特許 6795587 分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6795587

(24)【登録日】2020年11月16日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物

(51)【国際特許分類】

   C08L 1/32 20060101AFI20201119BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20201119BHJP

   A23L 5/00 20160101ALI20201119BHJP

   A23L 33/00 20160101ALI20201119BHJP

   C08B 13/00 20060101ALN20201119BHJP

【ＦＩ】

   C08L1/32

   A61K9/52

   A61K47/38

   A61K47/12

   A23L5/00 C

   A23L33/00

   !C08B13/00

【請求項の数】9

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2018-514844(P2018-514844)

(86)(22)【出願日】2016年9月29日

(65)【公表番号】特表2018-532013(P2018-532013A)

(43)【公表日】2018年11月1日

(86)【国際出願番号】US2016054271

(87)【国際公開番号】WO2017058973

(87)【国際公開日】20170406

【審査請求日】2019年8月28日

(31)【優先権主張番号】62/236,173

(32)【優先日】2015年10月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】502141050

【氏名又は名称】ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100128495

【弁理士】

【氏名又は名称】出野 知

(74)【代理人】

【識別番号】100093665

【弁理士】

【氏名又は名称】蛯谷 厚志

(74)【代理人】

【識別番号】100173107

【弁理士】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(74)【代理人】

【識別番号】100147212

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 直樹

(72)【発明者】

【氏名】オリヴァー・ピーターマン

(72)【発明者】

【氏名】マティアス・クナール

(72)【発明者】

【氏名】マイノルフ・ブラッカーゲン

【審査官】 藤本 保

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５１５９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１５４６０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１５−０１７０８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０８Ｌ１／００−１／３２

Ｃ０８Ｂ１３／００−１３／０２

Ａ２３Ｌ５／００

Ａ２３Ｌ３３／００

Ａ６１Ｋ９／５２

Ａ６１Ｋ４７／１２

Ａ６１Ｋ４７／３８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水性組成物であって、
ａ）分散された粒子のエステル化セルロースエーテルであって、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の炭化水素基であり、総エステル置換度が、少なくとも０．７５であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が、０．４以下である、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）エステル化セルロースエーテルであって、一価の脂肪族アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、Ｒが二価の炭化水素基であり、Ｉ）前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が、０．０３〜０．６７であり、ＩＩＩ）前記エステル化セルロースエーテルｂ）が２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水中溶解度を有する、エステル化セルロースエーテルと、を含み、
前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、水性組成物。

【請求項2】

前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１５パーセントの前記分散された粒子ａ）を含む、請求項１に記載の水性組成物。

【請求項3】

前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２パーセントの前記エステル化セルロースエーテルｂ）を含む、請求項１または請求項２に記載の水性組成物。

【請求項4】

前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子ａ）の中央粒子サイズｄ５０が、最大７マイクロメートルであり、かかる中央粒子サイズ（ｄ５０）が、前記粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項5】

前記水性組成物が、前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の総重量に基づいて、ｃ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項6】

前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の合計が、前記水性組成物において、全ポリマー重量の少なくとも５０パーセントになる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性組成物から調製されるコーティング剤でコーティングされる、錠剤、微粒子、またはカプセル剤。

【請求項8】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性組成物から作製される、カプセル殻。

【請求項9】

請求項８に記載のカプセル殻を含み、薬物または栄養補助剤または食品補助剤またはこれらの組み合わせをさらに含む、カプセル剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、分散されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物、及び剤形をコーティングし、カプセル殻を生成するための水性組成物の使用に関する。

【0002】

導入
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。セルロースエーテル−エステルの既知の生成方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物もしくはジカルボン酸無水物、またはこれらの組み合わせと反応させることを含む。

【0003】

様々な既知のエステル化セルロースエーテルは、フタル酸メチルセルロース（ＭＣＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸メチルセルロース（ＭＣＳ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）等、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。エステル化セルロースエーテルは、錠剤、微粒子、またはカプセル剤等の剤形をコーティングするために使用される。腸溶性ポリマーは、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止するが、そこに含まれる薬物を放出するために腸管に溶解する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶挙動を有すると言われる腸溶カプセルを開示する。

【0004】

国際特許公開第ＷＯ２０１３／１６４１２２号は、制御された放出特性、特に腸溶挙動の殻及びカプセルを生成するときの課題を議論する。典型的には、まず硬または軟カプセルを形成し、次いで、予め製造されたカプセルを、腸溶性特性を与えることが周知である基材または組成物の１つ以上の層で表面処理する。しかしながら、この多段階プロセスは、複雑である。複数の処理ステップの欠点を克服するために、硬または軟カプセル殻の制御された放出特性を与えるために使用される別の技術は、制御された放出ポリマー（例えば、酸不溶性ポリマー）の直接使用を含む。しかしながら、これは、大量の腸溶性ポリマーの使用を必要とする。必要とされる大量で、腸溶性ポリマーは、不良なまたは完全に水不溶性であり、したがって、工業規模において使用される実行不可能であるプロセスを表示する。ＷＯ２０１３／１６４１２２は、上に論じられる欠如を克服するための試みが、（ｉ）多量の従来の膜形成ポリマーと組み合わせて、低い、水溶性の量の酸不溶性ポリマーを用いることと、（ｉｉ）水不溶性ポリマーを塩化して水溶性誘導体を得ることと、（ｉｉｉ）水系浸漬液の代わりに、溶媒系浸漬液を用いることと、（ｉｖ）射出成形等のポリマーの可溶化を必要としない代替の技術を用いることと、を含むことを開示している。

【0005】

具体的には、国際特許公開第ＷＯ２００８／１１９９４３号は、（ａ）膜形成する水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、（ｂ）酸不溶性ポリマー、例えば、アルギン酸塩、（メタ）アクリル酸コポリマー、または酢酸セルロースエステル、例えば、フタル酸塩、酪酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、及びこれらの塩、（ｃ）ゲル化剤、（ｄ）ゲル化のための補助剤、ならびに（ｅ）可塑剤、を含むカプセルを開示する。残念ながら、水溶性膜形成ポリマーとしてのＨＰＭＣの使用は、カプセルの腸溶性性能に影響を与え得る。ＨＰＭＣは、腸溶性ポリマーではない、即ち、それは、胃の酸性環境において溶解する。

【0006】

国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号は、５〜５０重量％の幅広い官能ポリマーを含むカプセル殻の製造のための水性組成物による上述の不利点を克服しようと試みる。大半の実施例において、カプセルは、２３重量％の非塩化セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）及び７重量％のポロキサマーを含み、少量のＨＰＭＣＡＳスラリーと任意に配合される３０重量％の水性分散体であるアクアコートＣＰＤ３０分散体から生成される。しばしば、均一な膜が得られ得る。１４％の固体を含むＨＰＭＣＡＳ分散体も開示されている。２０％のクエン酸トリエチルが膜形成助剤として使用される。しかしながら、ピンが５０℃に加熱され、この分散体中に浸漬されると、ＨＰＭＣＡＳポリマーは凝集するが、膜は急速に崩壊し、流れ落ちる。

