処置のための方法を提供する。特定の、炎症性および自己免疫性疾患は、全身性エリテマトーデス、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、リウマチ性関節炎、ループス腎炎、皮膚ループス、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群(ＴＲＡＰＳ)、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人発症スチル病、全身発症若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎を含むが、これらに限定されない。

【0014】

本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。

【0015】

本発明はまた、炎症性および自己免疫性疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。

【0016】

本発明はまた、式(Ｉ)の化合物または医薬組成物の使用指示書を添付した、キットにおける該化合物または組成物も提供する。

【0017】

本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。

【0018】

本発明のこれらおよび他の特徴は、開示の進行に従って、さらに広い形態で示す。

【図面の簡単な説明】

【0019】

本発明を、下に説明する添付する図面を引用して説明する。

【図1】式(Ｉ)、式(Ｉ−ａ)、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｆ)、式(Ｉ−ｇ)、式(Ｉ−ｈ)、式(Ｉ−ｉ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の化合物の構造を示す。

【図2】ｔ式(II−ａ)、式(II−ｂ)および式(II−ｃ)；ならびに式(III−ａ)の化合物、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)および式(III−ｄ)の化合物の構造を示す。

【図3】式(IV−ａ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(IV−ｅ)および式(IV−ｆ)の化合物の構造を示す。

【図4】式(Ｖ−ａ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)、式(Ｖ−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の化合物の構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

詳細な記載
本発明の第一の側面は、少なくとも一つの式(Ｉ)

【化1】

〔式中、
ＸはＮであり；
Ｗは
(ｉ)−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−５−；
(ii)−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−；または
(iii)−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；
各Ｙは独立してＯ、ＮＲ_４またはＳ(Ｏ)_ｐであり；
ｘは０、１、２、３または４であり；
ｙは０、１、２、３または４であるが、ただし(ｘ＋ｙ)は１、２、３または４であり；
Ｒ_１はＨ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であるか；または２個のＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、スピロカルボシクリル基またはスピロヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ_４は独立してＨ、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；
Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであるか；
またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員スピロカルボシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成し、各々０〜６個のＲ_５ａで置換されており；
各Ｒ_５ａは独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択されるか；またはスピロ炭素環式またはスピロヘテロ環式環の隣接炭素原子に結合している２個のＲ_５ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってベンゾ環を形成し、該ベンゾは、０〜４個のＲ_ｆで置換されているか；またはスピロ炭素環式環またはスピロヘテロ環式環の同じ炭素原子に結合した２個のＲ_５ａは＝Ｏを形成し；
Ｒ_８はＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；
各Ｒ_１ａは独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_３−６シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているアリール、０〜６個のＲ_ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリール、−ＯＣＨ_２(０〜６個のＲ_ａで置換されているアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_ｂ(ＣＨ_２)_１−３ＮＲ_ｃＲ_ｃであり；
各Ｒ_ａは独立してハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−４アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ_２)、Ｃ_３−７カルボシクリル、アリール、５〜７員ヘテロシクリル、単環または二環式ヘテロアリール、−Ｏ(アリール)、−Ｏ(ベンジル)、−Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(アリール)、−Ｓ(ヘテロシクリル)、−Ｓ(Ｏ)(アリール)、−Ｓ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、Ｓ(Ｏ)_２(アリール)、−Ｓ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨ(アリール)、−ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アリール)、−(ＣＨ_２)_０−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ヘテロシクリル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−ＮＨＰ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(アリール)、−Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)(ヘテロシクリル)または−Ｓｉ(Ｃ_１−３アルキル)_３であり；
各Ｒ_ｂは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｃは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているとき、２個のＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子とともに、場合によりＲ_ｇで置換されていてよい４〜８員ヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ_ｄは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｅは独立してＨ、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ｆで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ｆで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ｆで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｆは独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、０〜６個のＲ_ａで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、０〜６個のＲ_ａで置換されているヘテロシクロアルキル、０〜３個のＲ_ａで置換されているアリールまたは０〜３個のＲ_ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ_ｇは独立してＨ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３またはフェニルであり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
各ｒは独立して０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその塩を提供する。

【0021】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の面に定義される。この態様の化合物は、式(II−ａ)の化合物の構造を有する。

【0022】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)の化合物の構造を有する。

【0023】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｃ)の化合物の構造を有する。

【0024】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−または−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)および式(II−ｃ)の化合物の構造を有する。

【0025】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ａ)の化合物の構造を有する。

【0026】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)の化合物の構造を有する。

【0027】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｃ)の化合物の構造を有する。

【0028】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｄ)の化合物の構造を有する。

【0029】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)−または−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)および式(III−ｄ)の化合物の構造を有する。

【0030】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ａ)の化合物の構造を有する。

【0031】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｂ)の化合物の構造を有する。

【0032】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｃ)の化合物の構造を有する。

【0033】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｄ)の化合物の構造を有する。

【0034】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｅ)の化合物の構造を有する。

【0035】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−または−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)および式(IV−ｅ)の化合物の構造を有する。

【0036】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)の化合物の構造を有する。

【0037】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_５−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ａ)の化合物の構造を有する。

【0038】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｂ)の化合物の構造を有する。

【0039】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｃ)の化合物の構造を有する。

【0040】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｄ)の化合物の構造を有する。

【0041】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｅ)の化合物の構造を有する。

【0042】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｆ)の化合物の構造を有する。

【0043】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−または−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)および式(Ｖ−ｆ)の化合物の構造を有する。

【0044】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｇ)の化合物の構造を有する。

【0045】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｈ)の化合物の構造を有する。

【0046】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(Ｖ−ｉ)の化合物の構造を有する。

【0047】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−５−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ａ)、式(III−ａ)、式(IV−ａ)および式(Ｖ−ａ)の構造を有する。

【0048】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(II−ｃ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(III−ｄ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(IV−ｅ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)および式(Ｖ−ｆ)の構造を有する。

【0049】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の構造を有する。

【0050】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−または−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(II−ａ)の化合物、式(II−ｂ)および式(II−ｃ)である。

【0051】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−または−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(III−ａ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)および式(III−ｄ)の化合物である。

【0052】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−、−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(IV−ａ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(IV−ｅ)および式(IV−ｆ)の化合物である。

【0053】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_５−、−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−、−(ＣＲ_３Ｒ_３)_４−Ｙ−、−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｖ−ａ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)、式(Ｖ−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の化合物である。

【0054】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＯであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(II−ｃ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(III−ｄ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(IV−ｅ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)および式(Ｖ−ｆ)の構造を有する。

【0055】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＮＲ_４であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(II−ｃ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(III−ｄ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(IV−ｅ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)および式(Ｖ−ｆ)の構造を有する。

【0056】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｘ−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_ｙ−であり；ＹはＳ(Ｏ)_ｐであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、ｐ、ｘおよびｙは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(II−ｂ)、式(II−ｃ)、式(III−ｂ)、式(III−ｃ)、式(III−ｄ)、式(IV−ｂ)、式(IV−ｃ)、式(IV−ｄ)、式(IV−ｅ)、式(Ｖ−ｂ)、式(Ｖ−ｃ)、式(Ｖ−ｄ)、式(Ｖ−ｅ)および式(Ｖ−ｆ)の構造を有する。

【0057】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；各ＹはＯであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の構造を有する。

【0058】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；各ＹはＮＲ_４であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の構造を有する。

【0059】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；各Ｙは独立してＯまたはＮＲ_４であり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の構造を有する。

【0060】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−３−Ｙ−、−ＣＲ_３Ｒ_３−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−または−Ｙ−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−ＣＲ_３Ｒ_３−であり；各Ｙは独立してＳ(Ｏ)_ｐであり；Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８およびｐは第一の側面において定義されている。この態様の化合物は、式(IV−ｆ)、式(Ｖ−ｇ)、式(Ｖ−ｈ)および式(Ｖ−ｉ)の構造を有する。

【0061】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＨ、Ｒ_１ａ、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニルまたは０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0062】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＲ_１ａであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0063】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＣＮであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0064】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＣ_１−６ハロアルキル、０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルケニルまたは０〜４個のＲ_１ａで置換されているＣ_２−６アルキニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0065】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。

【0066】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１は０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル、０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0067】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)または−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。

【0068】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２(メトキシフェニル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(メトキシアゼチジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、ヒドロキシシクロプロピル、モルホリニルおよびカルボキシメチルピペラジニルから独立して選択される１〜２置換基で置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0069】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はＣｌ、−ＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２(メトキシフェニル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(メトキシアゼチジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、ヒドロキシシクロプロピル、モルホリニルおよびカルボキシメチルピペラジニルからなる群から独立して選択される１〜２置換基で置換されているフェニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_１がＣｌ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２(メトキシフェニル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(メトキシアゼチジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、ヒドロキシシクロプロピルおよびモルホリニルから独立して選択される１〜２置換基で置換されているフェニルである、化合物である。

【0070】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_１はピリジニルまたはピリミジニルであり、各々Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２(メトキシフェニル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(メトキシアゼチジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、ヒドロキシシクロプロピル、モルホリニルおよびカルボキシメチルピペラジニルから独立して選択される１〜２置換基で置換され；Ｘ、Ｗ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_１がピリジニルまたはピリミジニルであり、各々−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)およびカルボキシメチルピペラジニルから選択される置換基で置換されている、化合物である。

【0071】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_２はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２または０〜６個のＲ_１ａで置換されているＣ_１−６アルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１ａ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_２がＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_２がＨまたはＦである化合物である。

【0072】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_２は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、ｒが１である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−ＣＨ_２(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。

【0073】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。

【0074】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_３がＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３フルオロアルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_３がＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３および−ＣＦ_３である化合物である。

【0075】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＲ_ｅ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ_ｂ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＯＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)Ｒ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＯＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＣ(Ｏ)ＮＲ_ｃＲ_ｃ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＮＲ_ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｄ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＲ_ｂまたは−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒＳ(Ｏ)_ｐＮＲ_ｃＲ_ｃであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ、ｐおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、各Ｒ_ｇがＨまたは−ＣＨ_３である化合物である。

【0076】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)、−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜７員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。

【0077】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１ａ、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、各Ｒ_３が独立してＨ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３またはピリジニルである化合物である。

