【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、以下にて付加物または本発明による付加物とも称する、(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)に関する。
【0008】
これは、4分子の3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸に対して1分子のフマル酸を含む付加物の形態をとる。
【0009】
個々の成分の構造式を以下に示す:
3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸
【化1】
(2E)−ブタ−2−エン二酸(フマル酸)
【化2】
【0010】
驚くべきことに、この付加物は、遊離の3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸と比較してより高いバイオアベイラビリティを有することが判明した。
【0011】
一方、X線結晶学による研究により、この付加物は塩であること、即ち、それは、フマル酸から3−(2−アニリノ−1−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸へのプロトンの移動に起因することを示すことができた。
【0012】
付加物は、好ましくは結晶形態にて存在する。
【0013】
本発明はまた、以下の2θ角におけるX線ディフラクトグラムにおける極大によって特徴づけられる、(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)の結晶形態にも関する:5.4、6.8、10.2、10.3、10.8、11.1、16.8、21.6。
【0014】
本発明はまた、以下の波数(値はcm
−1単位におけるものである)におけるラマンスペクトルにおける極大によって特徴づけられる、(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)の結晶形態にも関する:3088、3047、2934、2910、2874、2771、2717、1658、1632、1615、1521、1463、1451、1420、1338、1306、1294、1277、1245、1198、1184、1167、1155、1127、1109、1077、1049、1018、979、961、943、922、908、877、866、839、817、789、767、714、700、685、646、631、613、568、517、503、450、438、416、388、358、339、330、102。
【0015】
本発明による付加物は、3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸を(付加物の成分のモル比に基づいて)過剰の(2E)−ブタ−2−エン二酸とともにイソプロパノールに溶解させることによって調製することができる。1部の3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸に対して0.3〜0.8部の(2E)−ブタ−2−エン二酸のモル比が好ましく、1部の3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸に対して0.5部の(2E)−ブタ−2−エン二酸を用いることが特に好ましい。
【0016】
イソプロパノールを留去すると、付加物が晶出し、単離することができる。
【0017】
本発明はさらに、本発明による付加物を調製する方法を提供する。
【0018】
方法は、
3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸および(2E)−ブタ−2−エン二酸をイソプロパノールに導入するステップであって、1molの3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸について、0.3〜0.8molの(2E)−ブタ−2−エン二酸が使用されるステップと、
混合物を攪拌しながら沸点まで加熱して清澄な溶液を得るステップと、
(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)を、好ましくは溶液を濃縮することによって、晶析させるステップと、
を含む。
【0019】
3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸は、4−(1−シクロペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルアミノ)−N−ヒドロキシベンズアミドについて国際公開第2010/151441号パンフレットに開示されている方法と同様にして調製することができる。また、改良された方法をさらに以下に記載する。
【0020】
フマル酸は市販されている。
【0021】
本発明による付加物は、同位体バリアントの形態で存在することができる。本発明はそれゆえ、本発明による付加物の1つ以上の同位体バリアント、特に、重水素−含有付加物を含む。
【0022】
「同位体バリアント」という用語は、かかる物質が構成される1つ以上の同位体の非天然部分を有する物質として定義される。
【0023】
「非天然部分」という表現は、その天然の頻度よりも高いかかる同位体の部分を意味すると理解される。この文脈で使用される同位体の天然の頻度は、“Isotopic Compositions of the Elements 1997”、Pure Appl.Chem.、70(1)、217−235、1998において見出すことができる。
【0024】
かかる同位体の例は、
2H(重水素)、
3H(トリチウム)、
11C、
13C、
14C、
15N、
17O、
18O、
32P、
33P、
33S、
34S、
35S、
36S、
18F、
36Cl、
82Br、
123I、
124I、
125I、
129Iおよび
131I等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定な放射性同位体である。
【0025】
本発明による付加物は、予測できない有用な範囲の薬理学的および薬物動態学的活性を示す。
