特許 6796083 カプセル中の薬剤の噴霧乾燥ディスパーションからの迅速な溶解を達成するための製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6796083

(24)【登録日】2020年11月17日

(45)【発行日】2020年12月2日

(54)【発明の名称】カプセル中の薬剤の噴霧乾燥ディスパーションからの迅速な溶解を達成するための製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20201119BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20201119BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20201119BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/16

   A61K9/48

   A61K47/02

   A61K47/12

   A61K47/10

   A61K47/26

   A61K47/04

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K47/18

【請求項の数】10

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2017-559653(P2017-559653)

(86)(22)【出願日】2016年5月26日

(65)【公表番号】特表2018-516900(P2018-516900A)

(43)【公表日】2018年6月28日

(86)【国際出願番号】IB2016053085

(87)【国際公開番号】WO2016198983

(87)【国際公開日】20161215

【審査請求日】2019年5月9日

(31)【優先権主張番号】62/173,133

(32)【優先日】2015年6月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511291027

【氏名又は名称】カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップ

【氏名又は名称原語表記】Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｂｅｌｇｉｕｍ ＮＶ

(74)【代理人】

【識別番号】100113376

【弁理士】

【氏名又は名称】南条 雅裕

(74)【代理人】

【識別番号】100179394

【弁理士】

【氏名又は名称】瀬田 あや子

(74)【代理人】

【識別番号】100185384

【弁理士】

【氏名又は名称】伊波 興一朗

(74)【代理人】

【識別番号】100137811

【弁理士】

【氏名又は名称】原 秀貢人

(72)【発明者】

【氏名】モルゲン マイケル マーク

(72)【発明者】

【氏名】グッドウィン アーロン キース

【審査官】 井上 能宏

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３６２５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５０７４２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１１４５７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５２８４８４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

カプセル及び充填材料を含む剤形であって、前記充填材料が、
ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、
ｂ）オスモジェンと、
ｃ）滑剤とを含み、
前記ディスパーションが前記充填材料の１０重量％〜９０重量％を占め、前記オスモジェンが前記充填材料の５重量％〜７０重量％を占め、前記滑剤が前記充填材料の少なくとも０．１重量％を占め、
前記オスモジェンが、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、トレハロース、グルコース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、尿素、酒石酸、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、
剤形。

【請求項2】

前記オスモジェンが、ソルビトール、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、キシリトール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。

【請求項3】

前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）及びＣＡＰからなる群から選択される、請求項１または２に記載の剤形。

【請求項4】

前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。

【請求項5】

前記ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。

【請求項6】

前記滑剤が、シリカ、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、アルミノケイ酸マグネシウム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤形。

【請求項7】

前記ディスパーションと前記オスモジェンとが共造粒されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤形。

【請求項8】

前記ディスパーションと前記滑剤とが共造粒されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤形。

【請求項9】

前記カプセルが、ＨＰＭＣカプセルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形。

【請求項10】

前記オスモジェンが、前記充填材料の４０重量％超〜７０重量％を占める、請求項９に記載の剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

開示するのは、薬剤、ポリマーのディスパーション、オスモジェン（ｏｓｍｏｇｅｎ）及び滑剤を含む剤形であり、ここで、組成物は、投与時のディスパーションの、水性の使用環境への速放をもたらす。

【背景技術】

【0002】

カプセル中に充填されているときの、噴霧乾燥ディスパーションの速放が望ましい。しかしながら、カプセルが、インビボ又はインビトロの使用環境を含む使用環境中へ入るとき、ディスパーションは、水を吸収してディスパーションポリマーの濡れ及び／又はゲル化へ至らせ、その時にそれは、カプセル内に長く閉じ込められている。これは、カプセルが一旦溶解したときに、薬剤の、製剤からの分散及び／又は溶解が不良になることへ至らせるおそれがある。この困難さは、とりわけ、ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣＡＳなどの置換されたセルロースを含むヒドロゲル製剤であり得る両親媒性ポリマーで明らかである。基本的に、カプセル中への水の進入は、カプセルのシェルが完全に溶解できる前にディスパーションポリマーのゲル化を引き起こして、カプセルが溶解した後に、噴霧乾燥ディスパーション（ＳＤＤ）が、水性の使用環境中へ徐放又は溶解してしまうことになる。

