特許 6802194 ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6802194

(24)【登録日】2020年11月30日

(45)【発行日】2020年12月16日

(54)【発明の名称】ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/12 20060101AFI20201207BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20201207BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20201207BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201207BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20201207BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20201207BHJP

   C07D 495/10 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201207BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/12CSP

   C07D413/14

   C07D417/12

   C07D417/14

   C07D487/10

   C07D491/107

   C07D495/10

   A61K31/423

   A61K31/428

   A61K31/438

   A61K31/454

   A61K31/496

   A61K31/5377

   A61K31/538

   A61K31/541

   A61P1/16

   A61P9/04

   A61P9/10

   A61P9/12

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P21/00

   A61P25/04

   A61P27/02

   A61P35/00

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

【請求項の数】18

【全頁数】107

(21)【出願番号】特願2017-566818(P2017-566818)

(86)(22)【出願日】2016年6月21日

(65)【公表番号】特表2018-522863(P2018-522863A)

(43)【公表日】2018年8月16日

(86)【国際出願番号】IB2016053672

(87)【国際公開番号】WO2016207785

(87)【国際公開日】20161229

【審査請求日】2019年6月7日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2015/054662

(32)【優先日】2015年6月22日

(33)【優先権主張国】IB

(73)【特許権者】

【識別番号】500226786

【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100153693

【弁理士】

【氏名又は名称】岩田 耕一

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アイッサオウイ，ハムド

(72)【発明者】

【氏名】ボリ，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】ボス，クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】リチャード−ビルドステイン，シルヴィア

(72)【発明者】

【氏名】シーバー，パトリック

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５２４６８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３２７２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０７８６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０９４５８０（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１３／００−４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／００−４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４８７／００−４８７／２２

Ｃ０７Ｄ ４９１／００−４９１／２２

Ｃ０７Ｄ ４９５／００−４９５／２２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
環（Ａ）は、フェニル基に縮合した５〜７員の非芳香族複素環を表し；当該５〜７員の複素環は、１個の環酸素原子及び任意で酸素又は窒素から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含み；当該５〜７員の複素環は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は：
− 環酸素及び／又は環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基；及び／又は、
− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル；又は、
− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；
から独立に選択され；
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−^＊又は−ＣＯ−ＮＨ−^＊（アステリスク（^＊）は、ベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
Ｙは、
− −ＮＲ^１Ｒ^２
（−− Ｒ^１は、
−−− Ｃ_１−４−アルキル；
−−− １個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_２−４−アルキル；
−−− Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−（Ｌ^１は、直接結合又はＣ_１−３−アルキレンを表し；Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含み、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のメチル若しくはフルオロにより置換される。）；又は、
−−− ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル又はピロリジン−３−イル基（これらの基は、環窒素原子上でＣ_３−５−シクロアルキルにより置換され、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含む。）；
を表し、
−− Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_３−５−シクロアルキルを表す。）
を表し；
− 又は、Ｙは、
−− モルフォリン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のオキセタン−３−イル若しくはＣ_１−３−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−１−イル；
−− 又は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル
（当該アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルは、独立に、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− 未置換のフェニル又は未置換の５若しくは６員のヘテロアリールから選択される１個の置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル；から選択される１個の置換基；又は、
−−− ２個の置換基であって、当該置換基の一方がＣ_１−４−アルキルであり、他方が、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノから独立に選択される、上記２個の置換基；又は、
−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のＣ_１−３−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−１−イルから選択される１個の置換基；
−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルから選択される１個の置換基（これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換される。）；
により置換される。）；
から選択される４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し；
− 又は、Ｙは、飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリルであって、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は：
−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基；又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基；
により置換される。

【請求項2】

フラグメント

【化2】

（式中、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−３−アルキルを表す）から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

フラグメント

【化3】

を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｌが−ＣＯ−ＮＨ−^＊を表し；アステリスク（^＊）は、ベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合する結合を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

ＸがＯを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

− Ｙが、基−ＮＲ^１Ｒ^２
（−− Ｒ^１は、
−−− Ｃ_１−４−アルキル；
−−− １個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノにより置換されたＣ_２−４−アルキル；
−−− Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−（Ｌ^１は、直接結合又はＣ_１−３−アルキレンを表し；Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含み、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のメチル若しくはフルオロにより置換される。）；又は、
−−− １−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル；を表し；
−− Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_３−５−シクロアルキルを表す。）；
を表し；
− 又は、Ｙが、基

【化4】

（式中、
−− ｒ及びｑはいずれも整数の２を表し；かつ、
Ｚは、Ｏ、ＳＯ_２又はＮＲ^Ｙ１（Ｒ^Ｙ１は、オキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキルを表す。）を表すか；
又は、
−− ｒは、整数の０、１、２又は３を表し；ｑは、整数の１、２、３又は４を表し；ｒとｑの合計は２、３又は４であり；
Ｚは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^Ｙ２又はＣＲ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４を表し；
−−− Ｒ^Ｙ２は、
−−−− 未置換のフェニル又は未置換の５若しくは６員のヘテロアリール；
−−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ；又は、１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ若しくはＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル；
−−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のＣ_１−３−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−１−イル；又は、
−−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであって、これらの基が、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換され、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換された、上記アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル；
を表し；かつ、
−−− Ｒ^Ｙ３はＣ_１−４−アルキルを表し；かつ、Ｒ^Ｙ４は、独立に、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノを表すか；
−−− 又は、Ｒ^Ｙ３及びＲ^Ｙ４はいずれもフルオロを表すか；
−−− 又は、Ｒ^Ｙ３及びＲ^Ｙ４は、それらが結合する炭素原子と一緒に、
−−−− ４〜６員の飽和炭素環；又は、
−−−− ４〜６員の飽和複素環であって、当該複素環が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含み；当該複素環が、未置換であるか、又は：
−−−−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基；若しくは、
−−−−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基（特にメチル）；
により置換された、４〜６員の飽和複素環；
を形成する。）；
を表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

− Ｙが、
Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−［２−（ジ−Ｃ_１−３−アルキル）アミノ）−エチル］−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ_３−５−シクロアルキル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ、Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−メチル−（（Ｎ−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン）−４−イル）−アミノ；
を表し；
− 又は、Ｙが：
−− モルフォリン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のオキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−１−イル；
−− 又は、アゼチジン−１−イル
（当該アゼチジン−１−イルは、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− １個のフェニル又はピリジニル置換基であって、当該フェニル又はピリジニルが未置換である、上記フェニル又はピリジニル置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル；から選択される１個の置換基；又は、
−−− ２個の置換基であって、当該置換基の一方がＣ_１−４−アルキルであり、他方が、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノから独立に選択される、上記２個の置換基；又は、
−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イルから選択される１個の置換基；
−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルから選択される１個の置換基（これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換される；
により置換される。）；
−− 又は、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル（当該ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルは、独立に、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ；又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ；から選択される１個の置換基；により置換される。）；
から選択される４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し；
− 又は、Ｙが、飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリルであって、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は：
−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基；又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基；
により置換される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｙが、下記の基、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）又はＤ）：

【化5】

から独立に選択される基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｙが、下記の基、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）又はＤ）：

【化6】

から独立に選択される基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩

【請求項10】

下記：
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−モルフォリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−［１，３’］ビアゼチジニル−１’−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−２−アザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−２−アザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
１−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アゼチジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［メチル−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（メチル−オキセタン−３−イルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（メチル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−メチル−１，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２，２−ジオキソ−２ｌ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［メチル−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（メチル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−アゼチジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−エチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ピリジン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド；及び
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

有効成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１又は２種以上と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。

【請求項12】

医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

線維性疾患；肺高血圧症；高血圧症；喘息；急性呼吸窮迫症候群；心筋梗塞；急性心不全；Ｂａｒｔｈ症候群を含む心臓及び骨格筋症；卒中；外傷性脳損傷；神経因性疼痛；毛細血管拡張性運動失調症；眼疾患；及び癌から選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

当該線維性疾患が、肺線維症；硬皮症；嚢胞性線維症；肝線維症；慢性腎疾患；又は心筋症である、請求項１３に記載の使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

線維性疾患；肺高血圧症；高血圧症；喘息；急性呼吸窮迫症候群；心筋梗塞；急性心不全；Ｂａｒｔｈ症候群を含む心臓及び骨格筋症；卒中；外傷性脳損傷；神経因性疼痛；毛細血管拡張性運動失調症；眼疾患；及び癌から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項16】

線維性疾患；肺高血圧症；高血圧症；喘息；急性呼吸窮迫症候群；心筋梗塞；急性心不全；Ｂａｒｔｈ症候群を含む心臓及び骨格筋症；卒中；外傷性脳損傷；神経因性疼痛；毛細血管拡張性運動失調症；眼疾患；及び癌から選択される疾患又は障害を予防又は治療するために用いられる、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項17】

筋線維芽細胞の分化を阻害するために用いられる、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項18】

線維性疾患；肺高血圧症；高血圧症；喘息；急性呼吸窮迫症候群；心筋梗塞；急性心不全；Ｂａｒｔｈ症候群を含む心臓及び骨格筋症；卒中；外傷性脳損傷；神経因性疼痛；毛細血管拡張性運動失調症；眼疾患；及び癌から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物及び活性酸素種（ＲＯＳ）産生障害と関連した線維性疾患又は障害を治療する化合物としての単独で又は他の活性化合物若しくは治療法と組み合わせたそれらの使用を含む、関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

ＲＯＳは、酸素の不完全な還元の際に形成される酸素由来の低分子であり、過酸化物アニオン［・Ｏ_２−］に加え、過酸化水素［Ｈ_２Ｏ_２］、ヒドロキシ −［ＨＯ・］、−アルコキシ −［ＲＯ・］、ペルオキシ −［ＲＯＯ・］及びヒドロペルオキシ基［ＨＯＯ・］を含む。・Ｏ_２−は、さらに一酸化窒素と反応することができ、過酸化亜硝酸又は不均化物（ｄｉｓｍｕｔａｔｅ）を形成し、自発的に又はスーパーオキシドディスムターゼにより触媒されてＨ_２Ｏ_２になる。Ｈ_２Ｏ_２は、さらに触媒されて、ペルオキシダーゼ介在反応により、次亜塩素酸になり、又は、鉄触媒Ｆｅｎｔｏｎ反応により、ヒドロキシ基になる。

【0003】

ＲＯＳは、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物と相互作用できるが、他の低分子無機分子とも相互作用できる。それらの性質に応じて、ＲＯＳは、成長因子レセプターの下流のシグナル経路等の多くの可逆性酸化還元感受性のシグナル経路を調節することができる。種々の生理学的プロセスの制御に加えて、ＲＯＳは、標的分子の機能を不可逆的に破壊し又は変化させることもでき、それにより酸化的ストレスを誘引するため、ＲＯＳは細胞に対して毒性であり得る。

【0004】

ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、電子を細胞及びオルガネラ膜を横断して輸送する酵素である。ＮＡＤＰＨ由来の電子は、まず、結合フラビンアデニンヌクレオチド（ＦＡＤ）に運ばれ、これは、順々に、電子を、ＮＯＸタンパク質の膜貫通アルファヘリックスに結合した２つのヘムグループに渡し、最終的に酸素に渡して・Ｏ２−を生成させる。従って、ＮＯＸ酵素の生物学的機能はＲＯＳの生成である。ヒトにおいてＮＯＸファミリーの７種のメンバーが特定されている：ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５並びに二元（ｄｕａｌ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ／ペルオキシダーゼ Ｄｕｏｘ１及びＤｕｏｘ２（Ｂｅｄａｒｄ，Ｋ．、Ｋｒａｕｓｅ，Ｋ．Ｈ． Ｔｈｅ ＮＯＸ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＲＯＳ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ。Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ（２００７），８７（１），２４５−３１３）。

【0005】

ＮＯＸ４は非貪食細胞で偏在的に発現しており、腎臓の近位及び遠位尿細管において多く発現している。内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、肝星細胞、肝細胞、造血幹細胞、破骨細胞、ケラチノサイト、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア等の種々の細胞種及び種々の癌細胞において中等度のＮＯＸ４ ｍＲＮＡレベルが見られるが、これらの細胞に限定されるものではない（Ｂａｂｅｌｏｖａ，Ａ．ら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ＮＯＸ４ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ。Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（２０１２）５３（４）：８４２−５３；Ｂｅｄａｒｄ，Ｋ．、Ｋｒａｕｓｅ，Ｋ．Ｈ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ（２００７），８７（１），２４５−３１３）。

