特許 6804297 ５−フルオロ−４−イミノ−３−（アルキル／置換アルキル）−１−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびそれらの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6804297

(24)【登録日】2020年12月4日

(45)【発行日】2020年12月23日

(54)【発明の名称】５−フルオロ−４−イミノ−３−（アルキル／置換アルキル）−１−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびそれらの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/47 20060101AFI20201214BHJP

   A01N 43/54 20060101ALI20201214BHJP

   A01P 3/00 20060101ALI20201214BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/47 Z

   A01N43/54 F

   A01P3/00

【請求項の数】19

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2016-543746(P2016-543746)

(86)(22)【出願日】2014年12月29日

(65)【公表番号】特表2017-502963(P2017-502963A)

(43)【公表日】2017年1月26日

(86)【国際出願番号】US2014072566

(87)【国際公開番号】WO2015103142

(87)【国際公開日】20150709

【審査請求日】2017年12月26日

(31)【優先権主張番号】61/922,582

(32)【優先日】2013年12月31日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/922,572

(32)【優先日】2013年12月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593091979

【氏名又は名称】アダマ・マクテシム・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100126354

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 尚

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】チョイ，ナキェン

(72)【発明者】

【氏名】ロス，ジュニア．，ロナルド

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５２５４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０２５７９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／００３４４９３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第００８７７０２２（ＥＰ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３９／００

Ａ０１Ｎ ４３／００

Ａ０１Ｐ ３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ

【化1】

の化合物を、炭酸アルカリおよびアルキル化剤と接触させるステップと、
式ＩＩＩ

【化2】

の化合物を形成するステップと
を含み、
Ｒ_１は、

【化3】

からなる群から選択され、
Ｒ_２は、

【化4】

からなる群から選択され、
式ＩＩの化合物と炭酸アルカリとのモル比が３：１から１：１である、方法。

【請求項2】

ａ．前記接触させるステップが２２℃と６０℃の間の温度で実施される；
ｂ．前記接触させるステップが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびＣＨ_３ＣＮからなる群から選択される溶媒をさらに含む；
ｃ．前記炭酸アルカリが、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびＬｉ_２ＣＯ_３からなる群から選択される；および／または
ｄ．前記アルキル化剤が、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ａ．前記ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルが、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、および臭化ベンジルからなる群から選択される；および／または
ｂ．前記炭酸アルカリがＣｓ_２ＣＯ_３であり、前記溶媒がＤＭＦである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

式ＩＩの化合物とアルキル化剤とのモル比が１：１から３：１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

式ＩＩの化合物と炭酸アルカリとのモル比が２：１であり、式ＩＩの化合物とアルキル化剤とのモル比が１：３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

反応の完了した混合物をＣＨ_３ＣＮおよび２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈するステップをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ａ．ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮとの比が１：１から３：１であり、ＤＭＦと２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液との比が１：２から２：１である；または
ｂ．ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮとの比が２：１であり、ＤＭＦと２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液との比が１：１である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ_１が、

【化5】

であり、Ｒ_２が、

【化6】

である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
式Ｉ

【化7】

の化合物をビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドと接触させるステップと、
式ＩＩ

【化8】

の化合物を形成するステップと
を含み、
Ｒ_１は、

【化9】

からなる群から選択され、
式Ｉの化合物とビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドとのモル比が１：１．１であり、前記接触させるステップを２２℃から７０℃の温度で実施する、方法。

【請求項10】

ａ．前記接触させるステップが、式Ｉの化合物をＣＨ_３ＣＮと接触させることをさらに含む；および／または
ｂ．ビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドで処理された反応混合物をアリールスルホニルクロリドと接触させる、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ａ．式Ｉの化合物とアリールスルホニルクロリドとのモル比が１：２から２：１である；または
ｂ．式Ｉの化合物とアリールスルホニルクロリドとのモル比が１：１．１である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

式ＩＩＩの化合物であって、

【化10】

Ｒ_１は、

【化11】

であり、
Ｒ_２は、

【化12】

からなる群から選択される、化合物
またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩。

【請求項13】

Ｒ_２が

【化13】

である、請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩。

【請求項14】

塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩である、請求項１２または１３に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩。

