特許 6793859 同位体濃縮３−アミノ−１−プロパンスルホン酸誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6793859

(24)【登録日】2020年11月12日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】同位体濃縮３−アミノ−１−プロパンスルホン酸誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 309/14 20060101AFI20201119BHJP

   C07C 309/15 20060101ALI20201119BHJP

   C07C 323/58 20060101ALI20201119BHJP

   C07D 233/64 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/185 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/4172 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201119BHJP

【ＦＩ】

   C07C309/14CSP

   C07C309/15

   C07C323/58

   C07D233/64 106

   A61K31/185

   A61K31/4172

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P43/00 111

   A61P43/00 123

【請求項の数】25

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2019-562256(P2019-562256)

(86)(22)【出願日】2018年3月20日

(65)【公表番号】特表2020-511525(P2020-511525A)

(43)【公表日】2020年4月16日

(86)【国際出願番号】CA2018050334

(87)【国際公開番号】WO2018170590

(87)【国際公開日】20180927

【審査請求日】2019年11月8日

(31)【優先権主張番号】201710168819.2

(32)【優先日】2017年3月21日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】15/476,255

(32)【優先日】2017年3月31日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/479,875

(32)【優先日】2017年3月31日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】519342079

【氏名又は名称】ライゼン・（スージョウ）・ファーマ・テック・カンパニー・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】シャンキ・コン

(72)【発明者】

【氏名】ジアシェン・ル

(72)【発明者】

【氏名】ジアミン・グ

(72)【発明者】

【氏名】シンヨン・ロフ

(72)【発明者】

【氏名】グオウェイ・ソン

(72)【発明者】

【氏名】ドンドン・ウ

(72)【発明者】

【氏名】ダイキアン・フ

(72)【発明者】

【氏名】ガン・チェン

(72)【発明者】

【氏名】シャン・ジ

(72)【発明者】

【氏名】シュチュン・ジャン

(72)【発明者】

【氏名】ジンチャオ・アイ

(72)【発明者】

【氏名】ジュン・グ

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１４６７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００７６１６７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１２０７４４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Advances in Drug Research，１９８５年，Vol.14，p.1-40

【文献】 Drug News & Perspectives，２０１０年，Vol.23, No.6，p.398-404

【文献】 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，Vol.44, No.9，p.643-651

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ３０９／００−３０９／８９

Ｃ０７Ｃ ３２３／００−３２３／６７

Ｃ０７Ｄ ２３３／００−２３３／９６

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(II)

【化1】

で表される同位体異性体（式中、
Xは、天然存在比の窒素同位体若しくは¹⁵N、又は¹⁵Nが富化された窒素同位体であり、
Rが、天然存在比の水素同位体、重水素(D)、又は重水素が富化された水素同位体であり、
式（II）のC、H、S、及びOはそれぞれ天然存在比の炭素、水素、硫黄、及び酸素の同位体を表し、
但し、X及びRの少なくとも1つが、天然存在比ではない同位体からなることを条件とする）、
又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Rが、天然存在比の水素同位体である、請求項１に記載の同位体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

RがD（重水素）である、請求項１に記載の同位体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式(IV)

【化2】

で表される同位体異性体（式中、
R⁴が、天然アミノ酸の側鎖であり、
Xは、天然存在比の窒素同位体若しくは¹⁵N、又は¹⁵Nが富化された窒素同位体であり、
O^*が、天然存在比の酸素同位体、¹⁸O、¹⁷O又はそれらの組合せであり、
C^*が、天然存在比の炭素同位体、¹³C又はそれらの組合せであり、
式（IV）のN，C、H、S、及びOはそれぞれ天然存在比の窒素、炭素、水素、硫黄、及び酸素の同位体を表す）
又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

式(V)

【化3】

で表される同位体異性体（式中、
R⁴が、天然アミノ酸の側鎖であり、
O^*が、天然存在比の酸素同位体、¹⁸O、¹⁷O又はそれらの組合せであり、
C^*が、天然存在比の炭素同位体、¹³C又はそれらの組合せであり、
式（V）のN，C、H、S、及びOはそれぞれ天然存在比の窒素、炭素、水素、硫黄、及び酸素の同位体を表す）
又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

式(VI)

【化4】

で表される同位体異性体（式中、
R⁴が、天然アミノ酸の側鎖であり、
O^#が、天然存在比の酸素同位体、¹⁸O、¹⁷O又はそれらの組合せであり
C^#が、天然存在比の炭素同位体、¹³C又はそれらの組合せであり、
式（VI）のN，C、H、S、及びOはそれぞれ天然存在比の窒素、炭素、水素、硫黄、及び酸素の同位体を表し、
但し、O^#及びC^#の少なくとも1つが、同位体濃縮原子であることを条件とする）、又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

3-(¹⁵N-アミノ)-1-プロパンスルホン酸、又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

【化5】

からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

【化6】

からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

【化7-1】

【化7-2】

からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

3-アミノ-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸

【化8】

又は薬学的に許容されるその塩である、化合物。

【請求項12】

天然存在比ではない同位体を有する同位体異性体における同位体濃縮のレベルが、2%以上、5%以上、10%以上、20%以上、50%以上、75%以上、90%以上、95%以上、又は100%である、請求項１から６のいずれか一項に記載の同位体異性体。

【請求項13】

請求項１から６及び１２のいずれか一項に記載の同位体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩又は請求項７から１１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項14】

経口投与に適している、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ハードシェルゼラチンカプセル剤、ソフトシェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、ペレット剤、トローチ剤又は糖衣錠剤の形態である、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油液体エマルション剤、油中水液体エマルション剤、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態である、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

腸溶性コーティングされている、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

制御放出のために配合されている、請求項１３〜１５及び１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

アミロイド-β関連疾患の防止又は処置を必要とする対象において、当該疾患を防止又は処置するための、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

アミロイド-β関連疾患が、アルツハイマー病、軽度認知欠陥(MCI)、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管及び変性原因が混在する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病に関連する認知症である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

アミロイド-β関連疾患が、アルツハイマー病、軽度認知欠陥、脳アミロイド血管症又は変性認知症である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

アミロイド-β関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項23】

対象が、ApoE4陽性である、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

対象において、アルツハイマー病を防止又は処置するための医薬組成物であって、治療有効量の3-アミノ3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸

【化9】

又は、薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。

【請求項25】

対象において、アルツハイマー病を防止又は処置するための医薬組成物であって、治療有効量の3-(¹⁵N-アミノ)-1-プロパンスルホン酸、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、2017年3月21日に出願された中国特許出願第201710168819.2号、2017年3月31日に出願された米国特許出願第62/479,875号、及び2017年3月31日に出願された米国特許出願第15/476,255号に対する優先権の利益を主張し、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、同位体濃縮3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)及びその誘導体、組成物、並びに治療用途、例えばアルツハイマー病の防止及び処置におけるその使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病(AD)は、主に加齢に関連する脳の進行性変性疾患である。2000年の米国におけるADの患者数は、450万人近かった。65歳超の個人およそ10人に1人、また、85歳超ではほとんど半数がADによる影響を受けていると見積もられている。米国だけでも毎年およそ360,000人の患者が、ADと診断されていることになる。

【0004】

ADの臨床症状は、記憶、認知、論理的思考、判断及び方向感覚の喪失を特徴とする。疾患が進展すると、運動、知覚及び言語能力も複合的認知機能の全般的な欠陥が生じるまでに影響を受ける。これらの認知喪失は、徐々に発生するが、典型的には、重度の欠陥を引き起こし、4から12年の範囲で最終的に死亡を引き起こす。

【0005】

アルツハイマー病(AD)は、脳における2つの主な病理学的観察、神経原線維変化、及び、主に、Aβとして公知のペプチド断片の凝集物からなるベータアミロイド(又は神経炎)プラークを特徴とする。ADを有する個人は、脳に堆積する特徴的なベータ-アミロイド(ベータアミロイドプラーク)及び脳血管に堆積する特徴的なベータ-アミロイド(ベータアミロイドアンギオパチー)、並びに神経原線維変化を呈する。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけではなく、認知症を誘導する他の障害でも発生する。

【0006】

3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS、Tramiprosate及びAlzhemed(商標)としても公知)は、アルツハイマー病の処置に有望な治験薬の候補である。3APSは、北米及び欧州におけるフェーズIII臨床トライアルの対象であった(Wright, T.M.、Drugs of Today(2006年)、42(5):291〜298頁)。これらの臨床研究から結果は公表されている(Journal of Nutrition, Health & Aging(2009年)、13(6)、550〜557頁、Journal of Nutrition, Health & Aging(2009年)、13(9)、808〜812頁、Archives of Medical Science(2011年)、7(1)、102〜111頁、Journal of Alzheimer's Disease(2016年)、50(3)、807〜816頁、Aging:Clinical and Experimental Research(2012年)、24(6)、580〜587頁)。

【0007】

3APSは、脳において、可溶性Aβペプチドへの結合を介して、アミロイドの凝集、堆積及び/又は負荷量を減少させることにより作用すると考えられている。3APSは、in vitro及びin vivoの両方で代謝されることが公知である(米国特許第8,748,656号)。3APSは、in vivoで広範に代謝されて、3つの潜在的代謝産物、2-カルボキシエタンスルホン酸、3-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸及び3-アセチルアミノ-1-プロパンスルホン酸を生成する。マウス、ラット、イヌ及びヒトで産生される3APSの唯一の主代謝物は、2-カルボキシエタンスルホン酸である。3APSのこの代謝は、薬物動態学的プロファイル、したがって、医薬的効能に対して著しい効果を有する。3APSの治療有効性を向上させるために、例えば、安定性を増加させること、又は代謝を低下させることにより、全体的なバイオアベイラビリティを向上させる試みがなされた。そのようなアプローチの1つは、対象への投与後に3APSをin vivoで生成する、3APSのプロドラッグ及び誘導体の使用である(例えば、米国特許第8,748,656号及びPCT国際出願公開第2015/143447号を参照されたく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。

【0008】

化合物及び他の治療剤を含む異物は、体からの排出を促進するように代謝されることが多い。例えば、様々な酵素、例としてシトクロムP₄₅₀酵素、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、トランスアミナーゼ及びモノアミンオキシダーゼは、異物と反応し、腎排泄のためのより極性な代謝産物への変換を触媒できる。生じた代謝産物は、未変化体と比較して、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的な、また、急性及び長期間の毒性プロファイルを有することがある。

【0009】

そのような代謝反応は、炭素-水素結合の炭素-酸素又は炭素-炭素π-結合への酸化に関与することが多い。炭素-水素結合の強度は、基底状態にある結合の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量によって決まり、結合を作る原子の一方又は両方の質量が増加するにつれて、増加する。重水素(D)は、プロチウム(¹H)の2倍の質量を有するので、炭素-重水素(C-D)結合は、対応する炭素-プロチウム(C-¹H)結合よりも強い。代謝反応の速度決定ステップ中にC-¹H結合が壊れた場合、重水素をそのプロチウムの代わりにすると、反応速度の低減が引き起こされる。

【0010】

重水素は、プロチウムのおよそ2倍の質量を有する安定かつ非放射性の水素同位体であり、これは、最も普通の水素同位体である。薬物動態学及び薬力学を改善する医薬品の重水素化は、以前に実証されている。例えば、SD-809という重水素化薬物(デューテトラベナジン)は、ハンチントン病の処置に使用されている。そのような同位体濃縮は、治療剤の代謝、プロドラッグ及び誘導体からの放出、吸収並びに/又はクリアランスに潜在的に影響を与え、作用剤の薬物動態学的プロファイルを著しく変える恐れがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】米国特許第8,748,656号

【特許文献2】PCT国際出願公開第2015/143447号

【特許文献3】米国特許出願公開第2006-0079578号

【特許文献4】米国特許出願公開第2005/0031651号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Wright, T.M.、Drugs of Today(2006年)、42(5):291〜298頁

【非特許文献2】Journal of Nutrition, Health & Aging(2009年)、13(6)、550〜557頁

【非特許文献3】Journal of Nutrition, Health & Aging(2009年)、13(9)、808〜812頁

【非特許文献4】Archives of Medical Science(2011年)、7(1)、102〜111頁

【非特許文献5】Journal of Alzheimer's Disease(2016年)、50(3)、807〜816頁

【非特許文献6】Aging:Clinical and Experimental Research(2012年)、24(6)、580〜587頁

【非特許文献7】Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66、1〜19頁(1977年)

【非特許文献8】R. B. Silverman、1992年、「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press、第8章

【非特許文献9】Bundgaard, Hans編、Neth.(1985年)、「Design of Prodrugs」. 360頁、Elsevier、Amsterdam

【非特許文献10】Stella, V.、Borchardt, R.、Hageman, M.、Oliyai, R.、Maag, H.、Tilley, J.(編)(2007年)、「Prodrugs:Challenges and Rewards」、XVIII、1470頁、Springer

【非特許文献11】Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000年

【非特許文献12】Wellsら編、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(2000年)

【非特許文献13】PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、上製本、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif.(2000年)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、従来技術に存在する欠点の少なくとも一部を改良することである。本技術の実施形態は、例えば、バイオアベイラビリティ、安定性を向上させること、及び/又は化合物の代謝を低下させることにより、3APSの治療効能を向上させる必要があるという本発明者らの承知に基づいて展開されている。これらの、及び他の必要性は、本明細書における同位体濃縮3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)誘導体、及び/又はそのプロドラッグ、医薬組成物、並びに様々なAβ-関連障害を処置する使用の、本明細書における開示により満たすことができる。

【課題を解決するための手段】

【0014】

第1の広義の態様では、式I

【0015】

【化1】

【0016】

の化合物(式中、R¹及びR²は、独立して、天然存在比の水素又は保護基であり、この保護基は、天然存在比又は同位体濃縮のものであり、保護基は、アシル、カルボニル、チオカルボニル及びカルバモイル基から選択され、Xは、天然存在比の窒素、¹⁵N-濃縮窒素(¹⁵N)又はそれらの組合せであり、Rは、天然存在比の水素、重水素(D)又はそれらの組合せであるが、但し、R¹、R²、X及びRは、すべての原子が天然存在比であるわけではない(言い換えれば、R¹及びR²が天然存在比の原子である場合、X及びRは、いずれも天然存在比の原子ではない、すなわち、Xが、天然存在比の窒素である場合、Rは、天然存在比の水素ではない)ことを条件とする)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。言い換えれば、R¹及びR²が、いずれも天然存在比の原子である場合、又は、いずれも天然存在比の原子を少なくとも1個含む場合、X及びRの一方のみが、天然存在比の原子であり、Xが、天然存在比の窒素である場合、RはDであり、RがHである場合、Xは、¹⁵Nである)。いくつかの実施形態では、Rは、天然存在比の水素であり、Xは、¹⁵Nである。いくつかの実施形態では、RはDであり、Xは、天然存在比の窒素である。いくつかの実施形態では、RはDであり、Xは、¹⁵Nである。いくつかの実施形態では、X及びRが、天然存在比の原子である場合、R¹及びR²は、天然存在比の原子ではない、又は、天然存在比の原子若しくは保護基のみを含まない(すなわち、R¹及びR²の少なくとも一方は、同位体濃縮されている)。式(I)の一実施形態では、R¹は、同位体濃縮を有する、又は有さないアミノ酸残基であり、R²は、天然存在比の水素である。

【0017】

式(I)の一実施形態では、Rは、天然存在比の水素であり、Xは、天然存在比の窒素であり、R¹及び/又はR²における少なくとも1個の原子は、天然存在比ではない。

【0018】

第2の広義の態様では、式II

【0019】

【化2】

【0020】

の化合物(式中、Xは、天然存在比の窒素、N-15同位体濃縮窒素(本明細書では、「¹⁵N-濃縮窒素」又は「¹⁵N」とも呼ばれる)又はそれらの組合せであり、Rは、天然存在比の水素、重水素(D)又はそれらの組合せであるが、但し、X及びRは、いずれも同時に天然存在比の原子ではない(言い換えれば、Xが、天然存在比の窒素である場合、Rは、天然存在比の水素ではなく、例えば、Xが、天然存在比の窒素である場合、RはDである)ことを条件とする)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。いくつかの実施形態では、Rは、天然存在比の水素であり、Xは、¹⁵Nである。いくつかの実施形態では、RはDであり、Xは、天然存在比の窒素である。いくつかの実施形態では、RはDであり、Xは、¹⁵Nである。

