特許 6802263 ＴＹＫ２阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6802263

(24)【登録日】2020年11月30日

(45)【発行日】2020年12月16日

(54)【発明の名称】ＴＹＫ２阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20201207BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20201207BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201207BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20201207BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104H

   C07D471/04CSP

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   A61K31/5377

   A61K31/437

   A61K31/496

   A61K31/4545

   A61K31/553

   A61K31/55

   A61K31/551

   A61K31/438

   A61K31/5386

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P5/00

   A61P25/00

   A61P3/10

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P1/04

   A61P19/00

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P35/02

   A61P15/00

   A61P25/28

   A61P37/00

【請求項の数】39

【全頁数】392

(21)【出願番号】特願2018-512319(P2018-512319)

(86)(22)【出願日】2016年9月1日

(65)【公表番号】特表2018-532706(P2018-532706A)

(43)【公表日】2018年11月8日

(86)【国際出願番号】US2016049852

(87)【国際公開番号】WO2017040757

(87)【国際公開日】20170309

【審査請求日】2019年6月12日

(31)【優先権主張番号】62/213,475

(32)【優先日】2015年9月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/214,018

(32)【優先日】2015年9月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518070906

【氏名又は名称】ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マッセ， クレッグ イー．

(72)【発明者】

【氏名】グリーンウッド， ジェレミー ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ロメロ， ドナ エル．

(72)【発明者】

【氏名】ハリマン， ジェラルディン シー．

(72)【発明者】

【氏名】ウェスター， ロナルド ティー．

(72)【発明者】

【氏名】シェリー， ミー

(72)【発明者】

【氏名】ケネディー−スミス， ジョシュア ジャフミル

(72)【発明者】

【氏名】ダールグレン， マルクス

(72)【発明者】

【氏名】モンデール， サヤン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００７／００８８１６３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開昭６３−１０７９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０４７８３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bhandari, Ashok; Li, Bei; Gallop, Mark A.，Solid-phase synthesis of pyrrolo[3,4-b]pyridines and related pyridine-fused heterocycles，Synthesis，１９９９年，(11)，1951-1960

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ^６）−または＝Ｎ−であり；
Ｙは、＝Ｎ−であり；
環Ａは、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ^１およびＲ^１’の各々は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^１’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、Ｃ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_２〜６脂肪族またはＣｙ^１であり；ここでＲ^３は、ｎ個の例のＲ^８で置換されており；
Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣｙ^２であり；ここでＲ^５は、ｐ個の例のＲ^９で置換されているか；または
環Ａが部分不飽和である場合、Ｌ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しないことも可能であり；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；６員〜１２員の二環式炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ^６は、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^７およびＲ^８の各例は独立して、オキソ、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^９の各例は独立して、オキソ、Ｃ_１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個もしくは２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_２−によって置き換えられており；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜３であり；そして
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの介在する原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成し、
該化合物が、

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

【化254】

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【化255】

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ではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項2】

式ＩＩ：

【化243】

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の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項3】

式ＩＶ−ｂ、またはＩＶ−ｃ：

【化244】

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のうちの１つの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項4】

式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｕ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｗ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａ：

【化245】

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【化246】

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のうちの１つの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項5】

Ｌ^１は共有結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^３はＣｙ^１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３は、以下：

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^３（Ｒ^８）_ｎは一緒になって、以下：

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^５はＣｙ^２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^５は、以下：

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^５（Ｒ^９）_ｐは一緒になって、以下：

【化250】

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【化251】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである、いずれか１項の請求項１〜９に記載の化合物。

【請求項13】

少なくとも１個のＲ^８は、ハロゲン、−ＣＮ、またはヒドロキシメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

環Ａはピラゾリルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

式ＶＩＩＩ−ｂ、またはＶＩＩＩ−ｃ：

【化252】

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のうちの１つの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項17】

ｎは２〜３である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物は、

【化256】

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【化257】

[この文献は図面を表示できません]

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

【化259】

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【化260】

[この文献は図面を表示できません]

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【化264】

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【化265】

[この文献は図面を表示できません]

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

【化269】

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【化270】

[この文献は図面を表示できません]

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

【化273】

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【化274】

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【化275】

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【化276】

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【化277】

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【化278】

[この文献は図面を表示できません]

【化279】

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【化280】

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【化281】

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【化282】

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【化283】

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【化284】

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【化285】

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【化286】

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【化287】

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【化288】

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【化289】

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【化290】

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【化291】

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【化292】

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【化293】

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【化294】

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【化295】

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【化296】

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【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【化298】

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【化299】

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【化300】

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【化301】

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【化302】

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【化303】

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【化304】

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【化305】

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【化306】

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【化307】

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【化308】

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【化309】

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【化310】

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【化311】

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【化312】

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【化313】

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【化314】

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【化315】

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【化316】

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【化317】

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【化318】

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【化319】

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【化320】

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【化321】

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【化322】

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【化323】

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【化324】

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から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項19】

請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。

【請求項20】

ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害するインビトロでの方法であって、該サンプルを、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。

【請求項21】

ＴＹＫ２媒介性の障害を、患者において処置するための組成物であって、請求項１９に記載の薬学的組成物を含み、該障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択される、組成物。

【請求項22】

前記障害は自己免疫障害である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記自己免疫障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および強直性脊椎炎から選択される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記障害は炎症性障害である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項25】

前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

前記障害は増殖性障害である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項27】

前記増殖性障害は血液学的がんである、請求項２６に記載の組成物。

【請求項28】

前記増殖性障害は白血病である、請求項２６に記載の組成物。

【請求項29】

前記白血病はＴ細胞白血病である、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である、請求項２９に記載の組成物。

【請求項31】

前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、請求項２６に記載の組成物。

【請求項32】

前記障害は移植に関連する、請求項２１に記載の組成物。

【請求項33】

前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

前記障害は内分泌性障害である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項35】

前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

前記障害は神経学的障害である、請求項２１に記載の組成物。

【請求項37】

前記神経学的障害はアルツハイマー病である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記増殖性障害はリンパ球増殖性疾患である、請求項２６に記載の組成物。

【請求項39】

前記リンパ球増殖性疾患は、リンパ腫様丘疹症または未分化大細胞リンパ腫である、請求項３８に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の技術分野
本発明は、非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）（チロシンキナーゼ２としても公知）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。

【0003】

プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。

【0004】

一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１またはそれより多くの細胞応答に影響を与え得る。

【0005】

多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Ｉにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。

【0007】

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

【0008】

本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。

【0010】

ＴＹＫ２の結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。

【0011】

２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。

【0012】

いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。

【0013】

驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。

【0014】

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＸおよびＹの各々は独立して、＝Ｃ（Ｒ^６）−または＝Ｎ−であり；
環Ａは、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ^１およびＲ^１’の各々は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^１’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、Ｃ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_２〜６脂肪族またはＣｙ^１であり；ここでＲ^３は、ｎ個の例のＲ^８で置換されており；
Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣｙ^２であり；ここでＲ^５は、ｐ個の例のＲ^９で置換されているか；または
環Ａが二環式もしくは部分不飽和である場合、Ｌ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しないことも可能であり；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；６員〜１２員の二環式炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ^６の各例は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^７およびＲ^８の各例は独立して、オキソ、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^９の各例は独立して、オキソ、Ｃ_１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個もしくは２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_２−によって置き換えられており；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜３であり；そして
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの介在する原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する。
２．化合物および定義：

【0015】

本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。

【0016】

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ_３〜Ｃ_６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0017】

本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0018】

用語「低級アルキル」とは、Ｃ_１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0019】

用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ_１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

【0020】

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。

【0021】

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。

【0022】

本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ_１〜８（もしくはＣ_１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

【0023】

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

【0024】

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

【0025】

本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の二価のシクロプロピル基をいう。

【0026】

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0027】

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。

【0028】

単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

【0029】

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。

【0030】

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。

【0031】

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。

【0032】

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

【0033】

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○；ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^○；−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１−ピリジル（これは、Ｒ^○で置換され得る）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；または−（Ｃ_１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで各Ｒ^○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、−ＣＨ_２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

【0034】

Ｒ^○（Ｒ^○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または−ＳＳＲ^●であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

【0035】

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｓ−。ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

【0036】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２が挙げられ、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

【0037】

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２、または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ；ここで各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

【0038】

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

【0039】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

【0040】

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。

【0041】

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ^１は、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。

【0042】

本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

【0043】

本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。

【0044】

本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、または^１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。

【0045】

本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。

【0046】

本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。

【0047】

本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。

【0048】

用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＸおよびＹの各々は独立して、＝Ｃ（Ｒ^６）−または＝Ｎ−であり；
環Ａは、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ^１およびＲ^１’の各々は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^１’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、Ｃ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_２〜６脂肪族またはＣｙ^１であり；ここでＲ^３は、ｎ個の例のＲ^８で置換されており；
Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣｙ^２であり；ここでＲ^５は、ｐ個の例のＲ^９で置換されているか；あるいは
環Ａが二環式もしくは部分不飽和である場合、Ｌ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しないことも可能であり；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；６員〜１２員の二環式炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ^６の各例は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^７およびＲ^８の各例は独立して、オキソ、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^９の各例は独立して、オキソ、Ｃ_１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個もしくは２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_２−によって置き換えられており；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜３であり；そして
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの介在する原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する。

【0049】

上で一般的に定義されたように、ＸおよびＹの各々は、＝Ｃ（Ｒ^６）−または＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹの各々は、＝Ｃ（Ｒ^６）−または＝Ｎ−であるが、ただし、ＸとＹとが同時には＝Ｃ（Ｒ^６）−にならない。いくつかの実施形態において、ＸとＹとの両方が＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは＝Ｎ−であり、そしてＹは＝Ｃ（Ｒ^６）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは＝Ｃ（Ｒ^６）−であり、そしてＹは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、ＸとＹとの両方が＝Ｃ（Ｒ^６）−である。

【0050】

上で一般的に定義されたように、環Ａは、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式ヘテロアリール環である。

【0051】

いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、１個〜４個の窒素を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、１個〜４個の窒素を有する６員ヘテロアリールである。環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジニル、ピリダジニル−３−イル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙ−３−ｙｌ）、ピリダジン−４−イル ピラゾール−１−イル、ピラゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、またはイソチアゾール−５−イルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニル（ｐｙｍｉｄｉｎｙｌ）である。いくつかの実施形態において、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ａはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ａはオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ａはイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ａはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ａはイミダゾリンである。いくつかの実施形態において、環Ａはオキサゾリンである。いくつかの実施形態において、環Ａはチアゾリンである。例示的な環Ａ基としては、表１に図示されるものが挙げられる。

【0052】

与えられる環Ａの複数の位置異性体が可能であることを、当業者は理解する。他に記載されない限り、全ての位置異性体が、包含されることを意図される。例えば、環Ａは、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、または５−ピラゾリルであり得る。いくつかの実施形態において、環Ａは、その窒素のうちの１つを介して、二環式コアに結合する。いくつかの実施形態において、環Ａは、その炭素原子のうちの１つを介して、二環式コアに結合する。

【0053】

同様に、環Ａがフェニルである場合、複数の結合点が可能である。いくつかの実施形態において、環Ａがフェニルである場合、Ｌ^１は、その分子の残部への結合の位置に対してパラである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、その分子の残部への結合の位置に対してメタである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、その分子の残部への結合の位置に対してオルトである。

【0054】

いくつかの実施形態において、環Ａが部分不飽和である場合、これは、下記の表Ａ中の構造から選択され、これらの各々は、置換されていなくてもよく、または上に示されるように、Ｌ^１Ｒ^５によって、もしくはｍ個の例のＲ^７によって、置換されていてもよい：

【表A-1】

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【表A-2】

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【0055】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^１およびＲ^１’の各々は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか；あるいはＲ^１およびＲ^１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合環を形成する。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１とＲ^１’との両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’の各々は独立して、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’の各々はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’のうちの一方はメチルであり、そして他方は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’は、これらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’は、これらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換されたスピロシクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合複素環式環を形成する。

【0057】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^３は、Ｃ_２〜６脂肪族またはＣｙ^１であり；ここでＲ^３は、ｎ個の例のＲ^８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＣ_２〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＣｙ^１である。例示的なＲ^３基としては、表１に図示されるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、下記の表Ｂ１に図示されるものから選択される：

【表B1】

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【0058】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３（Ｒ^８）_ｎは一緒になって、下記の表Ｂ２に図示される構造から選択される：

【表B2】

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【0059】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣｙ^２であり；ここでＲ^５は、ｐ個の例のＲ^９で置換されているか；あるいは環Ａが二環式もしくは部分不飽和である場合、Ｌ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しないことも可能である。

【0060】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、環Ａは部分不飽和であり、そしてＬ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しない。いくつかの実施形態において、環Ａは二環式であり、そしてＬ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しない。例示的なＲ^５基としては、表１に図示されるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ^５が一緒になったものは、下記の表Ｂ３に図示されるものから選択される：

【表B3-1】

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【表B3-2】

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【0061】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５（Ｒ^９）_ｐが一緒になったものは、下記の表Ｂ４に図示される構造から選択される：

【表B4】

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【0062】

上で一般的に定義されたように、Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；６員〜１２員の二環式炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環である。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、３員〜７員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、３員〜７員の部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、６員〜１２員の二環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール環である。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、３員〜７員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、３員〜７員の部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、６員〜１２員の二環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール環である。

【0065】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^６の各例は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６の両方の例が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６の一方の例は水素であり、そして他方は、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６の両方の例が、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

【0066】

上で一般的に定義されたように、Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−によって、必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１が共有結合である場合、Ｒ^５は非置換アルキルではない。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は共有結合である。他の実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−によって、必要に応じて独立して置き換えられている。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている（例えば、−Ｃ（Ｏ）−）。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−である（ここでこのカルボニルはＲ^５に隣接している）。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−である（ここでこのカルボニルは環Ａに隣接している）。例示的なＬ^１基としては、表１に図示されるものが挙げられる。

【0068】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^８の各例は独立して、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、フッ素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、塩素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、−ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、−ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、Ｃ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、１個またはそれより多くのハロゲンによって置換されたＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、１個またはそれより多くの−ＯＨ基によって置換されたＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、ヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、ハロゲンであり、そしてＲ^８の少なくとも１つの例は、−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^８の少なくとも１つの例は、ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^８は、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ_３である。例示的なＲ^８基としては、表１に図示されるものが挙げられる。

【0069】

当業者は、Ｒ^３の飽和炭素上のＲ^８置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。

【0070】

上で一般的に定義されたように、Ｒ^９の各例は独立して、オキソ、Ｃ_１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^９の少なくとも１つの例は、オキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９の少なくとも１つの例は、−Ｒ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９の少なくとも１つの例は、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９の少なくとも１つの例は、Ｃ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９の少なくとも１つの例は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９の少なくとも１つの例は、Ｃ_１〜６ヒドロキシ脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９はヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９はヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９はヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９はヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、ＮＨＥｔ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ^１が存在しない場合、少なくとも１個のＲ^９はオキソである。

【0072】

上で一般的に定義されたように、ｍは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。

【0073】

上で一般的に定義されたように、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは０〜１である。いくつかの実施形態において、ｎは、０〜２である。いくつかの実施形態において、ｎは０〜３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１〜３である。いくつかの実施形態において、ｎは、２〜３である。

【0074】

上で一般的に定義されたように、ｐは０〜３である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１〜３である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。

【0075】

特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−である場合にＲ^３はフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。

【0076】

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ^１およびＲ^１’がそれぞれ水素であり、これによって、式ＩＩ：

【化6】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、環Ａ、Ｌ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0077】

特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−でありかつＹが＝Ｃ（Ｒ^６）−であるか；Ｘが＝Ｃ（Ｒ^６）−でありかつＹが＝Ｎ−であるか；ＸおよびＹの各々が＝Ｎ−であるか、またはＸおよびＹの各々が＝Ｃ（Ｒ^６）−であり；これによって、それぞれ式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄ：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ａ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0078】

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ^１およびＲ^１’が各々水素であり、これによって、それぞれ式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、およびＩＶ−ｄ：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を形成する、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ａ、Ｌ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0079】

いくつかの実施形態において、本発明は、各Ｒ^６が水素である、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、またはＩＶ−ｄの化合物を提供する。

【0080】

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジニル、ピリダジニル−３−イル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙ−３−ｙｌ）、ピリダジン−４−イル ピラゾール−１−イル、ピラゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、またはイソチアゾール−５−イルであり、これによって、それぞれ式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、およびＶＩ−ａａ：

【化10】

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【化11】

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【化12】

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の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＸ、Ｙ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0081】

いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが１である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。

【0082】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５がＣｙ^２である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。

【0083】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＸとＹとの両方が＝Ｃ（Ｒ^６）−である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＸとＹとの両方が＝Ｎ−である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−でありかつＹが＝Ｃ（Ｒ^６）−である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ^６）−でありかつＹが＝Ｎ−である、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ^６）−でありかつＹが＝Ｎ−であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、およびＶＩＩ−ａａ：

【化13】

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【化14】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａのうちのいずれか１つの化合物を提供し、ここでＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

【0084】

いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが１である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。

【0085】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^６が水素である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０でありかつＲ^６が水素である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。

【0086】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３がＣ_２〜６脂肪族である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^３がＣｙ^１である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。

【0087】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５がＣｙ^２である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。

【0088】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^１とＲ^１’との両方が水素である、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆ、ＶＩＩ−ｇ、ＶＩＩ−ｈ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｊ、ＶＩＩ−ｋ、ＶＩＩ−ｌ、ＶＩＩ−ｍ、ＶＩＩ−ｎ、ＶＩＩ−ｏ、ＶＩＩ−ｐ、ＶＩＩ−ｑ、ＶＩＩ−ｒ、ＶＩＩ−ｓ、ＶＩＩ−ｔ、ＶＩＩ−ｖ、ＶＩＩ−ｘ、ＶＩＩ−ｙ、ＶＩＩ−ｚ、またはＶＩＩ−ａａのうちの１つの化合物を提供する。

【0089】

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ^３がＣ_２〜６脂肪族である、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒ^３がＣｙ^１である、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒ^３がフェニルであり；これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄ：

【化15】

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の化合物を形成する、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。

【0090】

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５がＣｙ^２である、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が存在せずかつＲ^５がＣｙ^２である、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が−Ｃ（Ｏ）−でありかつＲ^５がＣｙ^２である、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。

【0091】

いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが１である、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのうちの１つの化合物を提供する。

【0092】

本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

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【表1-14】

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【表1-15】

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【表1-16】

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【表1-17】

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【表1-18】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-19】

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【表1-20】

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【表1-21】

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【表1-22】

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【表1-23】

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【表1-24】

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【表1-25】

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【表1-26】

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【表1-27】

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【表1-28】

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【表1-29】

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【表1-30】

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【表1-31】

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【表1-32】

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【0093】

いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。

【0094】

いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。

【0095】

特定の実施形態において、この方法は、ＴＹＫ２と阻害剤とを含む複合体を使用し、この複合体において、ＴＹＫ２の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物

【0096】

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

【0097】

用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

【0098】

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

【0099】

「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

【0100】

本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。

【0101】

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。

【0102】

この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。

【0103】

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。

【0104】

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0105】

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。

【0106】

下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。

【0107】

局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

【0108】

眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。

【0109】

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。

【0110】

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。

【0111】

単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。

【0112】

任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用

【0113】

本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。

【0114】

ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非レセプターチロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわちＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＪＡＫタンパク質（ＴＹＫ２を含めて）は、サイトカインシグナル伝達のために統合される。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカインレセプター、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型のレセプターの細胞質ドメインと会合し、そしてサイトカイン構築のときに、これらのレセプターによって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−ω、およびＩＦＮ−ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら，「Ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α／β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ」，Ｃｅｌｌ（１９９２）７０：３１３； Ｓｔａｈｌら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ−Ｔｙｋ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＣＮＴＦ−ＬＩＦ−ＯＳＭ−ＩＬ−６β ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９４） ２６３：９２； Ｆｉｎｂｌｏｏｍら，「ＩＬ−１０ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｋ２ ａｎｄ Ｊａｋ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｓｔａｔ１ ａｎｄ Ｓｔａｔ３ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９５） １５５：１０７９； Ｂａｃｏｎら， 「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２ （ＩＬ−１２） ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ Ｊａｎｕｓ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＩＬ−２ ａｎｄ ＩＬ−１２」， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９９５） １８１：３９９； Ｗｅｌｈａｍら， 「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ： ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ」， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９５） ２７０：１２２８６； Ｐａｒｈａｍら， 「Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＩＬ−２３ ｉｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ＩＬ−１２Ｒβ１ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ， ＩＬ−２３Ｒ」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００２） １６８：５６９９。次いで、活性化したＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質（例えば、ＳＴＡＴファミリーのメンバーであり、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６が挙げられる）のリン酸化に進む。

【0115】

ＩＬ−２３によるＴＹＫ２活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら，「Ａ Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＩＬ２３Ｒ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅ」， Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００６） ３１４：１４６１−１４６３。ＩＬ−２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Ｃｈｏら，「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ （２０１１） ３６５：１６１２−１６２３； Ｒｅｍｍｅｒｓら，「Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ， ＩＬ１０， ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ−ＩＬ１２ＲＢ２ ｒｅｇｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１０） ４２：６９８−７０２。２，６２２人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とＴＹＫ２との間の関連を同定した。Ｓｔｒａｎｇｅら，「Ａ ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ａｎｄ ａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＬＡ−Ｃ ａｎｄ ＥＲＡＰ１」， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１０） ４２：９８５−９９２。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ−２３誘導およびＩＬ−２２誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｌｉｋｅ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」， Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１３）， ｄｏｉ： １０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。

【0116】

ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ−１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら，「Ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｂ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６ ｐａｔｈｗａｙ」， ＦＡＳＥＢ Ｊ． （２０１２） ２６：１−１１。

【0117】

低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔ_ｈ１／Ｔ_ｈ１７関連サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低下させた。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｊｏｉｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉ−ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」， Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１１） ２３（９）：５７５−５８２。

【0118】

ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、コントロールと比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４ Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性の疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら，「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ Ｐｌａｙｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００９） １８３：７５３９−７５４６。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら，「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＴＹＫ２ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ」， Ｅｕｒ Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． （２００９） １７：１３０９−１３１３。ＴＹＫ２における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。

【0119】

ＴＹＫ２は、ＩＬ−１２とＩＬ−２３とに共通する、単一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ（ｆｏｏｔｐａｄ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、イミキモッド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎を減少させた。

【0120】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）を用いる、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および結合研究（Ｊｏｉｎｔ ｌｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）は、ＴＹＫ２に対する機能変異の損失と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強い有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら，「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ ５ Ｇｅｎｅｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｉｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． （２００５） ７６：５２８−５３７。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、ＴＹＫ２座とＳＬＥとの間の非常に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＣＦ２， ＩＫＺＦ１， ＩＲＦ８， ＩＦＩＨ１， ａｎｄ ＴＹＫ２ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」， ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ （２０１１） ７（１０）：ｅ１００２３４１。

【0121】

ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、そしてＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発症を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の十分な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に適切であることを示唆する。他のＪＡＫファミリーメンバー（例えば、ＪＡＫ３）は、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすので、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら． 「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ＣＴＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２００９） ６９：２０３−２１１。

【0122】

しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された、減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）における研究は、Ｔ−ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性のシグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ−１０に高度に依存することを示す。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を減少させたが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を減少させなかった。がん細胞の生存を促進する、ＴＹＫ２に対する特定の活性化変異としては、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、ならびにキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた同定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼデット変異（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素は、形質転換の失敗をもたらしたからである。Ｓａｎｄａら．「ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ１−ＢＣＬ２ Ｐａｔｈｗａｙ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ． （２０１３） ３（５）：５６４−５７７。全トランスクリプトーム配列決定研究は、皮膚のＣＤ３０陽性リンパ球増殖性疾患（例えば、リンパ腫様丘疹症、未分化大細胞リンパ腫）の病因における、構成的なＴｙｋ２活性を有するＴｙｋ２融合タンパク質をもたらす遺伝子変異によるＴｙｋ２の潜在的な役割を示唆している。「Ａ ｎｏｖｅｌ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ＮＰＭ１−ＴＹＫ２ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ＣＤ３０−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｂｌｏｏｄ （２０１４） ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１４−０７−５８８４３４。

【0123】

従って、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ−１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍（例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％）のための適切な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｗｈａｔ Ｍａｋｅｓ ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＹＫ ｉｎ Ｔ−ＡＬＬ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ． （２０１３） ３：４９４−４９６。

【0124】

ＴＹＫ２媒介性のＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３の低下したＴＹＫ２リン酸化は、低下したニューロン細胞死をもたらし、そしてＳＴＡＴ３の増大したリン酸化が、アルツハイマー病の患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら．「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｅｓ β−Ａｍｙｌｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （２０１０） ３０（２０）：６８７３−６８８１。

【0125】

従って、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物（特に、ＪＡＫ２を超える選択性を有するもの）は、有利である。このような化合物は、本明細書中に記載される状態のうちの１つまたはそれより多くを、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を誘導するはずである。

【0126】

ＴＹＫ２阻害剤は当該分野において公知であるにもかかわらず、より効果的または優れた薬学的に関連する特性を有する、新規な阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）を超える選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ２を超える選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。

【0127】

本発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＴＹＫ２またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、この阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤を評価する際に有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。

【0128】

本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。

【0129】

提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であるので、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

【0130】

本明細書中で使用される場合、用語「ＴＹＫ２媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性の障害としては、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0131】

いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害を処置する方法を提供し、ここでこれらの障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。

【0132】

いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫障害である。いくつかの実施形態において、この自己免疫障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、体軸性脊椎関節炎（ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、または炎症性腸疾患から選択される。

【0133】

いくつかの実施形態において、この障害は、炎症性障害である。いくつかの実施形態において、この炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、体軸性脊椎関節炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、または炎症性腸疾患である。

【0134】

いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、血液学的がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害はリンパ球増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態において、この白血病は、Ｔ細胞白血病である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態において、このリンパ球増殖性疾患は、リンパ腫様丘疹症または未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。

【0135】

いくつかの実施形態において、この障害は、内分泌性障害である。いくつかの実施形態において、この内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。

【0136】

いくつかの実施形態において、この障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病である。

【0137】

いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。

【0138】

いくつかの実施形態において、この障害は、移植に関連する。いくつかの実施形態において、この移植に関連する障害は、移植拒絶、または対宿主性移植片病である。

【0139】

いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−１０シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−１２シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロノパシー（ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｏｐａｔｈｙ）である。いくつかの実施形態において、このＩ型インターフェロノパシーは、エカルディ−グティエール症候群、両側線条体壊死、脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患（ＣＡＮＤＬＥ）、完全不浸透遺伝性対側性色素異常症、家族性凍傷狼瘡、脂肪異栄養症を伴う日本自己炎症症候群（ＪＡＳＬ）、関節拘縮、筋萎縮、小球性貧血、皮下脂肪組織炎、および脂肪異栄養症（ＪＭＰ）、メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（ＭＳＭＤ）、中條−西村症候群、脳白質萎縮症をともなう網膜血管障害（ＲＶＣＬ）、痙性対麻痺、乳児発症性ＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、シングルトン−マーテン症候群、または脊椎軟骨腫症（ｓｐｏｎｄｙｌｏｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｓｉｓ）（ＳＰＥＮＣＤ）である。

【0140】

本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。

【0141】

本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。

【0142】

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。

【0143】

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、Ｔ_ｈ１またはＴ_ｈ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴ_ｈ１７媒介性疾患は、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。