【発明の概要】

【0003】

一実施形態では、剤形は、カプセル及び充填材料を含み、充填材料は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とを含む。一実施形態では、ディスパーションは充填材料の１０重量％〜９０重量％を占め、オスモジェンは充填材料の５重量％〜４０重量％を占め、滑剤は充填材料の少なくとも０．１重量％を占める。

【0004】

本発明は、オスモジェン、例えば少量の、高度に水溶性である賦形剤の、カプセル製剤内のディスパーション含有粒子の濡れ及び／又はゲル化を低下させるための使用を含む。機構的に、少量の賦形剤、例えば高度に水溶性である無機塩、糖又は糖アルコールは、濡れて迅速に溶解し、一旦水がカプセルのシェルを貫通し始めると、ディスパーション含有粒子と接触して水性の使用媒質の水の活性を低下させることが確信されている。こうしたオスモジェンを充填材料へ加えることは、一旦カプセルが水性の使用環境へ投与される（例えばインビトロ試験媒質中で又は動物の消化管中のインビボ中で）と、カプセル内の水の活性を低下させる。カプセル内部の内側で得られる高濃度溶液は、溶解前のカプセル内で、ディスパーション粒子が溶液によって良好に濡らされていない又は水で高度に膨らまされていない性質のものである。これは、ディスパーション粒子のゲル化を防ぎ、カプセルのシェルが完全に溶解した際にディスパーション粒子が速放することを可能にする。同時に、ディスパーションをより大きい粒子へ造粒することは、ディスパーションの１質量単位当たりの表面積を低減させ、更にはディスパーションがゲルになる傾向もまた低減させる。

【0005】

一実施形態では、ディスパーションは、充填材料の２０重量％〜９０重量％を占める。更に別の実施形態では、ディスパーションは、充填材料の少なくとも２０重量％、充填材料の少なくとも３０重量％、充填材料の少なくとも４０重量％、充填材料の少なくとも５０重量％、充填材料の少なくとも６０重量％、充填材料の少なくとも７０重量％、又は更に充填材料の少なくとも８０重量％を占める。

【0006】

一実施形態では、オスモジェンは、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、トレハロース、グルコース、スクロース、マルトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。更に別の実施形態では、オスモジェンは、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、キシリトール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１０重量％〜３５重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１５重量％〜３０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の少なくとも１０重量％、充填材料の少なくとも１５重量％、充填材料の少なくとも２０重量％を占める。

【0007】

一実施形態では、滑剤は、シリカ、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、エアロジル、アルミノケイ酸マグネシウム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【0008】

更に別の実施形態では、ディスパーションとオスモジェンとが、カプセル中に置かれる前に共造粒される。更に別の実施形態では、ディスパーションとオスモジェンとが、カプセル中に置かれる前に高せん断力混合に供される。別の実施形態では、ディスパーションと滑剤とが、カプセル中に置かれる前に共造粒される。一実施形態では、ディスパーションは造粒され、次いでオスモジェン及び滑剤とブレンドされる。

【0009】

一実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１０重量％〜３５重量％を占める。他の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１５重量％〜３５重量％を占める。更に別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の２０重量％〜３５重量％を占める。更に別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の３０重量％〜３５重量％を占める。

【0010】

一実施形態では、滑剤は、充填材料の０．５重量％〜５重量％を占める。更に別の実施形態では、滑剤は、充填材料の１重量％〜５重量％を占める。別の実施形態では、滑剤は、充填材料の１重量％〜３重量％を占める。

【0011】

別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の５重量％〜７０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の４０重量％超〜７０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の５０重量％〜７０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の６０重量％〜７０重量％を占める。一実施形態では、剤形は、カプセル及び充填材料から本質的になり、充填材料は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とから本質的になる。別の実施形態では、剤形は、カプセル及び充填材料からなり、充填材料は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とからなる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】実施例における組成物についての溶解の結果を示す。

【図2】実施例における組成物についての溶解の結果を示す。

【図3】実施例における組成物についての溶解の結果を示す。

【図4】溶解試験において９０分後に放出された有効成分の濃度での接触角度の効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

発明者らは、有効成分の生物学的利用能を改善させるための方法及び組成物を開発する必要性が、継続的にあることを認めた。一実施形態では、剤形は、カプセル及び充填材料を含み、充填材料は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とを含む。

【0014】

本出願及び特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形が含まれる。更に、「含む（includes）」という用語は、「含む（comprises）」を意味する。更に、「結合された」という用語は、一般に、電気的、電磁的、及び／又は物理的（例えば、機械的又は化学的）に結合又は連結されたことを意味し、特定の反対の言語がない場合、結合された又は関連するアイテム間の中間要素の存在を排除するものではない。