【0021】

第3の広義の態様では、式III

【0022】

【化3】

【0023】

の化合物(式中、X及びRは、上で定義されている通りであり、Yは、天然存在比の炭素、¹³C-濃縮炭素(¹³C)又はそれらの組合せであり、Zは、硫黄、天然存在比の酸素、¹⁸O-濃縮酸素(¹⁸O)、¹⁷O-濃縮酸素(¹⁷O)又はそれらの組合せであり、R³は、置換又は非置換アルキル、アリール、アミノアルキル、アミノアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アシルオキシル及びチオアシルオキシルから選択される置換基であるが、但し、X、R、Y及びZの少なくとも1つは、天然存在比の原子ではないことを条件とする)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。いくつかの実施形態では、Rは、Xが、天然存在比の窒素である場合、天然存在比の水素ではない。

【0024】

式(III)の一実施形態では、R³、Y及びZは、一緒になって、アミド結合リンケージを形成するXに接続するアシル基を形成する。別の実施形態では、R³は、アミノ酸残基であり、R³、Y及びZは、一緒になって、Xに接続するアシル基を形成し、アシル基は、アミノ酸に由来する。アミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸、又はL及びD形態の混合物であり得る。アミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり得る。特定の実施形態では、アミノ酸は、L-アミノ酸である。ある実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するL-アミノ酸である。

【0025】

いくつかの実施形態では、式IV及びV

【0026】

【化4】

【0027】

の化合物(式中、R⁴は、天然又は非天然アミノ酸の側鎖であり、O^*は、天然存在比の酸素原子、¹⁸O-濃縮酸素(¹⁸O)、¹⁷O-濃縮酸素(¹⁷O)又はそれらの組合せであり、C^*は、天然存在比の炭素原子、¹³C-濃縮炭素(¹³C)又はそれらの組合せである)、又は薬学的に許容されるその塩、若しくはエステルが提供される。対応するアミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸、又はL及びD形態の混合物であり得る。対応するアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり得る。

【0028】

別の実施形態では、式VI

【0029】

【化5】

【0030】

の化合物(式中、R⁴は、天然又は非天然アミノ酸の側鎖であり、O^#は、天然存在比の酸素原子、¹⁸O-濃縮酸素(¹⁸O)、¹⁷O-濃縮酸素(¹⁷O)又はそれらの組合せであり、C^#は、天然存在比の炭素原子、¹³C-濃縮炭素又はそれらの組合せであるが、但し、O^#及びC^#は、いずれも天然存在比の原子ではない(言い換えれば、O^#及びC^#の少なくとも一方は、同位体濃縮原子である、又は、O^#及びC^#の少なくとも一方は、天然存在比の原子ではない)ことを条件とする)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。対応するアミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸、又はL及びD形態の混合物であり得る。対応するアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり得る。

【0031】

構造における原子又は元素すべてが天然存在比(非同位体濃縮化合物)である化合物は、本発明に包含されない。

【0032】

いくつかの実施形態では、式(I)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物は、N-アセチル-3-アミノ-1-プロパンスルホン酸ではない。

【0033】

本明細書で提供される化合物、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物は、1つ又は複数の同位体について濃縮され得る。任意の安定な、又は薬学的に許容される同位体を使用して、本発明の化合物を濃縮できる。例えば、ある同位体濃縮化合物は、D(²H)、¹³C、¹⁵N、¹⁷O及び/又は¹⁸Oを含み得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の同位体濃縮化合物は、Table 1(表1)、Table 2(表2)、Table 3(表3)若しくはTable 4(表4)で示されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、キレート剤、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは多形形態である。

【0035】

【表1】

【0036】

【表2】

【0037】

【表3】

【0038】

【表4】

【0039】

ある実施形態では、同位体濃縮化合物は、3-(アシルアミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸又は3-(アシル(¹⁵N-アミノ))-1-プロパンスルホン酸であり、アシル基は、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、システイニル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、セレノシスチル、トレオニル、トリプトファニル、チロシル及び4-ヒドロキシイソロイシル、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、キレート剤、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは多形形態から選択される。

【0040】

別の実施形態では、同位体濃縮化合物は、3-((1-¹³C-アシル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-((1-¹⁸O-アシル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸、又は3-((1-¹⁷O-アシル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸であり、アシル基は、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、システイニル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、セレノシスチル、トレオニル、トリプトファニル、チロシル及び4-ヒドロキシイソロイシル、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、キレート剤、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは多形形態から選択される。

【0041】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、元の酸又は塩基形態、例えばアミノスルホン酸である。他の実施形態では、本発明の化合物は、他の薬学的に許容される形態、又は元の形態、例えば無機塩、有機塩、エステル、キレート剤、水和物又は溶媒和物を包含する。本発明は、式IからVI及びTable 1〜4(表1〜4)による化合物の様々な多形形態も包含する。

【0042】

理論により限定されることを望むものではないが、本明細書で提供される3APSの同位体濃縮誘導体及び/又はプロドラッグは、治療的生体内分布及び/又は薬物動態学的プロファイルを改善することにより、例えば、化合物のバイオアベイラビリティを向上させること、化合物の代謝を低下させること、化合物の安定性を向上させること、及び/又はプロドラッグから3APSが放出される速度を変化させることにより3APSの治療効能を改善できると考えられる。

【0043】

別の広義の態様によれば、対象、好ましくはヒト対象に、本明細書に記載されている有効量の同位体濃縮3APS誘導体、又は同位体濃縮3APS誘導体を対象内で放出するプロドラッグを投与する工程を含む、3APSの治療有効性を向上させるための方法が提供される。

【0044】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載されている式(I)〜(VI)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載されている式(I)〜(VI)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩であり、化合物は、N-アセチル-3-アミノ-1-プロパンスルホン酸ではない。

【0045】

ある態様によれば、対象への投与後に、3APS又は同位体濃縮3APSを得る、又はそれを生成する化合物及び組成物が提供される。そのような化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びに、様々なアミロイド-β関連疾患及び状態、例えばアルツハイマー病の処置において、そのような化合物及び組成物を用いる方法が、本明細書で提供される。

【0046】

別の広義の態様では、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式I〜VIのいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式I〜VIのいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供され、化合物は、N-アセチル-3-アミノ-1-プロパンスルホン酸ではない。

【0047】

いくつかの実施形態では、式(I)〜(VI)の化合物は、同位体濃縮ではない3APS(すなわち、3APS化合物における原子すべてが天然存在比である)の投与と比較して、対象における3APSの治療有効性を向上させるように作用し得る。いくつかの実施形態では、式(I)〜(VI)の化合物は、同位体濃縮ではない3APSの投与と比較して、対象における3APSのバイオアベイラビリティ、3APSのAUC、脳の3APSレベル、CSFの3APSレベル、3APSのC_max、3APSのT_max、3APSの安定性、3APSの治療的生体内分布、及び/又は3APSの生体吸収性を向上させるように作用し得る。いくつかの実施形態では、選択されたヒト組織、例えば脳又はCSFにおける有効な治療レベルの3APSは、同位体濃縮ではない3APSの投与と比較して、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物の投与後に増加する。いくつかの実施形態では、式(I)〜(VI)の化合物は、同位体濃縮ではない3APSの投与と比較して、対象において3APSの代謝を低下させるように作用し得る。いくつかの実施形態では、式(I)〜(VI)の化合物は、同位体濃縮ではない3APSの投与と比較して、対象において3APSの副作用を低下させるように作用し得る。

【0048】

いくつかの実施形態では、式(I)〜(VI)の化合物及びそれらの組成物は、対象におけるアミロイド-β関連疾患又は状態、例えばアルツハイマー病を防止又は処置するのに使用される。いくつかの実施形態では、式(I)〜(VI)の化合物は、アミロイド-βの堆積、オリゴマー化、及び/若しくは毒性を阻害し、かつ/又は、アミロイド-β関連疾患又は状態に関連する臨床的パラメータ(例えば認知テストにおける成績)を改善する。

【0049】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物の投与は、対象において、同一等モル用量の非同位体濃縮3APS又は3APSの非同位体濃縮プロドラッグの投与と比較して、3APSの治療的生体内分布を改善できる。例えば、同一等モル用量の非同位体濃縮3APS又は3APSの非同位体濃縮プロドラッグの投与と比較して、3APSのバイオアベイラビリティは改善でき、3APSの安定性は改善でき、3APSの代謝は低下でき、又はプロドラッグから3APSが放出される速度は改善できる。ある実施形態では、対象における3APSの経口AUCは、同一等モル用量の非同位体濃縮3APS、又は3APSの非同位体濃縮プロドラッグを投与した後における経口AUCと比較して、改善される(例えば、少なくとも約2%、約5%、約10%又は約20%まで増加する)。

【0050】

更なる態様では、本明細書に記載されている化合物(又は薬学的に許容されるその塩)又は医薬組成物、任意選択で1つ又は複数の追加成分、例えば酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤又は金属キレート剤、及びその使用説明書を含む、アミロイド-β関連疾患の処置を必要とする対象において、それを処置するキットが提供される。

【0051】

特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも1つの図面を含有する。このカラー図面を伴う特許又は特許出願公開のコピーは、要求及び必要な手数料の支払に応じて当局により提供される。

【0052】

本発明をより正しく理解するために、また、どのように実施され得るかをより明確に示すために、例として、以下で添付の図面について言及し、これは、本発明の実施形態による態様及び特徴を例証し、

【図面の簡単な説明】

【0053】

【図1】3APS(非同位体濃縮)、化合物1及び化合物4を経口投与した後で、化合物の血漿中濃度-時間曲線を示し、同一の実験での化合物4の濃度-時間曲線を含む図である。

【化6】

及び

【化7】

で標識した曲線は、3APS(天然存在比)、化合物1及び化合物4をそれぞれ投与した後での血漿薬物濃度を表し、

【化8】

で標識した曲線は、化合物4を投与した後での血漿プロドラッグ濃度を表す。図は、モル等量の経口用量で、同位体濃縮化合物1は、3APSと比較して、代謝プロファイルの遅延及び改善した曝露を示すが、化合物4は、薬物曝露のなお更なる改善を実証したことを示す。

【図2】非同位体濃縮3APS(天然存在比の3APS)、化合物1及び化合物4をそれぞれ経口投与した後での、代謝産物(M、2-カルボキシ-1-エタンスルホン酸)の血漿中濃度を示す図である。

【化9】

及び

【化10】

で標識した曲線は、3APS(天然存在比)、化合物1及び化合物4をそれぞれ表す。すべての化合物を、モル等量の用量(0.72mmol/kg)で投与した。

【図3】生理食塩水で処置した、並びに低用量及び高用量で処置したAPP/PS1マウスの脳の画像を示す図である。生理食塩水で処置した野生型動物の脳(上段左)は、背景画像である。上段右のパネルは、スライス領域全体にアミロイドプラークがかなりの量で蓄積している、生理食塩水(対照)で処置したAPP/PS1マウスの脳の画像である。下段左のパネルは、低用量(170mg/kg)の化合物4で処置したAPP/PS1マウスの脳の画像を示す。下段右のパネルは、高用量(340mg/kg)の化合物4で処置したAPP/PS1マウスの脳の画像を示す。

【図4】¹⁸F-AV45注入後の脳における、グラム当たりの放射能取り込みの割合(ID%/g)についての、曲線の時間依存性を提示するグラフを示す図である。菱形を伴う青線は、生理食塩水で処置した野生型動物である(WT+生理食塩水)。正方形を伴う赤線は、APP/PS1対照である(生理食塩水で処置したAPP/PS1マウス)。三角形を伴う灰色線は、低用量(170mg/kg)の化合物4で処置したAPP/PS1マウスである。円形を伴う緑色線は、高用量(340mg/kg)の化合物4で処置したAPP/PS1マウスである。グラフにより指し示されているように、化合物4で処置した動物は、脳における放射能の取り込みが用量依存的に少ないことを示した。

【発明を実施するための形態】

【0054】

本明細書で使用される用語の明確かつ一貫した理解を得るために、いくつかの定義を以下に示す。更に、特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術及び科学用語は、本発明が関わる当業者に普通に理解されるものと同じ意味を有する。

【0055】

「ある(a)」又は「ある(an)」という語の使用は、特許請求の範囲及び/又は本明細書において「を含む(comprising)」と共に使用される場合、「1つの」を意味し得るが、「1つ又は複数の」、「少なくとも1つの」及び「1つ又は1つ超」という意味とも一致する。同様に、「別の」という語は、少なくとも2つめ、又はそれ超を意味し得る。

【0056】

本明細書及び特許請求の範囲に使用されている、「を含む(comprising)」(並びに、例えば「を含む(comprise)」及び「を含む(comprises)」を含む任意の形態)、「を有する(having)」(並びに、例えば「を有する(have)」及び「を有する(has)」を有する任意の形態)、「を含む(including)」(並びに、例えば「を含む(include)」及び「を含む(includes)」を含む任意の形態)、又は「を含有する(containing)」(並びに、例えば「を含有する(contain)」及び「を含有する(contains)」を含有する任意の形態)という語は、包括的であり、又は無制限であり、更なる挙げられていない要素又はプロセスステップを排除しない。

【0057】

「約」という用語は、値を判定するのに用いられるデバイス又は方法に関する誤差に固有の変化を含む値を指し示すように使用される。

【0058】

本明細書で使用されている「誘導体」という用語は、別の化合物と構造が類似しているが、構造的細部が若干異なる物質と理解される。

【0059】

本説明は、当業者により使用されるいくつかの化学用語及び略語を指す。それにも関わらず、選択された用語の定義は、明確さ及び一貫性のために示される。

【0060】

本明細書で使用されている、「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐状及び環状アルキル基を含む、1から12個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含むが、それらに限定されない。アルキルという用語は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含む。「C₁〜C_nアルキル」(式中、nは2から12の整数である)という用語は、1から指示されている「n」個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル残基は、置換であっても非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、例えば、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アミド、カルバメート又はアミノアルキルにより置換され得る。

【0061】

本明細書で使用されている、「非環式」という用語は、環系を伴わない有機部分を指す。「脂肪族基」という用語は、典型的には1から15個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状鎖を特徴とする有機部分を含む。脂肪族基は、非環状アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。

【0062】

本明細書で使用されている、「アルケニル」という用語は、直鎖状、分岐状及び環状非芳香族アルケニル基を含む、2から12個の炭素原子を有し、1から6個の炭素-炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、1-プロペン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-4-イル、1-ペンテン-5-イル、1,3-ペンタジエン-5-イル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、エチルシクロペンテニル、エチルシクロヘキセニル等を含むが、それらに限定されない。アルケニルという用語は、非置換アルケニル基及び置換アルケニル基の両方を含む。「C₂〜C_nアルケニル」(式中、nは、3から12の整数である)という用語は、2から指示されている「n」個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。

【0063】

本明細書で使用されている、「アルキニル」という用語は、直鎖状、分岐状及び環状非芳香族アルキニル基を含む、2から12個の炭素原子を有し、1から6個の炭素-炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルキニル基の例は、エチニル、1-プロピン-3-イル、1-ブチン-4-イル、2-ブチン-4-イル、1-ペンチン-5-イル、1,3-ペンタジイン-5-イル等を含むが、それらに限定されない。アルキニルという用語は、非置換アルキニル基及び置換アルキニル基の両方を含む。「C₂〜C_nアルキニル」という用語(式中、nは、3から12の整数である)は、2から指示されている「n」個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。

【0064】

炭素の数が特に指定されていない場合、本明細書で使用されている「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」におけるような「低級」は、少なくとも1個(アルケニル及びアルキニルでは2個)、かつ6個以下の炭素原子を有する部分を意味する。