【0006】

ＮＯＸ４の誘導は、筋線維芽細胞、脂肪細胞、平滑筋細胞及び心臓筋細胞等の間葉細胞の分化とリンクしている（Ｃｌｅｍｐｕｓ，Ｒ．Ｅ．ら、ＮＯＸ４ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２７，４２−４８（２００７）；Ｃｕｃｏｒａｎｕ，Ｉ．ら、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ ｏｘｉｄａｓｅ ４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎｔｏ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ。Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ９７，９００−９０７（２００５）；Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｔｈｅ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ＮＯＸ４ ｄｒｉｖｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ。Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ １７，３９７８−３９８８（２００６）；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｋ．ら、ＮＯＸ４ ａｃｔｓ ａｓ ａ ｓｗｉｔｃｈ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２９，２３９−２４５（２００９））。

【0007】

ＮＯＸ４活性の増大は、線維性疾患及び／又は活性酸素種（ＲＯＳ）産生障害と関連する疾患若しくは障害を含む多くの病理に関与している。
繊維症は、コラーゲン、フィブリン、プロテオグリカン及び接着分子等の細胞外マトリックス成分の合成及び沈着と関連している。線維性疾患において、健常な組織は、線維症瘢痕組織（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｓｃａｒ ｔｉｓｓｕｅ）で置換されることにより失われている。これは組織形成の中断を招き、そのため臓器機能不全を引き起こす。線維性疾患の引き金となる重要な事象は、線維芽細胞の筋線維芽細胞を合成する細胞外マトリックスへの分化である。この分化は、トランスフォーミング成長因子ベータ１（ＴＧＦ−β１）等の可溶性メディエーターにより開始されうるが、それに限定されるわけではない。これらの線維症を進行させる刺激により、ＮＯＸ酵素を活性化するか又は誘導することにより、常在性線維芽細胞によるＲＯＳの産生が引き起こされうる。これらのＲＯＳは線維症を進行させるシグナルを増幅することが示されており、これにより細胞外マトリックス合成の増大を伴う線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化、これらの細胞の増殖及び生存が起こる（Ｃｕｃｏｒａｎｕ，Ｉ．ら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ９７，９００−９０７（２００５））。

【0008】

線維症が顕著な病理学的役割を担う疾患には、肺線維症、硬皮症（全身性硬化症）、嚢胞性線維症、肝線維症、糖尿病性腎障害、心線維症及び心不全が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

【0009】

ＮＯＸ４の発現は、ＩＰＦ患者の肺及びＩＰＦ患者から単離した線維芽細胞及びブレオマイシン誘導性肺損傷に供したげっ歯類において増大している（Ａｍａｒａ，Ｎ．ら、ＮＯＸ４／ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＴＧＦβ１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ。Ｔｈｏｒａｘ ６５，７３３−７３８（２０１０）；Ｈｅｃｋｅｒ，Ｌ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ−４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ。Ｎａｔ Ｍｅｄ １５，１０７７−１０８１（２００９））。突発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者の肺から単離した線維芽細胞は、ＴＧＦ−βに反応して細胞外Ｈ_２Ｏ_２を生成し、それにより、共培養した小気道上皮細胞の生存能力の低下及び死を引き起こす（Ｗａｇｈｒａｙ，Ｍ．ら、Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｉｓ ａ ｄｉｆｆｕｓｉｂｌｅ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ。ＦＡＳＥＢ Ｊ １９，８５４−８５６（２００５））。ＮＯＸ４を遺伝的又は薬理学的標的とすることにより、げっ歯類の肺損傷モデルにおいて線維形成が抑制される（Ｃａｒｎｅｓｅｃｃｈｉ，Ｓ．ら、Ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＮＯＸ４ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ。Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ（２０１１）；Ｈｅｃｋｅｒ，Ｌ．ら、Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ａｇｉｎｇ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＯＸ４−ＮＲＦ２ ｒｅｄｏｘ ｉｍｂａｌａｎｃｅ。Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ６，２３１−２４７（２０１４）；Ｊａｒｍａｎ，Ｅ．Ｒ．ら、Ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ−４ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ａ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｅｌ。Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，５０（１）：１５８−１６９（２０１３））。従って、ＮＯＸ４は肺線維症において重要な役割を担っており、ＮＯＸ４を治療上の標的とすることは、線維性肺疾患及び／又は障害の治療に対する効果的な戦略となりうる。

【0010】

多くの研究が、全身性硬化症（ＳＳｃ）において種々の細胞によるＲＯＳ産生が増大し、ＳＳｃ患者からの血漿中のＲＯＳレベルが上昇することを示している（Ｐｉｅｒａ−Ｖｅｌａｚｑｕｅｚら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｎｄ ＮＯＸ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ。Ｃｕｒｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｒｅｐ １７，４７３（２０１５））。ＳＳｃにおいて、線維芽細胞タンパクチロシンホスファターゼ １Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）活性が顕著に減少する一方、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）のリン酸化が増大した（Ｔｓｏｕ，Ｐ．Ｓ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １Ｂ ｉｎ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ。Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６４，１９７８−１９８９（２０１２））。ＮＯＸ４−介在酸化及びＰＴＰ１Ｂの不活性化は、細胞間チロシンキナーゼシグナル伝達の制御スイッチとして働く（Ｃｈｅｎ，Ｋ．ら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＳ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ４ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ。Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １８１、１１２９−１１３９（２００８））。従って、顕著なＰＤＧＦＲ活性化を引き起こすＰＴＰ１ＢのＮＯＸ４−介在酸化的不活性化が、硬皮症の病理に関与しているのかもしれず、ＳＳｃ患者を薬理学的ＮＯＸ４阻害剤で治療することに対する合理性を提供している。

【0011】

酸化的ストレスが嚢胞性線維症に関与しており、活性化膵星細胞（ＰＳＣ）がこの疾患において重要な役割を担っている。ＰＳＣの活性化はＮＯＸ依存的であり、従って、ＮＯＸ酵素は嚢胞性線維症の治療に対する潜在的標的である（Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ａ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９４，Ｇ９９−Ｇ１０８（２００８））。

【0012】

肝線維症は慢性肝疾患の結果であり、肝星細胞（ＨＳＣ）の活性化により特徴づけられる。ＮＯＸ４は、細胞外マトリックス成分の主要なソースであるＨＳＣの活性化を介在する。アルコール性肝炎の患者及びＣ型肝炎ウィルス由来線維症の患者の肝遺伝子発現分析は、ＮＯＸ４の上昇を強く示した（Ｃｏｌｍｅｎｅｒｏ，Ｊ．ら、Ｈｅｐａｔｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ。Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２，６８７−６９７（２００７））。ＮＯＸ４発現の増大は、肝線維症の動物モデルでも観察された（Ｓａｎｃｈｏ，Ｐ．ら、ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ ＮＯＸ４ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｓｔｅｌｌａｔｅ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｄｕｒｉｎｇ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ。ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７（９），ｅ４５２８５（２０１２））。薬理学的ＮＯＸ１／４阻害剤の使用は、２種のマウスモデルにおいて肝線維症を効果的に減少させた（Ａｏｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｘｉｄａｓｅ（ＮＯＸ） ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＧＫＴ１３７８３１ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５６（６）：２３１６−２７（２０１２））。従って、薬理学的阻害剤でＮＯＸ４を標的にすることは、線維症に関連する肝疾患において有用であるかもしれない。

【0013】

糖尿病性腎障害又は慢性腎疾患は、糖尿病に関連する共存症である。糖尿病は腎臓におけるＲＯＳ形成の増大を引き起こし、これは、糸球体損傷を引き起こし、最終的に腎不全につながる。ＮＯＸ４の薬理学的阻害及び遺伝子欠損は、糖尿病性腎障害のマウスモデルにおいて状態を効果的に改善し（Ｊｈａ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ ＮＯＸ４ Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ。Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２５（６）：１２３７−５４（２０１４）；Ｔｈａｌｌａｓ−Ｂｏｎｋｅ， Ｖ．ら、ＮＯＸ−４ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ＰＫＣ−ａｌｐｈａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ。Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｐ ２ ２（１１）。ｐｉｉ：ｅ１２１９２（２０１４））、これは、ＮＯＸ４阻害剤を糖尿病性腎障害に使用することを支持している。

【0014】

糖尿病患者は、最終的に心不全につながりうる心筋症が進行するリスクが大きい。高血糖症は、心筋コラーゲン沈着及び線維症を引き起こすＲＯＳの形成をトリガーしうる。左心室起源のＮＯＸ４−由来ＲＯＳが、１型糖尿病のラットモデルにおいて心筋症に寄与することが示された（Ｍａａｌｏｕｆ，Ｒ．Ｍ．ら、ＮＯＸ４−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ Ｉｎｊｕｒｙ Ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０２（３）：Ｃ５９７−６０４（２０１１））。従って、ＮＯＸ４の阻害による酸化的ストレスの予防は、糖尿病性心筋症の治療に対して有用でありうる。

【0015】

ＲＯＳは心臓肥大及び心不全の患者で増大しており、ＮＯＸ４の発現は、肥大刺激及び加齢に応答して増大する（Ａｇｏ，Ｔ．ら、Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＯＸ４ ｂｙ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｔｉｍｕｌｉ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｃｙｔｅｓ。Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １０６，１２５３−１２６４（２０１０））。心筋層でのＮＯＸ４の上流制御は、心線維症の増大及び肥大の増大を伴う心臓の再構成を引き起こす（Ｚｈａｏ，Ｑ．Ｄ．ら、ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ ４ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｃａｒｄｉａｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｋｔ／ｍＴＯＲ ａｎｄ ＮＦｋａｐｐａＢ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３１（７）：６４３−５５（２０１５））。大動脈縮窄術によって引き起こされる圧負荷に応答して、ＮＯＸ４遺伝子心特異的欠損マウスは、野生型のマウスと比較して、ＲＯＳ産生が鈍く、心肥大が緩和され、心機能がより良好であり、線維症がより少なかった（Ｋｕｒｏｄａ，Ｊ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ４（ＮＯＸ４） ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆａｉｌｉｎｇ ｈｅａｒｔ。Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０７，１５５６５−１５５７０（２０１０））。このことは、ＮＯＸ４を標的とする介入が、心不全へ進行する心肥大及び心線維症を患う患者の治療に有用であるという考えを支持するものである。

【0016】

活性酸素種（ＲＯＳ）産生障害は、高血圧症、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、心筋梗塞及び心不全、Ｂａｒｔｈ症候群等のミオパチー、卒中、外傷性脳損傷、神経因性疼痛、毛細血管拡張性運動失調症、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｎｏｐａｔｈｙ）等の眼疾患及び種々の形態の癌と関係があるかもしれない。

【0017】

特発性肺動脈高血圧症（ＩＰＡＨ）の患者の肺では、ＮＯＸ４転写レベルが増大していた（Ｍｉｔｔａｌ，Ｍ．ら、Ｈｙｐｏｘｉａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ＮＯＸ４ ｉｎ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ。Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １０１，２５８−２６７（２００７））。ＮＯＸ４の発現は、ＰＨの動物モデルにおいて増大し（Ｂａｒｍａｎ，Ｓ．Ａ．ら、ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ ４ Ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ａｄｖｅｎｔｉｔｉａ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ。Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ３４（８）：１７０４−１５（２０１４））、ＮＯＸ４の薬理学的阻害は、ＰＨのマウスモデルにおいて、低酸素誘導性血管再構築を緩和する（Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｅ．ら、Ｔｈｅ ＮＯＸ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＧＫＴ１３７８３１，Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ。Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４７（５）：７１８−２６（２０１２））。これらの結果は、肺高血圧症の進行と関連する血管再構築において、ＮＯＸ４が重要な役割を担うことを支持するものである。

【0018】

好酸球の肺への浸潤は、喘息の特徴の１つである。内皮内のＮＯＸ−由来ＲＯＳが、アレルギー性気道炎症の間の好酸球動員に必要である（Ａｂｄａｌａ−Ｖａｌｅｎｃｉａ，Ｈ．ら、Ｎｏｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｓｔｈｍａ。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９２，Ｌ１１１１−１１２５（２００７））。喘息は気管支拡張薬により反転しうる気道閉塞と考えられているが、多くの患者において、状態は進行性の気道リモデリングにより特徴づけられる。このプロセスの病理学的特徴は、中等度から重篤喘息への進行とともに増大する気管支平滑筋量の増大である。ＮＯＸ４が、ヒト気道平滑筋細胞のＴＧＦ−β１−誘導増殖及び肥大を促進することが示された。従って、ＴＧＦ−β１−及びＮＯＸ４−介在シグナル伝達は、喘息における気管支平滑筋リモデリングの進行で中心的な病理的役割を果たすのかもしれない（Ｓｔｕｒｒｏｃｋ，Ａ．ら、ＮＯＸ４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＴＧＦ−β１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ， ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９２，Ｌ１５４３−１５５５（２００７））。