【0078】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、２個のＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ_ｂ、スピロカルボシクリル基またはスピロヘテロシクリル基を形成し；残りのＲ_３はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８およびＲ_ｂは第一の側面において定義されている。

【0079】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、各Ｒ_３は独立してＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0080】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている３〜１４員カルボシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているアリール)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、各Ｒ_ｇがＨまたは−ＯＨである化合物である。

【0081】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているフェニル)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が−(ＣＨ_２)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されているフェニル)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_５が０〜３個のＲ_１ａで置換されているフェニルである化合物である。

【0082】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５はハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−２フルオロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシおよびＣ_１−２フルオロアルコキシから独立して選択される１〜２置換基で置換されているフェニルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５がＦ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１〜２置換基で置換されているフェニルである、化合物である。

【0083】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５はジメチルフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、エチルフェニル、クロロ、トリフルオロフェニル、クロロ、メトキシフェニル、クロロ、ジフルオロメチルフェニル、フルオロ、メトキシフェニル、フルオロ、メチルフェニルまたはフルオロ、トリフルオロメチルフェニルであり；Ｗ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が

【化2】

である化合物である。

【0084】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている５〜１０員ヘテロシクリル)または−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_５が−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環または二環式ヘテロアリール)である化合物である。またこの態様に包含されるのは、各Ｒ_ｇがＨである化合物である。

【0085】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_６はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_６がＨまたはＣ_１−３アルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_６がＨまたは−ＣＨ_３である化合物である。

【0086】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_６はＨまたはＣ_１−６ハロアルキルであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_６がＨまたはＣ_１−３フルオロアルキルである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_６がＨまたは−ＣＦ_３である化合物である。

【0087】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_６はＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0088】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_６はＨであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0089】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_６は−ＣＨ_３であり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0090】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員スピロ炭素環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、各々０〜６個のＲ_５ａで置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ａ)、式(Ｉ−ｂ)および式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｆ)、式(Ｉ−ｇ)、式(Ｉ−ｈ)、式(Ｉ−ｉ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の構造を有する化合物である。

【0091】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ_５ａで置換されている５〜６員スピロ炭素環式環を形成し；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ａ)、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｆ)および式(Ｉ−ｉ)の構造を有する化合物である。

【0092】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ_５ａで置換されている５〜６員スピロ炭素環式環を形成し、ここで、スピロ炭素環式環の隣接炭素原子に結合している２個のＲ_５ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってベンゾ環を形成し、該ベンゾは０〜４個のＲ_ｆで置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｄ)および式(Ｉ−ｉ)の構造を有する化合物である。

【0093】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ_５ａで置換されている５〜６員スピロヘテロ環式環を形成し；Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、スピロヘテロ環式環が酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含む、化合物である。またこの態様に包含されるのは、スピロヘテロ環式環が酸素ヘテロ原子を含む、化合物である。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｇ)、式(Ｉ−ｈ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の構造を有する化合物である。

【0094】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ_５ａで置換されている５〜６員スピロヘテロ環式環を形成し、ここで、スピロヘテロ環式環の隣接炭素原子に結合する２個のＲ_５ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってベンゾ環を形成し、該ベンゾは０〜４個のＲ_ｆで置換されており；Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、スピロヘテロ環式環が酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含む、化合物である。またこの態様に包含されるのは、スピロヘテロ環式環が酸素ヘテロ原子を含む、化合物である。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｊ)および式(Ｉ−ｋ)の構造を有する化合物である。

【0095】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_８はＨ、ハロまたは−ＣＮであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_８がＨ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_８がＨ、Ｆまたは−ＣＮである化合物である。

【0096】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_８はＨ、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_８がＨ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_８がＣ_１−６ハロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。

【0097】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_８はＨ、Ｃ_１−６フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_８がＨ、Ｃ_１−３フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_８がＣ_１−６フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシである化合物である。

【0098】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_１−２フルオロアルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_８がＨ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３である化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ_８がＨ、Ｆまたは−ＣＦ_３である化合物である。

【0099】

ある態様は、式(Ｉ−ａ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0100】

ある態様は、式(Ｉ−ｂ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0101】

ある態様は、式(Ｉ−ｃ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0102】

ある態様は、式(Ｉ−ｄ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。

【0103】

ある態様は、式(Ｉ−ｅ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。

【0104】

ある態様は、式(Ｉ−ｆ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0105】

ある態様は、式(Ｉ−ｇ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0106】

ある態様は、式(Ｉ−ｈ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。

【0107】

ある態様は、式(Ｉ−ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。

【0108】

ある態様は、式(Ｉ−ｊ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。

【0109】

ある態様は、式(Ｉ−ｋ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_８およびＲ_ｆは第一の側面において定義されている。

【0110】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０〜６個のＲ_５ａで置換されている５〜６員スピロ炭素環式環を形成し、ここで、スピロ炭素環式環またはスピロヘテロ環式環の同じ炭素原子に結合した２個のＲ_５ａは＝Ｏを形成し；Ｘ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５ａおよびＲ_８は第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、式(Ｉ−ｂ)、式(Ｉ−ｃ)、式(Ｉ−ｄ)、式(Ｉ−ｅ)、式(Ｉ−ｆ)および式(Ｉ−ｇ)の化合物である。

【0111】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−であり；Ｒ_１は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_１がピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、各々０〜３個のＲ_１ａで置換されている、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；Ｒ_１がメトキシピリジニルであり；Ｒ_２がＨであり；各Ｒ_３がＨであり；Ｒ_５がジメチルフェニル、ジフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメトキシフェニルである、化合物である。

【0112】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；ＹはＮＲ_４であり；Ｒ_１は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_１がピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、各々０〜３個のＲ_１ａで置換されている、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；Ｒ_１がメトキシピリジニルまたはヒドロキシプロピルピリミジニルであり；Ｒ_２がＨであり；Ｒ_３がＨであり；Ｒ_４がＨであり；Ｒ_５がジフルオロメトキシフェニルまたはトリフルオロメトキシフェニルであり；Ｒ_６がＨまたは−ＣＨ_３である、化合物である。

【0113】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−(ＣＲ_３Ｒ_３)_２−Ｙ−であり；ＹはＯであり；Ｒ_１は−(ＣＲ_ｇＲ_ｇ)_ｒ(０〜３個のＲ_１ａで置換されている単環式ヘテロアリール)であり；Ｘ、Ｒ_１ａ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_ｇおよびｒは第一の側面において定義されている。この態様に含まれるのは、Ｒ_１がピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、各々０〜３個のＲ_１ａで置換されている、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−であり；Ｒ_１がピリジニルまたはピリミジニルであり、各々−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３または−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨで置換されており；Ｒ_２がＨであり；Ｒ_３がＨであり；Ｒ_５がジメチルフェニルまたはジフルオロメトキシフェニルである、化合物である。

【0114】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｗは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ_２Ｏ−、−Ｃ(ＣＨ_３)(ＯＨ)ＣＨ_２Ｏ−、−Ｃ(ＯＨ)(ピリジニル)ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨＦＣＨ_２ＮＨ−または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ_２ＮＨ−であり；ＸはＮであり；Ｒ_１はフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、各々Ｃｌ、−ＣＨ_３、−Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２ＣＨ_３)ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２(メトキシフェニル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(ＣＨ_３)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)(モルホリニル)、−Ｃ(Ｏ)(メトキシアゼチジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(シクロプロピル)、ヒドロキシシクロプロピル、モルホリニルおよびカルボキシメチルピペラジニルから独立して選択される１〜２置換基で置換されており；Ｒ_２はＨであり；Ｒ_５はＦ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から独立して選択される１〜２置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ_６はＨまたは−ＣＨ_３であり；Ｒ_８はＨである。

【0115】

ある態様は式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供し、ここで、該化合物は(＋／−)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１)；(＋／−)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(２)；(＋／−)−２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(３)；(＋／−)−ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４および５)；ｃｉｓ−(６Ｒ,９Ｒ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６)；ｃｉｓ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(７)；(＋／−)−ｃｉｓ−２−(４−((６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(８)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(９)；(＋／−)−ｃｉｓ−２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１０)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１１)；ｃｉｓ−(１Ｓ,４Ｓ)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１２)；ｃｉｓ−(１Ｒ,４Ｒ)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１３)；ｔｒａｎｓ−(６Ｒ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１４)；ｔｒａｎｓ−(６Ｓ,９Ｒ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１５)；ｃｉｓ−(６Ｒ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１６)；９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１７)；(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)(３−メトキシアゼチジン−１−イル)メタノン(１８)；(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(１９)；Ｎ−シクロプロピル−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ベンズアミド(２０)；Ｎ−シクロプロピル−５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピコリンアミド(２１)；２−(４−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)酢酸(２２)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２３)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２−エチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２４)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−エチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２５)；２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−９−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２６)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−イソブトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２７)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(５−クロロ−２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２８)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２９)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−３−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３０)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−エトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３１)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３２)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−プロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３３)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３４)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(１−エトキシエチル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３５)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(１−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３６)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−((２−メトキシベンジル)オキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３７)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３８)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(３９)；(＋／−)−ｃｉｓ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド(４０)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(メチルスルホニル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４１)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(ネオペンチルオキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４２)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４３)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４４)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−モルホリノフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４５)；(＋／−)−ｃｉｓ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド(４６)；(＋／−)−ｃｉｓ−(２−クロロ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(４７)；(＋／−)−ｃｉｓ−２−クロロ−４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ベンズアミド(４８)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(３−ヒドロキシペンタｎ−３−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４９)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシブタン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５０)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２
−ｂ]ピリダジン−６−オール(５１)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５２)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(２,５−ジメチルフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５３)；(＋／−)−ｃｉｓ−９−(５−クロロ−２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５４)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５５)；(＋／−)−ｔｒａｎｓ−９−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５６)；ｒａｃ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５７)；ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５８)；９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(５９)；９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６０)；ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６１)；２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(６２)；２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(６３)；または９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６４)である。

【0116】

定義
本発明の特性および利点は、次の詳細な説明により、当業者にはより容易に理解され得る。明確性の理由のために、上におよび下に別々の態様の文脈で記載する、本発明のある複数特性を組み合わせて、一つの態様を形成してもよいことは認識される。逆に、簡潔性のために、単一の態様の文脈で記載されている本発明の種々の特性を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成してもよい。ここで例示的または好ましいとして特定する態様は、説明的であることを意図し、限定的ではない。