【0015】

他に指示がない限り、明細書又は特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、パーセントなどの特性を表す全ての数字は、「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、暗黙的又は明示的に示されない限り、記載される数値パラメータは、標準的な試験条件／方法下で求められる所望の特性及び／又は検出の限界に依存し得る近似値である。論じられた先行技術との実施形態を直接的かつ明示的に区別するとき、実施形態番号は、「約」という語が列挙されない限り、近似ではない。

【0016】

有効成分及びポリマーのディスパーション
開示されている組成物の実施形態は、有効成分及びディスパーションポリマーを含むディスパーションを含む。一実施形態では、組成物は、固体の非晶質ディスパーションを含む。固体の非晶質ディスパーションを形成する１つの理由は、不良な水性の溶解性有効成分の、溶解した水性の有効成分の濃度が、有効成分及びポリマーの非晶質ディスパーションを形成することによって改善され得るためである。薬剤及びポリマーのこうした固体の非晶質ディスパーションは、結晶形態にある薬剤と比べて高い濃度の、水溶液に溶解した薬剤を付与する。こうした固体の非晶質ディスパーションは、薬剤がポリマー全体に均質に分散されるときに最も良好に働く傾向があり、そのため、一実施形態では、組成物は、均質な固体の非晶質ディスパーション、即ち固体の溶液を含む。一実施形態では、組成物は、有効成分及びポリマーの固体ディスパーションの形態であり、ここで、ディスパーション中の有効成分のうちの少なくとも７５重量％が非結晶である。別の実施形態では、有効成分のうちの少なくとも９０重量％が、ディスパーション中の固体の溶液の形態にある。更に別の実施形態では、有効成分のうちの基本的に全てが、非結晶形態にある。一実施形態では、ディスパーションは、ディスパーションポリマー中に、有効成分の固体の溶液を含む。「非結晶」は、有効成分が、示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（powder X−ray diffraction、ＰＸＲＤ）、固体状態の核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）、又は他の任意の既知の量的測定により求められる「非晶質」であることを意味する。ディスパーションは、それが、示差走査熱量測定による分析時に単一のＴｇを示すとき、「固体の溶液」であると考えられる。一実施形態では、ディスパーションは、ポリマーの非晶質の特性に起因して、少なくとも１つのＴｇを有する。別の実施形態では、ディスパーション中の有効成分及びポリマーのうちの基本的に全てが、固体の溶液の形態にある。一実施形態では、組成物は、有効成分及びポリマーの固体の溶液から本質的になる。

【0017】

別の実施形態では、ディスパーションは、２種以上の有効成分を含む。

【0018】

本発明の固体のディスパーションは、ミリング、押出、沈殿、又は溶媒添加とそれに続く溶媒除去を含む、当技術分野で既知の任意の方法によって形成されてもよい。例えば、有効成分及びポリマーは、熱、機械的混合、及び例えば２軸押出機を用いる押出によって処理されてもよい。次いで生成物は、所望の粒径へミリングされ得る。別の例では、有効成分及びポリマーは、溶媒中に溶解され、ここで、双方の材料は可溶性である。次いで、ディスパーションは、溶液から、混和性非溶媒中での沈殿、非混和性非溶媒中での乳濁化、又は液滴を形成して続いて留去して溶媒を除去することを含む、任意の既知の方法によって形成され得る。

【0019】

一実施形態では、固体ディスパーションは、噴霧乾燥によって形成される。有効成分、ディスパーションポリマー及び任意選択の賦形剤が、溶媒中に溶解されてもよい。そのため、噴霧乾燥される流体は、サスペンション、又は均質な溶液、又は溶解された材料と懸濁された材料との組み合わせであってもよい。一実施形態では、噴霧乾燥される流体は、溶媒中で一緒に溶解された、有効成分とディスパーションポリマーとの均質な溶液を含む。別の実施形態では、噴霧乾燥される流体は、溶媒中で溶解された、有効成分とポリマーとの溶液から本質的になる。更に別の実施形態では、噴霧乾燥される流体は、溶媒中で溶解されたポリマーの溶液中の、有効成分の粒子のサスペンションを含む。更に別の実施形態では、有効成分及びポリマー（ここで、有効成分及びポリマーのうちの少なくとも１種は溶媒中に懸濁されている）は、熱交換機に向けられて噴霧溶液を形成し、ここで、有効成分とポリマーとの双方は溶解し、これは、参照により本明細書に組み入れている係属中の特許出願ＷＯ２０１０１１１１３２ Ａ２で開示されている。