【0065】

「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式」という用語及び等価な表現は、3から15環員を有する単一、スピロ(1個の原子を共有する)又は縮合(少なくとも1個の結合を共有する)炭素環式環系における飽和又は部分的に不飽和の炭素環式環を含む基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン-1-イル、シクロペンテン-2-イル、シクロペンテン-3-イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン-1-イル、シクロヘキセン-2-イル、シクロヘキセン-3-イル、シクロヘプチル、ビシクロ[4,3,0]ノナニル、ノルボルニル等を含むが、それらに限定されない。シクロアルキルという用語は、非置換シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基の両方を含む。「C₃〜C_nシクロアルキル」という用語(式中、nは、4から15の整数である)は、環構造において3から指示されている「n」個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。炭素の数が特に指定されていない場合、本明細書で使用される「低級シクロアルキル」基は、環構造に、少なくとも3個、かつ8個以下の炭素原子を有する。

【0066】

シクロアルキル残基は、飽和していても、環系内に1個又は複数の二重結合を含有していてもよい。詳細には、これらは、飽和していても、環系内に1個の二重結合を含有していてもよい。不飽和シクロアルキル残基において、二重結合は、任意の適切な位置で存在し得る。モノシクロアルキル残基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル又はシクロテトラデシルであり、これは、例えば、C₁〜₄アルキルにより置換されていてもよい。置換シクロアルキル残基の例は、4-メチルシクロヘキシル及び2,3-ジメチルシクロペンチルである。二環式環系の親構造の例は、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.1]オクタンである。

【0067】

「ヘテロシクロアルキル」という用語、及び等価な表現は、3から15環員を有し、1から6個のヘテロ原子(例えば、N、O、S、P)、又はそのようなヘテロ原子を含有する基(例えば、NH、NR_x(R_Xは_、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルである)、PO₂、SO、SO₂等)を含む単一、スピロ(1個の原子を共有する)、又は縮合(少なくとも1個の結合を共有する)炭素環式環系における、飽和又は部分的不飽和炭素環式環を含む基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、可能であれば、C-結合であっても、ヘテロ原子結合(例えば、窒素原子を経由して)であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4,1,0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル及び糖等を含むが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、非置換ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基の両方を含む。「C₃〜C_nヘテロシクロアルキル」という用語(式中、nは、4から15の整数である)は、少なくとも1個の上で定義されているヘテロ基又は原子を含む、環構造において3から指示されている「n」個の原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。炭素の数が特に指定されていない場合、本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」基は、環構造において少なくとも3個、かつ8個以下の炭素原子を有する。

【0068】

「アリール」及び「アリール環」という用語は、共役単環式又は多環式系(縮合した、又は縮合していない)において「4n+2」個のπ(パイ)電子(式中、nは、1から3の整数である)を有し、6〜14個の環原子を有する芳香族基を指す。多環式環系は、少なくとも1つの芳香族環を含む。アリールは、直接的に結合しても、C₁〜C₃アルキル基を経由して接続してもよい(アリールアルキル又はアラルキルとも呼ばれる)。アリール基の例は、フェニル、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、トリル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、アズレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル等を含むが、それらに限定されない。アリールという用語は、非置換アリール基及び置換アリール基の両方を含む。「C₆〜C_nアリール」という用語(式中、nは、6から15の整数である)は、少なくとも1個の上で定義されているヘテロ基又は原子を含む、環構造において6から指示されている「n」個の原子を有するアリール基を指す。

【0069】

「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」という用語は、共役単環式又は多環式系(縮合した、又は縮合していない)において「4n+2」個のπ(パイ)電子(式中、nは、1から3の整数である)を有し、1から6個のヘテロ原子(例えばN、O、S)、又はそのようなヘテロ原子を含有する基(例えばNH、NR_x(R_Xは_、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルである)、SO等)を含む5〜14環員を有する芳香族基を指す。多環式環系は、少なくとも1つのヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリールは、直接結合しても、C₁〜C₃アルキル基を経由して接続してもよい(ヘテロアリールアルキル又はヘテロアラルキルとも呼ばれる)。ヘテロアリール基は、可能であれば、C-結合であっても、ヘテロ原子結合(例えば、窒素原子を経由して)であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、イソクロメニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノロニル、イソキノロニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニイル、ジベンゾフラニル等を含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールという用語は、非置換ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基の両方を含む。「C₅〜C_nヘテロアリール」という用語(式中、nは、6から15の整数である)は、少なくとも1個の上で定義されているヘテロ基又は原子を含む、環構造において5から指示されている「n」個の原子を有するヘテロアリール基を指す。

【0070】

「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基を含む。ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4αH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニイル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフ
ェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル等を含むが、それらに限定されない。ヘテロ環という用語は、非置換ヘテロ環式基及び置換ヘテロ環式基の両方を含む。

【0071】

本明細書で使用されている「アミン」又は「アミノ」という用語は、式-NR^aR^b(式中、R^a及びR^bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、又は、R^a及びR^bは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する)の非置換又は置換部分を指す。アミノという用語は、窒素原子が、少なくとも1個の炭素又はヘテロ原子に共有結合している化合物又は部分を含む。したがって、本明細書で使用されている「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、自らに結合したそれぞれ1個、及び少なくとも2個のC₁〜C₆アルキル基を有するアミン基を意味する。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」という用語は、窒素が、それぞれ少なくとも1個又は2個のアリール基に結合している基を含む。「アミド」又は「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物又は部分を含む。アシルアミノという用語は、本明細書で定義されているアシル基に直接結合しているアミノ基を指す。

【0072】

「ニトロ」という用語は、-NO₂を意味し、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素置換基を指し、「チオール」、「チオ」又は「メルカプト」という用語は、SHを意味し、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、-OHを意味する。「アルキルチオ」という用語は、自らに結合したスルフヒドリル基を有するアルキル基を指す。適切なアルキルチオ基は、1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する基を含む。本明細書で使用されている「アルキルカルボキシル」という用語は、自らに結合したカルボキシル基を有するアルキル基を意味する。

【0073】

本明細書で使用されている「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」という用語は、自らに結合した酸素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、1〜約6個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ等を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基等を含む。アルコキシという用語は、非置換又は置換アルコキシ基の両方、並びに過ハロゲン化アルキルオキシ基を含む。

【0074】

「カルボニル」又は「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子に接続する炭素を含有する化合物及び部分を含む。カルボニルを含有する部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含む。

【0075】

「アシル」という用語は、炭素原子を介して水素に結合しているカルボニル基(すなわち、ホルミル)、脂肪族基(C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルケニル、C₁〜C₆アルキニル、例えばアセチル)、シクロアルキル基(C₃〜C₈シクロアルキル)、ヘテロ環式基(C₃〜C₈ヘテロシクロアルキル及びC₅〜C₆ヘテロアリール)、芳香族基(C₆アリール、例えばベンゾイル)等を指す。アシル基は、非置換又は置換アシル基(例えばサリチロイル)であってよい。

【0076】

「置換」又は「で置換される」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の容認される価数に従い、置換により安定な化合物、すなわち、例えば再配置、環化、脱離等により自発的に変換をきたさない化合物が生じるという暗黙の条件を含むことは理解されるべきである。本明細書で使用されている、「置換される」という用語は、有機化合物の許容される置換基すべてを含むことを意味する。広義の態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環状、分岐状及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、1個又は複数であり得る。「置換される」という用語は、先述の基のいずれかに関連する場合、1つ又は複数の位置において、置換基、例えばアシル、アミノ(単純なアミノ、モノ及びジアルキルアミノ、モノ及びジアリールアミノ並びにアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(カルバモイル及びウレイドを含む)、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノカルボニル、モノ及びジアルキルアミノカルボニル、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオカルボニル、チオカルボキシレート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、オキソ、グアニジン、イミノ、ホルミル等で置換されている基を指す。上の置換基のいずれかは、許容される場合、例えば、基が、アルキル基、アリール基、又はその他を含有する場合、更に置換され得る。

【0077】

「溶媒和物」という用語は、有機又は無機を問わず、化合物と1個又は複数の溶媒分子の物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。ある例では、溶媒和物は、例えば、1個又は複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。模範的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、メタノレート、ヘミエタノレート等を含むが、それらに限定されない。

【0078】

化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される化合物の塩を意味する。本明細書で定義されている未変化体の遊離酸及び塩基の生物学的有効性、並びに性質を保つ、若しくは改善する、又は、分子上で、本質的に塩基性、酸性若しくは荷電した官能基を活用し、生物学的に、又はその他の点で望ましくないことがない化合物の塩が望ましい。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66、1〜19頁(1977年)でも記載されている。そのような塩の非限定的な例は、以下を含む。
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、カルボネート形成剤を添加することにより、塩基性若しくは正に荷電した官能基上で形成される酸付加塩等、又は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、t-ブチル酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナプタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボン(パモ)酸、パルモイック酸、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成される酸付加塩、
(2)酸性プロトンが未変化体に存在する場合に形成される塩基付加塩は、アルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム)若しくは他の金属イオン、例えばアルミニウム、亜鉛、鉄等を含む金属イオンにより置き換えられる、又は、有機塩基、例えばアンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン、プロカイン、コリン、リジン等に配位する。

【0079】

薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する未変化体から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中で、化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸を反応させることにより調製される。塩は、化合物の最終単離若しくは精製中にin situで、又は、遊離酸又は塩基形態の化合物と、対応する望ましい塩基若しくは酸を別々に反応させること、並びに、このように形成された塩を単離することにより調製され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらが「分子内塩」であるため、アニオン性基に共有結合したカチオン性基を含有する両性イオン化合物も含む。本明細書に記載されている化合物の酸、塩、塩基、並びに他のイオン性及び非イオン性形態のすべてが包含されるように意図されていることは理解されるべきである。例えば、化合物が、本明細書において酸として示されている場合、化合物の塩の形態も包含される。同じく、化合物が塩として示されている場合、酸及び/又は塩基形態も包含される。

【0080】

「Aベータ」、「Aβ」、「β-アミロイド」及び「アミロイド-β」という用語は、本明細書では、例えば37、38、39、40、41、42及び43個のアミノ酸のペプチドを含む、ベータ-セクレターゼにより媒介されるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の開裂から生じ、ベータ-セクレターゼ開裂部位から37、38、39、40、41、42又は43個のアミノ酸へと伸張している任意のペプチドを指すように互換的に使用される。上のペプチドの他の形態、例えば、N-末端切断種、例えばピログルタミン型pE3-40、pE3-42、pE3-43、pE11-42、pE11-43等も含まれる。命名の便宜上、「Aβ_1-42」は、本明細書では「Aβ(1-42)」又は単に「Aβ₄₂」と呼ばれることもある(本明細書で論じられている他の任意のアミロイドペプチドについても同じ)。本明細書で使用されている、「Aベータ」、「Aβ」、「β-アミロイド」及び「アミロイド-β」という用語は同義であり、APPのβ-及びγ-開裂部位間における配列の切断及び非切断ペプチド種を総称する。

【0081】

「アミロイド-β疾患」及び「アミロイド-β関連疾患」という用語は、軽度認知欠陥(MCI)、血管性認知症、早発型アルツハイマー病、散発性(非遺伝性)アルツハイマー病及び家族性(遺伝性)アルツハイマー病を含むアルツハイマー病、加齢に伴う認知機能減退、脳アミロイド血管症(CAA)、遺伝性脳出血、老人性認知症、ダウン症候群、変性認知症、血管及び変性原因が混在する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病に関連する認知症、封入体筋炎(IBM)、並びに加齢に伴う黄斑変性(ARMD)を含むが、それらに限定されないアミロイド-βに関連する多様な疾患及び状態を指すように使用される。

【0082】

本明細書で使用されている「AUC」は、化合物を対象に投与した後の時間に応じて、対象からの生体試料における化合物の濃度を表す曲線下面積を指す。そのような生体試料の非限定的な例は、生物学的流体、例えば血漿、血液、脳脊髄液(CSF)及び唾液、器官ホモジネート、例えば脳及び肝臓ホモジネート等を含む。AUCは、様々な時間間隔で、方法、例えば、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)を使用して、生体試料、例えば血漿、血液、CSF又は脳ホモジネートにおける化合物の濃度を測定すること、及び、濃度対時間曲線下の面積を計算することにより決定できる。薬物濃度対時間曲線からAUCを計算する適切な方法は、当業界で周知である。本開示に関連性があるものとして、3APSのAUCは、本明細書に記載されている化合物を対象に経口投与した後で、対象の血漿、血液、CSF又は脳ホモジネート3APSの濃度を測定することにより決定できる。

【0083】

「バイオアベイラビリティ」は、化合物又はそのプロドラッグを対象に投与した後での、対象の全身循環に達する化合物の速度及び量を指し、これは、例えば、化合物に対する血漿又は血中濃度対時間プロファイルを評価することにより判定できる。血漿又は血中濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメータは、曲線下面積(AUC)、最高血中濃度到達時間(T_max)、及び最大化合物濃度(C_max)を含む。「C_max」は、ある用量の化合物を対象に投与した後での、対象の生体試料における化合物の最高濃度である。「T_max」は、ある用量の化合物を対象に投与した後での、対象の生体試料における化合物の最高濃度(C_max)までの時間である。バイオアベイラビリティは、静脈内(IV)投与後における化合物のAUCに対する、特定の投与様式(例えば経口)に対しての化合物のAUCの割合における比を指すF(%)として表現されることが多い。

【0084】

「生物学的等価性」は、同等な用量の作用剤を患者に投与した後における、治療剤、例えば化合物を吸収する速度及び規模の等価性を指す。本明細書で使用されている、2つの血漿又は血中濃度プロファイルは、2つのプロファイルの平均反応の比に対する90%信頼区間が、0.8及び1.25の限度内である場合、生物学的に等価である。平均反応は、プロファイルの特性パラメータ、例えばC_max、T_max又はAUCの少なくとも1つを含む。

【0085】

本明細書で使用される「有効量」という用語は、単一又は複数回用量を対象に投与した場合、対象において望ましい治療、診断又は予後効果を示す治療剤、例えば化合物の量又は用量を指す。有効量は、公知の技術を使用して、主治医又は診断医により、及び、類似した状況下で得られた観察結果により容易に決定できる。投与される化合物の有効量又は用量を決定する場合、対象の体格、年齢、及び全般的健康、関与する特定の疾患、関与の程度、又は処置される疾患若しくは状態の重症度、個々の対象の反応、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、並びに他の関連性がある問題を含むが、それらに限定されないいくつかの要因が考えられる。

【0086】

本明細書で使用されている、「3APSの治療的生体内分布」という用語は、3APS治療活性に影響を与える3APSの1つ又は複数の薬物動態学的パラメータを指す。そのような薬物動態学的(PK)パラメータの例は、3APSのバイオアベイラビリティ、3APSのAUC、脳の3APSレベル、CSFの3APSレベル、3APSのC_max、3APSのT_max及び/又は3APSの生体吸収等を含むが、それらに限定されない。

【0087】

いくつかの実施形態では、3APSの治療効能は、3APSの治療的生体内分布を向上させることにより、例えば、非同位体濃縮3APS又はそのプロドラッグ投与と比較して、投与後に、3APSのバイオアベイラビリティを向上させること、3APSの安定性を向上させること、3APSの代謝を低下させること、及び/又は3APSの他の薬物動態学的パラメータを向上させることにより、向上できる。

【0088】

本明細書で使用されている、「向上した(increased)3APSの治療有効性/効能(又は同類の用語、例えば、それを向上させること(increasing)、その向上(increase in))」及び、「増強した(enhanced)3APSの治療有効性/効能(又は同類の用語、例えば、それを増強させること(enhancing)、その増強(enhancement))」という用語は、例えば、上の「3APSの治療的生体内分布」で挙げられた1つ又は複数のパラメータにより測定され、対象、例えば、動物又はヒトに投与される場合、例えば、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、125%等、又は更にそれ超、例えば、2倍若しくは4倍、又は更にそれ超向上した3APSの有効性を指し、この向上は、非同位体濃縮3APSの同一の等モル用量に対する。いくつかの実施形態では、そのような%の向上は、2016年4月13日に公開された米国特許出願公開第2006-0079578号の表3の配合における、経口的に投与される3APSについても達成される。有効性は、例えば疾患、例としてアルツハイマー病の特性に対する効果、例えば、脳におけるプラーク若しくはAD負荷量の減少、又は選択された疾患兆候、例えば、記憶喪失、認知、論理的思考、判断、方向感覚等の改善によっても測定できる。そのような効果は、認知テスト、例えばADAS-COG、MMSE、CDR等を使用して測定できる。そのような疾患の特性に対する効果を測定する方法の詳細に関しては、2016年4月13日に公開された米国特許出願公開第2006-0079578号を参照されたい。