【0026】
それはそれゆえ、ヒトおよび動物における疾患の治療および/または予防のための医薬としての使用に好適である。
【0027】
本発明による付加物のIDH1 R132H阻害剤としての薬理学的効力は、存在する3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸の効果によって説明することができる。
【0028】
本発明はさらに、障害の治療および/または予防のための、特に腫瘍の治療のための、本発明による付加物の使用を提供する。
【0029】
本発明はさらに、腫瘍の治療および/または予防のための方法における使用のための本発明による付加物を提供する。
【0030】
本発明はさらに、障害の治療および/または予防のための、特に腫瘍の治療のための、医薬の生産のための本発明による付加物の使用を提供する。
【0031】
本発明はさらに、医薬上有効量の本発明による付加物を使用する、障害の治療および/または予防のための、特に腫瘍の治療のための方法を提供する。
【0032】
本発明によって治療することができる固形腫瘍は、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、骨、および結合組織の腫瘍ならびにこれら腫瘍の転移である。
【0033】
治療することができる血液系腫瘍は、例えば、
多発性骨髄腫、
リンパ腫、または
白血病
である。
【0034】
治療することができる乳房腫瘍は、例えば:
陽性ホルモン受容体状態を伴う乳癌
陰性ホルモン受容体状態を伴う乳癌
Her−2陽性乳癌
ホルモン受容体およびHer−2陰性乳癌
BRCA−関連乳癌
炎症性乳癌
である。
【0035】
治療することができる呼吸器の腫瘍は、例えば、
例えば、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌等の非小細胞気管支癌、および
小細胞気管支癌
である。
【0036】
治療することができる脳の腫瘍は、例えば、
神経膠腫、
神経膠芽腫、
星状細胞腫、
髄膜腫、および
髄芽腫
である。
【0037】
治療することができる男性生殖器の腫瘍は、例えば:
前立腺癌、
悪性精巣上体腫瘍
悪性精巣腫瘍、および
陰茎癌
である。
【0038】
治療することができる女性生殖器の腫瘍は、例えば:
子宮内膜癌
子宮頸癌
卵巣癌
腟癌
外陰癌
である。
【0039】
治療することができる消化管の腫瘍は、例えば:
結腸直腸癌
肛門癌
胃癌
膵癌
食道癌
胆嚢癌
小腸の癌
唾液腺癌
神経内分泌腫瘍
消化管間質腫瘍
である。
【0040】
治療することができる尿生殖路の腫瘍は、例えば:
膀胱癌
腎細胞癌
腎盂および下部尿路の癌
である。
【0041】
治療することができる眼の腫瘍は、例えば:
網膜芽細胞腫
眼球内黒色腫
である。
【0042】
治療することができる肝臓の腫瘍は、例えば:
肝細胞癌
胆管細胞癌
である。
【0043】
治療することができる皮膚の腫瘍は、例えば:
悪性黒色腫
基礎細胞癌
棘細胞腫
カポジ肉腫
メルケル細胞癌
である。
【0044】
治療することができる頭頸部の腫瘍は、例えば:
喉頭癌
咽頭および口腔の癌
中心線構造の癌(例えば、NMC、C.A.French、Annu.Rev.Pathol.2012、7:247−265)
である。
【0045】
治療することができる肉腫は、例えば:
軟部組織肉腫
骨肉腫
である。
【0046】
治療することができるリンパ腫は、例えば:
非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫
皮膚リンパ腫
中枢神経系のリンパ腫
AIDS−関連リンパ腫
である。
【0047】
治療することができる白血病は、例えば:
急性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病
急性リンパ性白血病
慢性リンパ性白血病
ヘアリー細胞白血病
である。
【0048】
本発明による付加物は、全身的および局所的に作用することができる。この目的のために、それは好適な様式にて、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路によって、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【0049】
本発明による付加物は、これらの投与経路に好適な投与形態にて投与することができる。
【0050】
経口投与のために好適な投与形態は、従来技術に従って機能するものであり、本発明による付加物を迅速に改変様式において放出できるものであり、例えば、錠剤(非被覆、または例えば、本発明による付加物の放出を制御する胃液−耐性または遅延溶解または不溶性コーティングによる被覆錠剤)、口腔において迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、植込錠、散剤、乳剤、懸濁剤または噴霧剤である。
【0051】
非経口投与は、吸収工程を避けて(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路によって)または吸収を含めて(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路によって)達成することができる。非経口投与に好適な投与形態には、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または無菌散剤の形態における注射および注入用調製物が含まれる。
【0052】
その他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態(粉末吸入剤、ネブライザーを含む)、点鼻薬もしくは噴霧剤;舌、舌下もしくは頬側投与用錠剤、フィルム/オブラートもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは眼用調製物、腟カプセル、水性懸濁剤(ローション剤、振盪混合物)、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、パッチ)、乳剤、ペースト剤、フォーム剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【0053】