【0020】

一実施形態では、剤形は、カプセル及び充填材料から本質的になり、充填材料は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とから本質的になる。別の実施形態では、剤形は、カプセル及び充填材料からなり、充填材料は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とからなる。

【0021】

有効成分
開示されている組成物の実施形態は、有効成分を必要とする患者への投与が望まれる、生物学的に有効な任意の化合物の使用に好適である。組成物は、１種以上の有効成分を含有してもよい。本明細書で使用されるとき、「有効成分（active）」又は「有効成分（active agent）」は、体へ投与されることが望まれ得る、薬剤（drug）、薬剤（medicament）、医薬、治療薬、栄養剤、又は他の化合物を意味する。有効成分は、一般に、分子量が２０００ダルトン以下の「小分子」である。組成物はまた、２種以上の有効成分の混合物も含んでもよい。

【0022】

有効成分は、非イオン化形態の有効成分、並びにイオン化形態の有効成分を含むと理解されるべきである。非イオン化形態は、有効成分がイオン化形態へ転換されていないことを意味する。イオン化形態は、生理学的ｐＨのうちの少なくとも１つのｐＨが１〜８の範囲であり、有効成分が、イオン化形態、即ちカチオン又はアニオンへ転換されていることを意味する。一実施形態では、有効成分は、医薬として許容される形態の有効成分を含む。用語「医薬として許容される」は、対象における毒性学的な重大な悪影響なしに対象へ取り込まれ得る物質を指す。「医薬として許容される形態」は、有効成分の、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同類形態、多形、仮像、中性形、及びプロドラッグを含む、任意の医薬として許容される誘導体又は変形体を意味する。

【0023】

有効成分の部類の例としては、以下の治療分野で使用するための化合物が挙げられるがこれらに限定されない：抗高血圧薬、抗不安薬、抗不整脈薬剤、抗凝固薬剤、抗けいれん薬、血糖低下性薬剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、抗がん剤、抗がん薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、抗アテローム硬化性薬剤、コレステロール還元剤、トリグリセリド還元剤、抗肥満薬剤、自己免疫不全薬剤、抗不能薬剤、抗菌剤、駆虫薬、駆虫剤、抗真菌剤、睡眠薬、抗パーキンソン症候群薬剤、抗アルツハイマー病薬剤、抗生物質、抗脈管形成薬剤、抗緑内障薬剤、抗抑うつ剤、抗ざ瘡薬剤、気管支拡張剤、糖質コルチコイド、ステロイド及び抗ウイルス薬。

【0024】

ディスパーションポリマー
例示的なディスパーションポリマーとしては、セルロース、エチルセルロース（ethylcellulose、ＥＣ）、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース（cellulose acetate、ＣＡ）、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（cellulose acetate butyrate、ＣＡＢ）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸メチルセルロース、プロピオン酸メチルセルロース、酪酸メチルセルロース、酢酸エチルセルロース、プロピオン酸エチルセルロース、酪酸エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methyl cellulose、ＨＰＭＣ）、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose acetate、ＨＰＭＣＡ）、酢酸デキストリン、プロピオン酸デキストリン、酢酸プロピオン酸デキストリン、コハク酸デキストリン、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ）、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマー（vinyl acetate／vinylpyrrolidone copolymers、ＰＶＰＶＡ）、ポリグリコール酸、ポリ（乳−グリコール）酸、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate、ＨＰＭＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピエルメチルセルロース（hydroxypropyl methyl cellulose phthalate、ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（cellulose acetate phthalate、ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（cellulose acetate trimellitate、ＣＡＴ）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（carboxymethyl ethylcellulose、ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate、ＨＰＭＣＡＰ）、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose acetate trimellitate、ＨＰＭＣＡＴ）、酢酸酪酸カルボキシメチルセルロース（carboxymethyl cellulose acetate butyrate、ＣＭＣＡＢ）、プロピオン酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース（cellulose acetate succinate、ＣＡＳ）、酢酸コハク酸メチルセルロース（methyl cellulose acetate succinate、ＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸デキストラン、プロピオン酸コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸コハク酸デキストラン、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル１：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）、ポロキサマー、ポリ（エチレンオキシドーｂーε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｂ−エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシドーｂーラクチド）、ポリ（ラクチド−ｂ−エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシドーｂーグリコリド）、ポリ（グリコリドーｂーエチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｂ−ラクチドーコーグリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｂ−エチレングリコール）、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0025】

