特許 6793927 シプロフロキサシン誘導体系抗菌薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6793927

(24)【登録日】2020年11月13日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】シプロフロキサシン誘導体系抗菌薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20201119BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20201119BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20201119BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D491/056

   !A61K31/496

   !A61P31/04

【請求項の数】2

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2019-545235(P2019-545235)

(86)(22)【出願日】2017年10月31日

(65)【公表番号】特表2020-508999(P2020-508999A)

(43)【公表日】2020年3月26日

(86)【国際出願番号】RU2017000807

(87)【国際公開番号】WO2018084747

(87)【国際公開日】20180511

【審査請求日】2019年9月30日

(31)【優先権主張番号】2016143072

(32)【優先日】2016年11月2日

(33)【優先権主張国】RU

(73)【特許権者】

【識別番号】519159709

【氏名又は名称】アクトシオナーノエ オブシェストヴォ“タツフィムファルムプレパラティ”

(73)【特許権者】

【識別番号】519159710

【氏名又は名称】フェデラルノエ ゴスダーツヴェノエ アヴトノムノエ オブラゾヴァテルノエ ウシュレヅデノエ ヴィッシェゴ オブラゾヴァニヤ“カザンスキー（プリヴォルジュスキー）フェデラルニーユニバーシテット”

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】シュチルリン，ユーリイ グリゴレヴィッチ

(72)【発明者】

【氏名】シュチルリン，ニキータ ヴァレリーヴィッチ

(72)【発明者】

【氏名】プガチェフ，ミハイール ヴラジーミロヴィッチ

(72)【発明者】

【氏名】パべレフ，ローマン セルゲーエヴィチ

(72)【発明者】

【氏名】イクサノヴァ，アルフィヤ ガブドゥラッハトヴナ

(72)【発明者】

【氏名】ニキーティナ，エレーナ ヴラジーミロヴナ

(72)【発明者】

【氏名】ツルケビチュ，ミハイル スタニスラヴォヴィチ

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０６−０１６６６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０３１４４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０３４９７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１６−５１７８８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１８６３７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０１８１７１９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第２９５７５６１（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開昭５７−０７７６８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 The Chinese Pharmaceutical Jornal，２００５年，Vol.57，p.57-70

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）である、シプロフロキサシンの誘導体。

【化1】

【請求項2】

抗菌活性を有する、請求項１に記載のシプロフロキサシンの誘導体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有機複素環式化合物の化学構造に関し、すなわち、抗菌特性を示す、一般式（化１）のシプロフロキサシンの新規誘導体に関する。化合物は、医薬および獣医学で使用できる。

【0002】

【化1】

【背景技術】

【0003】

極めて効果的で安全な抗菌薬の研究および指向性合成は、近年の薬理学および医化学の主要な仕事の１つである。近年、新規の高度に病原性の微生物株の出現およびそれらの既存の抗生物質に対する耐性の増加が原因となり、感染症の数と流行の顕著な増加が認められている。

【0004】

例えば、大腸菌の変異株（Ｏ１０４：Ｈ４）に起因して挿話的に発生する急性細菌感染症の存在にもかかわらず、先進国における主要な死亡の原因の１つは、よく知られた細菌−黄色ブドウ球菌、大腸菌および緑膿菌のままである。

【0005】

特に、ＷＨＯによると、黄色ブドウ球菌は、医療機関において最も高頻度に感染症を引き起こす細菌リストの最上位にある。敗血症および重症型の皮膚および軟部組織感染症（せつ腫症、蜂巣炎、熱傷様皮膚症候群）を引き起こす黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株は、ヒトにとって特に危険であり、３１％の患者の死亡の原因となる。

【0006】

黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株の抑制のために最近の治療で使用される最も効果的な抗菌薬の１つは、フルオロキノロン系薬、特に、シプロフロキサシンである。化学構造としては、シプロフロキサシンはフルオロキノロン系誘導体である。

【0007】

シプロフロキサシンの作用機序は、細菌ＤＮＡジャイレース（核ＲＮＡのまわりの染色体のＤＮＡの超らせん形成に関与する、トポイソメラーゼＩＩおよびＩＶ）を抑制する、細菌のＤＮＡ合成、増殖および分裂を損なうことであり、これは、顕著な形態学的変化（細胞壁および細胞膜を含む）および細菌細胞の急速な死滅をもたらす。

【0008】

シプロフロキサシンは、多くの好気性グラム陰性およびグラム陽性細菌、すなわち、緑膿菌、インフルエンザ菌、大腸菌、赤痢属菌種、サルモネラ属菌種、髄膜炎菌、淋菌、ブドウ球菌属種（ペニシリナーゼ産生および非産生）、腸球菌属菌種のいくつかの株、ならびにカンピロバクター菌属菌種、レジオネラ属菌種、マイコプラズマ属菌種、クラミジア属菌種、マイコバクテリウム属菌種に対して最大活性を有する抗菌効果を有する（非特許文献１）。

【0009】

シプロフロキサシンは、シプロフロキサシンの影響を受けやすい微生物に起因する感染性および炎症性疾患に使用され、これらには、気道、腹腔の疾患および骨盤、骨、関節、皮膚の器官の疾患、敗血症、ＥＮＴ器官の重度感染症の疾患が含まれる（非特許文献２）。

【0010】

シプロフロキサシンの大きな欠点は、年齢による摂取量の制限であり、小児と若者では成長障害を引き起こすので、この薬物の処方は禁忌である（非特許文献３）。

【0011】

また、シプロフロキサシンの欠点には、極めて一般的なこの薬物の副作用−腹痛、悪心、腸内菌共生バランス失調、不眠、眩暈、アレルギー反応（血管浮腫、じんま疹、痒み）である。近年、フルオロキノロン系全種類に対する微生物の耐性の顕著な増加が認められている（非特許文献４）。

【0012】

請求された技術的解決策の出願日の時点で、ほとんどのメチシリン耐性ブドウ球菌は、シプロフロキサシンに耐性があることが知られている（非特許文献５）。

【0013】

一連のシプロフロキサシン誘導体における構造−生物活性の関係の調査により、Ｃ−７原子の位置の置換基の性質がそれらの生物学的作用に対して最も大きな影響を与えることが明らかとなった（非特許文献６）。

【0014】

【化2】

【0015】

ほとんどの場合、このような置換基は、５および６員窒素含有複素環式化合物、例えば、ピペラジン、ピリミジン、１，２，３−トリアゾール、ピロリジン、およびそれらの置換誘導体である。

【0016】

文献（非特許文献７）は、ピペラジン環のＣ−７原子の位置で種々のペプチドフラグメントおよび置換ジアリール尿素により組み換えしたシプロフロキサシン誘導体について記載している。これらの化合物は、シプロフロキサシンに比べてわずかに低い抗菌活性を示した。

【0017】

１，２，３−トリアゾールフラグメントを含む架橋を介した、アミノグリコシド抗生物質ネオマイシンを用いたピペラジン環のＣ−７原子によるシプロフロキサシンの組み換えは、グラム陰性およびグラム陽性細菌株に対して高抗菌活性を示すハイブリッド構造を生じた（非特許文献８）。

【0018】

国際出願（特許文献１）は、グラム陽性およびグラム陰性菌株に対するその抗菌活性を遙かに凌ぐ、ピペラジン環のＣ−７原子によるシプロフロキサシン誘導体について記載している。

【0019】

全ての上記化合物の大きな欠点は、それらを抗菌薬の候補として見なすことを許容しない、それらの高い毒性であるという点に留意すべきである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0020】

【特許文献1】国際公開第２０１１／０３４９７１号［Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅｅ／Ｄｅｓｉｇｎｍｅｄｉｘ，Ｉｎｃ．−Ｐｕｂｌ．ｏｎ Ｍａｒｃｈ ２４，２０１１］

