特許 6804524 ＩＲＡＫ４モジュレーターとしての二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6804524

(24)【登録日】2020年12月4日

(45)【発行日】2020年12月23日

(54)【発明の名称】ＩＲＡＫ４モジュレーターとしての二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/273 20060101AFI20201214BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20201214BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20201214BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20201214BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20201214BHJP

   C07D 491/18 20060101ALI20201214BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20201214BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20201214BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20201214BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20201214BHJP

   A61K 31/4748 20060101ALI20201214BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 33/06 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20201214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201214BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/273CSP

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D413/14

   C07D471/04 113

   C07D491/18

   A61K31/4025

   A61K31/4375

   A61K31/4709

   A61K31/4725

   A61K31/4748

   A61K45/00

   A61P1/00

   A61P1/02

   A61P1/10

   A61P1/16

   A61P3/00

   A61P3/10

   A61P7/00

   A61P9/00

   A61P9/12

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P13/12

   A61P17/02

   A61P17/06

   A61P19/00

   A61P19/02

   A61P19/06

   A61P21/00

   A61P25/04

   A61P25/28

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P31/00

   A61P33/06

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P37/08

   A61P43/00 101

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【請求項の数】12

【全頁数】158

(21)【出願番号】特願2018-510516(P2018-510516)

(86)(22)【出願日】2016年8月16日

(65)【公表番号】特表2018-528203(P2018-528203A)

(43)【公表日】2018年9月27日

(86)【国際出願番号】IB2016054906

(87)【国際公開番号】WO2017033093

(87)【国際公開日】20170302

【審査請求日】2019年6月7日

(31)【優先権主張番号】62/210,573

(32)【優先日】2015年8月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】キャサリン リン リー

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ フィリップ アレー

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ マーティン デーンハルト

(72)【発明者】

【氏名】ロリ クリム ガヴリン

(72)【発明者】

【氏名】スンギル ハン

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッド ヘップワース

(72)【発明者】

【氏名】アーサー リー

(72)【発明者】

【氏名】フランク エルドリッジ ラバーリング

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ポール マチアス

(72)【発明者】

【氏名】ダフィッド リース オーウェン

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス パパイオアンヌ

(72)【発明者】

【氏名】エディン サイア

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ ウォルター ストロウバッチ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン デイヴィッド ターズペック

(72)【発明者】

【氏名】スティーヴン ウェイン ライト

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ ウォルフガング ザップ

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／１５０９９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０２／０３２８７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０８０３７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１８−５２７３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５２１６２２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩｃ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｌ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、またはＩＩｘ：

【化2-1】

【化2-2】

【化2-3】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキルまたはシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂ、−（ＣＨ_２）_ｔ（６〜１０員アリール）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、またはＣＨ_２ＯＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｒ^１と一緒になり、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキレンであり、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_１〜Ｃ_３−アルコキシであり、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣＮで置換されていてもよく、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、またはＲ^５ｂおよびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
ｔは、０、１、２、または３である）の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２が、水素であり、
Ｒ^３が、水素、重水素、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂ、−（ＣＨ_２）_ｔ（６〜１０員アリール）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、
Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、
ｔが、０または１である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項3】

Ｒ^３のアリールおよびヘテロアリールが、１個または２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびオキサゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項4】

Ｒ^３が、水素、重水素、または−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂであり、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが、それぞれ独立に、水素または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、
Ｒ^９が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、
ｔが、０または１である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項5】

８−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド；
１−（（（４Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；
１−｛［（４Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−４−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド；
４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシイソキノリン−７−カルボキサミド；
４−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシイソキノリン−７−カルボキサミド；
５−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−１２，１４−（エタンジイリデン）−３，６−メタノピリド［２，３−ｌ］［１，４，１１，８］トリオキシアザシクロペンタデシン−１９−カルボキサミド；
７−メトキシ−１−［（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メトキシ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
７−メトキシ−１−｛［（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］メトキシ｝イソキノリン−６−カルボキサミド；
７−メトキシ−１−｛［（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］メトキシ｝イソキノリン−６−カルボキサミド；
５−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド；および
１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項6】

自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性状態、疼痛状態、呼吸、気道、および肺の状態、胃腸（ＧＩ）障害、アレルギー性疾患、感染症に基づく疾患、外傷および組織傷害に基づく状態、線維症疾患、ＩＬ１経路の過剰活性により主導される疾患、眼／眼球疾患、関節、筋肉、および骨の障害、皮膚／皮膚科学的疾患、腎疾患、遺伝子疾患、造血疾患、肝疾患、口腔疾患、糖尿病（例えばＩＩ型）およびその合併症を含む代謝疾患、増殖性疾患、心血管状態、血管状態、神経炎症状態、神経変性状態、癌、敗血症、肺の炎症および損傷、または肺高血圧症からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、請求項１〜から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。

【請求項7】

疾患または状態が、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痛風、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性腎疾患または急性腎損傷、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物。

【請求項9】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である第１の化合物と、
コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、ヤヌスキナーゼ阻害剤、スタチン、カルシポトリエン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断剤から選択される第２の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療上有効な量の組成物を含む組合せ医薬。

【請求項10】

第２の化合物が、ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項９に記載の組合せ医薬。

【請求項11】

ヤヌスキナーゼ阻害剤が、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、ＪＴＥ−０５２、ペフィシチニブ、ＧＬＰＧ−０６３４、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＰＦ−０４９６５８４２、ＸＬ−０１９、ＡＢＴ−４９４、Ｒ−３４８、ＧＳＫ−２５８６１８４、ＡＣ−４１０、ＢＭＳ−９１１５４３、およびＰＦ−０６２６３２７６から選択される、請求項１０に記載の組合せ医薬。

【請求項12】

ヤヌスキナーゼ阻害剤が、トファシチニブである、請求項１０に記載の組合せ医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）に関連する自己免疫性および炎症性疾患の治療に有用な化合物、より詳細には、ＩＲＡＫ４の機能を調節する化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼに大きく分類される。様々な機序によりある種のキナーゼの調節不全から生じる不適切な活性は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびに神経および神経変性疾患を含むがこれらだけに限らない多くの疾患の原因になっていると考えられる。したがって、キナーゼの強力かつ選択的な阻害剤は、様々なヒト疾患のための潜在的治療として求められている。

【0003】

自己免疫疾患および無菌性炎症の治療において自然免疫系を標的とすることにかなりの関心が持たれている。自然免疫系の受容体は、細菌およびウイルスによる傷害に対する防御の最前線となる。これらの受容体は、細菌およびウイルス産物ならびに炎症誘発性サイトカインを認識し、それによって、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびインターフェロンなどの炎症性サイトカインの上方制御を最終的にまねくシグナル伝達カスケードを惹起する。近年、核酸などの自身により産生されるリガンド、および高移動度グループタンパク質Ｂ１（ＨＭＧＢ１）などの炎症産物および終末糖化産物（ＡＧＥ）が、自然免疫系の重要な受容体であるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンドであることが明らかになった（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ２００３、Ｋａｎｚｌｅｒら、２００７、Ｗａｇｎｅｒ、２００６）。これは、自己免疫による炎症の開始および永続におけるＴＬＲの役割を実証するものである。