【0007】

先行技術の欠如を考慮して、エステル化セルロースエーテルの腸溶性特性を脅かすことなく、剤形をコーティングするまたはカプセル殻を生成するために有用であるエステル化セルロースエーテルの新規の水性組成物を見出すことが望ましくあり得る。粘度がエステル化セルロースエーテルの腸溶性特性を脅かすことなく、組成物の特定の最終使用に調節され得るエステル化セルロースエーテルの新規の水性組成物を見出すことが特に望ましくあり得る。

【発明の概要】

【0008】

本発明の一態様は、ａ）分散された粒子のエステル化セルロースエーテルであって、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基であり、Ａが、水素または陽イオンであり、総エステル置換度が０．７０超である、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルと、ｂ）エステル化セルロースエーテルであって、一価の脂肪族アシル基と、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基とを含み、Ｒが二価の炭化水素基であり、Ｉ）基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が、０．０３〜０．７０であり、ＩＩＩ）エステル化セルロースエーテルｂ）が２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水中溶解度を有する、エステル化セルロースエーテルと、を含む。

【0009】

本発明の別の態様は、上述の水性組成物から調製されたコーティング剤でコーティングされる剤形である。

【0010】

本発明のさらに別の態様は、上述の水性組成物から作製されたカプセル殻である。

【0011】

本発明のさらに別の態様は、上述のカプセル殻を含み、薬物または栄養補助剤または食品補助剤またはこれらの組み合わせをさらに含む、カプセルである。

【0012】

本発明のさらに別の態様は、カプセル殻を生成するためのプロセスであり、このプロセスは、上述の水性組成物を提供するステップと、水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、予熱した成形ピンを水性組成物に浸漬するステップと、当該ピンを当該水性組成物から引き抜くことにより、当該成形ピン上で膜を形成するステップと、成形ピン上で膜を乾燥させるステップと、を含む。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】２１℃での本発明の水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を、組成物が剪断される剪断速度の関数として示す。

【図2】本発明の同じ水性組成物及び同じ比較例の水性組成物の粘度を、それらの温度の関数として示す。

【図3】２１℃での本発明の２つの他の水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を、組成物が剪断される剪断速度の関数として示す。

【図4】本発明のこれらの２つの水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を、それらの温度の関数として示す。

【図5】それぞれ、可塑剤を含む、本発明のさらに２つの他の水性組成物及び比較例の水性組成物の粘度を、それらの温度の関数として示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

水性組成物において分散された様々な既知のエステル化セルロースエーテル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）粒子は、粘着性があり、昇温で水性分散体において集塊する傾向がある。最終的に、ＨＰＭＣＡＳ粒子は、集塊し始め、水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粘度は、著しく上昇し始める。ＨＰＭＣＡＳ粒子が水性分散体中に集塊し始める温度は、これより、分散体の「相転移温度」と指定されている。

【0015】

ＨＰＭＣＡＳ粒子を含む、高粘度の水性分散体は、水性分散体が浸漬ピン上でまたはいくつかのコーティングプロセスにおいてカプセル殻を形成するために使用されるときに所望される。選択された処理温度で高粘度の水性分散体は、浸漬ピン及び錠剤等のコーティングされた他の基材に対する水性分散体の粘着性を改善する。カプセルを製造するプロセス及びいくつかのコーティングプロセスにおいて、水性分散体は、一般に、例えば、均一化のために水性分散体の軽度の撹拌のために低剪断のみに供される。

【0016】

その一方で、高粘度は、しばしば、ＨＰＭＣＡＳ粒子が高剪断に供されるとき、例えば、ＨＰＭＣＡＳ粒子がＨＰＭＣＡＳ分散体の調製時に、他の材料と混合されるとき、エステル化セルロースエーテル粒子が、水性分散体を生成するために水の存在下で磨砕に供されるとき、または水性分散体が噴霧目的のために使用されるときには望ましくない。

【0017】

以下のさらに詳述される本発明は、かなり低い剪断を依然として維持しつつ、低い剪断で水性分散体の粘度の増加及び必要に応じた粘度の調節を可能にし、そのため、より高い剪断で水性分散体のかなり良好な取り扱いを可能にする。本明細書で使用される、「低い剪断」は、約２００秒^−１以下の剪断速度を意味する。既知の増粘剤において、必要に応じた粘度の増加は、水性組成物中に新規の水溶性エステル化セルロースエーテルを取り込むことにより達成される。かかる水溶性エステル化セルロースエーテルは、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１４号の優先権を主張する、２０１６年３月８日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３３０号、及び２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１８号の優先権を主張する、２０１６年３月８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３２６号に記載されており、全ては、本発明の特許出願の出願者により出願された。水溶性エステル化セルロースエーテルが、水性組成物中の分散された粒子のエステル化セルロースエーテルとして類似の化学構造を有する増粘剤として使用されるため、水性組成物へのこの増粘剤の取り込みは、腸溶性特性等の分散された粒子のエステル化セルロースエーテルにより提供される所望の特性を軽減しないまたは脅かさない。

【0018】

本発明の水性組成物中に含まれるエステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）は、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の組成物中に含まれるエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース等のエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース等の２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。

【0019】

ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。

【0020】

故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のモル置換を有する。モル置換度は、一般に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、最も好ましくは０．５０以下である。

【0021】

無水グルコース１単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）と表される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）は、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは、２．５以下、より好ましくは２．４以下、さらにより好ましくは２．２以下、最も２．０５以下である。

【0022】

最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）は、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0023】

本発明の水性組成物中の分散された粒子として表されるエステル化セルロースエーテルａ）は、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを有し、式中、Ｒが二価の炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンである。陽イオンは、好ましくは、ＮＨ_４^＋等のアンモニウム陽イオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン等のアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。

【0024】

本発明の水性組成物中に存在するエステル化セルロースエーテルｂ）は、一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を有する。

【0025】

エステル化セルロースエーテルｂ）及び任意にエステル化セルロースエーテルａ）中に存在する一価の脂肪族アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリル等のブチリルである。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの好ましい基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＡ及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨである。

【0026】

エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の具体的な例は、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、または酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）である。

【0027】

エステル化セルロースエーテルｂ）において、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下、好ましくは０．３以下、より好ましくは０．２以下、最も好ましくは０．１以下、及び特に０．０５以下、またはさらに０．０１以下である。中和度は、本質的には、ゼロ、または例えば、最大１０^−３またはさらに最大１０^−４等のそれをわずかに上回り得る。本明細書に使用される「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボン酸基の脱プロトン化及びプロトン化カルボン酸基の合計に対する比率を定義し、即ち、中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ⁻］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ⁻＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］。基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨが部分的に中和される場合、陽イオンは、好ましくは、ＮＨ_４^＋等のアンモニウム陽イオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン等のアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。

【0028】

エステル化セルロースエーテルａ）において、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下であり得るが、好ましくは、それは、エステル化セルロースエーテルｂ）において、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度について、上記で示される範囲内である。