【0089】

「3APSの代謝を弱める(lessening)こと」(又は関連した用語、例えば減少(reduction)、より少なく(less)、低下させること(lowering)、減少させること(reducing)、低下した(lowered))という用語は、3APS代謝、例えば、GI管又は肝臓における3APSの初回通過代謝の程度又は量を、例えば、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、又は更に100%低減することを指し、この低減は、同一の等モル用量の非同位体濃縮3APSが投与される場合に発生する、3APS代謝の程度又は量に対する。いくつかの実施形態では、そのような%の低減は、2016年4月13日に公開された米国特許出願公開第2006-0079578号の表3における配合の、経口的に投与される3APSについても達成され得る。

【0090】

「3APSの副作用の抑制」という用語は、3APSの量、又は、1つ若しくは複数の副作用の重症度を、例えば、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%若しくは99.9%、又は更に100%低減することを指し、この低減は、同一の等モル用量の非同位体濃縮3APSが投与される場合に呈される、3APSの量又は副作用の重症度に関する。いくつかの実施形態では、そのような%の低減は、2016年4月13日に公開された米国特許出願公開第2006-0079578号の表3の配合における経口的に投与される3APSについても達成される。より一般的には、弱める、増加する等という用語は、本明細書の文脈においては、例えば、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、125%、又は更にそれ超、例えば2倍若しくは4倍、又は更にそれ超の割合の変化を指す。

【0091】

いくつかの実施形態では、3APSのAUCは、本発明の化合物の投与により、同一の等モル用量の非同位体濃縮3APS又はそのプロドラッグの投与と比較して、少なくとも約20%増加する。いくつかの実施形態では、3APSの経口AUCは、本発明の化合物の投与により、同一の等モル用量の非同位体濃縮3APS又はそのプロドラッグの経口投与と比較して、少なくとも約20%増加する。他の実施形態では、AUCは、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約25%、少なくとも約30%又は少なくとも約40%増加する。

【0092】

2016年4月13日に公開された米国特許出願公開第2006-0079578号の内容は、参照により、とりわけ、本明細書で提供される化合物を投与することにより達成される効果に基づいて比較を行うために、その中の薬物動態学的データ(例えば、その中の実施例1及び表3におけるデータ)を含めて全体を本明細書に組み込む。

【0093】

「薬学的に許容される」は、この用語が説明する薬物、医薬、不活性成分等が、妥当な利益/危険性比に見合った、過度の毒性、配合禁忌、不安定性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適していることを指す。これは、好ましくは、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は、米国薬局方若しくは一般的に認識された薬局方に挙げられる規制当局によって承認された、又は承認可能な化合物又は組成物を指す。

【0094】

「薬学的に許容されるビヒクル」は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。

【0095】

「医薬組成物」は、少なくとも1つの化合物、及び、化合物と共に患者に投与される少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルを指す。

【0096】

「防止すること(Preventing)」又は「防止(prevention)」は、疾患又は障害に罹る危険性(又は罹患性)の尤度の少なくとも低下を指すように意図されている(すなわち、疾患に曝露し得る、又は罹りやすくなり得るが、疾患の症状をまだきたしていない、又は提示していない患者において疾患の臨床症状の少なくとも1つが発症しないようにする)。

【0097】

任意の疾患又は障害の「処置すること(Treating)」又は「処置(treatment)」は、いくつかの実施形態では、少なくとも1つの疾患又は障害を改良することを指す(すなわち、疾患、又はその臨床症状の少なくとも1つの発症を停止又は抑制する)。ある実施形態では「処置すること」又は「処置」は、患者により識別可能又は不可能なことがある、少なくとも1つの物理的パラメータを改良することを指す。ある実施形態では、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方で阻害することを指す。ある実施形態では、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の発病を遅延させることを指す。「処置すること」という用語は、任意の客観的又は主観的パラメータ、例えば鎮静、軽減、症状を抑制すること、又は、対象に対して怪我、病変若しくは状態をより耐容性にすること、変性若しくは減退の速度を遅くすること、変性の最終点をさほど消耗させないこと、対象の身体的又は精神的安定を改善すること、或いは、いくつかの状況において、認知症の発病を防止することを含む、怪我、病変又は状態の処置又は改良におけるいずれかの成功の兆しを指す。症状の処置又は改良は、理学的検査、精神医学的評価、又は認知テスト、例えばCDR、MMSE、DAD、ADAS-Cog又は当業界で公知の別のテストの結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。例えば、本発明の方法は、認知の減退する速度を遅くする、又は規模を弱めることにより、対象の認知症を正しく処置できる。

【0098】

「治療有効量」は、疾患を処置又は防止するために患者に投与される場合に、疾患のそのような処置又は防止を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置又は防止される疾患を有する患者の年齢、体重等に応じて変化する。

【0099】

「プロドラッグ」という用語及び等価な表現は、in vitro又はin vivoで、直接的に、又は間接的に活性型に変換され得る作用剤を指す(例えば、R. B. Silverman、1992年、「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press、第8章。Bundgaard, Hans編、Neth.(1985年)、「Design of Prodrugs」. 360頁、Elsevier、Amsterdam。Stella, V.、Borchardt, R.、Hageman, M.、Oliyai, R.、Maag, H.、Tilley, J.(編)(2007年)、「Prodrugs:Challenges and Rewards」、XVIII、1470頁、Springerを参照されたい)。プロドラッグを使用して、生体内分布、又は、特定の作用剤に対する薬物動態を変えることができる(例えば、典型的には、プロテアーゼの反応部位に入らない作用剤を可能にする)。化合物を修飾してプロドラッグを形成するために、幅広い基、例えば、エステル、エーテル、リン酸塩等が使用されている。プロドラッグが対象に投与される場合、基は、酵素的又は非酵素的に、還元的に、酸化的に若しくは加水分解的に、又は別の方法で開裂されて、活性型が明らかになる。本明細書で使用されている、「プロドラッグ」は、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容される溶媒和物、並びに、先述のいずれかの結晶形態を含む。プロドラッグは、必ずではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性なことが多い。

【0100】

「エステル」という用語は、式RCOOR(カルボン酸エステル)又は式RSO₃R'(スルホン酸エステル)(式中、R基は、例えば3APSであってもその3-アミノプロパン部分であってもよく、R'基は、別の有機基であってよい)により表すことができる化合物を指す。これらの化合物は、通常は、カルボン酸又はスルホン酸とアルコールの間の、水の脱離を通常伴う反応によりそれぞれ形成される。

【0101】

「アミノ酸」という用語は、一般的に、カルボン酸基及びアミン基の両方を含む有機化合物を指す。「アミノ酸」という用語は、「天然」及び「非天然」又は「天然ではない」アミノ酸の両方を含む。更に、アミノ酸という用語は、O-アルキル化又はN-アルキル化アミノ酸、並びに、窒素又は酸素を含有する側鎖(例えばLys、Cys又はSer)を有し、窒素又は酸素原子がアシル化又はアルキル化しているアミノ酸を含む。アミノ酸は、純粋L又はD異性体であっても、ラセミ混合物を含む(がそれに限定されない)L及びD異性体の混合物であってもよい。

【0102】

「天然アミノ酸」という用語及び等価な表現は、天然に存在するタンパク質に普通に見出されるL-アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、β-アラニン(β-Ala)及びγ-アミノ酪酸(GABA)を含むが、それらに限定されない。

【0103】

「非天然アミノ酸」という用語は、D型、並びにα-及びβ-アミノ酸誘導体を含む、天然アミノ酸の任意の誘導体を指す。「非天然アミノ酸」及び「天然ではないアミノ酸」という用語は、本明細書で互換的に使用される。あるアミノ酸、例えば、本明細書で天然ではないアミノ酸として分類されるヒドロキシプロリンは、ある生物又は特定のタンパク質内で、自然に見出され得ることは注目される。ペプチドの固相合成に即時使用するのに適切な、多くの異なる保護基を有するアミノ酸が市販されている。最も普通な天然に存在するアミノ酸20種に加えて、以下の天然ではないアミノ酸及びアミノ酸誘導体の例は、本発明に従って使用され得る(丸括弧内は広く普及した略語)。2-アミノアジピン酸(Aad)、3-アミノアジピン酸(β-Aad)、2-アミノ酪酸(2-Abu)、α,β-デヒドロ-2-アミノ酪酸(8-AU)、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(ACPC)、アミノイソ酪酸(Aib)、3-アミノイソ酪酸(β-Aib)、2-アミノ-チアゾリン-4-カルボン酸、5-アミノ吉草酸(5-Ava)、6-アミノヘキサン酸(6-Ahx)、2-アミノヘプタン酸(Ahe)、8-アミノオクタン酸(8-Aoc)、11-アミノウンデカン酸(11-Aun)、12-アミノドデカン酸(12-Ado)、2-アミノ安息香酸(2-Abz)、3-アミノ安息香酸(3-Abz)、4-アミノ安息香酸(4-Abz)、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸(スタチン、Sta)、アミノオキシ酢酸(Aoa)、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸(ATC)、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸(ACHPA)、パラ-アミノフェニルアラニン(4-NH₂-Phe)、2-アミノピメリン酸(Apm)、ビフェニルアラニン(Bip)、パラ-ブロモフェニルアラニン(4-Br-Phe)、オルト-クロロフェニルアラニン(2-C₁-Phe)、メタ-クロロフェニルアラニン(3-Cl-Phe)、パラ-クロロフェニルアラニン(4-C₁-Phe)、メタ-クロロチロシン(3-C₁-Tyr)、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、tert-ブチルグリシン(TLG)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、デスモシン(Des)、2,2-ジアミノピメリン酸(Dpm)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,4-ジアミノ酪酸(Dbu)、3,4-ジクロロフェニルアラニン(3,4-C_1-2-Phe)、3,4-ジフルオロルフェニルアラニン(3,4-F₂-Phe)、3,5-ジヨードチロシン(3,5-I₂-Tyr)、N-エチルグリシン(EtGly)、N-エチルアスパラギン(EtAsn)、オルト-フルオロフェニルアラニン(2-F-Phe)、メタ-フルオロフェニルアラニン(3-F-Phe)、パラ-フルオロフェニルアラニン(4-F-Phe)、メタ-フルオロチロシン(3-F-Tyr)、ホモセリン(Hse)、ホモフェニルアラニン(Hfe)、ホモチロシン(Htyr)、ヒドロキシリジン(Hyl)、アロ-ヒドロキシリジン(aHyl)、5-ヒドロキシトリプトファン(5-OH-Trp)、3-又は4-ヒドロキシプロリン(3-又は4-Hyp)、パラ-ヨードフェニルアラニン(4-I-Phe)、3-ヨードチロシン(3-I-Tyr)、インドリン-2-カルボン酸(Idc)、イソデスモシン(Ide)、アロ-イソロイシン(a-Ile)、イソニペコチン酸(Inp)、N-メチルイソロイシン(Melle)、N-メチルリジン(MeLys)、メタ-メチルチロシン(3-Me-Tyr)、N-メチルバリン(MeVal)、1-ナフチルアラニン(1-Nal)、2-ナフチルアラニン(2-Nal)、パラ-ニトロフェニルアラニン(4-NO₂-Phe)、3-ニトロチロシン(3-NO₂-Tyr)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、オルト-ホスホチロシン(H₂PO₃-Tyr)、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸(Oic)、ペニシラミン(Pen)、ペンタフルオロフェニルアラニン(F₅-Phe)、フェニルグリシン(Phg)、ピペコリン酸(Pip)、プロパルギルグリシン(Pra)、ピログルタミン酸(PGLU)、サルコシン(Sar)、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Tic)、チエニルアラニン及びチアゾリジン-4-カルボン酸(チオプロリン、Th)。

【0104】

複数の置換基が、構造に結合していると指し示されている場合、置換基は、同一であっても異なっていてもよいことは理解されるべきである。したがって、例えば「任意選択で、1、2又は3個のR_q基で置換されているR_m」は、R_mが、1、2又は3個のR_q基で置換されており、R_q基は、同一であっても異なっていてもよいことを指し示す。

【0105】

同位体濃縮化合物
同位体濃縮は、所定の元素の同位体の相対的存在比が変わり、ひいては、ある特定の同位体として、濃縮した(すなわち増加した)元素のある形態が生成され、他の同位体の形態として、減少又は激減することによるプロセスである。本明細書で使用されている「同位体濃縮」化合物又は誘導体は、1つ又は複数の特定の同位体形態が増加した、すなわち、1つ又は複数の特定の同位体として、1つ又は複数の元素が濃縮した(すなわち、増加した)化合物を指す。一般的に、同位体濃縮化合物又は誘導体では、化合物の特定の位置で、元素の特定の同位体形態が増加する。しかし、化合物において同位体形態の2つ以上の元素が増加し得ることは、理解されるべきである。更に、同位体濃縮化合物は、特定の同位体1つ超、元素1つ超、又はその両方について濃縮した同位体濃縮形態の混合物であり得る。

【0106】

通常の条件下で、重水素(D又は²H)(質量が通常の同位体のもののおよそ2倍である、水素の安定な同位体)、窒素-15(¹⁵N)、炭素-13(¹³C)、酸素-18(¹⁸O)及び酸素-17(¹⁷O)の天然存在比は、それぞれ0.016%、0.37%、1.11%、0.204%及び0.037%である。本明細書で使用されている「同位体濃縮」化合物又は誘導体は、天然存在比の同位体形態より高いレベルの同位体形態を所有する。同位体濃縮のレベルは、特定の同位体形態の天然存在比に応じて変化させる。いくつかの実施形態では、化合物についての、又は化合物における元素についての同位体濃縮のレベルは、約2から約100モルパーセント(%)、例えば、約2%、約5%、約17%、約30%、約51%、約83%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98%超、約99%又は100%であり得る。一実施形態では、本発明の同位体濃縮化合物(例えば、3APS、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物等)における同位体濃縮のレベルは、約5%以上、又は約10%以上である。別の実施形態では、本発明の同位体濃縮化合物(例えば、3APS、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物等)における同位体濃縮のレベルは、約20%以上、又は約50%以上である。更に別の実施形態では、本発明の同位体濃縮化合物(例えば、3APS、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物等)における同位体濃縮のレベルは、約75%以上、又は約90%以上である。更に別の態様では、本発明の同位体濃縮化合物(例えば、3APS、式(I)〜(VI)のいずれかの化合物等)における同位体濃縮のレベルは、約95%以上、又は100%である。特定の化合物、又は化合物の特定の元素についての同位体濃縮のレベルは、化合物の治療効能、治療的生体内分布、バイオアベイラビリティ、代謝、安定性、及び/又は薬物動態学的プロファイルを改善する目的で、化合物のいくつかの性質、例えば化学的、薬物動態学的及び治療プロファイルに基づいて選択されることは理解されるべきである。

【0107】

本明細書で使用されている「天然存在比の元素」及び「天然存在比の原子」は、自然に最も多く見出される原子質量をそれぞれ有する元素又は原子を指す。例えば、天然存在比の水素は、¹H(プロチウム)であり、天然存在比の窒素は、¹⁴Nであり、天然存在比の酸素は、¹⁶Oであり、天然存在比の炭素は、¹²Cである等。「非同位体濃縮」化合物は、化合物におけるすべての原子又は元素が、天然存在比の同位体である、すなわち、すべての原子又は元素が、自然に最も多く見出される原子質量を有する化合物である。これは、天然存在比の同位体ではない1つ又は複数の特定の同位体形態について、1つ又は複数の元素が濃縮している同位体濃縮化合物と対照的である。非同位体濃縮化合物は、本明細書で提供される本発明の化合物から排除される。