【0117】

ここで特に断らない限り、単数表現での言及は、複数も含み得る。例えば、“ある”は、１または１以上を意味し得る。

【0118】

ここで使用する用語“化合物”は、少なくとも一つの化合物を示す。例えば、式(Ｉ)の化合物は、一つの式(Ｉ)の化合物；および２以上の式(Ｉ)の化合物を含む。

【0119】

特に断らない限り、非充足原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素を有すると見なす。

【0120】

ここに示す定義が、引用により本明細書に包含させるあらゆる特許、特許出願および／または特許出願公開に示される定義よりも優先する。

【0121】

下に、本発明を記載するのに使用する種々の用語の定義を挙げる。これらの定義は、個別的に使用されているか、大きな基の一部として使用されているかにかかわりなく、それらが本明細書で使用されている限り、当該用語に適用される(特定の状況において、異なる定義がされていないなら)。

【0122】

本明細書をとおして、ある部分およびその置換基は、安定な部分構造および化合物を提供するように当業者により選択され得る。

【0123】

当分野で使用される慣習に従い、ここでの構造式において

【化3】

は、部分または置換基のコアまたは主鎖構造への結合点を示すために使用する。

【0124】

ここで使用する用語“ハロ”および“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
用語“シアノ”は基−ＣＮを指す。
用語“アミノ”は基−ＮＨ_２を指す。
用語“オキソ”は基＝Ｏを指す。

【0125】

ここで使用する用語“アルキル”は、例えば、１〜１２炭素原子、１〜６炭素原子および１〜４炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付の数字が存在するとき、下付文字は、特定の基が含み得る炭素原子をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ_１−６アルキル”は、１〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。

【0126】

ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_１−４ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４アルキル基を含むことを意図する。ハロアルキル基の代表例は、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２および−ＣＨ_２ＣＦ_３を含むが、これらに限定されない。

【0127】

ここで使用する用語“フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_１−４フルオロアルキル”は、１以上のフッ素原子で置換されているＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表例は、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３を含むが、これらに限定されない。

【0128】

ここで使用する用語“シアノアルキル”は、１以上のシアノ基で置換されている分枝鎖および直鎖飽和アルキル基を含む。例えば、“シアノアルキル”は、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮおよびＣ_１−４シアノアルキルを含む。

【0129】

用語“ヒドロキシアルキル”は、１以上のヒドロキシル基で置換されている分枝鎖および直鎖飽和アルキル基を含む。例えば、“ヒドロキシアルキル”は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびＣ_１−４ヒドロキシアルキルを含む。

【0130】

用語“アルケニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエテニルまたはアリルを含む。例えば、“Ｃ_２−６アルケニル”は、２〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルケニル基を意味する。

【0131】

用語“アルキニル”は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエチニルを含む。例えば、“Ｃ_２−６アルキニル”は、２〜６炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖アルキニル基を意味する。

【0132】

ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和環炭素原子からの１水素原子の除去により、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子に由来する基を指す。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。記号“Ｃ”の後に下付の数字が存在するとき、下付文字は、特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、“Ｃ_３−６シクロアルキル”は、３〜６炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【0133】

ここで使用する用語“シクロアルケニル”は、１つの二重結合を有する、非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_５−６シクロアルケニルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを意味する。

【0134】

ここで使用する用語“シクロアルキニル”は、１つの三重結合を有する、非芳香族環状炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_５−６シクロアルキニルは、シクロペンチニルおよびシクロヘキシニルを意味する。

【0135】

ここで使用する用語“アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(−ＯＣＨ_３)を指す。例えば、“Ｃ_１−３アルコキシ”は、１〜３炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。

【0136】

用語“ハロアルコキシ”および“−Ｏ(ハロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合し、上に定義するハロアルキル基を表す。例えば、“Ｃ_１−４ハロアルコキシ”は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４ハロアルコキシ基を含むことを意図する。

【0137】

用語“フルオロアルコキシ”および“−Ｏ(フルオロアルキル)”は、酸素結合(−Ｏ−)を介して結合し、上に定義するフルオロアルキル基を表す。例えば、“Ｃ_１−４フルオロアルコキシ”は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３およびＣ_４フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。

【0138】

用語“カルボシクロ”または“カルボシクリル”は、相互交換可能に使用でき、全環の全原子が炭素である、少なくとも一つの飽和または部分的飽和の非芳香環を有する環状基をいう。カルボシクリル環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。それ故に、本用語は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル環のような非芳香環を含む。二環式カルボシクリル基の例は、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフテニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、ビシクロヘプタニル、ビシクロオクタニルおよびビシクロノナニルを含む。

【0139】

ここで使用する用語“アリール”は、芳香環に結合した１水素の除去により、芳香環含有分子から導かれる、原子団の基をいう。２以上の環を有するアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。アリール基の代表例は、フェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。

【0140】

ここで使用する用語“ベンジル”は、水素原子の一つがフェニル基で置き換わっているメチル基を指す。フェニル環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。

【0141】

用語“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、硫黄(Ｓ)および窒素(Ｎ)を指す。

【0142】

用語“ヘテロシクロ”または“ヘテロシクリル”は、相互交換可能に使用でき、少なくとも飽和または部分的飽和の非芳香環を有する環状基を指し、ここで、環の１以上は少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１〜３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１または２酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は、置換されていなくても、原子価が許す限り、１以上の置換基を含んでもよい。

【0143】

単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルを含む。

【0144】

用語“ヘテロアリール”は、少なくとも環の一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する、置換および非置換芳香族５員または６員単環式基および９員または１０員二環式基を指し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも一つの炭素原子を有する限り、１または２酸素または硫黄原子および／または１〜４窒素原子を含み得る。二環式基を構成する縮合環は芳香族であり、炭素原子のみを含んでよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環式ヘテロアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系は、置換されていなくても、１以上の置換基を含んでもよい。

【0145】

単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。

【0146】

二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリルおよびピロロピリジルを含む。

【0147】

用語“スピロカルボシクロ”または“スピロカルボシクリル”は、分子部分と共有するカルボシクリル環における炭素原子により、当該分子部分に結合したカルボシクリル基を指す。

【0148】

用語“スピロヘテロシクロ”または“スピロヘテロシクリル”は、分子部分と共有するヘテロシクリル環における炭素原子により、当該分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。

【0149】

用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な利益／リスク比に見合った、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する化合物、材料、組成物および／または投与形態を指すために用いる。

【0150】

式(Ｉ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供できる。凍結乾燥を使用して、式(Ｉ)の化合物を非晶質固体として提供できる。

【0151】

式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も、本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)の化合物と、有機であれ、無機であれ、１以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。ある場合、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離が可能である。“溶媒和物”は、溶液相および分離可能な溶媒和物を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。

【0152】

プロドラッグの種々の形態が当分野で周知であり、
ａ) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ) Bundgaard, H., Chapter 5: “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。

【0153】

さらに、式(Ｉ)の化合物は、製造に続いて、単離および精製して、重量で９９％以上の量の式(Ｉ)の化合物(“実質的に純粋”)を含む組成物を得ることができ、これを、その後ここに記載するように使用または製剤できる。このような“実質的に純粋”な式(Ｉ)の化合物も、ここで本発明の一部として意図される。

【0154】

“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離操作で壊れず、有効な治療剤に製剤するのに十分強固である化合物を示すことを意図する。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。

【0155】

“治療有効量”は、ＴＮＦα阻害剤として作用するのに有用なまたは多発性硬化症およびリウマチ性関節炎のような自己免疫性および／または炎症性疾患状態の処置もしくは予防に有効な、本発明の化合物単独の量または複数の本発明化合物の組み合わせの量または本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせの量を含むことを意図する。

【0156】

ここで使用する“処置”または“処置する”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物において疾患状態が生じるのを、特に、このような哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、まだ有していると診断されていないとき、予防する；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、その進展を停止させる；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の回復をもたらすことを含む。

【0157】

本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定はしないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載のものに準ずる方法により、他の場合に用いた非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造できる。例えば、メチル(−ＣＨ_３)はまた、−ＣＤ_３のような重水素化メチル基も含む。

【0158】

式(Ｉ)の化合物を、送達すべき式(Ｉ)の化合物の部位特異的処置または量の必要性に依存し得る、処置すべき状態に適するあらゆる手段で投与できる。

【0159】

本発明にまた包含されるのは、式(Ｉ)の化合物および１以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(ここでは集合的に“担体”物質と称する)および、所望により、他の活性成分を含む、医薬組成物群である。式(Ｉ)の化合物は、任意の適当な経路で、好ましくは、そのような経路に適合させた医薬組成物の形でおよび意図する処置に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜にまたは血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸的に、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で、投与され得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンのような崩壊剤のような付加的成分を含み得る。担体混合物を、ゼラチンカプセルに充填しても、錠剤として圧縮してもよい。医薬組成物は、例えば、経口投与量形態または点滴として投与され得る。

【0160】

経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁液剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分を特定量含む、投与量単位の形に製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１〜１０００mg、好ましくは約０.２５〜２５０mgおよびより好ましくは約０.５〜１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適当な一日用量は、患者の状態および他の因子により広範に変わり得るが、日常的な方法を使用して決定できる。

【0161】

ここで企図されるあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適当な経口製剤により、経口的に送達され得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与のために企図される医薬組成物は、経口投与のために企図される医薬組成物の製造について当分野で知られるあらゆる方法により製造できる。摂取し易い製剤を提供するために、本発明の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも一つの薬剤を含み得る。

【0162】

錠剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、錠剤の製造に適する少なくとも一つの非毒性の薬学的に許容される添加物の混合により製造できる。添加物の例は、例えば、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸のような造粒および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンおよびアカシアのような結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤を含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、非被覆であるかまたは不快な味の薬物の味をマスクし、もしくは消化管における活性成分の溶出および吸収を遅延させ、それにより活性成分の効果を長時間持続するための既知技術により被覆され得る。水可溶性味マスキング物質の例は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含むが、これらに限定されない。

【0163】

硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンのような少なくとも一つの不活性固形希釈剤の混合により製造できる。