【0144】

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。

【0145】

さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法

【0146】

処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。

【0147】

特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

【0148】

本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。

【0149】

特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。

【0150】

これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。

【0151】

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。

【0152】

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。

【0153】

１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。

【0154】

別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。

【0155】

別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。

【0156】

いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。

【0157】

いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。

【0158】

いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。

【0159】

いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。

【0160】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。

【0161】

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。

【0162】

別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。

【0163】

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。

【0164】

別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。

【0165】

別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。

【0166】

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ−ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。

【0167】

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。

【0168】

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。

【0169】

いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。

【0170】

これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

【0171】

本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。

【0172】

経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

【0173】

注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。

【0174】

注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0175】

本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0176】

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。

【0177】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

【0178】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

【0179】

活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

【0180】

本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

【0181】

１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。

【0182】

別の実施形態によれば、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。

【0183】

別の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたはそれより多くを超えて選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の２倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１００倍より高く選択的である。

【0184】

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。

【0185】

ＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

【0186】

本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。

【0187】

別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を可逆的または非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、その障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。

【0188】

処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。

【0189】

本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの他の治療化合物は、他の抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシン^ＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマ^ＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックス^ＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラ^ＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）^ＴＭのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。

【0190】

用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックス^ＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタ^ＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）^ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。

【0191】

用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックス^ＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックス^ＴＭのもとで投与され得る。

【0192】

用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）^ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0193】

用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）^ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）^ＴＭまたはアドリアマイシン^ＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシン^ＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。

【0194】

用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソール^ＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテール^ＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．Ｐ^ＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0195】

用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0196】

用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。

【0197】

用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダ^ＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザール^ＴＭのもとで市場に出ている。

【0198】

用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）^ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）^ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。

【0199】

用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ−Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ−ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリン）が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）^ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ_１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチン^ＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）^ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ−Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種またはそれより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。

【0200】

用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種またはそれより多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0201】

用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0202】

用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0203】

用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。

【0204】

ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0205】

ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0206】

ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0207】

ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

【0208】

さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）^ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。

【0209】

本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。

【0210】

タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

【0211】

細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0212】

用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）^ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）^ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。

【0213】

用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネル^ＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）^ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディア^ＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマック^ＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）^ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネル^ＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタ^ＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）^ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。

【0214】

用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ−８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。

【0215】

用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ^ＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。

【0216】

用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0217】

用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）^ＴＭ）およびＭＬＮ ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0218】

用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。

【0219】

用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）、ならびにＢｃｌ−２阻害剤を包含するが、これらに限定されない。

【0220】

ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。

【0221】

用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０ ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。

【0222】

用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチン^ＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）^ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。

【0223】

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１つまたはそれより多くのＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））、ソラフェニブ、タンズチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＳ−１０４、ＥＢ−１０、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、ＮＯＶ−１１０３０２、ＮＭＳ−Ｐ９４８、ＡＳＴ−４８７、Ｇ−７４９、ＳＢ−１３１７、Ｓ−２０９、ＳＣ−１１０２１９、ＡＫＮ−０２８、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、およびスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。

【0224】

他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２^’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。

【0225】

ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。

【0226】

特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）^ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）^ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチン^ＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。

【0227】

光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）^ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。

【0228】

止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（１１−α−ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。

【0229】

コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。

【0230】

他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0231】

本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。

【0232】

適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。

【0233】

適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。

【0234】

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）））との組み合わせである。

【0235】

コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。

【0236】

本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。

【0237】

本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。

【0238】

これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。

【0239】

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。

【0240】

単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。

【0241】

さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。

【0242】

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。

【0243】

本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。

【実施例】

【0244】

例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。

【0245】

実施例１。Ｉ−１ ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンの合成

【化16】

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【化17】

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【0246】

化合物１．２の合成。１．１（０．３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．４４１ｇ，１．９０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｇ，４．３２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）およびジメチルアミン（２．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波内で１時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラム（ｖｏｌｕｍｎ）クロマトグラフィーにより精製して、化合物１．２（０．３４ｇ，８０．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４３．３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

化合物１．３の合成。化合物１．２（０．１９０ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１９０ｇ）、１ＮのＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ内Ｈ_２の３ｋｇの圧力で、５０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルに溶解させた。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３によって７．０に調整した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３（０．，６２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５３．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

化合物１．５の合成。１．４（０．０７５ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の混合物に、化合物１．３（０．０３６ｇ，０．２３６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０８１ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１７ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２２ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．５（０．０７０ｇ，７１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0249】

化合物Ｉ−１の合成。化合物１．５（０．０７０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１（０．０４０ｇ，７１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９７．３９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ，１Ｈ）， ７．６３−７．５９ （ｍ，１Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｔ，２Ｈ）， ６．３６ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７１−３．６９ （ｔ，４Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｔ，４Ｈ）。

【0250】

実施例２。２−（１−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−２の合成

【化18】

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【0251】

化合物２．２の合成。２．１（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１．５８ｇ，３１．６ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加し、そしてこの反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。この反応が完了したら、過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、２．２（０．７０ｇ，７９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １４０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

化合物２．３の合成。化合物２．２（０．７ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で３時間加熱した。この反応が完了したら、不溶性沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧下で蒸留して粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２．３（０．４０ｇ，６３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

化合物２．４の合成。化合物２．３（０．２５０ｇ，１．９８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびエチルアミン（０．１７８ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．５７１ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＨＯＢｔ（０．１５１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。分離した水層を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２．４（０．１ｇ，３２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５３．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0254】

化合物２．５の合成。１．４（０．０８２ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の混合物に、２．４（０．０３３ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０７４ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２０ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２５ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５（０．０３５ｇ，３２．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９７．５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

化合物Ｉ−２の合成。化合物２．５（０．０３５ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を摩砕により精製して、Ｉ−２（０．０２１ｇ，７５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９７．３９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６２−９．６１ （ｄ，１Ｈ）， ９．１８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１２−８．１０ （ｍ，２Ｈ）， ７．６５−７．６１ （ｍ，１Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｔ，２Ｈ）， ６．５３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５４ （ｓ，２Ｈ）， ３．５１ （ｓ，２Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｍ，２Ｈ）， １．０３−１．００ （ｔ，３Ｈ）。

【0256】

実施例３。１−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド，Ｉ−３の合成

【化19】

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【0257】

化合物３．２の合成。化合物１（０．５ｇ，４．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびエチルアミン（３．５ｍＬ，６．６９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＥＤＣＩ（１．２８ｇ，６．６９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＨＯＢｔ（０．３４１ｇ，２．２３ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を添加し、そして１５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．２（０．３ｇ，４８．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ １３９．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0258】

化合物３．３の合成。１．４（０．１ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、化合物３．２（０．０３６ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０９０ｇ，０．６５６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３０ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．３（０．０７５ｇ，５９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８３．４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0259】

化合物Ｉ−３の合成。化合物３．３（０．０７５ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−３（０．０３５ｇ，５８．９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８３．３６ ［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．２８ （ｓ，１Ｈ）， ８．６０−８．５７ （ｍ，１Ｈ）， ８．３８ （ｓ，１Ｈ）， ７．６７−７．６１ （ｍ，１Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｄｄ，２Ｈ）， ６．９５−６．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２５ （ｍ，２Ｈ）， １．１３−１．０９ （ｔ，３Ｈ）。

【0260】

実施例４。３−フルオロ−２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−４の合成

【化20】

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【0261】

化合物４．２の合成。４．１（０．０７３ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の混合物に、１．３（０．０３４ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０７７ｇ，０．５５５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１８ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で０．５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４．２（０．０８０ｇ，８４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０５．２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

化合物Ｉ−４の合成。化合物４．２（０．０８０ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４（０．０３８ｇ，５９．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０５．４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７ （ｄ，１Ｈ）， ９．１５ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３８ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．７１−３．６９ （ｔ，４Ｈ）， ３．２７−３．２５ （ｔ，４Ｈ）。

【0263】

実施例５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−５の合成

【化21】

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【0264】

化合物５．１の合成。化合物１．１（０．１ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（０．１３２ｇ，０．６９３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を添加した。この反応物をマイクロ波照射下１２０℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水でクエンチし、そしてその生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．１（０．０６１ｇ，４１．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0265】

化合物５．２の合成。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０６１ｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の懸濁物に、化合物５．１（０．０６１ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１ＮのＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を窒素下で添加した。この反応物を５０℃で３時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を炭酸テトラアルキルアンモニウムで中和し、そしてＭｉｌｌｉｐｏｒｅで濾過し、そして減圧下で濃縮して、純粋な５．２（０．０２７ｇ，６８．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６６．２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

化合物５．３の合成。１．４（０．０６８ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の混合物に、５．２（０．０３０ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６１ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１６ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２１ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．３（０．０４ｇ，４３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１０．５５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0267】

化合物Ｉ−５の合成。化合物５．３（０．０４０ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−５（０．０２ｇ，６２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１０．４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５（ｄ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ，１Ｈ）， ８．０４ （ｓ，１Ｈ）， ７．６３−７．５９ （ｍ，１Ｈ）， ７．３１−７．２７ （ｔ，２Ｈ）， ６．３５−６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．２８−３．２６ （ｔ，４Ｈ）， ２．４０ （ｔ，４Ｈ）， ２．２１ （ｓ，３Ｈ）。

【0268】

実施例６。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６の合成

【化22】

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【0269】

化合物６．１の合成。４．１（０．０７０ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物に、５．２（０．０３０ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６２ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１７ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２０ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．１（０．０６５ｇ，６９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１７．５７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0270】

化合物Ｉ−６の合成。化合物６．１（０．０６５ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６（０．０２５ｇ，４７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．４５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７ （ｄ，１Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７−６．３６ （ｓ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．２９ （ｔ，４Ｈ）， ２．４２ （ｔ，４Ｈ）， ２．２２ （ｓ，３Ｈ）。

【0271】

実施例７。２−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−７の合成

【化23】

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【0272】

化合物７．１の合成。４．１（０．１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物に、２．４（０．０３９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０８６ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２２ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．１（０．０６ｇ，４６．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０４．５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

化合物Ｉ−７の合成。化合物１．１（０．０６０ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−７（０．０５２ｇ，８６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０４．４１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６３−９．６２（ｄ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２７−８．２６ （ｄ，１Ｈ）， ８．１１ （ｍ，１Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８４−７．７７ （ｍ，２Ｈ）， ６．５５−６．５４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５５ （ｓ，２Ｈ）， ３．５２ （ｓ，２Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｑ，２Ｈ）， １．０４−１．００ （ｔ，３Ｈ）。

【0274】

実施例９。４−（３−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−９の合成

【化24】

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【0275】

化合物９．２の合成。１．４（０．４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中の混合物に、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．１６９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０９６ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１２１ｇ，０．２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．２（０．１１ｇ，２１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

化合物９．３の合成。９．２（０．０５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の混合物に、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（０．０２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ） Ｋ_２ＣＯ_３（０．０３ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１０ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０１１ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．２（０．０１１ｇ，１９．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５６６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0277】

化合物Ｉ−９の合成。化合物９．２．（０．０１１ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−９（０．００５ｇ，５５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０−９．６９ （ｄ，１Ｈ）， ８．２４ （ｓ，１Ｈ）， ７．４５−７．４１ （ｍ，１Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ，２Ｈ）， ６．０９−６．０８ （ｄ，１Ｈ）， ６．４６ （ｓ，１Ｈ）， ４．６１ （ｓ，２Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ，４Ｈ）， ３．３８−３．３５ （ｍ，４Ｈ）， １．８２−１．６６ （ｍ，４Ｈ）， １．５８−１．５６ （ｍ，４Ｈ）。

【0278】

実施例１６。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６の合成

【化25】

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【化26】

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【0279】

化合物１６．２の合成。１６．１（０．５ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液を１００℃まで１６時間加熱した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去して、粗製の１６．２（０．４５ｇ，６２．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８４．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0280】

化合物１６．３の合成。１６．２（０．４５ｇ，２．４５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、水中のヒドラジン水和物（０．１４７ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）．）を添加した。この反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６．３（０．２７ｇ，７２．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

化合物１６．４の合成。化合物を、１６．３および４．１から、実施例７に記載される手順を使用して調製した。

【0282】

化合物Ｉ−１６の合成。化合物を、１６．４から、実施例７に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０４．５６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６４−９．６３ （ｄ，１Ｈ）， ９．２２ （ｓ，１Ｈ）， ８．２９ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．６０−６．５９ （ｄ，１Ｈ）， ４．５４ （ｓ，２Ｈ）， ３−２．９４ （ｍ，１Ｈ）， １．８８−１．８４ （ｍ，２Ｈ）， １．７６−１．６６ （ｍ，２Ｈ）。

【0283】

実施例５５。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−５５の合成

【化27】

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【0284】

化合物５４．１の合成。３．１（０．３０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＥＤＣＩ（０．９６ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてこれに、ピロリジン（０．１９ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を一晩撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、そしてＥｔＯＡｃを用いた。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５４．１（０．１２ｇ，２７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0285】

化合物５４．２の合成。４．１（０．１３ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中の混合物に、１．２（０．０５０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１１６ｇ，１．８３９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３１ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３９ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１２０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５４．２（０．０５０ｇ，２１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１７． ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

化合物Ｉ−５４の合成。化合物５４．２（０．０６ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５４（０．０２０ｇ，６０．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６６−９．６７ （ｄ，１Ｈ）， ８．４５ （ｄ，１Ｈ）， ７．８２−７．８３ （ｍ，１Ｈ）， ７．６９−７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ，１Ｈ）， ４．６３−４．６５ （ｓ，２Ｈ）， ４．０４−４．０７ （ｔ，２Ｈ）， ３．６５−３．６８ （ｔ，２Ｈ）， １．９８−２．０８ （ｍ，５Ｈ）。

【0287】

実施例５６。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−５６の合成

【化28】

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【0288】

化合物５６．１の合成。１．１（０．３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の溶液に、１，５−ジクロロペンタン−３−オン（０．２９５ｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．４４７ｇ，３．４６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内１２０℃で２時間維持した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５６．１（０．２ｇ，４５．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0289】

化合物５６．２の合成。ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の５６．２（０．２ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）に、０℃でＮａＢＨ_４（０．１５ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な５６．２（０．１５ｇ，７４．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0290】

化合物５６．３の合成。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１５ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、５６．２（０．１５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、その後、１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応物を５０ｐｓｉのＨ_２ガス下で６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５６．３（０．０５１ｇ，５２．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0291】

化合物５６．４の合成。４．１（０．１４０ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中の混合物に、５６．３（０．０５５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１２９ｇ，０．９３６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３４ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４３ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６．４（０．０８０ｇ，４１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0292】

化合物Ｉ−５６の合成。化合物１．４（０．０８０ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５６（０．０３０ｇ，６６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨＺ）： ９．７１−９．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．２９−８．２８ （ｄ，１Ｈ）， ７．８０−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．６３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２８ （ｓ，１Ｈ）， ４．５６ （ｓ，２Ｈ）， ３．８４−３．７７ （ｍ，３Ｈ）， ３．０９−３．０１ （ｍ，３Ｈ）， １．９７−１．９３ （ｍ，２Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ，２Ｈ）。

【0293】

実施例５７。３−フルオロ−２−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−５７の合成

【化29】

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【0294】

化合物５７．２の合成。５７．１（１．０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．１８０ｇ，７．７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして２−ヨードプロパンを撹拌しながら室温で１６時間で滴下により添加した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して５７．２（０．３９ｇ，３２％）を得た。粗製化合物をいかなる精製もせずに次の工程に使用した。

【0295】

化合物５７．３の合成。４．１（０．４６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍｌ）および水（２．５ｍＬ）中の混合物に、５７．２（０．３６５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．４９２ｇ，３．５６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）_４（０．０６８ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で１時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７．３（０．２１ｇ，３８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0296】

化合物Ｉ−５７の合成。化合物を、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。（０．０９８ｇ，６０．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６２．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，２Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ，３Ｈ）， ４．６４−４．５８ （ｍ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， １．４８−１．４６ （ｄ，６Ｈ）。

【0297】

実施例５８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−５８の合成

【化30】

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【0298】

化合物５８．１（０．０２５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５８（０．０１５ｇ，８３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６９−９．６８ （ｄ，１Ｈ）， ９．２０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９２ （ｄ，１Ｈ）， ７．６４−７．６０ （ｍ，１Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ，２Ｈ）， ６．６６−６．６５ （ｍ，１Ｈ）， ４．５４ （ｍ，２Ｈ）。

【0299】

実施例５９。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−５９の合成

【化31】

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【化32】

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【0300】

化合物５９．２の合成。５６．１．（０．２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびモルホリン（０．１６１ｇ，１．８５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２圧力下で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製の５９．２（０．１９ｇ，７３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0301】

化合物５９．３の合成。５９．２．（０．１９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５９．３を得た。（０．０７ｇ，５１．１％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0302】

化合物５９．４の合成。化合物５９．４を、化合物５９．３および４．１から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。

【0303】

化合物Ｉ−５９の合成。化合物Ｉ−５９を、化合物５９．４から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８９−３．８６ （ｍ，２Ｈ）， ３．５６ （ｓ，４Ｈ）， ２．８３−２．７５ （ｔ，２Ｈ）， ２．５０−２．４５ （ｍ，４Ｈ）， １．８２−１．８０ （ｍ，２Ｈ）， １．４６−１．４０ （ｍ，２Ｈ）。

【0304】

実施例６０。２−（４−（３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−６０の合成

【化33】

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【0305】

化合物６０．２の合成。６０．１（０．１４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびアミノアルコール（０．２０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の混合物に、ＺｎＣｌ_２（０．０４１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして９５℃でマイクロ波照射下で４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６０．２（０．１０ｇ，４１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0306】

化合物６０．３の合成。４．１（０．１５ｇ，０．３８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中の混合物に、６０．２（０．０５８ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３３ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３５ｇ，０．０３８７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４５ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、次いで再度５分間脱気した。この反応物を１２０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０．３（０．０７０ｇ，５３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１７．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0307】

化合物Ｉ−６０の合成。化合物６０．３（０．０７０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６０（０．０２６ｇ，５３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１７．４４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨＺ）： ９．７０−９．７１ （ｄ，１Ｈ）， ９．３３ （ｓ，１Ｈ）， ８．３０ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９４ （ｍ，１Ｈ）， ７．７８−７．８５ （ｍ，２Ｈ）， ７．０１−７．０２ （ｄ，１Ｈ）， ４．５９ （ｓ，２Ｈ）， ４．１２ （ｓ，２Ｈ）， １．１３ （ｓ，６Ｈ）。

【0308】

実施例６１。３−フルオロ−２−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６１の合成

【化34】

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【0309】

化合物Ｉ−６１を、６１．１および４．１から、実施例５７に記載される手順を使用して調製した。（０．０３５ｇ，４４．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６２．２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．９１ （ｓ，１Ｈ）， ８．５３ （ｓ，１Ｈ）， ８．０９ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ４．５８−４．５５ （ｍ，１Ｈ）， ４．４６ （ｓ，２Ｈ）， １．４８−１．４６ （ｄ，６Ｈ）。

【0310】

実施例６２。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６２の合成

【化35】

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【化36】

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【0311】

化合物６２．２の合成。６２．１（０．７５ｇ，２．９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．０５ｇ，８．８０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。この反応が完了したら、反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ溶液を使用してクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２．２（０．３５ｇ，４３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0312】

化合物６２．３の合成。６２．２（０．３５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に。２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．７５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２ガス下で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２．２を得た。（０．２ｇ，８６．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0313】

化合物６２．４の合成。化合物６２．４を、化合物４．１および６２．３から、実施例５６の手順を使用して調製した。

【0314】

化合物Ｉ−６２の合成。化合物Ｉ−６２を、化合物６２．４から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４−６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ，３Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ，１Ｈ）， ３．１１ （ｓ，２Ｈ）， １．７８−１．７７ （ｍ，１Ｈ）， １．５２ （ｓ，３Ｈ）， １．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0315】

実施例６３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６３の合成

【化37】

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【0316】

化合物６３．２の合成。６３．１（１．０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および酢酸（５ｍｌ）の混合物に、クロロアセトアルデヒド（１．６ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を０℃で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６３．２を得た。（０．２ｇ，１１．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0317】

化合物６３．３の合成。６３．２（０．１ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のモルホリン（１ｍＬ）中の溶液を１００℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６３．３（０．０６５ｇ，４８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0318】

化合物６３．４の合成。化合物を、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。

【0319】

化合物Ｉ−６３の合成。化合物を、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。（０．０２５ｇ，５６．８１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３（ｄ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１１−６．０４ （ｍ，２Ｈ）， ４．４８ （ｄ，２Ｈ）， ３．５５ （ｔ，４Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ，２Ｈ）， ２．５１−２．３３ （ｍ，６Ｈ）。

【0320】

実施例６４。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６４の合成

【化38】

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【0321】

化合物６４．１の合成。１．１（０．３５ｇ，２．０２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（０．０８９ｇ，２．２２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてブロモ酢酸エチル（０．３７ｇ，２．２２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を同じ温度で添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６４．１（０．３０ｇ，６０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0322】

化合物６４．２の合成。６４．１（０．３０ｇ，１．１５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３ｍＬ，３．４７４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を−７８℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６４．２（０．２ｇ，７９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0323】

化合物６４．３の合成。６４．２．（０．２０ｇ，０．６２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に。２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．２５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を反応物に添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２下で２０時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６４．３（０．０２５ｇ，２１．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２８．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0324】

化合物６４．４の合成。４．１（０．０８０ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）中の混合物に、６４．３（０．０２３ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１９ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２４ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６４．４（０．０４３ｇ，４３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0325】

化合物Ｉ−６４の合成。化合物１．４（０．０４０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．２ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６４（０．０２０ｇ，６３．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７９．５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） ： ９．７２ （ｄ，１Ｈ）， ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１２ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８１−７．７７ （ｍ，２Ｈ）， ６．０３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４７ （ｓ，２Ｈ）， ３．５６−３．５３ （ｔ，２Ｈ）， ３．２５−３．２２ （ｔ，２Ｈ）。

【0326】

実施例６５。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６５の合成

【化39】

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【化40】

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【0327】

化合物６５．２の合成。６５．１（１５ｇ，１７８．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ_２（２８．６ｇ，１７８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を０℃で滴下により２０分間かけて添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の６５．２（１４．４ｇ，４９．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６３．９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製化合物６５．２をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0328】

化合物６５．３の合成。６５．２（１４．４ｇ，８８．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）に、水中４０％のＨＢｒ（４５ｍＬ）を５０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の６５．３（１１．７ｇ，５４．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４１．８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0329】

化合物６２．１の合成。６５．３（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、１．１（１．５６ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ，１４．４４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波内で９０℃で１時間加熱した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２．１（０．６ｇ，４１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0330】

化合物６５．４の合成。６２．１（０．６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、水素化器内でＰｄ（ＯＨ）_２（０．０５ｇ）、１ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を水素下（５０ｐｓｉ）室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、そして得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５．４（０．１７ｇ，４３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８．１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0331】

化合物６５．５の合成。化合物を、４．１および６５．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0332】

化合物Ｉ−６５の合成。化合物を、６５．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３５−６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．８６−４．８５ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６２−３．５３ （ｍ，２Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ，１Ｈ）， ２．６８−２．６５ （ｍ，１Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ，１Ｈ）， １．３５−１．２９ （ｍ，１Ｈ）。

【0333】

実施例６６。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６６の合成

【化41】

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【化42】

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【0334】

化合物６６．１の合成。５６．１（０．３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ピロリジン（０．０９１ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素圧力下で室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６６．１を得た。（０．２２ｇ，６０．３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１１．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

化合物６６．２の合成。６６．２（０．２ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ_２下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２を得た。（０．１２ｇ，７６．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0336】

化合物６６．３の合成。化合物を、４．１および６６．２から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0337】

化合物Ｉ−６６の合成。化合物を、６６．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２３ｇ，４４．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７２．６１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３−９．７２ （ｄ，１Ｈ）， ８．２９ （ｓ，１Ｈ）， ７．８１−７．７９ （ｍ，１Ｈ）， ７．７６−７．６４ （ｍ，２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ，２Ｈ）， ４．１２−４．０９ （ｍ，２Ｈ）， ３．３６ （ｍ，３Ｈ）， ３．００−２．９４ （ｍ，２Ｈ）， ２．２１−２．１７ （ｍ，２Ｈ）， ２．０ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．８２−１．７３ （ｍ，３Ｈ）。

【0338】

実施例６７。２−（４−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−６７の合成

【化43】

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【0339】

化合物６７．１の合成。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ_３（０．９１１ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６７．１（０．４ｇ，４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0340】

化合物６７．２の合成。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、化合物６７．１（０．４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、その後、１ＮのＨＣｌ（触媒）を水素化器内で添加し、５０ｐｓｉの水素圧力下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、６７．２（０．２２０ｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0341】

化合物６７．３の合成。６７．２のラセミ混合物（０．２２ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーを使用して分離して、６７．３（０．０７３ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0342】

化合物６７．４の合成。化合物６７．４を、６７．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0343】

化合物Ｉ−６７の合成。化合物Ｉ−６７を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．６１−９．６０ （ｄ，１Ｈ）， ８．２１ （ｓ，１Ｈ）， ７．８１−７．７９ （ｍ，１Ｈ）， ７．７６−７．６４ （ｍ， Ｈ）， ６．００ （ｓ，１Ｈ）， ４．５６ （ｓ，２Ｈ）， ２．８５ （ｓ，６Ｈ）， ２．４０−２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ，３Ｈ）， １．７３−１．６５ （ｍ，２Ｈ）， １．４３−１．３４ （ｍ，３Ｈ）。

【0344】

実施例６８。２−（４−（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル Ｉ−６８の合成

【化44】

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【0345】

化合物６８．２の合成。６８．１（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４２ｇ，３９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。６８．２。（０．３５ｇ，５０．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５７．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0346】

化合物６８．３の合成。６８．２（０．３５ｇ，０．９８１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０６ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６８．３（０．１６ｇ，６１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６７．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0347】

化合物６８．４の合成。化合物を、６８．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0348】

化合物Ｉ−６８の合成。化合物を、６８．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．３３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ，１Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｍ，１Ｈ）， １．８５−１．８２ （ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６８ （ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．４９ （ｍ，１Ｈ）， １．３７−１．３５ （ｍ，４Ｈ）。

【0349】

実施例６９。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−６９の合成

【化45】

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【0350】

化合物Ｉ−６９を、化合物Ｉ−６５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４−６．３３ （ｄ，１Ｈ）， ４．８４−４．８３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６２−３．５２ （ｍ，２Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ，１Ｈ）， ２．６８−２．６５ （ｍ，１Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ，１Ｈ）， １．３５−１．２９ （ｍ，１Ｈ）。

【0351】

実施例７０。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７０の合成

【化46】

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【0352】

化合物Ｉ−７０を、化合物Ｉ−６５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４−６．３３ （ｄ，１Ｈ）， ４．８４−４．８３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６２−３．５２ （ｍ，２Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ，１Ｈ）， ２．６８−２．６５ （ｍ，１Ｈ）， １．９１−１．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ，１Ｈ）， １．３５−１．２９ （ｍ，１Ｈ）。

【0353】

実施例７１。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７１の合成

【化47】

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【0354】

化合物Ｉ−７１を、化合物Ｉ−６２のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，３Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ，１Ｈ）， ３．１１（ｓ， ２Ｈ）， １．７８−１．７７ （ｍ，１Ｈ）， １．５２ （ｓ，３Ｈ）， １．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0355】

実施例７２。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７２の合成

【化48】

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【0356】

化合物Ｉ−７２を、化合物Ｉ−６２のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，３Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ，１Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８−１．７７ （ｍ，１Ｈ）， １．５２ （ｓ，３Ｈ）， １．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0357】