一実施形態では、ディスパーションポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）、酢酸デキストラン、プロピオン酸デキストラン、酢酸プロピオン酸デキストラン、ポリビニルカプロラクタム、酢酸ポリビニル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳−グリコール）酸、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、酢酸酪酸カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣＡＢ）、プロピオン酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース（ＣＡＳ）、酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸デキストラン、プロピオン酸コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸コハク酸デキストラン、及びそれらの混合物から選択される。

【0026】

一実施形態では、ディスパーションポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）及びＣＡＰからなる群から選択される。

【0027】

別の実施形態では、ディスパーションポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ及びＰＶＰＶＡからなる群から選択される。

【0028】

別の実施形態では、ディスパーションポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣからなる群から選択される。

【0029】

別の実施形態では、ディスパーションポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。

【0030】

別の実施形態では、ディスパーションポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、及びポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）からなる群から選択される。

【0031】

オスモジェン
本発明の組成物はまたオスモジェンも含み、オスモジェンは典型的に充填材料の５重量％〜４０重量％を占める。例示的なオスモジェンとしては、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、コハク酸マグネシウムなどの塩；固体アルコール及び糖アルコール、例えばトレハロース、グルコース、スクロース、ラフィノース、マルトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ラクチトール、マルチトール及びエリスリトール；並びに尿素、イノシトール、酒石酸、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。更に別の実施形態では、オスモジェンは、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの組み合わせから選択される。

【0032】

他の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１０重量％〜３５重量％を占める。他の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１５重量％〜３５重量％を占める。更に別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の２０重量％〜３５重量％を占める。更に別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の３０重量％〜３５重量％を占める。

【0033】

一実施形態では、オスモジェンは、低分子量を有する。オスモジェンは、分子量が、５００ダルトン未満、３５０ダルトン未満、又は２００ダルトン未満であってもよい。

【0034】

別の実施形態では、オスモジェンは、飽和溶液のモル濃度（１質量単位当たりの溶質のモル）として表されて（ｍｏｌ／ｋｇ）、高い水溶解度を有する。好ましくは、オスモジェンは、水溶解度が、１ｍｏｌ／ｋｇより大きく、より好ましくは少なくとも２．５ｍｏｌ／ｋｇであり、更により好ましくは少なくとも４ｍｏｌ／ｋｇである。

【0035】

別の実施形態では、オスモジェンは、低分子量と高い水溶解度との双方を有する。そのため、オスモジェンは、分子量が５００ダルトン未満で水溶解度が少なくとも１ｍｏｌ／ｋｇであってもよく、分子量が３５０ダルトン未満で水溶解度が少なくとも２．５ｍｏｌ／ｋｇであってもよく、又は分子量が２００ダルトン未満で水溶解度が少なくとも４ｍｏｌ／ｋｇであってもよい。

【0036】

表１は、幾つかのオスモジェンの分子量及びモル濃度を列挙している。

【表1】

【0037】

オスモジェンの好ましい列挙は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、トレハロース、グルコース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、尿素、酒石酸、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、及びそれらの組み合わせである。

【0038】

オスモジェンの、より好ましい列挙は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、キシリトール及びソルビトールである。

【0039】

滑剤
組成物はまた滑剤も含み、滑剤は典型的に充填材料の少なくとも０．１重量％を占める。例示的な滑剤としては、シリカ、二酸化ケイ素、エアロゾル、アルミノケイ酸マグネシウム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、微結晶セルロース、炭酸マグネシウム、トリケイ酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、ロイシン、二酸化チタン、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、滑剤は、シリカ（例えばＳｙｌｏｉｄ（登録商標））、ヒュームドシリカ（例えばＥｖｏｎｉｋによるＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）又はＣａｂｏｔによるＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、二酸化ケイ素、アルミノメタケイ酸マグネシウム（例えばＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、アルミノケイ酸マグネシウム、二酸化チタン、及びそれらの混合物から選択される。一実施形態では、滑剤は、充填材料の０．５重量％〜５重量％を占める。更に別の実施形態では、滑剤は、充填材料の１重量％〜５重量％を占める。別の実施形態では、滑剤は、充填材料の１重量％〜３重量％を占める。