【請求項15】

請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩および植物学的に許容可能なキャリア物質を含む、組成物。

【請求項16】

植物に対する真菌の攻撃を制御または防止するための方法であって、
殺菌有効量の少なくとも１つの請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩を、植物、植物に隣接する領域、植物の成長を支持するよう適応された土壌、植物の根、植物の葉および植物を生産するよう適応された種のうちの少なくとも１つに適用して、該植物に対する真菌の攻撃を制御または防止する工程を含む、方法。

【請求項17】

真菌病原体が、アップル・スケイブ（Venturia inaequalis）、リーフ・ブロッチ・オブ・ウィート（Septoria tritici）、リーフ・スポット・オブ・シュガービーツ（Cercospora beticola）、リーフ・スポット・オブ・ピーナッツ（Cercospora arachidicola）およびブラック・シガトカ（Mycosphaerella fijiensis）から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

植物に対する真菌の攻撃を制御または防止するための組成物であって、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩を含む、組成物。

【請求項19】

請求項１２から１４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその互変異性体、光学異性体もしくは塩の、植物に対する真菌の攻撃を制御または防止するための殺菌組成物の製造における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、各開示が参照により本明細書に特に組み込まれる２０１３年１２月３１日出願の米国特許仮出願第６１／９２２，５８２号および第６１／９２２，５７２号の各々の利益を主張する。

【0002】

分野
本明細書において、５−フルオロ−４−イミノ−３−（アルキル／置換アルキル）−１−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびそれらの調製方法が提供される。

【背景技術】

【0003】

背景および要旨
米国特許出願第１３／０９０，６１６号、米国特許公開第２０１１／０２６３６２７号には、とりわけあるＮ３置換−Ｎ１−スルホニル−５−フルオロピリミジノン化合物およびそれらの防カビ剤としての使用が記載されている。この出願の開示は、参照により本明細書に特に組み込まれる。この特許には、Ｎ３置換−Ｎ１−スルホニル−５−フルオロピリミジノン化合物を生成させる種々の経路が記載されている。Ｎ３置換−Ｎ１−スルホニル−５−フルオロピリミジノン防カビ剤および関連化合物を調製、単離、および精製するためのより直接的および効率的な方法を、例えば、試薬および／または化学的中間体の使用ならびに改善された時間およびコスト効率を提供する単離および精製技法により提供することは有益であろう。

【発明の概要】

【0004】

本明細書においては、５−フルオロ−４−イミノ−３−（アルキル／置換アルキル）−１−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよびそれらの調製方法が提供される。一実施形態では、式ＩＩＩ

【0005】

【化1】

（式中、Ｒ_１は、

【0006】

【化2】

から選択され、
Ｒ_２は、

【0007】

【化3】

から選択される）
の化合物を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物を、塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸リチウム（それぞれ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３およびＬｉ_２ＣＯ_３）またはアルカリアルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯ^ｔＢｕ）およびアルキル化剤、例えば、式Ｒ_２−Ｘ（式中、Ｒ_２は前に定義されたものであり、Ｘはハロゲン、例えば、ヨウ素、臭素、および塩素である）のハロゲン化アルキルと、極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）などの中で、約０．１モル／Ｌ（molar）（Ｍ）から約３Ｍの濃度で接触させることを含む、方法が本明細書中で提供される。幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物と塩基とのモル比は、約３：１から約１：１であり、式ＩＩの化合物とアルキル化剤とのモル比は、約１：１から約３：１である。他の実施形態では、式ＩＩの化合物と塩基とのモル比および式ＩＩの化合物とアルキル化剤とのモル比は、それぞれ約２：１および１：３が使用される。幾つかの実施形態において、反応は−７８℃と９０℃の間の温度で実施され、他の実施形態では、反応は２２℃と６０℃の間で実施される。