【0029】

本発明の水性組成物中の分散された粒子として表されるエステル化セルロースエーテルａ）は、その総エステル置換度により、エステル化セルロースエーテルｂ）とは異なる。分散された粒子のエステル化セルロースエーテルａ）において、総エステル置換度、即ち、ｉ）一価の脂肪族アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との合計が、０．７０超、好ましくは少なくとも０．７５、より好ましくは少なくとも０．８０である。記述された合計は、一般に、２．０以下、好ましくは１．４以下、より好ましくは１．１５以下、最も好ましくは１．１０以下、特に１．００以下である。

【0030】

分散された粒子のエステル化セルロースエーテルａ）において、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基等の一価の脂肪族アシル基の置換度は、一般に、１．７５以下、好ましくは１．５０以下、より好ましくは１．２５以下、最も好ましくは１．００以下、またはさらに０．６５以下である。一価の脂肪族アシル基の置換度は、ゼロであり得るが、好ましくは、それは、少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、最も好ましくは少なくとも０．２０である。分散された粒子のエステル化セルロースエーテルａ）において、スクシニル等の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの置換度は、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は、一般に、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、またはさらに最大０．６０である。ｉ）一価の脂肪族アシル基、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は、それらの合計が、上述のように、０．７０超で選択される。

【0031】

本発明の水性組成物中のエステル化セルロースエーテルｂ）は、総エステル置換度が０．０３〜０．７０であるように、一価の脂肪族アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を有する。ｉ）一価の脂肪族アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度との合計は、中和度が０．４以下であり、エステル化セルロースエーテルｂ）の本質的特徴である。総エステル置換度は、少なくとも０．０３、一般に、少なくとも０．０７、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．１５、最も好ましくは少なくとも０．２０、特に少なくとも０．２５である。エステル化セルロースエーテルｂ）において、総エステル置換度は、０．７０以下、一般に、０．６７以下、好ましくは最大０．６５、より好ましくは最大０．６０、最も好ましくは最大０．５５または最大０．５０である。本発明の一態様では、０．１０〜０．６５、特に０．２０〜０．６０の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルｂ）が、好ましい。本発明の別の態様では、０．２０〜０．５０、特に０．２５〜０．４４の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルｂ）が、好ましい。

【0032】

エステル化セルロースエーテルｂ）は、一般に、少なくとも０．０３または０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．１５、最も好ましくは少なくとも０．２０、特に少なくとも０．２５または少なくとも０．３０の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基等の一価の脂肪族アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大０．６９、好ましくは最大０．６０、より好ましくは最大０．５５、最も好ましくは最大０．５０、特に最大０．４５またはさらに最大０．４０の、一価の脂肪族アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルｂ）は、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０２、より好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１０の、スクシニル等の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大０．６５、好ましくは最大０．６０、より好ましくは最大０．５５、最も好ましくは最大０．５０または最大０．４５の、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。上述の、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下である。

【0033】

さらに、エステル化セルロースエーテルｂ）において、ｉ）一価の脂肪族アシル基の置換度、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度、及びｉｉｉ）アルコキシル基、ＤＳ（アルコキシル）の置換度の合計は、一般に、２．６０以下、好ましくは２．５５以下、より好ましくは２．５０以下、最も好ましくは２．４５以下である。エステル化セルロースエーテルｂ）は、一般に、少なくとも１．７、好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．１の、ｉ）一価の脂肪族アシル基及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度の合計を有する。

【0034】

アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。

【0035】

エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ３５，ｐｐ ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定される。

【0036】

上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。

【0037】

【数1】

【0038】

【数2】

【0039】

【数3】

【0040】

【数4】

【0041】

【数5】

【0042】

【数6】

【0043】

慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（即ち、−ＯＣＨ_３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（即ち、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨ）等のヒドロキシアルコキシル基（即ち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。一価の脂肪族アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１（式中、Ｒ_１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３）等の一価脂肪族基である）の質量に基づいて報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（即ち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）の質量に基づいて報告される。

【0044】

エステル化セルロースエーテルｂ）の別の本質的な特性は、その水溶性である。エステル化セルロースエーテルは、２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水中溶解度を有し、即ち、それは、２℃で少なくとも２．０重量パーセント溶液、好ましくは少なくとも３．０重量パーセント溶液、より好ましくは少なくとも５．０重量パーセント溶液、またはさらに少なくとも１０．０重量溶液として水に溶解し得る。一般に、エステル化セルロースエーテルｂ）は、最大２０重量パーセント溶液として溶解され得るか、または最も好ましい実施形態では、２℃の温度でさらに最大３０重量パーセント溶液として水に溶解し得る。本明細書で使用される、「２℃で水中にｘ重量パーセント溶液」という用語は、ｘｇのエステル化セルロースエーテルｂ）が、２℃で（１００−ｘ）ｇの水に溶解することを意味する。

【0045】

より一般的な用語では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨのその低い中和度にもかかわらず、エステル化セルロースエーテルｂ）は、エステル化セルロースエーテルｂ）の中和度が０．４超または上に列挙される好ましい範囲まで増加しない水性液体とエステル化セルロースエーテルが配合されるときでさえ、例えば、エステル化セルロースエーテルが脱イオン水または蒸留水等の水のみと配合するときに、１０℃未満、より好ましくは８℃未満、さらにより好ましくは５℃以下、最も好ましくは最大３℃の温度で水性液体に溶解する。わずか少量の沈殿物を有する、または好ましい実施形態では沈殿物を有さない、透明なまたは不透明な溶液は、２℃で得られる。調製された溶液の温度が２０℃まで上昇するとき、沈殿物は生じない。

【0046】

本発明の組成物中に含まれるエステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）は、一般に、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って、２０℃の０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中でエステル化セルロースエーテルの２．０重量パーセント溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは最小１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最小２．４ｍＰａ・ｓ、一般に、２００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有する。

【0047】

エステル化セルロースエーテルｂ）は、一般に、最大５００，０００ダルトン、好ましくは最大２５０，０００ダルトン、より好ましくは最大２００，０００ダルトン、最も好ましくは最大１５０，０００ダルトン、特に最大１００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。一般に、それらは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１２，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも１５，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも２０，０００ダルトン、特に少なくとも３０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。Ｍ_ｗ及び数平均分子量Ｍ_ｎは、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を移動相として使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は８．０のｐＨに調整される。Ｍ_ｗ及びＭ_ｎの測定は、実施例においてより詳細に記載される。

【0048】

本発明の水性組成物は、一般に、水性組成物において分散された状態で、少なくとも５パーセント、好ましくは少なくとも１０パーセント、より好ましくは少なくとも１５パーセント、最も好ましくは少なくとも２０パーセント、及びある条件下で、さらに少なくとも２５パーセントのエステル化セルロースエーテルａ）を含む。本発明の水性組成物は、一般に、水性組成物において分散された状態で、最大４０パーセントまたは最大３５パーセントのエステル化セルロースエーテルａ）を含む。

【0049】

本発明の水性組成物は、好ましくは、水性組成物において、少なくとも１パーセント、より好ましくは少なくとも２パーセント、最も好ましくは少なくとも５パーセントのエステル化セルロースエーテルｂ）を含む。本発明の水性組成物は、一般に、水性組成物において、最大３０パーセント、好ましくは最大１５パーセント、より好ましくは最大１０パーセントのエステル化セルロースエーテルｂ）を含む。