【0004】

インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、自然免疫の制御に関与する遍在的に発現するセリン／スレオニンキナーゼである（ＳｕｚｕｋｉおよびＳａｉｔｏ、２００６）。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲ、およびＩＬ−１／１８受容体ファミリーのメンバーからのシグナル伝達の開始を担っている。マウスにおいてＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性型ノックインおよび標的欠損が、ＴＬＲおよびＩＬ−１に誘発される炎症誘発性サイトカインの減少を引き起こすことが報告された（Ｋａｗａｇｏｅら、２００７；Ｆｒａｃｚｅｋら、２００８；Ｋｉｍら、２００７）。ＩＲＡＫ４キナーゼ失活型ノックインマウスはまた、抗原誘発性関節炎（ＡＩＡ）および血清移入誘発性（Ｋ／ＢｘＮ）関節炎モデルにおいて誘発された関節炎に耐性であることを示した（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ ２００９）。同様に、ＩＲＡＫ４が欠損しているヒトはまた、ＴｏｌｌリガンドおよびＩＬ−１による負荷に応答不能を示すように見える（ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＢａｓｔｉａｎ、２００６）。しかし、ＩＲＡＫ４欠損の個体の免疫不全の表現型は、グラム陰性細菌、ウイルス、または菌類ではなく、グラム陽性細菌による負荷に厳密に制限される。このグラム陽性感受性はまた、年齢と共に減少して、ＩＲＡＫ４がない状態では自然免疫に対して重複または補償機序を示す（Ｌａｖｉｎｅら、２００７）。

【0005】

これらのデータは、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害剤が、最小の免疫抑制副作用で、サイトカイン主導型自己免疫疾患を治療する際に治療効果を有するはずであることを示している。別の最近の研究は、標的指向型ＩＲＡＫ４が、アテローム性動脈硬化症およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などの他の炎症性病理に有用であり得ることを示唆している（Ｒｅｋｈｔｅｒら、２００８；Ｎｇｏら、２０１１）。したがって、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性の阻害剤は、自己免疫、炎症、心血管疾患、癌、および代謝疾患を含むがこれらに限らない多種多様な疾患のための有力な療法である。さらなる情報については以下の参考文献を参照されたい。Ｎ．ＳｕｚｕｋｉおよびＴ．Ｓａｉｔｏ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６、２７、５６６。Ｔ．Ｋａｗａｇｏｅ、Ｓ．Ｓａｔｏ、Ａ．Ｊｕｎｇ、Ｍ．Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｍａｔｓｕｉ、Ｈ．Ｋａｔｏ、Ｓ．Ｕｅｍａｔｓｕ、Ｏ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ、およびＳ．Ａｋｉｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０１３。Ｊ．Ｆｒａｃｚｅｋ、Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｑ．Ｗｅｎ、Ｙ．Ｌｉ、Ｊ．−Ｌ．Ｃａｓａｎｏｖａ、Ｊ．Ｐｒｙｊｍａ、およびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、２８３、３１６９７。Ｔ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｂｕｌｅｋ、Ｊ．Ｙａｏ、Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓ、Ｋ．−Ｈ．Ｏｈ、Ｙ．Ｖａｎｄｅｎｂｕｒｇ、Ｈ．Ｘｉａｏ、Ｗ．Ｑｉａｎ、Ｔ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂ．Ｍｉｎ、Ｇ．Ｓｅｎ、Ｒ．Ｇｉｌｍｏｕｒ、およびＸ．Ｌｉ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、２０４、１０２５。Ｍ．Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ、Ａ．Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ、Ｂ．Ｐｏｌｌｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊ．Ｄａｗｓｏｎ、Ｇ．Ｚｅｎｋｅ、Ｃ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ、Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ、およびＨ．Ｇｒａｍ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００９、６０、１６６１。Ｍ．ＨｅｒｎａｎｄｅｚおよびＪ．Ｆ．Ｂａｓｔｉａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００６、６、４６８。Ｅ．Ｌａｖｉｎｅ、Ｒ．Ｓｏｍｅｃｈ、Ｊ．Ｙ．Ｚｈａｎｇ、Ａ．Ｐｕｅｌ、Ｘ．Ｂｏｓｓｕｙｔ、Ｃ．Ｐｉｃａｒｄ、Ｊ．Ｌ．Ｃａｓａｎｏｖａ、およびＣ．Ｍ．Ｒｏｉｆｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７、１２０、９４８。Ｍ．Ｒｅｋｈｔｅｒ、Ｋ．Ｓｔａｓｃｈｋｅ、Ｔ．Ｅｓｔｒｉｄｇｅ、Ｐ．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｄ．Ｇｉｆｆｏｒｄ−Ｍｏｏｒｅ、Ｐ．Ｆｏｘｗｏｒｔｈｙ、Ｃ．Ｒｅｉｄｙ、Ｘ．−ｄ．Ｈｕａｎｇ、Ｍ．Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ、Ｋ．Ｈｕｉ、Ｍ．−Ｓ．Ｋｕｏ、Ｒ．Ｇｉｌｍｏｕｒ、およびＣ．Ｊ．Ｖｌａｈｏｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００８、３６７、６４２。Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．（２００３）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３（４）：３９６。Ｋａｎｚｌｅｒ，Ｈら（２００７）、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｗｉｔｈ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３：５５２。Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．（２００６）、「Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＴＬＲ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、９１：１５９。Ｎｇｏ，Ｖ．Ｎ．ら、（２０１１）「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭｙＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」、Ｎａｔｕｒｅ ４７０：１１５。

【0006】

Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃが２０１５年４月３日に出願した同時係属中の米国特許出願第１４／６７８，１１４号、および２０１５年８月１３日に出願した同時係属中の米国仮特許出願第６２／２０４，５２１号は、ＩＲＡＫ４阻害剤について記載しており、すべての目的でそれら全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、式Ｉ

【0008】

【化1】

（式中、
Ｘ、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、ＣまたはＮであり、但し、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｙ、およびＹ’のうちの３個以下は、Ｎであり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキルまたはシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂ、−（ＣＨ_２）_ｔ（６〜１０員アリール）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、またはＣＨ_２ＯＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｒ^１と一緒になり、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキレンであり、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_１〜Ｃ_３−アルコキシであり、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣＮで置換されていてもよく、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、またはＲ^５ｂおよびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
ｔは、０、１、２、または３である）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を提供する。

【0009】

本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を使用する方法、この化合物および他の治療剤を利用する組合せ療法、ならびにこの化合物を調製する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な中間体を提供する。

【0010】

特に、本発明の式Ｉの新規な二環式キナーゼ酵素阻害剤化合物は、癌、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症および疼痛に関連する炎症性疾患および／または障害および／または状態、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患および／または障害、代謝障害、筋肉疾患および／または障害、呼吸器疾患、肺障害、遺伝的発生疾患、神経および神経変性疾患および／または障害、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、心血管、血管または心疾患、眼／眼球疾患、損傷修復、感染性およびウイルス性疾患を含むがこれらだけに限らない疾患および／または障害の分野において有用なＩＲＡＫ４を阻害する治療役割を有する。したがって、ＩＲＡＫ４の阻害は、広範囲の未充足ニーズに対して多角的な治療適応をもたらす可能性があるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、以下の本発明の例示的な実施形態の詳細な記載および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、特定の合成方法に制限されず、当然ながら変化し得るものと理解されたい。また、本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものであるにすぎず、制限的であることを意図したものではないことを理解されたい。

【0012】

本明細書において言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0013】

本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかである。特許請求の範囲によって必ずしも完全には捕らえられない本発明の多くの特徴がある。しかし、そのような新規な主題がすべて本発明の一部であることを理解されたい。

【0014】

定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明に関して使用される科学技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上そうでないことが明白に要求されない限り、複数の対象物を含む。