【0019】

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、致死率が高く、薬剤治療が存在せず、病因がほとんど理解されていない疾患である。ＡＲＤＳの特徴は、持続性肺水腫である。ＡＲＤＳ患者の洗浄液ではＴＧＦ−βレベルが上昇していることが見いだされており、ＡＤＲＳに対するブレオマイシン−誘導肺損傷モデルにおいて、ＴＧＦ−βが肺液平衡失調を促進することが示された。肺液の蓄積に対するＴＧＦ−βの効果は、ＮＯＸ４により生成したＲＯＳと関連しており、ＮＯＸ４遺伝子の遺伝子欠損を有するマウスは、この動物モデルにおいて完全に保護されていた。従って、ＮＯＸ４活性は、患者の肺胞液クリアランスを正常化する試みの標的となるかもしれない（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｄ．Ｍ．ら、ＴＧＦ−β ｄｉｒｅｃｔｓ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＥＮａＣ ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ。Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１（３）：Ｅ３７４−８３（２０１３））。

【0020】

ＮＯＸ４は酸素センサーとして作用し、虚血におけるＮＯＸ４の誘導は種々の疾患及び／又は障害と関係している。急性心筋梗塞（ＭＩ）及び心不全に関連する罹患率及び死亡率は神経ホルモン性興奮が制御されなくなることと関連しており、これは心血管の劣化を引き起こしうる。旁室核（ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ）（ＰＶＮ）におけるＲＯＳ生成は、交感神経性機能亢進と因果関係があり、ＭＩ後の心機能を低下させる。ＮＯＸ４は、ＭＩ後のＰＶＮにおける主要なソースとして特定されている（Ｉｎｆａｎｇｅｒ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ＮＯＸ４ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ ｓｙｍｐａｔｈｏｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｉｉｎｆａｒｃｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ。Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １０６，１７６３−１７７４（２０１０））。視床下部を標的とした抗酸化剤療法は、ＭＩ−誘発心不全の治療の新規な戦略を提供するかもしれない。

【0021】

Ｂａｒｔｈ症候群（ＢＴＨＳ）は、遺伝性心臓及び骨格ミトコンドリア筋症である。人工多能性幹細胞由来心筋細胞（ｉＰＳＣ−ＣＭ）を用いることにより、ＲＯＳ生成がこれらの細胞で顕著に増強されていることが示された。ＢＴＨＳ ｉＰＳＣ−ＣＭにおける過剰のＲＯＳの抑制は筋節組織及びこれらの細胞の収縮を正常化し、これは、過剰なＲＯＳ生成の防止が、ミオパチー、より具体的にはＢＴＨＳにおける将来の治療的介入の標的でありうることを示している（Ｗａｎｇ，Ｇ．ら、Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｏｆ Ｂａｒｔｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｈｅａｒｔ−ｏｎ−ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ。Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０，６１６−６２３（２０１４））。

【0022】

過剰なＲＯＳが、組織損傷及び脳卒中後神経細胞死（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅａｔｈ ｐｏｓｔ ｓｔｒｏｋｅ）の原因であると疑われている。急性虚血発作のモデルにおいて、マウスは一過性中大脳動脈閉塞症を起こすが、ＮＯＸ４が、酸化的ストレスに決定的な寄与をし、酸化的ストレスの主要なソースであることが特定された。マウスにおいてＮＯＸ４をコードする遺伝子を欠損させ、低分子阻害剤でＮＯＸのＲＯＳ生成活性を阻害することにより、脳損傷が低減され、神経機能が改善された（Ｋｌｅｉｎｓｃｈｎｉｔｚ，Ｃ．ら、Ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｄｕｃｅｄ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｔｙｐｅ ４ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ。ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ８（９）。ｐｉｉ：ｅ１０００４７９（２０１０））。従って、ＮＯＸ４の阻害は、急性脳卒中の治療法になりうると考えられる。

【0023】

ＮＯＸ４はニューロン、アストロサイト及びミクログリアで発現されており、その発現は虚血条件下で増大することが見い出された。従って、ＮＯＸ４は、外傷性脳損傷後に急性に観察される酸化的ストレスに寄与するのかもしれず、将来の治療的アプローチはＮＯＸ４阻害剤を含むものかもしれない（Ｃｏｏｎｅｙ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ（ＮＯＸ） ｉｓｏｔｙｐｅｓ ａｆｔｅｒ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １０，１５５（２０１３）；Ｖａｌｌｅｔ，Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ＮＯＸ４ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ。Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３２，２３３−２３８（２００５））。

【0024】

神経損傷後の神経因性疼痛において、ＮＯＸ４由来ＲＯＳは、末梢神経髄鞘形成不全及び痛み過敏症の過程に本質的な寄与をしている（Ｉｍ，Ｙ．Ｂ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＮＯＸ４ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ。Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ ３：ｅ４２６．（２０１２）；Ｋａｌｌｅｎｂｏｒｎ−Ｇｅｒｈａｒｄｔ，Ｗ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ−４ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ。Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３２，１０１３６−１０１４５（２０１２）；Ｋａｌｌｅｎｂｏｒｎ−Ｇｅｒｈａｒｄｔ，Ｗ．ら、ＮＯＸｉｏｕｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐａｉｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １３７，３０９−３１７（２０１３））。ＷＯ２０１３／０３７４９９Ａ１は、神経損傷、特に疼痛、とりわけ神経因性疼痛の予防及び／又は治療におけるＮＯＸ４の阻害剤の使用を開示する。

【0025】

毛細血管拡張性運動失調症は、進行性の小脳変性症により特徴づけられる稀な常染色体劣性遺伝疾患である。酸化的ストレスはこの疾患の症状の一因である。失調症患者由来の小脳及び細胞において、ＮＯＸ４レベルの上昇が見いだされた。遺伝的及び／又は薬理学的化合物を用いたＮＯＸ４の阻害により、それぞれこの疾患の細胞及びマウスモデルにおいて上記効果のいくつかが減少した（Ｗｅｙｅｍｉ，Ｕ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ４ ｉｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ Ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｄｉｓｅａｓｅ。Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１２（７）：２１２１−６（２０１５））。

【0026】

骨形成は成人期においても進行し、骨芽細胞により介在されている一方、破骨細胞は骨を吸収する。ＮＯＸ４は、破骨細胞の分化及び増殖の間上方制御されており、ＮＯＸ４由来ＲＯＳは、破骨細胞の機能に必要なシグナル伝達経路を調節することができる（Ｙａｎｇ，Ｓ．ら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＯＸ４ ｉｎ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ。Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９２，２３８−２４８（２００４））。ＷＯ２０１３／０６８９７２は、ＮＯＸ４が、破骨細胞生成の制御により骨量を調整することを開示している。さらに、ＮＯＸ４の阻害が骨粗しょう症及び／又は破骨細胞生成障害の治療及び予防に有用であることを示す証拠が開示されている。

【0027】

酸化的ストレスは、糖尿病における血管内皮障害において重要な役割を担っており、糖尿病網膜症は共通の合併症であり、Ｕ．Ｓ．Ｈａｌｌｍａｒｋにおいて失明の最も多い原因の１つである。糖尿病網膜症における連続的な病理学的変化には、血管透過性の増大、周皮細胞及び内皮細胞死、毛細血管閉塞及び網膜異常新血管成長（ａｂｅｒｒａｎｔ ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｗ ｖｅｓｓｅｌ ｇｒｏｗｔｈ）又は新血管形成が含まれる。初代培養ウシ網膜毛細血管内皮細胞（ＲＣＥＣ）において、Ｎｏｘ４の発現はＮｏｘ２及びＮｏｘ１よりも顕著に高い。ＲＣＥＣの低酸素症への暴露により、Ｎｏｘ４ ｍＲＮＡ及びタンパク質の発現が上方制御される。ヒト網膜毛細血管内皮細胞（ＨＲＥＣ）において、アデノウイルスによるＮｏｘ４の過剰発現は、細胞外Ｈ_２Ｏ_２生成を顕著に増大させ、ＶＥＧＦ刺激に応答して、ＶＥＧＦＲ２の活性化の増強及び血管新生の悪化を引き起こす（Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｂｙ Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｉｎ ｄｂ／ｄｂ ｍｉｃｅ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ４。Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｊｕｎ；５９（６）：１５２８−３８（２０１０）；Ｌｉ，Ｊ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ４−ｄｅｒｉｖｅｄ Ｈ_２Ｏ_２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｂｅｒｒａｎｔｅ ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏ−ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｘｙｇｅｎ− ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ。Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．２０１５：９６３２８９（２０１５））。

【0028】

ＮＯＸ４は癌の潜在的な標的として特定されている。研究は、虚血／低酸素症誘導血管新生におけるＮＯＸ４の役割を仮定している（Ｃｒａｉｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、ＮＡＤＰＨ Ｏｘｉｄａｓｅ ４ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２４（６）：７３１−４０（２０１１））。血管新生は腫瘍の進行及び成長に重要である。低酸素組織は、ＨＩＦ−１aの活性化及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生を伴う応答をし、内皮細胞のＶＥＧＦ誘導新血管形成応答を引き起こす。卵巣癌細胞はＲＯＳ産生の上昇を示し、卵巣癌細胞におけるＮＯＸ４のノックダウンは、ＶＥＧＦ及びＨＩＦ−１aのレベル並びに腫瘍血管新生を減少させる（Ｘｉａ，Ｃ．ら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７，１０８２３−１０８３０（２００７））。

【0029】

Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制因子（ＶＨＬ）の不活性化は、腎細胞癌（ＲＣＣ）の疾患進行の早い段階で起こる。ＶＨＬ機能の喪失により、低酸素症−誘導転写因子（ＨＩＦ−a）のアルファユニットの蓄積が引き起こされる。ＨＩＦ−１a及びＨＩＦ−２aの増大は、ＲＣＣの病理に寄与する。腎ＮＯＸ４の発現は、機能性ＶＨＬの非存在下においてさえも、腎腫瘍細胞における完全なＨＩＦ−２aの発現及び活性に必須である（Ｍａｒａｎｃｈｉｅ，Ｊ．Ｋ．、Ｚｈａｎ，Ｙ．、ＮＯＸ４ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ ２−ａｌｐｈａ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５，９１９０−９１９３（２００５））。ＮＯＸ４が低酸素症介在経路を通じてＲＣＣ細胞浸潤を介在し（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｊ．Ｐ．ら、ＮＯＸ４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６− ａｎｄ ８− ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ。ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７（１）：ｅ３０７１２（２０１２））、アポトーシス促進性シグナル伝達の調節を介してＲＣＣの化学療法耐性に寄与することが示された。これは、ＮＯＸ４阻害がＲＣＣの治療の標的であり、ＲＣＣに対する細胞毒性剤の効果を増強することを示唆するものである（Ｃｈａｎｇ，Ｇ．ら、ＮＯＸ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ。Ｊ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ １０，９−１８（２０１２））。

【0030】

ＮＯＸ４産生ＲＯＳは、神経膠芽腫における低酸素症誘導腫瘍細胞浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）及び浸潤（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）に必要である（Ｈｓｉｅｈ，Ｃ．Ｈ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｎｇ ｈｙｐｏｘｉａ−ｐｒｏｍｏｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ。ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（９）：ｅ２３９４５（２０１１）；Ｈｓｉｅｈ，Ｃ．Ｈ．ら、Ｉｍａｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＮＯＸ４ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｎｇ Ｈｙｐｏｘｉａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｕ８７ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ。Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ １４，４８９−４９９（２０１２）；Ｓｈｏｎｏ，Ｔ．ら、Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ＮＯＸ４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ。Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２３，７８７−７９２（２００８））。