【0050】

本発明の水性組成物において、エステル化セルロースエーテルａ）とエステル化セルロースエーテルｂ）との重量比は、好ましくは少なくとも２：１、より好ましくは少なくとも５：１、最も好ましくは少なくとも１０：１である。水性組成物において、エステル化セルロースエーテルａ）とエステル化セルロースエーテルｂ）との重量比は、好ましくは、最大４０：１、より好ましくは最大３０：１、最も好ましくは最大２０：１である。

【0051】

本発明の水性組成物は、好ましくは、少なくとも１つの界面活性剤を含む。界面活性剤（複数可）の総量は、一般に、エステル化セルロースエーテル（複数可）の総重量に基づいて、少なくとも０．０５パーセント、好ましくは少なくとも０．１パーセント、より好ましくは少なくとも０．３パーセント、さらにより好ましくは少なくとも０．５パーセント、最も好ましくは少なくとも０．８パーセント、特に少なくとも１．０パーセントである。界面活性剤の総量は、一般に、エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の総重量に基づいて、最大２０パーセント、好ましくは最大１５パーセント、より好ましくは最大１２パーセント、さらにより好ましくは最大１０パーセントもしくは８パーセント、最も好ましくは最大６．０パーセント、またはさらに最大５．０パーセントである。界面活性剤は、一般に、分散体を安定化するために、即ち、水相において分散されたエステル化セルロースエーテル粒子ａ）を維持するために使用される。

【0052】

多様な陰イオン性、陽イオン性、及び非イオン性界面活性剤が存在する。周知の陰イオン界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウムである。周知の非イオン性界面活性剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）界面活性剤等のエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、または商標名Ｔｗｅｅｎ ８０としても既知であるＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０等のポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートである。

【0053】

好ましい界面活性剤は、脂肪酸の塩、好ましくは飽和または不飽和脂肪酸のアンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である。好ましい脂肪酸塩は、アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩である。好ましいアンモニウムイオンは、ＮＨ_４^＋である。好ましいアルカリ金属イオンは、ナトリウムまたはカリウムイオンである。好ましいアルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオンである。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。例示的な飽和脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。不飽和脂肪酸は、モノ−、ジ−、またはトリ不飽和脂肪酸であり得、モノ−不飽和及びジ−飽和脂肪酸が好ましい。例示的なモノ−不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、及びバクセン酸である。例示的なジ−不飽和脂肪酸は、リノール酸及びリノエライジン酸である。ステアリン酸またはオレイン酸のアンモニウム塩、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩、特に上述されるそれらの塩が最も好ましい。界面活性剤として脂肪酸の塩を含む水性分散体、それらの利点、及びそれらを調製するためのプロセスは、２０１４年４月８日に出願された米国仮出願第６１／９７６，７２６号の優先権を主張する、ＷＯ／２０１５／１５６９２２として公開された２０１５年３月３日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／０１８３９０号、２０１５年７月２８日に出願された米国仮出願第６２／１９７，６０５号の優先権を主張する、２０１６年７月８日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０４１４５５号にさらに詳細に記載されている。

【0054】

本発明の水性組成物は、水性分散体の形態で、典型的には、安定した分散体の形態である。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０は、好ましくは、最大７マイクロメートル、より好ましくは最大４マイクロメートル、さらにより好ましくは最大３マイクロメートル、最も好ましくはさらに最大２マイクロメートルである。分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の中央粒子サイズｄ５０は、典型的には、０．３マイクロメートル以上、より典型的には、０．５マイクロメートル以上、最も典型的には、０．７マイクロメートル以上である。粒子サイズは、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒレーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定される。中央粒子サイズｄ５０は、粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。典型的には、ｄ９０は、０．７マイクロメートル以上、より典型的には、１．０マイクロメートル以上、最も典型的には、１．５マイクロメートル以上、典型的には、最大１２マイクロメートル、より典型的には、最大１０マイクロメートル、さらにより典型的には、最大９マイクロメートル、最も典型的には、最大７マイクロメートルであり、多くの場合、さらに最大５マイクロメートルであり、ｄ９０は、粒子の９０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの１０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。等価粒子の直径ｄは、所与の粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である。平均粒子の直径は、典型的には、０．５マイクロメートル以上、より典型的には、０．７マイクロメートル以上、最も典型的には、０．８マイクロメートル以上、典型的には、最大８マイクロメートル、より典型的には、最大６マイクロメートル、さらにより典型的には、最大４マイクロメートル、最も典型的には、さらに最大３マイクロメートルである。

【0055】

本発明の水性組成物は、水性希釈剤を含む。水性希釈剤は、水であり、任意に、少量の有機溶媒と混合される。水性希釈剤は、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、好ましくは、５０〜１００重量パーセント、より好ましくは６５〜１００重量パーセント、最も好ましくは７５〜１００重量パーセントの水と、好ましくは０〜５０重量パーセント、より好ましくは０〜３５重量パーセント、最も好ましくは０〜２５重量パーセントの有機溶媒とからなる。有用な有機溶媒は、酸素、窒素、または塩素等のハロゲンのような、１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機溶媒は、アルコール、例えば、グリセロール等の多官能性アルコール、または好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノール等の単官能性アルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトン等のケトン；メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトン；酢酸エチル等のアセテート；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリル等のニトリルである。好ましくは、本発明の水性組成物は、水性希釈剤として単独で水を含む。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、少なくとも５０パーセント、より典型的には、少なくとも６０パーセント、最も典型的には、少なくとも６５パーセントである。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、８５パーセント以下、より典型的には、８０パーセント以下、最も典型的には、７５パーセント以下である。

【0056】

一実施形態では、上述の分散されたエステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の合計は、任意に、脂肪酸ｃ）の塩（複数可）の合計は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の少なくとも５０パーセント、典型的には、少なくとも６０パーセント、より典型的には、少なくとも８０パーセント、最大１００パーセント、典型的には、最大９５パーセント、より典型的には、最大９０パーセントになる。別の実施形態では、エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の合計は、水性組成物の総ポリマー重量の少なくとも５０パーセント、典型的には、少なくとも６０パーセント、より典型的には、少なくとも８０パーセント、最大１００パーセント、典型的には、最大９９パーセント、より典型的には、最大９５パーセントになる。

【0057】

本発明の水性組成物は、任意の成分、例えば、肥料、除草剤、もしくは殺虫剤等の活性成分、またはビタミン、ハーブ、及びミネラルサプリメント及び薬物等の生物活性成分、または１つ以上の可塑剤、着色剤、色素、乳白剤、風味、もしくは呈味改善剤、抗酸化剤等の補助剤、またはこれらの任意の組み合わせ等をさらに含み得る。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。これらの任意の成分の量は、典型的には、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の０〜５０パーセントである。典型的には、この量は、水性希釈剤を含まない水性組成物の成分の総重量の１パーセント以上、より典型的には、５パーセント以上、最も典型的には、１０パーセント以上、最大４０パーセント、より典型的には、最大２０パーセント、最も典型的には、最大１０パーセントである。