【0015】

用語「約」は、それが言及する公称値の±１０％、一実施形態では±５％、別の一実施形態では±２％の近似を意味する相対語を示す。この開示の分野に関して、その数値が、より狭い範囲が要求されると具体的に述べられていない限り、このレベルの近似が適切である。

【0016】

用語「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなる、直鎖または分岐の飽和炭化水素部分を指す。一実施形態では、１〜６個の炭素原子、別の一実施形態では、１〜４個の炭素原子、別の一実施形態では、１〜３個の炭素原子。このような置換基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。必要に応じて、アルキルは、特許請求の範囲で定義するように各炭素において置換されていてもよい。典型的な置換として、フルオロ、クロロ、ＯＨ、シアノ、アルキル（置換されていてもよい）、シクロアルキルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。

【0017】

場合によっては、炭化水素置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭素原子数は、接頭語「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ−」または「Ｃ_ｘ〜ｙ」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。

【0018】

別段の指示がない限り、「アルキレン」は、それ自体で、または別の用語の一部として、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から水素原子を２個取り去ることによって誘導される２個の一価ラジカル中心を有する、規定数の炭素原子、一般に１〜６個の炭素原子の飽和状、分岐鎖状、直鎖状、または環状の炭化水素ジラジカルを指す。典型的なアルキレン基として、フルオロ、クロロ、重陽子、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、上記で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２，２−ジメチレン、１，３−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−メチルプロピレン、１，４−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられるが、これらだけに限らない。本発明の化合物がＣ_２〜６アルケニル基を含有している場合、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）形、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）形、または任意のその混合物として存在し得る。

【0019】

「アルキリデン」または「アルケニル」は、本明細書に記載するように置換されていてもよい、同じ炭素原子から水素原子を２個取り去ることによってアルカンから形成される二価基（その自由原子価は二重結合の一部）を指す。用語アルキリデンはまた、１個の炭素原子が２個の隣接する炭素中心の各々による二重結合を有する「アレン」、例えばプロパジエンなどを含む。必要に応じて、アルケニルは、フルオロ、クロロ、ジューテロ（ｄｅｕｔｅｒｏ）、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、上記および本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい、特許請求の範囲で定義した各炭素において置換されていてもよい。

【0020】

「アルキニル」は、本明細書に記載するように置換されていてもよい、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状、分岐鎖状、または環状の基を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、それは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、用語「Ｃ_２〜６アルキニル」は、本明細書で使用する場合、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上記で定義した直鎖状または分岐状炭化水素鎖アルキニル基を意味するのに本明細書で使用される。必要に応じて、アルキニルは、特許請求の範囲で定義した各炭素において置換されていてもよい。典型的な置換として、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、上記および本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよいものが挙げられるが、これらだけに限らない。

【0021】

用語「シクロアルキル」は、単環、二環、または三環の環からなる完全に水素添加されている３〜１０個の炭素を含有する非芳香族環を指す。したがって、シクロアルキルは、典型的には３〜７個の環原子を含有する単環であり得る。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらだけに限らない。代わりに、ビシクロデカニルおよびデカリニルなど、２または３個の環が縮合して、一緒になっていてもよい。用語「シクロアルキル」はまた、架橋ビシクロアルキル系を含み、それにはビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどがあるが、これらだけに限らない。シクロアルキル基は、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、上記で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて本明細書に記載するように置換されていてもよい。

【0022】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜３個の環からなり、１、２、３、または４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択）および３〜１０個の炭素原子を組み込んだ一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するように置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル部分の例として、置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルフィリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらだけに限らない。ヘテロシクロアルキルは、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい。

【0023】

別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別段の指示がない限り、規定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる飽和状、直鎖状、または分岐状鎖炭化水素基を意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓは、アルキル基が分子の残部に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。ヘテロ原子は２個まで連続してよい。

【0024】

別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル（上記で定義したとおり）に由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる。

【0025】

用語「アルコキシ」および「アルキロキシ」は、互換的に使用され得、式−ＯＲの部分を指し、式中、Ｒは、酸素原子を介して結合された、本明細書で定義した直鎖飽和アルキルまたは分岐鎖飽和アルキル部分である。アルコキシ基は、本明細書で定義するように置換されていてもよい。このようなアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンタオキシなどである。

【0026】

用語「アリール」は、１または２個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環は縮合していてもよい。環が縮合している場合、これらの環のうちの１個は、完全不飽和でなければならず、縮合環は、完全飽和でも、部分不飽和でも、または完全不飽和でもよい。用語「縮合」は、第１の環と共通する（すなわち、共有されている）２個の隣接する原子を有することによって、第２の環が存在する（すなわち、結合または形成されている）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同等である。アリール基は、本明細書で定義するように置換されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族基を包含する。アリールは、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、上記で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい。

【0027】

用語「ヘテロアリール」は、５〜６個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、そのヘテロ原子の１個でもよいし、または環炭素原子でもよい。同様に、ヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、そのヘテロ原子の１個に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基を含む。

【0028】

さらなる例として、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジューテロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど、本明細書で定義した１〜５個の適切な置換基で必要に応じて置換されていてもよい。

【0029】

単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含む）、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、ならびにモルホリニルが挙げられる。

【0030】

用語「ヘテロアリール」はまた、１または２個の環を有する縮合環系を含み、ここで、このような環は縮合していてもよく、縮合とは上記で定義した通りである。具体的な結合点を示さずに、炭素環部分または複素環部分が種々の環原子を介して指定の基質に結合または他の方法で結合していてよい場合、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介しているかどうかに関わらず、すべての可能な結合点が意図されていることを理解されたい。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味し、以下同様である。

【0031】

ある場合には、１個または複数個のヘテロ原子（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）を含有する環式置換基中の原子の数は、接頭語「ｘ〜ｙ員」により示され、ｘは、その置換基の環部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「５〜６員ヘテロアリール」は、ヘテロアリールの環部分中に１個または複数個のヘテロ原子を含めて５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指す。本発明のヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。

【0032】

本発明の化合物は、塩基性窒素原子（例えば、アルキルアミン、またはピリジンなどのヘテロ環）を含有し得、これを、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理でＮ−オキシドに転化させて、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏまたは−Ｎ＋−Ｏ−）誘導体に転化され得るすべての窒素含有化合物は、本発明の一部である。

【0033】

化合物を分解かつ排除する自然生化学過程の一部として代謝産物が形成され得ることを当業者なら理解するであろう。例えば、本発明のいくつかの化合物は、以下に示すように、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物において、または式Ｉａの他の種類の化合物において、Ｎ−オキシドを自然に形成し得る。自然生化学過程の一部として形成されるこれらまたは他のものなどの代謝産物は、本発明の範囲内にある。

【0034】

【化2】

【0035】

置換基が、複数個の可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基はそれぞれの場合で、利用可能な可変基のリストから、他のものとは独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも異なっていてもよい。

【0036】

「患者」または「対象」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。

【0037】

用語「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合していなければならないことを意味する。

【0038】

用語「治療上有効な量」は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状を減弱、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。

【0039】

用語「治療する」は、本明細書において使用する場合、別段の指示がない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数種の症状の進行を逆行、軽減、阻害するか、その進行を遅延させるか、その発症を遅延させるか、またはそれを予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、直前に定義した「治療する」のような治療行為を指す。用語「治療する」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療を含む。疑念を排除するために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、緩和的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与を含む。

