特許 6795316 Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドを含有する口腔ケア用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6795316

(24)【登録日】2020年11月16日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドを含有する口腔ケア用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/44 20060101AFI20201119BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20201119BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 31/045 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 8/34 20060101ALI20201119BHJP

【ＦＩ】

   A61K8/44

   A61P1/02

   A61P43/00 121

   A61Q11/00

   A61K8/49

   A61K31/198

   A61K31/455

   A61K31/045

   A61K8/34

【請求項の数】4

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2016-53518(P2016-53518)

(22)【出願日】2016年3月17日

(65)【公開番号】特開2016-175901(P2016-175901A)

(43)【公開日】2016年10月6日

【審査請求日】2019年3月7日

(31)【優先権主張番号】特願2015-54705(P2015-54705)

(32)【優先日】2015年3月18日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】306014736

【氏名又は名称】第一三共ヘルスケア株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100164460

【弁理士】

【氏名又は名称】児玉 博宣

(72)【発明者】

【氏名】杉山 大二朗

(72)【発明者】

【氏名】北原 央章

【審査官】 関根 崇

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５１６３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１４−１３９１６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１５３３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−２６５２１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−２９８０４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６４−０３１７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−０８９６１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２４４４０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１５−０９６４７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Swed Dent J.，１９９０年，Vol.14，p.153-161

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ８／００〜Ａ６１Ｋ８／９９

Ａ６１Ｑ１／００〜Ａ６１Ｑ９０／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

Ｍｉｎｔｅｌ ＧＮＰＤ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドを含有する唾液分泌促進するための口腔ケア用医薬組成物（医薬部外品を含む）。

【請求項2】

更に、Ｌ−メントールを含有する請求項１に記載の医薬組成物（医薬部外品を含む）。

【請求項3】

Ｌ−アスパラギン酸またはその塩が、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムである請求項１または２に記載の医薬組成物（医薬部外品を含む）。

【請求項4】

口腔ケアが、口腔内湿潤または／及び口腔内洗浄である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物（医薬部外品を含む）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、口腔内を潤し滑らかにする、優れた唾液分泌促進作用を有する口腔ケア用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

唾液は、口腔内の三大唾液腺（耳下腺、顎下腺、舌下腺）及びいくつかの小唾液腺から分泌され、１日の分泌量は平均１〜１．５Ｌとされている。唾液の働きは、口腔内の自浄作用、口腔内の湿潤作用、味覚の媒体、消化作用、抗菌作用、排泄作用、緩衝作用が挙げられており、健康を維持するために欠かせない様々な機能を有している。

【0003】

しかし、唾液の分泌量は、唾液腺の障害や、各種薬剤の副作用、口呼吸、加齢、日常生活のストレスなどが原因で減少することが知られている。唾液分泌量が低下すると話しにくい、食べにくい、むし歯になりやすい等、日常の生活が困難となる事例が多々紹介されている。

【0004】

唾液の分泌量が減少すると口腔乾燥症（ドライマウス）が引き起こされ、単に口腔内乾燥感だけでなく、舌痛、咽頭部違和感、嚥下障害、味覚障害等の種々の不快な症状が現れるため、日常生活におけるＱＯＬが著しく低下する。また、ドライマウスの状態が長く続くと、う蝕、歯周病、口臭等の口腔内のトラブルや感染症等の全身症状への影響も無視できない。

【0005】

従来、ドライマウスに対する治療には、ニコチンアミド等の各種薬剤が用いられることがある（非特許文献１）。

【0006】

また、シェーグレン症候群に由来するドライマウスの改善剤として、塩酸セビメリン、塩酸ピロカルピン等の薬剤が用いられることがある（非特許文献２）。

【0007】

ドライマウスは、口腔内の唾液腺からの唾液分泌量の減少によるものであるため、全身的作用を有する薬剤よりも、局所的に作用させて唾液分泌を促す薬剤が望まれるところであり、最近では、上記薬剤を口腔内リンス製剤として口腔内に投与し、唾液分泌効果を向上させる試みがなされているが、まだ一般的な治療法には至っていないのが現状である（非特許文献３、４）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｓｗｅｄｉｓｈ ｄｅｎｔａｌ ｊｏｕｒｎａｌ １４：１５３−１６１（１９９０）