【0058】

有用な可塑剤には、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジイソプロピル；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル；リン酸エステル、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、及びリン酸トリフェニル；乳酸アルキル；グリセロールエステル；グリセロール及びグリセロールエステル、例えば、トリアセチンとしても知られているグリセロールトリアセテート；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ヒマシ油、リン脂質、レシチン；ならびにこれらの混合物が含まれる。有用な可塑剤は、一般に、８００ｇ／モル以下の分子量を有する。

【0059】

水性組成物は、エステル化セルロースエーテルｂ）に加えてポリマー膜形成助剤、例えば、ゼラチン、プルラン、ヒドロキシプロピルデンプン等の非腸溶性デンプン誘導体；ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）；ポリオキシエチレンエステル；ポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせを含み得る。しかしながら、ポリマー膜形成助剤が水性組成物に取り込まれる場合、それらの量は、本発明の水性組成物の総重量に基づいて、好ましくは、０．５％以下、より好ましくは０．２％以下、さらにより好ましくは０．１％以下である。

【0060】

本発明の水性組成物は、様々な方法によって調製することができる。ある方法は、水性希釈剤の存在下で、任意に１つ以上の補助剤の存在下で、エステル化セルロースエーテルａ）を磨砕することを含む。別の方法は、任意に、１つ以上の補助剤の存在下で、昇温でエステル化セルロースエーテルを溶融させることと、溶融または軟化された質量を水性希釈剤中で乳化することと、を含む。エステル化セルロースエーテルｂ）は、その後、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルａ）と配合され得る。しかしながら、エステル化セルロースエーテルａ）、エステル化セルロースエーテルｂ）、界面活性剤、及び水性希釈剤を室温で単に物理的に配合することによる水性組成物の調製は、安定分散体を調製する上で通常は好適ではない。

【0061】

一実施形態では、本発明の水性組成物は、上述の水性希釈剤の存在下で、上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルａ）を磨砕するステップを含むプロセスにおいて生成される。水性希釈剤の存在下で、さらに上述される、中央粒子サイズｄ５０まで、エステル化セルロースエーテルを磨砕するために適している任意の磨砕デバイスを、使用することができる。好ましい磨砕デバイスは、媒体ミルまたはビーズミル等の湿式磨砕ユニットである。磨砕は、典型的には、少なくとも２℃、より典型的には、少なくとも１５℃の温度で、典型的には、最大４０℃、より典型的には、最大３５℃の温度で行われる。磨砕は、分散されたエステル化セルロースエーテル粒子の上述の中央粒子サイズｄ５０を達成するために十分な時間行われる。

【0062】

別の実施形態では、本発明の水性組成物は、上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルａ）を溶解させるステップと、上述の水性希釈剤中で溶融されたエステル化セルロースエーテルを乳化するステップと、乳剤を冷却して、水性分散体を形成するステップと、を含む、プロセスにおいて生成される。プロセスのこの実施形態は、好ましくは、押出機内で行われる。あるいは、加圧バッチ式混練機が、プロセスのこの実施形態を行うために使用することができる。プロセスを実行するために有用である一般的なプロセス条件及び装置は、米国特許第５，５３９，０２１号及び同第７，７６３，６７６号（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）において開示される。

【0063】

好ましくは、界面活性剤、例えば、脂肪酸の塩、及び任意の１つ以上の補助剤が、エステル化セルロースエーテルａ）の磨砕前、磨砕中、もしくは磨砕後に、または水性希釈剤中で溶解されたエステル化セルロースエーテルａ）の乳化ステップ前、乳化ステップ中、もしくは乳化ステップ後に、エステル化セルロースエーテルと配合される。好ましくは、上にさらに記載される種類及び量の界面活性剤を、水性希釈剤中でエステル化セルロースエーテルａ）の上述の磨砕もしくは乳化前または磨砕もしくは乳化中に、エステル化セルロースエーテルａ）に添加する。

【0064】

エステル化セルロースエーテルｂ）の不在下で、エステル化セルロースエーテルａ）の分散体の生成は、ＷＯ／２０１５／１５６９２２として公開され、２０１４年４月８日に出願された米国仮出願第６１／９７６，７２６号の優先権を主張する、２０１５年３月３日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１５／０１８３９０号、２０１５年７月２８日に出願された米国仮出願第６２／１９７，６０５号の優先権を主張する、２０１６年７月８日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０４１４５５号に記載されており、全ては、本発明の特許出願の出願者により、本発明の実施例において出願された。

【0065】

上述の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルｂ）は、エステル化セルロースエーテルａ）の磨砕前、磨砕中、もしくは磨砕後に、または水性希釈剤中で溶解されたエステル化セルロースエーテルａ）の乳化ステップ前、乳化ステップ中、もしくは乳化ステップ後に、添加される。エステル化セルロースエーテルｂ）は、有利には、エステル化セルロースエーテルａ）の磨砕後にのみ、または水性希釈剤中で溶解されたエステル化セルロースエーテルａ）の乳化ステップ後にのみ、及び乳剤の冷却後に、添加される。即ち、エステル化セルロースエーテルｂ）は、好ましくは、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルａ）を含む水性分散体の調製後にのみ添加される。エステル化セルロースエーテルｂ）は、好ましくは、１〜２５℃、より好ましくは４〜１５℃の温度で、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルａ）を含む水性分散体に添加される。

【0066】

エステル化セルロースエーテルｂ）の生成は、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１４号の優先権を主張する、２０１６年３月８日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３３０号、及び２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１８号の優先権を主張する、２０１６年３月８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３２６号に記載されており、全ては、本発明の特許出願の出願者により、本発明の実施例において出願された。これらの国際特許出願は、無水酢酸、無水酪酸、または無水プロピオン酸等の脂肪族モノカルボン酸無水物と、反応希釈剤として酢酸等の脂肪族カルボン酸において、無水コハク酸等のジカルボン酸無水物とセルロースエーテルの反応を記載している。

【0067】

米国仮出願第６２／１３３，５１４号の優先権を主張する、２０１６年３月８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３３０号において、エステル化セルロースエーテルｂ）は、エステル化触媒の不在下、特に、アルカリ金属カルボン酸塩の不在下で生成される。これは、既知のプロセスとは対照的である。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３３０号において記載される一般的な手順に従って、セルロースエーテル、好ましくは上にさらに列挙される種類のうちの１つは、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸等の脂肪族モノカルボン酸無水物と、無水コハク酸等のジカルボン酸無水物と反応させる。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、０．１／１〜７／１、好ましくは０．３／１〜３．５／１、より好ましくは０．５／１〜２．５／１である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、好ましくは、０．１／１〜２．２／１、好ましくは０．２／１〜１．２／１、より好ましくは０．３／１〜０．８である。セルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸、最も好ましくは酢酸等の反応希釈剤としての脂肪酸カルボン酸中で行われる。モル比［脂肪酸カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、少なくとも０．７／１、好ましくは少なくとも１．２／１、より好ましくは少なくとも１．５／１である。モル比［脂肪酸カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、最大１０／１、好ましくは最大９／１である。より低い比率、例えば、最大７／１またはさらに最大４／１、及び最適化条件下で、さらに最大２／１もまた、使用することができ、必要とされる反応希釈剤の量を最大限利用する。既知のプロセスとは対照的に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル化触媒の不在下で、特に、アルカリ金属カルボン酸塩の不在下で生成される。エステル化のための反応温度は、一般に、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃である。エステル化反応は、典型的には、２〜８時間内、より典型的には、３〜６時間内で完了される。エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号、または国際特許出願第ＷＯ２０１３／１４８１５４号において記載される、既知の様式で、反応混合物から沈殿させることができる。沈殿したエステル化セルロースエーテルを、その後、好ましくは７０〜１００℃の温度で、水で洗浄する。