【0040】

用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式ＩＩａ〜ＩＩｙ」、「式ＩＩＩａ」、および「式ＩＩＩｂ」は、本明細書で使用する場合、以下「本発明の化合物」、「本発明」、および総称的に「式Ｉの化合物」と称し得る。したがって、用語「式Ｉの化合物」は、式Ｉａ、ＩＩａ〜ＩＩｙ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの化合物を含む。このような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、互変異性体、ならびにそれらの代謝物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合している場合、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。

【0041】

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（

【0042】

【化3】

）、実線のくさび（

【0043】

【化4】

）、または点線のくさび（

【0044】

【化5】

）を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子におけるすべての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、すべての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、別段の記載がない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびこれらの混合物として存在し得ることを意図する。式Ｉの化合物において１個または複数個の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在すること示すことを意味する。

【0045】

式Ｉの立体異性体は、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなどの光学異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；ならびにこれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含む。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。

【0046】

本発明の化合物、例えば２３、２７および６６など、の内のいくつかは、互変異性の現象を示すことがある。例えば、２３で例示する化合物は、ピロリジン−２−オン形（実施例２３）および５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール形（実施例２３ａ）を含むいくつかの互変異性体で存在し得る。このような互変異性体はすべて、式Ｉの化合物の範囲内および本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の実施例の多くが、互変異性を示し、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ〜ＩＩｙ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの化合物の範囲内にあることを当業者なら理解し、認識されよう。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、本発明の化合物およびその塩のすべての互変異性体を含む。互変異性体の例を、例３２および３２ａにより記載する。

【0047】

【化6】

【0048】

任意のラセミ体が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ体）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１種の均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成される。

【0049】

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、塩の１種もしくは複数種の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性の向上など、または水もしくは油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。場合によっては、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用することもある。

【0050】

塩を（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンを有する酸またはカチオンを有する塩基と組み合わせることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物と比較してより高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」に包含される塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。

【0051】

本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩として、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸など、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などから誘導されるものが挙げられる。適切な有機酸として、一般に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる。

【0052】

適切な有機酸の具体例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。

【0053】

さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザシン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。

【0054】

有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンの塩から生成され得る。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの試剤で四級化することができる。

【0055】

一実施形態では、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成し得る。

【0056】

本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体が薬理活性をほとんど有さない、またはまったく有さない可能性がある本発明の化合物のいくつかの誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解による切断を受けて、所望の活性を有する本発明の化合物に転化され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ」（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見ることができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉａのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者に公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。

【0057】

本発明はまた、１個または複数個の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、式Ｉａにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃの同位元素は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、^２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要投与量の低減に起因するある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましい場合がある。特許請求の範囲において特許請求される本発明の化合物は、ジューテロまたは重水素による置換を特に定義し得る。置換基において重陽子、重陽子または重水素（すべて互換的に使用される）という用語がなくても、ジューテロの除外を示唆しないものとする。

【0058】

本発明の式Ｉａの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームならびに／または実施例および調製において開示する手順を実施することによって、同位体標識していない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬を用いることによって調製することができる。

【0059】

本明細書で特定したすべての特許および刊行物は、その全体がすべての目的のために参照により組み込まれている。

【0060】

本発明の化合物
一実施形態では、上記におよび本明細書により完全に記載するように、本発明は、式Ｉ

【0061】

【化7】

（式中、
Ｘ、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、ＣまたはＮであり、但し、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｙ、およびＹ’のうちの３個以下は、Ｎであり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキルまたはシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素またはメチルであり、
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂ、−（ＣＨ_２）_ｔ（６〜１０員アリール）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、またはＣＨ_２ＯＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｒ^１と一緒になり、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキレンであり、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_１〜Ｃ_３−アルコキシであり、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣＮで置換されていてもよく、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、またはＲ^５ｂおよびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
ｔは、０、１、２、または３である）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。

【0062】

別の一実施形態では、本発明は、ＸがＮであり、ＺがＣであり、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’がＣＨである、またはＸ’がＮであり、ＺがＣであり、Ｘ、Ｙ、およびＹ’がＣＨである、またはＸ、Ｘ’、Ｚ、Ｙ、およびＹ’がＣＨである、またはＹがＮであり、ＺがＣであり、Ｘ、Ｘ’、およびＹ’がＣＨである、またはＺがＣであり、ＸおよびＹ’がＮであり、Ｘ’およびＹがＣＨである、またはＺがＣであり、Ｙ’がＮであり、Ｙ、Ｘ、およびＸ’がＣＨである、またはＸおよびＺがＮ、Ｃであり、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’がＣＨである、またはＸ’およびＺがＮであり、ＺがＣであり、Ｘ、Ｙ、およびＹ’がＣＨである、またはＺおよびＹ’がＮであり、Ｙ、Ｘ、およびＸ’がＣＨである、またはＹおよびＺがＮであり、Ｘ、Ｘ’、およびＹ’がＣＨである、またはＺがＮであり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’がＣＨである化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。

【0063】

別の一態様では、本発明は、以下に示す式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｌ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗ、ＩＩｘ、またはＩＩｙ

【0064】

【化8-1】

【0065】

【化8-2】

【0066】

【化8-3】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキルまたはシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^３は、水素、重水素、ハロゲン、ニトリル、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂ、−（ＣＨ_２）_ｔ（６〜１０員アリール）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、またはＣＨ_２ＯＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｒ^１と一緒になり、ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキレンであり、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_１〜Ｃ_３−アルコキシであり、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣＮで置換されていてもよく、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、またはＲ^５ｂおよびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、ｔは、０、１、２、または３である）の化合物を対象とする。

【0067】

別の一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、水素、重水素、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂ、−（ＣＨ_２）_ｔ（６〜１０員アリール）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、ｔは、０または１である。

【0068】

別の一実施形態では、Ｒ^３のアリールおよびヘテロアリールは、１個または２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびオキサゾリルから選択され、Ｒ^３は、水素、重水素、または−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^８ａＲ^８ｂであり、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよく、ｔは、０または１である。

【0069】

別の一態様では、本発明は、

【0070】

【化9】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、重水素またはハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、水素、重水素、−ＮＨ_２、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素またはＯＨであり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、もしくはＣ_１〜Ｃ_３−アルコキシであり、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣＮで置換されていてもよく、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、Ｒ^６は、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、またはＲ^５ｂおよびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になり、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個の重水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それぞれ独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、６〜１０員アリール、または１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシで置換されていてもよい）から選択される化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。

【0071】

別の一実施形態では、Ｒ^３は、水素、−ＮＨ_２、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個のＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されていてもよく、Ｒ^４ａは、水素またはフッ素であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立に、水素、メチル、もしくはエチルであり、またはＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している原子と一緒になり、シクロプロピルを形成し、Ｒ^６は、水素である。

【0072】

別の一実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立に、水素またはフッ素であり、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。さらなる一態様では、Ｒ^４ａはフッ素であり、Ｒ^４ｂは水素である。

【0073】

別の一実施形態では、本発明は、表Ｉの化合物および本明細書に例示するもの、または薬学的に許容できるそれらの塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体を対象とする。

【0074】

別の一実施形態では、本発明は、合成スキームおよび／もしくは調製に記載の中間化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。

【0075】

別の一実施形態では、本発明は、本明細書に記載のスキームおよび調製セクションで詳述するように、本明細書に記載の中間化合物の合成プロセスおよび調製を対象とする。別の一態様では、本発明は、本明細書に記載のスキームおよび調製セクションで詳述するように、表１または３の化合物の合成プロセスおよび調製を対象とする。