【特許文献2】ロシア国特許出願公開第０２４６６７２８号明細書［Ｆｏｓｆｏｎｉｅｖｙｅ ｓｏｌｉ ｎａ ｏｓｎｏｖｅ ｐｒｏｉｚｖｏｄｎｙｈ ｐｉｒｉｄｏｋｓｉｎａ［Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ］／Ｓｈｔｙｒｌｉｎ Ｙ．Ｇ．，Ｓｈｔｙｒｌｉｎ Ｎ．Ｖ．，Ｐｕｇａｃｈｅｖ Ｍ．Ｖ．−Ｐｕｂｌ．−１１／２０／２０１２］

【非特許文献】

【0021】

【非特許文献1】Ｙａｋｏｖｌｅｖ Ｖ．Ｐ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｎｙｅ ｐｒｅｐａｒａｔｙ ｇｒｕｐｐｙ ｆｔｏｒｃｈｉｎｏｌｏｖ［Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｇｒｏｕｐ］／／Ｒｕｓ．ｍｅｄ．ｊｏｕｒｎａｌ−１９９７，Ｖｏｌ．５−ｐ．１４０５−１４１３．

【非特許文献2】Ｓａｒｋｏｚｙ Ｇ．Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ／／Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．−２００１−Ｖ．４６−Ｐ．２５７−２７４．

【非特許文献3】Ｂｅｌｏｂｏｒｏｄｏｖａ Ｎ．Ｖ．，Ｐａｄｅｙｓｋａｙａ Ｅ．Ｎ．，Ｂｉｒｙｕｋｏｖ Ａ．Ｖ．Ｆｔｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｙ ｖ ｐｅｄｉａｔｒｉｉ−ｚａ ｉ ｐｒｏｔｉｖ［Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ−ｐｒｏｓ ａｎｄ ｃｏｎｓ］／／Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｐｕｂｌ．−１９９６．Ｖｏｌ．２．−Ｐ．７６−８４．

【非特許文献4】Ｎｏｒｒｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ／／Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．−１９９１−Ｖ．１０−Ｐ．３７８−３８３．

【非特許文献5】Ｌｏｗｙ Ｆ．Ｄ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｔｈｅ ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ／／Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．−２００３−Ｖ．１１１．−Ｐ．１２６５−１２７３．

【非特許文献6】Ｅｍａｍｉａ Ｓ．，Ｓｈａｆｉｅｅ Ａ．，Ｆｏｒｏｕｍａｄｉ Ａ．Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ／／Ｉｒａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．−２００５．−Ｖ．−Ｐ．１２３−１３６．

【非特許文献7】Ｎ．Ｇｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｗｅｉ，Ｇ．Ｗ．Ｋａａｔｚ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｋｅｒｎｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐｓ／／Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−２００８−Ｖ．４３．−Ｐ．２４５３−２４６３．

【非特許文献8】Ｖ．Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ｂｅｌａｋｈｏｖ，Ｍ．Ｈａｉｎｒｉｃｈｓｏｎ，Ｓ．Ｙａｒｏｎ ａｎｄ Ｔ．Ｂａａｓｏｖ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ Ｈｙｂｒｉｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ／／Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−２００９−Ｖ．５．−Ｐ，２２４３−２２５４．

【非特許文献9】Ｔｏｍｉｔａ Ｉ．，Ｂｒｏｏｋｓ Ｈ．Ｇ．，Ｍｅｔｚｌｅｒ Ｄ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＩＩ．３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／／Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．−１９６６−Ｖ．３．，Ｎ．２．−Ｐ．１７８−１８３

【非特許文献10】Ｒ．Ｓｅｒｗａ，Ｔ．Ｇ．Ｎａｍ，Ｌ．Ｖａｌｇｉｍｉｇｌｉ，Ｓ．Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．Ｒｅｃｔｏｒ，Ｂ．Ｓ．Ｊｅｏｎｇ，Ｄ．Ａ．Ｐｒａｔｔ，Ｎ．Ａ．Ｐｏｒｔｅｒ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｏｌ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ／／Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．−２０１０−Ｖ．１６．，Ｎ．４６．−Ｐ．１４１０６−１４１１４

【非特許文献11】Ｍ．Ｖ．Ｐｕｇａｃｈｅｖ，Ｎ．Ｖ．Ｓｈｔｙｒｌｉｎ，Ｅ．Ｖ．Ｎｉｋｉｔｉｎａ，Ｌ．Ｐ．Ｓｙｓｏｅｖａ，Ｔ．Ｉ．Ａｂｄｕｌｌｉｎ，Ａ．Ｇ．Ｉｋｓａｎｏｖａ，Ａ．Ａ．Ｉｌａｅｖａ，Ｅ．Ａ．Ｂｅｒｄｎｉｋｏｖ，Ｒ．Ｚ．Ｍｕｓｉｎ，Ｙｕ．Ｇ．Ｓｈｔｙｒｌｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ／／Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−２０１３．−Ｖ．２１，Ｉｓｓ．１４．−Ｐ．４３８８−４３９５

【非特許文献12】Ｍ．Ｖ．Ｐｕｇａｃｈｅｖ，Ｎ．Ｖ．Ｓｈｔｙｒｌｉｎ，Ｓ．Ｖ．Ｓａｐｏｇｎｉｋｏｖ，Ｌ．Ｐ．Ｓｙｓｏｅｖａ，Ａ．Ｇ．Ｉｋｓａｎｏｖａ，Ｅ．Ｖ．Ｎｉｋｉｔｉｎａ，Ｒ．Ｚ．Ｍｕｓｉｎ，Ｏ．Ａ．Ｌｏｄｏｃｈｎｉｋｏｖａ，Ｅ．Ａ．Ｂｅｒｄｎｉｋｏｖ，Ｙｕ．Ｇ．Ｓｈｔｙｒｌｉｎ Ｂｉｓ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ ｏｆ ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ：ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ／／Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−２０１３．−Ｖ．２１，Ｉｓｓ．２３．−Ｐ．７３３０−７３４２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0022】

請求された技術的解決策の目的は、シプロフロキサシンをベースにしたフルオロキノロン系の新しい非毒性の（安全な）、高い抗菌活性を有する抗菌薬を生成することであり、また、示した目的の既知の手段を広げることを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0023】

請求された技術的解決策の結果は、天然の化合物（ビタミンＢ_６群のメンバーであるピリドキシン）のフラグメントおよび抗菌薬シプロフロキサシンのフラグメントの両方を含む一般式（Ｉ）の新規化合物を得ることである。

【0024】

請求された化合物が番号Ｉ−１〜Ｉ−１２により示される下記スキーム１〜７に従って、請求された式（Ｉ）のシプロフロキサシンの新規誘導体を得ることにより、問題が解決され、指定した技術的結果が達成される。

【0025】

【化3】

【0026】

スキーム１．（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦＡ）、シプロフロキサシン、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、２０℃、４時間。

【0027】

【化4】

【0028】

スキーム２．（ａ）Ｈ_２Ｏ、５５℃、３時間；（ｂ）Ｈ_２Ｏ、ＤＭＦＡ、シプロフロキサシン塩酸塩、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、５５℃、６時間；（ｃ）Ｈ_２Ｏ、ＨＣｌ。

【0029】

【化5】

^＊［ ］は、単離されない中間体生成物を示す。

【0030】

スキーム３．（ａ）ＣＨ_３ＯＨ、ＳＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３ＯＮａ、５０℃、５時間；（ｂ）ＣＨＣｌ_３、ＮＢＳ、ＰＰｈ_３、２０℃、１時間（ｃ）ＤＭＦＡ、シプロフロキサシン、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、２０℃、４時間；（ｄ）Ｈ_２Ｏ、ＨＣｌ、２５℃、２４時間。

【0031】

【化6】

【0032】

スキーム４．（ａ）ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＨＣｌ、３〜５℃、３時間またはＣ_６Ｈ_６、Ｒ_１Ｃ（Ｏ）Ｈ、ｐ−ＴｓＯＨ、煮沸、８時間；（ｂ）ＣＨＣｌ_３、ＮＢＳ、ＰＰｈ_３、２０℃、１時間；（ｃ）ＤＭＦＡ、シプロフロキサシン、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、２０℃、４時間。