【0108】

本明細書で使用されている、「本発明の化合物(Compounds of the present invention)」、「本発明の化合物(Compounds of the invention)」という用語及び等価な表現は、本発明の少なくとも1つの目的に有用な、本明細書で提供される同位体濃縮化合物、例えば、構造式、例として(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及び(VI)により包含されるものを指し、本明細書で言及される特定の化合物、例えばTable 1〜4(表1〜4)のもの、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、キレート、水和物及び溶媒和物を含む。

【0109】

本明細書の実施形態は、1つ又は複数の本発明の化合物を排除し得る。いくつかの実施形態では、N-アセチル-3-アミノ-1-プロパンスルホン酸は、本発明の化合物から排除される。

【0110】

当業者に理解されるように、「化合物」の詳述は、塩、エステル、溶媒和物、水和物、酸化物と、その化合物並びに立体異性体若しくは多形形態のいずれかの包摂複合体、又は任意の比の、その化合物のかかる形態のいずれかの混合物を含むように意図される。したがって、本発明のいくつかの実施形態によれば、医薬組成物及び処置方法の文脈に含まれる本明細書に記載されている化合物は、塩形態として提供される。

【0111】

本明細書に記載されている化合物は、1つ若しくは複数のキラル中心、及び/又は二重結合を含有し得るので、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在し得ることは理解されるべきである。本明細書で開示されている化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、又はジアステレオ異性的に純粋)、並びに鏡像異性体及び立体異性体混合物を含む、例証されている化合物の考えられる鏡像異性体及び立体異性体すべてを包含するように意図されている。鏡像異性体及び立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術、例えば、キラルクロマトグラフィー(例えばキラルHPLC)、イムノアッセイ技術を使用して、又は、共有結合(例えばMosherエステル)及び非共有結合(例えばキラル塩)キラル試薬を使用して、それらの成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割して、従来の方法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華により分離され得るジアステレオ異性体混合物をそれぞれ形成でき、キラル塩又はエステルは、従来の手段により交換又は開裂されて、望ましい異性体が回収される。化合物は、エノール形態、ケト形態及びそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性型としても存在し得る。本明細書で描写されている化学構造は、例証されている化合物の考えられる互変異性型すべてを包含することも意図されている。

【0112】

化合物は、非溶媒和形態、並びに水和物形態を含む溶媒和形態として存在し得る。一般に、化合物は、水和されていても溶媒和されていてもよい。ある化合物は、複数の結晶性又は非晶質形態として存在し得る。一般に、物理的形態はすべて、本明細書に包含されるよう意図されている。

【0113】

本明細書で使用される「3APS」という用語は、トラミプロセート、Alzhemed(商標)及びホモタウリンを含む別名でも公知の、化合物における1個又は複数の原子が、同位体濃縮形態であってもそうでなくてもよい3-アミノ-1-プロパンスルホン酸を指す。本明細書で使用されている「3APS」は、いくつの、又はどの原子が同位体濃縮形態であるかに関係なく、同一の構造を有する任意の化合物を指す。例えば、本明細書で使用される「3APS」は、本発明の例のうち、化合物1及び化合物7を指す。

【0114】

本明細書に記載されている化合物は、光学異性体、ラセミ化合物及び他のそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。そうした状況において、単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、すなわち、光学活性体は、不斉合成により、又はラセミ化合物の分割により得られる。ラセミ化合物の分割は、例えば従来の方法、例として分割剤の存在下で結晶化、又は、例としてキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用したクロマトグラフィーにより達成され得る。更に、そのような化合物は、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ-及びE-形態(又はcis及びtrans形態)を含む。様々な互変異性型として、本明細書に記載されている化合物が存在する場合、「化合物」という用語は、化合物の互変異性型すべてを含むように意図されている。そのような化合物は、多形体及び包摂化合物を含む結晶形態も含む。同様に、「塩」という用語は、化合物の互変異性型及び結晶形態すべてを含むように意図されている。

【0115】

本明細書で登場する任意の炭素-炭素二重結合の配置は、便宜上選択されているにすぎず、特定の配置を指定することは意図されていないので、本明細書において自由裁量でEと描写されている炭素-炭素二重結合は、Z、E、又は任意の比率でのその2つの混合物であってよい。

【0116】

本明細書で提供される化合物に関して、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩を含むその塩も包含されることが意図されている。当業者は、多くの塩の形態(例えば、TFA塩、テトラゾリウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩)が考えられ、適切な塩が、当業界で公知の考察に基づいて選択されることを承知する。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び塩基、並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性酸又は塩基から調製される塩を指す。例えば、塩基性窒素を含有する化合物では、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。本発明の化合物に適切な薬学的に許容される酸付加塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等を含むが、それらに限定されない。化合物が、酸性側鎖を含有する場合、本発明の化合物に適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又は、リジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカインから作られる有機塩を含むが、それらに限定されない。

【0117】

組成物
ある実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(I)〜(VI)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、もしく溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、Table 1〜4(表1〜4)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、式(I)〜(VI)のいずれか1つの化合物、若しくはTable 1〜4(表1〜4)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含むが、但し、化合物がN-アセチル-3-アミノ-1-プロパンスルホン酸ではないことが条件である医薬組成物が提供される。

【0118】

医薬組成物の調製は、当業界で公知なように実行できる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000年を参照されたい)。例えば、治療化合物及び/又は組成物は、1つ又は複数の固体又は液体医薬担体物質及び/又は添加剤(又は補助物質)と共に、並びに必要に応じて、治療的又は予防的作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、ヒト又は獣医学の薬として使用できる適切な投与形態又は剤形にする。医薬品は、添加剤も含有し得、その多く、例えばフィラー、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための作用剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤は、当業界で公知である。

【0119】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載されている化合物、並びに、投与様式の性質及び剤形に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分注剤を含む少なくとも1つの成分を含む組成物を意味する。

【0120】

「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている任意の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを意味するように使用される。懸濁剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物を含む。微生物の作用防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確保できる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等も含むことが望ましくなり得る。注入可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより引き起こせる。適切な担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、適切なその混合物、植物油(例えばオリーブ油)及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。賦形剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含む。崩壊剤の例は、デンプン、アルギン酸及びある複合シリケートを含む。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。

【0121】

「薬学的に許容される」という用語は、医学的良識の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わず、妥当な利益/危険性比に見合って、対象、例えば、ヒト及び動物の細胞と接触する使用に適していることを意味する。

【0122】

薬学的に許容される担体は、生理学的に適合可能な任意の、及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含み得る。一実施形態では、担体は、非経口投与に適している。或いは、担体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下又は経口投与に適していることがある。他の実施形態では、担体は、局所投与、又は吸入による投与に適している。薬学的に許容される担体は、無菌水溶液又は分散体、及び、注入可能な無菌溶液又は分散体を即時調製するための無菌粉末を含む。医薬活性物質に対するそのような媒体及び作用剤の使用は、当業界で周知である。任意の従来の媒体又は作用剤が活性化合物と混合できない場合を除き、本明細書で提供される医薬組成物におけるその使用が想定される。補助活性化合物も、組成物に組み込まれる。例えば、本明細書で提供される医薬組成物は、以下に論じられている少なくとも1つの追加のアルツハイマー病治療薬を更に含み得る。

【0123】

本明細書で提供される医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー塗装錠剤、糖コーティング錠剤、粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性若しくは油性液剤、シロップ剤、エマルション剤又は懸濁剤の形態で経口的に、或いは、例えば坐剤の形態で直腸的に投与され得る。投与は、注入又は注射用液剤の形態で、非経口、例えば皮下、筋肉内又は静脈内でも実行できる。他の適切な投与形態は、例えば軟膏剤、クリーム剤、チンキ剤、スプレー剤若しくは経皮的治療系の形態の経皮若しくは局所投与、又は経鼻スプレー剤若しくはエアロゾル混合物の形態の吸入投与、又は例えば、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはウエハ剤である。

【0124】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与に適している。例えば、医薬組成物は、ハードシェルゼラチンカプセル剤、ソフトシェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、ペレット剤、トローチ剤又は糖衣錠剤の形態であってよい。或いは、医薬組成物は、液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油液体エマルション剤、油中水液体エマルション剤、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態であってよい。医薬組成物は、腸溶性コーティングされていてもいなくてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、制御放出、例えば、遅延又は延長放出に向けて配合される。

【0125】

更なる実施形態では、化合物及びその組成物は、複数回投与形態、すなわち、経口投与用の1つ又は複数のビーズ又はミニタブレット群を含む、複数の微粒子剤形の形態(例えば、回転錠剤プレスを使用して調製したハードゼラチンカプセル剤又は従来の錠剤)で配合され得る。従来の錠剤は、胃の中に入ると急速に分散する。1つ又は複数のコーティングしたビーズ又はミニタブレット群は、従来の錠剤に適切な賦形剤(例えば、結合剤、希釈剤/フィラー及び崩壊剤)と共に錠剤に圧縮してよい。

【0126】

化合物及び化合物の組成物の錠剤、丸剤、ビーズ又はミニタブレットは、遅延又は延長放出を含む制御放出の利点がある剤形を得るために、若しくは、胃の酸条件から保護するために、コーティングしてもよく、別の方法で化合してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は、前者を覆うコーティングの形態である。2つの成分は、内側用量の放出を制御するポリマー層により分離できる。

【0127】

ある実施形態では、層は、少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。更なる実施形態では、層は、少なくとも1つの水不溶性ポリマーと組み合わせた少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、少なくとも1つの水溶性ポリマーと組み合わせた少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、細孔形成剤と組み合わせた少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。

【0128】

ある実施形態では、層は、少なくとも1つの水不溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、少なくとも1つの水溶性ポリマーと組み合わせた少なくとも1つの水不溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、細孔形成剤と組み合わせた少なくとも1つの水不溶性ポリマーを含み得る。

【0129】

水溶性ポリマーの代表的な例は、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリエチレングリコール等を含む。

【0130】

腸溶性ポリマーの代表的な例は、セルロース及びその誘導体のエステル(酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)、ポリビニルアセテートフタレート、pH感受性メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー及びセラックを含む。これらのポリマーは、乾燥粉末又は水性分散体として使用され得る。使用できる市販材料の一部は、Rohm Pharma社により製造されたEudragit(LI 00、SI 00、L30D)、Eastman Chemical Co.社のCellacefate(酢酸フタル酸セルロース)、FMC Corp.社のAquateric(酢酸フタル酸セルロース水性分散体)及びShin Etsu K.K.社のAqoat(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水性分散体)の商標名で販売されているメタクリル酸コポリマーである。

【0131】

有用な水不溶性ポリマーの代表的な例は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル(例えば、BASF社のKollicoat SR#30D)、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルアクリレート及びメチルメタクリレート系に基づく中性コポリマー、アクリル及びメタクリル酸エステルと四級アンモニウム基のコポリマー、例えばEudragit NE、RS及びRS30D、RL又はRL30D等を含む。

【0132】

上のポリマーのいずれも、1つ又は複数の薬学的に許容される可塑剤で更に可塑化してよい。可塑剤の代表的な例は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ-n-ブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等又はそれらの混合物を含む。可塑剤は、使用される場合、ポリマーに対して約3から30質量%、より典型的には約10から25質量%を含み得る。可塑剤のタイプ及びその含有量は、ポリマー及びコーティング系の性質(例えば、水性又は溶媒系、溶液又は分散体系、及び全固形分)によって決まる。

【0133】

医薬組成物は、典型的には、製造及び保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は、高い薬物濃度に適切な他の秩序ある構造として配合され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等)、並びに適切なそれらの混合物を含有する溶媒又は分散媒体であってよい。適正な流動性は、例えば、コーティング、例としてレシチンを使用することにより、分散体のケースでは、必要とされる粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、維持され得る。多くのケースでは、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例としてマンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、組成物において、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことにより引き起こされ得る。更に、化合物は、時限放出配合物として、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物として、投与され得る。化合物は、急速な放出から保護する担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出配合物と調製できる。生分解性の、生体適合性があるポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸とポリグリコールのコポリマー(PLG)が使用できる。

【0134】

そのような配合物を調製するための多くの方法は、当業者には一般的に知られている。注入可能な無菌溶液は、活性化合物、例えば本明細書で提供される式(I)〜(VI)の化合物を、必要とされる量で、適切な溶媒中に、必要に応じて、上で列挙されている原料の1つ又はその組合せと組み込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。一般的に、分散体は、塩基性分散媒体及び上に列挙されているものから必要とされる他の原料を含有する活性化合物を無菌ビヒクル中に組み込むことにより調製される。注入可能な無菌溶液を調製するための無菌粉末のケースでは、普通の調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより、その溶液を無菌濾過する前に、活性成分の粉末と任意の追加の望ましい原料が得られる。化合物は、溶解度を増強する1つ又は複数の追加の化合物とも配合できる。

【0135】

投与の容易さ及び投与量の均一性のために、組成物(例えば非経口組成物)を投与単位形態で配合するのは有利なことが多い。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の動物に対する単一投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、望ましい治療効果を生じるように計算された所定の量の活物質を適切な医薬担体と合わせて含有する。本発明の投与単位形態についての詳細は、変化させてよく、(a)治療化合物独自の特性、及び達成される詳細な治療効果、並びに(b)アミロイド-β関連疾患を防止又は処置するためのそのような治療化合物を化合する技術に固有の限定によって定められ、直接的に依存する。投与量は、以下で更に論じられている。

【0136】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている有効量の化合物及び/又は組成物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びに薬学的に許容される担体を含む、アミロイド-β関連疾患を処置又は防止するための医薬組成物が提供される。別の実施形態では、アミロイド-β関連疾患、例えばアルツハイマー病を防止又は処置するための医薬組成物が提供され、組成物は、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びに薬学的に許容される担体を含む。

【0137】

化合物及び組成物を使用する方法
別の態様では、本明細書に記載されている有効量の化合物又は組成物を投与することにより、対象においてアミロイド-β関連疾患を防止又は処置するための方法が提供される。関連した態様では、本明細書に記載されている有効量の化合物又は組成物を投与することにより、それを必要とする対象において、アミロイド-β関連疾患を防止又は処置するための方法が提供される。

【0138】

「対象」という用語は、アミロイド-β関連疾患を有する生体、又は、例えば、遺伝的素因若しくは変異のため、アミロイド-β関連疾患に罹患しやすい、若しくはその危険性がある生体を含む。対象の例は、ヒト、サル、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス及びそれらのトランスジェニック種を含む。「対象」という用語は、一般的に、アミロイド-β関連疾患を特徴とする状態に罹患しやすい動物、例えば哺乳動物、例として霊長類、例としてヒトを含む。動物は、障害に対する動物モデル、例えば、トランスジェニックマウスモデル等であってもよい。

【0139】

いくつかの実施形態では、対象は、本明細書で提供される方法による処置を必要とし、この必要性に基づいて処置を選択される。処置を必要とする対象は、当業界で認識されており、疾患若しくは状態(例えば、軽度認知欠陥(MCI)、アルツハイマー病、認知症)を有する、又は、そのような疾患若しくは状態の症状を有する、又は、そのような疾患若しくは状態の危険性があると同定されている対象を含み、診断、例えば医学的診断に基づいて処置(例えば、疾患若しくは障害、疾患若しくは障害の症状、又は疾患若しくは障害の危険性を直す、治癒する、防止する、軽減する、緩和する、変える、是正する、改良する、改善する又は影響を与える)から利益が得られると予想される。