【非特許文献2】ドライマウスの臨床，２００７年，１２８〜１３５頁，医歯薬出版

【非特許文献3】医薬ジャーナル，４０（５），１７５〜１７９頁，２００４

【非特許文献4】日本口腔外科学会雑誌，５５，２７３頁，２００９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の課題は、優れた唾液分泌促進作用を有する口腔ケア用組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行った結果、Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドが優れた唾液分泌促進作用を示し、口腔内を潤し滑らかにすることが可能であることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドを含有する口腔ケア用組成物である。

【0011】

すなわち、本発明は下記（１）〜（３）に関する。
（１）Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドを含有する口腔ケア用組成物。
（２）Ｌ−アスパラギン酸またはその塩が、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムである（１）に記載の組成物。
（３）口腔ケアが、口腔内湿潤または／及び口腔内洗浄である（１）または（２）に記載の組成物。

【0012】

別の態様としては、本発明は下記（４）〜（７）に関する。
（４）Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドを含有する口腔ケア用組成物。
（５）更に、Ｌ−メントールを含有する（４）に記載の組成物。
（６）Ｌ−アスパラギン酸またはその塩が、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムである（４）または（５）に記載の組成物。
（７）口腔ケアが、口腔内湿潤または／及び口腔内洗浄である（４）乃至（６）のいずれか１に記載の組成物。

【発明の効果】

【0013】

本発明によれば、優れた唾液分泌促進作用を有する口腔ケア用組成物を提供することができる。本発明の組成物を口腔ケアに用いることにより、口腔内を潤し滑らかにすることができ、例えば、ドライマウスの予防や改善に有効である。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】ニコチンアミドのみ、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムのみ、ニコチンアミドとＬ−アスパラギン酸ナトリウム投与液、及び、対照投与液の投与後、それぞれ３０分間の総唾液分泌量の結果（ｎ＝４）を表す。

【図2】ニコチンアミドとＬ−アスパラギン酸ナトリウム投与液、ニコチンアミドとＬ−アスパラギン酸ナトリウムとＬ−メントール投与液、及び、対照投与液の投与後、それぞれ３０分間の総唾液分泌量の結果（ｎ＝４）を表す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明において用いられる「Ｌ−アスパラギン酸またはその塩」とは、Ｌ−アスパラギン酸または、Ｌ−アスパラギン酸のカルボキシ基に基づく塩を示す。Ｌ−アスパラギン酸のカルボキシ基に基づく塩としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、またはＬ−アスパラギン酸カリウム等が挙げられる。

【0016】

本発明において用いられる「ニコチンアミド」とは、ニコチン酸のアミドを示す。

【0017】

本発明において用いられる「Ｌ−メントール」は、Ｌ−メントール単剤として用いてもよいし、Ｌ−メントールが含まれる香料を用いてもよい。

【0018】

本発明において、「口腔ケア」とは、口腔の働きを維持することを示し、口腔の疾病予防、健康保持増進などにより、ＱＯＬの向上を目指すものである。例えば、唾液による口腔内湿潤または口腔内洗浄などが挙げられる。

【0019】

本発明は、医薬品、医薬部外品、化粧品等として使用される。

【0020】

本発明の形態や、口腔への適用方法は特に限定されない。例えば、マウスウォッシュ（洗口剤）、練歯磨、液体歯磨、歯磨粉、ガム剤、トローチ剤、バッカル錠、歯肉付着性テープ製剤、口腔内用ゲル製剤、口腔内用軟膏、口腔内用スプレー剤、口腔内用パスタ剤、口腔内用ペースト剤、口腔用丸剤、口腔内用錠剤、口腔用散剤、口腔内用粉剤、口腔内用液剤、口腔内用懸濁剤、口腔内用乳剤、口腔内用顆粒剤、または口腔内用カプセル剤などが挙げられる。好ましくは、マウスウォッシュ（洗口剤）、練歯磨、液体歯磨または歯磨粉である。

【0021】

本発明における、ニコチンアミドの組成物中の配合量は、好ましくは、０．０１〜１６重量％であり、より好ましくは、０．１〜８重量％である。また、本発明における、Ｌ−アスパラギン酸またはその塩の組成物中の濃度は、好ましくは、０．０１〜１６重量％であり、より好ましくは０．１〜８重量％である。