【0033】

【化7】

【0034】

スキーム５．（ａ）ＤＭＦＡ、シプロフロキサシン、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、２０℃、４時間；（ｂ）Ｈ_２Ｏ、ＨＣｌ。

【0035】

【化8】

^＊［ ］は、単離されない中間体生成物を示す。

【0036】

スキーム６．（ａ）シプロフロキサシン、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、２０℃、４時間；（ｂ）Ｈ_２Ｏ、ＨＣｌ、２５℃、２４時間。

【0037】

【化9】

【0038】

スキーム７．（ａ）Ｃ_６Ｈ_６、パラホルム、ｐ−ＴｓＯＨ、煮沸、６時間；（ｂ）ＣＨＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２、２０℃、３時間（ｃ）ＤＭＦＡ、シプロフロキサシン、ＫＩ、ＮａＨＣＯ_３、８０℃、４時間；（ｄ）Ｈ_２Ｏ、ＨＣｌ。

【0039】

【化10】

^＊［ ］は、単離されない中間体生成物を示す。

【発明を実施するための形態】

【0040】

スキーム１〜７に従って得られた新規化合物の特性は、下記の具体的な性能の実施例で与えられている。

【0041】

得られた化合物の構造は、質量分析法、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ分光法により確認した。

【0042】

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００装置で記録する。化学シフトは、重水素化溶媒（^１Ｈおよび^１３Ｃ）の残留プロトンのシグナルに対して決定する。

【0043】

融解温度は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＰＡ−１００ ＯｐｔｉＭｅｌｔを用いて測定する。反応の過程の制御および化合物の純度は、Ｓｏｒｂｆｉｌ ＰｌａｔｅによるＴＬＣ法により実施される。

【0044】

ＭＡＬＤＩ質量スペクトルは、固体レーザーおよび飛行時間質量分析計を備えたＢｒｕｋｅｒのＵｌｔｒａｆｌｅｘ ＩＩＩ装置で記録する。加速電圧は２５ｋＶである。試料をＡｎｃｈｏｒ Ｃｈｉｐターゲットに適用した。スペクトル記録を正イオンモードで実施する。得られたスペクトルは、試料の種々のポイントで得られた３００スペクトルの合計である。マトリックスには、２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）（Ａｃｒｏｓ、９９％）およびｐ−ニトロアニリン（ＰＮＡ）が用いられる。マトリックスの調製のためにクロロホルムが使用される。ターゲット上への試料の適用は、「ｄｒｉｅｄ ｄｒｏｐｓ」法により実施する。

【0045】

請求された技術的解決策の具体的実施形態の実施例

【実施例1】

【0046】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（Ｉ−１）の調製

【0047】

２０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の１．４４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の化合物（１）（非特許文献９）の溶液に、２０℃で、１．５０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．８４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．２３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。収量は１．１２ｇ（４７％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は２４３℃（分解）である。

【0048】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．１４−１．１８ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３２−１．３７ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．５３ ｓ（６Ｈ，２ＣＨ_３），２．３６ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６１ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．２９ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．４４ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），３．５０−３．５６ м（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），４．９８ ｃ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），７．２８ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．７８ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．８７ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６０ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），１４．９５ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0049】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：８．１８ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１８．４３ ｓ（ＣＨ_３），２４．７４ ｓ（２ＣＨ_３），３５．３６ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．７９ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．７Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．５５ ｓ（ピペラジノ２ ＣＨ_２），５７．４６ ｓ（ＣＨ_２），５８．７７ ｓ（ＣＨ_２），９９．６２ ｓ（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１０４．８６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１０７．７８ ｓ（Ｃ_ａｒ）），１１２．００ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．４２ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．８Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２６．３２（Ｃ_ｐｙｒ），１２６．４８ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．０２ ｓ（Ｃ），１４０．４２ ｓ（Ｃ），１４５．７７ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．２Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４６．１３ ｓ（Ｃ），１４７．２６ ｓ（Ｃ），１４７．５２ ｓ（Ｃ），１５３．５７ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６６．８６ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．８３ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２．２Ｈｚ，Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２３．

【実施例2】

【0050】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（Ｉ−２）の調製

【0051】

２．５０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４，５−クロロメチル−２−メチルピリジニウム塩酸塩（２）（非特許文献１０）の２５ｍｌの蒸留水中溶液を、５５℃で３時間混合する。得られた溶液に、７５ｍｌのジメチルホルムアミド、３．６０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン塩酸塩および３．３８ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを加える。活発なガス放出（約２分間）の終わりに、０．２５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加える。得られた溶液を、５５℃で６時間撹拌する。混合の終わりに、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物に１００ｍｌの蒸留水を加え、３０分間煮沸する。不溶性残留物を真空中で濾別する。

【0052】

残留物を１００ｍｌの丸底フラスコに移し、５０ｍｌの蒸留水を加え、濃塩酸を用いてｐＨ＝２．５６に酸性化する。真空中で溶媒を除去する。

【0053】

乾燥残留物を１００ｍｌの丸底フラスコに移し、６０ｍｌの水で満たし、撹拌しながらＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨ＝６．００に中和する。沈殿物を濾別し、１００ｍｌの丸底フラスコに移し、５０ｍｌの蒸留水を加え、濃塩酸を用いてｐＨ＝２．５６に酸性化する。溶液を真空中で乾燥する。収量は２．７５ｇ（５４％）で、融解温度は１９０℃以上（分解）である。

【0054】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．１９−１．２０ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３０−１．３２ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），２．６４ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），３．５２ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．６９−３．７１ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．８６ ｓ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），４．７０ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），４．９６ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），７．６０ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．９５ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．６７ ｓ（１Ｈ，ＣＨ），８．７２ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0055】

ＮＭＲ スペクトル ^１３Ｃ（１００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６），ｐｐｍ：７．６６ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１５．６３ ｓ（ＣＨ_３），３６．０３ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４６．３２ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５０．７１ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．７６ ｓ（ＣＨ_２），５５．５２ ｓ（ＣＨ_２），１０６．８６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１０７．００ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１１．２５ ｄ（^２Ｊ_{Ｃ− Ｆ}＝２３．２ Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．３９ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝８．１ Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２６．４２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３５．３７ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．１１ ｓ（Ｃ），１４３．７０ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．４ Ｈｚ，Ｃ_ａｒ− Ｎ），１４４．０１ ｓ（Ｃ），１４４．１８ ｓ（Ｃ），１４８．３０ ｓ（Ｃ），１５２．２０ ｓ（Ｃ），１５２．８８ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４８．９ Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６５．９０ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．４２ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ−Ｃｌ］^＋ ４８３．

【実施例3】

【0056】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・４塩酸塩（Ｉ−３）の調製

【0057】

２．５０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４，５−クロロメチル−２−メチルピリジニウム塩酸塩（２）（非特許文献１０）の２５ｍｌの蒸留水中溶液を、５５℃で３時間混合する。得られた溶液に、７５ｍｌのジメチルホルムアミド、３．６０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン塩酸塩および３．３８ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを加える。活発なガス放出（約２分間）の終わりに、０．２５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加える。得られた溶液を、５５℃で６時間撹拌する。混合の終わりに、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物に１００ｍｌの蒸留水を加え、３０分間煮沸する。不溶性残留物を真空中で濾別する。

【0058】

残留物を１００ｍｌの丸底フラスコに移し、５０ｍｌの蒸留水を加え、５ｍｌの濃塩酸を加える。真空中で溶媒を除去する。収量は４．２３ｇ（６５％）で、融解温度は２２０℃以上（分解）である。

【0059】

４塩酸塩の構造の証明を銀滴定法を用いて実施する。この調査は、自動滴定装置Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｂａｓｉｃ Ｔｉｔｒｉｎｏ ７９４で実施する（１μｌの精度で添加）。試薬：蒸留水、硝酸銀ＡｇＮＯ_３、約１％のクロム酸カリウムＫ_２ＣｒＯ_４溶液