【0068】

本発明の別の態様では、本発明の水性組成物は、コーティングされた組成物を形成するために、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または移植可能な剤形をコーティングするために使用され得る。コーティングは、例えば、既知の浸漬または噴霧プロセスによる、既知の様式で行われ得る。

【0069】

本発明のさらに別の態様では、本発明の水性組成物は、水性組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいてカプセル殻の製造のために使用され得る。カプセル殻を調製するために使用され得る一般的なプロセス条件及び装置は、国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２２号及び同第ＷＯ２０１３／１６４１２１号（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）において記載されている。

【0070】

本発明の水性組成物は、剤形のコーティング、またはカプセル殻の形成に関して特に有用であり、すべてが、好ましくは腸溶性使用のため、即ち、腸管に溶解されて、剤形またはカプセル中に含まれる薬物のような活性成分を放出するコーティングまたはカプセル殻である。

【0071】

これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。

【実施例】

【0072】

特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。

【0073】

酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳは、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０に記載されるように調製し、続いて、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ １９９９）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行う。

【0074】

ＨＰＭＣＡＳのエーテル及びエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ３５，ｐｐ ３４６７−３４６９に記載されているものと同じ手法で決定される。アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ_３）でのエステル置換及びスクシニル基（−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って決定される。エステル置換について報告された値は、揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ）」に記載されているように決定される）。

【0075】

温度の関数としてＨＰＭＣＡＳを含む水性組成物の見かけの粘度
ＨＰＭＣＡＳを含む水性分散体の見かけの粘度は、ＣＣ−２７カップ形状及び４ブレードベーン形状ＳＴ２６−４Ｖ−２０を有するＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ ５０１レオメーターで行われた温度掃引実験に従って、１０〜５０℃の温度範囲にわたって、０．５℃／分の加熱速度及び４０ｒｐｍのベーン形状の一定速度及び０．２５分の測定点持続時間温度の関数として測定する。この温度掃引試験前に、材料を、１０℃で、２５０ｒｐｍ（高い剪断）で、３０分間処理する。２０ｍｌの試料体積を、これらの測定のために使用する。粘度測定前に、試料を室温で保存している。

【0076】

剪断速度に応じて水性組成物の粘度の決定
ＨＰＭＣＡＳを含む水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粘度は、各１０年間５つのデータポイントで、０．１〜１０００ｓ^−１の安定した剪断速度範囲にわたって安定した剪断流れ曲線実験において円錐平板形状（Ｃ−６０／１°）を有するＨａａｋｅ ＲＳ６００レオメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅからの）を用いて２１℃で測定される。

【0077】

分散されたＨＰＭＣＡＳ粒子ａ）を含む分散体の特性
ＨＰＭＣＡＳ分散体におけるＨＰＭＣＡＳ粒子サイズ測定
粒子サイズを測定するために、以下に記載されるように生成された１〜２ｇの水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を、２０ｍｌの精製水で希釈する。希釈した分散体の粒子サイズは、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販のＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ １３ ３２０レーザー回折粒子サイズ分析器を使用するレーザー回折粒子サイズ分析によって測定される。フラウンホーファ光学モデル、偏光強度回折散乱（ＰＩＤＳ）システム、及び超音波処理制御ユニットを有するユニバーサル液体モジュール（ＵＬＭ）を使用する。超音波処理制御ユニットにおいて、ＨＰＭＣＡＳ分散体を、ＨＰＭＣＡＳ添加（約３０秒間）及び粒子サイズ測定（約９０秒間）の間、最大１２０秒間超音波処理に供する。

【0078】

ＨＰＭＣＡＳ分散体における固体含有量の決定
固体含有量は、水分バランス（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ ＨＢ４３−Ｓ）を用いて決定される。機器の設定は以下のとおりである：１２０℃の温度設定点（初めの３分間、４０％の超過量）による急速乾燥プログラムを用い、スイッチオフ基準５（１４０秒にわたる１ｍｇ未満の重量変化）を用いた、３ｇの分散体。水を除去するために乾燥させて、残留する固体含有量（全ての添加剤を含む）を計量する。

【0079】

水溶性ＨＰＭＣＡＳ ｂ）の特性
Ｍ_ｗ及びＭ_ｎの測定
特に明記しない限り、Ｍ_ｗ及びＭ_ｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物である。移動相は８．０のｐＨに調整される。セルロースエーテルエステルの溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過する。Ｍ_ｗ及びＭ_ｎの測定の正確な詳細は、表題“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍ_ｗ，Ｍ_ｎａｎｄ Ｍ_ｚ”下でセクション“Ｅｘａｍｐｌｅｓ”において国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号において開示されている。

【0080】

水溶性ＨＰＭＣＡＳ ｂ）の水溶性
２重量パーセントの、ＨＰＭＣＡＳと水の混合物を、０．５℃で１６時間激しい撹拌下で、その乾燥重量に基づいて、２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と混合することによって調製される。次いで、ＨＰＭＣＡＳと水の混合物の温度を、２℃に増加させる。エステル化セルロースエーテルの水溶性は、目視検査によって決定される。ＨＰＭＣＡＳが２％で、２℃で水溶性があるか否かの決定は、以下のとおりに行われる。「２％で水溶性がある−ある」とは、沈殿物のない溶液が、上の手順に従って得られることを意味する。「２％で水溶性がある−ない」とは、少なくともＨＰＭＣＡＳのかなりの部分が、上の手順に従って、その乾燥重量に基づいて、２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを、９８．０ｇの水と混合するときに、溶解せず、沈殿物を形成することを意味する。「２％で水溶性がある−部分的」とは、ＨＰＭＣＡＳの少量部分のみが、上の手順に従って、その乾燥重量に基づいて、２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを、９８．０ｇの水と混合するときに、溶解せず、沈殿物を形成することを意味する。

【0081】

分散されたＨＰＭＣＡＳ粒子ａ）を含む分散体の生成
水性ＨＰＭＣＡＳ分散体を生成するために、２３．０％のメトキシル基（ＤＳ_{メトキシル}＝１．８９）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳ_{ヒドロキシプロポキシル}＝０．２５）、９．１％のアセチル基（ＤＳ_アセチル＝０．５４）、１１．６％のスクシニル基（ＤＳ_{スクシニル}＝０．２９）、及び２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％のＮａＯＨ水溶液中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用する。