【0076】

ＩＲＡＫ４適応
本発明の化合物はまた、ＩＲＡＫ酵素が介在する、またはそうでなければＩＲＡＫ酵素に関連する疾患もしくは状態の治療および／または予防に有用であり、その方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

【0077】

この疾患は、以下のクラスのうちの１つであり得るが、これらだけに限らない：自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝疾患、感染症に基づく疾患、外傷または組織傷害に基づく疾患、線維症疾患、遺伝子疾患、ＩＬ１経路の過剰活性により主導される疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科学的疾患、肝疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および知覚疾患、造血疾患、関節疾患、筋肉疾患、骨疾患、ならびに眼および／または眼球疾患。

【0078】

特定の自己免疫疾患として、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、全身性エリトマトーデス（およびその結果生じる合併症）、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、ベーチェット病、ループス腎炎、強皮症、全身性強皮症、１型もしくは若年発症糖尿病、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、悪性貧血の萎縮性胃炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、セリアック病、慢性肝炎、コーガン症候群、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病（または橋本甲状腺炎）、溶血性貧血、汗腺膿症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、膜性糸球体症、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、統合失調症、交感性眼炎、全身性硬化症、側頭動脈炎、甲状腺炎、血管炎、白斑（ｖｉｔｉｇｌｉｏ）、外陰部痛、ウェーグナー肉芽腫症、掌蹠角皮症、全身発症若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、または本明細書で別の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0079】

特定の炎症性疾患として、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、嚢胞性線維症、急性呼吸促迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、歯周病、または本明細書で別の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0080】

特定の疼痛状態として、炎症性疼痛、外科性疼痛、内臓疼痛、歯痛、月経前痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染、外傷後損傷、過敏性腸症候群に関連する疼痛、痛風、本明細書内に列挙した他の適応のいずれかに関連する疼痛、または本明細書で別の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0081】

特定の呼吸、気道、および肺の状態として、喘息（慢性、遅発、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、もしくは塵を包含し得る）、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺障害、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、慢性咳嗽、気管支炎、再発性気道閉塞、肺気腫、もしくは気管支痙攣、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0082】

特定の胃腸（ＧＩ）障害として、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道仙痛および他の胆管障害、腎仙痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨張に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0083】

特定のアレルギー性疾患として、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息；食物、薬物、昆虫刺傷、花粉に対するアレルギー反応、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0084】

特定の感染症に基づく疾患として、敗血症、敗血症性ショック、ウイルス性疾患、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、ウィップル病、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0085】

特定の外傷および組織傷害に基づく状態として、腎性糸球体損傷、再灌流障害（例えば、心臓、腎臓、肺への）、脊髄損傷、組織瘢痕、組織癒着、組織修復、移植片拒絶（例えば、心臓、肺、骨髄、軟骨、角膜、腎臓、肢、肝臓、筋肉、筋芽細胞、膵臓、膵島、皮膚、神経、小腸、気管への）、過敏症、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0086】

特定の線維症疾患として、特発性肺線維症、肝線維症、腎性線維症、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0087】

ＩＬ１経路の過剰活性により主導されると考えられる特定の疾患として、クリオピリン関連周期性症候群、筋炎、ならびに以下の総説に含まれる適応：Ｃ．Ａ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ａ．Ｓｉｍｏｎ、およびＪ．Ｗ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｒ、Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ｉｎ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ、２０１２、１１（８）、６３３〜６５２、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ３８００およびそこに含まれる補助情報、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0088】

特定の眼／眼球疾患として、ぶどう膜炎、加齢黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、角結膜炎、ベーチェット病に関連するぶどう膜炎、春季結膜炎、角膜炎（ｋｅｔａｔｉｔｉｓ）、水晶体原性ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎、フリクテン、虹彩毛様体炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼内血管新生、ドライアイ症候群、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0089】

特定の関節、筋肉、および骨障害として、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、手のびらん性骨関節炎、関節線維性／外傷性膝損傷、前十字膝靱帯裂傷、再発性多発性軟骨炎、再発性多発性骨髄炎、マジード症候群、強直性脊椎炎、腰椎痛風、抗合成酵素症候群、特発性炎症性筋疾患、関節軟骨石灰化症、全身発症若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、痛風、およびピロリン酸塩結晶性関節炎、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0090】

特定の皮膚／皮膚科学的疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚ループス、座瘡、皮膚筋炎、湿疹、そう痒症、強皮症、スウィート症候群／好中球性皮膚症、好中球性脂肪組織炎、肢端皮膚炎（膿疱性乾癬の形態）、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0091】

特定の腎疾患として、急性腎損傷（ＡＫＩ）（敗血症−ＡＫＩ、冠動脈バイパス移植−ＡＫＩ、心臓外科−ＡＫＩ、非心臓外科−ＡＫＩ、移植手術−ＡＫＩ、シスプラチン−ＡＫＩ、造影／画像化剤誘発−ＡＫＩ）、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、半月体性ＧＮ、ループス腎炎、ＨＩＶ関連腎症、膜性腎症、Ｃ３糸球体症、デンスデポジット病、ＡＮＣＡ血管炎、糖尿病性腎症、溶血性尿毒症症候群、異型溶血性尿毒症症候群、ネフローゼ症候群、腎炎症候群、高血圧性腎硬化症、ＡｐｏＬ１腎障害、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、ファンコーニ症候群、結晶性腎障害、腎結石症、ネフローゼ症候群、腎移植拒絶、アミロイドーシス、ＳＪＩＡにおける糸球体腎炎、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0092】

特定の遺伝子疾患として、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＣＡＰＳ（ＦＣＡＳ、マックル−ウェルズ症候群、ＮＯＭＩＤ／ＣＩＮＣＡ）、ＣＡＰＳにおける男性の機能低下不妊症（ｈｙｐｏｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、ＮＬＲＰ１２自己炎症性症候群、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0093】

特定の造血疾患として、溶血性貧血または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0094】

特定の肝疾患として、肝線維症、肝硬変症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0095】

特定の口腔疾患として、歯肉炎、歯周病、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0096】

特定の代謝疾患として２型糖尿病（およびその結果生じる合併症）、痛風および高尿酸血症、代謝異常症候群、インスリン抵抗性、肥満、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0097】

本発明の化合物はまた、良性もしくは悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨、もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮内新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン病および非ホジキン病、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、くすぶり型無痛性多発性骨髄腫、もしくは血液悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応から選択される増殖性疾患の治療に有用である。

【0098】

心血管状態として、冠動脈心疾患、急性冠状動脈症候群、虚血性心疾患、初回もしくは再発性心筋梗塞、二次心筋梗塞、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞、もしくはＳＴ部分上昇型心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞症、狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全（鬱血性心不全など）、拡張機能障害（左心室拡張機能障害、拡張期心不全、および障害性拡張期充満など）、収縮機能障害（駆出率低下に伴う収縮期心不全など）、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、心筋梗塞後心臓リモデリング心房細動、不整脈（心室）、虚血、肥大型心筋症、突然心臓死、心筋および脈管線維症、障害性動脈コンプライアンス、心筋壊死病変、血管損傷、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠状動脈の線維素様壊死、逆リモデリング、脳卒中など、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応が挙げられるが、これらだけに限らない。また、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁もしくは他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液を接触させる他の操作から生じる血栓症が挙げられる。血栓症には、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮経管冠動脈形成中または後）が含まれることに留意されたい。