【0060】

滴定溶液の調製：Ｖ_ｋ．＝１００ｍｌ、ｍ（ＡｇＮＯ_３）＝１．７０７５０ｇ、Ｍ_ｒ（ＡｇＮＯ_３）＝１６９．８７ｇ／ｍｏｌ、ｃ（ＡｇＮＯ_３）＝０．１００５Ｍ。調製後、滴定装置の投与装置が満たされる。

【0061】

試料溶液の調製：Ｖ_ｋ．＝１００ｍｌ、ｍ（試料）＝０．４９１４０ｇ、Ｍ_ｒ（Ｉ−３）＝４８２．５１ｇ／ｍｏｌ、Ｍ_ｒ（ＨＣｌ）＝３６．４６ｇ／ｍｏｌ、ω（Ｈ_２Ｏ）＝８．１６％、ｍ（水不含試料）＝０．４５１３０ｇ。

【0062】

滴定法手順：滴定は、Ｍｏｈｒ法（クロム酸カリウムの存在下での直接銀滴定）を用いて行われる。一定分量の試験溶液（Ｖ_ａｌ．＝２０ｍｌ）を撹拌棒が置かれたガラス容器に移す。初期溶液のｐＨは約２．２であり、これは、濃ＫＯＨ溶液で９．５の値に調節する（約４のｐＨで沈殿が形成され、これは約９のｐＨで溶解する）。その後、４〜５滴のクロム酸カリウムを加え（溶液が黄色になる）、分注器注入口を浸漬させ、スロー滴定を行う。最初に、溶液中に塩化銀の沈殿物が現れ、溶液は淡黄色になる。その後、滴定剤が添加されると、クロム酸銀の赤色沈殿物が現れ、これは、撹拌すると、オレンジ色に着色し、時間と共に色が消える（最初は素早く、しかし、当量点に近づくとよりゆっくりと）。滴定の終わりは、２〜３分以内に退色しないオレンジ色で決定される。

【0063】

滴定結果：４回の測定の結果による滴定剤（Ｖ_{ｔｉｔｒａｎｔ}）の体積は：５．８９８ｍｌ、５．８２８ｍｌ、５．７５２ｍｌおよび５．８０７ｍｌである。
Ｖ_{ａｖｅｒａｇｅ}＝５．８２１±０．０６０ｍｌ
ｃ（ＨＣｌ）＝ｃ（ＡｇＮＯ_３）＊Ｖ_{ａｖｅｒａｇｅ}／Ｖ_ａｌ．＝０．０２９２５±０．０００３０Ｍ
ｖ（ＨＣｌ）＝ｃ（ＨＣｌ）＊Ｖ_ｋ．＝０．００２９２５±０．００００３０ｍｏｌ
ｍ（ＨＣｌ）＝ｖ（ＨＣｌ）＊Ｍ_ｒ（ＨＣｌ）＝０．１０６６±０．００１１ｇ
ｍ（Ｉ−３）＝ｍ（水不含試料）−ｍ（ＨＣｌ）＝０．３４４７±０．００１１ｇ
ｖ（Ｉ−３）＝ｍ（Ｉ−３）／Ｍ_ｒ（Ｉ−３）＝０．０００７１４４±０．０００００２３ｍｏｌ
ｎ（ＨＣｌ）＝ｖ（ＨＣｌ）／ｖ（Ｉ−３）＝４．０９４±０．０４２
このように、化合物Ｉ−３は、４モルの塩酸を含む。

【0064】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：０．９９−１．０３ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．２３−１．２８ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），２．５６ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），３．５２ ｂｒ ｍ（９Ｈ，ピペラジノ４ＣＨ_２ ＋ シクロプロピルＣＨ），４．６１ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），４．９８ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），７．２６ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１２．９Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．３０ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．３０ ｓ（１Ｈ，ＣＨ），８．４１ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0065】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）δ，ｐｐｍ：９．１２ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１６．８３ ｓ（ＣＨ_３），３７．７５ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４８．０５ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．８Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ２），５３．２５ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５６．４２ ｓ（ＣＨ_２），５８．２０ ｓ（ＣＨ_２），１０７．２３ ｓ（Ｃ_ａｒ），１０８．２６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１２．３０ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２２．９Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２０．３４ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝８．４Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２７．４９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３６．１１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４０．４６ ｓ（Ｃ），１４５．５６ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．２Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４６．６１ ｓ（Ｃ），１４７．４０ ｓ（Ｃ），１４９．７９ ｓ（Ｃ），１５４．１７ ｓ（Ｃ），１５４．８２ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１７０．２５ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７７．４０ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ−４Ｃｌ］^＋ ４８３．

【実施例4】

【0066】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−（（（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）スルファニル）エチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−４）の調製

【0067】

ステップ１．５−（（（２−ヒドロキシエチル）スルファニル）メチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（３）の調製
２．６９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の化合物（１）（非特許文献９）を、０．５２ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のナトリウムに１０ｍｌの無水メタノール中溶液に加えた後、１．１４ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のメルカプトエタノールを冷却しながら添加する。反応混合物を５０℃で５時間攪拌する。沈殿物を濾別し、溶媒を真空中で除去する。乾燥残留物を最小量のクロロホルム中に溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製する（溶離液はクロロホルム、その後、酢酸エチル）。収量は１．７４ｇ（６４％）で、白色結晶であり、融解温度は１０３〜１０４℃である。

【0068】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．５３ ｓ（６Ｈ，２ＣＨ_３），２．３７ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６１ ｔ（２Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．１Ｈｚ，ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ），３．００ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），３．５８ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｓ），３．７１ ｔ（２Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．１Ｈｚ，ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ），４．９４ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），７．８３ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0069】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１８．４２ ｓ（ＣＨ_３），２４．８２ ｓ（２ＣＨ_３），３０．０７ ｓ（ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ），３４．４４ ｓ（ＣＨ_２Ｓ），５８．５２ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），６０．０９ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），９９．９１ ｓ（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１２５．６３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２６．６３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．９３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４６．４６ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．４６ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0070】

ステップ２．５−（（（２−ブロモエチル）スルファニル）メチル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（４）の調製
１．７０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１．１６ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のブロモスクシンイミドを、１．７４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の化合物（３）の２０ｍｌの無水クロロホルム中溶液に２０℃で加える。１時間後、溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１）で精製する。収量は１．４２ｇ（６６％）で、淡褐色油である。

【0071】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．５４ ｓ（６Ｈ，２ＣＨ_３），２．３９ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．８６ ｔ（２Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝７．６Ｈｚ，ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），３．４０ ｔ（２Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝７．６Ｈｚ，ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），３．６０ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｓ），４．９３ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），７．８５ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0072】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１８．６０ ｓ（ＣＨ_３），２４．８５ ｓ（２ＣＨ_３），３０．１８ ｓ（ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），３０．５７ ｓ（ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），３３．６９ ｓ（ＣＨ_２Ｓ），５８．５２ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），９９．９６ ｓ（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１２５．４１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２６．１５ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．８９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４６．４８ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．９２ ｓ（ Ｃ_ｐｙｒ）．

【0073】

ステップ３．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−（（（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ ピリジン−５−イル）メチル）スルファニル）エチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−４）の調製
０．４６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．１２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．０５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、０．４９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物（４）の２０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、２０℃で連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。収量は０．４１ｇ（５１％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は２０６〜２０８℃（分解）である。

【0074】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．１６−１．２０ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３５−１．４０ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．５４ ｓ（６Ｈ，２ＣＨ_３），２．３８ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６０−２．６２ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），２．６４−２．６７ ｍ（４Ｈ，ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ），３．３１−３．３３ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．５１−３．５６ ｍ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），３．５９ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），４．９６ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），７．３２ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．８５ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９３ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．７０ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），１４．９７ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0075】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：８．３３ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１８．６０ ｓ（ＣＨ_３），２４．８５ ｓ（２ＣＨ_３），２８．７５ ｓ（ＣＨ_２），３０．５７ ｓ（ＣＨ_２），３５．４０ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．８２ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．８Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．７４ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５７．８１ ｓ（ＣＨ_２），５８．５３ ｓ（ＣＨ_２），９９．８７ ｓ（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１０４．９１ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝３．０Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１０８．１６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１２．４１ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．８４ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．７Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２５．４２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２６．６２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９，１７ ｓ（Ｃ），１４０．０４ ｓ（Ｃ），１４５．９５ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４６．４２ ｓ（Ｃ），１４７．４６ ｓ（Ｃ），１４７．５４ ｓ（Ｃ），１５３．７７ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６７．０８ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７７．１６ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８３．