【0022】

本発明における、Ｌ−メントールの組成物中の配合量は、好ましくは、０．００１〜１重量％であり、より好ましくは０．０１〜０．５重量％である。

【0023】

本発明において、Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、及びニコチンアミドは任意の比率で混合して使用することが出来る。

【0024】

本発明において、Ｌ−アスパラギン酸またはその塩、ニコチンアミド、及びＬ−メントールは任意の比率で混合して使用することが出来る。

【0025】

本発明には、湿潤剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、防腐剤、香料、可溶化剤等を適宜添加することができる。

【0026】

湿潤剤としては、医薬品・食品・化粧品原料として市販されているものであればよく、例えば、多価アルコール、さらに具体的にソルビット、グリセリン、濃グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、プロパンジオール(１，３−プロパンジオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解コラーゲン等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。

【0027】

本発明の口腔ケア用組成物のｐＨは、４．５〜８．０の範囲であるのが好ましい。本発明に使用しうるｐＨ調整剤としては、例えばリン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、酒石酸、酢酸またはこれらの塩、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。

【0028】

矯味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、ハチミツ、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、キシリトール、イノシトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ラフィノース、ラクチュロース、ラクチトール、エリスリトール、還元パラチノース、パラチノース、パラチニット、アセスルファムＫ、マルトース、マルトシルトレハロースまたはマルチトールが挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

【0029】

防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン等のパラベン（パラオキシ安息香酸エステル）類、フェノキシエタノール、エタノール等のアルコール類、あるいはソルビン酸、安息香酸、デヒドロ酢酸、プロピオン酸またはこれらの塩等が挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

【0030】

香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ペパーミント、スペアミントまたはフルーツ香料、ハッカ油等が挙げられる。香料は、唾液分泌を刺激するという利点も有する。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

【0031】

可溶化剤は、本発明の主基剤である水への上記添加剤や薬効成分の溶解を促進させるために添加してもよい。そのような可溶化剤の例として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類等を挙げることができる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

【0032】

その他、歯磨や軟膏の場合には研磨剤、発泡剤、粘稠剤が適宜使用される。

【0033】

本発明には、さらに抗菌剤、抗炎症剤、フッ化物、ビタミン剤、生薬エキス等の薬効成分を配合することができる。これらの薬効成分は、医薬品等に使用しうるものであれば特に限定されない。

【実施例】

【0034】

以下に、実施例、製剤を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

【0035】

（実施例１）唾液分泌促進作用試験１
（１）被験物質
ニコチンアミドは東京化成工業社製、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムはペプチド研究所製を使用した。

【0036】

（２）使用動物
Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ雄ラット［日本エスエルシー（株）］6週齢を購入し、検疫・馴化を行った。

【0037】

（３）試験方法
検疫・馴化期間（６日間）を終了したラットをウレタン及びα−クロラロースを腹腔内投与し麻酔を行い、気道確保のために気管カニューレを実施し、投与液の胃内流入を防ぐため、食道を縫合糸で結紮した。
次に、ニコチンアミド、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、またはニコチンアミドとＬ−アスパラギン酸ナトリウムの１:１の混合物を媒体（４％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液：ＣＭＣ水溶液と称す）を用いて１６０ｍｇ／ｍＬに調製した被験物質投与液をマイクロピペットで口腔内に１００μＬ投与した。また、対照として、媒体（４％ＣＭＣ水溶液）を口腔内に１００μＬ投与した。
媒体または被験物質投与１０分後に、風袋重量測定済みの綿球を用いて、口腔内の媒体または投与液を拭い取った。拭き取り後の重量から風袋と媒体または被験物質投与液の重量を差し引いて、投与中の唾液分泌量を概算した。
口腔内の媒体または投与液を拭い取った直後に、口腔内に風袋重量測定済みの綿球を入れた。いずれの群についても、１０分ごとに綿球を交換し、交換後の重量との差し引きで唾液分泌量を測定した。測定は３０分後まで実施した。

【0038】

（４）試験結果
各被験物質及び対照（媒体）投与後３０分の総唾液分泌量の測定結果（いずれもｎ＝４）を、それぞれ表１及び図１に示す。
図及び表より、ニコチンアミドとＬ−アスパラギン酸ナトリウムを併用することで優れた唾液分泌促進作用が発現するという意外な結果が得られた。