【0082】

ＨＰＭＣＡＳ、及び界面活性剤としてステアリン酸ナトリウムを、水に添加し、Ｄｒａｉｓ ＤＣＰ−１２ Ａｄｖａｎｔｉｓ媒体ミル（１．０ｍｍのセラミック媒体、０．５ｍｍのスクリーンサイズ）を通して再循環させた。ミル速度は、初めに１４００〜１５００ｒｐｍで設定され、次いで、ミル出口温度を制御するために、必要に応じて約１１００〜１４００ｒｐｍまで減少する。

【0083】

ＨＰＭＣＡＳ及びステアリン酸ナトリウムを、重量比でプレブレンドして、ＨＰＭＣＡＳに基づいて、４．８％のステアリン酸ナトリウムのパーセンテージを得る。ＨＰＭＣＡＳ及びステアリン酸ナトリウムのプレブレンドを、水に少しずつ充填し、ミルを通して再循環させる。組成物の総重量に基づいて、３０％の総固体充填が達成されるまで、添加を継続する。組成物の総重量に基づいて、ＨＰＭＣＡＳのパーセンテージは、測定された固体含油量及びＨＰＭＣＡＳとステアリン酸ナトリウムとの所与の重量比から計算する。全ての固体の添加後、最終粒子サイズが得られるまで約３時間ミル処理を継続する。ミル処理プロセス中、軽度の熱処理は、ミルジャケット、タンク、及び熱交換器への冷却を提供するために使用された冷却装置システムに対してミル速度及び設定点を調節することによって適用する。ミル処理中、最大温度は、３９〜４１℃である。生成された水性分散体は、ＨＰＭＣＡＳ分散体の総重量に基づいて、２８．５パーセントのＨＰＭＣＡＳ含有量を有する。

【0084】

新たに生成された水性ＨＰＭＣＡＳ分散体の粒子サイズ分布は、さらに上述のレーザー回析粒子サイズ分析によって決定される。平均粒子直径は、１．７μｍであり、中央粒子サイズｄ５０は、１．２μｍであり、粒子サイズｄ９０は、３．７μｍである。中央粒子サイズｄ５０は、粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径であり、ｄ９０は、粒子の９０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、残りの１０体積パーセントがより大きな等価直径を有する直径である。

【0085】

水溶性ＨＰＭＣＡＳ ｂ）の生成
水溶性ＨＰＭＣＡＳポリマーは、２０１５年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／１３３，５１４号の優先権を主張する、２０１６年３月８日に出願された同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／０２１３３０号に記載されるように生成される。

【0086】

無水コハク酸及び無水酢酸を、７０℃で氷酢酸に溶解する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、水を含まず）を、撹拌下で添加する。これらの量を、下表１中に列挙する。ＨＰＭＣの量は乾燥ベースで計算される。いかなる量の酢酸ナトリウムも添加しない。

【0087】

ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されるように、メトキシル置換（ＤＳ_Ｍ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳ_ＨＰ）を有し、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）による２０℃において水中の２％の溶液として測定して、３．０ｍＰａ^．ｓを有する。ＨＰＭＣの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンである。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。次いで、反応混合物を、最大８５〜１１０℃に２時間加熱する。次いで、粗生成物を、２１℃の温度を有する１〜２Ｌの水を添加することによって沈殿させる。

【0088】

続いて、沈殿した生成物を、濾過により混合物から分離する。沈殿した反応質量を二等分に分割する。第１の半分を、９５℃の温度を有する水で数回洗浄する（試料１）。第２の半分を、２１℃の温度を有する水で数回洗浄する（試料２）。次いで、生成物を、濾過によって単離し、５５℃で一晩乾燥させる。

【0089】

水溶性ＨＰＭＣＡＳ試料の特性を、下表２中に列挙される。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳ_Ｍ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基での置換度、
ＭＳ_ＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
ＤＳ_Ａｃ：アセチル基での置換度、
ＤＳ_ｓ：スクシニル基での置換度。

【0090】

【表1】

【0091】

【表2】

【0092】

比較実施例Ａ
さらに上述の生成されている、分散されたＨＰＭＣＡＳ粒子ａ）を含む分散体を、いかなる他の成分も混合せず、それ自体は分析のために使用される。分散体中の総固体含有量は、２９．９パーセントであり、ＨＰＭＣＡＳ含有量は、２８．５パーセントであり、ステアリン酸ナトリウム含有量は、１．４パーセントであり、それぞれ、分散体の総重量に基づいている。

【0093】

実施例１
水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料２の１０部を、４℃の温度を有する水の９０部に溶解し、これは、１０重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液をもたらす。あるいは、水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料２の１０部を、２℃の温度を有する水の９０部に溶解することができる。水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料２は、２℃で少なくとも１０重量パーセントの水中の溶解性を有する。

【0094】

１００ｇの比較実施例Ａの分散体を、１０℃の温度で、１７ｇの１０重量％のＨＰＭＣＡＳ水溶液と混合する、即ち、分散されたＨＰＭＣＡＳ粒子ａ）と水溶性ＨＰＭＣＡＳ ｂ）との重量比は、約１７：１である。

【0095】

比較実施例Ａの分散体及び実施例１の水性組成物の粘度は、剪断速度の関数として、上で詳述される、Ｈａａｋｅ ＲＳ６００レオメーターを用いて２１℃で測定される。これらの結果を図１に示す。

【0096】

実施例１及び比較実施例Ａの水性組成物の見かけ粘度はまた、それらの温度の関数として、さらに上述される。この温度掃引実験前に、さらに上述されるように、材料を、１０℃、２５０ｒｐｍで３０分間処理する。これらの結果を図２に示す。

【0097】

実施例２及び３
水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料１の１０部を、４℃の温度を有する水の９０部に溶解し、これは、１０重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液をもたらす。あるいは、水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料１の１０部を、２℃の温度を有する水の９０部に溶解することができる。水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料１は、２℃で少なくとも１０重量パーセントの水中の溶解性を有する。

【0098】

実施例２では、２１．０ｇのこの１０重量％のＨＰＭＣＡＳ水溶液を、１０℃の温度で、７０ｇの比較実施例Ａの分散体と混合する。

【0099】

実施例３では、３１．５ｇのこの１０重量％のＨＰＭＣＡＳ水溶液を、１０℃の温度で、７０ｇの比較実施例Ａの分散体と混合する。

【0100】

比較実施例Ａの分散体ならびに実施例１及び２の水性組成物の粘度は、剪断速度の関数として、上で詳述される、Ｈａａｋｅ ＲＳ６００レオメーターを用いて２１℃で測定される。これらの結果を図３に示す。

【0101】

実施例２及び３ならびに比較実施例Ａの水性組成物の見かけ粘度はまた、さらに上述されるように測定される。この温度掃引実験前に、さらに上述されるように、材料を、１０℃、２５０ｒｐｍで３０分間処理する。これらの結果を図４に示す。