【0164】

軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、例えば、ポリエチレングリコールのような少なくとも一つの水可溶性担体；および例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油のような少なくとも一つの油性媒体の混合により、製造できる。

【0165】

水性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、水性懸濁液の製造に適する少なくとも一つの添加物の混合により製造できる。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤；例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンのような分散剤または湿潤剤；例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールのような、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物；例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来部分エステルの縮合産物；および例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来部分エステルの縮合産物を含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような少なくとも一つの防腐剤；少なくとも一つの着色剤；少なくとも一つの風味剤；および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも一つの甘味剤も含み得る。

【0166】

油性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油およびココナッツ油のような植物油または例えば、液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより、製造できる。油性懸濁液はまた、例えば、蜜蝋、硬パラフィンおよびセチルアルコールのような少なくとも一つの濃化剤も含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するために、上記の甘味剤の少なくとも一つおよび／または少なくとも一つの風味剤を油性懸濁液に添加できる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールのような、例えば、抗酸化剤を含むが、これらに限定されない少なくとも一つの防腐剤をさらに含み得る。

【0167】

分散性散剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物と、少なくとも一つの分散および／または湿潤剤；少なくとも一つの懸濁化剤；および／または少なくとも一つの防腐剤の混合により、製造できる。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載している。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散性散剤および顆粒剤はまた例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を含むが、これらに限定されない少なくとも一つの添加物も含み得る。

【0168】

少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造できる。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知方法における既知成分から構成され得る。油相は、例えば、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油のような植物油、例えば、液体パラフィンのような鉱油およびこれらの混合物により、提供され得る。該相は単に乳化剤を含んでもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油とのまたは脂肪と油両者との混合物を含み得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレエートのような、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル；および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両者を含むのも好ましい。まとめて、安定化剤を伴うまたは伴わないで、乳化剤はいわゆる乳化蝋を構築し、該蝋が油および脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構築し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンはまた甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤で使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独または蝋もしくは当分野で周知の他の物質との併用を含む。

【0169】

式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容されかつ適当な注射可能形態により、例えば、また静脈内、皮下および／または筋肉内にも送達され得る。注射可能形態の例は、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液のような、許容される媒体および溶媒を含む無菌水溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液を含むが、これらに限定されない。

【0170】

非経腸投与製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１以上を使用してまたは他の適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、無菌粉末または顆粒から製造され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与方式は、医薬分野で、十分かつ広範に知られる。活性成分はまた、食塩水、デキストロースもしくは水を含む適当な担体またはシクロデキストリン(すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０)との組成物として注射により投与され得る。

【0171】

無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒における無菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてであり得る。とりわけ、る許容され、使用できるる媒体および溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセライドを含む、あらゆる無刺激固定油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能剤の製剤に有用である。

【0172】

無菌注射可能水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１)少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物を、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物のような油相に溶解し；２)式(Ｉ)含有油相と、水およびグリセロール混合物を合わせ；そして３)この組み合わせを加工して、マイクロエマルジョンを形成することにより、製造できる。

【0173】

無菌水性または油性懸濁液を、当分野で既に知られる方法により製造できる。例えば、無菌水溶液または懸濁液を、例えば、１,３−ブタンジオールのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒でと製造でき、そして無菌油性懸濁液を、例えば、無菌固定油、例えば、合成モノまたはジグリセライドのような無菌非毒性の許容される溶媒または懸濁媒体および例えば、オレイン酸のような脂肪酸で製造できる。

【0174】

本発明の医薬組成物において使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ)、Ｔｗｅｅｎｓ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ(登録商標)界面活性剤(ＢＡＳＦ)のようなポリエトキシル化ヒマシ油または他の類似する重合性送達マトリクスのような医薬投与形態で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンを含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体のような、シクロデキストリン化学修飾誘導体もまた、ここに記載する式の化合物の送達増強に有利に用いられ得る。

【0175】

医薬組成物を、式(Ｉ)の化合物を含む１以上の単位投与形態を含み得る、パックまたは分配デバイスで提示できる。パックは、ブリスターパックのような、例えば、金属またはプラスチックホイルを含み得る。パックまたは分配デバイスは、投与のための指示を伴い得る。

【0176】

本発明の薬学的に活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬剤の慣用法により製造できる。医薬組成物は、滅菌のような慣用の医薬操作に付してよく、また防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用の補助剤を含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを施し得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。

【0177】

本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与すべき化合物の量および投与方式は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに用いる特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。それ故に、投与方式は広範に変わり得るが、標準法を使用して、常套的に決定され得る。約０.００１〜１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０.００５〜１０mg／kg体重の１日用量が適当であり得る。１日用量を、１日１〜４回で投与できる。他の投薬スケジュールは、週１回投与や２日に１回投与サイクルを含む。

【0178】

治療目的で、本発明の活性化合物を、通常意図する投与経路に適する１以上のアジュバントと組み合わせる。経口で投与するならば、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように打錠するかカプセル封入し得る。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供され得るような制御放出製剤を含み得る。

【0179】

本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される添加剤を含む。本発明の他の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。

【0180】

医薬組成物は他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方式に適切な医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、風味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知のもののような技術により製剤し得る。

【0181】

有用性
本発明の化合物はＴＮＦαの活性を調節する。したがって、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦαの調節と関係する状態の処置における有用性がある。

【0182】

本発明の化合物は、種々のヒトの病気の処置および／または予防に有益である。本発明の化合物は、標準療法としてまたは治療的に大きな利益を提供し得る他の治療剤との組み合わせとして、有益であり得る。本発明における化合物が有益である病気は、自己免疫性および炎症性障害；神経および神経変性障害；疼痛および侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；ならびに腫瘍学的障害を含む。

【0183】

炎症性および自己免疫性障害は、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害および臓器特異的自己免疫性障害を含む。全身性自己免疫性障害は、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節症、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎(その少数関節および多関節形態を含む)、慢性疾患の貧血、スチル病(若年性および／または成人発症)、ベーチェット病およびシェーグレン症候群を含む。自己免疫性内分泌障害は甲状腺炎を含む。臓器特異的自己免疫性障害は、アジソン病、溶血性または悪性貧血、急性腎臓傷害、糖尿病性腎症、閉塞性尿路障害(シスプラチン誘発閉塞性尿路障害を含む)、糸球体腎炎(グッドパスチャー症候群、免疫複合体介在糸球体腎炎および抗好中球細胞質抗体(ＡＮＣＡ)関連糸球体腎炎を含む)、ループス腎炎、微小変化型疾患、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能腸炎および嚢炎を含む)、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心炎、重症筋無力症、自然発症不妊症、骨粗鬆症、骨減少症、侵食性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性および／または破壊、線維化障害(多様な形態の肝臓および肺線維症を含む)、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸器窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー(デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む)および臓器移植片拒絶(腎臓同種移植片拒絶反応を含む)を含む。

【0184】

神経および神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、頭部外傷、発作およびてんかんを含む。
心血管障害は、血栓症、心肥大、高血圧、心臓の不規則収縮(例えば、心不全による)および心筋梗塞を含む。
代謝障害は、糖尿病(インスリン依存性糖尿病および若年性糖尿病を含む)、異脂肪血症およびメタボリック症候群を含む。

【0185】

眼障害は、網膜症(糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症および未熟児網膜症を含む)、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、加齢黄斑変性症、血管新生(角膜血管新生および新血管新生を含む)、網膜静脈閉塞症および種々の形態のブドウ膜炎および角膜炎を含む。

【0186】

急性または慢性の腫瘍障害は、増殖性障害、特に癌および癌関連合併症(骨格合併症、カヘキシーおよび貧血を含む)を含む。癌の特定のカテゴリーは、造血器腫瘍(白血病およびリンパ腫を含む)および非造血器腫瘍(固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、神経膠芽腫多形、神経芽腫、黒色腫、胃癌および腎細胞癌)を含む。慢性白血病は骨髄性またはリンパ性であり得る。

【0187】

ある態様は、処置を必要とする哺乳動物患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫性および炎症性障害；神経および神経変性障害；疼痛および侵害受容性障害；心血管障害；代謝障害；眼障害；ならびに腫瘍障害から選択される障害を処置する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。例えば、障害の処置のための治療有効量を、本態様の方法において投与し得る。

【0188】

ある態様は、処置を必要とする哺乳動物患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦαの活性と関連する疾患または障害を処置する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。例えば、障害の処置のための治療有効量を、本態様の方法において投与し得る。

【0189】

ある態様は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本態様において、治療における使用は、式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。

【0190】

本発明はまた、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本態様において、本態様において、医薬の製造のための使用は、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防のための式(Ｉ)の化合物の治療有効量の投与を含み得る。

【0191】

本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本態様において、医薬の製造のための使用は、アレルギー性障害および／または自己免疫性および／または炎症性疾患の処置または予防のための式(Ｉ)の化合物の治療有効量の使用を含み得る。

【0192】

本発明は、新規薬剤の探索または新規生物学的アッセイの開発における、薬理学的ツールとしての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、放射性リガンドとして有用でありまたはフルオロフォアと連結させて、薬理学的活性化合物の同定のためのアッセイに利用できる。

【0193】

ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定して、ＴＮＦα機能活性を１０μM未満、例えば、０.００１〜１０μM未満のＩＣ_５０値で阻害する。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦα機能活性を１μM未満、例えば、０.００１〜１μM未満のＩＣ_５０値で阻害する。他の好ましい化合物は、ＴＮＦα機能活性を１００nM以下、例えば、１〜１００nMのＩＣ_５０値で阻害する。

【0194】

下記“実施例”の部分に特定する式(Ｉ)の化合物の例は、下記アッセイの１以上で試験している。

【0195】

製造法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成できる。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定する意図はない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が、当業者には明らかである。さらに、所望の化合物または化合物群を得るために、合成における種々の工程を別の順番で実施してよい。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、以下の製造および例示部分において示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技術により実施し得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによる、ラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、例示化合物を、エナンチオマー的に富化させた生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。