【0008】

【化4】

【0009】

上記反応パラメータの操作の結果、スキーム１に示したように、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物を含む生成物混合物が形成されることが可能であり、形成される式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の比が約０：２：１から約１：２：０であることは当業者により理解されるであろう。幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物を含む組成物は、単離および精製が沈殿および再結晶により達成され、式ＩＩの中間体化合物が回収されてリサイクルされ得るので好ましい。対照的に、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の混合物を含む組成物では、クロマトグラフィーの分離が必要であり、ジアルキル化された望ましくない式ＩＶの副生物と共にＩＩＩが生ずる。

【0010】

【化5】

【0011】

別の実施形態では、所望の粗組成物、即ち、Ｒ_１がメトキシ（ＯＣＨ_３）であり、Ｒ_２がメチル（ＣＨ_３）である式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の混合物が、４５℃において式ＩＩの化合物とＬｉ_２ＣＯ_３およびヨウ化メチル（ＣＨ_３Ｉ）とをＤＭＦ（１．０Ｍ）中で約１：０．６：３のモル比で接触させることにより得られる。それが完了したら、粗組成物を、ＣＨ_３ＣＮなどの極性、非プロトン性溶媒で（ＣＨ_３ＣＮ：ＤＭＦの比は約２：１から約１：２である）、続いてｐＨが約８から約１０．５のチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）の水溶液で希釈（２．５ｗｔ．％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液：ＤＭＦの比は約１：２から約３：１である）すると、沈殿が生じ、それは濾過により単離することができる。一実施形態では、ＣＨ_３ＣＮ：ＤＭＦの比は約１：２であり、および２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液：ＤＭＦの比は約１：１であり、その結果生じた固体は、ＣＨ_３ＣＮなどの極性の非プロトン性溶媒の溶液中の該固体の約３０℃〜４０℃に加温された溶液から、水（Ｈ_２Ｏ）の添加による（Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮの比は約１：２から約３：１である）結晶化／沈殿によりさらに精製されて、精製された式ＩＩＩの化合物が生じ、別の実施形態では、純（pure）ＩＩＩの沈殿を生成させるＨ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮの比は約２：１である。

【0012】

別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物とビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）とを７０℃などの上昇された温度で、約１時間（ｈ）接触させ、次に冷却して、その保護されたピリミジノールを含有する溶液を、約２０℃〜２５℃で、Ｒ_１−ＰｈＳＯ_２Ｃｌ（式中、Ｒ_１は前に定義されたものである）により生じさせた置換されたベンゼンスルホニルクロリドと接触させることにより調製することができる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物のＢＳＡおよび該スルホニルクロリドに対するモル比は、それぞれ約１：３：１．１であり、別の実施形態で、該反応物のモル比を約１：１．１：１．１に減少させると収率が改善される。

【0013】

【化6】

【0014】

用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない分岐、非分岐、または飽和の環状炭素鎖を指す。

【0015】

用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル等を含むが、これらに限定されない１つまたは複数の二重結合を含有する分岐、非分岐または環状の炭素鎖を指す。

【0016】

用語「アリール」は、ヘテロ原子を含有する任意の芳香族、単環式または二環式を指す。

【0017】

用語「複素環」は、１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の任意の芳香族または非芳香族環を指す。

【0018】

用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を指す。

【0019】

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩと定義された１個または複数のハロゲン原子を指す。

【0020】

用語「ハロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、またはＢｒまたは任意のそれらの組合せで置換されているアルキルを指す。

【0021】

本開示を通して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物への言及は光学異性体および塩も含むと理解される。典型的塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩等を含むことができる。それに加えて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物は、互変異性形態を含むことができる。

【0022】

本明細書で開示されたある特定の化合物は、１つまたは複数の異性体として存在することができる。１つの異性体が他の異性体よりも活性であり得ることは当業者により認識されるであろう。本開示で開示された構造は、明快にするために唯一の幾何学的形態で描かれているが、該分子の全ての幾何学的および互変異性形態を表すことが意図される。

【0023】

１つの典型的実施形態において、式ＩＩＩの化合物を製造する方法が提供される。この方法は、式ＩＩの化合物を炭酸アルカリおよびアルキル化剤と接触させるステップと、式ＩＩＩの化合物を形成するステップとを含む。