実施例７３。（Ｒ）−２−（４−（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−７３の合成

【化49】

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【0358】

化合物Ｉ−７３を、化合物Ｉ−６８のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７（ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ， １Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．１７−６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８０−５．７５ （ｍ，２Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ，４Ｈ）， ３．４８−３．４５ （ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０８ （ｓ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，２Ｈ）。

【0359】

実施例７４。（Ｓ）−２−（４−（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−７４の合成

【化50】

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【0360】

化合物Ｉ−６８を、化合物Ｉ−６８のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７（ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２（ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．１７−６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８０−５．７５ （ｍ，２Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ，４Ｈ）， ３．４８−３．４５ （ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０８ （ｓ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，２Ｈ）。
実施例７５。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７５の合成

【化51】

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【0361】

化合物７５．２の合成。化合物７５．１（０．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（０．０９５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を水素化器内で添加し、１００ｐｓｉの水素圧力下で８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して物質を得、これをＤＣＭで希釈し、そしてメタノール性アンモニアで塩基性にした。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５．２（０．４ｇ，７７．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２４．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0362】

化合物７５．３の合成。化合物７５．３を、化合物７５．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0363】

化合物Ｉ−７５の合成。化合物Ｉ−７５を、化合物７５．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７５．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．５３ （ｓ，１Ｈ）， ９．０３ （ｓ，１Ｈ）， ８．０４ （ｓ，１Ｈ）， ７．９０−７．８８ （ｍ，１Ｈ）， ７．７９−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．４０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４５ （ｓ，２Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ，２Ｈ）， ２．６７−２．６１ （ｍ，２Ｈ）， １．７９ （ｂｒ，２Ｈ）。

【0364】

実施例７６。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７６の合成

【化52】

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【0365】

化合物８７．１の合成。１．１（２ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジブロモブタン−２−オール（３ｇ，１２．６６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応物を９０℃でマイクロ波内で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、８７．１（２．０ｇ，７１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４４．１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0366】

化合物７６．１の合成 ８７．１（２ｇ，８．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を水素化器内で、水素下（５０ｐｓｉ）室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、７６．１（０．６５ｇ，５１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５４．０９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0367】

化合物７６．２の合成 化合物を、７６．１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0368】

化合物Ｉ−７６の合成。化合物を、７６．２から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２４−７．９０４ （ｄ，１Ｈ）， ７．８１−７．７７ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４ （ｄ，１Ｈ）， ４．９４−４．９３ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６ （ｓ，１Ｈ）， ３．４８−３．４１ （ｍ，３Ｈ）， ３．２３−３．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．０９ （ｓ，１Ｈ）， ２．０１−１．９９ （ｓ，１Ｈ）， １．８７−１．８５ （ｍ，１Ｈ）。

【0369】

実施例７７。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７７の合成

【化53】

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【0370】

化合物７７．２の合成。７７．２（０．１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、（ＢＯＣ）_２Ｏ（０．２１２ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７．２（０．１０５ｇ，５７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２４．１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0371】

化合物７７．３の合成。化合物を、７７．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0372】

化合物Ｉ−７７の合成。化合物を、７７．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７５．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．１６ （ｓ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．２ （ｓ，１Ｈ）， ７．９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ５．２７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４７ （ｍ，２Ｈ）， ３．０７ （ｍ，２Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， １．８７−１．８６ （ｍ，２Ｈ）。

【0373】

実施例７８。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７８の合成

【化54】

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【0374】

化合物Ｉ−７８を、化合物Ｉ−７６のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４−６．１３ （ｄ，１Ｈ）， ４．９５−４．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６ （ｓ，１Ｈ）， ３．４７−３．４４ （ｍ，３Ｈ）， ３．２３−３．２ （ｍ，１Ｈ）， ２．０９ （ｓ，１Ｈ）， ２．０１−１．９９ （ｓ，１Ｈ）， １．８７−１．８５ （ｍ，１Ｈ）。

【0375】

実施例７９。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−７９の合成

【化55】

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【0376】

化合物Ｉ−７９を、化合物Ｉ−７６のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４−６．１３ （ｄ， １Ｈ）， ４．９５−４．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６ （ｓ，１Ｈ）， ３．４７−３．４４ （ｍ，３Ｈ）， ３．２３−３．２ （ｍ，１Ｈ）， ２．０９ （ｓ，１Ｈ）， ２．０１−１．９９ （ｓ，１Ｈ）， １．８７−１．８５ （ｍ，１Ｈ）。

【0377】

実施例８０。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８０の合成

【化56】

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【0378】

化合物８０．１の合成。６２．１（２．０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（５．５６ｇ，３９．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）およびＴＢＡＦ（０．２０４ｇ，０．７８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０．１（２．１ｇ，６７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0379】

化合物８０．２の合成。８０．１（２．０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０．ｏｍＬ）中の溶液に。Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．４ｇ）および１．０ ＮＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２下で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０．２を得た。（０．３２ｇ，２７．１１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0380】

化合物８０．３および８０．４の合成。化合物を、８０．２のキラル精製によって調製した。

【0381】

化合物８０．５の合成。化合物８０．５を、化合物８０．２および４．１．から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。

【0382】

化合物Ｉ−８０の合成。化合物を、８０．５から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３８ （ｄ，１Ｈ）， ６．０２ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５ （ｄ，１Ｈ）， ３．７５ （ｄ，１Ｈ）， ３．０８ （ｄ，１Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．９０−１．７９ （ｍ，２Ｈ）， １．７３−１．７０ （ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．６０ （ｍ，１Ｈ）。

【0383】

実施例８１。３−フルオロ−２−（４−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８１の合成

【化57】

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【0384】

化合物８１．２の合成。ｎ−ブチルリチウム（３．９ｍＬ，１．１ｅｑ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の８１．１（１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を−７８℃で添加した。この混合物に１，２−ジメチルジスルファン（０．６ｍＬ，１．５ｅｑ）を添加し、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．２（１，０ｇ，７９．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0385】

化合物８１．３の合成。８１．２（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のアセトン（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（０．７６ｇ，９．０４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）、オキソン（２．７７ｇ，４．５２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８１．３（０．２５ｇ，５４．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0386】

化合物８１．４の合成。化合物１．３（０．１３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の８１．４を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。（０．０７ｇ，９３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0387】

化合物８１．５の合成。化合物を、８１．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0388】

化合物Ｉ−８１の合成。（０．０１８ｇ，３４．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６−９．５９ （ｄ，１Ｈ）， ９．３６ （ｓ．１Ｈ）， ８．３２ （ｍ，１Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８６−７．７９ （ｍ，２Ｈ）， ７．１８−１．１７ （ｄ，１Ｈ）， ４．６１ （ｓ，２Ｈ）， ３．４ （ｓ，３Ｈ）。

【0389】

実施例８２。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８２の合成

【化58】

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【0390】

化合物８２．１の合成。１．１（１．０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の２−プロパノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、２−（クロロメチル）オキシラン（０．７ｇ，７．５１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８２．１（０．８ｇ，６０．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0391】

化合物８２．２の合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８２．１（０．８ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５３ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７ｇ，５．２４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な８２．２（０．４５ｇ，４４．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0392】

化合物８２．３の合成。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２５ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、化合物８２．２（０．４５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、その後、１ＮのＨＣｌ（触媒）を水素化器内で添加し、そして水素圧力下（１ａｔｍ）で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８２．３（０．２１ｇ，％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0393】

化合物８２．４の合成。化合物８２．４を、化合物８２．３および４．１から、実施例６４からの手順を使用して調製した。

【0394】

化合物Ｉ−８２の合成。化合物Ｉ−８２を、化合物８２．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ７．８４−７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４−７．６３ （ｍ，２Ｈ）， ７．５２ （ｓ，１Ｈ）， ７．２６ （ｓ，１Ｈ）， ５．６５ （ｓ，１Ｈ）， ５．４３ （ｓ，１Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．４１ （ｍ，１Ｈ）， ３．７４−３．５２ （ｍ，４Ｈ）， ３．４５−３．３９ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．３２ （ｍ，２Ｈ）， ３．２２ （ｓ，３Ｈ）。

【0395】

実施例８３。２−（４−（３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−８３の合成

【化59】

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【0396】

化合物８３．２の合成。８３．１（１０．０ｇ，９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の濃ＨＣｌ（５２ｍＬ）中の冷混合物に、０℃でアジ化ナトリウム（１１ｇ，１６７ｍｍｏｌ，１．６９ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、炭酸ナトリウムによりｐＨ＝９．０まで塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。８３．２。（４．０ｇ，３４．８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

化合物８３．３の合成。１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、８３．２（０．６８６ｇ，４．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０２７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８ｇ，５．８０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８３．３（０．１６ｇ，２０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0398】

化合物８３．４の合成。８３．２（０．１６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ １．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ボランジメチルスルフィド（０．２３ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８３．４（０．１ｇ，６５．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0399】

化合物８３．５の合成。８３．４（０．１ｇ，０．３８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．０３ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８３．５（０．０６ｇ，９２．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

化合物８３．６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0401】

化合物Ｉ−８３の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２０ｇ，４９．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．８９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７２ （ｍ，２Ｈ）， ６．３０−６．２９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３−３．７１ （ｍ，２Ｈ）， ３．５３−３．５８ （ｍ，６Ｈ）， １．９１−１．８６ （ｍ，２Ｈ）。

【0402】

実施例８４。２−（４−（３−（３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−８４の合成

【化60】

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【化61】

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【0403】

化合物８４．２の合成。８４．１（１０ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５５．５ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびＴＭＳＩ（３９．３ｇ，３６．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。８４．２。（１０．０ｇ，２７．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２００．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0404】

化合物８４．４の合成。８４．３（１０ｇ，６４．０，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ，６４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を室温で添加し、そして７２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の８４．４を得た。（１０ｇ，５７．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

化合物８４．５の合成。８４．４（７．７ｇ，２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）中の溶液に、トリフル酸無水物（６．０ｇ，２８ｍｍｏｌ，１．０２ｅｑ）およびピリジン（４．５ｇ，５７ｍｍｏｌ，２．０４ｅｑ）を０℃で９０分間で滴下により添加した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、純粋な８４．５（５．２ｇ，７２．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0406】

化合物８４．６の合成。８４．２（３．２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ）（６．８ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を−７８℃で１０分間で滴下により添加した。１０分後、８４．５（３．５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で３０分間で滴下により添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。１．５（３．７ｇ，８６．９５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１１．３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0407】

化合物８４．７の合成。１．５（３．２ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで４８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物を４０％の酢酸エチルおよびヘキサン中に溶出して、純粋にして、１．６を得た。（１．２ｇ，４１．２２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

化合物８４．８の合成。１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、１．６（０．１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ヨウ化銅（０．０２７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、炭酸カリウム（０．８ｇ，５．８０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈによってさらに精製し、その化合物を４０％の酢酸エチルおよびヘキサン中に溶出して、純粋な１．６（０．４ｇ，２１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0409】

化合物８４．９の合成。１．６（０．４ｇ，０．９１，１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に、ボランジメチルスルフィド（０．３５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物にメタノールを添加し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物を３０％の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して純粋にして、純粋な１．８を得た。（０．１６５ｇ，４２．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0410】

化合物８４．９１の合成。１．７（０．１６ｇ，０．３８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．０３ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出して純粋にして、１．８を得た。（０．１ｇ，７９．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0411】

化合物８４．９２の合成。この化合物を、８３．６と同じ方法によって調製した。

【0412】

化合物Ｉ−８４の合成。この化合物を、８４．９２をＴＦＡで処理してＢＯＣ基を除去し、Ｉ−８４を得ることによって調製した（０．０１１ｇ，４７．０８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８６．３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９８．４０％， キラルＨＰＬＣ純度： ９８．４１。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．７５−９．７４（ｄ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， １Ｈ），， ２．８３（ｔ， １Ｈ）， １．９７−１．９６（ｍ， ３Ｈ）， １．７０−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５８（ｍ， １Ｈ）。

【0413】

実施例８５。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８５の合成

【化62】

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【化63】

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【0414】

化合物８５．１の合成。１．１（２．５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、３−オキソペンタン二酸ジメチル（５ｇ，２８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびアセトアルデヒド（１．６ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）を−３０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてその化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出して、純粋な８５．１を得た。（０．９ｇ，１５．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４００．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0415】

化合物８５．２の合成。８５．１（０．９ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（２．８ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応が完了したら、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。８５．２（０．２８ｇ，３９．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８４．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0416】

化合物８５．３の合成。１．２（０．２８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、水中に移し、そしてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを精製して、８５．３を得た。（０．２５ｇ，８８．６８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0417】

化合物８５．４の合成。８５．３（０．２３ｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．０６ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５．４を得た。（０．１２ｇ，７６．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９６．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

化合物８５．５の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して合成した。

【0419】

化合物Ｉ−８５の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して合成した。（０．０３ｇ，４５．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．７１（ｄ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２（ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．８４（ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５０（ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．９２ （ｍ， １Ｈ），１．７９−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．６０（ｍ， １Ｈ）， １．３４（ｄ， ３Ｈ）， １．０３（ｄ， ３Ｈ）。

【0420】

実施例８６。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８６の合成

【化64】

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【0421】

化合物６２．１の合成。１．１（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＡ（７ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）および１，５−ジブロモペンタン−２−オン（１．６ｇ，６．３６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内１００℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８６．１を得た。（１ｇ，６８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0422】

化合物８６．２の合成。（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物に、ＫＨＭＤＳ溶液（２５ｍｌ，１１．７５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして８６．１（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加した。この反応が完了したら、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液中に移し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８６．２（０．４ｇ，３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0423】

化合物８６．３の合成。８６．２（０．４ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．１４ｇ，３６．８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、その後、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８６．３（０．３５ｇ，８７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

化合物８６．４の合成。８６．３（０．２５ｇ，９２．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（１５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１３ｇ）および１．０ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで４８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（０．１ｇ，６０．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0425】

化合物８６．５の合成。化合物８６．５を、化合物８６．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0426】

化合物８６．６の合成。化合物８６．６を、８６．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0427】

化合物Ｉ−８６の合成。８６．６（０．０６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−８６（０．０２２ｇ，４４．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．６９−９．６８ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．８０−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．６３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２２−６．２１ （ｄ，１Ｈ） ３．９８−３．９４ （ｍ，１Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．５３−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８４ （ｍ，１Ｈ）， ２．６８−２．６２ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．７６ （ｍ，３Ｈ）， １．６７−１．６０ （ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．１６ （ｍ，３Ｈ）。

【0428】

実施例８７。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８７の合成

【化65】

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【化66】

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【0429】

化合物８７．１の合成。１．１（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１，４−ジブロモブタン−２−オール（３ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＤＭＡ（１０．０ｍｌ）中の溶液、反応混合物をマイクロ波内１００℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８７．１を得た。（１．２ｇ，４２．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0430】

化合物８７．２の合成。８７．１（０．９ｇ，３７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（２．２４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，６ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．７６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液中に移し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、８７．２を得た。（０．５ｇ，５０．５０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0431】

化合物８７．３の合成。８７．２（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＩ（ＴＨＦ中３Ｍ）（１．３８ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で３６℃で濃縮して、８７．３（０．４ｇ，７８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0432】

化合物８７．４の合成。８７．２（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．２ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素圧力下で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８７．４を得た。（０．１６ｇ，６１．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0433】

化合物８７．５の合成。化合物８７．５を、化合物８７．４のキラル分離によって調製した。

【0434】

化合物８７．６の合成。化合物８７．６を、化合物８７．４のキラル分離によって調製した。

【0435】

化合物８７．５の合成。化合物８７．７を、化合物８７．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0436】

化合物Ｉ−８７の合成。化合物Ｉ−８７を、化合物８７．７から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２−６．１１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．４９−３．３８ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．２２ （ｍ，２Ｈ）， １．８９−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．３２−１．３１ （ｄ， Ｈ）。

【0437】

実施例８８。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８８の合成

【化67】

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【0438】

化合物Ｉ−８８を、化合物８０．３および４．１から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３８ （ｄ，１Ｈ）， ６．０２ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５ （ｄ，１Ｈ）， ３．７５ （ｄ，１Ｈ）， ３．０８ （ｄ，１Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．９０−１．７９ （ｍ，２Ｈ）， １．７３−１．７０ （ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．６０ （ｍ，１Ｈ）。

【0439】

実施例８９。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−８９の合成

【化68】

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【0440】

化合物Ｉ−８９を、化合物８０．４および４．１から、実施例５６に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３８ （ｄ，１Ｈ）， ６．０２ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５ （ｄ，１Ｈ）， ３．７５ （ｄ，１Ｈ）， ３．０８ （ｄ，１Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．９０−１．７９ （ｍ，２Ｈ）， １．７３−１．７０ （ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．６０ （ｍ，１Ｈ）。

【0441】

実施例９０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−９０の合成

【化69】

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【化70】

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【0442】

化合物９０．２の合成。ｎａＯＨ（１５．２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の水（２５０ｍＬ）中の溶液に、９０．１（４０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１０℃で添加した。これに４−メトキシベンズアルデヒド（９２．１ｇ，０．７６１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加し、そして３０分間撹拌した。これにＮａＢＨ_４（７．９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，０．５５ｅｑ）を少しずつ、２０分間で０℃で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、そして水性物質を２ＮのＨＣｌによってＰｈ＝４．５に酸性にした。析出した固体を濾過し、そしてＥｔ_２Ｏで洗浄して、９０．２（２５．０ｇ，２９．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

化合物９０．３の合成。ＮａＯＨ（５．５４ｇ，１３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の水（３００ｍＬ）中の溶液に、９０．２（２４ｇ，１０６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。これにクロロアセチルクロリド（２４ｇ，２１３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を滴下により、２０分間かけて添加した。この混合物に水性ＮａＯＨを添加して、ｐＨ＝１２を維持した。この反応塊を４５℃で４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を０℃まで冷却し、そして希ＨＣｌでＰｈ＝４まで酸性にした。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製の９０．３を得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。（粗製Ｗｔ，：１８．０ｇ，６３．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0444】

化合物９０．４の合成。９０．３（１８ｇ，６７．９２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のアセトン（５００ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（１７．４ｍｍｏｌ，４２３．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４３ｇ，３３９．６ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０．４（８．０ｇ，３３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

化合物９０．５の合成。９０．４（８．０ｇ，２２．５３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）中の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（６２ｇ，１１２．６７ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を０℃で１時間で添加した。この反応物にＤＩＰＥＡを添加してＰｈ＝７に調整し、そして室温で一晩撹拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、９０．５（２．０ｇ，３７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0446】

化合物９０．６の合成。９０．５（２ｇ，８．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．９７ｇ，１２．６５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＣｕＩ（１．６２ｇ，８．５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３４ｇ，１７．０２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０．６（０．７ｇ，２１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９２．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0447】

化合物９０．７の合成。ＬＡＨ（０．２２６ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）のＴＨ（５ｍＬ）中の懸濁物に、９０．６ ０．７ｇ，１．７８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１８時間加熱還流させた。この反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、そしてＮａ_２ＳＯ_４中でクエンチした。この粗製混合物をセライトで濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、９０．７（０．１０８ｇ，２２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0448】

化合物９０．８の合成。９０．７（０．１０８ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に。２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）３０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０．８を得た。（０．０４８ｇ，６６．３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0449】

化合物９０．９の合成。化合物を、９０．８から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0450】

化合物Ｉ−９０の合成。化合物を、９０．９から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．０５ （ｓ，１Ｈ）， ８．０１ （ｓ，１Ｈ）， ７．６２０−７．５８ （ｍ，１Ｈ）， ７．３−７．２６ （ｍ，２Ｈ）， ６．２９−６．２８ （ｄ，１Ｈ）， ４．７９−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ，２Ｈ）， ４−３．９７ （ｓ，１Ｈ）， ３．８４−３．８２ （ｍ，１Ｈ）， ３．７５−３．７１ （ｍ，１Ｈ）， ３．５９−３．４６ （ｍ，５Ｈ）， ３．１４−３．０９ （ｍ，１Ｈ）。

【0451】

実施例９１。１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸，Ｉ−９１の合成

【化71】

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【0452】

化合物９１．１の合成。化合物８６．５（０．０８ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｇ，０．９０ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）およびＤＭＳＯ（０．１１７ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を添加し、その後、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．０７２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を少しずつ添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９１．１（０．０８ｇ，９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0453】

化合物９１．２の合成。９１．１（０．０８０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のｔ−ブチルアルコール（１．０ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．３ｍｌ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．０３０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を添加し、その後、リン酸二水素ナトリウム（２０％ｗ／ｖ，０．３ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質９１．２（０．０４８ｇ，５８．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0454】

化合物Ｉ−９１の合成。化合物Ｉ−９１を、化合物９１．２から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： １２．３８ （ｓ，１Ｈ）， ９．７５−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３８−６．３７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．６８−３．６５ （ｍ，１Ｈ）， ３．０４−２．８８ （ｍ，３Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ，１Ｈ）， １．５５ （ｓ，２Ｈ）。

【0455】

実施例９２。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９２の合成

【化72】

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【0456】

化合物Ｉ−９２を、化合物８７．５および９２．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２−６．１１ （ｄ，１Ｈ）， ４．７８ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８（ｓ， ２Ｈ）， ３．４９−３．３８ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．２２ （ｍ，２Ｈ）， １．８９−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．３２−１．３１ （ｄ，３Ｈ）。

【0457】

実施例９３。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９３の合成

【化73】

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【0458】

化合物Ｉ−９３を、化合物８７．６および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２−６．１１ （ｄ，１Ｈ）， ４．７７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．４９−３．３８ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．２２ （ｍ，２Ｈ）， １．８８−１．８４ （ｍ，２Ｈ）， １．３２−１．３１ （ｄ，３Ｈ）。

【0459】

実施例９４。３−フルオロ−２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９４の合成

【化74】

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【0460】

化合物９４．２の合成。９４．１（１ｇ，６．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（１ｍ）（２４．６ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を硫酸ナトリウム十水和物中に移し、そしてセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４．２を得た。（０．５ｇ，７２．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１３．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0461】

化合物９４．３の合成。化合物を、９４．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0462】

化合物Ｉ−９４の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１１ｇ，５６．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨＺ）： ９．６３ （ｄ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．２８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．６９ （ｍ，２Ｈ）， ６．５５ （ｄ，１Ｈ）， ４．７４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５４ （ｓ，２Ｈ）， ３．７７３−３．６９ （ｍ，２Ｈ）， ２．８２−２．７９ （ｍ，２Ｈ）。

【0463】

実施例９５。１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル，Ｉ−９５の合成

【化75】

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【0464】

化合物９５．１の合成。９１．１（０．０７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の混合物に、Ｉ_２（０．０５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＮＨ_４ＯＨ（０．２ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５．１（０．０６ｇ，８６．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0465】

化合物Ｉ−９５の合成。化合物を、９５．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２５ｇ，５２．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７ （ｄ，１Ｈ）， ９．１４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２０ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．４４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．５９−３．５４ （ｍ，２Ｈ）， ３．３９−３．３７ （ｍ，１Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ，１Ｈ）， ３．１３−３．１０ （ｍ，１Ｈ）， １．８９−１．８４ （ｍ，２Ｈ）， １．７２−１．６９ （ｍ，１Ｈ）， １．６４−１．６２ （ｍ，１Ｈ）。

【0466】

実施例９６。３−フルオロ−２−（４−（３−（５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９６の合成

【化76】

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【0467】

化合物９６．２の合成。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１０．０ｇ，９５．６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（１９．３６ｇ，１９１．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の溶液に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。化合物９６．１を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、有機層を水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および１．０ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６．２（９．０ｇ，７２．９％）を得た。

【0468】

化合物９６．３の合成。９６．２（９．０ｇ，６９．７６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）中の混合物に。反応混合物を−７０℃でまで冷却し、そしてＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）（７２ｍｌ，７３．２５ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に移し、ジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９６．３（６．０ｇ，８８．３％）を得た。

【0469】

化合物９６．４の合成。９６．３（６．０ｇ，７１．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中の溶液に。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＢｒ_２（１１．４ｇ，７１．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。反応物を０℃で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを蒸留により精製して、純粋な９６．４（１．０ｇ，１０％）を得た。

【0470】

化合物９６．５の合成。９６．４（１．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）中の溶液に、水中のＨＢｒ（水中４７％）（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、９６．５を得た。（１．０ｇ，６８．９６％）。

【0471】

化合物９６．６の合成。９６．５（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１．１（０．６７ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＡ（６．０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１００℃でマイクロ波内で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６．６（０．７ｇ，６７．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６９．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0472】

化合物９６．７の合成。９６．６（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に。ＮａＢＨ_４（０．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＮＨ_４Ｃｌ中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６．７（０．７ｇ，９８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0473】

化合物９６．８の合成。９６．７（０．６５ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（ｃａｔ．）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２圧力下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６．８を得た。（０．２ｇ，４６．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0474】

化合物９６．９の合成。化合物９６．９を、化合物９６．８のキラル分離によって調製した（０．０５０ｇ）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ １８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0475】

化合物９６．９１の合成。化合物９６．９１を、化合物９６．８のキラル精製によって調製した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ １８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0476】

化合物９６．９２の合成。化合物９６．９２を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0477】

化合物Ｉ−９６の合成。化合物Ｉ−９６を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．７６ （ｍ，４Ｈ）， ６．３ （ｓ，１Ｈ）， ４．８５ （ｓ，１Ｈ）， ４．０８−４．０５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６７−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８２ （ｍ，２Ｈ）， １．６５−１．６２ （ｍ，４Ｈ）， １．０１−０．９９ （ｄ，３Ｈ）。

【0478】

実施例９７。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９７の合成

【化77】

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【0479】

化合物Ｉ−９７を、化合物Ｉ−８６のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．６９−９．６８ （ｄ，１Ｈ）， ８．２８ （ｓ，１Ｈ）， ７．７９−７．７２ （ｍ，１Ｈ）， ７．７１−７．６２ （ｍ，２Ｈ）， ６．２３−６．２２ （ｄ，１Ｈ） ３．９８−３．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．８３−３．８０ （ｍ，１Ｈ）， ３．５３−３．４３ （ｍ，２Ｈ）， ２．９１−２．８５ （ｍ，１Ｈ）， ２．６８−２．６２ （ｍ，１Ｈ）， １．８５−１．７６ （ｍ，３Ｈ）， １．７０−１．６４ （ｍ，１Ｈ）， １．２３−１．１７ （ｍ，３Ｈ）。

【0480】

実施例９８。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９８の合成

【化78】

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【0481】

化合物Ｉ−９８を、化合物Ｉ−８６のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．６９−９．６８ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ，１Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｍ，２Ｈ）， ６．２３−６．２２ （ｄ，１Ｈ） ３．９８−３．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．５３−３．４３ （ｍ，２Ｈ）， ２．９０−２．８４ （ｍ，１Ｈ）， ２．６８−２．６４ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．７６ （ｍ，３Ｈ）， １．７１−１．６０ （ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．１７ （ｍ，３Ｈ）。

【0482】

実施例９９。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−９９の合成

【化79】

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【化80】

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【0483】

９９．２の合成。９９．１（５．０ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。これにＭｓＣｌ（２．８９ｇ，２５．３５ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応が完了したら、反応をＤＣＭでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．２（５．０ｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0484】

９９．３の合成。Ｋ_２ＣＯ_３（３．６３ｇ，２６．３１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物に、エタンチオールＳ−酸（１．９９ｇ，２６．３１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。これに９９．２（５ｇ，１７．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで６時間加熱した。完了したら、この反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．３（２．１ｇ，４８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0485】

９９．４の合成。９９．３（２．１ｇ，７．９２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）中の溶液に通して、０℃でＣｌ_２ガスを１時間吹き込んだ。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．４（１．４ｇ，２９．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９１．０１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0486】