【0031】

ＥＧＦＲ阻害剤は、頭頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）の治療に日常的に使用されている。しかしながら、多くのＨＮＳＣＣ腫瘍が、ＥＧＦＲ阻害剤に対して難治となる。ＮＯＸ４介在酸化的ストレスによる自食作用の活性化は、ＨＮＳＣＣ細胞における化学療法の効果を減少させることが特定されている（Ｓｏｂｈａｋｕｍａｒｉ，Ａ．ら、ＮＯＸ４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ。Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２７２，７３６−７４５（２０１３））。ＮＯＸ４を標的とする治療は、単独で又はＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて、ＨＮＳＣＣの治療に対する戦略を提供するかもしれない。

【0032】

膵臓腺癌においては、上皮間葉転換（ＥＭＴ）が腫瘍浸潤度及び転移に必須であり、ＴＧＦ−βの過剰発現が予後の不良と関連している。膵臓癌患者の腫瘍ではＮＯＸ４及びＴＧＦ−βが上方制御されており、膵臓癌においてＮＯＸ４由来ＲＯＳがＴＧＦ−β−によりトリガーされたＥＭＴシグナルを伝達することが特定されている（Ｈｉｒａｇａ，Ｒ．ら、ＮＯＸ４−ｄｅｒｉｖｅｄ ＲＯＳ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ＴＧＦ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ。Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ３３，４４３１−４４３８（２０１３））。

【0033】

さらに、種々の癌においてＮＯＸ４は脱調節され、癌の増殖及び転移に関与しており、ＮＯＸ４が結腸癌の再発を高確率で予測することが特定されている（Ｂａｕｅｒ，Ｋ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｐｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ＮＯＸ４ ａｎｄ ＩＴＧＡ３。Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ １３，４９１０−４９１８（２０１４））。

【0034】

ＮＯＸ４は幾つかの尿路上皮癌細胞株において過剰発現しており、ｓｉＲＮＡによるＮＯＸ４のサイレンシングが、同所マウスモデルにおいて、癌細胞の増殖を顕著に減少させる。このデータは、ＮＯＸ４を介したＲＯＳ生成が、尿路上皮癌の発癌及び癌細胞の生存の初期段階に寄与することを示している（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｋ．ら、ＲＯＳ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｖｉａ ＮＯＸ４ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ。ＢＭＣ Ｕｒｏｌ １１，２２（２０１１））。ＮＯＸ４は、前立腺癌の間質リモデリングにおいても役割を担っているのかもしれない（Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｎ．ら、ＲＯＳ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＮＯＸ４ ｄｒｉｖｅｓ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｔｏ−ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｒｏｍａ。Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２５，５０３−５１５（２０１１））。

【0035】

ＮＯＸ４の増大は乳癌細胞株及び患者の腫瘍試料において見られ、ＮＯＸ４依存ＲＯＳは、胸部上皮細胞におけるＥＭＴの進行にとって重要である（Ｂｏｕｄｒｅａｕ，Ｈ．Ｅ．ら、ＮＯＸ４ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ＴＧＦ−β ａｎｄ ＳＭＡＤ３−ｄｒｉｖｅｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ。Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ５３（７）：１４８９−９９（２０１２））。ＮＯＸ４は、非小細胞肺癌の悪性度の進行を促進させることが示されており（Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３ ａｎｄ ＮＯＸ４／Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６，１０３１−１０４８（２０１５）；Ｚｈａｎｇ，Ｃ．ら、ＮＯＸ４ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５，４３９２−４４０５（２０１４））、ＮＯＸ４及びＮＯＸ２の阻害剤は、ヒト内皮細胞由来新生物の実験モデルにおいて血管腫成長を遮断した（Ｂｈａｎｄａｒｋａｒ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｆｕｌｖｅｎｅ−５ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ４ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ。Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１９，２３５９−２３６５（２００９））。

【0036】

従って、ＮＯＸ４由来ＲＯＳは色々な種類の癌に寄与しており、本発明の化合物は、単独で又は既存の治療法と組み合わせて、ＲＯＳ形成障害と関連した癌の治療に有用性を示しうる。
より一般的には、ＮＯＸ４起源のＲＯＳは、線維性疾患、心血管疾患又は障害、呼吸器疾患、疼痛、骨障害及び癌等の多くの疾患及び／又は障害の病理に寄与しているが、これらの疾患及び／又は障害に限定されるわけではない。ＮＯＸ４によるＲＯＳの過剰産生に関連するこれらの疾患の治療に対するアプローチの１つは、ＮＯＸ４を阻害する化合物を探すことである。

【0037】

インターロイキン６の阻害剤であるベンゾオキサゾール化合物がＷＯ２０１１／１５９１２４により知られている。オーロラキナーゼ阻害剤としてのベンゾアゾール化合物がＷＯ２００７／０９５１２４により知られている。ＭＣＨレセプターアンタゴニストであるベンゾオキサゾール化合物がＷＯ２００６／０６６１７３により知られている。Ｈ３レセプターのリガンドであるベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物がＷＯ２００９／０８５９４５及びＷＯ２００７／１１０３６４により知られている。ＷＯ２００２／０７９７５３においては、特定の２−アミノベンゾオキサゾールがコンビナトリーライブラリー化合物としてクレームされている。ＷＯ１９９９／０２４０３５には、特定のベンゾチアゾールカルボキサミドがチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。ＷＯ２００１／０８５７２２には、血小板ＡＤＰレセプター阻害剤である複素環スルホンアミド誘導体が記載されている。幾つかのベンゾチアゾール−６−イルカルボキサミド化合物が、市販のライブラリー化合物として知られている：ＣＡＳ９３０７２９−５５−８、ＣＡＳ８７８５８３−２７−８、ＣＡＳ１０３１０６４−５９−１、ＣＡＳ１１０５２２３−２２−０、ＣＡＳ１１０５２２３−４２−４、ＣＡＳ１１１９３６８−６０−３。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0038】

本発明は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４（ＮＯＸ４）の阻害剤である、式（Ｉ）の新規な２，５−二置換ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、単独で又は既存の薬剤と組み合わせて、ＲＯＳ産生障害と関連する疾患又は障害の予防又は治療又は種々の線維性疾患の予防又は治療に有用でありうる。

【0039】

１） 本発明の第１の態様は式（Ｉ）の化合物に関する：

【0040】

【化1】

【0041】

式中、
環（Ａ）は、フェニル基に縮合した５〜７員の非芳香族複素環を表し；当該５〜７員の複素環は、１個の環酸素原子（示した位置において、すなわちＬの結合点に対してパラ位において）及び任意で酸素又は窒素から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含み；当該５〜７員の複素環は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は：
− 環酸素及び／又は環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、環窒素と一緒にアミド基を；又は、環酸素と一緒にエステル基を；又は、環酸素及び環窒素原子の両方が隣接する場合は、カーバメート基を形成する。）；及び／又は
− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル（特にメチル）；又は、
− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；
から独立に選択され；
Ｌは、−ＮＨ−ＣＯ−^＊又は−ＣＯ−ＮＨ−^＊（アステリスク（^＊）は、ベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
Ｙは、
− −ＮＲ^１Ｒ^２
（−− Ｒ^１は、
−−− Ｃ_１−４−アルキル（特に、メチル、エチル）；
−−− １個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_２−４−アルキル；
−−− Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−（Ｌ^１は、直接結合又はＣ_１−３−アルキレン（特にメチレン）を表し；Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含み、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のメチル又はフルオロにより置換される。）（特に、そのような基、Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−は、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル−メチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メチルである。）；又は、
−−− ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル又はピロリジン−３−イル基（これらの基は、環窒素原子上でＣ_３−５−シクロアルキルにより置換され、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含む。）（特に、そのような基は１−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イルである。）；
を表し、
−− Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３−アルキル（特に、メチル、エチル）又はＣ_３−５−シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）
を表し；
− 又は、Ｙは、
−− モルフォリン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のオキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキル（特にメチル）により任意に置換されたピペラジン−１−イル；
−− 又は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル
（当該アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルは、独立に、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− 未置換のフェニル又は未置換の５若しくは６員のヘテロアリール（特にピリジニル）から選択される１個の置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ（特にｔｅｒｔ．−ブチル−オキシ−カルボニル）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、エトキシ−メチル）；から選択される１個の置換基；又は、
−−− ２個の置換基であって、当該置換基の一方がＣ_１−４−アルキル（特にメチル）であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）から独立に選択される、上記２個の置換基（特に、当該２個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。）；又は、
−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のＣ_１−３−アルキル（特にメチル）により任意に置換されたピペラジン−１−イルから選択される１個の置換基；
−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルから選択される１個の置換基（当該基は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換される（特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。）；
により置換される。）；
から選択される４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し；
− 又は、Ｙは、飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）であって、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、（特に、そのようなヘテロシクリルがスピロ二環式ヘテロシクリルである場合、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において）酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）を表し；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は：
−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基（従って、−ＳＯ_２−基を形成する。）；又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基（特にメチル）；
により置換される。

【発明を実施するための形態】

【0042】

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0043】

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。

【0044】

式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0045】

場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0046】

１又は２以上の置換基が任意であると記載される場合は、そのような置換基が存在しないか（すなわち、親基（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）が未置換であり、かつ、上記親基の遊離価を有するすべての位置が水素で置換されているか）、又は、上記親基が１又は２以上のそのような置換基で置換されており、当該置換基が明示的に定義されている。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。

【0047】

本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基

【0048】

【化2】

【0049】

は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル基である。
ここに記載される定義は、態様１）〜１６）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

【0050】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_ｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−４−アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと称される場合には、それらは、それぞれｎ−プロピル、ｎ−ブチルを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。

【0051】

「１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル」の例は、ジメチルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル及びエトキシ−メチルである。
「−Ｃ_ｘ−ｙ−アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、結合した２価の、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−Ｃ_１−ｙ−アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。好ましくは、−Ｃ_２−ｙ−アルキレン基の結合点は、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。リンカーＬ^１としての、−Ｃ_１−３−アルキレン−基の例は、メチレンである。

【0052】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「Ｃ_ｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−４−アルコキシ基は、「Ｃ_１−４−アルキル」という用語が前記の意味を有する、式Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．ブトキシ及びｔｅｒｔ．ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。

【0053】

「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「Ｃ_ｘ−ｙ−フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−３−フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等のＣ_１−フルオロアルキル基である。

【0054】

「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「Ｃ_ｘ−ｙ−フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１−３−フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等のＣ_１−フルオロアルコキシ基である。

【0055】

「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む単環式の飽和炭化水素環を意味する。「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ−シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_３−６−シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；特にシクロプロピルである。

【0056】

「１個の環酸素原子を任意に含むシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の１つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のシクロアルキル基；並びにオキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル等の酸素含有基である。例えば、置換基Ｒ^１（すなわち、１個の環酸素原子を任意に含む当該シクロアルキルが、窒素原子に結合する。）に対して用いられる場合、環酸素原子（存在する場合）は、好ましくは、少なくとも２個の環炭素原子によって当該窒素原子から分離される。そのような基の具体的な例は、特に、シクロプロピル及びシクロブチル等のシクロアルキル基；並びにオキセタン−３−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルである。好ましくはオキセタン−３−イルである。基Ｒ^１に対して用いられる、１個の環酸素原子を任意に含む、１個の置換基により置換されたシクロアルキルの例は、３−メチル−オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イルである。

【0057】

「４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、少なくとも１個の環窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、飽和炭化水素環を意味する。そのような「４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリル」は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0058】

置換基Ｙに対して使用される「４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリル」基の例は：

【0059】

【化3】

【0060】

である。

【0061】

「飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル」という用語は、明示的により狭く定義されない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、飽和炭化水素環を意味する。そのような「飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル」がスピロ二環式ヘテロシクリルである場合、任意のさらなる環ヘテロ原子は、好ましくは、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環の環原子である（すなわち、ベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合していない環）。そのような「飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル」は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0062】

置換基Ｙに対して使用される「飽和７〜１１員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル」基の例は：