【0040】

カプセル
本発明の組成物は、任意の市販のカプセル、例えばゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルラン、デンプン及びペクチンなどの他の材料から作製されたカプセル、腸溶カプセル、及び当技術分野で周知の他のカプセル中へ充填されてもよい。例示的なカプセルとしては、Ｖｃａｐｓ（登録商標）、Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ（登録商標）、Ｌｉｃａｐｓ（登録商標）、ＯｃｅａｎＣａｐｓ（商標）、ＤＢｃａｐｓ（登録商標）、ＰＣｃａｐｓ（登録商標）、Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ（登録商標）、ＤＲｃａｐｓ（商標）、ＯｃｅａｎＣａｐｓ（登録商標）、Ｐｅａｒｌｃａｐｓ（登録商標）、Ｐｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）、ＳＧｃａｐｓ（登録商標）、又は当技術分野で既知の他のカプセルが挙げられる。

【0041】

好ましい一実施形態では、カプセルは、ＨＰＭＣカプセルである。

【0042】

別の好ましい実施形態では、カプセルはＨＰＭＣカプセルであり、ディスパーションポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）及びＣＡＰからなる群から選択される。

【0043】

組成物を調製する方法
一実施形態では、有効成分及びポリマーのディスパーションは造粒され、その後にオスモジェン及び滑剤を加える。造粒技術としては、乾式造粒法、湿式造粒法、流動層造粒法、及び当技術分野で既知の他の方法が挙げられる。乾式造粒法の例としては、スラッギング、又はリボン状にするための回転圧縮機の使用が挙げられ、リボン状のものは、次いで粒径を小さくするためにミリングされる。乾式造粒法はまた、高せん断力混合機−造粒機を含んでもよい。造粒はまた、押出機で実施されてもよい。湿式造粒法がまた、材料を造粒するために使用されてもよく、これは、湿式造粒法の後で除去され得るように揮発性である液体を含むことが多い。流動層造粒法もまた、湿式造粒法の中に含まれ得る。

【0044】

典型的には、造粒された材料は、適切なミリング方法を用いて所望の粒径へミリングされる。

【0045】

一旦、粒子が適切な寸法にされると、それらはオスモジェンとブレンドされて、タンピングせずに、又は充填工程中に例えばタンピングピン若しくはドセーター充填技術を用いて軽くタンピング若しくは圧縮しながらか、のいずれかで、カプセル中に充填され得る。典型的には、滑剤が、粒子及びオスモジェンとブレンドされる。

【0046】

一実施形態では、ディスパーションは、上に説明した技術と類似の技術を用いて、オスモジェンと共に造粒されてもよい。次いで滑剤は、粒子と混合されて、タンピングせずに、又は上に説明したように軽くタンピング若しくは圧縮しながら、カプセル中へ充填され得る。

【0047】

一実施形態では、ディスパーションは、上に説明した技術と類似の技術を用いて、存在する滑剤と共に造粒されてもよい。次いでオスモジェンは、粒子と混合されて、タンピングせずに、又は上に説明したように軽くタンピング若しくは圧縮しながら、カプセル中へ充填され得る。

【0048】

使用方法
一実施形態では、開示している組成物は、動物への、経口、バッカル、粘膜、舌下、又はそれらの組み合わせから選択される方法を経由した投与を意図している。

【0049】

従来の製剤の賦形剤が、開示されている組成物の実施形態において利用されてもよく、当技術分野で周知の賦形剤、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ．ｅｄ．，２０００）に記載されているものが挙げられる。一般に、充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、潤滑油、滑剤、芳香剤などの賦形剤が、通例の目的のために、組成物の特性に悪影響を与えない典型的な量で、使用されてもよい。

【0050】

水性の使用環境中へ置かれたとき、カプセルは、噴霧乾燥ディスパーションを使用環境中へ速放する。一実施形態では、カプセルは、模擬の胃の流体中３０分後の、溶解媒質中の溶解性有効成分の濃度が、同じプロトコル、例えば実施例１の試験方法を用いた、カプセルに入っていないサスペンションとして試験されるＳＤＤによって付与される濃度の、少なくとも５０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％であるように、有効成分を放出する。別の実施形態では、カプセルは、ｐＨ６．５での模擬の腸の流体中１０分、２０分、４０分又は９０分後の、溶解媒質中の溶解性有効成分の濃度が、同じプロトコル、例えば実施例１の試験方法を用いた、カプセルに入っていないサスペンションとして試験されるＳＤＤによって付与される濃度の、少なくとも５０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％であるように、有効成分を放出する。別の実施形態では、本発明の組成物は、溶解試験（例えば実施例１に記載のもの）における溶解性有効成分の濃度が、類似のカプセル及び有効成分のディスパーションからなる充填剤のみを含む対照の製剤によって付与されるものの、少なくとも２５％、５０％、７５％、又は１００％であるように、有効成分を放出する。