９９．５の合成。１．１（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中の溶液に、ビス（２−クロロエチル）アミン（５．１ｇ，２８．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１１．１５ｇ，８６．４３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。得られた混合物を９０℃でマイクロ波内で２時間加熱した。完了したら、この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．５（０．５ｇ，４．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0487】

９９．６の合成。９９．５（０．５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５２１ｇ，５．１６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を０℃で添加した。これに９９．４（０．７１６ｇ，２．４７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．６（０．４５ｇ，６０．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0488】

９９．７の合成。９９．６（０．４５ｇ，０．９０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｏＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を水素化器内で、水素下（５０ｐｓｉ）室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．７（０．２ｇ，５５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0489】

９９．８の合成。９９．７（０．３ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．２５ｇ，８．３１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）、ＮａＣＮＢＨ_３（０．０６ｇ，０．９１４１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を０℃で添加した。得られた反応塊を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を酢酸エチルでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．８（０．１８ｇ，５７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0490】

９９．９の合成。９９．８（０．１８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を水素化器内で、水素下（５０ｐｓｉ）室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９９．９（０．０４４ｇ，３２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0491】

９９．９１の合成。化合物を、９９．９および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0492】

Ｉ−９９の合成。化合物を、９９．９１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３７．１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．８５−７．８３ （ｄ，１Ｈ）， ７．７３−７．７１ （ｍ，２Ｈ）， ７．５１ （ｓ，１Ｈ）， ６．９９ （ｓ，１Ｈ）， ６．０７ （ｓ，１Ｈ）， ５．７５ （ｍ，２Ｈ）， ５．０４ （ｍ，２Ｈ）， ４．３ （ｍ，２Ｈ）， ３．２２−３．１４ （ｍ，４Ｈ）， ３．０９−３．０５ （ｍ，４Ｈ）。

【0493】

実施例１００。２−（４−（３−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１００の合成

【化81】

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【0494】

化合物１００．１の合成。１００．１（０．５３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のベンゼン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、エチレングリコール（０．８１７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）、ｐ−ＴｓＯＨ（０．０３７ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で９０℃で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００．１（０．４１ｇ，６５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0495】

化合物１００．２の合成。１００．１（０．４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に。２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００．２（０．１３ｇ，４７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0496】

化合物１００．３の合成。化合物を、１００．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0497】

化合物Ｉ−１００の合成。化合物を、１００．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｓ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１０ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ， １Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９２ （ｓ，４Ｈ）， ３．４４ （ｔ，２Ｈ）， ３．３９ （ｓ，２Ｈ）， ２．１０ （ｔ，２Ｈ）。

【0498】

実施例１０１。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１０１の合成

【化82】

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【0499】

化合物１０１．２の合成。１０１．１（４ｇ，３６．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０ｐｓｉのＨ_２下で５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１．１を得た。（２．８ｇ，６７．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0500】

化合物１０１．３の合成。１０１．２（２．４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の混合物を、密封チューブ内で１００℃で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１．３（２．５ｇ，７０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0501】

化合物１０１．４の合成。１０１．３（２．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１．４（０．９ｇ，５５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0502】

化合物１０１．５の合成。化合物を、１０１．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0503】

化合物Ｉ−１０１の合成。化合物を、１０１．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．１ｇ，３１．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．６５ （ｄ，１Ｈ）， ８．４８ （ｄ，１Ｈ）， ７．６９ （ｄ，１Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ，１Ｈ）， ７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ６．６８ （ｓ，１Ｈ）， ６．５４ （ｄ，１Ｈ）， ５．０７ （ｔ，１Ｈ）， ４．６６ （ｓ，２Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ，１Ｈ）， ３．９７−３．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３７−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．１７−２．０３ （ｍ，３Ｈ）。

【0504】

実施例１０２。２−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸，Ｉ−１０２の合成

【化83】

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【0505】

化合物１０２．１の合成。９４．３（０．４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（０．０６７ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．７ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ，６ｅｑ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（０．４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物１２０．１を得た。（０．１２ｇ，２９．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６４．６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。

【0506】

化合物１０２．２の合成。１２０．１（０．１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のｔ−ブタノール中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）およびリン酸水素二ナトリウム二水和物（１．５ｍＬ）を添加し、その後、２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２０．２を得た。（０．０２ｇ，１６．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７８．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0507】

化合物Ｉ−１０２の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１０ｇ，６３．２７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７８．１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．６２ （ｓ，１Ｈ）， ８．４２ （ｓ，１Ｈ）， ７．８２−７．８０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７６−７．６５ （ｍ，３Ｈ）， ６．５９ （ｓ，１Ｈ）， ４．６２ （ｓ，２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）。

【0508】

実施例１０３。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１０３の合成

【化84】

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【0509】

化合物Ｉ−１０３を、化合物Ｉ−１０１のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．６５ （ｄ，１Ｈ）， ８．４８ （ｄ，１Ｈ）， ７．６９ （ｄ，１Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ，１Ｈ）， ７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ６．６８ （ｓ，１Ｈ）， ６．５４ （ｄ，１Ｈ）， ５．０７ （ｔ，１Ｈ）， ４．６６ （ｓ，２Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ，１Ｈ）， ３．９７−３．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３７−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．１７−２．０３ （ｍ，３Ｈ）。

【0510】

実施例１０４。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１０４の合成

【化85】

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【0511】

化合物Ｉ−１０３を、化合物Ｉ−１０１のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．６５ （ｄ，１Ｈ）， ８．４８ （ｄ，１Ｈ）， ７．６９ （ｄ，１Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ，１Ｈ）， ７．５１−７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ６．６８ （ｓ，１Ｈ）， ６．５４ （ｄ，１Ｈ）， ５．０７ （ｔ，１Ｈ）， ４．６６ （ｓ，２Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ，１Ｈ）， ３．９７−３．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３７−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．１７−２．０３ （ｍ，３Ｈ）。

【0512】

実施例１０５。２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１０５の合成

【化86】

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【0513】

化合物１０５．２の合成。１０５．１（０．４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５０ｍＬのオートクレーブ内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．４５ｇ）、希ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。水素を５０ｐｓｉまでパージした。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。その母液をエバポレートして１０５．２（０．１５ｇ，５５．９％）を得た。粗製化合物をいかなる精製もせずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ １８４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0514】

化合物１０５．３の合成。化合物１０５．３を、１０５．２および４．１から、実施例６４に記載されるように調製した。

【0515】

化合物Ｉ−１０５の合成。化合物Ｉ−１０５を、１０５．３から、実施例６４に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７１−９．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．２９ （ｓ，１Ｈ）， ７．８−７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．７５−７．６４ （ｍ，２Ｈ）， ６．２５ （ｓ，１Ｈ）， ４．５４−４．１２ （ｓ，２Ｈ）， ３．９−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．８２−３．８ （ｍ，１Ｈ）， ３．５４−３．４５ （ｍ，３Ｈ）， ３．４３−３．４２ （ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ，１Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ，１Ｈ）。

【0516】

実施例１０６。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１０６の合成

【化87】

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【化88】

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【0517】

化合物１０６．１および１０６．２の合成。化合物を、化合物８５．３のキラル精製によって調製した。

【0518】

化合物１０６．３の合成。１０６．１（０．２４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．０６ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋にして、１０６．３（０．１０５ｇ，６９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0519】

化合物１０６．４の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0520】

化合物Ｉ−１０６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１５ｇ，４７．０９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７１（ｄ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ）， ６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．６９ （ｓ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．７８−３．７７ （ｂｓ，１Ｈ）， ３．５６−３．５２ （ｍ，２Ｈ）， １．９３−１．８９ （ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１ （ｍ，１Ｈ）， １．２６−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１３−１．１１ （ｄ，６Ｈ）。

【0521】

実施例１０７。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１０７の合成

【化89】

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【0522】

化合物Ｉ−１０７を、実施例１０６に記載される手順を使用して調製した。（０．０１７ｇ，５０．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７１ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３６ （ｄ，１Ｈ）， ４．６２−４．６０ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．９３ （ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８ （ｍ，１Ｈ）， １．６４−１．５７ （ｍ，１Ｈ）， １．３４ （ｄ，３Ｈ）， １．０３ （ｄ，３Ｈ）。

【0523】

実施例１０８。２−（４−（３−（（４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１０８の合成

【化90】

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【化91】

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【0524】

化合物１０８．１の合成。５６．１（２．６ｇ，１０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３４．０ｍＬ）中の溶液に、ＬＨＭＤＳ（２．５５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＩ（２．１７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１時間かけて滴下により添加した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０８．１（０．７８ｇ，２８．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0525】

化合物１０８．２の合成。１０８．１（０．７８０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１２．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（０．８６８ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加し、その後、Ｅｔ_３Ｎ（０．５８６ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣｌ（０．６２９ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下により添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０８．２（０．７８ｇ，７９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0526】

化合物１０８．３の合成。１０８．２（０．７８０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の混合物に、メタクロロ過安息香酸（０．７８６ｇ，４．５６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０８．３（０．６８ｇ，８５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0527】

化合物１０８．４の合成。ＮＨ_４ＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．７２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，８ｅｑ）のアセトン（５０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２．１５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ，１６ｅｑ）中の溶液に、１０８．３（０．６４０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。１０８．４（０．１５ｇ，２３．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0528】

化合物１０８．５の合成。１０８．４（０．１５０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に。２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０３ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０８．５を得た。（０．０９５ｇ，９３．１３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0529】

化合物１０８．６の合成。化合物を、１０８．５および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0530】

化合物Ｉ−１０８の合成。化合物を、１０８．６から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．７３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｄ，３Ｈ）， ３．５０−３．４８ （ｍ，１Ｈ）， ３．４１−３．３９ （ｍ，１Ｈ）， ３．１３−３．０８ （ｍ，１Ｈ）， ２．９１ （ｄ，１Ｈ）， １．９２−１．８７ （ｍ，１Ｈ）， １．４６−１．４２ （ｍ，１Ｈ）， １．０８ （ｓ，３Ｈ）。

【0531】

実施例１０９。２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１０９の合成

【化92】

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【0532】

化合物１０９．１の合成。１．１（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ １０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして３−ブロモプロパン−１−エン（１．１ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ）を滴下により添加し、室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９．１（１．２ｇ，８２．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0533】

化合物１０９．２の合成。１０９．１（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）−ジクロロルテニウム（０．１６２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９．２（０．２５ｇ，５６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0534】

化合物１０９．３の合成。ＯｓＯ_４触媒（水中２％）（０．０１ｅｑ）の水（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いでアセトン（２．０ｍｌ）中の１０９．２（０．１３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１０９．３（０．１５ｇ，５２．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0535】

化合物１０９．４の合成。１０９．３（０．１５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９．４（０．１ｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0536】

化合物１０９．５の合成。化合物１０９．５を、実施例６４に記載されるように調製した。

【0537】

化合物Ｉ−１０９の合成。化合物Ｉ−１０９を、実施例６４に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ， Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１３−６．１２ （ｄ，１Ｈ）， ４．９３ （ｓ，２Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４７ （ｍ，２Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ，２Ｈ）。

【0538】

実施例１１０。３−フルオロ−２−（４−（３−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１１０の合成

【化93】

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【化94】

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【0539】

化合物１１０．１の合成。５６．１（２．４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＥ（２５．０ｍｌ）中の溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０８ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．３１ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ，１．１２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．１（１．２ｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0540】

化合物１１０．２の合成。１１０．１（１．２ｇ，４．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬＨＭＤＳ（２．２０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，３．１ｅｑ）を−７８℃で添加し、その後、クロロギ酸エチル（１．９０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．２（１．２ｇ，６８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0541】

化合物１１０．３の合成。１１０．２（１．２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．１６７ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．３（１．０５ｇ，９２．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0542】

化合物１１０．４の合成。１１０．３（１．０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．４（１．０ｇ，６６．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0543】

化合物１１０．５の合成。１１０．４（１．０ｇ，２．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（０．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．５（０．５５ｇ，８８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0544】

化合物１１０．６の合成。１１０．５（０．５５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．３５ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）、ＮａＣＨＢＨ_３（０．１４６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＨＯＡｃ（０．５８２ｇ，９．７ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、１１０．６（０．２９５ｇ，５１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0545】

化合物１１０．７の合成。１１０．６（０．２９ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０６ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）２０ｐｓｉで１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．７を得た。（０．１９ｇ，９５．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0546】

化合物１１０．８の合成。化合物を、１１０．７および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0547】

化合物Ｉ−１１０の合成。化合物を、１１０．８から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ８．５８ （Ｓ，１Ｈ）， ７．８６ （ｄ，２Ｈ）， ７．７５−７．７０ （ｍ，２Ｈ）， ７．００ （ｓ，１Ｈ）， ６．５７ （ｓ，１Ｈ）， ４．６６ （ｓ，２Ｈ）， ３．６６ （ｔ，４Ｈ）， ３．２２ （ｓ，４Ｈ）， ２．１８ （ｓ，３Ｈ）， １．３８ （ｔ，４Ｈ）。

【0548】

実施例１１１。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−７，７−ｄ２）ベンゾニトリル，Ｉ−１１１の合成

【化95】

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【0549】

金属ナトリウム（０．０２６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を重水素化メタノール（２ｍＬ）中に０℃でゆっくりと添加し、そしてＩ−７１（０．０５０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の重水素化クロロホルム（１ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１１１（０．０３０ｇ，６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３３ （ｄ，１Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ，１Ｈ）， ３．２２−３．２０ （ｍ，１Ｈ）， ３．１１ （ｓ，２Ｈ）， １．７７−１．７５ （ｍ，１Ｈ）， １．５１−１４９ （ｍ，３Ｈ）， １．１３ （ｓ，３Ｈ）。

【0550】

実施例１１２。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１１２の合成

【化96】

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【0551】

化合物Ｉ−１１２を、化合物９６．９および１１２．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．４３ ［Ｍ＋Ｈ］^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．１１（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３２ （ｓ，１Ｈ）， ４．８８ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ，１Ｈ）， ３．６７−３．５８ （ｍ，２Ｈ）， ２．８５−２．７５ （ｍ，１Ｈ）， １．６５−１．６２ （ｍ，２Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ，２Ｈ）， １．０１−０．９９ （ｄ，３Ｈ）。

【0552】

実施例１１３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１１３の合成

【化97】

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【0553】

化合物Ｉ−１１３を、化合物９６．９１および１１３．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７ （ｓ，１Ｈ）， ９．１１（ｓ，１Ｈ）， ８．１４ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３１ （ｓ，１Ｈ）， ４．８８ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ，１Ｈ）， ３．６７−３．５８ （ｍ，２Ｈ）， ２．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．６５−１．６２ （ｍ，２Ｈ）， １．４８−１．４３ （ｍ，２Ｈ）， １．０１−０．９９ （ｄ，３Ｈ）。

【0554】

実施例１１４。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−７，７−ｄ２）ベンゾニトリル，Ｉ−１１４の合成

【化98】

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【0555】

化合物Ｉ−１１４を、化合物Ｉ−７８から、実施例１１１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０７．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｓ，１Ｈ）， ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７−８．１１ （ｍ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，１Ｈ）， ４．３６ （ｓ，１Ｈ）， ３．４８−３．３２ （ｍ，３Ｈ）， ３．１７ （ｍ，１Ｈ）， ２．０２−２ （ｍ，１Ｈ）， １．９９−１．９５ （ｍ，１Ｈ）。

【0556】

実施例１１５。２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１１５の合成

【化99】

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【0557】

化合物１１５．１の合成。１．１（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして３−ブロモプロパン−１−エン（２．５ｍｌ，２８．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を滴下により添加し、室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５．１（３ｇ，４８．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0558】

化合物１１５．２の合成。１１５．１（３．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．７ｇ，４２．２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして５−ブロモ−１−ペンテン（４．１９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を滴下により添加し、６０〜７０℃で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５．２（３．０ｇ，７５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0559】

化合物１１５．３の合成。１１５．２（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）−ジクロロルテニウム（０．４３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５．３（０．２ｇ，１４．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0560】

化合物１１５．４の合成。ＯｓＯ_４（触媒）（水中２％）（０．０１ｅｑ）の水（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０９２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いでアセトン（１．０ｍｌ）中の１１５．３（０．２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を０℃で滴下により添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５．４（０．１３ｇ，５７．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0561】

化合物１１５．５の合成。１１５．５（０．１２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．１５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を４０ｐｓｉのＨ_２ガス下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５．５を得た。（０．０２０ｇ，２４．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0562】

化合物１１５．６の合成。化合物１１５．６を、実施例６４に記載されるように調製した。

【0563】

化合物Ｉ−１１５の合成。化合物Ｉ−１１５を、化合物１１５．６から、実施例６４に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２４ （ｄ，１Ｈ）， ４．６７−４．６６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．４３−４．４２ （ｄ，１Ｈ）， ３．６９−３．６８ （ｍ，２Ｈ）， ３．５９−３．５１ （ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８０ （ｍ，２Ｈ）， １．６５−１．６４ （ｍ，１Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0564】

実施例１１６。１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル，Ｉ−１１６の合成

【化100】

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【0565】

化合物１１６．２の合成。１１６．１（１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１６９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（０．１４４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１６．２を得た。（０．３５ｇ，８８．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0566】

化合物１１６．３の合成。１１６．２（０．３５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド（０．３９９ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌し、この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１６．３（０．１６ｇ，５３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0567】

化合物１１６．４の合成。化合物１１６．３（０．１５ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１６．５（０．０４ｇ，６６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0568】

化合物１１６．５の合成。化合物を、１１６．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0569】

化合物Ｉ−１１６の合成。化合物を、１１６．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ８．３６ （ｄ，１Ｈ）， ７．６９ （ｄ，１Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ，１Ｈ）， ７．５２−７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ６．２８ （ｓ，１Ｈ）， ５．９６ （ｄ，１Ｈ）， ４．６０ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５−３．８１ （ｍ，１Ｈ）， ３．７３−３．６３ （ｍ，２Ｈ）， ３．５６−３．５２ （ｍ，１Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７４−２．３４ （ｍ，２Ｈ）。

【0570】

実施例１１７。２−（４−（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１１７の合成

【化101】

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【化102】

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【0571】

化合物１１７．２の合成。１１７．１（５．０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１５ｍｌ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（７．６ｇ，７２．８ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。クロロギ酸ベンジル（６．１ｇ，３６．４ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ）を０℃で滴下により添加し、室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１（５．０ｇ，６０．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0572】

化合物１１７．３の合成。１１７．２（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０５ｇ，２．５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＰＰｈ３（０．６５５ｇ，２．５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７．３（０．２５ｇ，３０．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0573】

化合物１１７．４の合成。１１７．３（０．２５０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（０．０７ｇ）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した。ホルムアルデヒド（０．１０８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７．４を得た。（０．１８４ｇ，９５．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0574】

化合物１１７．５の合成。１１７．４（０．１８４ｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７．５（０．１ｇ，８０．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0575】

化合物１１７．６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0576】

化合物Ｉ−１１７の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０５０ｇ，４７．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６６ （ｄ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．２４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５７−４．５２ （ｍ，３Ｈ）， ３．１７−３．１６ （ｍ，１Ｈ）， ２．２３ （ｓ，６Ｈ）， ２．１８ （ｓ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．４４−１．３５ （ｍ，５Ｈ）。

【0577】

実施例１１８。（Ｓ）−２−（４−（３−（３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１１８の合成

【化103】

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【0578】

化合物１１８．１および１１８．２の合成。化合物を、８８．９１のキラル精製によって調製した。

【0579】

化合物１１８．３の合成。化合物を、４．１および１１８．２から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0580】

化合物Ｉ−１１８の合成。化合物を、１１８．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した（０．０１５ｇ，７０．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８６．１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．４１ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８４ （ｄ，１Ｈ）， ３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ，１Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ，３Ｈ）， １．７０−１．６１ （ｍ，２Ｈ）， １．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ）。

【0581】

実施例１１９。（Ｒ）−２−（４−（３−（３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１１９の合成

【化104】

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【0582】

化合物Ｉ−１１９を、１１８．１および４．１から、実施例Ｉ−１１８に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８６．１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．４１ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８４ （ｄ，１Ｈ）， ３．６４−３．６１ （ｍ，１Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ，１Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ，１Ｈ）， １．９７−１．９１ （ｍ，３Ｈ）， １．７０−１．６１ （ｍ，２Ｈ）， １．６１−１．５７ （ｍ，１Ｈ）。

【0583】

実施例１２０。Ｎ−（１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド，Ｉ−１２０の合成

【化105】

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【0584】

化合物１２０．１の合成。１１６．１（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を０℃で窒素下で添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でまで冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．６６ｍｌ，８．５０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下により添加し、室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１２０．１（１．２ｇ，９０．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0585】

化合物１２０．２の合成。１２０．１（１．２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．９７０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を０℃で窒素下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１２０．２（１．０ｇ，９８．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0586】

化合物１２０．３の合成。１２０．２（１ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（８ｍｌ）中の混合物に、ＰＰｈ_３（１．９１ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応は、７０℃で７時間撹拌した混合物であった。反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０．３（０．８ｇ，８８．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0587】

化合物１２０．４の合成。１２０．３（０．８ｇ，３．３０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．２ｍｌ，８．３６ｍｍｏｌ，２．５３ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で１時間撹拌し、その後、ＭｓＣｌ（０．５４ｍｌ，６．８４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０．４（１．０ｇ，９４．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0588】

化合物１２０．５の合成。１２０．４（０．３５０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．２７０ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を３０ｐｓｉの水素下で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０．５を得た。（０．２８０ｇ，７２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0589】

化合物１２０．６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0590】

化合物Ｉ−１２０の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２ｇ，３０．３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ７．４４ （ｄ，１Ｈ）， ６．１７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０５−４．００ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ，１Ｈ）， ３．５０−３．４４ （ｍ，１Ｈ）， ３．３７−３．３５ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ，１Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ，１Ｈ）。

【0591】

実施例１２１。３−フルオロ−２−（４−（３−（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１２１の合成

【化106】

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【化107】

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【0592】

化合物１２１．１の合成。１．１（５．０ｇ，２８．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．７３ｇ，４３．３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、そしてブロモ酢酸エチル（７．２ｇ，４３．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下により添加した。混合物を室温で７時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷／水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１．１（４．０ｇ，５２．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0593】

化合物１２１．２の合成。１２１．１（４．０ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．７５ｇ，４６．３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を−７８℃で窒素下で滴下により添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１．２（３．２ｇ，８９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0594】

化合物１２１．３の合成。１２１．２（１．５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のイソプロピルアルコール（１５．０ｍＬ）および水（１．５ｍｌ）中の溶液に、エピクロロヒドリン（０．９５８ｇ，１０．３５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を３５％のＥｔ_４ＮＯＨ溶液中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１．３（０．５ｇ，２６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0595】

化合物１２１．４の合成。１２１．３（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）３０ｐｓｉで１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１．４を得た。（０．２６ｇ，７７．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0596】

化合物１２１．５の合成。化合物を、１２１．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0597】

化合物Ｉ−１２１の合成。化合物を、１２１．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２．７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３１（ｄ，１Ｈ）， ４．９６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９６−３．８８ （ｍ，２Ｈ）， ３．７７−３．６９ （ｍ，３Ｈ）， ３．６５−３．５７ （ｍ，１Ｈ）， ３．５２−３．４５ （ｍ，２Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，１Ｈ）。

【0598】

実施例１２２。１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド，Ｉ−１２２の合成

【化108】

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【0599】

化合物１２２．１の合成。化合物９１．２（０．０７ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（０．０９ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ（０．００９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２２．１（０．０７ｇ，９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0600】

化合物Ｉ−１２２の合成。化合物Ｉ−１２２を、化合物１２２．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７１−９．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．３０−８．２９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８０−７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４−７．６４ （ｍ，２Ｈ）， ６．２７−６．２６ （ｄ，１Ｈ）， ４．６２−４．５６ （ｍ，２Ｈ）， ４．０４−４．０１ （ｍ，１Ｈ）， ３．８８−３．８５ （ｍ，１Ｈ）， ３．０５−２．９９ （ｍ，１Ｈ）， ２．９３−２．８３ （ｍ，１Ｈ）， ２．６１−２．５８ （ｍ，１Ｈ）， １．９９−１．９７ （ｍ，１Ｈ）， １．８０−１．７６ （ｍ，１Ｈ）， １．７２−１．６２ （ｍ，２Ｈ）。

【0601】

実施例１２３。Ｎ−（１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−１２３の合成

【化109】

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【0602】

化合物１２３．１の合成。６２．１（２ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（６．０ｇ，７８．０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）およびＮａＣＮＢＨ_３（１．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３．１（０．２５ｇ，１２．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５７．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0603】

化合物１２３．２の合成。１２３．１（０．２５ｇ，０．８８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１７ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびＡｃＣｌ（０．８４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３．２（０．１３ｇ，４８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９９．３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0604】

化合物１２３．３の合成。１２３．２（０．１３ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０６ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素ガス下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３．３を得た。（０．０７５ｇ，８２．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０９．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0605】

化合物１２３．４の合成。化合物を、１２３．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0606】

化合物Ｉ−１２３の合成。化合物を、１２３．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３５ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．７６−３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．７０−３．６０ （ｍ，２Ｈ）， ２．９２−２．８７ （ｍ，１Ｈ）， ２．７５−２．６７ （ｍ，１Ｈ）， １．８０ （ｓ，３Ｈ）， １．７５−１．７４ （ｍ，２Ｈ）， １．５７−１．５４ （ｍ，１Ｈ）， １．３７−１．３５ （ｍ，１Ｈ）。

【0607】

実施例１２４。２−（４−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１２４の合成

【化110】

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【0608】

化合物Ｉ−１２４を、４．１および２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ純度： ９９．１４％， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｓ，１Ｈ）， ９．５７（ｓ，１Ｈ）， ９．３０ （ｓ，１Ｈ）， ８．２９ （ｄ，１Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７８ （ｍ，２Ｈ）， ４．５７ （ｄ，２Ｈ）， ４．４６−４．４２ （ｍ，４Ｈ）。

【0609】

実施例１２５。（Ｒ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド，Ｉ−１２５の合成

【化111】

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【0610】

化合物Ｉ−１２５を、化合物Ｉ−１２２のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ７．３６ （ｓ，１Ｈ）， ６．８５ （ｓ，１Ｈ）， ６．４０− ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８９−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．７２ （ｍ，２Ｈ）， ２．３８−２．３２ （ｍ，１Ｈ）， １．８６−１．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．７０−１．６８ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ，２Ｈ）。

【0611】

実施例１２６。（Ｓ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド，Ｉ−１２６の合成

【化112】

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【0612】

化合物Ｉ−１２６を、化合物Ｉ−１２２のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ７．３６ （ｓ，１Ｈ）， ６．８５ （ｓ，１Ｈ）， ６．４０− ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８８−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．６６ （ｍ，２Ｈ）， ２．３９−２．３２ （ｍ，１Ｈ）， １．８８−１．８５ （ｍ，１Ｈ）， １．７０−１．６８ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４８ （ｍ，２Ｈ）。

【0613】

実施例１２７。（Ｒ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル，Ｉ−１２７の合成

【化113】

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【0614】

化合物Ｉ−１２７を、Ｉ−１１６のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．２３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５−３．８１ （ｍ，１Ｈ）， ３．７３−３．６３ （ｍ，２Ｈ）， ３．５６−３．５２ （ｍ，１Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７４−２．３４ （ｍ，２Ｈ）。

【0615】

実施例１２８。（Ｓ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル，Ｉ−１２８の合成

【化114】

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【0616】

化合物Ｉ−１２８を、Ｉ−１１６のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．２３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５−３．８１ （ｍ，１Ｈ）， ３．７３−３．６３ （ｍ，２Ｈ）， ３．５６−３．５２ （ｍ，１Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７４−２．３４ （ｍ，２Ｈ）。