【0099】

２型糖尿病の心血管系の合併症は、炎症に関連しており、したがって、本発明の化合物は、糖尿病ならびに糖尿病合併症、例えば、大血管疾患、高血糖症、代謝異常症候群、耐糖能障害、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群など、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応の治療に使用することができる。

【0100】

自然免疫および炎症と疾患との連関は、神経炎症および神経変性状態で実証された。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における神経炎症および神経変性状態（すなわち、障害または疾患）、例えば、多発性硬化症、片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳損傷；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および低酸素性虚血性脳症を含む）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病関連認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、せん妄、および軽度認知障害を含む）；精神遅滞（ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を含む）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、錯睡眠、および睡眠遮断を含む）ならびに精神障害（例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含む）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含む）、衝動制御障害（ギャンブル依存症および間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含む）；精神運動障害；精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想障害を含む）、薬物依存（麻薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン中毒、ニコチン依存、および退薬症候群を含む）；摂食障害（食欲不振、過食症、多食症、食欲異常亢進および食氷を含む）、ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／活動亢進障害、行為障害、および自閉症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（、慢性疲労症候群、または本明細書で別の疾患の範疇に列挙した適応の治療における使用が特に示唆される。

【0101】

一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に効果的な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そうした経路に適合させた医薬組成物の形で、意図された治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行を処置するのに必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に確認される。

【0102】

本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬もしくは舌下投与を用いてもよい。

【0103】

別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することができる。非経口投与に適する手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適するデバイスとして、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。

【0104】

別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与することができる。

【0105】

化合物および／または化合物を含有する組成物の投与レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与レジメンは多種多様となり得る。体重１ｋｇあたり１日に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回または分割した用量で投与される）本発明の化合物の１日の全用量は、一般に、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の１日の全用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（一般に４回以下）繰り返される。所望により、典型的には、１日あたり複数回の用量を使用して、１日の全用量を増やすことができる。

【0106】

経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、または別の実施形態では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入中の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。

【0107】

本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物として、限定するものではないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。

【0108】

別の一実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬品を調製するための、１種または複数種の本発明の化合物の使用を含む。

【0109】

上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医療用途に適する。

【0110】

別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の有効化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤として、本化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に有効な物質が存在してもよい。

【0111】

本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、意図された治療に効果的な用量を投与することができる。有効化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。

【0112】

固体投与形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤で提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形態でもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物は、１種または複種数のアジュバントと組み合わされるのが普通である。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出配合物を含有してよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。

【0113】

別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形として、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できるエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、フレーバリング剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などのアジュバントを含み得る。

【0114】

別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」として、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が挙げられる。注射用製剤（例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って配合することができる。

【0115】

別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」として、例えば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与用の組成物として、例えば、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての有効成分の吸収または浸透を高める化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵器および多孔質膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実施される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏剤、およびマイクロエマルジョン剤が挙げられる。また、リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱物オイル、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９ １０月）を参照されたい。

【0116】

眼への局所投与に適する製剤として、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の滴剤の形であり得る。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）ならびに非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ、およびニオソームまたはリポソームなどの粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に組み込むことができる。こうした製剤をまた、イオン導入法によって送達することもできる。

【0117】

鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の有効化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、典型的には、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末用吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を使用して微細ミストを生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

【0118】

別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。このような直腸投与形態は、例えば、坐薬の形をしていてもよい。カカオ脂が従来の坐薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替品を使用することができる。

【0119】

医薬分野で公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、効果的な製剤化手順および投与手順などの周知の薬学技術のいずれかによって調製することができる。効果的な製剤化手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野で周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（１９９９）で論述されている。

【0120】

本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。

【0121】

２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施してもよく、または同時点であるが、異なる解剖学的部位においてもしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施してもよい。

【0122】

語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。

【0123】

本発明は、式Ｉの化合物において提供されているＩＲＡＫ阻害剤化合物と、１種または複数種の追加の薬学的に有効な薬剤との組合せの使用を含む。有効剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において組み合わせて、逐次的にまたは同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤と、（ｂ）第２の薬学的に有効な薬剤と、（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。

【0124】

本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「組合せ療法」は、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤を、治療している哺乳動物に並行して投与することを意味する。組み合わせて投与した場合、各成分は、同時に、または異なる時点で任意の順序で逐次的に適時投与され得る。したがって、各成分は、所望の治療効果をもたらすように別々にしかし十分に密接に適時投与され得る。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、組合せ剤の使用を含む。

【0125】

組合せ剤は、ヒトを含めた哺乳動物に治療上有効な量で投与される。「治療上有効な量」は、本発明の化合物の量が、単独で、または追加の治療剤と組み合わされて哺乳動物に投与されたとき、所望の疾患／状態、例えば、全身性エリトマトーデスなどの炎症性状態の治療に効果的であることを意味する。また、ループスの治療に有用な治療剤については、Ｔ．ＫｏｕｔｓｏｋｅｒａｓおよびＴ．Ｈｅａｌｙ、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（３）、１７３〜１７４を参照されたい。