【0196】

この部分に記載する反応および技術は、使用する反応材および物質に適し、実施する変換に適当な溶媒中で行う。また、下に記載する合成法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法の選択を含む、全ての提案される反応条件は、当業者には容易に認識されるべき、その反応のための標準の条件として選択されることは理解れる。分子の種々の位置に存在する官能基は、提案される反応材よび反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者が理解している。反応条件と適合性であるべき置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、必要ならば代替法を使用すべきである。これには、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の修飾または、他よりもある特定の工程スキームを選択するとの判断を必要とすることがある。この分野で何らかの合成経路の計画における他の主要な考慮は、本発明において記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適切な選択であることも認識される。熟練した実施者へ多くの代替技術を示す権威ある解説書は、Greene et al.(Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。

【0197】

スキーム１は、一般的構造８のイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類の一般的合成を説明する。ナトリウムエトキシドのような塩基存在下、エタノールのような適当な溶媒中、高温でのフタルイミド(１)とメチルビニルケトンの反応により、カップリングした生成物２を得る。３を得るための２の臭素化は、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)のような適当な臭素化剤を、ＤＭＦのような適当な溶媒中、環境温度で使用することによって実施される。ブロマイド３と６−クロロピリダジン−３−アミン(４)をエタノールのような適当な溶媒中、高温で縮合させることにより、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン５を得る。フタルイミド保護基の除去は、エタノールのような適当な溶媒中、高温でヒドラジンと反応させることによって実施し、アミン６を得る。過剰量のアルデヒドまたはケトンＲ_５−Ｃ(Ｏ)−Ｒ_６によるアミン６の環化は、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴｓ)のような酸触媒の存在下、無水硫酸ナトリウムのような脱水剤を含むアセトニトリルのような溶媒中で実施して７を得る。次いで化合物７を、標準的鈴木カップリング条件下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２のようなパラジウム触媒を使用して、ボロン酸またはボロン酸エステル (Ｒ_１−Ｂ(ＯＲ)_２)と反応させて、化合物８を合成する。ここで、Ｒ_１はアリール基またはヘテロアリール基である。

【0198】

【化4】

【0199】

スキーム２は、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類１６の一般的合成を説明する。６−クロロピリダジン−３−アミン(４)から出発し、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチルと、エタノールのような溶媒中、高温で反応させて、環化生成物９を得る。アルデヒド１０を得るための９におけるエステルの還元は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)のような還元剤を、ジクロロメタン(ＤＣＭ)のような溶媒中、−７８℃で使用して行う。アルデヒド１０を、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下ニトロメタンと反応させて、アルコール１２を得る。次いで、得られたアルコール１１を、イミダゾールのような適当な塩基存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド(ＴＢＤＰＳＣｌ)のような反応材で保護して、保護アルコール１２を得る。加熱条件下、酢酸のような酸存在下、酢酸エチル／ＴＨＦ水溶液のような溶媒中、鉄のような還元剤を使用する１２の還元により、アミン生成物１３を得る。アミン１３とＲ_５−Ｃ(Ｏ)−Ｒ_６タイプのケトン類のカップリングおよびインサイチュ環化を、ＰＰＴｓのような酸触媒を使用し、アセトニトリルのような溶媒中、加熱条件下で行い、三環式化合物１４を得る。次いで、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＢＡＦ)をＴＨＦのような適当な溶媒中使用する１４の脱保護によって、アルコール１５を得得る。次いで、これをボロン酸またはボロン酸エステル類(Ｒ_１−Ｂ(ＯＲ)_２)と、標準的鈴木カップリング条件下、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒を使用してカップリングさせして、化合物１６を合成する。ここで、Ｒ_１はアリール基またはヘテロアリール基である。

【0200】

【0201】

スキーム３は、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類１８および２０の一般的合成を説明する。アルコール中間体１５を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)のようなフッ素化剤と、ＤＣＭのような溶媒中で反応させて、フッ素化中間体１７を得る。次いで、中間体１７を、標準的鈴木カップリング条件下、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒を使用して、ボロン酸またはボロン酸エステル(Ｒ_１−Ｂ(ＯＲ)_２)とカップリングさせて化合物１８を得る。ここで、Ｒ_１はのアリール基またはヘテロアリール基である。あるいは、アルコール中間体１５を、クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)のような適当な酸化剤と反応させて、ケトン中間体１９を得る。次いで、これを、Ｒ_３ＭｇＸで表されるグリニャール反応材のような有機金属化合物と、ＴＨＦのような溶媒中反応させて、三級アルコール中間体１９を得る。次いで、中間体１９を、標準的鈴木カップリング条件下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２のようなパラジウム触媒を使用して、ボロン酸またはボロン酸エステル(Ｒ_１−Ｂ(ＯＲ)_２)とカップリングさせて、化合物２０を合成する。ここで、Ｒ_１はアリール基またはヘテロアリール基である。

【0202】

【化5】

【0203】

スキーム４は、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類２４および２５の一般的合成を説明する。トルエンのような溶媒中、高温での４と４−ブロモ−３−オキソブタン酸エチルの反応により、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン２２を得る。アルコール２３を得るために２２を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で、メタノールのような溶媒中、環境温度で還元する。トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)のような酸触媒存在下、メタノールのような溶媒中、高温下でアルコール２３と過剰のアルデヒドまたはケトン[Ｒ_５−Ｃ(Ｏ)−Ｒ_６]を反応させて、環化生成物２４を得る。Ｒ_１がクロロ基であるならば、得られた化合物２４を、標準的鈴木カップリング条件下、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒を使用して、ボロン酸またはボロン酸エステル(Ｒ_１’−Ｂ(ＯＲ)_２)とカップリングさせて、化合物２５を合成する。ここで、Ｒ_１’はアリール基またはヘテロアリール基である。

【0204】

【化6】

【0205】

スキーム５は、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類３２および３５の一般的合成を説明する。メチル６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート２６の、リチウムマグネシウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−イドジクロライドでの処理は、位置選択的マグネシウム化をもたらす(Clososki, G.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 46:7681 (2007))。次いで、アルデヒドまたはケトン[Ｒ_５−Ｃ(Ｏ)−Ｒ_６]とのインサイチュカップリングにより、化合物２７を得る。２７のエステル基を、ジクロロメタン中、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのような条件を使用して還元して、アルデヒド２８を得る。次いで、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＫＨＭＤＳ)のような塩基で処理して得られるイリドをアレデヒド２８とＴＨＦのような溶媒中反応させて、アルケン２９を得る。２９のジヒドロキシル化は、アセトンおよび水のような溶媒中、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを使用する条件下で行う。得られたジオール３０を、トルエンのような溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸で、高温下に処理して三環式化合物３１を得る。化合物３１を、標準的鈴木カップリング条件下、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)のようなパラジウム触媒を使用して、ボロン酸またはボロン酸エステル (Ｒ_１−Ｂ(ＯＲ)_２)と反応させて、化合物３２を得る。ここで、Ｒ_１はアリール基またはヘテロアリール基である。アルコール３１は、ジクロロメタン中、デス・マーチンペルヨージナンのような条件下でケトン３３に酸化できる。３３をグリニャール反応材(Ｒ_３ＭｇＣｌ)または有機リチウム反応材(ＲＬｉ)で処理して、三級アルコール３４を得る。これを３２の合成に準ずる鈴木カップリング条件下、化合物３５に変換する。

【0206】

【化7】

【0207】

略語

【表1】

【実施例】

【0208】

次の実施例は、本発明の特定かつ好ましい態様を説明し、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、化学的略語および記号ならびに科学的略語および記号は、通常かつ習慣的な意味を有する。実施例および本明細書の他の箇所で使用するさらなる略語は、上に定義する。共通中間体は、一般に、１を超える実施例化合物の製造に有用であり、連続的に(例えば、中間体１、中間体２など)と特定し、Ｉｎｔ. １、Ｉｎｔ. ２などと略す。実施例の化合物は、それらが製造された実施例および工程(例えば、“１−Ａ”は、実施例１、工程Ａを意味する)または化合物が表題化合物である実施例番号のみ(例えば、“１”は実施例１の表題化合物を意味する)により特定する。中間体または実施例化合物の他の製造を記載する場合がある。しばしば合成の分野の知識がある化学者は、別の製造を考案でき、これは、短い反応時間、安価な出発物質、操作の容易さ、触媒での処理可能性、有毒反応材の回避、特殊化された器具類の利用可能性および直線的工程数の低減のような１以上の考察に基づく望ましいものである。別法を記載する意図は、本発明の実施例化合物の製造をさらに可能とするためである。ある場合、概要を述べた実施例および特許請求の範囲におけるある官能基を、当分野で周知の生物学的等価性置換、例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分での置換により置き換える。

【0209】

ＨＰＬＣ条件
条件Ａ：カラム：YMC COMBISCREEN(登録商標)ODS-A ４.６×５０mm (４分)；４分かけて０〜１００％溶媒Ｂに直線勾配と１分１００％Ｂで保持；２２０nmでＵＶ可視化；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０.２％Ｈ_３ＰＯ_４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０.２％Ｈ_３ＰＯ_４；流速：４mL／分。
条件Ｂ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.１１mL／分。
条件Ｃ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.１１mL／分。
条件Ｄ：カラム：XBridge Phenyl、４.６×１５０mm、３.５μ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；勾配：２５分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：１mL／分。
条件Ｅ：カラム：ZORBAX(登録商標)CN、４.６×１５０mm、５μ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２５分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：１mL／分。
条件Ｆ：カラム：SunFire C１８、４.６×１５０mm、３.５μ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；勾配：２５分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：１mL／分。
条件Ｇ：カラム：Ascentis Express C18(４.６×５０)mm、２.７μm；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：４５℃；勾配：４分かけて０〜１００％Ｂ；流速：４.００mL／分。

【0210】

条件Ｈ：カラム：Ascentis Express C18(２.１×５０)mm、２.７μm；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：３.４分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１.１１mL／分。
条件Ｉ：Waters Acquity UPLC BEH C18(２.１×５０)mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；勾配：１分かけて２〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５分保持；流速：０.８０mL／分。
条件Ｊ：カラム：XBridge Phenyl、３.０×１５０mm、３.５μ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；勾配：１２分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：１mL／分。
条件Ｋ：カラム：PHENOMENEX(登録商標)Kinetex、Ｃ１８(２.１×５０)mm、２.６μ；移動相Ａ：１０：９０アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９０：１０アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；勾配：１.５分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.５分保持；流速：１mL／分。
条件Ｌ：カラム：SunFire C１８、３.０×１５０mm、３.５μ；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；勾配：１２分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで３分保持；流速：１mL／分。
条件Ｍ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；勾配：１分かけて２〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.７５分保持；流速：０.８mL／分。
条件Ｎ：カラム：YMC Pro C18 S5 ODS ４.６×５０mm；４分かけて０〜１００％溶媒Ｂに直線勾配と１分１００％Ｂで保持；２２０nmでＵＶ可視化；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ_２Ｏ、０.２％Ｈ_３ＰＯ_４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏ、０.２％Ｈ_３ＰＯ_４；流速：４mL／分。
条件Ｏ：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流速：１.０mL／分。