【0140】

いくつかの実施形態では、対象は、ApoE4+(本明細書では、「ApoE4陽性」又は単に「ApoE4」とも呼ばれる)対象、すなわち、アポリポタンパク質E(ApoE)遺伝子の少なくとも1つのε4対立遺伝子を有する対象である。ApoE4陽性対象は、ApoE4対立遺伝子の1つ又は2つのコピーを保有し得る。アポリポタンパク質E遺伝子のε4対立遺伝子は、遅発性アルツハイマー病(AD)患者には最大の遺伝的危険因子である。少なくとも1つのε4対立遺伝子を有するApoE4+対象は、AD症例の罹病率の50%〜60%を占め、それに対し健常人は25%である。ApoE4+AD患者は、発病年齢の低下、重症度の上昇及びAD進展の促進を提示する。2つのε4対立遺伝子を有する対象は、ADの10%〜14%を占め、より一層活動的な疾患進展を呈する。ε4対立遺伝子は、脳Αβアミロイド堆積を増加させ、CSFタウ及びp-タウを増加させ、認知減退を早める。更に、ApoEのε4対立遺伝子を1つ又は2つ保有する認知症患者は、よりADを有しやすく、臨床研究では、疾患の誤診率が著しく低下した(2%に対し非ApoE4患者で42%)。

【0141】

いくつかの実施形態では、プラセボ群メンバー、歴史的対照と、又は同一の対象で得られた後続のテスト間で比較して、本明細書で提供される化合物及び方法を使用して処置される対象の成績の間に測定可能な差が存在する場合、処置又は防止は、本発明の文脈内である。

【0142】

単体で、又は、投与される1つ若しくは複数の活性化合物と組み合わせて使用される化合物及び/又は組成物の投与量又はその量は、個別のケースによって決まり、恒例により、最適な効果を達成するように個別の状況に適合されることは理解されるべきである。投与間隔及び投与レジメンは、当業者の管理権限内であり、適切な用量は、当技術分野の医師、獣医又は研究者の知識内のいくつかの要因によって決まる(例えば、Wellsら編、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(2000年)、PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、上製本、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif.(2000年)を参照されたい)。例えば、投与間隔及び投与レジメンは、処置される障害の性質及び重症度によって、また、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性、使用される化合物の効能及び作用持続時間、治療が短期か長期か予防的かどうか、並びに/又は、他の活性化合物が治療分子に加えて投与されるかどうかでも決まる。

【0143】

したがって、化合物又は組成物の用量は、使用される化合物の活性、生物学的及び薬物動態学的性質並びに/又は副作用、対象の年齢、体重、全般的健康、性及び食生活、投与時間、投与経路、排出速度、及び適用可能な場合は任意の薬物の組合せ、臨床医が化合物に望む、対象に及ぼす効果と、投与される化合物の性質(例えばバイオアベイラビリティ、安定性、効力、毒性等)を含むが、それらに限定されない多様な要因に応じて変化する。そのような適切な用量は、当業界で公知なように決定できる。本発明の化合物の1つ又は複数がヒトに投与されることになる場合、医師は、例えば、最初は比較的低用量で処方し、続いて、適切な反応が得られるまで用量を増加させてよい。

【0144】

本明細書で提供される組成物に使用するための化合物のそれぞれの用量に対して、詳細な限定はない。模範的な用量は、対象又は試料の質量キログラム当たりミリグラム又はマイクログラム量(例えば、キログラム当たり約50マイクログラムからキログラム当たり約500ミリグラム、キログラム当たり約1ミリグラムからキログラム当たり約100ミリグラム、キログラム当たり約1ミリグラムからキログラム当たり約50ミリグラム、キログラム当たり約1ミリグラムからキログラム当たり約10ミリグラム、又はキログラム当たり約3ミリグラムからキログラム当たり約5ミリグラム)の化合物を含む。追加の模範的な用量は、約5から約500mg、約25から約300mg、約25から約200mg、約50から約150mg、又は約50、約100、約150mg、約200mg、約250mg若しくは約500mgの用量を、また、例えば、1日1回若しくは1日2回で、又はそれより低い若しくは高い量を含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、成人に対する用量の範囲は、一般的に、経口で0.005mgから10g/日である。錠剤、又は個別の単位で用意される他の体裁の形態は、そのような投与量で、又は例えば、5mgから500mg、通常およそ10mgから200mgを含有する複数の同一単位として、有効な化合物(例えば、式I、式II、式III、式IV、式V又は式VI)の量を都合よく含有できる。投与単位(例えば、経口投与単位)は、例えば1から30mg、1から40mg、1から100mg、1から300mg、1から500mg、2から500mg、3から100mg、5から20mg、5から100mg(例えば1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg又は500mg)の本明細書に記載されている化合物を含み得る。

【0146】

いくつかの実施形態では、経口投与のための投与量の範囲は、一般的に、kg体重当たり化合物約0.001mgから約2000mgである。いくつかの実施形態では、経口用量は、kg体重当たり0.01mgから100mg、kg体重当たり0.1mgから50mg、kg体重当たり0.5mgから20mg、又はkg体重当たり1mgから10mgである。いくつかの実施形態では、経口用量は、kg体重当たり化合物5mgである。

【0147】

更なる実施形態では、用量は、約10mgから約1000mgであり、これらの全範囲、及びこれらの間の部分的な範囲、例えば、約10mgから約900mg、約10mgから約800mg、約10から約700mg、約10mgから約600mg、約10mgから約500mg、約10mgから約400mg、約10mgから約300mg、約10mgから約250mg、約10mgから約200mg、約10mgから約150mg、約10mgから約100mg、約10mgから約50mg、約50mgから約900mg、約50mgから約800mg、約50から約700mg、約50mgから約600mg、約50mgから約500mg、約50mgから約400mg、約50mgから約300mg、約50mgから約250mg、約50mgから約200mg、約50mgから約150mg、約50mgから約100mg、約100mgから約900mg、約100mgから約800mg、約100から約700mg、約100mgから約600mg、約100mgから約500mg、約100mgから約400mg、約100mgから約300mg、約100mgから約250mg、約100mgから約200mg、約100mgから約150mg、約150mgから約200mg、約150mgから約250mg、約150から約300mg、約150mgから約400mg、約150mgから約500mg、約200mgから約900mg、約200mgから約800mg、約200から約700mg、約200mgから約500mg、約200mgから約400mg、約200mgから約300mg、約200mgから約250mg、約300mgから約900mg、約300mgから約800mg、約300から約700mg、約300から約600mg、約300mgから約500mg、約300mgから約400mg、約400mgから約900mg、約400mgから約800mg、約400から約700mg、約400から約600mg、約400mgから約500mg、約500mgから約900mg、約500mgから約800mg、約500から約700mg、約500から約600mg、約100mgから約500mg、約100mgから約400mg、約100mgから約300mg又は約100mgから約250mgを含む。ある実施形態では、範囲は、約150mgから約400mgである。

【0148】

なお更なる実施形態では、用量は、10mg、25mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg又は1000mgである。

【0149】

本明細書で提供される化合物及び組成物の投与は、望ましい目的を達成するのに有効な投与量で、また、その期間にわたり、公知の手順を使用して実行できる。投与レジメンは、最適な治療反応を得るように調整できる。例えば、いくつかの分割用量は、1日1回投与でき、又は、用量は、治療状況の急迫事情によって指示されるように、比例的に減少できる。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、対象においてアミロイド-β関連疾患、例えば、アルツハイマー病を防止又は処置するのに十分な有効投与量で投与される。更に、化合物又は組成物は、任意の適切な経路又は手段を使用して、例えば、以下に限定されないが、経口、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、局所若しくは経鼻投与を経由して、吸入を経由して、又は当業界で公知の他の経路を経由して投与され得る。

【0150】

いくつかの実施形態では、化合物の効能は、当業界で公知の認知テスト、例えばADAS-cog(アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール)を使用することで判定され得る。ADASは、アルツハイマー病(AD)の最も重要な症状の重症度を測定するために設計された。ADAS-Cogは、認知の評価を助け、通常の認知機能と欠陥のある認知機能を区別する。認知減退の程度を判定することは、とりわけ有用であり、返答及びスコアに基づいて、当人がアルツハイマー病のどの段階にあるかの評価を助けることができる。ADAS-Cogは、認知機能のゆるやかな改善又は減退を判定するために、臨床トライアルに使用できる。プラセボと比較したADAS-Cogスコアの向上は、認知機能の改善を実証する。

【0151】

本明細書で提供される化合物及び組成物は、上記の適切な様式のいずれかを使用して、1日1回、2回、3回又は4回投与してよい。また、ある実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、数週間続けてよく、例えば、普通、処置は少なくとも2週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間又は104週間続けられる。なお更なる実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、数ヶ月間続けてよく、例えば、普通、処置は少なくとも2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月、12ヶ月、15ヶ月、18ヶ月、20ヶ月又は24ヶ月続けられる。なお更なる実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、無制限に続けてよい。なお更なる実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、ADAS-Cogスコアが約1.5倍から約4.5倍改善するまで続けてよい。いくつかの態様では、スコアにおける改善は、約1.5倍、約2.0倍、約3.5倍、約4.0倍、約4.5倍、約5.0倍、約7.5倍、約10.0倍、約15.0倍である。特定の態様では、改善は、約1.5倍から約10.0倍である。

【0152】

本明細書で提供される化合物及び/又は組成物は、単体で、又は、他の治療と組み合わせて使用され得ることは理解されるべきである。他のアミロイド-β関連疾患治療の非限定的な例は、認知増強剤(例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト)、他のアミロイド-β結合化合物等を含む。したがって、本明細書に記載されている化合物及び/又は組成物は、単体で、又は、店頭で、若しくは処方箋により入手できる1つ又は複数の追加の治療と組み合わせて投与され得る。後者は、本明細書に記載されている化合物及び/又は組成物の投与の前、後又はそれと同時に投与してよい。米国特許出願公開第2005/0031651号(参照により本明細書に組み込む)は、本発明によれば、組み合わせて有用になり得る、「治療薬」の長いが網羅的ではないリストを示している。本明細書で提供される化合物又は医薬組成物と共に使用される治療薬の非限定的な例は、ドネペジル(Aricept(商標))、メマンチン(Namenda(商標))、リバスチグミン(Exelon(商標))、ガランタミン(Reminyl(商標)及びR-フルルビプロフェン(Flurizan(商標))を含むが、それらに限定されないアルツハイマー病(AD)又はその症状の防止又は処置に有用な治療薬である。本発明による化合物及び組成物は、ADを防止又は処置するためのワクチン及び抗体とも組み合わせてよい。

【0153】

キット
本明細書で提供される化合物及び組成物は、任意選択で、容器(例えばパッケージング、箱、バイアル等)を含むキットの一部としてパッケージされ得る。キットは、本明細書に記載されている方法に従って、商業的に使用され得、そのような方法での使用説明書を含み得る。追加のキット成分は、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤又は金属キレート剤を含み得る。追加のキット成分は、純粋組成物として、又は、1つ若しくは複数の追加のキット成分を組み込む水性若しくは有機溶液として提示され得る。キット成分のいずれか又はすべては、任意選択で、緩衝液を更に含む。

【実施例】

【0154】

本発明は、以下の例を参照することでより容易に理解され、これらは、本発明を例証するために示され、いずれの手段でもその範囲を限定するとは解釈されない。

【0155】

特に定義されていない限り、又は文脈からそうではないことが明らかでない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語すべては、本発明が属する当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似した、又は等しい任意の方法及び材料は、本発明の実践又はテストに使用できることは理解されるべきである。

【0156】

本発明の化合物を調製及び使用するための一般的方法。
一般的方法A.3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)ナトリウム塩の調製及び使用。
天然存在比又は同位体濃縮3APSを水に溶解し、続いて1モル等量の水酸化ナトリウムを添加した。混合物を室温(r.t.)にて10min.保持し、濃縮乾固し、真空下で更に乾燥させた。固体残渣は、3APSのナトリウム塩であり、これを以下の合成で精製せずに使用した。

【0157】

一般的方法B.イオン交換樹脂を使用した脱塩。
塩化ナトリウム又は臭化ナトリウム(例えば、2mmol)を含有する粗生成物を、水(例えば5mL)中に溶解し、続いて、Amberlite IR-120(H-form)(2mL)を添加した。混合物を3min.撹拌し、濾過した。樹脂を水(例えば、2mL×3)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、樹脂でもう1回処理した。溶液に残った塩化物又は臭化物イオンがあれば、樹脂を用いて3回目の処理を任意で行った。このようにして得られた水溶液を濃縮乾固し(ロータリーエバポレーター)、更に乾燥させて、無塩生成物を得た。

【0158】

(実施例1)
3-アミノ-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(1)及びナトリウム3-アミノ-3,3-二重水素-1-プロパンスルホネート(1s)の合成。
3-ヒドロキシプロパンニトリル(26.0g、366mmol、1.0eq.)を乾燥THF(50mL)中に溶解した。溶液を、乾燥THF(200mL)中のLiAlD₄(10.0g、238mmol、0.65eq.)の撹拌懸濁剤に滴下添加した。終夜加熱還流した後で、続いて水(4.8mL)、15%NaOH溶液(4.8mL)及び水(14.4mL)をゆっくり添加することにより、反応混合物をr.t.にて加水分解した。混合物を2時間(h)撹拌し、減圧下で濾過した。有機相を濾過により蒸発乾固し、赤色油状物質を得、これを、精製せずに次のステップで使用した。

【0159】

油状物質(10.0g、128mmol、1.0eq.)を、CHCl₃(100mL)中に溶解し、0℃にて撹拌した。撹拌した混合物に、SOCl₂(18.2g、154mmol、1.2eq.)を滴下添加した。混合物を終夜加熱還流し、次いで減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離液として10〜30%MeOH-CH₂Cl₂を使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-クロロ-1,1-二重水素-1-プロピルアミン塩酸塩(10.8g、64.4%)を白色固体として得た。

【0160】

上で得られた白色固体物質(10.0g、76.3mmol、1.0eq.)を、水(50mL)中に溶解し、続いて、Na₂SO₃(9.61g、76.3mmol、1.0eq.)を添加した。混合物を終夜加熱還流し、減圧下で蒸発乾固し、続いて、濃HClを添加した。不溶性物質(NaCl)を濾過により除去し、濾液を慎重に蒸発乾固した。成果物は、H₂O及びEtOHを使用して再結晶化により精製した。固体を濾取し、次いで、乾燥させて、表題化合物(1)を白色固体(9.5g、88.3%)として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 2.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H);¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 22.21, 37.74 (m, CD₂), 47.87; m/z (ES^-) 140.0 (M-H).

【0161】

水(10mL)中の化合物1の溶液に、NaOH(1.0eq.)を添加し、混合物をr.t.にて10min撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、化合物1sを得、これを、精製せずに更なる反応に使用した。

【0162】

(実施例2)
3-((L-アラニル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(2)の合成。
化合物1s(0.30g、1.80mmol、1.0eq.)及びN-Boc-L-アラニン(0.37g、2.0mmol、1.1eq.)を、乾燥DMF(10mL)中で混合し、0℃に冷却し、続いて、0℃にて、DCC(0.56g、2.7mmol、1.5eq.)及びHOBt(0.24g、1.80mmol、1.0eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて、水(2mL)を添加し、更に1時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液の有機相を蒸発乾固した。残留物を20mL水中に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性層を蒸発乾固した。残渣は、10〜30%MeOH-CH₂Cl₂を溶離液として使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ナトリウム3-((N-Boc-L-アラニル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(0.50g、81.3%)を白色固体として得た。この白色固体(0.50g、1.5mmol、1.0eq.)を、1N HCl(10mL)に添加し、混合物を50℃にて2h撹拌し、蒸発乾固した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(上の一般的方法Bに記載されているように)。粗物質を、再結晶化(MeOH及び酢酸エチル)により精製した。固体生成物を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(2)(277mg、87.3%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97-4.07 (m, 1H), 8.34 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 16.47, 23.71, 48.30, 49.10, 170.69; m/z (ES^-) 210.8 (M-H).

【0163】

(実施例3)
3-(L-セリルアミノ)-3,3,-二重水素-1-プロパンスルホン酸(3)の合成。
化合物1s(806mg、5.0mmol、1.0eq.)及びN-Boc-L-セリン(1.03g、5.0mmol、1.0eq)を、DMF(5mL)中で混合し、続いて、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(1.51g、5.0mmol、1.0eq)及びEt₃N(0.77mL)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM、1:4)により精製し、ナトリウム3-((N-Boc-L-セリル)アミノ)-3,3,-二重水素-1-プロパンスルホン酸(800mg、58.0%)を白色固体として得た。固体物質(250mg、0.71mmol、1.0eq.)を、1N HCl水溶液(10mL)中に添加し、混合物をr.t.にて1h撹拌し、減圧下で濃縮した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(上の一般的方法Bに記載されているように)。生成物を真空下で乾燥させ、表題化合物(3)(150mg、92.6%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ ppm 1.84-1.94 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O) δ ppm 23.70, 37.80, 48.30, 54.57, 60.16, 167.59; m/z (ES⁺) 228.9 (M+H).