【0063】

【化4】

【0064】

である。

【0065】

環（Ａ）に対して使用される「フェニル基に縮合した５〜７員の非芳香族複素環」という用語は、それが縮合するフェニル環の−Ｃ＝Ｃ−フラグメントを含む５〜７員の飽和複素環を意味し、示した位置において、すなわちＬの結合点に対してパラ位において１個の環酸素原子を含み、そして任意に酸素又は窒素から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含む。そのような５〜７員環は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。特に、この用語は、^＊−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、^＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、^＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、^＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、^＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＮＨ−又は^＊−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−から選択される２価のフラグメントを意味し、これらのフラグメントは、それが縮合するフェニル環の−Ｃ＝Ｃ−フラグメントに結合し、アステリスクは、フェニル環の炭素原子に基Ｌに対してパラ位において結合する結合を示す。そのようなフラグメントは、
− 酸素及び／又は窒素原子に対してアルファ位において炭素原子に結合した１個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基を；又は、酸素と一緒にエステル基を；又は、酸素及び窒素原子の両方が隣接する場合は、カーバメート基を形成する。）；及び／又は
− 遊離原子価を有する窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル（特にメチル）；又は、
− 同じ炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；
により置換されていてもよい。

【0066】

フラグメントの具体的な例、

【0067】

【化5】

【0068】

（式中、Ｖは、直接結合又は−ＣＨ_２−を表し；Ｗは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−又は−（ＮＲ^ａ）−（Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−３−アルキルを表す（特に、Ｒ^ａはメチルを表す。）を表す。）である。

【0069】

フラグメントの好ましい例

【0070】

【化6】

【0071】

（式中、上記の基において、Ｒ^ａは、独立に、水素又はＣ_１−３−アルキルを表す（特に、Ｒ^ａはメチルを表す。）である。

【0072】

「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0073】

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、５員のヘテロアリール基、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル；６員のヘテロアリール基、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル；及び８〜１０員の二環式ヘテロアリール基、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0074】

「ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ」という用語は、２個のＣ_１−３−アルキル基が独立に選択される基−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２を意味する。例はジメチルアミノである。
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0075】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。

【0076】

本発明のさらなる態様を以下に示す。
２） 本発明の第２の態様は、フラグメント

【0077】

【化7】

【0078】

（式中、Ｖは、直接結合又は−ＣＨ_２−を表し；Ｗは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−又は−（ＮＲ^ａ）−（Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−３−アルキルを表すを表す（特に、Ｒ^ａはメチルを表す。）。）を表し、好ましい副態様において、当該フラグメントが：

【0079】

【化8】

【0080】

（式中、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−３−アルキルを表す（特に、Ｒ^ａはメチルを表す。））から選択される基である、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。

【0081】

３） さらなる態様は、フラグメント

【0082】

【化9】

【0083】

を表す、態様１）に従う化合物に関する。

【0084】

４） さらなる態様は、フラグメント

【0085】

【化10】

【0086】

を表す、態様１）に従う化合物に関する。

【0087】

５） さらなる態様は、Ｌが−ＮＨ−ＣＯ−^＊を表し；アステリスク（^＊）は、ベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0088】

６） さらなる態様は、Ｌが−ＣＯ−ＮＨ−^＊を表し；アステリスク（^＊）は、ベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0089】

７） さらなる態様は、ＸがＯを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0090】

８） さらなる態様は、ＸがＳを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0091】

９） さらなる態様は、
Ｙが、
− −ＮＲ^１Ｒ^２
（−− Ｒ^１は、
−−− Ｃ_１−４−アルキル（特に、メチル、エチル）；
−−− １個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノにより置換されたＣ_２−４−アルキル；
−−− Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−（Ｌ^１は、直接結合又はＣ_１−３−アルキレン（特にメチレン）を表し；Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含み、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のメチル又はフルオロにより置換される。）（特に、そのような基、Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−は、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル−メチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メチルである。）；又は、
−−− １−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イルであり、
−− Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３−アルキル（特に、メチル、エチル）又はＣ_３−５−シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）
を表し；
− 又は、Ｙが、
−− モルフォリン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のオキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキル（特にメチル）により任意に置換されたピペラジン−１−イル；
−− 又は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル
（当該アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルは、独立に、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− １個のフェニル又はピリジニル置換基（当該フェニル又はピリジニルは未置換である。）；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ（特に（ｔｅｒｔ．−ブチル−オキシ）−カルボニル）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、エトキシ−メチル）；から選択される１個の置換基；又は、
−−− ２個の置換基であって、当該置換基の一方がＣ_１−４−アルキル（特にメチル）であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）から独立に選択される、上記２個の置換基（特に、当該２個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。）；又は、
−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イルから選択される１個の置換基；
−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルから選択される１個の置換基（これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換される（特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。）;
により置換される。）；
から選択される４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し；
− 又は、Ｙが、飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）であって、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、（特に、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において）当該ヘテロシクリルが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）を表し；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は：
−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基（従って、−ＳＯ_２−基を形成する。）；又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基（特にメチル）；
により置換される；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0092】

１０） さらなる態様は、
− Ｙが基−ＮＲ^１Ｒ^２
（−− Ｒ^１は、
−−− Ｃ_１−４−アルキル（特に、メチル, エチル）；
−−− １個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノにより置換されたＣ_２−４−アルキル；
−−− Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−（Ｌ^１は、直接結合又はＣ_１−３−アルキレン（特にメチレン）を表し；Ｃ_３−５−シクロアルキルは１個の環酸素原子を任意に含み、当該Ｃ_３−５−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のメチル又はフルオロにより置換される。）（特に、そのような基、Ｃ_３−５−シクロアルキル−Ｌ^１−は、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル−メチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メチルである。）；又は、
−−− １−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル；を表し；
−− Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３−アルキル（特に、メチル、エチル）又はＣ_３−５−シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）；
を表し；
− 又は、Ｙが、基

【0093】

【化11】

【0094】

（式中、
−− ｒ及びｑはいずれも整数の２を表し；かつ、
Ｚは、Ｏ、ＳＯ_２又はＮＲ^Ｙ１（Ｒ^Ｙ１は、オキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキル（特にメチル）を表す。）を表すか；
又は、
−− ｒは、整数の０、１、２又は３を表し；ｑは、整数の１、２、３又は４を表し；ｒとｑの合計は２、３又は４であり；かつ、
Ｚは、ＣＨ_２、ＣＨＲ^Ｙ２又はＣＲ^Ｙ３Ｒ^Ｙ４を表し；
−−− Ｒ^Ｙ２は、
−−−− 未置換のフェニル又は未置換の５若しくは６員のヘテロアリール（特に、未置換のフェニル）；
−−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ）；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ（特にｔｅｒｔ．−ブチル−オキシ−カルボニル）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；又は、１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ若しくはＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、エトキシ−メチル）；
−−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のＣ_１−３−アルキル（特にメチル）により任意に置換されたピペラジン−１−イル；又は、
−−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであって、これらの基が、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換され、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換された（特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。）により置換される。）、上記アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル；
を表し；
−−− Ｒ^Ｙ３はＣ_１−４−アルキル（特にメチル）を表し；かつ、Ｒ^Ｙ４は、独立に、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）を表すか；
−−− 又は、Ｒ^Ｙ３及びＲ^Ｙ４はいずれもフルオロを表すか；
−−− 又は、Ｒ^Ｙ３及びＲ^Ｙ４は、それらが結合する炭素原子と一緒に、
−−−− ４〜６員の飽和炭素環；又は、
−−−− ４〜６員の飽和複素環であって、当該複素環が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個の環ヘテロ原子を含み；当該複素環が、未置換であるか、又は：
−−−−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基（従って、−ＳＯ_２−基を形成する。）；若しくは、
−−−−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基（特にメチル）；
により置換された、４〜６員の飽和複素環；
を形成する。）；
を表す；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0095】

１１） さらなる態様は、
− Ｙが、
Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−［２−（ジ−Ｃ_１−３−アルキル）アミノ）−エチル］−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ_３−５−シクロアルキル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル−メチル）−アミノ、Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−メチル−（（Ｎ−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン）−４−イル）−アミノ；
を表し；
− 又は、Ｙが：
−− モルフォリン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のオキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキル（特にメチル）により任意に置換されたピペラジン−１−イル；
−− 又は、アゼチジン−１−イル
（当該アゼチジン−１−イルは、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− １個のフェニル又はピリジニル置換基であって、当該フェニル又はピリジニルが未置換である、上記フェニル又はピリジニル置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特にイソプロポキシ）；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ（特に（ｔｅｒｔ．−ブチル−オキシ）−カルボニル）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、エトキシ−メチル）；から選択される１個の置換基；又は、
−−− ２個の置換基であって、当該置換基の一方がＣ_１−４−アルキル（特にメチル）であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）から独立に選択される、上記２個の置換基（特に、当該２個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。）；又は、
−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イルから選択される１個の置換基；
−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルから選択される１個の置換基（当該基は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換される（特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。）；
により置換される。）；
−− 又は、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル（当該ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルは、独立に、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特に、メトキシ）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、エトキシ−メチル）；から選択される１個の置換基；
により置換される。）；
から選択される４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し；
− 又は、Ｙが、飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）であって、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、（特に、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において）酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）を表し；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は：
−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基（従って、−ＳＯ_２−基を形成する。）；又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基（特にメチル）；
により置換される；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0096】

１２） さらなる態様は、
− Ｙが、
−− モルフォリン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イル；又は、４位において１個のオキセタン−３−イル又はＣ_１−３−アルキル（特にメチル）により任意に置換されたピペラジン−１−イル;
−− 又は、アゼチジン−１−イル
（当該アゼチジン−１−イルは、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− １個のフェニル置換基であって、当該フェニルが未置換である、上記フェニル置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特にイソプロポキシ）；−ＣＯ−Ｃ_１−４−アルコキシ（特に（ｔｅｒｔ．−ブチル−オキシ）−カルボニル）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、エトキシ−メチル）；から選択される１個の置換基；又は、
−−− ２個の置換基であって、当該置換基の一方がＣ_１−４−アルキル（特にメチル）であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）から独立に選択される、上記２個の置換基（特に、当該２個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。）；又は、
−−− モルフォリン−４−イル；１，１−ジオキシドチオモルフォリン−４−イルから選択される１個の置換基；
−−− アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルから選択される１個の置換基（これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの２個の置換基により置換される（特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。）；
により置換される。）；
−− 又は、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イル（当該ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルは、独立に、未置換であるか、又は：
−−− 同じ環炭素原子に結合した２個のフルオロ置換基；又は、
−−− ヒドロキシ；Ｃ_１−３−アルコキシ（特に、メトキシ）；ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ（特にジメチルアミノ）；及び１個のジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ又はＣ_１−３−アルコキシにより置換されたＣ_１−３−アルキル（特に、ジメチルアミノ−メチル、エトキシ−メチル）；から選択される１個の置換基；により置換される。）；
から選択される４〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し；
− 又は、Ｙが、飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）であって、少なくとも１個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール／ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、（特に、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において）酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和７〜１１員のスピロ二環式ヘテロシクリル（特に、７〜１０員のスピロ二環式ヘテロシクリル）を表し；当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は：
−− 環硫黄環原子において２個のオキソ置換基（従って、−ＳＯ_２−基を形成する。）；又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した１個のＣ_１−３−アルキル置換基（特にメチル）；
により置換される；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0097】

１３） さらなる態様は、Ｙが、下記の基、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）、Ｄ）又はＥ）から独立に選択される基を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【0098】

【化12】

【0099】

【化13】

【0100】

１４） さらなる態様は、Ｙが、下記の基、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）又はＤ）から独立に選択される基を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【0101】

【化14】

【0102】

１５） さらなる態様は、Ｙが、下記の基、Ａ）又はＢ）から独立に選択される基を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【0103】