【0211】

実施例１
(＋／−)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化8】

【0212】

中間体１Ａ：２−(３−オキソブチル)イソインドリン−１,３−ジオン

【化9】

イソインドリン−１,３−ジオン(５.００ｇ、３４.０mmol)およびブト−３−エン−２−オン(２.３８ｇ、３４mmol)の酢酸エチル(４０mL)中のスラリーに、ナトリウムエトキシド(０.１１６ｇ、１.６９９mmol)のエタノール(１０mL)溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、８０℃の油浴で一夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ(３００mL)に取り込み、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(５０mL×６)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(３−オキソブチル)イソインドリン−１,３−ジオン(２.１５ｇ、９.９０mmol、２９％収率)を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)：２１８.２；ＬＣ保持時間：１.８５７分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｎ)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ ppm 7.85 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)

【0213】

中間体１Ｂ：２−(４−ブロモ−３−オキソブチル)イソインドリン−１,３−ジオン

【化10】

２−(３−オキソブチル)イソインドリン−１,３−ジオン(２.１２ｇ、９.７６mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)中の冷スラリーに、０℃で臭素(１.００６mL、１９.５２mmol)を添加した。反応混合物を、一夜ゆっくり室温まで温めた。反応混合物を最初に１０Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液(１５mL)で反応停止させた。中間体メチルエーテルがＬＣＭＳにより視認できなくなったら、反応混合物を水(２０mL)で希釈した。固体を採取し、水で濯ぎ、フィルター上で空気乾燥させて、２−(４−ブロモ−３−オキソブチル)イソインドリン−１,３−ジオン(２.１３ｇ、７.１９mmol、７３.７％収率)を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ(弱Ｍ＋Ｈ)：２９５.９；ＬＣ保持時間：２.１４８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｎ)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ ppm 7.86 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)

【0214】

中間体１Ｃ：２−(２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン

【化11】

反応バイアル中の２−(４−ブロモ−３−オキソブチル)イソインドリン−１,３−ジオン(１.０ｇ、３.３８mmol)、６−クロロピリダジン−３−アミン(０.４３７ｇ、０.４３mmol)およびエタノール(５mL)のスラリーを、風防を隔てて７５℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により採取し、エタノールで濯いで、白色固体を得て、これをＮａＨＣＯ_３水溶液で１時間スラリー化した。固体を採取し、水で濯ぎ、真空で乾燥させて、２−(２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(０.９６２ｇ、２.９４mmol、８７％収率)を得た。ＬＣ保持時間２.５５分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):327

【0215】

中間体１Ｄ：２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１−アミン

【化12】

２−(２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(９６０mg、２.９４mmol)のエタノール(１０mL)中のスラリーに、ヒドラジン水和物(７３５mg、１４.７mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その間に溶液は最初透明となり、続いて白色沈殿が形成された。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをさらにエタノールで洗浄した。生成物含有濾液を濃縮して、薄黄褐色油状物を得て、これをＤＣＭで摩砕し、再び濾過し、フィルターケーキをさらにＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、ほぼ白色の固体として、純粋な２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１−アミン(３５６mg、１.８１０mmol、６２％収率)を得た。ＬＣ保持時間０.３９分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):197

【0216】

中間体１Ｅ：(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化13】

２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１−アミン(１００mg、０.５０９mmol)、２−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(１０５mg、０.６１０mmol)および無水硫酸ナトリウム(３６１mg、２.５４mmol)のアセトニトリル(１.０mL)溶液に、ＰＰＴｓ(９５８mg、３.８１mmol)を添加した。この混合物に、窒素を約５分間通してバブリングすることにより脱酸素し、次いでバイアル中、８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮して、透明油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ(６０mL)および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(２０mL)に分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ(４０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を黄褐色油状物として得た。最初にＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(４ｇシリカゲルカートリッジ)による精製により、無色油状物として、(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド−[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７８mg、０.２２mmol、４４％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d); δ 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.30-2.94 (m, 4H)。ＬＣ保持時間：１.７３分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):351

【0217】

実施例１
反応バイアルに(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１５mg、０.０４３mmol)、(６−メトキシピリジン−３−イル)ボロン酸(８.５０mg、０.０５６mmol)、２Ｍリン酸三カリウム水溶液(０.０６４mL、０.１２８mmol)およびジオキサン(０.３mL)を仕込んだ。この混合物に、窒素を約５分間通してバブリングすることにより脱酸素した。次に、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(１.５６５mg、２.１３８μmol)を添加し、バイアルに蓋をして、混合物を９０℃で４５分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空下濃縮し、粗物質を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸含有水；勾配：１９分かけて１０〜５０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した：カラム：XBridge C18、３０×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて１０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに２分保持；流速：４０mL／分。生成物含有フラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、６.８ｇ(３８％)の(＋／−)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆):δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H)。ＬＣ保持時間：１.１２分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):424

【0218】

実施例２
(＋／−)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール

【化14】

実施例２の化合物を、実施例１に記載する一般法に従い、最終工程において(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを使用して製造して、(＋／−)−２−(４−(９−(２−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１８mg、０.０４０mmol、７７％収率)を得た。LC/MS (M+H):451；ＬＣ保持時間：１.００分(Ｅ)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.73-3.51 (m, 2H), 3.29 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H)

【0219】

実施例３
(＋／−)−２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

【化15】

実施例３の化合物を、実施例１に記載する一般法に従い、最終工程において(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを使用して製造して、(＋／−)−２−(５−(９−(２−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１３mg、０.０２９mmol、５６％収率)を得た。LC/MS (M+H):453；ＬＣ保持時間：１.２９分(Ｅ)；¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆):δ 8.96 (s, 2H), 8.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41-7.19 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)

【0220】

実施例４および５
(＋／−)−Ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化16】

【0221】

中間体４Ａ：エチル６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート

【化17】

６−クロロピリダジン−３−アミン(１０.００ｇ、７７mmol)のエタノール(３０mL)中のスラリーに、０℃で、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチル(２０.０７ｇ、９３mmol)のエタノール(５mL)溶液をピペットにより添加した。添加完了後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１５分撹拌し、次いで８０℃で３０分加熱して、透明溶液を得た。２時間加熱後、混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を採取し、冷エタノールで濯いで、ベージュ色固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に懸濁し、３０分撹拌して、真空濾過により固体を採取した。フィルターケーキを水で濯ぎ、フィルター上で乾燥させ、さらに真空で乾燥させて、黄褐色固体としてエチル６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(８.８ｇ、３９.０mmol、５１％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d₃):δ 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間２.２９分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):226/228 (約3:1)

【0222】

中間体４Ｂ：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボアルデヒド

【化18】

エチル６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(２.９５ｇ、１３.０７mmol)のジクロロメタン(４０mL)中の透明溶液に、−７８℃で窒素下、１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液(１９.６１mL、１９.６１mmol)を約２０分かけて滴下した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。１０mLのエタノールのゆっくりした滴下により反応を停止させ、続いて−７８℃で４５分撹拌を続けた。冷却浴を０℃氷浴に置き換え、混合物をさらに１時間撹拌し、続いて１５０mLのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、次いで、０℃で撹拌しながら冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(６０mL)に注加し、続いて室温に温めた。セライト(登録商標)(１０ｇ)を添加し、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキを、温ＥｔＯＡｃで数回徹底的に濯いだ。得られた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体として６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボアルデヒド(２.１６ｇ、１１.９mmol、９１％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d₃):δ 10.22-10.10 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.6, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。ＬＣ保持時間１.１１分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):182

【0223】

中間体４Ｃ：(＋／−)−１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ニトロエタン−１−オール

【化19】

６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボアルデヒド(２.８５ｇ、１５.７mmol)のニトロメタン(２５mL)中のスラリーに、ＴＥＡ(３.７２mL、２６.７mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、黄褐色固体として(＋／−)−１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ニトロエタノール(３.８０ｇ、１５.６６mmol、１００％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d₃):δ 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H)。ＬＣ保持時間１.１１分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):243

【0224】

中間体４Ｄ：(＋／−)−２−(１−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−ニトロエチル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化20】

(＋／−)−１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ニトロエタノール(３.７０ｇ、１５.２５mmol)およびイミダゾール(２.０８ｇ、３０.５mmol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、室温でＴＢＤＰＳ−Ｃｌ(４.７０mL、１８.３０mmol)、続いてＤＭＡＰ(０.０９３ｇ、０.７６３mmol)を添加した。得られた混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を濃縮しでＤＣＭを除去し、ＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕し、固体を濾過により採取し、エーテルで濯いで、黄褐色固体として(＋／−)−２−(１−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−ニトロエチル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４.５０ｇ、９.３６mmol、６１％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d₃):δ 7.79 (dd, J = 9.5, 0.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。ＬＣ保持時間４.２１分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):481

【0225】

中間体４Ｅ：(＋／−)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１−アミン

【化21】

(＋／−)−２−(１−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−ニトロエチル)−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１.６８ｇ、３.４９mmol)の、酢酸(２.００mL、３４.９mmol)、酢酸エチル(１２mL)、ＴＨＦ(２.０００mL)および水(１２.００mL)の混合物中のスラリーに、室温で鉄(粉末、＜１０μ)(１.９５０ｇ、３４.９mmol)を添加した。得られた混合物を室温で１５分撹拌し、次いで７０℃に加熱した。４５分後、混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃ(１２０mL)で濯ぎ、得られた濾液を氷浴で冷却し、固体ＮａＨＣＯ_３(２０当量、４.１０ｇ)で処理した。次いで、５０mLの塩水を添加し、相を分離し、有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗黄褐色混合物を得た。粗製生成物を４ｇシリカゲルカートリッジを使用し、最初にＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線勾配、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨに切り換えて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を溶出した。生成物含有フラクションの濃縮は、最初泡状物をもたらし、これを減圧下で固化させて、固体として(＋／−)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１−アミン(１.２９ｇ、２.８６mmol、８２％収率)を得た。ＬＣ保持時間３.５５分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):451