【実施例5】

【0076】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（２−（（（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）スルファニル）エチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−５）の調製

【0077】

２０ｍｌの水中の０．２４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン誘導体（Ｉ−４）および１ｍｌの濃ＨＣｌを２５℃で２４時間撹拌する。次に、溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝６に中和する。沈殿物を濾別し、アセトン、クロロホルムおよび水で連続的に洗浄する。収量は０．１２ｇ（５２％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は１３５〜１４０℃（分解）である。

【0078】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．１８ ｂｒ ｓ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３２ ｂｒ ｓ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），２．３２ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．５８−２．６４ ｍ（８Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２，ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ），３．３２−３．３６ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．６１−３．６７ ｍ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），３．８０ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），４．８２ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），５．８８ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），７．５６ ｂｒ ｓ（１Ｈ ＣＨ_ａｒ），７．８２ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８８ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．６５ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），９．３２ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0079】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：７．５７ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１９．３１ ｓ（ＣＨ_３），２８．０１ ｓ（ＣＨ_２），２９．８０ ｓ（ＣＨ_２），３５．８８ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．３２ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．０６ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５６．４８ ｓ（ＣＨ_２），５７．２６ ｓ（ＣＨ_２），１０６．３８ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２．７Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１０８．１８ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１０．９１ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１８．５６ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．８Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２９．９５ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３１．４２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．１６ ｓ（Ｃ），１４０．３３ ｓ（Ｃ），１４５．１３ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．１Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４６．０１ ｓ（Ｃ），１４７．９６ ｓ（Ｃ），１５０．０７ ｓ（Ｃ），１５３．０１ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４９．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６５．９４ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．３４ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４３．

【実施例6】

【0080】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（２，８−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−６）の調製

【0081】

ステップ１．５−ヒドロキシメチル−２，８−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（６）の調製
３〜５℃に冷却および撹拌しながら、１２．００ｇ（５９．０ｍｍｏｌ）のピリドキシン塩酸塩（５）の１５０ｍｌのアセトアルデヒド中の懸濁液を通して、３９．００ｇ（１０７０．０ｍｍｏｌ）の塩酸を通過させる。得られた反応混合物を２０時間撹拌する。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、カリウムの水溶液で中和する。生成物を濾過し、エチルアルコールから再結晶化する。収量は５．６５ｇ（５０％）で、無色結晶であり、融解温度は１２５℃である（特許文献２）。

【0082】

ステップ２．５−ブロモメチル−２，８−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（９）の調製
１．３４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．９１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のブロモスクシンイミドを、０．９９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の化合物（６）の２０ｍｌの無水クロロホルム中溶液に２０℃で加える。１時間後、溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１）で精製する。収量は０．４５ｇ（３４％）で、淡褐色油状物質である。

【0083】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．５７ ｄ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ_３），２．４０ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），４．２７，４．３２（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_ＨＨ＝−１０．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），４．９４，４．９７（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_ＨＨ＝−１５．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｂｒ），５．１５ ｋ（１Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ_３），８．００ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0084】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１８．５９ ｓ（ＣＨ_３），２０．６２ ｓ（ＣＨ_３），２６．７４ ｓ（ＣＨ_２Ｂｒ），６３．４７ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），９７．３２ ｓ（ＣＨＣＨ_３），１２６．７９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２６．９４ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４０．９１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．９３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．６３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0085】

ステップ３．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（２，８−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−６）の調製。０．４１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．１０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、０．３８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物（９）の３０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、２０℃で連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。収量は０．３１ｇ（４９％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は２３３℃（分解）である。

【0086】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．１７−１．２０ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３３−１．３８ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．５８ ｄ（３Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ_３），２．４１ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６１−２．６３ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．２８−３．３１ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．４３，３．４６（ ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝−１３．４Ｈｚ，ＣＨ_２Ｎ），３．４９−３．５３ ｍ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），５．０２，５．０８（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝−１６．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），５．１８ ｋ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ），７．３０ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．０Ｈｚ ＣＨ_ａｒ），７．８９ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．９２ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６７ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），１４．９５ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0087】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：８．３０ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１８．４３ ｓ（ＣＨ_３），２０．７６ ｓ（２ＣＨ_３），３５．３９ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．９１ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．７Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．６２ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５７．５９ ｓ（ＣＨ_２），６４．４９ ｓ（ＣＨ_２），９７．２１ ｓ（ＣＨＣＨ_３），１０４．９２ ｓ（Ｃ_ａｒ），１０８．０９ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１２．３４ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．７８ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．８Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２６．８２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２８．０８ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．１３ ｓ（Ｃ），１４１．０２ ｓ（Ｃ），１４５．８８ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．４Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４７．２６ ｓ（Ｃ），１４７．４３ ｓ（Ｃ），１４８．０２ ｓ（Ｃ），１５３．７３ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６７．００ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７７．０８ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０９．

【実施例7】

【0088】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（８−メチル−２−プロピル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−７）の調製

【0089】

ステップ１．５−ヒドロキシメチル−８−メチル−２−プロピル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］−ピリジン（７）の調製
ディーンスタークノズルを備えた丸底フラスコ中で、７．００ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）のピリドキシン塩酸塩（５）、１３．７０ｇ（７２．１ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および６．５０ｍｌ（７２．２ｍｍｏｌ）のオイル状アルデヒドの、１２０ｍｌのベンゼン中懸濁液を調製する。反応生成物を８時間煮沸後、溶媒を真空中で留去する。重炭酸ナトリウムの水溶液を用いて、残留物をｐＨ＝７に中和する。沈殿物を濾過し、ベンゼンで洗浄する。収量は５．５８ｇ（７３％）で、白色結晶であり、融解温度は１０１℃である。

【0090】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：０．９９ ｔ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），１．５２−１．５８ ｍ（２Ｈ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），１．８０−１．８７ ｍ（２Ｈ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），２．３４ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），４．２５ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），４．４８ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），４．９６ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），４．９７ ｔ（１Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ），７．８３ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0091】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１４．０１ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），１７．０８ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），１８．１７ ｓ（ＣＨ_３），３６．４１ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），６０．０４ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），６４．２７ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），９９．９７ ｓ（ＣＨＣ_３Ｈ_７），１２７．７６ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３０．１１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．１７ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．３１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．９９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0092】

ステップ２．５−ブロモメチル−８−メチル−２−プロピル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］−ピリジン（１０）の調製
３．４９ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび２．３７ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のブロモスクシンイミドを、２．９７ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の化合物（７）の２０ｍｌの無水クロロホルム中溶液に２０℃で加える。１時間後、溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１）で精製する。収量は１．５６ｇ（４１％）で、白色油状物質である。

【0093】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．００ ｔ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），１．５２−１．６２ ｍ（２Ｈ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），１．８２−１．９１（２Ｈ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），２．４３ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），４．３０，４．３４（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_ＨＨ＝−１０．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），４．９９ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｂｒ），５．０３ ｔ（１Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝５．２Ｈｚ，ＣＨＣ_３Ｈ_７），８．０３ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0094】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１４．０２ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），１７．０７ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），１８．４９ ｓ（ＣＨ_３），２６．７３ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），３６．３５ ｓ（ＣＨ_２Ｂｒ），６３．６３ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），１００．１３ ｓ（ＣＨＣ_３Ｈ_７），１２７．００ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２７．５０ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４０．３６ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．１５ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．６１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0095】

ステップ３．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（８−メチル−２−プロピル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−７）の調製
１．４４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．３７ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．１５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、１．５１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の化合物（１０）の３０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、２０℃で連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。収量は０．６ｇ（２６％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は２３７〜２３９℃である。