【化15】

【0104】

１６） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１４）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、ＲＯＳ産生障害と関連する疾患若しくは障害の予防若しくは治療及び／又は種々の線維性疾患の予防若しくは治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋４＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋５＋４＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋３＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋４＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋５＋２＋１、９＋８＋５＋３＋１、９＋８＋５＋４＋１、９＋８＋６＋１、９＋８＋６＋２＋１、９＋８＋６＋３＋１、９＋８＋６＋４＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋７＋５＋４＋１、１０＋７＋６＋１、１０＋７＋６＋２＋１、１０＋７＋６＋３＋１、１０＋７＋６＋４＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋８＋５＋４＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋２＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１０＋８＋６＋４＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋４＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋５＋３＋１、１１＋７＋５＋４＋１、１１＋７＋６＋１、１１＋７＋６＋２＋１、１１＋７＋６＋３＋１、１１＋７＋６＋４＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋８＋４＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋８＋５＋２＋１、１１＋８＋５＋３＋１、１１＋８＋５＋４＋１、１１＋８＋６＋１、１１＋８＋６＋２＋１、１１＋８＋６＋３＋１、１１＋８＋６＋４＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋５＋４＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋６＋３＋１、１２＋６＋４＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋７＋５＋２＋１、１２＋７＋５＋３＋１、１２＋７＋５＋４＋１、１２＋７＋６＋１、１２＋７＋６＋２＋１、１２＋７＋６＋３＋１、１２＋７＋６＋４＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋２＋１、１２＋８＋３＋１、１２＋８＋４＋１、１２＋８＋５＋１、１２＋８＋５＋２＋１、１２＋８＋５＋３＋１、１２＋８＋５＋４＋１、１２＋８＋６＋１、１２＋８＋６＋２＋１、１２＋８＋６＋３＋１、１２＋８＋６＋４＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋４＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋４＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋７＋５＋４＋１、１３＋７＋６＋１、１３＋７＋６＋２＋１、１３＋７＋６＋３＋１、１３＋７＋６＋４＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋４＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋８＋５＋２＋１、１３＋８＋５＋３＋１、１３＋８＋５＋４＋１、１３＋８＋６＋１、１３＋８＋６＋２＋１、１３＋８＋６＋３＋１、１３＋８＋６＋４＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋５＋４＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋１、１４＋６＋４＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋７＋５＋２＋１、１４＋７＋５＋３＋１、１４＋７＋５＋４＋１、１４＋７＋６＋１、１４＋７＋６＋２＋１、１４＋７＋６＋３＋１、１４＋７＋６＋４＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋５＋３＋１、１４＋８＋５＋４＋１、１４＋８＋６＋１、１４＋８＋６＋２＋１、１４＋８＋６＋３＋１、１４＋８＋６＋４＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋４＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋５＋４＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋６＋３＋１、１５＋６＋４＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋７＋５＋２＋１、１５＋７＋５＋３＋１、１５＋７＋５＋４＋１、１５＋７＋６＋１、１５＋７＋６＋２＋１、１５＋７＋６＋３＋１、１５＋７＋６＋４＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋５＋１、１５＋８＋５＋２＋１、１５＋８＋５＋３＋１、１５＋８＋５＋４＋１、１５＋８＋６＋１、１５＋８＋６＋２＋１、１５＋８＋６＋３＋１、１５＋８＋６＋４＋１。

【0105】

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１４＋８＋１」は、態様１４）であって、態様８）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１４＋８＋１」は、態様８）及び１４）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。

【0106】

１７） さらなる態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−モルフォリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−［１，３’］ビアゼチジニル−１’−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−２−アザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．５］ノナ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−２−アザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（５−オキサ−２−アザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
１−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アゼチジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−エトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［メチル−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（メチル−オキセタン−３−イルメチル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（メチル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−メチル−１，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２，２−ジオキソ−２ｌ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ｛２−［メチル−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンゾチアゾール−５−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（メチル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−アゼチジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−エチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（３−ピリジン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
クロマン−６−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−ピロリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（７−オキサ−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 （２−モルフォリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 （２−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸 ［２−（シクロプロピル−オキセタン−３−イル−アミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド；
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．４］オクタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド；及び
２−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド。

【0107】

態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（例えば錠剤又はカプセル剤の形態等の特に経口等の）経腸又は（静脈内、腹腔内、皮下若しくは局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0108】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0109】

態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、ＮＯＸ４の調節、特に、線維性疾患及び／又は活性酸素種（ＲＯＳ）産生障害と関連する疾患若しくは障害の予防若しくは治療に有用である。
線維性疾患は、肺線維症、特に突発性肺線維症（ＩＰＦ）；硬皮症、特に全身性硬化症；嚢胞性線維症；肝線維症；慢性腎疾患、特に糖尿病性腎障害；及び慢性心筋症、糖尿病性心筋症及び肥大性心筋症により引き起こされる心不全を含む（線維症と関連した）心筋症を含むものとして定義してもよい。

【0110】

反応性酸素種（ＲＯＳ）産生障害と関連する疾患又は障害は、肺高血圧症；高血圧症；喘息；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；心筋梗塞；急性心不全；Ｂａｒｔｈ症候群を含む心臓及び骨格筋症（ｃａｒｄｉａｃ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ）；卒中；外傷性脳損傷；神経因性疼痛；毛細血管拡張性運動失調症（Ｌｏｕｉｓ−Ｂａｒ症候群）；糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｎｏｐａｔｈｙ）等の眼疾患；及び癌（特に、卵巣癌、腎細胞癌、多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、頭頚部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、膵臓腺癌、結腸癌、尿路上皮癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌及び転移）を含むものとして定義してもよい。

【0111】

特に、反応性酸素種（ＲＯＳ）産生障害と関連する疾患又は障害は、肺高血圧症に応答する心臓及び血管再構築；高血圧症；喘息；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；急性心筋梗塞；急性心不全；神経ホルモン性興奮の不制御と関連する心不全；Ｂａｒｔｈ症候群を含む心臓及び骨格筋症；急性脳卒中；及び急性外傷性脳損傷を含むものとして定義してもよい。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用にも適している。

【0112】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
本発明の好ましい態様において、態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物の投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに１０ｍｇから４００ｍｇ／日の間に含まれる。
本発明はまた、効果的な量の態様１）〜１７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、（ＮＯＸ４を調節することにより）当該対象における、筋線維芽細胞の分化を阻害する方法にも関し；特に、当該対象は、線維性疾患及び／又は反応性酸素種（ＲＯＳ）産生障害関連疾患又は障害を有するものと診断されている。

【0113】

当該筋線維芽細胞の分化の阻害は、特に、当該患者の（例えば、式（Ｉ）の化合物を投与された前の各レベルと比較した時の）
− 臓器生検におけるＲＯＳレベルの減少（Ｇｏｒｉｎ，Ｙ．ら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｕａｌ ＮＯＸ１／ＮＯＸ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ａｊｐｒｅｎａｌ ００３９６ ０２０１４（２０１５））；及び／又は、
− 呼気凝縮液中のＲＯＳレベルの減少（Ｐｓａｔｈａｋｉｓ，Ｋ．ら、Ｅｘｈａｌｅｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ。Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ３６， ３６２−３６７（２００６））；及び／又は、
− アルファ平滑筋アクチンレベルの減少；及び／又は、
− 組織生検における細胞外マトリックスタンパク質の沈着レベルの減少（Ｈｅｃｋｅｒ，Ｌ．ら、ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ−４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ。Ｎａｔ Ｍｅｄ １５，１０７７−１０８１（２００９））；
によりモニターされてもよい。

【0114】

本発明はまた、任意で１種又は数種の抗線維化剤［限定されるものではないが、例えば、キナーゼ阻害剤（より具体的には：レセプターチロシンキナーゼアンタゴニスト及び／又はｐ３８キナーゼ阻害剤）及び／又はレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）のアンタゴニスト及び／又はエンドセリンレセプターアンタゴニスト及び／又はグアニルシクラーゼの刺激剤及び／又はペルオキシゾーム増殖剤応答性核内受容体ガンマ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ）（ＰＰＡＲｃ）のリガンド及び／又はセロトニンシグナル伝達のアンタゴニスト及び／又はインテグリン介在シグナル伝達のアンタゴニスト及び／又はサイトカインシグナル伝達のアンタゴニスト及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）レセプターのアンタゴニスト及び／又はＭ２型マクロファージを生物学的標的とする治療。］と組み合わせて使用するための、本明細書に記載した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する

【0115】

式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

【0116】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って、文献周知の方法によって、実施例に示された方法によって又は類似の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、包括的な基Ｌ、Ｙ及び環（Ａ）は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基Ｌ、Ｘ、Ｙ及び環（Ａ）は式（Ｉ）に定義した通りである。

【0117】

Ｌが−ＣＯ−ＮＨ−を表す式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＢｔの存在下又は非存在下において、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ等のカップリング試薬を用いることにより、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させることにより製造される。あるいは、構造１の化合物の構造２の化合物へのカップリングは、構造１の化合物の対応する酸クロリドを反応させることにより行ってもよい。

【0118】

【化16】

【0119】

構造１の化合物は、市販されているか、又は当業者に既知の手順に従って製造される。
構造２の化合物は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ_２等の触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥＡ、ＴＨＦ等の溶媒又はそれらの混合物中、例えば水素ガスを用いて、又は、酢酸等の溶媒中、Ｆｅを用いて、構造３の化合物を還元することにより製造される。

【0120】

【化17】

【0121】

構造３の化合物は、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させることにより、又は、文献的手順（例えば、Ｒ．Ｅ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（２００９）６１０６−６１１３；Ｆ．Ｈａｙａｔら、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３４（２０１３）４９５−４９９）に従って製造される。

【0122】

【化18】

【0123】

構造４の化合物は、市販されているか、又は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ＤＭＦ等の溶媒の存在下又は非存在下、好ましくは２０から８０℃の間の温度にて、構造６の化合物を、ＳＯＣｌ_２、ＳＯ_２Ｃｌ_２、ＰＯＣｌ_３又はＰＣｌ_５等の塩素化試薬と反応させることにより製造される。
構造５の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の手順に従って製造される。

【0124】

【化19】

【0125】

構造６の化合物は、市販されているか、又は、既知の文献的手順、例えば、Ｌ．Ｚｈｕら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．４２（２００５）７２７−７３０、Ｊ．Ｃ．Ｍａｎｎｉｏｎら、ＷＯ２０１１／１１２６０２；Ｇ．Ｍ．Ｗｙｎｎｅら、ＷＯ２００７／０９１１０６に従って製造される。

【0126】

あるいは、Ｌが−ＣＯ−ＮＨ−^＊を表す式（Ｉ）の化合物はまた、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、Ｌが−ＣＯ−ＮＨ−^＊を表す構造７の化合物を、構造５の化合物と反応させることにより製造される。

【0127】

【化20】

【0128】

構造７の化合物は、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒の存在下又は非存在下、Ｌが−ＣＯ−ＮＨ−^＊を表す構造８の化合物を、ＳＯＣｌ_２等の塩素化試薬で処理することにより製造される。

【0129】

【化21】

【0130】

構造８の化合物は、ＤＣＭ等の溶媒中、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等の塩基を用いて、構造１０の化合物を構造９の化合物と反応させるか、又は、塩基の存在下、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ等のカップリング試薬の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、構造１０の化合物を構造１の化合物と反応させることにより製造することができる。構造１０の化合物はまた、ＳＯＣｌ_２等の塩素化試薬の存在下、触媒量のＤＭＦの存在下又は非存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、構造１の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで塩素化することにより構造１の化合物と反応させることもできる。

【0131】

【化22】

【0132】

構造９の化合物は、市販されているか、又は、既知の手順に従って構造１の化合物から製造してもよい。
構造１０の化合物は、市販されているか、又は、既知の手順、例えば、Ｌ．Ｋａｔｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９（１９５４）７５８−７６６、Ｋ．Ｄ．Ｒｙｎｅａｒｓｏｎ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２０１４）３５２１−３５２５、Ｄ．Ｓ．Ｂ．Ｏｎｇａｒｏｒａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２０１２）５０４６−５０５０、Ｌ．Ｚｈｕら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．４２（２００５）７２７−７３０、Ｙ．Ｍｕｒｔｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．７（２００８）１５３−１５５に従って製造される。

【0133】

Ｌが−ＮＨ−ＣＯ−^＊を表す式（Ｉ）の化合物は、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ又はＰＯＣｌ_３等のカップリング試薬を用いることにより、ＨＯＢｔの存在下又は非存在下、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ピリジン等の溶媒又はそれらの混合物中、構造１１の化合物を構造１２の化合物と反応させることにより製造される。あるいは、構造１１の化合物の構造１２の化合物へのカップリングは、構造１２の化合物の対応する酸クロリドを構造１１の化合物と反応させることにより行ってもよい。

【0134】

【化23】

【0135】

構造１１の化合物は、市販されているか、又は、当該技術分野において周知である。
構造１２の化合物は、当業者に既知の条件下、例えば、構造１３の化合物をａｑ．ＮａＯＨ、メタノール及びＴＨＦの混合物に、又は、ａｑ．ＨＣｌに暴露することにより、ＲがＣ_１−４−アルキルを表す構造１３をけん化することにより製造される。

【0136】

【化24】

【0137】

構造１３の化合物は、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、好ましくは２０から８０℃の間の温度にて、構造１４の化合物を構造５の化合物と反応させることにより製造される。