【0164】

(実施例4)
3-((L-バリル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(4)の合成。
化合物1s(1.63g、10.0mmol、1.0eq。化合物1及び水酸化ナトリウムから調製した)及びN-Boc-L-バリン(2.60g、12.0mmol、1.2eq.)を、乾燥DMF(20mL)中で溶解し、続いて、0℃にて、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、2.47g、12.0mmol、1.2eq.)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、1.35g、10.0mmol、1.0eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて、水(2mL)を添加し、更に1時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液の有機相を蒸発乾固した。残留物を水(20mL)中に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性相を蒸発乾固し、残渣は、溶離液として10〜30%MeOH-CH₂Cl₂を使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ナトリウム3-((N-Boc-L-バリル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸を白色固体(3.2g、88.3%)として得た。

【0165】

上で得られたBoc-保護化合物(3.2g、8.83mmol、1.0eq.)を1N HCl(30mL)中で、50℃にて2h撹拌した。混合物を粗物質に蒸発乾固した。イオン交換樹脂を使用して塩を除去し(一般的方法B)、粗製物は、MeOH及び酢酸エチルを使用して再結晶化により精製した。結晶性固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(4)(1.87g、88.1%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 0.92-1.06 (m, 6H) 1.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 17.01, 17.57, 23.73, 29.80, 48.40, 58.78, 169.18; m/z (ES^-) 239.1 (M-H).

【0166】

(実施例5)
3-((L-フェニルアラニル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(5)の合成。
化合物1s(815mg、5.0mmol、1.0eq.)及びN-Boc-L-フェニルアラニン(1.59g、6.0mmol、1.2eq.)を、乾燥DMF(20mL)中で混合した。混合物を0℃に冷却し、続いて、0℃にて、DCC(1.24g、6.0mmol、1.2eq.)及びHOBt(675mg、5.0mmol、1.0eq.)を添加した。反応混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて、水(2mL)を添加し、次いで1時間撹拌した。固体物質を濾過により除去し、濾液の有機相を蒸発乾固した。残留物を水(20mL)中に溶解し、水溶液を、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性相を分離し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル(溶離液、CH₂Cl₂中メタノール、10から30%)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ナトリウム3-((N-Boc-L-フェニルアラニル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(1.80g、87.7%)を白色固体として得た。この白色固体(1.80g、4.39mmol、1.0eq.)を、1M HBr(20mL)で50℃にて2h処理し、次いで、溶媒を蒸発乾固した。残留物を、再結晶化(EtOH及び酢酸エチル)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物5(1.07g、84.5%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 1.67-1.80 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H), 3.05-3.28 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.47 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 23.44, 36.87, 37.5 (m, CD₂), 48.18, 54.64, 128.04, 129.17, 129.27, 133.86, 168.81; m/z (ES^-) 287.0 (M-H).

【0167】

(実施例6)
3-((L-ヒスチジル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸塩酸塩(6)の合成。
化合物1s(0.93g、5.74mmol、1.0eq.)及びN-Boc-L-ヒスチジン(1.47g、5.74mmol、1.0eq.)を、DMF(10mL)中で混合し、続いて、DPPA(1.74g、1.1eq.)及びEt₃N(0.88mL、1.1eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後で、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM、1:3)により精製し、ナトリウム3-((N-Boc-L-ヒスチジル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(1.4g、60.9%)を白色固体として得た。固体を1N HBr水溶液(10mL)中に添加した。混合物をr.t.にて1h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(6)(1.25g、99.0%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ ppm 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O) δ ppm 23.55, 25.99, 48.21, 52.30, 118.30, 125.91, 134.32, 167.69; m/z (ES⁺) 278.9 (M+H).

【0168】

(実施例7)
3-(¹⁵N-アミノ)-1-プロパンスルホン酸(7)の合成。
封管中のMeOH(10mL)中の1,3-プロパンスルトン(0.61g、5.0mmol、1.0eq.)の溶液に、¹⁵N-標識硫酸アンモニウム(1.0g、7.5mmol、1.5eq.)及びNaOH(0.5g、12.5mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を70℃にて終夜撹拌し、続いて、NaHCO₃(0.63g、7.5mmol、1.5eq.)及び二炭酸ジ-(tert-ブチル)(1.64g、7.5mmol、1.5eq.)を添加した。3h加熱還流した後で、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をMeOHで処理し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲル(溶離液、30%MeOH-DCM)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワックス状固体を得た。この物質を、1N HBr(20mL)で処理し、混合物を50℃にて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を、再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、3-(¹⁵N-アミノ)-1-プロパンスルホン酸(7)(398mg、56.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 2.06-2.16 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 22.23, 38.17 (d, J = 5.0 Hz), 47.82; m/z (ES⁺) 140.8 (M+H).

【0169】

(実施例8)
3-(L-バリル-(¹⁵N-アミノ))-1-プロパンスルホン酸(10)の合成。
封管中の20mL MeOH/H₂O(1:1)中の1,3-プロパンスルトン(1.22g、10.0mmol、1.0eq.)の溶液に、¹⁵N-標識硫酸アンモニウム(2.0g、15.0mmol、1.5eq.)及びNaOH(1.0g、25mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を70℃にて終夜撹拌し、続いて、トリエチルアミン(1.51g、15.0mmol、1.5eq.)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(3.27g、15.0mmol、1.5eq.)を添加した。3h加熱還流した後で、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をMeOHで処理し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲル(溶離液、30%MeOH-DCM)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワックス状固体を得た。この物質を1N HCl(30mL)で処理し、混合物を50℃にて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物3-(¹⁵N-アミノ)-1-プロパンスルホン酸(7)は、更なる精製をせずに次のステップで使用した。

【0170】

10mL H₂O中の化合物7の溶液に、NaOH(0.4g、10.0mmol、1.0eq.)を添加し、混合物をr.t.にて10min撹拌した。混合物を蒸発乾固して、7のナトリウム塩を得、これを、更なる精製をせずに次のステップで使用した。

【0171】

7のナトリウム塩(上で得た)及びN-Boc-L-バリン(3.26g、15.0mmol、1.5eq.)を、乾燥DMF(30mL)中で混合し、0℃に冷却し、続いて、DCC(3.09g、15.0mmol、1.5eq.)及びHOBt(1.35g、10.0mmol、1.0eq.)を添加した。反応混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて、水(2mL)を添加し、1h撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液の有機層を蒸発乾固した。残留物を20mL水中に溶解し、水溶液を、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性相を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲル(溶離液、10から30%MeOH/CH₂Cl₂)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ワックス状固体を得、これを1N HCl(30mL)で処理し、50℃にて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固し、イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(一般的方法B)。残留物を、再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(10)(1.23g、51.4%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 0.99-1.08 (m, 6H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 16.97, 17.54, 23.88, 29.77, 38.03 (d, J = 8.8 Hz), 48.39, 58.74 (d, J = 8.8 Hz), 169.13 (d, J = 17.5 Hz); m/z (ES^-) 237.9 (M-H).

【0172】

(実施例9)
3-((¹⁸O-L-アラニル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸(13)の合成。
L-アラニン(0.91g、10.2mmol、1eq.)を、ジオキサン(5.2mL、20.8mmol、2eq.)中の4M HCl溶液に添加し、続いて、H₂¹⁸O(1.8mL、¹⁸O-濃縮、98%)を添加した。封管中の混合物を100℃にて24h撹拌し、r.t.に冷却し、蒸発乾固した。残留物を、ジオキサン(2.6mL、10.2mmol、1eq.)中の4M HCl溶液中に取り込み、続いて、H₂¹⁸O(1.6mL、¹⁸O-濃縮、98%)を添加した。封管中の混合物を100℃にて24h撹拌し、r.t.に冷却し、減圧下で蒸発乾固し、L-アラニン-¹⁸O₂・HCl(1.32g、100%、¹⁸O-濃縮、92%)を白色固体として得た。MeOH(50mL)中のL-アラニン-¹⁸O₂・HCl(1.32g、10.2mmol、1eq.)1の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(4.07mL、22.5mmol、2.2eq.)を添加し、続いて、Boc₂O(2.55g、11.2mmol、1.1eq.)を添加した。混合物を50℃にて1h撹拌し(混合物は、この時点で透明になる)、r.t.に冷却し、減圧下で濃縮乾固し、N-Boc-L-アラニン-¹⁸O₂ DIPEA塩を白色固体として得、これを、更なる精製をせずに次のステップに使用した。DIPEA塩(1eq.、上のステップから得た)を、DMF(40mL)中のp-ニトロフェノール(1.59g、11.22mmol、1.1eq.)の溶液に添加し、続いて、DCC(3.21g、15.3mmol、1.5eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/pet-エーテル、1:10)により精製して、対応するp-ニトロフェニルエステルを白色固体として得た。このようにして得られた固体を、DMF(30mL)中に溶解し、続いて、ナトリウム3-アミノ-1-プロパンスルホネート(1.72g、10.2mmol、1.0eq.)を添加した。混合物を35℃にて終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM、1:8)により精製し、ナトリウム3-((N-Boc-L-¹⁸O-アラニル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸(1.5g、4.49mmol、上のステップでの全収率、44%)を白色固体として得た。ナトリウム3-((N-Boc-L-¹⁸O-アラニル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸(1.5g、4.49mmol)を、1N HCl水溶液(20mL)中に溶解した。混合物をr.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(一般的方法B)。生成物を真空下で乾燥させ、表題化合物(13)(0.78g、82.0%)を白色固体として得た。¹⁸O-濃縮、92%、¹H NMR (D₂O, 500 MHz) δ ppm 1.46-1.51 (m, 2 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 4.20 (q, 1H, J = 5 Hz); ¹³C NMR (D₂O, 125 MHz) δ ppm 16.45, 23.88, 38.05, 48.33, 49.08, 170.62; m/z (ES^-) 211.0 (M-H).

【0173】

(実施例10)
3-((¹⁸O-L-バリル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸(15)の合成。
¹⁸O-水(1.5g、75.0mmol、98原子%の¹⁸O)中のL-バリン(1.2g、10.2mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(5.1mL、20.4mmol)中の4N HClをゆっくり添加した。混合物は、ストッパーで封をし、100℃にて24h加熱し、次いでr.t.に冷却し、蒸発させて(60℃の浴温まで)乾燥させた。上のプロセスをもう1回繰り返し、¹⁸O-L-バリン塩酸塩を黄色固体(1.57g、100%、91.4原子%の¹⁸O)として得、これを、次のステップに直接使用した。

【0174】

MeOH(25mL)中の¹⁸O-L-バリン塩酸塩(1.57g、10.2mmol、1.0eq.)の溶液に、DIPEA(2.6g、20.4mmol、2.0eq.)を添加し、続いて、Boc₂O(2.2g、10.2mmol、1.0eq.)を添加した。混合物を55℃にて30min加熱し、r.t.に冷却し、真空で濃縮乾固し、N-Boc-L-¹⁸O-バリン(精製せずに次のステップに使用する)を得た。この物質を、CH₂Cl₂(30mL)中に取り込み、溶液を0℃に冷却し、続いて、0℃にて、4-ニトロフェノール(1.5g、10.7mmol、1.05eq.)及びDCC(2.3g、11.2mmol、1.1eq.)を添加した。混合物をr.t.にて2h撹拌し、TLC分析(DCM:MeOH=10:1)は、出発原料が残っていないことを示した。不溶性物質を濾過により除去し、DCM(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、4:1)により精製し、黄色液体(2.8g、80.2%)を得た。この液体(2.2g、6.4mmol、1.0eq.)及びナトリウム3-アミノ-1-プロパンスルホネート(1.0g、6.4mmol、1.0eq.)を、DMF(22mL)中で混合した。混合物を35℃にて24h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、4:1)により精製し、ナトリウム3-((N-Boc-(¹⁸O-L-バリル))アミノ)-1-プロパンスルホン酸を白色固体(1.5g、65.0%)として得た。

【0175】

1N HCl(20mL)中の、上で得られた固体(1.5g、4.1mmol)の溶液を、60℃にて1h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(一般的方法B)。生成物を真空下で乾燥させ、表題化合物15(686mg、70.0%)を白色固体として得た。¹⁸O-濃縮、94%(ES-MSによる)、¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ ppm 0.98-1.10 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 2.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 3.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, D₂O) δ ppm 17.05, 17.61, 23.94, 29.82, 38.13, 48.47, 58.78, 169.15; m/z (ES^-) 238.9 (M-H).

【0176】

(実施例11)
3-((¹⁸O-L-フェニルアラニル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸(16)の合成。
L-フェニルアラニン(1.0g、6.05mmol、1.0eq.)及び¹⁸O-水(1.3mL、98原子%の¹⁸O)の混合物に、1,4-ジオキサン(3.0mL、12.0mmol、2.0eq.)中の飽和塩酸塩(HCl)溶液を添加した。混合物を100℃にて24h撹拌し、次いでr.t.に冷却し、減圧下で蒸発乾固した。残留物に、¹⁸O-水(1.5mL、98原子%の¹⁸O)を添加し、続いて、1,4-ジオキサン(1.6mL)中のHCl溶液を添加した。混合物を100℃にて24h撹拌し、次いでr.t.に冷却し、減圧下で蒸発乾固し、¹⁸O-L-フェニルアラニンを白色固体(1.0g、100%、96%の¹⁸O-濃縮)として得た。

【0177】

メタノール(20mL)中の¹⁸O-L-フェニルアラニン(1.0g、6.1mmol、1.0eq.)に、(Boc)₂O(1.45g、6.65mmol、1.1eq.)及びトリエチルアミン(1.8g、18.0mmol、3.0eq.)を添加した。混合物を30℃にて2h撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、続いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.24g、6.1mmol、1.0eq.)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(0.60g、6.2mmol、1.05eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル(溶離液、CH₂Cl₂/メタノール、10:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(1.4g)を得た。この白色固体をDMF(20mL)中で溶解し、続いて、ナトリウム3-アミノプロパン-1-スルホネート(610mg、3.84mmol)を添加した。混合物をr.t.にて2h撹拌し、溶媒を真空で除去した。残留物を、シリカゲル(溶離液、CH₂Cl₂/メタノール、10:1から5:1)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ナトリウム3-((N-Boc-(¹⁸O-L-フェニルアラニル))アミノ)-1-プロパンスルホン酸を白色固体(1.3g、82.0%)として得た。得られた化合物を1N HCl(20mL)中に溶解した。混合物を4h撹拌し、次いで真空で濃縮した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(一般的方法B)。残留物に、エタノール(20mL)を添加し、混合物をr.t.にて5min.撹拌した。固体を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(400mg、40.0%)を白色固体として得た。¹⁸O-濃縮、87%、¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ ppm 1.68-1.69 (m,2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, .1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 3H), 8.09 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O) δ ppm 23.6, 36.8, 38.0, 48.1, 54.6, 128.0, 129.1, 129.2, 133.8, 168.7; m/z (ES⁺) 288.9 (M+H), 310.9 (M+Na).