【0126】

特に、本発明の化合物が以下の治療剤と共に投与され得ることが企図されている：
非ステロイド系抗炎症薬ＮＳＡＩＤ）、限定するものではないが、これには、非選択性ＣＯＸ１／２阻害剤、例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エトドラク（ロジン）、メファナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン（フェニルブタゾンなど）、サリチル酸塩（アスピリンなど）など；選択的ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカムなどがある；
免疫調節および／または抗炎症剤、限定するものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、シクレソニド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、アウロチオマレイン酸ナトリウム、シクロスポリン、アザチオプリン、クロモリン、ヒドロキシカルバミド、レチノイド、フマル酸塩（フマル酸モノメチルやフマル酸ジメチルなど）、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミド、ラキニモド、ボクロスポリン、ＰＵＲ−１１８、ＡＭＧ ３５７、ＡＭＧ ８１１、ＢＣＴ１９７がある；
抗マラリア剤、限定するものではないが、これには、ヒドロキシクロロキン（プラケニル）およびクロロキン（アラレン）、シクロホスファミド（シトキサン）、メトトレキセート（リウマトレックス）、アザチオプリン（イムラン）、メサラミン（アサコール）およびスルファサラジン（アザルフィジン）がある：
抗生剤、限定するものではないが、これには、フラジールまたはシプロフロキサシンがある；
抗ＴＮＦα剤、限定するものではないが、これには、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、およびエタネルセプトがある；
抗ＣＤ２０剤、限定するものではないが、これには、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびＰＦ−０５２８０５８６がある；
止痢薬、例えば、ジフェノキシレート（ロモティル）およびロペラミド（イモジウム）など；
胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミン、アロセトロン（ロトロネックス）、およびウビプロストン（ｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（アミティーザ）など；
緩下剤、例えば、マグネシアミルク剤、ポリエチレングリコール（ミララックス）、ドゥルコラックス、コレクトールおよびセノコット、ならびにジサイクロミン（ベンチル）などの抗コリン作用剤または鎮痙剤など；
Ｔリンパ球活性化阻害剤、限定するものではないが、これには、アバタセプトがある：
抗ＩＬ１治療剤、限定するものではないが、これには、アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、ＭＡＢｐ１、およびＭＥＤＩ−８９６８がある；
経口的に、吸入により、注射により、局所的に、直腸に、眼送達により投与することができるグルココルチコイド受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノリンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｉｎｅ）、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロン、またはＰＦ−０４１７１３２７がある；
アミノサリチル酸誘導体、限定するものではないが、これには、スルファサラジンおよびメサラジンがある；
抗α４インテグリン剤、限定するものではないが、これには、ナタリズマブがある；
α１−またはα２−アドレナリン作動性アゴニスト剤、限定するものではないが、これには、プロピルヘキシドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｉｄｒｉｎｅ）、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンまたは塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンがある；
β−アドレナリン作動性アゴニスト、限定するものではないが、これには、メタプロテレノール、イソプロテネロール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ボトルテロール、ピルブテロールがある；
抗コリン作動剤、限定するものではないが、これには、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、グリコピロレート、ピレンジピン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎｅ）、またはテレンゼピンがある；
吸入型長時間作用性ベータ−アゴニスト、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト、および長時間作用性コルチコステロイド、限定するものではないが、これには、以下の参考文献に含まれるものがある：Ｙ．Ｍｕｓｈｔａｑ、Ｔｈｅ ＣＯＰＤ ｐｉｐｅｌｉｎｅ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（４）、２５３〜２５４。ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ４２５；
ロイコトリエン経路モジュレーター、限定するものではないが、これには、５−ＬＯ阻害剤（ジロートンなど）、ＦＬＡＰアンタゴニスト（ベリフラポン、フィボフラポンなど）、ＬＴＤ４アンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど）がある；
Ｈ１受容体アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、セチリジン、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンがある；
ＰＤＥ４阻害剤、限定するものではないが、これには、アプレミラスト、ロフルミラスト、またはＡＮ２７２８がある；
ビタミンＤ受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、パリカルシトールがある；
Ｎｒｆ２経路活性化剤、限定するものではないが、これには、フマル酸塩、スルフォロファン、およびバルドキソロンメチルがある；
ＲＡＲ関連オーファン受容体（ＲＯＲ）ファミリーのモジュレーター、特に、ＲＯＲｇ；
ケモカイン受容体のモジュレーターおよび／またはアンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ＣＣＲ２アンタゴニスト（ＣＣＸ１４０、ＢＭＳ−７４１６７２、ＰＦ−４６３４８１７、ＣＣＸ−８７２、ＮＯＸ−Ｅ３６など）、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト（ＰＦ−４６３４８１７など）、ＣＣＲ９（ベルシルノン、ＣＣＸ５０７など）、ＣＣＲ１モジュレーター、ＣＣＲ４モジュレーター、ＣＣＲ５モジュレーター、ＣＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ７モジュレーター）、およびＣＸＣＲ２モジュレーター（ダニリキシン、ＡＺＤ５０６９など）がある；
プロスタグランジン、限定するものではないが、これには、プロスタシクリンがある；
ＰＤＥ５阻害剤、限定するものではないが、これには、シルデナフィル、ＰＦ−４８９７９１、バルデナフィル、およびタダラフィルがある；
エンドセリン受容体アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ボセンタン、アンブリセンタン、スパルセンタン、アトラセンタン、ジボテンタン、およびマシテンタンがある；
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、限定するものではないが、これには、リオシグアトがある；
インターフェロン、限定するものではないが、これには、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂがある；
スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、フィンゴリモドおよびポネシモドがある。
補体経路の阻害剤、限定するものではないが、これには、Ｃ５ａＲアンタゴニスト（ＣＣＸ１６８、ＰＭＸ−５３、ＮＮ８２１０など）、Ｃ５阻害剤（エクリズマブなど）、補体因子ＢおよびＤの阻害剤、ＭＡＳＰ２の阻害剤（ＯＭＳ−７２１など）、ならびにＡＲＣ−１９０５がある；
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の複数のうちの１種）の阻害剤、限定するものではないが、これには、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、ＪＴＥ−０５２、ルキソリチニブ、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｎｉｂ）、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ＧＬＰＧ−０６３４、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＰＦ−０４９６５８４２、ＸＬ−０１９、ＡＢＴ−４９４、Ｒ−３４８、ＧＳＫ−２５８６１８４、ＡＣ−４１０、ＢＭＳ−９１１５４３、およびＰＦ−０６２６３２７６がある；
他の抗炎症または免疫調節キナーゼの阻害剤、限定するものではないが、これには、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＰＦ−３７１５４５５、ＰＨ−７９７８０４、ＡＺＤ−７６２４、ＡＫＰ−００１、ＵＲ−１３８７０、ＦＸ−００５、セマピモド、ペクスメチニブ、ＡＲＲＹ−７９７、ＲＶ−５６８、ディルマピモド、ラリメチニブなど）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＧＳＫ−２１２６４５８、ピララリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７など）、ＰＩ３Ｋｇおよび／またはＰＩ３Ｋｄ阻害剤（ＣＡＬ−１０１／ＧＳ−１１０１、ドゥベリシブなど）、ＪＮＫ阻害剤、ＥＲＫ１および／または２阻害剤、ＩＫＫｂ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤（ＧＳ−４９９７など）、ＰＫＣ阻害剤（ソトラスタウリンなど）、ＴｒｋＡアンタゴニスト（ＣＴ−３２７など）、ＭＥＫ１阻害剤（Ｅ６２０１など）がある；
抗酸化剤、限定するものではないが、これには、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＡＺＤ−３２４１など）、ＮＯＸ４および他のＮＯＸ酵素（ＧＫＴ−１３７８３１など）、ならびにＮ−アセチルシステインがある；
ＩＬ５の阻害剤、限定するものではないが、これには、メポリズマブ、レスリズマブ、およびベンラリズマブがある；
ＩＬ４の阻害剤、限定するものではないが、これには、パソコリズマブ、アルトラキンセプト、およびピトラキンラがある；
ＩＬ１３の阻害剤、限定するものではないが、これには、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ、およびレブリキズマブがある；
抗ＩＬ６剤、限定するものではないが、これには、トシリズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、ＰＦ−４２３６９２１、およびシルクマブがある；
ＩＬ１７／ＩＬ１７Ｒの阻害剤／アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、セクキヌマブ、ＲＧ−７６２４、ブロダルマブ、およびイクセキズマブがある；
ＩＬ１２および／またはＩＬ２３のアンタゴニスト、限定するものではないが、これには、チルドラキズマブ、グセルクマブ、ＭＥＤＩ２０７０、およびＡＭＧ １３９がある；
ＩＬ３３の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＡＭＧ ２８２がある；
ＩＬ９の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ−５２８がある；
ＧＭ−ＣＳＦの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＴ２０３がある；
抗ＣＤ４薬剤、限定するものではないが、これには、トレガリズマブおよびリゲリモドがある；
ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ＡＺＤ−１９８１がある；
Ｂリンパ球刺激物質（ＢＬＹＳ；ＢＡＦＦとしても公知）、ＳＬＥ患者においてしばしば増加するタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ベリムマブ、タバルマブ、ブリシビモド、およびアタシセプトがある；
ＣＤ２２特異的モノクローナル抗体、限定するものではないが、これには、エプラツズマブがある；
インターフェロン−αの阻害剤、限定するものではないが、これには、シファリムマブおよびロンタリズマブがある；
Ｉ型インターフェロン受容体の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ−５４６がある；
ＦｃγＲＩＩＢアゴニスト、限定するものではないが、これには、ＳＭ−１０１がある；
熱ショックタンパク質１０（Ｈｓｐ１０、シャペロニン１０またはＥＰＦとしても公知）の変性および／または組換え版、限定するものではないが、これには、ＩＮＶ−１０３がある；
ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａ（ＴＷＥＡＫ受容体）の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＢＩＩＢ−０２３、エナバツズマブ、およびＲＧ−７２１２がある；
キサンチンオキシダーゼの阻害剤、限定するものではないが、これには、アロプリノール、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、チソプリン、およびイノシトールがある；
ＵＲＡＴ１（ＳＬＣ２２Ａ１２としても公知）の阻害剤、限定するものではないが、これには、レシヌラド、ＲＤＥＡ ３１７０、ＵＲ１１０２、およびレボトフィスパム（ｌｅｖｏｔｏｆｉｓｐａｍ）がある；
痛風の追加治療および／または尿酸レベルの低減、限定するものではないが、これには、コルヒチン、ペグロチカーゼ、ベンズヨーダロン、イソブロミニジオン、ＢＣＸ４２０８、およびアルハロフェナートがある；
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９（ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−３１００、ＤＶ−１１７９など）、ＴＬＲ２、および／またはＴＬＲ ４（ＶＢ−２０１、ＯＰＮ−３０５など）のうちの１種または複数種がある；
ＴＬＲのアゴニスト、限定するものではないが、これには、ＴＬＲ７（ＧＳＫ２２４５０３５、ＡＺＤ８８４８など）、ＴＬＲ９（ＡＺＤ１４１９など）がある；
活性化剤ＳＩＲＴ１、限定するものではないが、これには、ＳＲＴ２１０４がある；
Ａ３受容体アゴニスト、限定するものではないが、これには、ＣＦ１０１がある；
乾癬の治療に役立つ他の薬剤、限定するものではないが、これには、ＩＤＰ−１１８、ＬＡＳ４１００４、ＬＥＯ ８０１８５、ＬＥＯ ９０１００、ＰＨ−１０、ＷＢＩ−１００１、ＣＮＴ０１９５９、ＢＴ−０６１、シムジア、ウステキヌマブ、ＭＫ−３２２２／ＳＣＨ ９００２２２、ＡＣＴ−１２８８００、ＡＥＢ０７１、アリトレチノイン、ＡＳＰ０１５Ｋ、Ａｐｏ８０５Ｋ１、ＢＭＳ−５８２９４９、ＦＰ１８７、ヘクトラール（ドキセルパルシフェロール）、ＬＥＯ ２２８１１、Ｌｙ３００９１０４（ＩＮＣＢ２８０５０）、カルシポトリエンフォーム（ＳＴＦ １１５４６９）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０、５５０）、Ｍ５１８１０１、およびＣｙｃｌｏＰｓｏｒｂ（商標）がある；
抗線維化剤、限定するものではないが、これには、ピルフェニドン、ＬＯＸＬ２の阻害剤（シムツズマブなど）、ＦＴ−０１１、エピレグリンおよび／またはＴＧＦαのモジュレーター（ＬＹ−３０１６８５９など）、ＴＧＦβのモジュレーター（ＬＹ−２３８２７７０、フレソリムマブなど）がある；
プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ１２７８８６３、ＦＧ−２２１６、ＡＳＰ−１５１７／ＦＧ−４５９２、ＡＫＢ−６５４８、ＪＴＺ−９５１、ＢＡＹ−８５−３９３４、およびＤＳ−１０９３がある；
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ３１９６１６５（ＭＯＲ１０３）、ＰＤ−０３６０３２４、およびマブリリムマブがある；
ＭＡｄＣＡＭおよび／またはα４β７インテグリンの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＰＦ−００５４７６５９およびＭＥＤＩ７１８３（アブリルマブ）がある；
結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＰＦ−０６４７３８７１がある；カテプシンＣの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ２７９３６６０がある；
可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ２２６９５５７がある；
ＴＮＦＲ１関連死ドメインタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＧＳＫ２８６２２７７がある；
抗ＣＤ１９剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ−５５１およびＡＭＧ ７２９がある；
ＩＣＯＳリガンドの抗Ｂ７ＲＰ１剤／阻害剤、限定するものではないが、これには、ＭＥＤＩ５８７２およびＡＭＧ−５５７がある；
胸腺間質性リンパタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ＡＭＧ１５７がある；
ＩＬ２の阻害剤、限定するものではないが、これには、ダクリズマブがある；
ロイシンリッチリピート神経タンパク質６Ａの阻害剤、限定するものではないが、これには、抗リンゴ（バイオゲン）がある；
インテグリンの阻害剤、限定するものではないが、これには、アルファ−Ｖ／ベータ−６（ＳＴＸ−１００）およびアルファ−Ｖ／ベータ−３（ＶＰＩ−２６９０Ｂ）がある；
抗ＣＤ４０Ｌ剤、限定するものではないが、これには、ＣＤＰ−７６５７がある；
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＡＢＴ−６１４がある；
ガレクチン−３の阻害剤および／またはモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＧＣＳ−１００およびＧＲ−ＭＤ−０２がある；
糖尿病性腎症を治療するための薬剤、限定するものではないが、これには、ＤＡ−９８０１およびＡＳＰ−８２３２がある；
急性腎損傷を治療するための薬剤、限定するものではないが、これには、ＴＨＲ−１８４、ＴＲＣ−１６０３３４、ＮＸ−００１、ＥＡ−２３０、ＡＢＴ−７１９、ＣＭＸ−２０４３、ＢＢ−３、およびＭＴＰ−１３１がある；
インフラマソームのモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＮＬＲＰ３の阻害剤がある；
ブロモドメインのモジュレーター、限定するものではないが、これには、ＢＲＤ４がある；
ＧＰＲ４３のモジュレーター；ならびに
ＴＲＰチャネルの阻害剤、限定するものではないが、これには、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ６、およびＴＲＰＣ６がある。