【0226】

中間体４Ｆおよび５Ｆ：(＋／−)−Ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−６−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化22】

(＋／−)−２−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１−アミン(１.２９ｇ、２.８６mmol)、２−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(１.４７７ｇ、８.５８mmol)および無水硫酸ナトリウム(２.０３ｇ、１４.３mmol)のアセトニトリル(６mL)中のスラリーに、ＰＰＴｓ(５.３９ｇ、２１.４mmol)を添加し、得られた混合物に、窒素を約５分間通してバブリングすることにより脱酸素し、次いで得られた混合物を８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮して、黄褐色固体として粗製生成物混合物を得た。この物質をＥｔＯＡｃ(１２０mL)および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(２０mL)に分配し、分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ(４０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、黄褐色油状物として、粗製生成物を得た。この物質を４ｇシリカゲルカートリッジおよびＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ混合物の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、それぞれ(＋／−)−ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−６−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１.１２ｇ、１.８５１mmol、６４.７％収率)の約１：２ジアステレオマー混合物を得た。ＬＣ保持時間３.５６および３.７２分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):605
純粋ジアステレオマーは、次の条件を使用するＳＦＣクロマトグラフィーにより分割できた：分取カラム：４−エチルピリジン(５×２５cm、５μm、#16664)；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：４０℃；流速：２５０mL／分；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ ｗ ０.１％ＮＨ_４ＯＨ(９０／１０)；検出器波長：２２０nm；分離プログラム：スタック注入；注入：次のサイクル時間の０.５mL：２.５分；サンプル調製：１.０５ｇ／２０mL ＭｅＯＨ、５２.５mg／mL；スループット：６３０mg／時間。

【0227】

中間体４Ｆ：¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄):δ 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.57-7.39 (m, 6H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-6.70 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.09 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H)。ＬＣ保持時間３.７２分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):605

【0228】

中間体５Ｆ：¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.50-7.31 (m, 7H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16-6.73 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.09 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 9H)。ＬＣ保持時間３.５６分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):605

【0229】

中間体４Ｇ：(＋／−)−Ｃｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化23】

(＋／−)−ｃｉｓ−６−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(２６９mg、０.４４５mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、室温で、窒素下、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(０.６６７mL、０.６６７mmol)を添加し、続いて室温で約１５時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)に取り込み、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これを４ｇシリカゲルカートリッジおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主生成物含有フラクションを濃縮して、白色固体として(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド−[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１５６mg、０.４２５mmol、９６％収率)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d₃):δ 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.95-6.53 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 3.36-3.26 (m, 2H)。ＬＣ保持時間１.４８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):367

【0230】

実施例４
反応バイアルに(＋／−)−ｃｉｓ−６−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１０mg、０.０２７mmol)、(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(６.３８mg、０.０３５mmol)、２Ｍリン酸三カリウム水溶液(０.０４１mL、０.０８２mmol)およびジオキサン(０.３mL)を仕込んだ。得られた混合物に、窒素を約５分間通してバブリングすることにより脱酸素し、次いでＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)(０.９９８mg、１.３６３μmol)を添加し、バイアルに蓋をして、混合物を１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ミリポア(０.４５μm)フィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製し(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて１０〜５０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分)、生成物含有フラクションの濃縮後、(＋／−)−ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールを得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆):δ 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H)。ＬＣ保持時間１.４１分(方法Ｅ)。LC/MS (M+H):467

【0231】

実施例５
実施例５の化合物を、ｔｒａｎｓ−６−((ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから、実施例４に記載する一般的方法に従い製造した。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.43-7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H)。ＬＣ保持時間１.４４分(方法Ｅ)。LC/MS (M+H):467

【0232】

実施例６および７
Ｃｉｓ−(６Ｒ,９Ｒ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールおよび
Ｃｉｓ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化24】

ラセミｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールを、次の条件下、ＳＦＣクロマトグラフィーを使用してそのエナンチオマーに分割した：装置：Berger Prep SFC MGII；カラム：キラルＡＤ ２５×３cm ＩＤ、５μm；流速：８５.０mL／分；移動相：８５／１５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ジエチルアミン；検出器波長：２２０nm；サンプル調製および注入体積：２.５mL ＭｅＯＨに溶解した９.１mgの２０００μL溶液。

【0233】

実施例８
(＋／−)−Ｃｉｓ−２−(４−((６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール

【化25】

【0234】

中間体８Ａ：(＋／−)−Ｃｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化26】

(＋／−)−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２３１mg、０.６３mmol、中間体４Ｇについての一般的方法に従い製造)のＤＣＭ(５mL)溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ(０.４２mL、３.１５mmol)をシリンジから添加した。得られた混合物を２時間、−７８℃で撹拌した。この温度で２０％炭酸ナトリウム水溶液(ｗ／ｗ、１０mL)をゆっくり添加することにより反応を停止させ、３０分撹拌し、続いて室温に温めた。得られた混合物をＤＣＭ(１５mL×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物を得て、これを４ｇシリカゲルカラムおよびＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの直線勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、白色固体(６９mg、８.１４μmol、２６％収率)として(＋／−)−ｃｉｓ−２−(４−((６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オールを得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.96-6.55 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.75-5.53 (m, 1H), 3.43 (td, J = 14.9, 2.1 Hz, 1H), 3.28-3.08 (m, 1H)。ＬＣ保持時間１.４９分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。LC/MS (M+H):369

【0235】

実施例８
実施例８の化合物を、(＋／−)−ｃｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−フルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロピリド[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンおよび(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸から、実施例４について記載する方法を使用して製造した。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.10 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.75-5.55 (m, 1H), 3.35-3.00 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)。ＬＣ保持時間１.５０分(方法Ｅ)。LC/MS (M+H):469

【0236】

次の表１における実施例化合物を、実施例８に準じて製造した。

【表2】

【0237】

次の表２における実施例化合物を、実施例４および５に準じて製造した。エナンチオマーは、記載するとき、実施例６および７の条件を使用して分割した。

【表3】

【表4】

【0238】

【表5】

【表6】

【0239】

【表7】

【0240】

実施例５７
Ｒａｃ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化27】

【0241】

中間体５７Ａ：メチル６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)−メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート

エチル６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(６.５ｇ、２８.８mmol)のテトラヒドロフラン(１５０mL)中の透明淡黄褐色溶液を、アセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、淡黄褐色スラリーを形成した。１Ｍリチウムマグネシウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−イドジクロライドのテトラヒドロフラン／トルエン溶液(３６.０mL、３６.０mmol)を滴加して、透明淡黄褐色溶液を得た。−７８℃で３時間撹拌後、２−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(５.２１ｇ、３０.２mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液をシリンジから添加した。得られた混合物を−７８℃で５撹拌した。メタノール(１０mL)で反応を停止させ、混合物を室温に温めた。褐色沈殿を濾過し、テトラヒドロフラン(１０mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。２０〜６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(２.４０ｇ、２２％収率)を得た。LC/MS (M+1): 284.1；ＨＰＬＣ保持時間：０.８１分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.74-6.17 (m, 1H), 5.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)

【0242】

中間体５７Ｂ：６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボアルデヒド

【化28】

１.０Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライドのジクロロメタン溶液(７.０４mL、７.０４mmol)を撹拌中のメチル６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(９００mg、２.３５mmol)のジクロロメタン(３０mL)中の混合物に−７８℃で滴加した。その温度でさらに２時間撹拌後、硫酸ナトリウム１０水和物(１０ｇ)で反応を停止させた。混合物を室温に温め、濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(３０mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボアルデヒド(４１０mg、４９％収率)を得た。LC/MS (M+1): 354.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.７８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 2H), 7.17-6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.66 (br. s., 1H)

【0243】

中間体５７Ｃ：(６−クロロ−２−ビニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)メタノール

【化29】

０.５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液(６.０３mL、３.０１mmol)を、撹拌中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(９９４mg、２.７８mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)中の混合物に室温で滴加した。３０分撹拌後、６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボアルデヒド(４１０mg、１.１６mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を添加した。１時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。２０〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、(６−クロロ−２−ビニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(２６５mg、６５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 352.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.８１分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.98-7.83 (m, 2H), 7.40-7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.71-6.26 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H)

【0244】

中間体５７Ｄ：１−(６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１,２−ジオール

【化30】

四酸化オスミウムの２.５％２−プロパノール溶液(０.１３９mL、０.０１１mmol)およびＮＭＯ(１９５mg、１.６６mmol)を、(６−クロロ−２−ビニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(１９５mg、０.５５４mmol)のアセトン(６mL)および水(１mL)中の混合物に室温で添加した。１５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム(２mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−(６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１,２−ジオール(９７mg、４５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 386.1；ＨＰＬＣ保持時間：０.６７分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.05-7.96 (m, 1H), 7.92-7.71 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 3H), 7.22-6.98 (m, 1H), 6.86-6.35 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H)

【0245】

中間体５７Ｅ−ｔｒａｎｓおよび５７Ｅ−ｃｉｓ：Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールおよびＣｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化31】

１−(６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１,２−ジオール(９０mg、０.２３３mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(４.４４mg、０.０２３mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(６０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(１０mL)、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー(４−エチルピリジンカラム、３５℃、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ(９０／１０))により、ｃｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２０mg、２３％収率)を得た。LC/MS (M+1): 368.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.７８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-6.72 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H)。Ｔｒａｎｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールも得た(３０mg、３５％収率)：LC/MS (M+1)：３６８.０；ＨＰＬＣ保持時間：０.７６分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-6.67 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.94 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H)

【0246】

実施例５７
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６mg、０.０１６mmol)、(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(３.５２mg、０.０２０mmol)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(２.６６mg、３.２６μmol)および２.０Ｍリン酸カリウム水溶液(０.０１６mL、０.０３３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.８mL)中の混合物を、密閉バイアル中、窒素で脱気し、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて２５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。生成物含有フラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、ｒａｃ−(６Ｓ,９Ｓ)−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(２.６mg、３４％収率)を得た。LC/MS (M+1): 468.1；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.４８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.42-7.20 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H)