【0096】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：０．９９ ｔ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝７．４Ｈｚ，Ｃ_３Ｈ_７），１．１３−１．１９ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３４−１．３７ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．４９−１．６０ ｍ（２Ｈ，Ｃ_３Ｈ_７），１．７７−１．８９（２Ｈ，Ｃ_３Ｈ_７），２．３９ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６０−２．６２ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ２），３．２７−３．２９ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．４１，３．４５（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝−１３．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｎ），３．５２ ｍ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），５．００，５．０８（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝−１６．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），５．０２ ｋ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ），７．２９ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．８４ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．９０ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６３ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），１４．９４ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0097】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：８．２６ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１３．９９ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），１７．０７ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），１８．２９ ｓ（ＣＨ_３），３５．３９ ｓ（Ｃ_３Ｈ_７），３６．４３ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．８５ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．７Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．５９ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５７．５６ ｓ（ＣＨ_２），６４．５４ ｓ（ＣＨ_２），９９．９２ ｓ（ＣＨＣ_３Ｈ_７），１０４．９０ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２．９Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１０７．９６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１２．２０ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．６３ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．８Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２６．８９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２８．３７ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．０９ ｓ（Ｃ），１４０．８０ ｓ（Ｃ），１４５．８４ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．３Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１４７．１９ ｓ（Ｃ），１４７．３７ ｓ（Ｃ），１４８．０７ ｓ（Ｃ），１５３．６８ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．７Ｈｚ，Ｃ−Ｆ），１６６．９５ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．９９ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］^＋ ５３５．

【実施例8】

【0098】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（８−メチル−２−オクチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−８）の調製

【0099】

ステップ１．５−ヒドロキシメチル−２−オクチル−８−メチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（８）の調製
ディーンスタークノズルを備えた丸底フラスコ中で、７．００ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）のピリドキシン塩酸塩（５）、１３．７０ｇ（７２．１ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および５．９０ｍｌ（３４．４ｍｍｏｌ）のノニルアルデヒドの、１２０ｍｌのベンゼン中懸濁液を調製する。反応生成物を８時間煮沸後、溶媒を真空中で留去する。重炭酸ナトリウムの水溶液を用いて、残留物をｐＨ＝７に中和する。沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄する。収量は８．２６ｇ（８２％）で、白色結晶であり、融解温度は１７５℃である。

【0100】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：０．８８ ｔ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ_３），１．２８−１．３８（１０Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．４９−１．５７ ｍ（２Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．８０−１．９４ ｍ（２Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），２．３９ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），３．３０ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），４．５３ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），４．９９ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），５．００ ｋ（１Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ），７．８３ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0101】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１４．２５ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），１８．３３ ｓ（ＣＨ_３），２２．８０ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２３．７１ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．３５ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．５１ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．６０ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），３１．９９ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），３４．４２ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），６０．３８ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），６４．３２ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），１００．２１ ｓ（ＣＨＣ_８Ｈ_１７），１２７．７９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２９．８１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．３１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．５９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．０５ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0102】

ステップ２．５−ブロモメチル−２−オクチル−８−メチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（１１）の調製
２．６７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１．８２ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のブロモスクシンイミドを、２．９９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の化合物（８）の２０ｍｌの無水クロロホルム中溶液に２０℃で加える。１時間後、溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１）で精製する。収量は１．８９ｇ（５２％）で、白色結晶であり、融解温度は１７５℃である。

【0103】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：０．８７ ｔ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝７．２Ｈｚ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．２６−１．３４（１０Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．４８−１．５５ ｍ（２Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．７９−１．９３ ｍ（２Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），２．４１ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），４．２８，４．３３（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_ＨＨ＝−１０．８Ｈｚ ＣＨ_２Ｏ），４．９６ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｂｒ），４．９９ ｔ（１Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝５．２Ｈｚ，ＣＨＣ_８Ｈ_１７），８．００ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0104】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：１４．１８ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），１８．５５ ｓ（ＣＨ_３），２２．７４ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２３．６２ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２６．７４ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．２８ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．４３ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．５４ ｓ（ＣＨ_２Ｂｒ），３１．９３ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），３４．３０ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７）６３．５８ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），１００．２６ ｓ（ＣＨＣ_８Ｈ_１７），１２６．８４ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２７．２１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４０．７９ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．０５ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．６７ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0105】

ステップ３．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（８−メチル−２−オクチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−８）の調製
０．９３ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．２４ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．１０ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、１．２０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の化合物（１１）の２０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、２０℃で連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。収量は０．９１ｇ（５４％）で、黄色結晶であり、融解温度は８９〜９３℃である。

【0106】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：０．８６ ｔ（３Ｈ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．８Ｈｚ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．１５−１．１８ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．２３−１．３８ ｍ（１２Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），１．４８−１．５４ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．８２−１．９０ ｍ（２Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７），２．４１ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６１−２．６３ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．２９−３．３３ ｍ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．４１，３．４５（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝−１３．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｎ），３．５２ ｍ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），５．０１，５．０９（ＡＢシステム，２Ｈ，^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝−１６．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），５．１２ ｋ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ），７．３０ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．８８ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．９１ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６６ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），１４．９５ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0107】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：８．２９ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１４．１８ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），１８．３９ ｓ（ＣＨ_３），２２．７３ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２３．７０ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．２８ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．４６ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），２９．５５ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），３１．９３ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），３４．４４ ｓ（Ｃ_８Ｈ_１７），３５．３９ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．９０ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．６Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．６２ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５７．６０ ｓ（ＣＨ_２），６４．５８ ｓ（ＣＨ_２），１００．１３ ｓ（ＣＨＣ_８Ｈ_１７），１０４．８９ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２．９Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１０８．０６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１２．３２ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．７５ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．７Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２６．８２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１２８．２８ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．１２ ｓ（Ｃ），１４０．９３ ｓ（Ｃ），１４５．８８ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．３Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４７．３０ ｓ（Ｃ），１４７．４２ ｓ（Ｃ），１４８．０８ ｓ（Ｃ），１５３．７２ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６７．００ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７７．０４ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］^＋ ６０５．

【実施例9】

【0108】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５−ヒドロキシ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−９）の調製

【0109】

０．７１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の化合物（１２）（非特許文献１１）の２０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、０．７９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．４４ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．１２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、２０℃で連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。再結晶化後、１５ｍｌの０．１ＨのＨＣｌ溶液を加え、真空中で溶媒を留去する。収量は０．８４ｇ（６５％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は１９０〜１９５℃（分解）である。

【0110】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．１５−１．１９ ｂｒ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．２８−１．３４ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），２．３７ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．６６ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．２７ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．３０ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），３．７３ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），３．７９ ｍ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），４．５６ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），４．７８ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），６．００ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），７．５４ ｄ（１Ｈ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．８７ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．６４ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），９．１５ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0111】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：７．４８ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１９．２８ ｓ（ＣＨ_３），３５．８０ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．４４ ｄ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝４．６Ｈｚ，ピペラジノ２ＣＨ_２），５１．６０ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５３．４１ ｓ（ＣＨ_２），５６．１７ ｓ（ＣＨ_２），６３．２６ ｓ（ＣＨ_２），１０６．４９ ｓ（^４Ｊ_Ｃ−Ｆ＝３．１Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１０６．７２ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１０．８５ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１８．６８ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．７Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２７．７２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３５．０３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．０８ ｓ（Ｃ），１４４．３９ ｓ（Ｃ），１４４．９５ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．２Ｈｚ，Ｃ_ａｒ）−Ｎ），１４７．９１ ｓ（Ｃ），１４８．７９ ｓ（Ｃ），１４９．４４ ｓ（Ｃ），１５２．９７ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４９．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６５．８２ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．３１ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−Ｃｌ］^＋ ５１４．

【実施例10】

【0112】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５−ヒドロキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ｉ−１０）の調製

【0113】

１．３０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の化合物（１３）（非特許文献１２）の２０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、１．２９ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．３３ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．１４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、２０℃で連続的に加える。４時間後、真空中で溶媒を除去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトン：水＝２：１の溶媒混合物から再結晶化する。収量は０．９４ｇ（４４％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は２２５℃（分解）である。