【0024】

【化7】

（式中、Ｒ_１は

【0025】

【化8】

からなる群から選択され、
Ｒ_２は

【0026】

【化9】

からなる群から選択される）

【0027】

さらに特定の実施形態では、上記の接触させるステップは、２２℃と６０℃の間で実施される。

【0028】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、接触させるステップは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびＣＨ_３ＣＮからなる群から選択される溶媒をさらに含む。

【0029】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、炭酸アルカリは、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびＬｉ_２ＣＯ_３からなる群から選択される。

【0030】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、アルキル化剤は、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルからなる群から選択される。さらにより特定の実施形態では、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルは、ヨウ化メチル（ＣＨ_３Ｉ）、ヨウ化エチル（Ｃ_２Ｈ_５Ｉ）、および臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）から選択される。

【0031】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、炭酸アルカリ塩基はＣｓ_２ＣＯ_３であり、溶媒はＤＭＦである。

【0032】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、化合物ＩＩと炭酸アルカリ塩基とのモル比は、約３：１から約１：１であり、化合物ＩＩとアルキル化剤とのモル比は約１：１から約３：１である。さらにより特定の実施形態では、化合物ＩＩと炭酸アルカリ塩基とのモル比は約２：１であり、化合物ＩＩとアルキル化剤とのモル比は１：３である。

【0033】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、この方法は、反応の完了した混合物を、ＣＨ_３ＣＮおよび２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈するステップをさらに含む。さらにより特定の実施形態では、ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮとの比は、約１：１から約３：１であり、ＤＭＦと２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液との比は、約１：２から約２：１である。さらにより特定の実施形態では、ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮとの比は約２：１であり、ＤＭＦと２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液との比は約１：１である。

【0034】

別の実施形態では、式ＩＩの化合物を調製する方法が提供される。この方法は、式Ｉ

【0035】

【化10】

の化合物をビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）と接触させて、式ＩＩ

【0036】

【化11】

の化合物を形成することを含み、化合物Ｉとビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）とのモル比は１：１．１であり、接触させるステップは約２２℃から約７０℃で実施される。

【0037】

さらに特定の実施形態では、接触させるステップは、化合物ＩをＣＨ_３ＣＮと接触させることをさらに含む。

【0038】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、この方法は、ＢＳＡで処理された反応混合物をアリールスルホニルクロリドと接触させることを含む。

【0039】

上の実施形態の何れかのさらに別の特定の実施形態では、化合物Ｉとアリールスルホニルクロリドとのモル比は、約１：２から約２：１である。さらにより特定の実施形態では、化合物Ｉとアリールスルホニルクロリドとのモル比は１：１．１である。

【0040】

上で記載した実施形態は、単に典型的であることが意図され、当業者は、多くの等価の特定の化合物、材料、および手順を認識するかまたは日常的にすぎない実験を使用して確かめることができるであろう。全てのそのような等価の事物は、本発明の範囲であるとみなされ、添付の請求項により包含される。

【発明を実施するための形態】

【0041】

詳細な説明
実施例１〜２に示した５−フルオロ−４−イミノ−３−（アルキル／置換アルキル）−１−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。

【0042】

実施例１：４−アミノ−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１）の調製

【0043】

【化12】

【0044】

機械的攪拌機、窒素導入口、添加漏斗、温度計、および還流凝縮器を備えた乾燥した５００ミリリットル（ｍＬ）丸底フラスコに、５−フルオロシトシン（２０．０グラム（ｇ）、１５５ミリモル（ｍｍｏｌ））およびＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。生じた混合物にＢＳＡ（３４．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を一度に加えて、反応液を７０℃に加温し、３０分（ｍｉｎ）間攪拌した。生じた均質な溶液を氷浴で５℃に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリドを滴下して処理した。反応液を０℃〜５℃で１時間次に室温で終夜攪拌した。生じた淡黄色の懸濁液を冷Ｈ_２Ｏ（１．５リットル（Ｌ））中に注ぎ、１時間激しく攪拌した。生じた固体を真空濾過により集めて、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下に終夜４０℃で乾燥し、４−アミノ−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２９．９ｇ、７２％）を粉末状白色固体として得た。