【0617】

実施例１２９。（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−１２９の合成

【化115】

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【0618】

化合物１２９．１および１２９．２の合成。化合物１２９．１および１２９．２を、化合物１２３．３のキラル精製によって調製した。

【0619】

化合物１２９．３の合成。化合物を、１２９．１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0620】

化合物Ｉ−１２９の合成。化合物を、１２９．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３５ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７６−３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．７０−３．６０ （ｍ，２Ｈ）， ２．９３−２．８７ （ｍ，１Ｈ）， ２．７２−２．６７ （ｍ，１Ｈ），１．８０ （ｓ，３Ｈ）， １．７５−１．７４ （ｍ，２Ｈ）， １．５７−１．５４ （ｍ，１Ｈ）， １．３７−１．３５ （ｍ，１Ｈ）。

【0621】

実施例１３０。（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−１３０の合成

【化116】

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【0622】

化合物Ｉ−１３０を、１２９．２および４．１から、実施例１２９に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３５ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７６−３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．７０−３．６０ （ｍ，２Ｈ）， ２．９３−２．８７ （ｍ，１Ｈ）， ２．７２−２．６７ （ｍ，１Ｈ）， １．８０ （ｓ，３Ｈ）， １．７５−１．７４ （ｍ，２Ｈ）， １．５７−１．５４ （ｍ，１Ｈ）， １．３７−１．３５ （ｍ，１Ｈ）。

【0623】

実施例１３１。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１３１の合成

【化117】

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【0624】

化合物Ｉ−１３１を、化合物Ｉ−１２１のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２．７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３１ （ｄ，１Ｈ）， ４．９６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９６−３．８８ （ｍ，２Ｈ）， ３．７７−３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５−３．５７ （ｍ，１Ｈ）， ３．５２−３．４５ （ｍ，２Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，１Ｈ）。

【0625】

実施例１３２。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１３２の合成

【化118】

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【0626】

化合物Ｉ−１３２を、化合物Ｉ−１２１のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２．７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３１（ｄ，１Ｈ）， ４．９６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９６−３．８８ （ｍ，２Ｈ）， ３．７７−３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５−３．５７ （ｍ，１Ｈ）， ３．５２−３．４５ （ｍ，２Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，１Ｈ）。

【0627】

実施例１３３。１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチルピペリジン−３−カルボニトリル，Ｉ−１３３の合成

【化119】

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【0628】

化合物１３３．２の合成。１３３．１（０．８２ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４０６ｇ，４．０２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）のＤＣＭ（１５．０ｍｌ）中の溶液に、ＭｓＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３．２（０．７９０ｇ，８１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0629】

化合物１３３．３の合成。１３３．２（０．７９ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（０．８７２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＣＨ_３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の混合物を６５℃で１４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水溶液中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１３３．３（０．４７ｇ，６９．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0630】

化合物１３３．４の合成。１３３．３（０．２ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を−７８℃で添加した。ＭｅＩ（０．８２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３．４（０．１２ｇ，６０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0631】

化合物１３３．５の合成。１３３．５４（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３．５を得た。（０．０１ｇ，２０．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0632】

化合物１３３．６の合成。化合物１３３．６を、化合物１３３．５および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0633】

化合物Ｉ−１３３の合成。化合物Ｉ−１３３を、化合物１３３．６から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３−９．７２ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．２３−８．２１ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．２８−６．２６ （ｍ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８０−３．７７ （ｍ，１Ｈ）， ３．６５−３．６２ （ｍ，１Ｈ）， ３．５４−３．４４ （ｍ，１Ｈ）， ２．１８−２．０６ （ｍ，２Ｈ）， １．９９−１．９０ （ｍ，３Ｈ）， １．２７−１．１７ （ｍ，３Ｈ）。

【0634】

実施例１３４。（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド，Ｉ−１３４の合成

【化120】

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【0635】

化合物を、化合物Ｉ−１２０のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ７．４３ （ｄ，１Ｈ）， ６．１７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ，２Ｈ）， ４．０５−４．００ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ，１Ｈ）， ３．５０−３．４４ （ｍ，１Ｈ）， ３．３７−３．３５ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ，１Ｈ）， ２．９７ （ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ，１Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ，１Ｈ）。

【0636】

実施例１３５。（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド，Ｉ−１３５の合成

【化121】

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【0637】

化合物を、化合物Ｉ−１２０のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋，： ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．７７ （ｍ，２Ｈ）， ７．４３ （ｄ，１Ｈ）， ６．１７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｄ，２Ｈ）， ４．０５−４．００ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ，１Ｈ）， ３．５０−３．４４ （ｍ，１Ｈ）， ３．３７−３．３５ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．２０ （ｍ，１Ｈ）， ２．９７ （ｓ，３Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ，１Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ，１Ｈ）。

【0638】

実施例１３６。２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１３６の合成

【化122】

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【0639】

化合物Ｉ−１３６を、化合物Ｉ−１０５のキラル分離によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４７−６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．６３−４．６２ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３−４．５２ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４−３．７３ （ｍ，１Ｈ）， ３．５８ （ｍ，１Ｈ）， ３．２８−３．２１ （ｍ，４Ｈ）， １．７６−１．７３ （ｍ，１Ｈ）， １．６２ （ｍ，１Ｈ）。

【0640】

実施例１３７。２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１３７の合成

【化123】

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【0641】

化合物Ｉ−１３７を、Ｉ−１０５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．３３ （ｍ，２Ｈ）， ４．６５−４．６４ （ｄ，１Ｈ）， ４０．５５−４．５４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６−４．３５ （ｄ，１Ｈ）， ３．７９−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ，１Ｈ）， ３．３１−３．１６ （ｍ，３Ｈ）， １．７８−１．７４ （ｍ，１Ｈ）， １．６４−１．５９ （ｍ，１Ｈ）。

【0642】

実施例１３８。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１３８の合成

【化124】

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【0643】

化合物１３８．２の合成。１３８．１（０．５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）中の溶液に、モルホリン−３−オン（０．２６６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０３３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３８．２（０．５５ｇ，７４．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0644】

化合物１３８．３の合成。１３８．２（０．５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．７５ｇ）および１．０ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３８．２を得た。（０．１５ｇ，４６．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0645】

化合物１３８．４の合成。化合物を、１３８．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0646】

化合物Ｉ−１３８の合成。化合物を、１３８．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ，１Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８５−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ７．１４ （ｔ，１Ｈ）， ４．５５ （ｓ，２Ｈ）， ４．２８ （ｓ，２Ｈ）， ４．０３−３．９９ （ｍ，４Ｈ）。

【0647】

実施例１３９。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル Ｉ−１３９の合成

【化125】

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【0648】

化合物１３９．２の合成。１３９．１（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、ピロリジン−２−オン（０．１７８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７２３ｇ，５．２０ｍｍｏｌ，４．４ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００７ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３９．２（０．２５０ｇ，５９．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0649】

化合物１３９．３の合成。１３９．２（０．２５０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に。２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．７５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３９．２（０．０９０ｇ，５７．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0650】

化合物１３９．４の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0651】

化合物Ｉ−１３９の合成。化合物を１３９．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０３５ｇ，３５．３５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨＺ）： ９．７８ （ｓ，１Ｈ）， ９．２５ （ｓ，１Ｈ）， ８．２６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８５−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ７．１０ （ｄ，１Ｈ）， ４．５４ （ｄ，２Ｈ）， ４．０５−３．９０ （ｍ，２Ｈ）， ２．６７−２．５３ （ｍ，２Ｈ）， ２．１３−２．０８ （ｍ，２Ｈ）。

【0652】

実施例１４０。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１４０の合成

【化126】

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【0653】

化合物１４０．１の合成。１．１（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＺｎＣｌ_２（０．３９３ｇ，２．８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）の水（１０．０ｍＬ）中の溶液に、アクリロニトリル（２．２９ｇ，４３．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。この反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０．１（１．６ｇ，２４．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0654】

化合物１４０．２の合成。１４０．１（１．６ｇ，７．０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトン（１２ｍＬ）中の溶液に。ＮａＩ（０．２１１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加投入した。ブロモ酢酸エチル（１．７ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加し、この反応物を５６℃で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０．２（１．０ｇ，４５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0655】

化合物１４０．３の合成。１４０．２．（１．０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（０．４ｇ）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０．３を得た。（０．４５ｇ，５２．０２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0656】

化合物１４０．４の合成。１４０．３．（０．４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（３．０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．６ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を３０ｐｓｉの水素下で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０．４を得た。（０．１ｇ，３７．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0657】

化合物１４０．５の合成。化合物を、１４０．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0658】

化合物Ｉ−１４０の合成。化合物を、１４０．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した（０．０３ｇ，３７．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７２ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１４ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ７．４５ （ｔ，３Ｈ）， ６．１４ （ｓ，１Ｈ）， ６．２５ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ，２Ｈ）， ４．０４ （ｄ，２Ｈ）， ３．６８ （ｔ，２Ｈ）， ３．１９ （ｄ，２Ｈ）， １．７２ （ｄ，２Ｈ）。

【0659】

実施例１４１。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１４１の合成

【化127】

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【化128】

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【0660】

化合物１４１．１の合成。５９．１（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２７２ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）および重炭酸ナトリウム（０．９９０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，２．７５ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４１．１（０．６ｇ，２５．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0661】

化合物１４１．２の合成。１４１．１（０．５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５８９ｇ，５．５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびｐ−ＴｓＣｌ（０．５３０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４１．２（０．２２０ｇ，４４．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0662】

化合物１４１．３の合成。１４１．２（０．２２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２０ｍＬのオートクレーブ内で、水酸化パラジウム（０．０５ｇ）、希ＨＣｌ（触媒）を添加した。水素を５０ｐｓｉまでパージした。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、濾過して濃縮して、１４１．３（０．１２ｇ，７８．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0663】

化合物１４１．４の合成。化合物を、実施例６４の手順を使用して合成した。

【0664】

化合物Ｉ−１４１の合成。化合物を、実施例６４の手順を使用して合成した。（０．０４ｇ，６１．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ７．６４ （ｔ，１Ｈ）， ６．３８ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８−３．５２ （ｍ，４Ｈ）， ３．２１−３．２０ （ｍ，２Ｈ）， ２．５０−２．４９ （ｍ，２Ｈ）。

【0665】

実施例１４２。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ−１４２の合成

【化129】

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【0666】

化合物１４２．２の合成。１４２．１（１．０ｇ，６．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、重水素化アルミニウムリチウム（０．９０６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）を０℃で添加し、そしてこの反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２．２（０．６１７ｇ，９０．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨＺ）： ３．５０ （ｔ，１Ｈ）， １．６０ （ｄ，２Ｈ）。

【0667】

化合物１４２．３の合成。１４２．２．（０．６１０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（２．８８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加し、その後、ＮＢＳ（１．９７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２．３（０．３５ｇ，２６．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨＺ）： ３．９０ （ｔ，１Ｈ）， １．９０ （ｄ，２Ｈ）。

【0668】

化合物１４２．４の合成。１４２．３（０．１２５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．９１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で１１０℃で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２．４（０．０６５ｇ，６６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0669】

化合物１４２．５の合成。１４２．４（０．０６５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０３０ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）５０ｐｓｉで１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２．５（０．０３５ｇ，８５．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0670】

化合物１４２．６の合成。化合物を、１４２．５および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0671】

化合物Ｉ−１４２の合成。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨＺ）： ９．７９（ｄ， １Ｈ）， ９．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， １Ｈ）， ７．９２−７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ６．１４（ｓ， １Ｈ）， ４．９２（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｓ， ２Ｈ）， ４．３６−４．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９６（ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．８１（ｍ， １Ｈ）。

【0672】

実施例１４３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１４３の合成

【化130】

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【0673】

化合物１４３．１の合成。１０９．３（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．１５ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＩ（０．４３ｇ，３．０ｍｍｏｌ，０．８ｅｑ）を滴下により添加し、室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９．３（０．２５ｇ，９５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0674】

化合物１４３．２の合成。１０９．３（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１４３．２を得た。（０．０６ｇ，９２．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0675】

化合物１４３．４の合成。化合物１４３．４を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0676】

化合物Ｉ−１４３の合成。化合物Ｉ−１４３を、化合物１４３．４から、実施例６４の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．７７ （ｄ，１Ｈ）， ７．６４−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．０６ （ｓ，１Ｈ）， ４．５３ （ｓ，２Ｈ）， ４．４０−４．４４ （ｍ，１Ｈ）， ３．９５−３．９９ （ｍ，１Ｈ）， ３．６１−３．６７ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．４８ （ｍ，５Ｈ）。

【0677】

実施例１４４。２−（４−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１４４の合成

【化131】

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【0678】

化合物１４４．２の合成。１４４．１（１ｇ，１０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．５１ｇ，２０．３６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、５．０ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製１４４．２（１．１ｇ，８２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製物質を精製せずに次の工程に使用した。

【0679】

化合物１４４．３の合成。１４４．２（１．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．６９ｇ，３．９ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を添加した。反応物を５０℃で５時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、１４４．３を得た。（０．１３ｇ，５．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0680】

化合物１４４．４および１４４．５の合成。１４４．３（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．０５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素圧力下で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１４４．４（０．０２０ｇ），ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋および１４４．５（０．０３５ｇ），ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋を得る。

【0681】

化合物１４４．６の合成。化合物を、化合物１４４．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0682】

化合物Ｉ−１４４の合成。化合物を、化合物１４４．６から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６３．４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３−９．７２ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７（ｓ，１Ｈ）， ７．８１−７．８０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７３−７．６７ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２−６．１１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0683】

実施例１４５。２−（４−（３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１４５の合成

【化132】

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【0684】

化合物Ｉ−１４５を、化合物１４４．５および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６３．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７２−９．７１ （ｄ，１Ｈ）， ８．２３−８．２２ （ｄ，１Ｈ）， ７．８１−７．７９ （ｍ，１Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ，３Ｈ）， ６．１０−６．０９ （ｄ，１Ｈ）， ４．５５ （ｓ，２Ｈ）， ４．１８−４．１５ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ，２Ｈ）， ２．３４−２．３１ （ｍ，２Ｈ）， １．５７ （ｓ，３Ｈ）， １．３９ （ｓ，３Ｈ）。

【0685】

実施例１４６。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル Ｉ−１４６の合成

【化133】

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【0686】

化合物１４６．１の合成。１１６．３（１．３ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１３ｍｌ）を０℃で窒素下で添加し、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４６．１（１．０ｇ，６８．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0687】

化合物１４６．２の合成。１４６．１（１．０ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ）（２．８ｍｌ，４．８０ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ）を−７８℃で窒素下で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ブロモアセトニトリル（０．５ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を−７８℃で添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１４６．２（０．７ｇ，６１．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0688】

化合物１４６．３の合成。１４６．２（０．７ｇ，２．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＰｔＯ_２（０．２４５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を水素下で７２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４６．３（０．４ｇ，６２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0689】

化合物１４６．４の合成。１４６．３（０．４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．３４０ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を（水素下で）３０ｐｓｉで１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４６．４を得た。（０．２８０ｇ，７１．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0690】

化合物１４６．５の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0691】

化合物Ｉ−１４６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した（０．０ ８ｇ，７６．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ， １Ｈ）， ９．１１（ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，３Ｈ）， ６．１７（ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ，２Ｈ）， ３．５６−３．４９ （ｍ，１Ｈ）， ３．４５−３．３５ （ｍ，４Ｈ）， ３．３０−３．２０ （ｍ，２Ｈ）， ２．１２−２．０４ （ｍ，２Ｈ）， １．９２−１．８６ （ｍ，１Ｈ）。

【0692】

実施例１４７。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１４７の合成

【化134】

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【化135】

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【0693】

化合物１４７．１の合成。６２．１（０．７ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．３ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＨＯＡｃ（０．０１６ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）_３（１．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_２水溶液中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４７．１を得た。（０．２ｇ，２１．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0694】

化合物１４７．２の合成。１４７．１（０．２ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１４７．２を得る。（０．０８ｇ，５４．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0695】

化合物１４７．３の合成。化合物１４７．３を、化合物１４７．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0696】

化合物Ｉ−１４７の合成。化合物Ｉ−１４７を、化合物１４７．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０１．４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ，１Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９１−３．８８ （ｍ，１Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ２．７６−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， ２．５７ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．２０ （ｓ，３Ｈ）， １．９０−１．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７２−１．６５ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４９ （ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ，１Ｈ）。

【0697】

実施例１４８。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１４８の合成

【化136】

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【0698】

化合物１４８．１の合成。１３８．１（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（５．０ｍｌ）中の溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．２６６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７２８ｇ，５．２７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４８．１（０．３４ｇ，７５．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0699】

化合物１４８．２の合成。化合物を、化合物１４８．１から、実施例１３８に記載される手順を使用して調製した。

【0700】

化合物１４８．３の合成。化合物を、化合物１４８．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0701】

化合物Ｉ−１４８の合成。化合物を、１４８．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ８．３７ （ｓ，１Ｈ）， ７．８１−７．７９ （ｍ，１Ｈ）， ７．７３−７．６６ （ｍ，２Ｈ）， ７．１６ （ｓ，１Ｈ）， ４．６０ （ｓ，２Ｈ）， ４．５３−４．４７ （ｍ，２Ｈ）， ４．１３−４．０８ （ｍ，２Ｈ）， ３．８４−３．７８ （ｍ，１Ｈ）。

【0702】

実施例１４９。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１４９の合成

【化137】

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【0703】

化合物１４９．１の合成。６２．１（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０．０ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．７４ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＨＯＡｃ（０．０４ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、そして１５分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４９．１を得た。（０．９ｇ，３５．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２７．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0704】

化合物１４９．２の合成。１４９．１（０．９ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．２ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４９．２を得た。（０．５ｇ，７６．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３７．３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0705】

化合物１４９．３の合成。化合物を、化合物１４９．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0706】

化合物Ｉ−１４９の合成。化合物を、化合物１４９．３から、実施例６４の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８．５３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９３−３．９０ （ｍ，１Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５ （ｓ，４Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， ２．５７ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．３６−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．３４ （ｍ，３Ｈ）。

【0707】

実施例１５０。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５０の合成

【化138】

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【0708】

化合物１５０．１の合成。１５０．１（２５．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０ｇ，１３８ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）およびＣＤＩ（２５．６ｇ，０１５８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水性５％のＫＨＳＯ_４中に移し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をクエン酸で酸性にし、そしてＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１５０．１を得た。（１５．０ｇ，５３．２４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0709】

化合物１５０．２の合成。１５０．１（１５ｇ，１３２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（６．８ｇ，１１３．５ｍｍｏｌ，８．６ｅｑ）およびＮａＢＨ_４（０．３５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，０．０７ｅｑ）を０℃で１８時間で添加した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１．２を得た。（７．５ｇ，２６．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１６．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0710】

化合物１５０．３の合成。１５０．２（７．５ｇ，１３２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５０．０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を０℃で添加し、そして室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０．３（２．２ｇ，５４．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１６．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0711】

化合物１５０．４の合成。１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液に、１５０．３（１．９７ｇ，１１．３９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＣｕＩ（０．２１６ｇ，１．１３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１４ｇ，２２．７８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９７ｇ，１．１３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０．４（０．３６ｇ，１１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７２．３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0712】

化合物１５０．５の合成。１５０．４（０．３６ｇ，１．３２，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、ボランジメチルスルフィド（０．５ｇ，６．６４，５ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、ＭｅＯＨを添加し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０．５を得た。（０．３０ｇ，８７．３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0713】

化合物１５０．６の合成。１５０．５（０．３ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、安息香酸（０．１７ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＰＰｈ_３（０．０７３ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、およびＤＥＡＤ（０．２２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムにより精製して、１５０．６（０．２１ｇ，４９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0714】

化合物１５０．７の合成。１５０．６（０．２１ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（８：２）（５ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０．７（０．１４ｇ，９３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0715】

化合物１５０．８の合成。１５０．７（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．０６ｇ）および１．０ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（Ｈ_２下）４０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０．８を得た。（０．０６５ｇ，７１．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0716】

化合物１５０．９の合成。化合物を、化合物１５０．８および４．１から、実施例６０．４に記載される手順を使用して調製した。（０．０８ｇ，４６．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0717】

化合物Ｉ−１５０の合成。化合物を、１５０．９から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７２ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４ （ｄ，１Ｈ）， ４．９２ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．９３−３．９０ （ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．５９ （ｍ，１Ｈ）， ３．４６−３．３３ （ｍ，２Ｈ）， ２．１１−２．０６ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．７６（ｍ， １Ｈ），１．３４ （ｄ，３Ｈ）。
実施例１５１。３−フルオロ−２−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５１の合成

【化139】

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【0718】

化合物Ｉ−１５１を、４．１および３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２５ｇ，５４．３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．６３ （ｄ，１Ｈ）， ９．２１ （ｓ，１Ｈ）， ８．２８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９８−７．９６ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ，２Ｈ）， ３．０５−２．９８ （ｍ，１Ｈ）， １．３１−１．１６ （ｍ，６Ｈ）。
実施例１５２。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５２の合成

【化140】

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【0719】

化合物Ｉ−９１（０．０４ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（０．０４１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加し、その後、ピロリジン（０．００８ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水溶液中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１５２（０．０２５ｇ，５６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２−６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ，１Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．５９−３．５６ （ｍ，１Ｈ）， ３．４６−３．４１ （ｍ，１Ｈ）， ３．２５−３．２４ （ｄ，２Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｔ，２Ｈ）， ２．７２−２．６７ （ｍ，１Ｈ）， １．８２−１．７９ （ｍ，１Ｈ）， １．７４−１．７０ （ｍ，３Ｈ）， １．６７−１．６０ （ｍ，２Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ，２Ｈ）。

【0720】

実施例１５３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５３の合成

【化141】

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【0721】

化合物Ｉ−１５３を、化合物Ｉ−１４３のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．７７ （ｄ，１Ｈ）， ７．６３−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７（ｓ，１Ｈ）， ４．５３ （ｓ，２Ｈ）， ４．４０−４．４４ （ｍ，１Ｈ）， ３．９４−３．９８ （ｍ，１Ｈ）， ３．６０−３．６８ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．４８ （ｍ，５Ｈ）。

【0722】

実施例１５４。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５４の合成

【化142】

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【0723】

化合物Ｉ−１５４を、化合物Ｉ−１４３のキラル分離によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．７７ （ｄ，１Ｈ）， ７．６３−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｓ，１Ｈ）， ４．５３ （ｓ，２Ｈ）， ４．４０−４．４４ （ｍ，１Ｈ）， ３．９４−３．９８ （ｍ，１Ｈ）， ３．６０−３．６８ （ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．４８ （ｍ，５Ｈ）。

【0724】

実施例１５５。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５５の合成

【化143】

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【0725】

化合物１５５．１および１５５．２の合成。化合物１５５．１および１５５．２を、化合物１４７．２のキラル精製によって調製した。

【0726】

化合物１５５．３の合成。化合物１５５．３を、化合物１５５．１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0727】

化合物Ｉ−１５５の合成。化合物Ｉ−１５５を、化合物１５５．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０１．６５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ，１Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９１−３．８８ （ｍ，１Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ２．７６−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， ２．５７ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．２０ （ｓ，３Ｈ）， １．９０−１．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７２−１．６５ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４９ （ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ，１Ｈ）。

【0728】

実施例１５６。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５６の合成

【化144】

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【0729】

化合物１５６．１の合成。化合物１５６．１を、化合物１５５．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0730】

化合物Ｉ−１５６の合成。化合物Ｉ−１５６を、化合物１５６．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０１．６５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ，１Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９１−３．８８ （ｍ，１Ｈ）， ３．７８−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ２．７６−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， ２．５７ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．２０ （ｓ，３Ｈ）， １．９０−１．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７２−１．６５ （ｍ，１Ｈ）， １．５３−１．４９ （ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．２５ （ｍ，１Ｈ）。

【0731】

実施例１５７。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５７の合成

【化145】

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【0732】

化合物Ｉ−１５７を、化合物Ｉ−１４９のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８．３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７２ （ｍ，２Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９３−３．９０ （ｍ，１Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５ （ｓ，４Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， ２．５７ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．３６−２．３２ （ｍ，１Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．３４ （ｍ，３Ｈ）。

【0733】

実施例１５８。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１５８の合成

【化146】

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【0734】

化合物Ｉ−１５８を、化合物Ｉ−１４９のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７２ （ｍ，２Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９３−３．９０ （ｍ，１Ｈ）， ３．７７−３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５ （ｓ，４Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ，２Ｈ）， ２．５７ （ｂｓ，４Ｈ）， ２．３６−２．３２ （ｍ，１Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．５２−１．３４ （ｍ，３Ｈ）。

【0735】

実施例１５９。１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキサミド，Ｉ−１５９の合成

【化147】

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【0736】

化合物１５９．１の合成。化合物１５９．１を、エチルアミンおよび化合物９１．２から、実施例１５２に記載される手順を使用して調製した。

【0737】

化合物Ｉ−１５９の合成。化合物Ｉ−１５９を、化合物１５９．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４０− ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５−３．８２ （ｍ，２Ｈ）， ３．０９−３．０１ （ｍ，２Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ，１Ｈ）， ２．７８−．２．７２ （ｍ，１Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．８０ （ｍ，１Ｈ）， １．７１−１．６９ （ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．５１ （ｍ，２Ｈ）， １．０１−１．００ （ｍ，３Ｈ）。

【0738】

実施例１６０。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６０の合成

【化148】

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【0739】

化合物１６０．１の合成。ＫＯＨ（２．５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、５６．１（２．６ｇ，１８．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、その後、Ｉ_２（５．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで摩砕し、濾過し、そしてトルエンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０．１（１２ｇ，５０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0740】

化合物１６０．２の合成。１６０．１（１２ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．３６ｇ，５６．７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で窒素下で添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＢｎＢｒ（７．１１ｇ，４１．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を滴下により添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０．２（１２．３ｇ，７９．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0741】

化合物１６０．３の合成。１６０．２（１２．３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３６ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出して、純粋な１６０．３（４．５ｇ，３１．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0742】

化合物１６０．４の合成。１６０．３（３．２ｇ，８．８５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、三フッ化モルホリノ硫黄（４．６５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を−７８℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０．４（０．１８ｇ，５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0743】

化合物１６０．５の合成。１６０．４（０．１５０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０３ｇ）および１ＮＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）３０ｐｓｉで１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０．５を得た。（０．０６ｇ，８３．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0744】

化合物１６０．６の合成。化合物を、１６０．５および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0745】

化合物Ｉ−１６０の合成。化合物を、１６０．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ，２Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ，４Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ ２Ｈ）。

【0746】

実施例１６１。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルテトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ−［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６１の合成

【化149】

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【0747】

化合物１６１．１の合成。１０９．３（０．３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアセタール（０．５ｇ，５７．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．００２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。懸濁物をマイクロ波内で９０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１．１（０．０８５ｇ，２５．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0748】

化合物１６１．２の合成。１６１．１（０．０８０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６１．２（０．０６５ｇ，８２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0749】

化合物１６１．３の合成。化合物１６１．３を、化合物１６１．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0750】

化合物１６１．４の合成。化合物１６１．４を、１６１．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ，１Ｈ）， ７．６４−７．８０ （ｍ，３Ｈ）， ６．１６ （ｓ，１Ｈ）， ４．９１ （ｓ，２Ｈ）， ４．８４ （ｓ，２Ｈ）， ４．５６ （ｓ，１Ｈ）， ３．７５ （ｄ，２Ｈ）， ３．１８ （ｍ，２Ｈ）， １．３６ （ｄ，３Ｈ）。