【0114】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１．１６ ｂｒ ｓ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３３ ｂｒ ｓ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．５４ ｓ（６Ｈ，２ＣＨ_３），２．３８ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），２．７９ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．２９ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．４９ ｂｒ ｓ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），３．８４ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），４．４４ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），４．９４ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），７．２９ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８９ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．６７ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），１４．９３ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0115】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ．：８．３０ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１８．３９ ｓ（ＣＨ_３），２４．７９ ｓ（２ＣＨ_３），３５．４３ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４９．６３ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５２．２７ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５７．７１ ｓ（ＣＨ_２），５８．９９ ｓ（ＣＨ_２），６３．０７ ｓ（ＣＨ_２），９９．６５ ｓ（Ｃ（ＣＨ_３）_２），１０５．２０ ｓ（Ｃ_ａｒ），１０８．０９ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１２．３９ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２０．０８ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．７Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１２５．６５ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３０．１１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．０５ ｓ（Ｃ），１４５．６１ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．２Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４５．９２ ｓ（Ｃ），１４６．０８ ｓ（Ｃ），１４６．２０ ｓ（Ｃ），１４７．５４ ｓ（Ｃ），１５３．７３ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２５１．５Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６７．０２ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７７．０７ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５３．

【実施例11】

【0116】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（５−ヒドロキシ−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（Ｉ−１１）の調製
２０ｍｌの水中の０．９１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の化合物（Ｉ−１０）および１ｍｌの濃ＨＣｌを２５℃で２４時間撹拌する。次に、溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝６に中和する。沈殿物を濾別し、アセトン、クロロホルムおよび水で連続的に洗浄する。沈殿物を洗浄後、１７ｍｌの０．１ＨのＨＣｌ溶液を加え、真空中で溶媒を留去する。収量は０．６９ｇ（７６％）で、淡黄色結晶であり、融解温度は２１２〜２１５℃（分解）である。

【0117】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１．１８ ｂｒ ｓ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３３ ｂｒ ｓ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），２．４４ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），３．４４ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．６６ ｂｒ ｓ（４Ｈ，ピペラジノ２ＣＨ_２），３．８４ ｂｒ ｓ（１Ｈ，シクロプロピルＣＨ），４．４８ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），４．６２ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），４．８０ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），５．９０ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），７．６０ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９１ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１２．９Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．６５ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），９．６９ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），１５．１０ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0118】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：７．６２ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１９．２６ ｓ（ＣＨ_３），３５．９７ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４６．６０ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５１．１５ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５５．９２ ｓ（ＣＨ_２），５６．０３ ｓ（ＣＨ_２），５７．２７ ｓ（ＣＨ_２），１０６．８０ ｓ（Ｃ_ａｒ），１１１．１３ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．１８ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝７．７Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１３３．５０ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３４．００ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．０５ ｓ（Ｃ），１４３．８５ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝１０．１Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｎ），１４５．６７ ｓ（Ｃ），１４８．０８ ｓ（Ｃ），１５０．０７ ｓ（Ｃ），１５２．８１ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４９．５Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６５．８１ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．３２ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１３．

【実施例12】

【0119】

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（８−メチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（Ｉ−１２）の調製

【0120】

ステップ１．５−ヒドロキシメチル−８−メチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（１４）の調製
ディーンスタークノズルを備えた丸底フラスコ中で、２０．００ｇ（９７．０ｍｍｏｌ）のピリドキシン塩酸塩（５）、９２．５０ｇ（４８６．８ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物および５．８４ｇ（１９４．６ｍｍｏｌ）のパラホルムの、１５０ｍｌのベンゼン中懸濁液を調製する。反応生成物を６時間煮沸後、溶媒を真空中で留去する。２４．５０ｇ（６１２．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの１５０ｍｌの水中の溶液を混合物に加え、希塩酸でｐＨ＝７に中和する。生成物を酢酸エチルで抽出し、これを次に留去して、乾燥残留物を最初に水で、その後ジエチルエーテルで洗浄する。収量は、１．１０ｇ（６％）で、灰色の結晶質物質である。融解温度は１１２〜１１３℃である。

【0121】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：２．３６ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），４．０９ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ），４．４９ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），４．９６ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），５．２６ ｓ（２Ｈ，ＯＣＨ_２Ｏ），７．７７ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0122】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ，ｐｐｍ：１８．２１ ｓ（ＣＨ_３），５９．９７ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），６４．０４ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），９１．２０ ｓ（ＯＣＨ_２Ｏ），１２８．１７ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３０．３１ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３９．４３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．４３ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４７．５８ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0123】

ステップ２．５−クロロメチル−８−メチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン・塩酸塩（１５）の調製
２．５０ｍｌ（３４．４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、１．００ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の化合物（１４）の２０ｍｌのクロロホルム中溶液に加える。得られた反応混合物を２０℃で３時間攪拌する。真空中で溶媒を除去する。定量的収率の白色結晶質物質で、融解温度は１９０〜１９２℃（分解）である。

【0124】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：２．５４ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），４．８９ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），５．２１ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），５．４９ ｓ（２Ｈ，ＯＣＨ_２Ｏ），８．４３ ｓ（１Ｈ，ＣＨ）．

【0125】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：１４．７６ ｓ（ＣＨ_３），３９．０３ ｓ（ＣＨ_２Ｃｌ），６３．１１ ｓ（ＣＨ_２Ｏ），９１．７２ ｓ（ＯＣＨ_２Ｏ），１３０．４６ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３３．６４ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１３５．５２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４４．２１ｓ（Ｃ_ｐｙｒ），１４８．９２ ｓ（Ｃ_ｐｙｒ）．

【0126】

ステップ３．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（（８−メチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（Ｉ−１２）の調製
０．６３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のシプロフロキサシン、０．３４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムおよび０．１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、０．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の化合物（１５）の２０ｍｌの無水ＤＭＦＡ中の溶液に、２０℃で連続的に加える。反応混合物を８０℃で４時間攪拌する。真空中で溶媒を留去する。乾燥残留物を酢酸エチルで抽出し、不溶性の部分を濾別し、濾液を乾固し、アセトンで洗浄する。得られた残留物に、６．４ｍｌの０．１ＨのＨＣｌ溶液を加え、真空中で溶媒を留去する。収量は０．３４ｇ（３４％）で、淡褐色結晶質物質である。

【0127】

ＮＭＲスペクトル ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：１．１８−１．２２ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），１．３６−１．４１ ｍ（２Ｈ，シクロプロピルＣＨ_２），２．４４ ｓ（３Ｈ，ＣＨ_３），３．４５−３．８８ ｍ（９Ｈ，ピペラジノ４ＣＨ_２＋シクロプロピルＣＨ），４．４１ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），５．４１ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），５．４５ ｓ（２Ｈ，ＣＨ_２），７．６０ ｄ（１Ｈ ，^４Ｊ_Ｈ−Ｆ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），７．９６ ｄ（１Ｈ，^３Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ_ａｒ），８．６６ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６８ ｓ（１Ｈ，ＣＨ_ｐｙｒ），１２．０ ｂｒ ｓ（１Ｈ，ＯＨ）．

【0128】

ＮＭＲスペクトル ^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：７．６１ ｓ（シクロプロピル２ＣＨ_２），１５．５０ ｓ（ＣＨ_３），３５．９７ ｓ（シクロプロピルＣＨ），４６．１２ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５０．５３ ｓ（ピペラジノ２ＣＨ_２），５１．５８ ｓ（ＣＨ_２），６４．２８ ｓ（ＣＨ_２），９１．３３ ｓ（ＣＨ_２），１０６．８６ ｓ（Ｃ_ａｒ），１０６．９１ ｓ（Ｃ_ａｒ）１１１．２２ ｄ（^２Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１１９．３５ ｄ（^３Ｊ_Ｃ−Ｆ＝６．９Ｈｚ，Ｃ_ａｒ），１３９．０９ ｓ（Ｃ），１４８．２５ ｓ（Ｃ），１４８．５７ ｓ（Ｃ），１５３．８３ ｄ（^１Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２４９．４Ｈｚ，Ｃ_ａｒ−Ｆ），１６５．８３ ｓ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），１７６．３９ ｓ（Ｃ＝Ｏ）．
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９６．

【実施例13】

【0129】

請求されたシプロフロキサシン系誘導体の抗菌活性の調査

【0130】

抗菌活性の測定は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ２９２１３（博物館株）、表皮ブドウ球菌（臨床分離株）、ルテウス菌（臨床分離株）、枯草菌１６８（博物館株）、大腸菌ＡＴＣＣ ２５９２２（博物館株）、ネズミチフス菌ＴＡ１００（博物館株）、緑膿菌ＡＴＣＣ ２７８５３（博物館株）の株に対し実施した。９６ウエル無菌プレートを用い、ミュラーヒントン培地中の系列希釈を使用して、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するための微量法により、グラム陽性微生物の参考株および臨床分離株に対する抗菌作用範囲の比較に基づく評価を実施した。