【0138】

【化25】

【0139】

構造１４の化合物は、市販されているか、又は、下記の文献的手順（例えば、Ａ．Ｂｉｎｇｇｅｌｉ、ＷＯ２００７０２５８９７）に従って、又は、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＳＯＣｌ_２、ＳＯ_２Ｃｌ_２等の塩素化試薬を用いて、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ＤＭＦ等の溶媒中、構造１５の化合物を塩素化することにより製造される。

【0140】

【化26】

【0141】

構造１５の化合物は、市販されているか、又は、下記の文献的手順（例えば、Ｓ．Ｈａｃｈｉｙａ、ＷＯ２００８０５９８５４、Ｊ．−Ｌ．Ｃｈｅｎ ＷＯ２００５０８６９０４）に従って得られる。

【実施例】

【0142】

実験の項
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
温度はすべて℃で示す。化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ、４００ＭＨｚ、ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ（登録商標）、４００ＭＨｚ（^１Ｈ）、１００ＭＨｚ（^１３Ｃ）；又は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ、Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ（^１Ｈ）、１２５ＭＨｚ（^１３Ｃ） ＤＣＨ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装着したマグネット）；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示してある。非重水素化ＤＭＳＯを溶媒として使用した場合、２．５ｐｐｍにおける溶媒の共鳴を抑えた。）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ１１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ、スイス）を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ（登録商標） ｐｌｕｓ又はＭＳＱ（登録商標） ｓｕｒｖｅｙｏｒ（Ｄｉｏｎｅｘ、スイス）、カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６ｘ５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、勾配：１ｍｉｎ内に０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む５−９５％アセトニトリル水溶液、流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ_Ｒはｍｉｎで示す。）；又は、ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ_２５４）；又は融点；によって特徴を明らかにする。化合物は分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０−９５％ＭｅＣＮ水溶液）で精製する。

【0143】

（本明細書おいて使用される）略語：
ａｂｓ 無水の
ａｑ． 水溶液
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣ シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＫＯｔＢｕ カリウム ｔｅｒｔ．−ブチレート
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＥｔ_３ トリエチルアミン
ｏｒｇ． 有機
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｐｒｅｐ． 分取用
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ｔｅｒｔ． ３級
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ 保持時間

【0144】

構成要素の製造
５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール
２−アミノ−４−ニトロフェノール（１０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解したものに、キサントゲン酸エチルカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｘａｎｔｈｏｇｅｎａｔｅ）（１２．６ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）中に溶解し、激しく撹拌しながら１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（７５ｍＬ）で処理した。生成した沈殿物を集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で２日乾燥し、表題化合物（又は互変異性体）（１１．９ｇ）を灰−ベージュ色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出不可；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１４．３３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ_１＝２．３Ｈｚ、Ｊ_２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【0145】

２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール
５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５４．７ｍＬ、７５１ｍｍｏｌ）中に懸濁したものに、ＤＭＦ（０．０４ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、１ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）中に懸濁し、溶媒を再び蒸発させた。次いで、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取り、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出するＣＣにより精製して、表題化合物（４．４ｇ）をベージュ色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出不可；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：８．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ_１＝２．３Ｈｚ、Ｊ_２＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0146】

５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール
２−アミノ−４−ニトロフェノール（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）とキサントゲン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｘａｎｔｈｏｇｅｎａｔｅ）（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に混合したものを、２４ｈ還流した後、ｒｔにてさらに２日間撹拌した。生成した沈殿物を集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、表題化合物（又は互変異性体）（５．３ｇ）をオレンジ色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出不可；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：７．８５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0147】

５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール
５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３８ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３８ｍＬ）中に懸濁したものに、８０℃にて、ＮＨ_４Ｃｌ（５４５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、次いでＦｅ（１．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて１．５ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（又は互変異性体）（６４０ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８．０６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１３．３９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６−６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ ｂｒ、２Ｈ）。

【0148】

メチル ２−メルカプトベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−５−ヒドロキシベンゾエート（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＫＯＨ（４６８ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、すべてのＫＯＨが溶解するまで、ｒｔにて撹拌した。次いで、ＣＳ_２（９．０２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した後、０℃に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（８．６ｍＬ）を添加して、混合物をｐＨ１に酸性化した。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（又は互変異性体）（１．１８ｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０９．９６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１４．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。

【0149】

メチル ２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート
メチル ２−メルカプトベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（１．０８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＯＣｌ_３（４．２５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）、次いでＰＣｌ_５（１．２９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて８ｈ撹拌した後、濃縮した。残ったオイルを氷浴で冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。ガスの発生が止んだ時に、混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を１０ｍｉｎ撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥して、表題化合物（０．６２ｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ_３ＣＮ］^＋＝２５３．０４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：８．４０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。

【0150】

５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、キサントゲン酸エチルカリウム（３．９３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、水（２５ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（３５ｍＬ）で希釈した。生成した沈殿物を集め、水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物（又は互変異性体）（３．９９ｇ）をベージュ色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出不可；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１４．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

【0151】

２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール
固体の５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内に入れ、０℃に冷却し、ＳＯ_２Ｃｌ_２（９．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと添加した。添加完了後速やかに、黄色の懸濁液を、０℃にて５ｍｉｎ、次いでｒｔにて２ｈ撹拌した。混合物を氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、１ｈ撹拌した。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、高真空下で撹拌した。物質をＥＡ（２５ｍＬ）中でスラリー化し、１５ｍｉｎ激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出するＣＣにより精製して、表題化合物（２．０２ｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４．５１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【0152】

２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（２．１８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：酢酸 ９１：９（１０２ｍＬ）中に溶解したものに、鉄粉末（５．７０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物を１．５ｈ還流した後、ろ過した。ろ液を約３分の１の体積に濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加により、溶液のｐＨをｐＨ８に調整した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５５ｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５．０３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ_１＝２．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）。

【0153】

２−クロロ−ベンゾチアゾール−５−カルボニルクロリド
２−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（５０．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ_５（１５８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（０．４４６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．０４２ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物が温まり、濃厚な懸濁液をｒｔにて３ｈ撹拌し、清澄な溶液とした。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、固体物質をろ過し、ろ液を濃縮し、乾燥して、粗製の表題化合物（９２ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得、それをさらに精製することなく使用した；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出不可。

【0154】

中間体の製造
中間体Ａ１
４−（５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオモルフォリン １，１−ジオキシド
ａ） ２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、チオモルフォリン １，１−ジオキシド（７１５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて３ｈ撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ）、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥して、表題化合物（６９８ｍｇ）の第１バッチを得た。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に再度懸濁した。固体物質を集め、少量のＤＣＭで洗浄し、乾燥して、表題化合物（４６０ｍｇ）の第２バッチを得た。得られた固体物質を合わせた；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．９８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：８．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ_１＝２．３Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、４Ｈ）。

【0155】

ｂ） ４−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオモルフォリン １，１−ジオキシド（１．１０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）中に溶解したものに、鉄粉末（２．０７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物を４０℃にて２ｈ撹拌した後、ろ過した。ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを１３−１４に調整する。混合物をＤＣＭで２回抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、乾燥し、表題化合物（９０８ｍｇ）を灰色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６８．０７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ、４Ｈ）。

【0156】

あるいは：
ｂ） ４−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオモルフォリン １，１−ジオキシド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を脱気したＥＡ（０．５ｍＬ）中に混合したものに、含水Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した後、４ｂａｒのＨ_２下、ｒｔにて１６ｈ撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、乾燥して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。

【0157】

中間体Ａ２〜Ａ３８
下記の５−アミノ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体を、中間体Ａ１と同様に得た：

【0158】

【表1】

【0159】

【表2】

【0160】

中間体Ａ５：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、４Ｈ）。

【0161】

中間体Ａ３９
１−（５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン
ａ） ２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（８００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、エチル ４−アミノブチレート 塩酸塩（８１０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した後、真空濃縮し、ＥＡで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ １：１で溶出するＣＣにより精製して、エチル ４−（（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）ブタノエート（１．０１ｇ）を黄色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．１。

【0162】

ｂ） エチル ４−（（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）ブタノエート（１．０１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（５．２ｍＬ）中に懸濁したものをｒｔにて一晩撹拌した後、氷浴で冷却した。１Ｍ ａｑ．ＨＣｌを添加し（５．２ｍＬ）、混合物を濃縮し、乾燥して、粗製の４−（（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）ブタン酸（１．２２ｇ）を黄色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．１４。この物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、ＳＯＣｌ_２（０．８９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した後、真空濃縮し、ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、ｒｔにて１ｈ撹拌した。混合物を再び濃縮し、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を分離し、生成した沈殿物をろ過（未反応ＳＭ（ｕｎｒｅａｃｔｅｄ ＳＭ））により除いた。ろ液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、まず、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１で溶出するＣＣ、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、１−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（１３３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４８．１１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．３Ｈｚ、Ｊ_２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、２Ｈ）。

【0163】

ｃ） １−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（１３３ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＥＡ（２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％含水）を添加した。混合物を、１ｂａｒのＨ_２下、ｒｔにて１８ｈ撹拌した後、触媒をろ過により除いた。ろ液を濃縮し、乾燥して、１−（５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（１０５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８．１１。

【0164】

【表3】

【0165】

中間体Ｂ１
Ｎ−（２−メルカプトベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド
５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（５４０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（２７ｍＬ）中に混合したものに、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（５９３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した後、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をさらに添加した。撹拌をｒｔにて１ｈ続けた後、混合物を濃縮した。残渣を水で処理し、得られた懸濁液を超音波処理した後、固体物質をろ過により集め、洗浄し、乾燥して、表題化合物（８９０ｍｇ）をピンク色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１２．９７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１３．８４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．３Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．８Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0166】

中間体Ｃ１
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸
ａ） メチル ２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（９８．５ｍｇ、４６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｅｔ_３Ｎ（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、次いで１−メチルピペラジン（６３μＬ、５５９μｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃にて１６ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、ろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離して、メチル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（８０ｍｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．１６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：８．０４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。

【0167】

ｂ） メチル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて１８ｈ撹拌した後、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌを添加することにより中和した。生成した沈殿物を集め、乾燥して、表題化合物（４９ｍｇ）を塩酸塩として、白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６２．１１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１２．９３（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。

【0168】

中間体Ｃ２〜Ｃ６
下記の２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸誘導体を、中間体Ｃ１と同様に得た：

【0169】

【表4】

【0170】

中間体Ｃ２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１２．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．６８（ｍ、６Ｈ）。

【0171】

中間体Ｃ３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１２．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、４Ｈ）。

【0172】

中間体Ｃ４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１２．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、７Ｈ）。

【0173】

中間体Ｃ５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１２．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、４Ｈ）。

【0174】

中間体Ｃ６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１２．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。

【0175】

中間体Ｄ１
２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
ａ） ２−クロロ−５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（２００ｍｇ、９３１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｅｔ_３Ｎ（０．１９５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、次いでピペリジン（０．１３８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃にて１ｈ撹拌した後、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、５−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５０ｍｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６４．１８。

【0176】

ｂ） ５−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２４５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％含水）を添加した。混合物を、１ａｔｍのＨ_２下、４日撹拌した後、触媒をろ過により除き、ろ液を蒸発させた。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（７３ｍｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４．１７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、６Ｈ）。

【0177】

中間体Ｄ２〜Ｄ１７
下記の５−アミノ−ベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体を、中間体Ｄ１と同様に得た：

【0178】

【表5】

【0179】

中間体Ｄ２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、４Ｈ）。

【0180】

中間体Ｄ３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。

【0181】

中間体Ｄ９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、２Ｈ）。

【0182】

中間体Ｄ１０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ_１＝１．８Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。

【0183】

中間体Ｅ１
Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン カルボン酸（１．２７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＴＵ（２．４８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．９３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１．５２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５５℃にて１８ｈ継続する。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン：ＥＥ １：２から純粋なＥＡへの勾配で溶出するＣＣにより精製して、表題化合物（９８０ｍｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ^＊：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．９５（^＊＝溶出溶媒中にＴＦＡの代わりに０．５％ＮＨ_４ＯＨを含む。）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ_１＝２．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ_１＝１．９Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0184】

中間体Ｅ２
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（３３．７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものを、０℃に冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した粗製の２−クロロ−ベンゾチアゾール−５−カルボニルクロリド（９２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物（６９ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．９７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ_１＝１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0185】

中間体Ｅ３
Ｎ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を中間体Ｅ２と同様に製造した；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．９８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ_１＝２．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）。