【0751】

実施例１６２。２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１６２の合成

【化150】

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【0752】

化合物Ｉ−１６２を、Ｉ−１０８のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５（ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．７３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｄ，３Ｈ）， ３．５０−３．４８ （ｍ，１Ｈ）， ３．４１−３．３９ （ｍ，１Ｈ）， ３．１３−３．０８ （ｍ，１Ｈ）， ２．９１ （ｄ，１Ｈ）， １．９２−１．８７ （ｍ，１Ｈ）， １．４６−１．４２ （ｍ，１Ｈ）， １．０８ （ｓ，３Ｈ）。

【0753】

実施例１６３。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６３の合成

【化151】

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【0754】

化合物１６３．１および１６３．２の合成。化合物１６３．１および１６３．２を、化合物９０．８のキラル精製によって調製した。

【0755】

化合物１６３．３の合成。化合物を、１６３．１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0756】

化合物Ｉ−１６３の合成。化合物を、１６３．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．３１ （ｄ １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．０１−３．９８ （ｄ，１Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．７６−３．７ （ｍ，１Ｈ）， ３．６−３．５３ （ｍ，３Ｈ）， ３．４９−３．４３ （ｍ，２Ｈ）， ３．１７−３．１３ （ｍ，１Ｈ）。

【0757】

実施例１６４。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６４の合成

【化152】

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【0758】

化合物Ｉ−１６４を、１６３．２および４．１から、実施例１６３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９−７．８９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３１ （ｄ，１Ｈ）， ４．７８ （ｔ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４−３．９９ （ｄ，１Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．７６−３．７ （ｍ，１Ｈ）， ３．６−３．５３ （ｍ，３Ｈ）， ３．４９−３．４３ （ｍ，２Ｈ）， ３．１７−３．１３ （ｍ，１Ｈ）。

【0759】

実施例１６５。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６５の合成

【化153】

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【0760】

化合物を、Ｉ−１６５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３ （Ｓ，１Ｈ）， ８．３５ （ｄ，１Ｈ）， ７．６７ （ｄ，１Ｈ）， ７．５８−７．５３ （ｍ，１Ｈ）， ７．５０−７．４６ （ｍ，１Ｈ）， ６．４６ （ｓ，１Ｈ）， ５．９６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８１ （ｓ，１Ｈ）， ４．６１ （ｄ，２Ｈ）， ３．７１−３．６１ （ｍ，２Ｈ）， ３．５７−３．５０ （ｍ，１Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ，１Ｈ）， ２．２７−２．１６ （ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．９２ （ｍ，１Ｈ）， １．３１−１．２７ （ｍ，３Ｈ）。

【0761】

実施例１６６。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６６の合成

【化154】

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【0762】

化合物を、Ｉ−１６５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３ （ｓ，１Ｈ）， ８．３５ （ｄ，１Ｈ）， ７．６７ （ｄ，１Ｈ）， ７．５８−７．５３ （ｍ，１Ｈ）， ７．５０−７．４６ （ｍ，１Ｈ）， ６．４６ （ｓ，１Ｈ）， ５．９６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８１ （ｓ，１Ｈ）， ４．６１ （ｄ，２Ｈ）， ３．７１−３．６１ （ｍ，２Ｈ）， ３．５７−３．５０ （ｍ，１Ｈ）， ２．４３−２．４０ （ｍ，１Ｈ）， ２．２７−２．１６ （ｍ ２Ｈ）， １．９７−１．９２ （ｍ，１Ｈ）， １．３１−１．２７ （ｍ，３Ｈ）。

【0763】

実施例１６７。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６７の合成

【化155】

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【0764】

化合物Ｉ−１６７を、化合物Ｉ−１５２のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （Ｍ，２Ｈ）， ６．４１−６．４０ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ，１Ｈ）， ３．８５−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．５８−３．５６ （ｍ，１Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ，１Ｈ）， ３．２５−３．２３ （ｄ，２Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｔ，２Ｈ）， ２．７１−２．６７ （ｍ，１Ｈ）， １．８２−１．７９ （ｍ，１Ｈ）， １．７４−１．７０ （ｍ，３Ｈ）， １．６７−１．６０ （ｍ，２Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ，２Ｈ）。

【0765】

実施例１６８。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６８の合成

【化156】

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【0766】

化合物Ｉ−１６８を、化合物Ｉ−１５２のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （Ｍ，２Ｈ）， ６．４２−６．４１ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９７−３．９４ （ｍ，１Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ，１Ｈ）， ３．５９−３．５６ （ｍ，１Ｈ）， ３．４６−３．４１ （ｍ，１Ｈ）， ３．２５−３．２３ （ｄ，２Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｔ，２Ｈ）， ２．７２−２．６６ （ｍ，１Ｈ）， １．８２−１．７９ （ｍ，１Ｈ）， １．７４−１．７０ （ｍ，３Ｈ）， １．６７−１．６０ （ｍ，２Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ，２Ｈ）。

【0767】

実施例１６９。３−フルオロ−２−（４−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピロール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１６９の合成

【化157】

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【化158】

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【0768】

化合物１６９．１の合成。１０９．３（０．７ｇ，２．７０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（１４．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＢ（０．１７４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および３５％のＮａＯＨ（１４ｍｌ）を添加し、マイクロ波内で９０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９．１（０．１２５ｇ，１６．２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0769】

化合物１６９．２の合成。化合物１６９．２を、１６９．１から、実施例１６１に記載される手順を使用して調製した。

【0770】

化合物１６９．３の合成。化合物１６９．３を、化合物１６９．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0771】

化合物Ｉ−１６９の合成。化合物Ｉ−１６９を、化合物１６９．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｓ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．６９−７．９０ （ｍ，３Ｈ）， ６．１６ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６−３．７９ （ｍ，２Ｈ）， ３．４６−３．５６ （ｍ，６Ｈ）。

【0772】

実施例１７０。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１７０の合成

【化159】

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【化160】

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【0773】

化合物１７０．２の合成。ＬＡＤ（１．８ｇ，４３ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁物に、１７０．１（２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、反応を_Ｄ２Ｏおよび１０％の硫酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０．２を得た。（１．４５ｇ，９５．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１１．０９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0774】

化合物１７０．３の合成。１７０．２（１．４４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（６．９７ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加し、その後、ＮＢＳ（１．０６ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０．３（０．６ｇ，２０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0775】

化合物１７０．４の合成。１７０．３（０．６ｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１．１２（０．４ｇ，２．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＤＭＡ（５．０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７９９ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で９０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０．４（０．４ｇ，６３．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0776】

化合物１７０．５の合成。１７０．４（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５７８ｇ，５．４ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）およびＤＭＳＯ（０．７ｇ，９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．４３８ｇ，２．７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０．５を得た。（０．０９ｇ，５０．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0777】

化合物１７０．６の合成。Ｍｇ削り状（０．０３９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ）のＥｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、Ｉ_２（触媒）を添加し、そして１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして重水素化ヨードメタン（０．１９５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この懸濁物を、１７０．５（０．１１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０．６（０．０３９ｇ，３２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0778】

化合物１７０．７の合成。１７０．７（０．０３９ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０２ｇ）、１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応物を室温で水素圧力下で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１７０．７（０．０１６ｇ，６２．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0779】

化合物１７０．８の合成。化合物を、１７０．７および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0780】

化合物Ｉ−１７０の合成。化合物を、１７０．８から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した（０．０１３ｇ，５３．４８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｄ，１Ｈ）， ４．７７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ，２Ｈ）。

【0781】

実施例１７１。（Ｓ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキサミド，Ｉ−１７１の合成

【化161】

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【0782】

化合物Ｉ−１７１を、化合物Ｉ−１５９のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４０− ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５−３．８２ （ｍ，２Ｈ）， ３．０９−３．０１ （ｍ，２Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ，１Ｈ）， ２．７８−．２．７２ （ｍ，１Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．８０ （ｍ，１Ｈ）， １．７１−１．６９ （ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．５１ （ｍ，２Ｈ）， １．０１−１．００ （ｍ，３Ｈ）。

【0783】

実施例１７２。（Ｒ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキサミド，Ｉ−１７２の合成

【化162】

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【0784】

化合物Ｉ−１７１を、化合物Ｉ−１５９のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４０− ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８５−３．８２ （ｍ，２Ｈ）， ３．０９−３．０１ （ｍ，２Ｈ）， ２．８８−２．８２ （ｍ，１Ｈ）， ２．７８−．２．７２ （ｍ，１Ｈ）， ２．４０−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．８０ （ｍ，１Ｈ）， １．７１−１．６９ （ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．５１ （ｍ，２Ｈ）， １．０１−０．９８ （ｍ，３Ｈ）。

【0785】

実施例１７３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１７３の合成

【化163】

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【0786】

化合物Ｉ−１７３を、化合物Ｉ−１６０のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ，２Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ，２Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ，４Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ，２Ｈ）。

【0787】

実施例１７４。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１７４の合成

【化164】

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【0788】

化合物Ｉ−１７４を、化合物Ｉ−１６０のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ，２Ｈ）， ３．７２−３．６２ （ｍ，２Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ，４Ｈ）， ２．１７−２．１０ （ｍ，２Ｈ）。

【0789】

実施例１７５。３−フルオロ−２−（５−オキソ−４−（３−（３−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１７５の合成

【化165】

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【0790】

化合物１７５．１の合成。１．１（１０．０ｇ，５７．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３．４６ｇ，８６．６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、そしてブロモ酢酸エチル（１４．４６ｇ，８６．５９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下により添加し、室温で７時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５．１（４．０ｇ，２６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0791】

化合物１７５．２の合成。１７５．２（４．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の溶液を、ＮＨ_３ガスで４８時間パージした。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、そしてエーテルで摩砕して、１７５．２（３．０ｇ，８４．５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0792】

化合物１７５．３の合成。１７５．２（３．０ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３９ｍｌ，４０．４３ｍｍｏｌ，３．１ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を７０〜８０℃で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷水溶液中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７５．３（１．５ｇ，５３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0793】

化合物１７５．４の合成。１７５．３（１．５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０９ｇ，２０．６９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、そしてクロロアセチルクロリド（１．１７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下により添加し、室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５．４（０．５ｇ，２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0794】

化合物１７５．５の合成。１７５．４（０．３９ｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（０．２２８ｇ，１．３７ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑ）およびＮａＨＣＯ_３（０．４５８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ，４．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷水溶液中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５．５（０．１７ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0795】

化合物１７５．６の合成。１７５．５（０．１５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に。２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．２２５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）５０ｐｓｉで１ ５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５．６を得た。（０．０９ｇ，９２．８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0796】

化合物１７５．７の合成。化合物を、１７５．６および４．１から、実施例６４の手順を使用して調製した。

【0797】

化合物Ｉ−１７５の合成。化合物を、１７５．７から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１５ （ｓ，１Ｈ）， ８．２２ （ｄ，１Ｈ）， ８．０４ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ３．８７ （ｓ，２Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ，２Ｈ）， ３．３９−３．２９ （ｍ，２Ｈ）。

【0798】

実施例１７６。２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１７６の合成

【化166】

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【0799】

化合物１７６．２の合成。１７６．１（６．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＢＵ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素下で添加し、そして混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１７６．２（３．３ｇ，７７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0800】

化合物１７６．３の合成。四酸化オスミウム（２．６ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）（水中２％）（０．０１ｅｑ）の水（３１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．７ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いでアセトン（３１ｍｌ）中の１７６．２（３．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７６．３を得た。（１．６ｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0801】

化合物１７６．４の合成。１７６．３（０．６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムＮａＨ（０．１０５ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。ヨウ化メチル（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素下で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７６．４（０．１２０ｇ，１８．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0802】

化合物１７６．５の合成。１７６．４（０．１１０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７６．５を得た。（０．０４０ｇ，５７．１４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0803】

化合物１７６．６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0804】

化合物Ｉ−１７６の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２５ｇ，６０．９７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７２（ｄ， Ｈ）， ８．３０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８１−７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４−７．６４ （ｍ，３Ｈ）， ６．２６ （ｄ，１Ｈ）， ４．５６ （ｄ，２Ｈ）， ３．６９−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．５９ （ｍ，２Ｈ）， ３．５４−３．４９ （ｍ，２Ｈ）， ３．４５ （ｓ，６Ｈ）， １．７０−１．８０ （ｍ， Ｈ）。

【0805】

実施例１７７。Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド，Ｉ−１７７の合成

【化167】

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【0806】

化合物１７７．１の合成。１．１（０．３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および無水酢酸（０．５ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７７．１（０．３４ｇ，９１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0807】

化合物１７７．２の合成。１７７．１．（０．１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７７．２を得た。（０．０４ｇ，４４．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0808】

化合物１７７．３の合成。化合物１７７．３を、１７７．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0809】

化合物Ｉ−１７７の合成。化合物を、１７７．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： １０．３１ （ｓ，１Ｈ）， ９．８５ （ｓ，１Ｈ）， ８．３１ （ｓ，１Ｈ）， ８．０２ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ，２Ｈ）， ２．０３ （ｓ，３Ｈ）。
実施例１７８。２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１７８の合成

【化168】

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【0810】

化合物１７１．１および１７８．２の合成。化合物１７１．１および１７８．２を、化合物１１５．４のキラル分離によって調製した。

【0811】

化合物１７８．３の合成。化合物１７８．３を、化合物１７８．１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0812】

化合物Ｉ−１７８の合成。化合物Ｉ−１７８を、化合物１７８．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ８．３０ （ｓ，１Ｈ）， ７．６６ （ｄ，１Ｈ）， ７．５６−７．６０ （ｍ，１Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ，１Ｈ）， ６．３４ （ｓ，１Ｈ）， ６．０３ （ｄ，１Ｈ）， ４．６０ （ｓ，２Ｈ）， ４．０７ （ｓ，１Ｈ）， ３．８０−３．８９ （ｍ，２Ｈ）， ３．４２−３．５０ （ｍ，４Ｈ）， ３．２８ （ｄ，１Ｈ）， ２．４５ （ｄ， １Ｈ）， ２．０５−２．０９ （ｍ，１Ｈ）， １．６５−１．６４ （ｍ，１Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0813】

実施例１７９。２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１７９の合成

【化169】

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【0814】

化合物Ｉ−１７９を、実施例６４に記載される手順を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２４ （ｄ，１Ｈ）， ４．６７−４．６６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．４３−４．４２ （ｄ，１Ｈ）， ３．６９−３．６８ （ｍ，２Ｈ）， ３．５９−３．５１ （ｍ，２Ｈ）， ３．３１−３．３４ （ｍ，２Ｈ）， １．８９−１．８０ （ｍ，２Ｈ）， １．６５−１．６４ （ｍ，１Ｈ）， １．３８−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0815】

実施例１８０。２−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド，Ｉ−１８０の合成

【化170】

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【0816】

化合物１８０．２の合成。１８０．１（０．０６ｇ，０．０１６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２０．０ｍＬのオートクレーブ内でＰｄ（ＯＨ）_２（０．０７ｇ）、希ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。水素を５０ｐｓｉまでパージした。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。その母液をエバポレートして粗製の１８０．２（０．０３５ｇ，７８．１％）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６７．１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0817】

化合物１８０．３の合成。化合物１８０．３を、化合物１８０．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0818】

化合物Ｉ−１８０の合成。化合物Ｉ−１８０を、化合物１８０．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．１８ （ｓ，１Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）， ７．８−７．７１ （ｓ，１Ｈ）， ７．７−７．６６ （ｍ，３Ｈ）， ５．５ （ｍ，４Ｈ）， ４．９４ （ｓ，２Ｈ）， ３．６９−３．５８ （ｍ，１Ｈ）， ３．０２−３．０１ （ｍ，２Ｈ）， ２．８６ （ｍ，１Ｈ）。

【0819】

実施例１８１。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ−１８１の合成

【化171】

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【0820】

化合物１８１．２の合成。１８１（０．０８０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０８０ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を反応物に添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８２．２を得た。（０．０４０ｇ，７４．０７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0821】

化合物１８１．３の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0822】

化合物Ｉ−１８１の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１２ｇ，５４．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨＺ）： ９．７３ （ｄ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３９ （ｄ，１Ｈ）， ４．６１ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ，１Ｈ）， ３．４０−３．２５ （ｍ，８Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，１Ｈ）， １．６２−１．５７ （ｍ，１Ｈ）。

【0823】

実施例１８２。２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１８２の合成

【化172】

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【0824】

化合物Ｉ−１８２を、化合物Ｉ−１０８のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．７３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５０ （ｄ，３Ｈ）， ３．５０−３．４８ （ｍ，１Ｈ）， ３．４１−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．０８ （ｍ，１Ｈ）， ２．９１ （ｄ，１Ｈ）， １．９２−１．８７ （ｍ，１Ｈ）， １．４６−１．４２ （ｍ，１Ｈ）， １．０８ （ｓ，３Ｈ）。

【0825】

実施例１８３。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１８３の合成

【化173】

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【0826】

化合物Ｉ−１８３を、化合物Ｉ−１７０の精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２６．４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２ （ｄ，１Ｈ）， ４．７７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ，２Ｈ）。

【0827】

実施例１８４。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１８４の合成

【化174】

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【0828】

化合物Ｉ−１８３を、化合物Ｉ−１７０の精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２６．４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２ （ｄ，１Ｈ）， ４．７７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ，２Ｈ）。

【0829】

実施例１８５。３−フルオロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１８５の合成

【化175】

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【化176】

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【0830】

化合物１８５．１の合成。１．１（４．０ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．８６ｇ，２４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃まで２時間加熱した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５．１（０．３ｇ，６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９２．０９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0831】

化合物１８５．２の合成。１８５．１（０．３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジブロモブタン−２−オール（０．４７３ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波下で１００℃で８０分間照射した。この反応が完了したら、室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２（０．１５ｇ，７６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６２．１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0832】

化合物１８５．３の合成。１８５．２（０．１５ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、２０ｍＬのオートクレーブ中で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０７５ｇ）、希ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を添加した。水素ガスを５０ｐｓｉまでパージした。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。母液をエバポレートして粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１８５．３（０．０５５ｇ，５５．９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0833】

化合物１８５．４の合成。化合物１８５．４を、化合物１８５．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0834】

化合物Ｉ−１８５の合成。化合物Ｉ−１８５を、化合物１８５．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２３．１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： １０．０２−１０．０１ （ｄ，１Ｈ）， ９．１６ （ｓ，１Ｈ）， ８．１３ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ４．４９ （ｍ，２Ｈ）， ４．３７−４．３５ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ，４Ｈ）， ３．３７−３．３１ （ｍ，２Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ， １Ｈ）。

【0835】

実施例１８６。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル−２，２，４，４，５，５，６，６−ｄ８）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１８６の合成

【化177】

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【0836】

化合物１８６．２の合成。１６．１（２．３ｇ，２５．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のメタノール−ｄ４（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ_２（１．３ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加し、そして０℃で２時間撹拌した。２時間後、Ｄ_２Ｏ（５．０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＤ_２Ｏ中に移し、そして生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の１８６．２を得、これをそのまま次の工程に使用した。１．１（２．３ｇ，５４．２０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７２．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0837】

化合物１８６．３の合成。１８６．２（２．３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の、酸化ジュウテリウム中の臭化ジュウテリウム溶液（１５ｍＬ）中の溶液を、６０℃で５時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をＤ_２Ｏに注ぎ、そして生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の１８６．３を得、これをそのまま次の工程に使用した。（０．３７ｇ，１０．８６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５２．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0838】

化合物１８６．４の合成。１８６．３（０．３７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．２５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで４時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物をＤ_２Ｏ中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８６．４（０．１ｇ，２５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６４．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0839】

化合物１８６．５の合成。１８６．４（０．１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（０．３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＤ_２Ｏ中に移し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質１８６．５を得た。（０．１ｇ，９４．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８０．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0840】

化合物１８６．６の合成。１８６．５（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール−ｄ４（３．０ｍＬ）中の溶液に、２０ｍＬのオートクレーブ内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０２５ｇ）、希ＨＣｌ（触媒）を添加した。オートクレーブを５０ｐｓｉのＨ_２ガスに置いた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、濾過し、そして溶媒（ｄｏｌｖｅｎｔｓ）を減圧下で除去して１８６．６（０．０４５ｇ，６４．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0841】

化合物１８６．７の合成。化合物を、化合物１８６．６から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0842】

化合物Ｉ−１８６の合成。化合物を、１８６．７および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．８９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．３２ （ｄ，１Ｈ）， ４．６５ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， １．１２ （ｓ，３Ｈ）。

【0843】

実施例１８７。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル Ｉ−１８７の合成

【化178】

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【0844】

化合物１８７．２の合成。１８７．１（５０ｇ，３７８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（９６．０１ｇ，７５６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を０℃で３０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を３時間加熱還流させた。この反応が完了したら、溶媒を除去して粗製の１．１（１６．２ｇ）を得、これをそのまま次の工程に使用した。

【0845】

化合物１８７．３の合成。１８７．２（１８．８ｇ，８８．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＥｔ_２Ｏ（１０５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１９．８ｇ，１９ ６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を０℃で添加した。これに２−アミノ−２−メチルプロパン酸エチル（１６．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下により２０分間かけて添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応物を氷冷水中に移し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して粗製の１８７．３（１０．０ｇ，３８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４６．１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0846】

化合物１８７．４の合成。ＮａＯＥｔの溶液（Ｎａ金属１．４ｇ，１．５４ｅｑから、酢酸エチル２６ｍＬ中で室温で調製した）に、ベンゼン（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間加熱還流させた。これに１８７．３（１０ｇ，４０．８１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、そして得られた混合物を還流温度で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗生成物に３Ｎの塩酸を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物１８７．４（７．５ｇ，９２．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２００．０１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0847】

化合物１８７．５の合成。１８７．４（４．６ｇ，２３．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のニトロメタン（８０ｍＬ）中の溶液に、水（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１２５℃まで４５分間加熱した。この反応が完了したら、溶媒を除去して粗製物を得、これを摩砕により精製して、純粋な１８７．５を得た。（１．２ｇ，４１．８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２８．０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0848】

化合物１８７．６の合成。１８７．５（７００ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のエタノール（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（４００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素（５０ｐｓｉ）でパージし、そして６０℃まで１８時間加熱した。この反応が完了したら、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、１８７．６を得た。（０．５５ｇ，７７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0849】

化合物１８７．７の合成。１８７．６（１．４ｇ，１０．８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＣｕＩ（２．０６ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、リン酸カリウム（４．６０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８７．７（０．３ｇ，１０．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ２８６．１５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0850】

化合物１８７．８の合成。１８７．７（０．０５ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．０４ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にメタノール（３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８７．８（０．０３ｇ，６３．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ２７２．１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0851】

化合物１８７．９の合成。１８７．９（０．０３ｇ，１１０．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、２０ｍＬの水素化器内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０７５ｇ）、１ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を水素圧力下（５０ｐｓｉ）に維持した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをｐｒｅｐ ＨＰＬＣを使用して精製して、１８７．９（０．０１５ｇ，７４．８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0852】

化合物１８７．９１の合成。化合物を、１８７．９および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0853】

化合物Ｉ−１８７の合成。化合物を、１８７．９１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２−６．１９ （ｄ，１Ｈ）， ５．１１−５．１ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．８３−３．７８ （ｍ，１Ｈ）， ３．４３−３．３７ （ｍ，１Ｈ）， ２．０９−２．０４ （ｍ，１Ｈ）， １．３８ （ｓ，３Ｈ）， １．２２ （ｓ，３Ｈ）。

【0854】

実施例１８８。２−（４−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−１８８の合成

【化179】

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【化180】

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【0855】

化合物１８８．２の合成。１８８．１（２ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で５０ａｔｍのＨ_２圧力下で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８２．２（１．３ｇ，６２．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0856】

化合物１８８．３の合成。１８２．２（０．１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．１８ｇ，２．２７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＴｆ_２Ｏ（０．４２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下により添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応物を水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１８８．３（０．１２ｇ，４０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0857】

化合物１８８．４の合成。１８８．３（０．１２ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のジグリム（０．５ｍＬ）中の溶液に、１．１（０．１５７ｇ，０．９０９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。この反応物を１４０℃で５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８４．４（０．０５ｇ，６１．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0858】

化合物１８８．５の合成。１８４．４（０．０５０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化器内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０５ｇ）、１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を水素下（５０ｐｓｉ）室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８８．５（０．０２５ｇ，７５．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0859】

化合物１８８．６の合成。化合物を、１８８．５および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0860】

化合物Ｉ−１８８の合成。化合物を、１８８．６から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２０ｇ，６１．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３１．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．３０−６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ，２Ｈ）， ４．３９ （ｓ，２Ｈ）， ３．４６−３．４３ （ｍ，２Ｈ）， ３．０１−２．９８ （ｍ，２Ｈ）， １．８２ （ｂｓ，４Ｈ）。

【0861】

実施例１８９。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１８９の合成

【化181】

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【0862】

化合物Ｉ−１８９を、化合物Ｉ−１８９のキラル分離によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２３．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １０．０３−１０．０２ （ｄ，１Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ４．９８−４．９７ （ｍ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６ （ｓ，１Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ，３Ｈ）， ２．９３−２．９１ （ｍ，２Ｈ）， ２−１．９６ （ｍ，１Ｈ）， １．９８−１．８４ （ｍ，１Ｈ）。

【0863】

実施例１９０。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９０の合成

【化182】

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【0864】

化合物Ｉ−１９０を、化合物Ｉ−１８５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２３．３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： １０．０３−１０．０２ （ｄ，１Ｈ）， ９．１７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１２ （ｓ，１Ｈ）， ７．９−７．８９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８２−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ４．９８−４．９７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．３６ （ｓ，１Ｈ）， ３．５５−３．４８ （ｍ，３Ｈ）， ２−１．９８ （ｍ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，１Ｈ）。

【0865】

実施例１９１。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９１の合成

【化183】

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【化184】

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【0866】

化合物１９１．１の合成。１９２．６（２．４ｇ，９．９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＣＮ（０．９７６ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびトリメチルシリルシアニド（１．６ｇ，１４．９３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＭｅＯＨ（３０．０ｍｌ）中で３０分間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質１９１．１を得た。（１．９ｇ，６５．０％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0867】

化合物１９１．２の合成。１９１．１（１．９ｇ，６．３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１，３０ｍｌ）中の溶液に、水（５．０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（０．７９５ｇ，１８．９３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、１０％のクエン酸水溶液により酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質１９１．２（１．５ｇ，８３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８ｓ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0868】

化合物１９１．３の合成。１９１．２（１．５ｇ，５．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３．０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加し、そしてこの温度で３０分間撹拌し、その後、ピロリジン（０．４８ｍｌ，５．７４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ，１５．６７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９１．３（１．６ｇ，９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0869】

化合物１９１．４の合成。１９１．３（１．６ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．３ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を水素下で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、メタノール中のポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネートで中性のｐＨ＝７になるまでさらに処理し、次いでセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、１９１．４を得た。（１．１５ｇ，９８．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0870】

化合物１９１．５の合成。化合物を、１９１．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0871】

化合物Ｉ−１９１の合成。化合物を、１９１．５から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７（ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．１７−６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８０−５．７５ （ｍ，２Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ，４Ｈ）， ３．４８−３．４５ （ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０８ （ｓ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，２Ｈ）。

【0872】

実施例１９２。３−フルオロ−２−（４−（３−（８−ヒドロキシ−６，１０−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル Ｉ−１９２の合成

【化185】

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【化186】

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【0873】

化合物１９２．２の合成。１９２．１（１０ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のトルエン中の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．１８ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加した。この反応物を還流させながら撹拌し、その後、水を６時間共沸除去した。この反応が完了したら、反応物を濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、１９２．２を得た。（６．０ｇ，３０．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８１．０８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0874】