本発明による付加物は、上記の投与形態に変換することができる。これは、不活性な、非毒性の、医薬上好適な補助剤と混合することによって、それ自体公知の様式によって達成することができる。これらの補助剤には、担体(例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液状ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤もしくは湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸)、着色剤(例えば、無機色素、例えば、酸化鉄)および香料および/または匂い中和剤が含まれる。
【0054】
本発明はさらに、典型的には、1つ以上の不活性な、非毒性の、医薬上好適な補助剤とともに、本発明による付加物を含む医薬および上記目的のためのその使用を提供する。
【0055】
本発明による付加物は、1個または複数の有効成分を、医薬製剤において通例の補助剤とともに所望の投与形態へと変換することによって、それ自体公知の様式で医薬調製物を与えるよう処方される。
【0056】
使用される補助剤は、例えば、担体物質、賦形剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、共溶媒、乳化剤、味中和剤、着色剤、保存料、安定剤、湿潤剤、浸透圧改変用塩または緩衝剤であり得る。Remington’s Pharmaceutical Science、15th ed.Mack Publishing Company、East Pennsylvania(1980)を参照すべきである。
【0057】
医薬製剤は、
固体形態において、例えば、錠剤、糖衣錠、丸剤、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態において、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳剤として、または液体形態において、例えば、チンキ、懸濁剤もしくは乳剤として
存在することができる。
【0058】
本発明の文脈における補助剤は、例えば、塩、サッカライド(モノ−、ジ−、トリ−、オリゴ−および/またはポリサッカライド)、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびそれらの誘導体であり得、補助剤は天然起源であり得、または合成もしくは部分合成手段によって得られるものであり得る。
【0059】
経口または経口的投与のために有用な形態は、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、トローチ、懸濁剤または乳剤である。
【0060】
非経口投与のために有用な形態は、特に、懸濁剤または乳剤である。
【0061】
本発明による付加物は、単独で使用することができ、または、必要である場合、1つ以上のその他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができるが、ただし、この組合せが、望ましくなく受け入れられない副作用を導かない場合に限る。本発明はそれゆえさらに、特に上記障害の予防および治療のための、本発明による付加物および1つ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
【0062】
例えば、本発明による付加物は、腫瘍障害の治療に使用される既知の抗−過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができるが、それはまた、同時に支持的または構成的性質を有する物質と組み合わせることもでき、血管新生において陽性効果を示す化合物と組み合わせることができる。
【0063】
組合せのために有用な好適な薬理学的に活性の物質には、網羅的な列挙ではないが、例えば、以下が含まれる:
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ−s−リンゴ酸塩、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダブラフェニブ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、デキスラゾキサン塩酸塩、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シーズ、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、ロイコボリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シーズ、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、パーホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポマリドミド、ポマチニブ(pomatinib)、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロニシクリブ、ルキソリチニブ、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タルク、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【0064】
一般に、以下の目標が、本発明による付加物とその他の細胞増殖抑制的または細胞毒性的に活性な剤との組合せによって追及することができる:
個々の有効成分による治療と比較して、腫瘍増殖の遅延、その大きさの低減またはさらにその完全な排除における改良された有効性;
単剤療法の場合におけるよりも低用量において使用される化学療法薬の使用可能性;
個々の投与と比較して副作用がより少ない、より耐用性の治療法の可能性;
より広範な腫瘍障害の治療の可能性;
治療法に対する応答のより高い割合の達成;
現在の標準治療法と比較してより長い患者の生存時間。
【0065】
さらに、本発明による付加物はまた、放射線療法および/または外科的処置と組み合わせて使用することもできる。