【0051】

一実施形態では、カプセル及び充填材料を含む剤形は、（ａ）造粒されている、有効成分及びポリマーのディスパーションと、（ｂ）オスモジェンと、（ｃ）滑剤とを含む充填材料とを含む。一実施形態では、ディスパーションは充填材料の１０重量％〜９０重量％を占め、オスモジェンは充填材料の５重量％〜４０重量％を占め、滑剤は充填材料の少なくとも０．１重量％を占める。別の実施形態では、ディスパーションは、充填材料の２０重量％〜９０重量％を占める。更に別の実施形態では、ディスパーションは、充填材料の少なくとも２０重量％、充填材料の少なくとも３０重量％、充填材料の少なくとも４０重量％、充填材料の少なくとも５０重量％、充填材料の少なくとも６０重量％、充填材料の少なくとも７０重量％、又は更に充填材料の少なくとも８０重量％を占める。

【0052】

一実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１０重量％〜３５重量％を占める。他の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の１５重量％〜３５重量％を占める。更に別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の２０重量％〜３５重量％を占める。更に別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の３０重量％〜３５重量％を占める。

【0053】

別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の５重量％〜７０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の４０重量％超〜７０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の５０重量％〜７０重量％を占める。別の実施形態では、オスモジェンは、充填材料の６０重量％〜７０重量％を占める。

【0054】

一実施形態では、滑剤は、充填材料の少なくとも０．１重量％を占める。一実施形態では、滑剤は、充填材料の０．５重量％〜５重量％を占める。更に別の実施形態では、滑剤は、充填材料の１重量％〜５重量％を占める。別の実施形態では、滑剤は、充填材料の１重量％〜３重量％を占める。

【実施例】

【0055】

全ての実施例において、フェニトイン及びＨ等級の（信越化学工業株式会社によって指定されている）酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ、酢酸コハク酸ヒプロメロースとしても知られる）を使用した。このディスパーションは、均質なディスパーションであり、２５重量％のフェニトインが含有されており、即ち２５重量％のフェニトイン、７５量％のＨＰＭＣＡＳ−Ｈであった。粉末Ｘ線回折によって評価したところ、この製剤中に結晶物質がある証拠はなかった。

【0056】

実施例１
ソルビトールを有するＳＤＤ
この実施例では、２５重量％のフェニトイン：ＨＰＭＣＡＳ−ＨのＳＤＤを使用した。ＳＤＤを、最初にＳＤＤ粉末をスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表2】

【0057】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。

【0058】

実施例１の充填済みカプセルを、以下の手順を用いて溶解試験した。このカプセルを、浮かないようにおもりを付けて置いた。カプセルを、最初に、５００ｍＬのＵＳＰ ＩＩ溶解装置中２５０ｍＬの模擬の胃の媒質（０．０１ＮのＨＣｌ）中へ置き、７５ＲＰＭで撹拌した。この試料を、５分、１５分及び２５分に回収し、１５，８００ｇにて１分間、遠心分離し、上澄みを希釈し（５０μＬの上澄みをＨＰＬＣバイアル中２５０μＬ希釈液へ）、その後、ＨＰＬＣで分析した。次に、腸の緩衝媒質２５０ｍＬを加え、ｐＨ６．５でのリン酸緩衝食塩水中０．５重量％のＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ製）からなる模擬の腸の流体を生成した。この試料を、４分、１０分、２０分、４０分及び９０分に回収し、同じ技術を用いてＨＰＬＣで分析した。結果を図１、図２、図３に示す。

【0059】

実施例２
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を有するＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤを、最初にＳＤＤ粉末をスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表3】

【0060】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例２のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図２で挙げる。

【0061】

実施例２Ｂ
粒子内のＮａＣｌ、粒子外の滑剤と共に造粒したＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤを、ＮａＣｌと、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー上３２ｒｐｍで２０分間混合し、次いでこのブレンドをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料の滑剤（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表4】