化合物１９２．３の合成。１９２．２（６．０ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のトルエン中の溶液に、ＢｎＢｒ（８．１ｍＬ，０．０６８ｍｍｏｌ，２．０６ｅｑ）および粉末状ＫＯＨを添加した。この反応物を加熱還流させ、その後、水を１２時間共沸除去した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２．２（５ｇ，５５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７１．１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ＬＣＭＳ純度： ９８．１２％。

【0875】

化合物１９２．４の合成。１９２．３（５．０ｇ，１８．５１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＭｅＯＨ中の溶液に、１ＭのＨＣｌを添加し、そして反応物を１時間還流させた。この反応が完了したら、混合物を濃縮して１９２．５を得た。（２．５ｇ，６３．８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

【0876】

化合物１９２．６の合成。１９２．５（６ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＤＣＭ中の溶液に、ＤＭＳＯ（１７．４ｍＬ，６ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（２０．４ｍＬ）であった。これにピリジン三フッ化硫黄錯体（１１．７８ｇ，７４．０８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、この混合物に水性ＮＨ_４Ｃｌを添加し、そして懸濁物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２．６（４．５ｇ，９０．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0877】

化合物１９２．７の合成。１９２．６（４．５ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および１９２．４（２３．６５ｇ，１３ ０ｍｍｏｌ，７ｅｑ）のＴＨＦ中の溶液に、トリメチルオルトホルメート（４．９４ｇ，４６．７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１．４１ｇ，７４．７ｍｍｏｌ，０．４ｅｑ）を添加した。この反応物を２４時間加熱還流させた。この反応が完了したら、混合物を水にゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２．７（１．４ｇ，１８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０６．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0878】

化合物１９２．８の合成。１９２．７（１．４ｇ，３．４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のシクロヘキサン、エタノール中の溶液に、２０ｍＬの水素化器内でＰｄ（ＯＨ）_２（０．５ｇ）を添加し、そして得られた混合物を水素圧力下で３時間、次いで温度で一晩加熱還流させた。この反応が完了したら、濾過し、そして母液を濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２．８（０．４ｇ，５１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２６．１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ＬＣＭＳ純度： ９８．１２％。

【0879】

化合物１９２．９の合成。化合物を、１９２．８および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0880】

化合物Ｉ−１９２の合成。化合物を、１９２．９から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７７−９．７６ （ｍ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｍ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．２−６．１７ （ｄｄ，１Ｈ）， ５．１０−５．０９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．９４−３．８９ （ｍ，２Ｈ）， ３．６０−３．５６ （ｍ，２Ｈ）， ３．５２−３．５１ （ｍ，２Ｈ）， ３．４３−３．４１ （ｍ，２Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｔ，１Ｈ）， ２．１８−２．１７ （ｔ，１Ｈ）。

【0881】

実施例１９３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９３の合成

【化187】

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【化188】

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【0882】

化合物１９３．２の合成。１９３．１（０．２ｇ，０．６９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、水素化器内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３．２（０．１２ｇ，８７．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８．２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0883】

化合物１９３．３の合成。化合物を、４．１および１９３．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0884】

化合物Ｉ−１９３の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．１２ｇ，４９．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９６−７．９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３６−６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ５．０８−５．０７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７−３．６７ （ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．４７ （ｍ，１Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ，１Ｈ）， ３．１２−３．０７ （ｍ，１Ｈ）， ２．９６−２．９１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｓ，１Ｈ）， ２．０８−１．９９ （ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0885】

実施例１９４。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル−２，２，３，４，４，５，５−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９４の合成

【化189】

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【化190】

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【0886】

化合物１９４．２の合成。１９４．１（１．７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の重水素化メタノール（５．１ｍｌ）中の溶液に、Ｄ_２Ｏ（２．５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で７日間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９４．２を得た。（０．６３０ｇ，３６．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨＺ）： ３．６１ （ｓ，３Ｈ）， ３．６６ （ｓ，３Ｈ）。

【0887】

化合物１９４．３の合成。１９４．２（０．６３０ｇ，３．６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の重水素化メタノール（２ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＤ_４（０．４５３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）のＤ_２Ｏ（１ｍｌ）中の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を６Ｎの塩酸溶液中に移し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．２（０．３３ｇ，８０．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ５．２２ （ｓ，２Ｈ）， ４．５２ （ｓ，１Ｈ）。

【0888】

化合物１９４．４の合成。１９４．３（０．３３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（１．５７ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびＤＣＭ（３．０ｍＬ）を０℃で添加し、次いでＮＢＳ（１．０６ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１ ５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９４．４（０．１９ｇ，２９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0889】

化合物１９４．５の合成。１９４．４（０．１９ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１３７ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＤＭＡ（５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応物をマイクロ波内で９０℃で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９４．５を得た。（１．２ｇ，６１．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0890】

化合物１９４．６の合成。１９４．５（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に。２０％の活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０２ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９４．６を得た。（０．０５２ｇ，８３．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0891】

化合物１９４．７の合成。化合物を、１９４．６および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0892】

化合物Ｉ−１９４の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０７５ｇ，７８．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ，１Ｈ）， ４．９０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）。

【0893】

実施例１９５。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９５の合成

【化191】

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【化192】

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【0894】

化合物１９５．２の合成。１９５．１（０．１ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、水素化器内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４０ｐｓｉのＨ_２ガス圧下で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、懸濁物を濾過した。母液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９５．２（０．０７５ｇ，７８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８．２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0895】

化合物１９５．３の合成。化合物を、１９５．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0896】

化合物Ｉ−１９５の合成。化合物を、１９５．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０９ｇ，７８．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｓ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４１−６．４ （ｄ， １Ｈ）， ４．９５−４．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，１Ｈ）， ３．８３−３．８ （ｍ，１Ｈ）， ３．６２−３．５９ （ｍ，１Ｈ）， ３．５−３．４８ （ｍ，１Ｈ）， ３．０７−３．０５ （ｍ，３Ｈ）， ３．０５−３ （ｍ，３Ｈ）， ２．９７−２．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．８６−．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．４７−１．４ （ｍ，１Ｈ）。

【0897】

実施例１９６。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，４，４，５，５−ｄ６）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９６の合成

【化193】

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【化194】

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【0898】

化合物１９６．１の合成。１９４．５（０．２３ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５７８ｇ，５．４ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）およびＤＭＳＯ（０．７ｇ，９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．４３８ｇ，２．７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液によりクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６．１（０．１１ｇ，５０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0899】

化合物１９６．２の合成。Ｍｇ削り状（０．０３９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，３．６ｅｑ）のＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、Ｉ_２結晶（触媒）を添加し、そして１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして重水素化ヨードメタン（０．１９５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この懸濁物を、１９６．１（０．１１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６．２（０．０３９ｇ，３２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６７．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0900】

化合物１９６．３の合成。１９６．３（０．０３９ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０２０ｇ）、１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を室温で水素圧力下で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して１９６．３（０．０１６ｇ，６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0901】

化合物１９６．４の合成。化合物を、１９６．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0902】

化合物Ｉ−１９６の合成。化合物を、１９６．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１３ｇ，５３．４８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）。

【0903】

実施例１９７。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９７の合成

【化195】

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【0904】

化合物Ｉ−１９７を、化合物Ｉ−１９１のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．１７−６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８０−５．７５ （ｍ，２Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８−３．４５ （ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０８ （ｓ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１９８。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９８の合成

【化196】

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【0905】

化合物Ｉ−１９８を、化合物Ｉ−１９１のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７ ７（ｄ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．１７−６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．８０−５．７５ （ｍ，２Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８−３．４５（ｍ，４Ｈ）， ２．３８−２．３３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０８ （ｓ，１Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ，２Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１９９。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−１９９の合成

【化197】

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【化198】

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【0906】

化合物１９９．４の合成。化合物１９９．４を、トリチル保護された１９９．１から、実施例１０９に記載される手順を使用して合成した。

【0907】

化合物１９９．５の合成。１９９．４（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．２ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル−ｄ３（０．５６ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，０．８ｅｑ）を滴下により添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９９．５（０．４５ｇ，２２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0908】

化合物１９９．６の合成。１９９．５（０．４５ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９９．６（０．１９ｇ，９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0909】

化合物１９９．７の合成。化合物１９９．７を、化合物１９９．６から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0910】

化合物Ｉ−１９９の合成。化合物Ｉ−１９９を、化合物１９９．７から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８−９．７７ （ｄ，１Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７−８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４−６．１３ （ｄ，１Ｈ）， ４．９２−４．９０ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．３０−４．２５ （ｍ，１Ｈ）， ３．８５−３．８１ （ｍ，１Ｈ）， ３．５５−３．４７ （ｍ，２Ｈ）， ３．３７−３．３１ （ｍ，２Ｈ）。

【0911】

実施例２００。３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−７，７−ｄ２）ベンゾニトリル，Ｉ−２００の合成

【化199】

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【0912】

Ｉ−１７０（０．０７ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の重水素化メタノール（５ｍＬ）および重水素化クロロホルム（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０４５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で２ ４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２００（０．０５ｇ，７１．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．０６ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ）， ６．１１−６．１０ （ｄ，１Ｈ）， ４．７５ （ｓ，１Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ，２Ｈ）。

【0913】

実施例２０１。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２０１の合成

【化200】

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【0914】

化合物Ｉ−２０１を、化合物Ｉ−１９５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｓ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４１−６．４ （ｄ，１Ｈ）， ４．９５−４．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，１Ｈ）， ３．８３−３．８ （ｍ，１Ｈ）， ３．６２−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５−３．４８ （ｍ，１Ｈ）， ３．０７−３．０５ （ｍ，３Ｈ）， ３．０５−３ （ｍ，３Ｈ）， ２．９７−２．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．８６−．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．４７−１．４ （ｍ，１Ｈ）。

【0915】

実施例２０２。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２０２の合成

【化201】

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【0916】

化合物Ｉ−２０２を、化合物Ｉ−１９５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｓ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．４１−６．４ （ｄ，１Ｈ）， ４．９５−４．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，１Ｈ）， ３．８３−３．８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．５９ （ｍ，１Ｈ）， ３．５−３．４８ （ｍ，１Ｈ）， ３．０７−３．０５ （ｍ，３Ｈ）， ３．０５−３ （ｍ，３Ｈ）， ２．９７−２．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．８６−．８２ （ｍ，１Ｈ）， １．４７−１．４ （ｍ，１Ｈ）。

【0917】

実施例２０３。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−２，２，３，３，４，５，５，６，６−ｄ９）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２０３の合成

【化202】

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【化203】

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【0918】

化合物２０３．２の合成。２０３．１（２．０ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（２．７ｍＬ，３５．７１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）、ｃａｔ．ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒をエバポレートして２０３．１を得た。（２．１ｇ，９０．３７％）。^１Ｄ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６１ＭＨｚ）： ４．３０ （ｓ，２Ｄ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｄ）。

【0919】

化合物２０３．３の合成。２０３．２（２．１ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＣｌ_３（２．５７ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を−４０℃で少しずつ添加した。混合物をエチレンガスで６時間パージした。この反応が完了したら、１ＮのＨＣｌを添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０３．３（１．０ｇ，３８．０％）を得た。^１Ｄ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６１ＭＨｚ）： ３．７５ （ｓ， ４Ｄ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｄ）。

【0920】

化合物２０３．４の合成 ２０３．３（０．８８４ｇ，５．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、２０３．３１（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（５．３４ｇ，４１．０９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＤ_２Ｏ中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０３．４（０．２５ｇ，１５．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６４．１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0921】

化合物２０３．５の合成。２０３．４（０．２５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＤ_３ＯＤ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＤ_４（０．１１９ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＤ_２Ｏ中１ＮのＨＣｌ中に移し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の２０３．５（０．１６ｇ，６３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６７．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0922】

化合物２０３．６の合成。２０３．６（０．１５ｇ，０．６０１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、２０ｍＬのオートクレーブ内で、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．２ｇ）、希ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を添加した。水素を５０ｐｓｉまでパージした。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。母液を減圧下で濃縮して２０３．６（０．１ｇ，９４．１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １７７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0923】

化合物２０３．７の合成。化合物２０３．７を、化合物２０３．６および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0924】

化合物Ｉ−２０３の合成。化合物Ｉ−２０３を、化合物２０３．７から、実施例６４からの手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ＬＣＭＳ純度： １００％， ＨＰＬＣ ｐｕｒｉｔｙ： ９９．４３％， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ＭＨＺ）： ９．７６−９．７５ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２−７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ２Ｈ）。

【0925】

実施例２０４。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２０４の合成

【化204】

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【化205】

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【0926】

化合物２０４．１および２０４．２の合成。化合物２０４．１および２０４．２を、１８７．９のキラル精製によって調製した。

【0927】

化合物２０４．３の合成。化合物を、４．１および２０４．１から、実施例６４の手順を使用して調製した。

【0928】

化合物Ｉ−２０４の合成。化合物を、２０４．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５８−９．７５１ （ｄ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．７−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２−６．１９ （ｄ，１Ｈ）， ５．１０−５．０９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ３．８３−３．７６ （ｍ，２Ｈ）， ３．４−３．３７ （ｍ，２Ｈ）， ２．０９−２．０７ （ｍ，１Ｈ）， １．３８ （ｓ，３Ｈ）， １．２２ （ｓ，３Ｈ）。

【0929】

実施例２０５。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル Ｉ−２０５の合成

【化206】

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【0930】

化合物Ｉ−２０５を、４．１および２０４．２から、実施例２０４に記載される手順を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５８−９．７５１ （ｄ，１Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．７−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．２−６．１９ （ｄ，１Ｈ）， ５．１０−５．０９ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３−３．７６ （ｍ，２Ｈ）， ３．４−３．３７ （ｍ，２Ｈ）， ２．０９−２．０７ （ｍ，１Ｈ）， １．３８ （ｓ，３Ｈ）， １．２２ （ｓ，３Ｈ）。

【0931】

実施例２０６。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−７，７−ｄ２）ベンゾニトリル，Ｉ−２０６の合成

【化207】

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【0932】

化合物Ｉ−２０６を、Ｉ−２００のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１１−６．１０ （ｄ，１Ｈ）， ４．７６ （ｓ，１Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ，２Ｈ）。

【0933】

実施例２０７。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−２，２，５，５−ｄ４）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−７，７−ｄ２）ベンゾニトリル，Ｉ−２０７の合成

【化208】

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【0934】

化合物Ｉ−２０７を、Ｉ−２００のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２８．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９ （ｄ，１Ｈ）， ９．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１１−６．１０ （ｄ，１Ｈ）， ４．７６ （ｓ，１Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ，２Ｈ）。

【0935】

実施例２０８。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル−２，２，３，４，４，５，５−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２０８の合成

【化209】

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【0936】

化合物Ｉ−２０８を、化合物Ｉ−１９４のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１２．４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）。

【0937】

実施例２０９。（Ｓ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル−２，２，３，４，４，５，５−ｄ７）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２０９の合成

【化210】

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【0938】

化合物Ｉ−２０９を、化合物Ｉ−１９４のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１２．４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７９−９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４ （ｄ，１Ｈ）， ４．９０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）。

【0939】

実施例２１０。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２１０の合成

【化211】

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【0940】

化合物Ｉ−２１０を、化合物Ｉ−２１０のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｓ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７−８．１６ （ｄ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３６−６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ５．０８−５．０７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ３．７−３．６７ （ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．４７ （ｍ，１Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ，１Ｈ）， ３．１２−３．０７ （ｍ，１Ｈ）， ２．９６−２．９１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｓ，１Ｈ）， ２．０８−１．９９ （ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0941】

実施例２１１。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２１１の合成

【化212】

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【0942】

化合物Ｉ−２１１を、化合物Ｉ−２１０のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５ （ｓ，１Ｈ）， ９．１２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９６−７．９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３６−６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ５．０８−５．０７ （ｄ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７−３．６７ （ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．４７ （ｍ，１Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ，１Ｈ）， ３．１２−３．０７ （ｍ，１Ｈ）， ２．９６−２．９１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｓ，１Ｈ）， ２．０８−１．９９ （ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．３３ （ｍ，１Ｈ）。

【0943】

実施例２１２。Ｎ−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド，Ｉ−２１２の合成

【化213】

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【0944】

化合物２１２．１の合成。１．１（１．０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および無水酢酸（１．５ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の混合物を２ ５℃で０．５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１２．１（１．０ｇ，８３．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0945】

化合物２１２．２の合成。２１２．１．（０．５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、２０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．５ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素下で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１２．２を得た。（０．２ｇ，６８．９６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0946】

化合物２１２．３の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0947】

化合物Ｉ−２１２の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０５０ｇ，２５．４７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨＺ）： １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ，１Ｈ）， ９．２３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｓ，１Ｈ）， ７．９４−７．９２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８５−７．７７ （ｍ，２Ｈ）， ６．９４ （ｄ，１Ｈ）， ４．５４ （ｓ，２Ｈ）， ２．０６ （ｓ，３Ｈ）。

【0948】

実施例２１３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２１３の合成

【化214】

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【0949】

化合物２１３．２の合成。四酸化オスミウム（水中２％）（０．５２ｍｌ，０．０４４ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）の水（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．５２ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いで１（１．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のアセトン（２０ｍｌ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１３．２（１．１ｇ，５６．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０．５６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0950】

化合物２１３．３の合成。２１３．２（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．０６ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして硫酸ジメチル（０．１６２ｇ，１．２ｍｍｏｌ，０．９８ｅｑ）を滴下により添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、そして酢酸エチルを抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１３．３（０．１２ｇ，１９．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0951】

化合物２１３．４の合成。２１３．３（０．１２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、そして室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１３．４を得た。（０．０４ｇ，７１．５７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１２．１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0952】

化合物２１３．５の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0953】

化合物Ｉ−２１３の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した（０．０４ｇ，６９．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８１−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３５−６．３４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｍ，１Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ，１Ｈ）， ３．３１ （ｓ，３Ｈ）， ３．１７−３．１６ （ｄ，１Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｍ，２Ｈ）， ２．９８−２．９５ （ｄ，１Ｈ）， １．８１−１．７６ （ｑ，１Ｈ），１．１５ （ｓ，３Ｈ）。

【0954】

実施例２１４。３−フルオロ−２−（４−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２１４の合成

【化215】

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【化216】

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【0955】

化合物２１４．２の合成。２１４．１（５．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５．２ｍＬ，０．０３８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ．ブチル（０３２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．２を得た。（６．１ｇ，７４．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６０．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0956】

化合物２１４．３の合成。２１４．２（６．１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（３．２ｇ，４７．１ｍｍｏｌ，１．８８ｅｑ）およびＴＤＤＭＳＣｌ（３．７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，１．０６ｅｑ）を室温で添加し、そして１８時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を０．５ＮのＨＣｌ溶液中に移し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の２１４．３を得た。（８．５ｇ，９６．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0957】

化合物２１４．４の合成。２１４．３（８．５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（８．５ｇ，５６．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）および酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（０．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）の水（５０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．４（６．０ｇ，６８．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８８．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0958】

化合物２１４．５の合成。２１４．４（６．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（６．０ｍＬ）を室温で添加し、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．５（３．０ｇ，７０．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0959】

化合物２１４．６の合成。２１４．５（３．０ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０．０ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で添加し、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．６（０．１４ｇ，９３．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0960】

化合物２１４．７の合成。１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ，４．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４ジオキサン（００ｍｌ）中の溶液に、２１４．６（０．９４ｇ，５．４８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０８ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ，８．４４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６０ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．７（０．２６ｇ，１８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３０．３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0961】

化合物２１４．８の合成。２１４．７（０．２６ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、ボランジメチルスルフィド（０．３ｇ，３．９ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応をメタノールでクエンチし、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．８（０．０７５ｇ，３４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0962】

化合物２１４．９の合成。２１４．８（０．０７５ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）_２（０．０３ｇ）および１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を（水素下で）４０ｐｓｉで２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１４．９を得た。（０．０３ｇ，５９．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １８４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0963】

化合物２１４．９１の合成。化合物を、２１４．９および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0964】

化合物Ｉ−２１４の合成。化合物を、２１４．９１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４（ｄ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．１８ （ｄ，１Ｈ）， ４．９０ （ｄ，１Ｈ）， ４．７１−４．６８ （ｍ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３４ （ｍ，１Ｈ） ３．８−３．８２ （ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．５９ （ｍ，３Ｈ）， ３．２５−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．０６ （ｍ，１Ｈ）， １．８１−１．７６ （ｍ，１Ｈ）。

【0965】

実施例２１５。（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル，Ｉ−２１５の合成

【化217】

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【0966】

化合物２１５．２の合成。２１５．１（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（０．２３ｇ，０．００４７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。この反応物を５０℃で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２１５．２（０．５ｇ，７３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0967】

化合物２１５．３の合成。１．（０．４ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびシクロヘキセン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）^２（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を２４時間還流させた。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１５．３（０．１２５ｇ，３６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９３．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0968】

化合物２１５．４の合成。化合物を、２１５．４および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0969】

化合物Ｉ−２１５の合成。化合物を、２１５．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０９５ｇ，９３．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４４．０２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２１−８．１７ （ｍ，１Ｈ）， ７．９５−７．９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，１Ｈ）， ５．８−５．７８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５ （ｓ，２Ｈ）， ３．９６−３．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．７５−３．６８ （ｍ，１Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．２９ （ｍ，２Ｈ）， ２．８９−２．７４ （ｍ，２Ｈ）， ２．７３−２．７１ （ｍ，２Ｈ）， ２．６３−２．６１ （ｍ，１Ｈ）， ２．１１−２．１ （ｍ，１Ｈ）。
実施例２１６。（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル，Ｉ−２１６の合成

【化218】

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【0970】

化合物Ｉ−２１６を、化合物Ｉ−２１５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４４．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２１−８．１７ （ｍ，１Ｈ）， ７．９５−７．９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，１Ｈ）， ５．８−５．７８ （ｄ，１Ｈ）， ４．５ （ｓ，２Ｈ）， ３．９６−３．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．７５−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ，１Ｈ）， ３．４４−３．２９ （ｍ，２Ｈ）， ２．８９−２．７４ （ｍ，２Ｈ）， ２．７３−２．７１ （ｍ，２Ｈ）， ２．６３−２．６１ （ｍ，１Ｈ）， ２．１１−２．１ （ｍ，１Ｈ）。

【0971】

実施例２１７。（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル，Ｉ−２１７の合成

【化219】

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【0972】

化合物Ｉ−２１７を、化合物Ｉ−２１５のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４４．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６−９．７５ （ｄ，１Ｈ）， ９．１４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２１−８．１７ （ｍ，１Ｈ）， ７．９５−７．９ （ｍ，１Ｈ）， ７．８４−７．７４ （ｍ，１Ｈ）， ５．８−５．７８ （ｄ，１Ｈ）， ４．５ （ｓ，２Ｈ）， ３．９６−３．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．７５−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ，１Ｈ）， ３．４４−３．２９ （ｍ，２Ｈ）， ２．８９−２．７４ （ｍ，２Ｈ）， ２．７３−２．７１ （ｍ，２Ｈ）， ２．６３−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．１ （ｍ，１Ｈ）。

【0973】

実施例２１８。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２１８の合成

【化220】

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【化221】

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【0974】

化合物２１８．２の合成。５９．１（１０．０ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（７．４５ｇ，１９６．０５ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を０℃で、６回に分けて２０分間かけて添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を２ＮのＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１８．２（８．０ｇ，７９．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５８．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0975】

化合物２１８．３の合成。２１８．２（６．４ｇ，２９．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）、ＭｓＣｌ（４．２５ｇ，３７．３５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を０℃で添加した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の２１８．３を得、これを精製せずに次の工程に使用した。（５．０ｇ，５９．９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0976】

化合物２１８．４の合成。２１８．３（５．０ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）の溶液に、ＤＢＵ（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を１６時間還流させた。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１８．４（３ｇ，８４．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２４０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0977】

化合物２１８．５の合成。尿素過酸化水素（４．９２ｇ，５２．３ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）のＤＣＭ（４２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１１ｇ，５２．３ｍｏｌ，５ｅｑ．）を滴下により０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、２１８．４（２．５ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）およびＴＦＡ（６ｇ，５２ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、Ｎａ_２ＣＯ_３（５．４３ｇ，５１．８ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）およびＫ_２ＣＯ_３（７．２１ｇ，５２．３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を−１０℃で添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして水性ＮａＨＣＯ_３で逆抽出し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の２１８．５を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。（粗製：１．２ｇ，４４．９９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0978】

化合物２１８．６および２１８．７の合成。２１８．５（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（１．２２ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（４．７５ｇ，４７．０５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を３時間加熱還流させた。完了したら、反応物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１８．６（０．３５ｇ，３２．６２％）、２１８．７（０．１５ｇ，１３．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0979】

化合物２１８．８の合成。２１８．６（０．３５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で４−ニトロ安息香酸（０．３４１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−エタン（０．８１４ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＤＥＡＤ（０．７１２ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。完了したら、反応物を室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１８．８（０．２ｇ，３９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２．２２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0980】

化合物２１９．９の合成。２１９．９（０．２ｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．９（０．１３ｇ，９３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0981】

化合物２１８．９１の合成。２１９．９（０．１３ｇ，０．３８０１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１５ｇ）および希ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を添加した。反応物をＨ_２ガス下で一晩撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、そしてメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。母液をエバポレートして粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１８．９１（０．０８ｇ，７２．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0982】

化合物２１８．９２の合成。化合物２１８．９２を、化合物２１８．９１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0983】

化合物Ｉ−２１８の合成。化合物Ｉ−２１８を、化合物２１８．９２から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７５−９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９ （ｄｄ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ，３Ｈ）， ３．９２−３．６６ （ｍ，３Ｈ）， ３．５５−３．５ （ｍ，４Ｈ）， ２．８５−２．７８ （ｍ，２Ｈ）， ２．７５−２．６６ （ｍ，４Ｈ）， ２．５１−２．３９ （ｍ，２Ｈ）， １．９９−１．９１ （ｍ，１Ｈ）。

【0984】

実施例２１９。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２１９の合成

【化222】

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【化223】

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【0985】

化合物２１９．１の合成。１９９．１（２０ｇ，６１．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（２２ｍｌ，１２３．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ブタ−３−エノイルクロリド（８．２ｇ，６１．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．１（１４．０ｇ，６０．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0986】

化合物２１９．２の合成。２１９．１（１４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（７ｇ，１８４．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をＮａ_２ＳＯ_４中に非常にゆっくりと移し、そしてセライトで濾過し、次いで圧力まで減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．２（３．９４ｇ，２９．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0987】

化合物２１９．３の合成。２１９．２（３．８ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（０．８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、次いでＤＣＭ中に移した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．３（３．５ｇ，８０．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0988】

化合物２１３．１の合成。１．３（３．５ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィノ）ルテニウム（［１，３−ｂｉｓ−（２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−２−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｉｄｅｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｏ−（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙ−ｌｅｎｅ）（ｔｒｉｃｙｃｌｅｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ）（０．３５５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、そして室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１３．１（２．８ｇ，８６．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0989】

化合物２１９．４の合成。ＯｓＯ_４（１ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）（水中２％）の水（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．８０８ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いでアセトン（１５ｍｌ）中の２１３．１（２．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．４を得た。（１．８ｇ，５９．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0990】

化合物２１９．５の合成。２１９．４（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０９０ｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を−７８℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、そして６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．５（０．１４ｇ，４６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0991】

化合物２１９．６の合成。化合物２１９．５（０．１４０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１９．６（０．０５ｇ，７９．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２００ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0992】