【0247】

実施例５８
Ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化32】

実施例５８の化合物を、中間体５７Ｆの製造について記載した一般的方法に従い製造した。Ｃｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６mg、０.０１６mmol)を(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(３.５２mg、０.０２０mmol)で処理して、ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１.８mg、２４％収率)を得た。LC/MS (M+1): 468.1；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.４６分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.41-7.22 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 1.42 (s, 6H)

【0248】

実施例５９
９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化33】

【0249】

中間体５９Ａ：２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化34】

１−(６−クロロ−３−((２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタン−１,２−ジオール(９０mg、０.２３３mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(４.４４mg、０.０２３mmol)のトルエン(２mL)中の混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(６０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(１０mL)、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６０mg、７０％収率)を得た。LC/MS (M+1): 368.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.７８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-6.72 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 2H)

【0250】

中間体５９Ｂ：２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６(９Ｈ)−オン

【化35】

デス・マーチンペルヨージナン(６９.２mg、０.１６３mmol)を、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(４０mg、０.１０９mmol)のジクロロメタン(２mL)中の混合物に、室温で添加した。２時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム(１mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。２０〜８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６(９Ｈ)−オン(３０mg、７５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 366.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.８３分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06-7.95 (m, 1H), 7.49-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.85-6.39 (m, 2H), 4.49-4.26 (m, 2H)

【0251】

中間体５９Ｃ：２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化36】

メチルマグネシウムブロマイドの３.０Ｍエーテル溶液(０.０２７mL、０.０８２mmol)を、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オン(１０mg、０.０２７mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)中の混合物に０℃で添加した。この温度で３０分撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム(１mL)で反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールを、２ジアステレオマーの３：２混合物として得た(６mg、５８％収率)。LC/MS (M+1): 382.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.８０分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.20-7.93 (m, 1H), 7.57-7.37 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 1H), 7.05-6.65 (m, 2H), 6.54-6.38 (m, 1H), 4.06-3.73 (m, 2H), 1.67 (d, J = 15.5 Hz, 3H)

【0252】

実施例５９
実施例５９の化合物を、実施例５７の製造について記載する一般的方法に従い製造した。２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６mg、０.０１６mmol)を(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(３.３９mg、０.０１９mmol)で処理して、９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−メチル−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールを、２ジアステレオマーの３：２混合物として得た(４.６mg、４９％収率)。LC/MS (M+1): 482.1；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.７４分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46-8.22 (m, 1H), 8.20-8.01 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.64-7.46 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 2H), 7.12-6.68 (m, 1H), 6.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24-3.86 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.55 (d, J = 2.6 Hz, 6H)

【0253】

実施例６０
９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化37】

【0254】

中間体６０Ａ：２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化38】

ｎ−ブチルリチウムの１.０Ｍヘキサン溶液(０.０５１mL、０.０８２mmol)を、４−ヨードピリジン(１６.７mg、０.０８２mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)中の混合物に−７８℃で添加した。−７８℃で１０分撹拌後、得られた混合物を２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オン(１０mg、０.０２７mmol)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液に添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌し、メタノール(０.５mL)で反応停止させ、室温に温め、濃縮した。０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールを２ジアステレオマーの４：１混合物として得た(６mg、４９％収率)。LC/MS (M+1): 445.1；ＨＰＬＣ保持時間：０.６７分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61-8.50 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.00-6.67 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H)

【0255】

中間体６０Ｂ：９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化39】

実施例５７に記載するのに類似する条件下、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(６mg、０.０１３mmol)を(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(２.９１mg、０.０１６mmol)で処理して、９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ピリジン−４−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オールを２ジアステレオマーの４：１混合物として得た(３.６mg、３７％収率)。LC/MS (M+1): 545.3；ＨＰＬＣ ＲＴ＝０.６９分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.55-8.20 (m, 2H), 8.11-7.98 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.73-7.48 (m, 5H), 7.42-7.21 (m, 3H), 6.91-6.55 (m, 2H), 4.44-4.12 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 6H)

【0256】

実施例６１
Ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール

【化40】

実施例６１の化合物を、実施例５７の製造について記載する一般的方法に従い製造した：Ｃｉｓ−２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(８mg、０.０２２mmol)を２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(６.９０mg、０.０２６mmol)で処理して、ｃｉｓ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリミジン−５−イル)−６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−オール(１.０mg、１０％収率)を得た。LC/MS (M+1): 470.1；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ａ)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (br. s, 2H), 8.39-8.22 (m, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.55-6.98 (m, 6H), 6.36 (br. s., 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 1.49 (br. s, 6H)

【0257】

実施例６２
２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール

【化41】

【0258】

中間体６２Ａ：エチル２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセテート

【化42】

６−クロロピリダジン−３−アミン(１.０１ｇ、７.８０mmol)および４−ブロモ−３−オキソブタン酸エチル(２.１２ｇ、１０.１mmol)のエタノール(１０mL)中の混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１.０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(８mL)で塩基性化し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望のエチル２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセテート(８０５mg、４３％収率)を得た。LC/MS (M+1): 240.0；ＨＰＬＣ保持時間：０.６９分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5, 0.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H)

【0259】

中間体６２Ｂ：２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタノール

【化43】

水素化ホウ素ナトリウム(３３９mg、８.９７mmol)を、エチル２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセテート(４３０mg、１.７９４mmol)のエタノール(５mL)中の混合物に０℃で添加した。室温で２時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム(５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタノール(１３０mg、３７％収率)を得た。LC/MS (M+1): 198.1；ＨＰＬＣ保持時間：０.４５分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)。ＮＭＲは、約３０％不純物を含むことを示した。不純物質を、さらに精製することなく次工程で変換した。

【0260】

中間体６２Ｃ：２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化44】

２−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)エタノール(１０５mg、０.５３１mmol)、２−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(１３７mg、０.７９７mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(１００１mg、３.９８mmol)および硫酸ナトリウム(３７７mg、２.６６mmol)のアセトニトリル(２mL)中の混合物を、８０℃で密閉バイアル中１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４８mg、２６％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋１)：３５１.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.８３分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.11 (m, 3H), 7.13-6.60 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.22 (dt, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.8, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H)

【0261】

実施例６２
２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１０mg、０.０２８mmol)、(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ボロン酸(６.１４mg、０.０３４mmol)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(４.６４mg、５.６９μmol)および２.０Ｍリン酸カリウム水溶液(０.０２８mL、０.０５７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.８mL)中の混合物を、密閉バイアル中、窒素で脱気し、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて２５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、２−(４−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１１.８mg、９０％収率)を得た。LC/MS (M+1): 452.0；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.６０分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｂ)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.41-7.22 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 1H), 1.42 (s, 6H)

【0262】

実施例６３
２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール

【化45】

実施例１１の工程Ｄと類似の方法により、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１２mg、０.０３４mmol)を２−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(１０.８mg、０.０４１mmol)で処理して、２−(５−(９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−２−オール(５.７mg、３５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 454.0；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１７分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｂ)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 8.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 1H), 7.37-6.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.01 (m., 1H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H)

【0263】

実施例６４
９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

【化46】

実施例１１の工程Ｄと類似の方法により、２−クロロ−９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１２mg、０.０３４mmol)を１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(８.５２mg、０.０４１mmol)で処理して、９−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７,９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ[４’,３’：４,５]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(９.２mg、６５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 398.0；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.０８分(分析的ＨＰＬＣ方法Ｂ)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13-7.96 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.20-7.02 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H)。

【0264】

生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質を、多数の生物学的アッセイにより確認し得る。次の例示的生物学的アッセイを、本発明の化合物を用いて実施している。

【0265】

ＴＮＦまたはＣＤ４０Ｌ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイ
ＤＭＳＯ中連続希釈した試験化合物を、アッセイプレート(Labcyte, Cat. #LP-0200)に、０.００４μM〜２５μM範囲の最終濃度でプレーティングした。アッセイ緩衝液[ＤＭＥＭ、４.５ｇ／ｌグルコース(Gibco, Cat. 21063-029)、１０％ＦＢＳ(Sigma、Ｆ4135)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco, Cat. 15140-122)、１％Anti-Anti(Gibco, Cat. 15240-112)および２mM Ｌ−グルタミン(Gibco, Cat. 25030-081)]中のＴＮＦα(最終濃度０.５ng／ml)またはＣＤ４０Ｌ(最終濃度３０ng／ml)を、次いでアッセイプレートに添加した。３７℃および５％ＣＯ_２での３０分プレインキュベーション後、ＮＦ−κＢ駆動分泌型アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を含むＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ＣＤ４０Ｌ細胞(InvivoGen, Cat. Code hkb-cd40)を、２０,０００細胞／ウェル密度でアッセイプレートに播種した。このプレートを、１８時間、３７℃および５％ＣＯ_２でインキュベートした。分泌型アルカリホスファターゼ発現を、製造業者の明細に従いQUANTI-Blue(InvivoGen, Cat. Code rep-qb1)を使用して測定し、アッセイプレートをPerkinElmer Envisionで６２０nmで読んだ。

【0266】

一定範囲濃度の試験化合物の阻害データを、試験化合物の阻害パーセンテージとしてプロットした(１００％＝最大阻害)。ＩＣ_５０値を、背景に対して補正後に決定し[(サンプル読取値−低対照平均／(高対照平均−低対照平均)]、ここで、低対照は刺激非存在下のＤＭＳＯであり、高対照は刺激存在下のＤＭＳＯである。ＩＣ_５０は、５０％阻害を生じる試験化合物の濃度として定義し、データに適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して定量化した。

【0267】

表３は、本発明の実施例１〜６４の化合物について、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイにおいて測定したＩＣ_５０値を記載する。表３における結果は、“Ａ”は、１μM未満のＩＣ_５０値を表し、“Ｂ”は１μM〜１０μM未満の範囲のＩＣ_５０値を表し、“Ｃ”は１０μM〜２５μMの範囲のＩＣ_５０値を表すとして記載する。実施例１〜６４により例示される本発明の化合物は、ＴＮＦ誘発ＨＥＫ−Ｂｌｕｅアッセイで測定して、２５μM以下のＩＣ_５０値を示した。

【表8】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】