【0062】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例２Ｂのカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図２で挙げる。

【0063】

実施例３
キシリトールを有するＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤ及び滑剤を一緒に３０メッシュの篩を通して篩い、次いでＴｕｒｂｕｌａブレンダー中で２０分間混合した。次いで、粒子内成分を、混合物をスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表5】

【0064】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例３のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図２で挙げる。

【0065】

実施例４
キシリトールを有するＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤを、ＳＤＤ粉末をスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表6】

【0066】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例４のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図２で挙げる。

【0067】

実施例５
粒子内のキシリトール、粒子外の滑剤を有するＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤを、キシリトールと、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー上３２ｒｐｍで２０分間混合し、次いでこのブレンドをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料の滑剤（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表7】

【0068】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例５のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図２で挙げる。

【0069】

実施例６
粒子外のマンニトールのオスモジェン及びＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）滑剤とブレンドした、造粒したＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤを、それをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表8】

【0070】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例６のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図３で挙げる。

【0071】

実施例７
粒子外のスクロースのオスモジェン及びＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）滑剤とブレンドした、造粒したＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを、この実施例で使用した。ＳＤＤを、それをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表9】

【0072】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。実施例７のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図３で挙げる。

【0073】

対照１
ＳＤＤの粒子のみ
実施例１のＳＤＤを、対照として使用した。ＳＤＤを、ＳＤＤをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料（Ｎｅｕｓｌｉｎ）と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表10】

【0074】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤２０４ｍｇを含有させた。対照１を、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図１、図２、図３で挙げる。

【0075】

対照２
カプセル中へ直接充填した単独のＳＤＤ粉末
実施例１のＳＤＤを使用した。ＳＤＤを、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、直接、タンピングせずに充填した。各カプセルに、ＳＤＤ２００ｍｇを含有させた。対照２のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図１に示す。

【0076】

対照３
ＮａＣｌとブレンドしたＳＤＤ粉末
実施例１のＳＤＤを、対照として使用した。ＳＤＤ粉末を、ＮａＣｌと、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間ブレンドした。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表11】

【0077】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、軽くタンピングしながら充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。対照３のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図１に示す。

【0078】

対照４
粒造したＳＤＤ及びＮａＣｌオスモジェン
実施例１のＳＤＤを、対照として使用した。ＳＤＤを、ＳＤＤをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料のＮａＣｌと、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表12】

【0079】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。対照４のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図１に示す。

【0080】

対照５
粒子外のラクトースのオスモジェン及びＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）滑剤とブレンドした、造粒したＳＤＤ
実施例１のＳＤＤを対照として使用した。ＳＤＤを、それをスラッギングして造粒し、固相率０．６６へ圧縮した。次いで、このスラッグを、乳鉢と乳棒とを使用してミリングし、３０メッシュの篩を通した。次いで、この粒子を、粒子外材料と、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー中３２ｒｐｍで２０分間混合した。カプセル充填材料の組成を下表に挙げる。

【表13】

【0081】

次いで、この製剤を、サイズ００のＨＰＭＣ（Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ）カプセル中に、タンピングせずに充填した。各カプセルに、製剤３００ｍｇを含有させた。対照５のカプセルを、実施例１で説明したように溶解試験した。結果を図１に示す。

【0082】

対照６
実施例１のＳＤＤを、対照として使用した。カプセルに入れていないＳＤＤ粉末を、模擬の胃の流体５０ｍＬ中に懸濁させて予め濡らした。この５０ｍＬを、追加の模擬の胃の流体２００ｍＬへ加え、実施例１で説明していたように溶解試験を実施した。結果を図１に示す。

【0083】

接触角度の測定
オスモジェン及び滑剤を有する粒子の試料（即ち実施例１、２Ｂ、４、６、７、並びに対照１及び５からの粒子）を８ｍｍのコンパクトに形成し、１滴の０．０１ＨＣｌをこのコンパクトの表面へ加え、３０秒以内に写真を撮って製剤との接触角度を求めた。これらの測定の結果を図４で挙げる。

【0084】

前述の明細書において利用した用語及び表現は、説明のための用語として本明細書で使用したものであり、限定するためではなく、こうした用語及び表現の使用において、示し記載している特徴と同等のもの又はその部分を排除することは意図しておらず、本発明の範囲は、これに続く特許請求の範囲によってのみ定義され限定されることが認められる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】