化合物２１９．７の合成。化合物を、２１９．６および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0993】

化合物Ｉ−２１９の合成。化合物を、２１９．７から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２６ｇ，４９．０５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４ （ｄ，１Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ，１Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ，１Ｈ）， ７．５２−７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ６．３９ （ｓ，１Ｈ）， ６．０９ （ｄ，１Ｈ）， ４．６１ （ｄ，２Ｈ）， ３．８９−３．８４ （ｍ，１Ｈ）， ３．８１−３．７５ （ｍ，１Ｈ）， ３．７０−３．６５ （ｍ，１Ｈ）， ３．１９−３．１３ （ｍ，２Ｈ），１．５４ （ｓ，３Ｈ）， １．３５−１．２４ （ｍ，１Ｈ）， ０．９２ （ｔ，１Ｈ）。

【0994】

実施例２２０。（Ｒ）−３−フルオロ−２−（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル−２，２，４，４，５，５，６，６−ｄ８）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２０の合成

【化224】

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【0995】

化合物２２０．１および２２０．２の合成。化合物を、化合物１８６．５のキラル精製によって調製した。

【0996】

化合物２２０．３の合成。２２０．２（０．０７０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化器内でＰｄ（ＯＨ）_２（０．０２０ｇ）、１ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を水素圧力下（５０ｐｓｉ）で室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、２２０．３（０．０２２ｇ，４６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0997】

化合物２２０．４の合成。化合物を、２２０．３および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【0998】

化合物Ｉ−２２０の合成。化合物を、２２０．４から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１２ｇ，８５．１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．２８ （ｓ，１Ｈ）， ７．８０−７．７９ （ｍ，１Ｈ）， ７．７３−７．６６ （ｍ，３Ｈ）， ６．２４−６．２３ （ｄ，１Ｈ）， ４．５ （ｓ，２Ｈ）， １．１６ （ｓ，３Ｈ）。

【0999】

実施例２２１。３−フルオロ−２−（４−（３−（（５ｒ，８ｒ）−８−ヒドロキシ−６，１０−ジオキサ−２−アザスピロ−［４．５］デカン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２１の合成

【化225】

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【1000】

化合物２２１．２および２２１．２の合成。化合物２２１．２および２２１．１を、１９２．８のキラル精製によって調製した。

【1001】

化合物２２１．３の合成。化合物を、２２１．１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【1002】

化合物Ｉ−２２１の合成。化合物を、２２１．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．１０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ，１Ｈ）， ３．９０−３．８８ （ｍ，２Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ，４Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ，２Ｈ）， ２．２７−２．２３ （ｔ，２Ｈ）。

【1003】

実施例２２２。３−フルオロ−２−（４−（３−（（５ｓ，８ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１０−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２２の合成

【化226】

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【1004】

化合物Ｉ−２２２を、２２１．２および４．１から、実施例２２１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．７６ （ｄ，１Ｈ）， ９．１１ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ５．１０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４９ （ｓ，２Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０−３．８８ （ｍ，２Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ，４Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ，２Ｈ）， ２．２７−２．２３ （ｔ，２Ｈ）。

【1005】

実施例２２３。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２３の合成

【化227】

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【1006】

化合物Ｉ−２２３を、化合物Ｉ−１９９のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；％． ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０−９．６９ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．８０−７０−．６５ （ｍ，３Ｈ）， ６．０７−６．０６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４２ （ｓ，２Ｈ）， ４．４１−４．４０ （ｍ，１Ｈ）， ３．９９−３．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ，２Ｈ）， ３．４８−３．３３ （ｍ，２Ｈ）。

【1007】

実施例２２４。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２４の合成

【化228】

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【1008】

化合物Ｉ−２２４を、化合物Ｉ−１９９のキラル精製によって調製した。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７０−９．６９（ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ １Ｈ）， ７．８０−７０−．６５ （ｍ，３Ｈ）， ６．０７−６．０６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４２ （ｓ，２Ｈ）， ４．４１−４．４０ （ｍ，１Ｈ）， ３．９９−３．９５ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ，２Ｈ）， ３．４８−３．３３ （ｍ，２Ｈ）。

【1009】

実施例２２５。３−フルオロ−２−（４−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２５の合成

【化229】

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【化230】

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【1010】

化合物２２５．１の合成。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８０ｇ，６．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）のプロパノール（７．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．２６６ｇ，６．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）の水（１．０ｍＬ）中の溶液、プロパノール（３ｍＬ）中の次亜塩素酸ｔ−ブチル（０．６１６ｇ，６．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）、ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル（０．０８６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、そして室温で２０分間撹拌した。これに化合物１０９．２（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．０４１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２２５．１を得た。（０．３ｇ，３７．７％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1011】

化合物２２５．２の合成。化合物２２５．１（０．３ｇ，０．８３７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン：ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を０℃で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、そしてポリマー支持テトラアルキルアンモニウムカーボネートで中和し、濾過し、そして減圧下で濃縮して２２５．２を得た。（０．１ｇ，４６．２５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1012】

化合物２２５．３の合成。化合物２２５．３（０．１ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ：水（１：１）（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（０．０４８ｇ，０．５７９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。懸濁物を１０分間撹拌し、その後、クロロアセチルクロリド（０．０４２ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を滴下により添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２５．３を得た。（０．１ｇ，７７．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1013】

化合物２２５．４の合成。化合物２２５．３（０．１ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２２５．４を得た。（０．０８５ｇ，９５．３９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1014】

化合物２２５．５の合成。ＮａＨ（０．０１７ｇ，０．４２７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で化合物２２５．４（０．０８５ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷／水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２５．５（０．０５７ｇ，６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1015】

化合物２２５．６の合成。化合物２２５．５（０．０５０ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３−ＤＭＳ（０．０６０ｇ，０．８０１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応が完了したら、ＭｅＯＨを添加し、そして１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２５．６を得た。（０．０３ｇ，６２．８％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1016】

化合物２２５．７の合成。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０６０ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、化合物２２５．６（０．０３０ｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、その後、１．０ＮのＨＣｌ（触媒）を添加した。反応物を水素圧力下で２４時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、２２５．７（０．０１５ｇ，７１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1017】

化合物２２５．８の合成。化合物２２５．８を、化合物２２５．７および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【1018】

化合物Ｉ−２２５の合成。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋， ＬＣＭＳ純度： ９６．７％， ＨＰＬＣ純度： ９９．５％， ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｓ，１Ｈ）， ９．１ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ，２Ｈ）， ６．１６ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｓ，２Ｈ）， ４．０７ （ｓ，２Ｈ）， ３．７７−３．７５ （ｍ，２Ｈ）， ３．５２−３．４８ （ｍ，３Ｈ）， ２．６０−２．５８ （ｍ，２Ｈ）， ２．３９−２．３２ （ｍ，４Ｈ）。

【1019】

実施例２２６。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２６の合成

【化231】

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【化232】

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【1020】

化合物２２６．１の合成。１９９．１（２０ｇ，６１．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（２０ ０ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（２．４６ｇ，６１．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてこれに臭化アリル（７．４４ｇ，６１．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６．１（１４ｇ，６３．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1021】

化合物２２６．２の合成。２２６．１（１４ｇ，３８．３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（４．６０ｇ，１１５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてこれに３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１０．３４ｇ，７６．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応物を６０℃で１５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６．２（１０ｇ，６２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1022】

化合物２２６．３の合成。２２６．２（６．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）−ジクロロルテニウム（０．６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６．３（２．１４ｇ，３８．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1023】

化合物２２６．４の合成。ＯｓＯ_４（０．６８ｍｌ，０．０５ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）（水中２％）の水（２１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．６２８ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、次いで２２６．３（２．１ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトン（２１ｍｌ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６．４（１．０ｇ，４３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1024】

化合物２２６．５の合成。２２６．４（１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（０．０９４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてこれに硫酸ジメチル（０．２１８ｍｌ，２．３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。２２６．５（０．５ｇ，４８．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1025】

化合物２２６．６の合成。化合物２２６．５（０．５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６．６（０．１ｇ，４４．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1026】

化合物２２６．７の合成。化合物を、２２６．６および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【1027】

化合物Ｉ−２２７の合成。化合物を、２２６．７から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０３０ｇ，４９．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ６．１３ （ｔ，１Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ，２Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ．１Ｈ）， ３．５７−３．５４ （ｍ，１Ｈ）， ３．３８ （ｓ，３Ｈ）， ３．２４−３．１６ （ｍ，３Ｈ）， １．２５ （ｔ，３Ｈ）。

【1028】

実施例２２７。３−フルオロ−２−（４−（３−（４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２７の合成

【化233】

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【1029】

化合物２２７．２の合成。２２７．１（２５ｇ，１４２．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１２５０ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１２ｇ，２１４．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＤＭＡＰ（２６．１４ｇ，２１４．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、そしてこれにＥＤＣＩ−ＨＣｌ（４１ｇ，２１４．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１５％の硫酸カリウム溶液、ブライン溶液、クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを結晶化により精製して、２２７．２（１６ｇ，５６．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２０１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1030】

化合物２２７．３の合成。２２７．２（１３ｇ，６５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．６ｇ，１３０．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてこれにＴｓＣｌ（１２．４ｇ，６５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２７．３（６．０ｇ，２６．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1031】

化合物２２７．４の合成。２２７．３（２．３３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）および水（６ｍＬ）中の混合物に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（４．３ｇ，９．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そしてＣｓ_２ＣＯ_３（５．９３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでｄｐｐｆＰｄＣｌ_２（０．２４０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で６時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２７．４（２．７ｇ，８３．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1032】

化合物２２７．５の合成。２２７．４（２．０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（０．１７０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてこれにＭｅＩ（０．６６４ｇ，４．６７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２７．６（０．７ｇ，３４．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1033】

化合物２２７．６の合成。化合物２２７．５（０．７ｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１ ５時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２７．６（０．１２ｇ，５２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １６４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1034】

化合物Ｉ−２２７の合成。２２７．６（０．０７５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物に、４．１（０．１３２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、Ｋ_３ＰＯ_４（０．２４６ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０３７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２２７（０．０３０ｇ，１５．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ９．２８ （ｓ，１Ｈ）， ８．３７ （ｄ，２Ｈ）， ７．９５ （ｄ，１Ｈ）， ７．８６−７．７８ （ｍ，２Ｈ）， ７．００ （ｄ，１Ｈ）， ４．５８ （ｄ，２Ｈ）， ４．２５ （ｓ，２Ｈ）， ２．０８ （ｓ，３Ｈ）。
実施例２２８。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルＩ−２２８の合成

【化234】

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【1035】

化合物Ｉ−２２８を、化合物Ｉ−２１３のキラル分離によって調製した。（０．０４ｇ，６９．５１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ９．７４−９．７３ （ｄ，１Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｄ，１Ｈ）， ７．６０−７．４７ （ｍ，２Ｈ）， ６．２５ （ｓ，１Ｈ）， ６．０８ （ｄ，１Ｈ）， ４．６０ （ｓ，２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｄ，１Ｈ）， ３．３３−３．２８ （ｍ，１Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ，１Ｈ）， ２．８３ （ｓ，１Ｈ）． ２．１９ （ｓ１Ｈ） １．９６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ，３Ｈ）。

【1036】

実施例２２９。３−フルオロ−２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２２９の合成

【化235】

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【1037】

化合物Ｉ−２２９を、化合物Ｉ−２１３のキラル分離によって調製した。（０．０４ｇ，６９．５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨＺ）： ９．７４−９．７３（ｄ，１Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ，３Ｈ）， ７．６０−７．４７ （ｍ，２Ｈ）， ６．２６ （ｓ，１Ｈ）， ６．０８ （ｄ，１Ｈ）， ４．６０ （ｓ，２Ｈ）， ３．４５ （ｓ，３Ｈ）， ３．３６ （ｄ，１Ｈ）， ３．３３−３．２８（ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ，１Ｈ）， ２．８３ （ｓ，１Ｈ）． ２．１９ （ｓ１Ｈ） １．９６−１．９５ （ｍ，２Ｈ）， １．３３ （Ｓ，３Ｈ）。

【1038】

実施例２３０。２−（４−（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル，Ｉ−２３０の合成

【化236】

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【1039】

化合物Ｉ−２３０を、化合物２３０．２１および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０３５ｇ，７１．４％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： ９．７８ （ｄ，１Ｈ）， ９．０９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３−７．７５ （ｍ，２Ｈ）， ６．１４ （ｄ，１Ｈ）， ４．４８ （ｄ，２Ｈ）， ３．７１ （ｔ，１Ｈ）， ３．６０−３．５６ （ｍ，１Ｈ）， ３．４２ （ｓ，３Ｈ）， ３．３８−３．３３ （ｍ，３Ｈ）， ３．２１ （ｓ，３Ｈ）， １．２７ （ｓ，３Ｈ）。

【1040】

実施例２３１。３−フルオロ−２−（４−（１−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２３１の合成

【化237】

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【1041】

化合物２３１．１の合成。４．１（０．２００ｇ，０．５１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍｌ）および水（０．８ｍＬ）の混合物に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２１６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０６０ｇ，０．０５１６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で２時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３１．１（０．１０５ｇ，４６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1042】

化合物２３１．２の合成。モルホリン（０．０２０ｇ，０．２３８，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｇ，０．７１５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリホスゲン（０．０３５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃まで冷却し、そしてＤＭＡＰ（０．０２８ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、そして１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２３１．１（０．１００ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３２．２（０．０６５ｇ，５１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1043】

化合物Ｉ−２３１の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２７ｇ，５１．１６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．１ （ｓ，１Ｈ）， ８．３５−８．３４ （ｄ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９４−７．９３ （ｄ，１Ｈ）， ７．８５−７．７７ （ｍ，３Ｈ）， ４．６４−４．５８ （ｍ，１Ｈ）， ４．５４ （ｓ，２Ｈ）， ３．７７ （ｓ，４Ｈ）， ３．６９ （ｓ ４Ｈ）。

【1044】

実施例２３２。化合物３−フルオロ−２−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２３２の合成

【化238】

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【1045】

化合物２３２．２の合成。２３２．１（５．０ｇ，ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１４０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の油状物を得た。この油状物を酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を飽和炭酸カリウム溶液（ｐＨ＝８）で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３２．２（２．０ｇ，３１．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ １１２．０８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1046】

化合物２３２．３の合成。化合物を、２３２．２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【1047】

化合物Ｉ−２３２の合成。化合物を、２３２．３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２５ｇ，５３．２％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６３．４４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： １０．０３ （ｓ，１Ｈ）， ９．３４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２２ （ｓ，１Ｈ）， ８．２１−７．９２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ）， ４．６０ （ｓ，２Ｈ）， ３．１４−３．０７ （ｍ，１Ｈ）， １．３２−１．３０ （ｄ，６Ｈ）。

【1048】

実施例２３３。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３３の合成

【化239】

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【1049】

化合物２３３．２の合成。４−イソプロピルチアゾール（０．１７７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１８ｍＬ，３．４８５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を−７８℃で添加し、そして１時間撹拌した。これにＺｎＣｌ_２（０．７５９ｇ，５．５８ｍｍｏｌ，８．０ｅｑ）を−７８℃で添加し、そして３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）_４（０．０４０ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑ）および２３３．１（０．３ｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、純粋な２３２．２（０．１０ｇ，２７．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1050】

化合物Ｉ−２３３の合成。化合物２３２．２（０．１００ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応物を５０℃で５時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３３（０．０２５ｇ，３５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ７．６８ （ｓ，１Ｈ）， ７．６６−７．５９ （ｍ，１Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ，２Ｈ）， ４．５４ （ｓ，２Ｈ）， ３．１６−３．１０ （ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．２８ （ｄ ６Ｈ）。

【1051】

実施例２３４。３−フルオロ−２−（４−（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２３４の合成

【化240】

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【1052】

化合物２３４．２の合成。２３４．１（５．０ｇ，２５．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１４ｍＬ，２８．３３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。これに３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．７７ｇ，２０．６１ｍｍｏｌ，０．８ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして８０℃で２ ４時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３４．２（２．５ｇ，３４．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1053】

化合物２３４．３の合成。２３４．２（２．５ｇ，８．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のベンゼン（３ ０ｍＬ）中の混合物に、４−ニトロ安息香酸（６．５６ｇ，３９．２８ｍｍｏｌ，４．４ｅｑ）およびＰＰｈ_３（１１．４５ｇ，４３．７ｍｍｏｌ，４．９ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＤＥＡＤ（７．６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ，４．９ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして１８時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３４．３（３．０ｇ，７８．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1054】

化合物２３４．４の合成。２３４．３（３．０ｇ，６．９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４４ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＡＯｃに溶解させ、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３４．４（１．０ｇ，５１．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1055】

化合物２３４．５の合成。２３４．４（０．２ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物をアルゴンで１０分間脱気し、その後、ヘキサメチルジスズ（０．７０１ｇ，２．１４２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８２ｇ，０．０７１４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、そして１１０℃まで１２時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製の２３４．５（０．２３ｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製化合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

【1056】

化合物２３４．６の合成。４．１（０．０８０ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の混合物に、２３４．５（０．１３１ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＣｕＩ（０．０１５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０２８ｇ，０．０４１２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で３時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３４．６（０．０８５ｇ，３６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０６．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1057】

化合物Ｉ−２３４の合成。化合物を、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０２５ｇ，３６．６％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０６．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ８．１３ （ｄ，１Ｈ）， ７．７０−７．６８ （ｄ，１Ｈ）， ７．６３−７．４５ （ｍ，４Ｈ）， ６．７２ （ｓ，１Ｈ）， ４．９２−４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７−４．７２ （ｍ，１Ｈ）， ４．６５ （ｓ，２Ｈ）， ４．３５−４．２７ （ｍ，３Ｈ）， ４．２２−４．１８ （ｍ，１Ｈ）， ４．０８−４．０２ （ｍ，１Ｈ）。

【1058】

実施例２３５。３−フルオロ−２−（４−（６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル Ｉ−２３５の合成

【化241】

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【1059】

化合物２３５．２の合成。プロパ−２−エン−１−アミン（１５．０ｇ，２６３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７．３ｇ，２６３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を５％のクエン酸溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して、純粋な２３５．２（３５ｇ，８４．７４％）を得た。

【1060】

化合物２３５．３の合成。化合物２３５．２（３５．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７２．８５ｇ，４２３．５ｍｍｏｌ，１．９ｅｑ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を１０％の亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の２３５．３（３７ｇ，９５％）を得た。これをいかなる精製もせずに次の工程に直接使用した。

【1061】

化合物２３５．５の合成。２３５．３（１０．０ｇ，６３．２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および化合物２３５．４（１６．４ｇ，９４．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物に、２，６−ルチジン（１．２ｍＬ，９．４９ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑ）を添加した。反応混合物を６５℃で１４時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５．５（１２．５ｇ，５９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1062】

化合物２３５．６の合成。２３５．５（１２．４ｇ，３７．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびジヒドロピラン（１３．８ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．６５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で４２時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５．６（１４．４ｇ，９２．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1063】

化合物２３５．７の合成。２３５．６（３．６ｇ，８．６４ｍｍｏｌ １．０ｅｑ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６ｇ，２５．９８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を密封チューブ内で添加し、そして１２０℃で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷冷水中に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５．７（０．８ｇ，２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1064】

化合物２３５．８の合成。２３５．７（２．９ｇ，７．８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を５５℃まで２０時間加熱した。この反応が完了したら、反応物を減圧下で濃縮して残渣を得た。これに水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５．８（１．６ｇ，７１．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1065】

化合物２３５．９の合成。１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の懸濁物に、化合物２３５．８（１．６ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、そしてこれに水素ガスを５時間吹き込んだ。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、２３５．９（１．４ｇ，９７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1066】

化合物２３５．９１の合成。２３５．９（０．４ｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．８１２ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の水（４ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてＮａＮＯ_２（０．２７２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）およびＮａＩ（０．５９１ｇ，３．９３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）の水（４ｍＬ）の溶液をこれに添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５．９１（０．２８ｇ，４５．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1067】

化合物２３５．９２の合成。２３５．９１（０．２８ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）_４（０．０８９ｇ，０．０７６７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気し、その後、ヘキサメチルジスズ（０．７５４ｇ，２．３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。次いで、この反応物を１１０℃で１２時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５．９２（０．２７ｇ，８７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1068】

化合物２３５．９３の合成。化合物を、２３５．９２および４．１から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。

【1069】

化合物Ｉ−２３５の合成。化合物を、２３５．９３から、実施例６４に記載される手順を使用して調製した。（０．０１ｇ，７５％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９１．３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： ８．９０ （ｓ，１Ｈ）， ８．２３ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１−７．８９ （ｄ，１Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ，２Ｈ）， ６．９４ （ｓ，１Ｈ）， ６．３０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４６ （ｓ，２Ｈ）， ４．２１−４．１７ （ｍ，２Ｈ）， ３．９２−３．９１ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４−３．１６ （ｍ，２Ｈ）， ３．１０ （ｂｓ，１）。

【1070】

実施例２３６：Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイ

【1071】

ペプチド基質［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］（２０μＭ）を、反応バッファ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＰＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中に調製する。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼを添加し、その後、ＤＭＳＯ中の化合物を添加する。３３ＰＡＴＰを添加して、１０μＭのＡＴＰを用いて反応を開始させる。キナーゼ反応物を室温で１２０分間インキュベートし、そして反応を、Ｐ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃ ３６９８−９１５）上で停止させ、次いで０．７５％のリン酸中で徹底的に洗浄し、その後、放射能計数を読み取る。ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１），０．２ｍｇ／ｍｌを、ＴＹＫ２についてと同様に行う反応において、使用する。

【1072】

実施例２３７：Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２のカリパスアッセイ

【1073】

カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ＡＴＰ Ｋｍに等価なＡＴＰ濃度、および１ｍＭのＡＴＰで行う。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ）中にさらに希釈する。５ｕｌの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで１０ｕｌの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、１０ｕＬの基質ミックス（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２中のペプチドおよびＡＴＰ）を添加して、反応を開始させた。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで２５ｕｌの停止バッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、その後、カリパスで読み取った。１ｎＭの最終濃度のＪＡＫ２および９．７５ｎＭのＴＹＫ２は、Ｃａｒｎａ製であり、そして使用した基質は、それぞれ２０ｕＭおよび１６ｕＭのＡＴＰである。ＪＡＫ２アッセイはペプチド２２を、そしてＴＹＫ２アッセイはペプチド３０（Ｃａｌｉｐｅｒ）を、それぞれ３ｕＭで使用する。

【1074】

表２は、Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射活性キナーゼアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「ＡＡ」と示される活性を有する化合物は、０．０００００９〜０．０００１μＭのＫｉを与えた。「Ａ」と示される活性を有する化合物は、０．０００１〜０．０１μＭのＫｉを与え、「Ｂ」と示される活性を有する化合物は、０．０１〜０．１μＭのＫｉを与え、「Ｃ」と示される活性を有する化合物は、０．１〜１．０μＭのＫｉを与え、そして「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、１．０μＭ以上のＫｉを与えた。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【表2-6】

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【1075】

実施例２３８。ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２誘導ｐＳＴＡＴ４。ヒトＰＢＭＣをバフィコートから単離し、そして必要な場合、アッセイのために凍結貯蔵する。アッセイのための細胞を解凍し、そして血清を含む完全培地中に再懸濁させ、次いで細胞を、１．６７Ｅ６細胞／ｍｌに希釈して、１ウェルあたり１２０μｌが２００，０００個の細胞になるようにする。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを、所望の濃度でそのウェルに添加し、そして３７Ｃで１時間インキュベートする。調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ４および全ＳＴＡＴ４分析の３０分前に、１５μｌの刺激物質（１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２の最終濃度）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。

【1076】

実施例２３９。ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ−ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５。細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ５および全ＳＴＡＴ５分析の２０分前に、１５μｌのＧＭ−ＣＳＦ（最終濃度５ ｎｇ／ｍＬ）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。

【1077】

表３は、ヒトＰＢＭＣにおける、ＩＬ−１２誘導ｐＳＴＡＴ４およびＧＭ−ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５の阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「Ａ」と示される活性を有する化合物は、０．０３〜０．１μＭのＩＣ_５０を与え、「Ｂ」と示される活性を有する化合物は、０．１〜２μＭのＩＣ_５０を与え、そして「Ｃ」と示される活性を有する化合物は、２μＭより高いＩＣ_５０を与えた。

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【1078】

本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：

【化242】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
ＸおよびＹの各々は独立して、＝Ｃ（Ｒ^６）−または＝Ｎ−であり；
環Ａは、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の部分不飽和単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の部分不飽和二環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ^１およびＲ^１’の各々は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^１’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、Ｃ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_２〜６脂肪族またはＣｙ^１であり；ここでＲ^３は、ｎ個の例のＲ^８で置換されており；
Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、およびＣｙ^２であり；ここでＲ^５は、ｐ個の例のＲ^９で置換されているか；または
環Ａが部分不飽和である場合、Ｌ^１Ｒ^５は一緒になって、存在しないことも可能であり；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環；６員〜１２員の二環式炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する６員〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ^６の各例は独立して、水素、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^７およびＲ^８の各例は独立して、オキソ、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^９の各例は独立して、オキソ、Ｃ_１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ^２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個もしくは２個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_２−によって置き換えられており；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜３であり；そして
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの介在する原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式ＩＩ：

【化243】

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の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、またはＩＶ−ｄ：

【化244】

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のうちの１つの、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ、ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ、ＶＩ−ｋ、ＶＩ−ｌ、ＶＩ−ｍ、ＶＩ−ｎ、ＶＩ−ｏ、ＶＩ−ｐ、ＶＩ−ｑ、ＶＩ−ｒ、ＶＩ−ｓ、ＶＩ−ｔ、ＶＩ−ｖ、ＶＩ−ｘ、ＶＩ−ｙ、ＶＩ−ｚ、またはＶＩ−ａａ：

【化245】

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【化246】

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のうちの１つの、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
Ｌ^１は共有結合である、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^３はＣｙ^１である、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^３は、以下：

【化247】

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のうちの１つである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^３（Ｒ^８）_ｎは一緒になって、以下：

【化248】

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のうちの１つである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^５はＣｙ^２である、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^５は、以下：

【化249】

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のうちの１つである、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^５（Ｒ^９）_ｐは一緒になって、以下：

【化250】

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【化251】

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のうちの１つである、いずれか１項の項目１〜９に記載の化合物。
（項目１３）
少なくとも１個のＲ^８は、ハロゲン、−ＣＮ、またはヒドロキシメチルである、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
環Ａはピラゾリルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄ：

【化252】

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のうちの１つの、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７）
ｎは２〜３である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物は、本明細書の表１に記載される化合物から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９）
前出の項目のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目２０）
ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該サンプルを、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。
（項目２１）
ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置する方法であって、該患者に、項目１９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記障害は自己免疫障害である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記自己免疫障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および強直性脊椎炎から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記障害は炎症性障害である、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記障害は増殖性障害である、項目２２に記載の方法。
（項目２８）
前記増殖性障害は血液学的がんである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記増殖性障害は白血病である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記白血病はＴ細胞白血病である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記障害は移植に関連する、項目２２に記載の方法。
（項目３４）
前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記障害は内分泌性障害である、項目２２に記載の方法。
（項目３６）
前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記障害は神経学的障害である、項目２２に記載の方法。
（項目３８）
前記神経学的障害はアルツハイマー病である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３のシグナル伝達に関連する、項目２１に記載の方法。
（項目４０）
前記増殖性障害はリンパ球増殖性疾患である、項目２７に記載の方法。
（項目４１）
前記リンパ球増殖性疾患は、リンパ腫様丘疹症または未分化大細胞リンパ腫である、項目４０に記載の方法。