【数1】

【0045】

表１ａ中の以下の化合物１〜３を、スキーム１に描いた反応および実施例１に記載した手順に従って製造した。化合物１〜３の特性決定データを表１ｂに示す。

【0046】

【化13】

【0047】

【表1】

【0048】

【表2】

【0049】

実施例２：５−フルオロ−４−イミノ−３−メチル−１−トシル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５）の調製

【0050】

【化14】

【0051】

４−アミノ−５−フルオロ−１−トシルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＬｉ_２ＣＯ_３（０．８８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ_３Ｉ（８．５２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を４０℃に加温して５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。生じた混合物を室温で１０分間攪拌して固体を濾過により収集した。フィルターケーキをＣＨ_３ＣＮ水溶液（Ｈ_２Ｏ中１０％ＣＨ_３ＣＮ）で洗浄して２時間風乾した。ケークをＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）に４０℃で溶解して、該溶液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で処理した。生じた懸濁液を室温に冷却し、２．５時間攪拌して濾過した。該フィルターケーキを１０％ＣＨ_３ＣＮ水溶液で再び洗浄し、次に真空下に５０℃で乾燥して、表題化合物（２．７０ｇ、４５％）を白色固体として得た：

【数2】

【0052】

表２ａ中の以下の化合物４〜６を、スキーム２に描いた反応および実施例２に記載した手順に従って製造した。化合物４〜６の特性決定データを表２ｂに示す。

【0053】

【化15】

【0054】

【表3】

【0055】

【表4】

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ

【化16】

の化合物を、炭酸アルカリおよびアルキル化剤と接触させるステップと、
式ＩＩＩ

【化17】

の化合物を形成するステップと
を含み、
Ｒ_１は、

【化18】

からなる群から選択され、
Ｒ_２は、

【化19】

からなる群から選択される、方法。
［２］
前記接触させるステップが２２℃と６０℃の間で実施される、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記接触させるステップが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、およびＣＨ_３ＣＮからなる群から選択される溶媒をさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［４］
前記炭酸アルカリが、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびＬｉ_２ＣＯ_３からなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［５］
前記アルキル化剤が、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルからなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［６］
前記ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルが、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、および臭化ベンジルからなる群から選択される、上記［５］に記載の方法。
［７］
前記炭酸アルカリがＣｓ_２ＣＯ_３であり、前記溶媒がＤＭＦである、上記［３］、［４］、［５］、または［６］に記載の方法。
［８］
式ＩＩの化合物と炭酸アルカリとのモル比が約３：１から約１：１であり、式ＩＩの化合物とアルキル化剤とのモル比が約１：１から約３：１である、上記［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、または［７］に記載の方法。
［９］
式ＩＩの化合物と炭酸アルカリとのモル比が約２：１であり、式ＩＩの化合物とアルキル化剤とのモル比が約１：３である、上記［８］に記載の方法。
［１０］
反応の完了した混合物をＣＨ_３ＣＮおよび２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈するステップをさらに含む、上記［９］に記載の方法。
［１１］
ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮとの比が約１：１から約３：１であり、ＤＭＦと２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液との比が約１：２から約２：１である、上記［１０］に記載の方法。
［１２］
ＤＭＦとＣＨ_３ＣＮとの比が約２：１であり、ＤＭＦと２．５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液との比が約１：１である、上記［１１］に記載の方法。
［１３］
式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
式Ｉ

【化20】

の化合物をビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドと接触させるステップと、
式ＩＩ

【化21】

の化合物を形成するステップと
を含み、化合物Ｉとビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドとのモル比が１：１．１であり、前記接触させるステップを約２２℃から約７０℃で実施する、方法。
［１４］
前記接触させるステップが、化合物ＩをＣＨ_３ＣＮと接触させることをさらに含む、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記ビス−Ｎ，Ｏ−トリメチルシリルアセトアミドで処理された反応混合物をアリールスルホニルクロリドと接触させるステップをさらに含む、上記［１４］に記載の方法。
［１６］
式Ｉの化合物とアリールスルホニルクロリドとのモル比が約１：２から約２：１である、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
式Ｉの化合物とアリールスルホニルクロリドとのモル比が約１：１．１である、上記［１６］に記載の方法。