【0178】

(実施例12)
3-((¹⁸O-L-ヒスチジル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸臭化水素酸塩(17)の合成。
L-ヒスチジン(1.55g、10mmol、1.0eq.)を、ジオキサン(7.5mL、30mmol、3.0eq.)中の4M HClの溶液に添加し、続いて、H₂¹⁸O(2.0g、98%¹⁸O-濃縮)を添加した。封管中の混合物を100℃にて24h撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、真空下で乾燥させた。残渣に、ジオキサン(2.5mL、10mmol、1.0eq.)中の4M HClを添加し、続いて、H₂¹⁸O(2.0g、¹⁸O-濃縮、98%)を添加した。封管中の混合物を100℃にて24h撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、蒸発乾固し、更に真空下で乾燥させて、L-His-¹⁸O₂・2HCl(2.32g、100%、93.8%の¹⁸O-濃縮を有する)をオフホワイト固体として得た。¹⁸O-濃縮L-ヒスチジン二塩酸塩(2.32g、10mmol、1.0eq.)を、MeOH(50mL)中に溶解し、続いて、Et₃N(4.55g、45mmol、4.5eq.)及びBoc₂O(5.45g、25mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を50℃にて1h撹拌し(混合物は、この時点で透明になる)、次いでこれをr.t.に冷却し、減圧下で濃縮して、対応するTEA塩を薄黄色固体として得た。この薄黄色物質(1.0eq.)を、DCM(40mL)中のp-ニトロフェノール(1.39g、10mmol、1.0eq.)の溶液に添加し、続いて、DCC(2.27g、11mmol、1.1eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、DCM/EA/PE、2:1:7)により精製して、対応する4-ニトロフェニルエステル(3.0g、63.0%)を白色固体として得た。エステル(3.0g、6.27mmol、1.0eq.)をDMF(30mL)中に溶解し、続いて、ナトリウム3-アミノプロパン-1-スルホネート(1.0g、6.27mmol、1.0eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM、1:8)により精製して、ナトリウム3-((N,1-ビスBoc-(¹⁸O-L-ヒスチジル))アミノ)-1-プロパンスルホン酸(2.27g、72.3%)を白色固体として得た。白色固体(2.27g、4.7mmol)を、1N HBr水溶液(20mL)中に取り込んだ。混合物をr.t.にて1h撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残留物を、再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(17)(1.5g、92.0%)を白色固体として得た。¹⁸O-濃縮、93.7%、¹H NMR (D₂O, 500 MHz) δ ppm 1.77-1.94 (m, 2 H), 2.72-2.88 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 3H), 4.18-4.28 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H); ¹³C NMR (D₂O, 125 MHz) δ ppm 23.75, 25.98, 38.17, 48.26, 52.33, 118.30, 125.95, 134.34, 167.68; m/z (ES⁺) 279.0 (M+H).

【0179】

(実施例13)
3-((1-¹³C-L-バリル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸(25)の合成。
ナトリウム3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(1.10g、6.8mmol、1.5eq.)及びN-Boc-L-バリン-1-¹³C(1.0g、4.61mmol、1.0eq.)を、乾燥DMF(10mL)中に溶解し、続いて、0℃にて、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、1.4g、6.8mmol、1.5eq.)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、0.62g、4.61mmol、1.0eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて、水(2mL)を添加し、更に1時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液の有機相を蒸発乾固した。残留物を水(20mL)中に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性相を蒸発乾固し、残渣を、シリカゲル(溶離液、MeOH-CH₂Cl₂、10〜30%)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ナトリウム3-((N-Boc-1-¹³C-L-バリル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸を白色固体(1.2g、72.0%)として得た。

【0180】

上で得られたBoc-保護化合物(1.2g、3.3mmol、1.0eq.)を1N HCl水溶液(30mL)中で50℃にて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。イオン交換樹脂を使用して、塩を除去した(一般的方法B)。残留物を、再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(25)(0.65g、75.4%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D2O): δ ppm 0.97-1.05 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.69-3.75(m, 1H), 8.49 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D2O): δ ppm 16.97, 17.54, 23.87, 29.77, 38.04, 48.39, 58.50, 58.92, 169.14, 169.23; m/z (ES^-) 238.0 (M-H).

【0181】

(実施例14)
3-((¹⁸O-L-バリル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(29)の合成。
化合物1s(250mg、1.53mmol、1.0eq.)及びN-Boc-L-(1,1-ジ-¹⁸O)-バリン4-ニトロフェニルエステル(624mg、1.84mmol、1.2eq.)を、乾燥DMF(20mL)中で混合した。混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固した。残留物を、シリカゲル(溶離液、CH2Cl₂中のMeOH、10から30%)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ナトリウム3-((N-Boc-¹⁸O-L-バリル)アミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(400mg、71.7%)を白色固体として得た。この固体物質を、1N HCl(30mL)と混合し、混合物を50℃にて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(一般的方法B)。残留物を、再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物29(283mg、89.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 1.00-1.08 (m, 6H), 1.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 17.03, 17.59, 23.75, 29.81, 37.59 (m, CD₂), 48.42, 58.79, 169.16; m/z (ES^-) 240.9 (M-H).

【0182】

(実施例15)
3-((L-システイニル)アミノ-)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸(33)の合成。
化合物1s(0.7g、4.3mmol、1.0eq.)及びN-Boc-L-システイン(1.4g、4.3mmol、1.0eq.)を、乾燥DMF(15mL)中に溶解し、続いて、0℃にDCC(1.4g、6.5mmol、1.5eq.)及びHOBt(0.6g、4.6mmol、1.1eq.)を添加した。混合物をr.t.にて終夜撹拌し、続いて、水(2mL)を添加し、更に1時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液の有機相を蒸発乾固した。残留物を水(20mL)中に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性相を蒸発乾固し、残渣を、シリカゲル(溶離液、MeOH-CH₂Cl₂、10〜30%)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ナトリウムN-Boc-3-((L-システイニル)アミノ-)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸を白色固体(1.2g、59.8%)として得た。上で得られたBoc-保護化合物(1.2g、2.57mmol、1.0eq.)を、1N HCl(30mL)中で50℃にて2h撹拌した。混合物を蒸発乾固した。イオン交換樹脂を使用することにより、塩を除去した(一般的方法B)。残留物を再結晶化(EtOH及びH₂O)により精製した。結晶性固体を濾取し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(33)(0.57g、83.3%)を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, D₂O): δ ppm 1.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O): δ ppm 23.70, 24.73, 48.34, 54.55, 167.83; m/z (ES⁺) 244.9 (M+H).

【0183】

(実施例16)
同位体濃縮3-((N-置換)アミノ)-1-プロパンスルホン酸及びその塩の合成の一般的な例。
実施例1から15に記載されている実験手順を用いて、当業界で一般的な合成技術を使用した妥当な変更の有無を問わず、式IからVIにより表される他の化合物を合成できる。そのような化合物の例は、3-(アシルアミノ)-3,3-二重水素-1-プロパンスルホン酸及び3-(アシル(¹⁵N-アミノ))-1-プロパンスルホン酸を含むが、それらに限定されず、アシル基は、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、システイニル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、セレノシスチル、トレオニル、トリプトファニル、チロシル及び4-ヒドロキシイソロイシルから選択される。同様に、式I及びVIによる3-((1-¹³C-アシル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-((1-¹⁸O-アシル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸及び3-((1-¹⁷O-アシル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸は、同一のアシル基のセットで調製できる。アシル基は、医薬品に有用な他の天然アミノ酸及び/又はカルボン酸も含み得る。化合物は、一般的な合成技術を使用して、塩及びエステル形態でも調製できる。

【0184】

(実施例17)
模擬胃液(SGF)中での化合物安定性の評価。
化合物を、模擬胃液(SGF)中での安定性について評価した。SGF(400μg/mL)中の化合物の溶液を、37℃にて4hインキュベートした。試料のアリコートは、時間0及び時間4hにおいて、LC-MS/MS機器での濃度分析のために抜き取った。化合物の初期濃度(時間0で)を、1とみなし、4h時点における残りの化合物の濃度を計算し、初期濃度の割合として表現した。化合物1、4、5、15、16及び17に対する模範的な結果は、Table 5(表5)で示されている。

【0185】

【表5】

【0186】

(実施例18)
マウス全血中の化合物安定性の評価。
化合物を、マウス全血中における安定性についても評価した。新鮮なマウス血液中におけるテスト化合物の試料(1.44μMの濃度で)を、37℃にて4hインキュベートした。試料のアリコートは、標準的な試料の調製手順を用いた血液試料の分析試料への変換後に、LC-MS/MS機器で濃度分析するために、時間5min及び時間4hで抜き取った。化合物の具体的な回収は、念入りに評価せず、最適化した。試料を、未変化体及び治療化合物について分析した。Table 6(表6)は、化合物1、2、4、5、15、16、17及び29についての模範的な結果を示し、テスト化合物及び化合物1を、5min、及び/又は4hで分析した。

【0187】

【表6】

【0188】

(実施例19)
本発明の化合物の薬物動態学的研究の一般的方法。
本発明による化合物は、化合物が投与される特定の動物に望ましい用量及び投与体積により決定した濃度で水中に溶解する。計算された体積の投与溶液が、動物に投与される(PO、SQ、IP又はIV)。血液試料は、化合物を投与した後に、特定の時点(例えば10min.、30min.、1h、2h、4h、8h及び12h)で収集する。血液試料を、標準的技術を使用して血漿試料に変換する。脳試料も、完全に灌流した後で収集する。血漿及び/又は脳試料を分析して、関連化合物(例えば、投与化合物、治療化合物(例えば、薬物)及び代謝産物を含む)の濃度を決定した。

【0189】

(実施例20)
ICRマウスにおける本発明の化合物の薬物動態学的研究。
体重19から21gの雄ICRマウス42匹を、7群に無作為化する。動物に、強制経口投与によりテスト化合物水溶液を投与する。血液試料は、投与した後の時間0.167、0.5、1、2、4、8及び12hで、ヘパリン抗凝固剤を予め充填した管内に収集する。血液試料を遠心分離し、テスト化合物(投与される化合物、代謝産物及び/又はプロドラッグを含む)を分析するために、血漿試料を単離する。各動物から400μL血液試料を収集し、次いで動物をバルビツレート麻酔で眠らせ、生理食塩水を用いて、5mL/min.の速度で6min.灌流を行う(心臓の主要な静脈を介して)。脳を収集し、-40℃にて試料が分析されるまで保持する。血漿中のタンパク質を沈殿させ、分析試料をAB4000-Q-Trap UPLC-MS/MS機器で分析する。

【0190】

模範的な薬物動態学的研究の結果は、図1及び図2で提示されている。図1は、3APS(天然存在比、すなわち非同位体濃縮)、化合物1及び化合物4を経口投与した後での血漿化合物濃度-時間曲線を示す。図では、

【0191】

【化11】

【0192】

及び

【0193】

【化12】

【0194】

で標識した曲線は、3APS(天然存在比)、化合物1及び4をそれぞれ投与した後での血漿薬物濃度を表し、

【0195】

【化13】

【0196】

で標識した曲線は、4を投与した後での血漿プロドラッグ濃度を表す。結果から、同位体濃縮化合物1及び4は、モル等量の経口用量で血漿薬物曝露を有意に改善し、4の投与後、薬物濃度のCmaxを2倍近く上昇させることが指し示される。更に、4(1のプロドラッグ)は、対象において1に容易に変換した(図1)。更に、同位体濃縮化合物(1及び4)は薬物代謝を遅延させた。

【0197】

図2は、3APS(天然存在比)、化合物1及び化合物4を経口投与した後での、代謝産物(M、2-カルボキシ-1-エタンスルホン酸)の血漿中濃度を示し、

【0198】

【化14】

【0199】

及び

【0200】

【化15】

【0201】

で標識した曲線は、3APS(天然存在比)、1及び4をそれぞれ表す。2hの時点で、例えば、化合物1及び4からの血漿薬物濃度は、3APS(天然存在比)からのものより高いが、同位体濃縮化合物を投与した後での、血漿中における代謝産物の濃度は、3APS(天然存在比)の投与と比較して、はるかに低かった。

【0202】

(実施例21)
Sprague-Dawley(SD)ラットでの3APS(天然存在比)、化合物1及び化合物4の薬物動態学的研究。
薬物動態学的研究は、Sprague-Dawley(SD)ラットで行った。実験は、実施例21に記載されている同一のプロトコールを使用して行い、動物18匹を3群(各群に6匹、3APS(天然存在比)に1群、化合物1に1群、及び化合物4に他の群)に分けた。研究の主要なPKパラメータ及び結果は、Table 7(表7)で要約されている。

【0203】

【表7】

【0204】

(実施例22)
C57Bl6マウスでの化合物の薬物動態学的研究。
薬物動態学的研究をC57Bl6マウスで行った。実験は、実施例20に記載されているものと同一のプロトコールを使用して行った。各化合物に対して、動物42匹を使用した(時点ごとに動物6匹、時点を10min、0.5、1、2、4、8及び12hの7時点に振り分けた)。研究の主要なPKパラメータ及び結果は、Table 8(表8)で要約されている。

【0205】

【表8】

【0206】

(実施例23)
アルツハイマー病の動物モデルにおける本発明の化合物の効能。
APP/PS1トランスジェニックマウス(7ヶ月齢、雄及び雌の両方)100匹を、モデル対照、陽性対照、並びに、低、中及び高用量テスト群の5群(各群に20匹)に無作為化した。野生型C57BL/6Jマウス(7ヶ月齢、雄及び雌の両方)20匹の1群も、正常対照として使用した。研究室の環境に5日間適応させた後で、動物を、強制経口投与により1日1回、週に6日、3ヶ月連続して、ビヒクル、対照化合物又はテスト化合物でそれぞれ処置した。処置の終わりに、動物に、Y迷路テスト、Morris水迷路テスト、並びに、短期間及び長期間の記憶を測定するように設計されている他のテストを含む行動評価を施す。最終的に、動物を屠殺し、様々な生化学的及び分子的評価、例えばAβ(1〜40及び1〜42を含む、可溶性、プラーク及び全体)、P-タウ、GSK-3β、SYP、PSD95、NMDAR2B、p-NMDAR2B、CaMKII、p-CaMKII等、並びに、炎症及び関連した生理学的条件についての様々なパラメータを施す。

【0207】

(実施例24)
APP/PS1マウスの動物脳アミロイドプラークの画像解析。
二重トランスジェニックAPP/PS1マウス(詳細な説明、C57BL/6JNjuバックグラウンドのB6/JNju-Tg(APPswe、PSEN1dE9)/Nju)、4ヶ月齢を群に無作為化した。動物は、生理食塩水又は化合物4を用いて、170mg/kg(低用量)又は340mg/kg(高用量)の用量で、皮下注入により1日1回処置した。処置の持続時間は3ヶ月であった。研究の終わりに、動物に、400〜800mL/分のガス流量で1〜2%イソフルランを用いてMatrx小動物麻酔器(VIP 3000(登録商標)、MIDMARK社、USA)で麻酔をかけた。麻酔をかけた動物は、小動物用のPET/CTベッドに置き、イソフルランを供給し続けた。¹⁸F-AV45は、必要に応じて生理食塩水で希釈し、希釈した¹⁸F-AV45溶液を、尾静脈注入を介してテスト動物に投与した。各動物に、100±20μCiの用量で¹⁸F-AV45を与えた。PET/CTダイナミックスキャンは、注入の直後に記録し、スキャニングエネルギーウィンドウを350〜650Kevにセットして30min続けた。収集した生データを加工し、画像の再構成を行った、再構成アルゴリズム、OSEM 3D、反復数2回。次いで、画像及びデータをPMODソフトウェアで加工した。脳領域に対する加工した画像は、写真として提示し(図3)、%ID/g(グラム当たりの放射能取り込み速度)について計算したデータをグラフとして示した(図4)。

【0208】

図3により、低用量(170mg/kg)の化合物4で処置したAPP/PS1マウスでは、アミロイドプラーク形成は、明確にはるかに少なく、高用量(340mg/kg)の化合物4で処置した動物では、アミロイドプラークを減少させる効果が更に増幅したことが示される。

【0209】

図4により、化合物4で処置したAPP/PS1マウスにおいて、放射能取り込みは少なく、放射能取り込みの低減は用量依存的であったことが示される。

【0210】

本発明は、それらの実施形態について詳細に記載されているが、これらの実施形態は、本発明を例証するように示されるものの、限定しない。本発明の原理を用いる他の実施形態を作ることが可能であり、これは、本明細書に付記されている特許請求の範囲により定義される精神及び範囲の範疇である。

【0211】

本明細書で引用されるすべての文書及び文献の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】