【0186】

中間体Ｅ４
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を中間体Ｅ２と同様に製造した；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．９０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ_１＝２．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．３２（ｍ、４Ｈ）。

【0187】

実施例１
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ［２−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルフォリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−アミド
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボン酸（１８．５ｍｇ、１１３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したものに、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（１７μＬ、１２４μｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（９６μＬ、５６３μｍｏｌ）及び４−（５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオモルフォリン １，１−ジオキシド（３０．１ｍｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌をｒｔにて３０ｍｉｎ継続した。混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、０．５％の１５Ｍ ａｑ．ＮＨ_４ＯＨを含むＭｅＣＮ水溶液の勾配）を用いて分離して、表題化合物（３０ｍｇ）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１４．０５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0188】

実施例２〜４１
下記の実施例化合物を、適宜な中間体Ａ２〜Ａ３９及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸又はクロマン−６−カルボン酸を出発物質として、実施例１と同様に製造した。

【0189】

【表6】

【0190】

【表7】

【0191】

【表8】

【0192】

実施例３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、４Ｈ）。

【0193】

実施例５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６９（ｍ、８Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、２Ｈ）。

【0194】

実施例６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。

【0195】

実施例１５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１−４．６９（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。

【0196】

実施例２３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５８（ｍ、２Ｈ）。

【0197】

実施例２６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．４７（ｍ、２Ｈ）。

【0198】

実施例３０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、４Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、４Ｈ）。

【0199】

実施例３４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ_１＝１．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ_１＝２．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６４（ｍ、２Ｈ）。

【0200】

実施例３９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、４Ｈ）。

【0201】

実施例４１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）。

【0202】

実施例３７
１−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アゼチジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸（１０ｍｇ、６３μｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２４ｍｇ、６３μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（３３μＬ、１９０μｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート（１８ｍｇ、６３μｍｏｌ）を添加した。撹拌を５５℃にて１６ｈ続けた。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離して、１−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アゼチジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ）を無色の樹脂として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．１１。

【0203】

実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−メルカプトベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド（中間体Ｂ１）（２０ｍｇ、６４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＳＯＣｌ_２（０．１ｍＬ）中に混合したものに、ＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。懸濁液をｒｔにて１ｈ撹拌した後、溶媒を真空下で除いて、粗製のＮ−（２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミドを得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．９６。この物質に、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール（７．８ｍｇ、７７μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解したもの及びＫ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて１６ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（７ｍｇ）を無色の樹脂として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．１５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ_１＝３．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−．３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ_１＝８．１Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５４（ｍ、２Ｈ）。

【0204】

実施例４３〜７４
下記の実施例化合物を、中間体Ｂ１及び適宜なアミンを出発物質として、実施例４２と同様に製造した。

【0205】

【表9】

【0206】

【表10】

【0207】

【表11】

【0208】

実施例４４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ_１＝１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ_１＝４．６Ｈｚ、Ｊ_２＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。

【0209】

実施例４７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．６６（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ_１＝４．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。

【0210】

実施例５０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ_１＝０．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、４Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、４Ｈ）。

【0211】

実施例５７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．８３（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。

【0212】

実施例７０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0213】

実施例７１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ_１＝１．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）。

【0214】

実施例７２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0215】

実施例７５
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸（４５ｍｇ、１７２μｍｏｌ）及び５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４７ｍｇ、３４４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）とピリジン（０．１４ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＯＣｌ_３（１７μＬ、１８９μｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（３５ｍｇ）をベージュ色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．１９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝０．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。

【0216】

実施例７６〜８０
下記の実施例化合物を、中間体Ｃ２〜Ｃ６及び５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランを出発物質として、実施例７５と同様に製造した。

【0217】

【表12】

【0218】

実施例７６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ_１＝１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、６Ｈ）。

【0219】

実施例７７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝１．１Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0220】

実施例７８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。

【0221】

実施例７９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ_１＝１．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ_１＝１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ、４Ｈ）。

【0222】

実施例８０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。

【0223】

実施例８１
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド
２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（５３ｍｇ、２２６μｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボン酸（３７ｍｇ、２２６μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ピリジン（０．１８ｍＬ）、次いでＰＯＣｌ_３（０．２３ｍＬ、２４８μｍｏｌ）を添加した。混合物ををｒｔにて１５撹拌した後、水（０．２５ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びギ酸（０．１ｍＬ）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（３１ｍｇ）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、６Ｈ）。

【0224】

実施例８２〜９７
下記の実施例化合物を、中間体Ｄ２〜Ｄ１７及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボン酸を出発物質として、実施例８１と同様に製造した。

【0225】

【表13】

【0226】

【表14】

【0227】

実施例８２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ_１＝１．８Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0228】

実施例８３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．８Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ_１＝２．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

【0229】

実施例８７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ_１＝１．８Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ）、７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0230】

実施例９０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９−４．７４（ｍ、４Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、２Ｈ）。

【0231】

実施例９２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１．９Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0232】

実施例９６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ_１＝１．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ_１＝１．９Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）。

【0233】

実施例９８
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（８ｍｇ、９１μｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５１μＬ、３６２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−（２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、７２．５μｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃にて１６ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（１７ｍｇ）を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．００；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）。

【0234】

実施例９９〜１１７
下記の実施例化合物を、中間体Ｅ１及び適宜なアミンを出発物質として、実施例９８と同様に製造した。

【0235】

【表15】

【0236】

【表16】

【0237】

実施例１０１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ_１＝１．１Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ ｂｒ、４Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、２Ｈ）。

【0238】

実施例１０２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、４Ｈ）。

【0239】

実施例１０３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ_１＝１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．２７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）。

【0240】

実施例１０９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ_１＝４．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0241】

実施例１１６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ：１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ_１＝１．０Ｈｚ、Ｊ_２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ_１＝８．６Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５４（ｍ、２Ｈ）。

【0242】

実施例１１８
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸 （２−アゼチジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボン酸（３０．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７０．１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した後、２−アゼチジン−１−イル−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン（３５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、中間体Ａ４０）を添加した。混合物を５０℃にて１６ｈ撹拌した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離し、表題化合物（５９ｍｇ）を無色の樹脂として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６．０９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【0243】

実施例１１９〜１９５
下記の実施例化合物を、中間体Ａ２〜Ａ６、Ａ８、Ａ１２、Ａ１６、Ａ１７、Ａ２５、Ａ３６、Ａ３７及びＡ４０〜Ａ４８並びに適宜な安息香酸誘導体を出発物質として、実施例１１８と同様に製造した。

【0244】

【表17】

【0245】

【表18】

【0246】

【表19】

【0247】

【表20】

【0248】

【表21】

【0249】

【表22】

【0250】

実施例１２４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。

【0251】

実施例１３３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ、２Ｈ）。

【0252】

実施例１４４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）。

【0253】

実施例１５９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、２Ｈ）。

【0254】

実施例１７６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−５．００（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．８２（ｍ、２Ｈ）。

【0255】

実施例１８６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ、２Ｈ）。

【0256】

実施例１９６
２−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸 （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、中間体Ｅ２）及びピペリジン（１７．２μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。茶色の懸濁液を７０℃にて６ｈ撹拌した後、ピペリジン（２８μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。撹拌を７０℃にて１６ｈ続けた。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、６Ｈ）。

【0257】

実施例１９７〜２１２
下記の実施例化合物を、中間体Ｅ２〜Ｅ４及び適宜なアニリン誘導体を出発物質として、実施例１９６と同様に製造した。

【0258】

【表23】

【0259】

【表24】

【0260】

実施例１９７：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、２Ｈ）。

【0261】

実施例１９８：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ １０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ_１＝２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、４Ｈ）。

【0262】

実施例２０７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．４Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．３２（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．７３（ｍ、６Ｈ）。

【0263】

実施例２１１：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ_１＝２．１Ｈｚ、Ｊ_２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

【0264】

生物学的アッセイ
ヒトＮＯＸ４（Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ＩＤ ５０５０７）のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、公開されている。式（Ｉ）の化合物の有効性及び効果の評価は、細胞アッセイでＲＯＳの形成を阻害する能力について行う。

【0265】

プラスミドの作成
全長ヒトＮＯＸ４（ＮＭ＿０１６９３１．３）転写物をｐＤＯＮＲ（登録商標）２２１ベクター（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））中にクローンし、製造者（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））の推奨に従って位置特異的導入により、テトラサイクリン（ｔｅｔ）応答ｔｅｔ−ｏｎサイトメガロウイルスプロモーター（ｈＮＯＸ４ ｐＤＥＳＴ）により制御されたＮＯＸ４をコードする情報を含むリコンビナントｐＪＴＩ（登録商標） Ｒ４ ＤＥＳＴ ＣＭＶ−ＴＯベクター生成させた。

【0266】

細胞培養及びトランスフェクション
ｔｅｔレセプターを過剰発現する変性ヒト胎児腎臓細胞（Ｊｕｍｐ−Ｉｎ（登録商標） Ｔ−ＲＥｘ（登録商標） ＨＥＫ２９３；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））を、ＮＯＸ４−含有ｔｅｔ−ｏｎベクター（ｈＮＯＸ４ ｐＤＥＳＴ）でトランスフェクトし、安定なリコンビナント細胞のプール（ｈＮＯＸ４ Ｔ−ＲＥｘ−２９３）を生成させた。ｈＮＯＸ４ Ｔ−ＲＥｘ−２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ジェネティシン（１ｍｇ／ｍＬ）及びブラストサイジン（５μｇ／ｍＬ）を添加した、４．５ｇ／Ｌのグルコースを含むＤＭＥＭ中で、３７℃にて、５％ＣＯ２を含む空気中で培養した。ヒトＮｏｘ４発現をｔｅｔ（１μｇ／ｍＬ）で２４ｈ誘導し、細胞外Ｈ_２Ｏ_２をＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標））を用いて定量した。

【0267】

Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ活性試験
ＮＯＸ４に対する阻害活性を下記の方法を用いて各実施例化合物に対して測定した：
化合物はＤＭＳＯビヒクル中の１０ｍＭの保存溶液として調製し、３８４ウェルプレート中でＤＭＳＯを用いて希釈し、次いで、アッセイプレートに希釈液を移した。対照として、ジフェニレンヨードニウムを１０μＭの最終濃度にて含有させた。化合物は、最大５０μＭから最小で１００ｎＭの範囲に渡る１０種の濃度で試験した。

【0268】

細胞Ｈ_２Ｏ_２形成をＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を用いて測定した。細胞を１ｘＰＢＳで洗浄し、１ｘトリプシン−ＥＤＴＡでトリプシン処理し、遠心により集め、１ｘＰＢＳ中に再懸濁した。細胞を３８４ウェル透明底プレートに、化合物の存在下又は非存在下で、ウェルあたり２００００細胞の密度で蒔いた。Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ及びセイヨウワサビペルオキシダーゼをそれぞれ２５μＭ及び０．１Ｕ／ｍＬの最終濃度にて添加することによりアッセイを開始した。すべてのウェルは１．２５％のＤＭＳＯを含んでいた。プレートを２５℃にて６０ｍｉｎ維持した。産生されたレゾルフィンの量を、励起及び照射波長をそれぞれ５５０ｎｍ及び６００ｎｍに設定して、Ｓｙｎｅｒｇｙ（登録商標） Ｍｘ マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で検出した。各ウェルの蛍光を測定し、６００ｎｍの波長における蛍光を、化合物をビヒクルに代えた蛍光と比較した。実施例化合物の阻害活性は、ＩＣ_５０値（酵素活性を５０％阻害するために必要とされる化合物の濃度）を算出することにより決定した。算出されるＩＣ_５０値は、各日の生化学的アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。ＩＣ_５０値を同じ化合物について数回測定した場合には、幾何平均値を記載する。例示化合物のＩＣ_５０値を下表に示す。

【0269】

Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄカウンタースクリーンアッセイ（Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｓｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｓｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ）
セイヨウワサビペルオキシダーゼの活性を阻害することにより、又は、形成されたＨ_２Ｏ_２と直接相互作用することにより、活性試験に影響を与える化合物を特定するために、カウンタースクリーンアッセイを確立した。この対照試験は記載したＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ活性試験とほぼ同じであり、唯一の違いは、Ｈ_２Ｏ_２生成細胞を１ｘＰＢＳ中の１５６２．５ｎＭのＨ_２Ｏ_２で置き換えることである。

【0270】

【表25】

【0271】

【表26】

【0272】

【表27】

【0273】

【表28】