【0102】

図１及び３は、２１℃での低剪断速度で、実施例１、２、及び３の水性組成物の粘度が、比較実施例Ａの粘度よりもさらに高いことを示す。低剪断速度で、実施例１、２、及び３の水性組成物の驚くことに高い粘度は、水性分散体が低い剪断に供されるとき、例えば、水性分散体が、コーティングを生成するまたは浸漬ピン上にカプセル殻を形成するために徐々に撹拌するときのいくつかの出現では、望ましい。定温、例えば、２１℃で粘度の増加は、錠剤等のコーティングされた基材の表面に、またはカプセル生成の場合は、浸漬ピンに組成物の付着を増加される場合に大いに有利である。

【0103】

一方、水性組成物の低粘度及び良好な処理可能性が、２１℃で噴霧コーティング等の他の最終使用のために望ましい場合、これは、高い剪断によって達成され得る。増加された剪断で、例えば、２００秒^−１以上またはさらに１０００秒^−１以上で、実施例１、２、及び３の水性組成物の粘度は、比較実施例Ａの水性組成物の粘度に対して、かなり低く、非常に同様であるか、またはさらに本質的に同一である。

【0104】

図２及び４は、水溶性ＨＰＭＣＡＳの添加により、水性組成物の相転移温度及び粘度は、特定の最終使用における必要に応じて調節され得る。相転移温度を上回って、実施例１、２、及び３の水性組成物を加熱するときに、比較実施例Ａの粘度よりもかなり高い粘度が、達成される。また、相転移温度は、水溶性ＨＰＭＣＡＳの添加により、広範な範囲に調節され、制御され得る。一方、室温で、実施例１、２、及び３の水性組成物の粘度は、比較実施例Ａの粘度ほど高くない。これは、室温で組成物の取り扱いを容易にした。

【0105】

比較実施例Ｂ
カプセルの形成のために本発明の水性組成物の有用性を試験するために、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の添加時に、組成物の粘度が評価される。ＴＥＣは、カプセル生成に使用される周知の膜形成助剤である。

【0106】

比較実施例Ｂでは、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、比較実施例Ａの分散体に滴加する。ＴＥＣの量は、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、２０パーセントである。

【0107】

実施例４及び５
水溶性ＨＰＭＣＡＳの試料２の１０部を、４℃の温度を有する水の９０部に溶解し、これは、１０重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液をもたらす。

【0108】

実施例４では、１９．９５ｇの１０重量％のＨＰＭＣＡＳ水溶液を、１０℃の温度で、７０ｇの比較実施例Ａの分散体と混合する。ＴＥＣを、得られた水性組成物に滴加する。ＴＥＣの量は、水性組成物中のＨＰＭＣＡＳの総重量に基づいて、２０％である。さらに、１８．９ｇの蒸留水を添加する。

【0109】

実施例５では、３９．９ｇの１０重量％のＨＰＭＣＡＳ水溶液を、１０℃の温度で、７０ｇの比較実施例Ａの分散体と混合する。ＴＥＣを、得られた水性組成物に滴加する。ＴＥＣの量は、水性組成物中のＨＰＭＣＡＳの総重量に基づいて、２０％である。さらに、９．４５ｇの蒸留水を添加する。

【0110】

比較実施例Ｂならびに実施例４及び５の水性組成物の見かけ粘度は、それらの温度の関数として、さらに上述される。これらの結果を図５に示す。

【0111】

図５は、実施例４及び５の水性組成物の粘度が、それぞれ、「相転移温度」と表す、約２３℃または２１℃の温度で著しく増加し始めることを示す。この粘度の増加は、浸漬ピンに対する水性分散体の粘着を改善する場合に重要である。

【0112】

カプセル体の調製
成形ピンを、７０℃の温度に予熱し、次いで、１０℃の温度を有する実施例５のＨＰＭＣＡＳ組成物に浸漬する。次いで、これらのピンを、ＨＰＭＣＡＳ分散体から引き抜き、膜を成形ピン上で形成する。成形ピン上の膜を、８０℃の温度を有する乾燥チャンバ内で１２０分間乾燥させる。カプセル体は、乾燥後に生じる。
（態様）
（態様１）
水性組成物であって、
ａ）分散された粒子のエステル化セルロースエーテルであって、（ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基、または（ｉｉ）一価の脂肪族アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基との組み合わせを含み、式中、Ｒが二価の炭化水素基であり、Ａが水素または陽イオンであり、総エステル置換度が０．７０超である、分散された粒子のエステル化セルロースエーテルと、
ｂ）エステル化セルロースエーテルであって、一価の脂肪族アシル基と、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基とを含み、Ｒが二価の炭化水素基であり、Ｉ）前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、ＩＩ）総エステル置換度が０．０３〜０．７０であり、ＩＩＩ）前記エステル化セルロースエーテルｂ）が２℃で少なくとも２．０重量パーセントの水中溶解度を有する、エステル化セルロースエーテルと、を含む、水性組成物。
（態様２）
前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも１５パーセントの前記分散された粒子ａ）を含む、態様１に記載の水性組成物。
（態様３）
前記水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２パーセントの前記エステル化セルロースエーテルｂ）を含む、態様１または態様２に記載の水性組成物。
（態様４）
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子ａ）の中央粒子サイズｄ５０が、最大７マイクロメートルであり、かかる中央粒子サイズ（ｄ５０）が、前記粒子の５０体積パーセントがより小さい等価直径を有し、５０体積パーセントがより大きな等価直径を有するサイズである、態様１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様５）
前記分散されたエステル化セルロースエーテル粒子ａ）の総エステル置換度が、０．７５〜１．１０である、態様１〜４のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様６）
前記エステル化セルロースエーテルｂ）の総エステル置換度が、０．２０〜０．６０である、態様１〜５のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様７）
前記水性組成物が、前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の総重量に基づいて、ｃ）０．０５〜２０パーセントの脂肪酸の塩をさらに含む、態様１〜６のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様８）
前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）中の前記一価の脂肪族アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基中の−Ｒ−が、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、態様１〜７のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様９）
前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１〜８のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様１０）
前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の合計が、前記水性組成物において、全ポリマー重量の少なくとも５０パーセントになる、態様１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物。
（態様１１）
前記エステル化セルロースエーテルａ）及びｂ）の合計が、前記水性組成物において、全ポリマー重量の少なくとも８０パーセントになる、態様１〜１０のいずれか一項に記
載の水性組成物。
（態様１２）
態様１〜１１のいずれか一項に記載の水性組成物から調製されるコーティング剤でコーティングされる、剤形。
（態様１３）
態様１〜１１のいずれか一項に記載の水性組成物から作製される、カプセル殻。
（態様１４）
態様１３に記載のカプセル殻を含み、薬物または栄養補助剤または食品補助剤またはこれらの組み合わせをさらに含む、カプセル剤。
（態様１５）
カプセル殻を生成するためのプロセスであって、態様１〜１１のいずれか一項に記載の水性組成物を提供するステップと、
前記水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを予熱するステップと、
前記予熱した成形ピンを、前記水性組成物に浸漬するステップと、
前記ピンを前記水性組成物から引き抜くことにより、前記成形ピン上で膜を形成するステップと、
前記成形ピン上で前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】