【0039】

【表1】

【0040】

（実施例２）唾液分泌促進作用試験２
（１）被験物質
ニコチンアミドは東京化成工業社製、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウムはペプチド研究所製、Ｌ−メントールは鈴木薄荷社製を使用した。

【0041】

（２）使用動物
Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ雄ラット［日本エスエルシー（株）］6週齢を購入し、検疫・馴化を行った。

【0042】

（３）試験方法
検疫・馴化期間（６日間）を終了したラットをウレタン及びα−クロラロースを腹腔内投与し麻酔を行い、気道確保のために気管カニューレを実施し、投与液の胃内流入を防ぐため、食道を縫合糸で結紮した。 次に、媒体（４％ＣＭＣ水溶液）を用いて、ニコチンアミド７５ｍｇ／ｍＬ及びＬ−アスパラギン酸ナトリウム７５ｍｇ／ｍＬの混合物、ニコチンアミド７５ｍｇ／ｍＬ、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム７５ｍｇ／ｍＬとＬ−メントール１０ｍｇ／ｍＬの混合物をそれぞれ調製して被験物質投与液とし、マイクロピペットで口腔内に１００μＬ投与した。また、対照として、媒体（４％ＣＭＣ水溶液）を口腔内に１００μＬ投与した。
媒体または被験物質投与１０分後に、風袋重量測定済みの綿球を用いて、口腔内の媒体または投与液を拭い取った。拭き取り後の重量から風袋と媒体または被験物質投与液の重量を差し引いて、投与中の唾液分泌量を概算した。
口腔内の媒体または投与液を拭い取った直後に、口腔内に風袋重量測定済みの綿球を入れた。いずれの群についても、１０分ごとに綿球を交換し、交換後の重量との差し引きで唾液分泌量を測定した。

【0043】

（４）試験結果
各被験物質及び対照（媒体）投与後３０分の総唾液分泌量の測定結果（いずれもｎ＝４）を、それぞれ表２及び図２に示す。
図及び表より、ニコチンアミドとＬ−アスパラギン酸ナトリウムにＬ−メントールを併用することでさらに優れた唾液分泌促進作用が発現するという意外な結果が得られた。

【0044】

【表2】

【0045】

（製剤例１，２）練歯磨
表３の成分及び分量をとり、常法に従って練歯磨を製造する。

【0046】

【表3】

【0047】

（製剤例３）液体歯磨
表４の成分及び分量をとり、常法に従って液体歯磨を製造する。

【0048】

【表4】

【0049】

（製剤例４）洗口液
表５の成分及び分量をとり、常法に従って洗口液を製造する。

【0050】

【表5】

【0051】

（製剤例５）口腔内用軟膏
表６の成分及び分量をとり、常法に従って口腔内用軟膏を製造する。

【0052】

【表6】

【0053】

（製剤例６）ガム剤
表７の上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「ガム剤」の項に準じてガム剤を製造する。

【0054】

【表7】

【0055】

（製剤例７）トローチ剤
表８の成分及び分量をとり、日局製剤総則「トローチ剤」の項に準じてトローチ剤を製造する。

【0056】

【表8】

【0057】

（製剤例８）口腔内用スプレー剤
表９の成分及び分量をとり、日局製剤総則「口腔用スプレー剤」の項に準じて口腔内用スプレー剤を製造する。

【0058】

【表9】

【0059】

（製剤例９）口腔内用錠剤
表１０の成分及び分量をとり、日局製剤総則「口腔用錠剤」の項に準じて口腔内用錠剤を製造する。

【0060】

【表10】

【0061】

（製剤例１０）舌下錠
表１１の成分及び分量をとり、日局製剤総則「舌下錠」の項に準じて口腔内用錠剤を製造する。

【0062】

【表11】

【0063】

（製剤例１１）バッカル錠
表１２の成分及び分量をとり、日局製剤総則「バッカル錠」の項に準じて口腔内用錠剤を製造する。

【0064】

【表12】

【0065】

（製剤例１２）付着錠
表１３の成分及び分量をとり、日局製剤総則「付着錠」の項に準じて口腔内用錠剤を製造する。

【0066】

【表13】

【図1】

【図2】