【0131】

細菌増殖が目視で測定されない、最も低い濃度の抗生物質（一連の連続希釈由来）が最小阻止濃度（ＭＩＣ）であると見なされる。

【0132】

抗菌活性の調査を目的とする接種材料（人為的混入に使用する感染性物質）の調製のために、高密度栄養培地（寒天ＬＢ培地）上で増殖させた細菌の純粋な日々の培養物を使用した。塩化ナトリウムの無菌等張性溶液中で、微生物の懸濁液を調製し、マックファーランド基準（１．５ｘ１０^８ＣＦＵ／ｍｌ）に従い、接種材料密度を０．５に調節した。その後、得られた接種材料をＬＢ培地で１０^７ＣＦＵ／ｍｌの濃度に希釈した。調製後、接種材料を１５分間用いた；各実験の前に、菌株の純度をモニターした。

【0133】

１００μｌのミュラーヒントン培地を各プレートのウエルに加え、１００μｌの体積中の１２８μｇ／ｍｌの濃度で試験塩基を第１のウエルに導入し、連続２倍希釈によりその濃度を０．２５μｇ／ｍｌに調節した。その後、調製した接種材料を各ウエルに加え、それにより、調査化合物の濃度を半分に希釈した（６４．０μｇ／ｍｌまで希釈）。実験では、各調製物を３回滴定した。対照として、試験薬物を含まないウエルを含めた（培養物の増殖の対照）。さらに、栄養培地および溶媒の純度をモニターした。プレートを３６℃のサーモスタット中で２４時間インキュベーションした。

【0134】

培養物の増殖を目視で評価し、試験化合物の存在下の微生物の増殖を、試験化合物のない場合の培養物の増殖と比較した。

【0135】

請求された抗菌物質に対し、化学構造が最も近いのはシプロフロキサシンであり、これを、プロトタイプおよび比較薬物として選択した。また、対照薬として、出願者は、「抗生物質の最終兵器」バンコマイシンおよびフルオロキノロン系の最も効果的な薬物の１つであるモキシフロキサシンを使用した。

【0136】

表１に示すデータからわかるように、ほとんど全ての請求された化合物が調査している微生物株に対し、顕著な抗菌活性を有する。同時に、化合物Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−９およびＩ−１２は、最も活性であることが証明された；グラム陽性微生物に対するそれらの抗菌作用は、比較薬物と同等であることがわかった。

【0137】

【表1】

【0138】

最も活性な化合物の１つのＩ−２について、表２に示す微生物の臨床株（黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ）に対して、抗菌活性の徹底的な調査を実施した。バンコマイシン、シプロフロキサシンおよびセフトリアキソンを対照薬として使用した。

【0139】

【表2】

【0140】

表１および２に示されたデータからわかるように、化合物は、グラム陽性細菌に対して、ＭＩＣ値の観点でシプロフロキサシンと同等の、およびいくつかの株の場合には、それより優れた結果を示した。黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡの新鮮な臨床単離株の場合には、Ｉ−２は、ほとんど全ての場合で、ＭＩＣの観点から、セフトリアキソンより優れている。グラム陰性菌株との関連では、化合物Ｉ−２は、低抗菌活性を示す。

【実施例14】

【0141】

化合物Ｉ−２の胃内投与後のマウスでの一般急性毒性調査

【0142】

両方の性のＩＣＲマウス（ＣＤ−１）（６〜８週齡、２０〜２５ｇ）群あたり６匹の動物に対し、固定用量法を用いて、化合物Ｉ−２の急性毒性を調査した。試験化合物Ｉ−２の出発用量は、５０００ｍｇ／ｋｇであった。胃プローブを用いて、動物への化合物Ｉ−２の胃内（経口）投与（＜２．５ｍｌ／１００ｇ）を行った。

【0143】

化合物Ｉ−２の５０００ｍｇ／ｋｇの投与量時に、両方の性のマウスは、動物に対する機械的な影響により生じた活動のわずかな抑制を示した。２０〜３０分後、動物の行動は正常に戻った。１．５〜２時間後、動物は食物と水の摂取を始めた。全実験の間、動物の死亡は観察されなかった。

【0144】

実験全体を通して、実験動物の生命活動の全ての主要な指標は、標準活動に相当し、対照の活動とは異ならなかった。マウスは、良好な食欲、光沢のある外被を有し、可視粘膜は淡いピンク色であり、行動は、この種の動物に相当し、観察期間中に異常性は観察されなかった。

【0145】

【表3】

【0146】

実験の終わりに、対照および実験動物の安楽死および病理形態学的切開を実施した。マウスの剖検中、変化は観察されなかった。対照および実験動物は、相互で違いはなかった。化合物Ｉ−２で胃内の処理をした死亡マウスの剖検では、次の像が観察された。動物の死体は、適切な構造で、平均的肥満度である。自然開口部：口は閉じられ、舌は口中にあり、唇および歯茎の粘膜は、淡いピンク色で、なめらかで、光沢がある。鼻開口部−粘膜は淡いピンク色で、乾燥し、流出物は無く、透過性は良好である。耳介は変化がなく、外耳道はきれいである。肛門は閉じ、粘膜は淡いピンク色である。毛髪はうまく保持され、毛被は光沢がある。皮膚は弾性があり、皮下線維は良好に発現し、黄色がかった色で弾性がある。筋肉は赤みがかっており、よく発達し、腱および靱帯は白色で弾性および耐久性がある。骨および関節の配置は、破壊されていない。胸部および腹部空洞の器官の位置：解剖学的に正しい。胸部および腹部空洞に体液はない。咽頭および食道の開通性は、破壊されていない。心臓の体積は変化していない。心臓の空洞は、少量の非凝集血を含み、心内膜はなめらかで光沢がある。肺は、淡いピンク色から赤色で、不均一な色で、分葉はよく発現している。脾臓は拡大しておらず、シャープエッジを有し、楕円形状であり、弾性的堅さがあり、赤褐色である。肝臓は拡大しておらず、シャープエッジを有し、形状は変化しておらず、密度が高く、サクランボ色である。胃は、均一な堅さの灰色のフィード塊を含む。胃の粘膜は淡い灰色である。腸の薄いまたは厚い部分の腸粘膜は、淡いピンク色または淡い灰色である。腎臓は、豆形状で、暗褐色であり、腎傍体では、わずかな量の脂肪があり、嚢は容易に分離し、皮質と脳ゾーンとの間の境界は発現している。膀胱は、空であるか、または淡黄色の尿で満たされ、粘膜は淡いピンク色である。生殖器は異常が無い。雄の精巣は、弾性的堅さがあって、陰嚢の空洞中にあり、楕円形状をしている。雌は、正常な卵巣および子宮を有する。脳は水腫性ではなく、脳の白質は弾性があり、出血はない。

【0147】

５０００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ｉ−２の投与では、死亡率は観察されなかったので、化合物Ｉ−２の平均致死用量は、マウスでは検出されなかった。したがって、調査により、化合物Ｉ−２は、危険物クラス４の、低危険性物質に属する。

【0148】

したがって、高い抗菌活性を有し、低毒性のシプロフロキサシン系の新規フルオロキノロン系が得られた。

【0149】

調査したレベルの技術では、示した結果を確実に達成する一連の定められた明確な特徴を有する技術的解決策を見つけられなかったので、請求された技術的解決策は、本発明に該当する「新規性」の基準に適合する。

【0150】

請求された技術的解決策は、この科学および技術の分野の当業者には明らかではないので、本発明に該当する「進歩性」の基準に適合する。

【0151】

請求された技術的解決策は、標準的な装置、よく知られた国内の材料および技術を用いて任意の特殊化された事業で実施することができるので、「産業上の利用可能性」の基準に適合する。