【0127】

追加の治療剤として、抗凝血剤または凝血阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤または線維素溶解剤、抗不整脈剤、降圧剤、カルシウムチャネル遮断剤（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩などのＮＯ供与剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などのＮＯ促進剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、抗糖尿病剤、抗うつ剤、抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系）、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、経口避妊剤、抗肥満剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流性疾患剤、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣剤（甲状腺ホルモン受容体アンタゴニストを含む）、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、ならびに抗真菌剤が挙げられる。

【0128】

ＩＣＵセッティングで使用される薬剤として、例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが挙げられる。

【0129】

血管炎の治療に有用な組合せ剤として、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸塩、モフェチル、リツキシマブなどが挙げられる。

【0130】

別の実施形態では、本発明は、第２の薬剤が、第Ｘａ因子阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１種の薬剤である組合せを提供する。例示的な第Ｘａ因子阻害剤として、アピキサバンおよびリバロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例として、ヘパリン（例えば、エノキサパリンやダルテパリンなどの未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。

【0131】

別の実施形態では、第２の薬剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、変性組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１種の薬剤である。

【0132】

別の実施形態では、薬剤は、少なくとも１種の抗血小板剤である。特に好ましい抗血小板剤は、アスピリンおよびクロピドグレルである。抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、血小板の凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤として、様々な公知の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカムなど、および薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらだけに限らない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびセレコキシブやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害剤が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害剤、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、プレタール、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。

【0133】

抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語はまた、本明細書で使用する場合、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくは、プリン作動性受容体Ｐ_２Ｙ_１およびＰ_２Ｙ_１２のアンタゴニストを含むことを意図しており、Ｐ_２Ｙ_１２がより好ましい。好ましいＰ_２Ｙ_１２受容体アンタゴニストとして、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルは、より好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用時に胃腸管に優しいことが公知であることから、好ましい化合物である。

【0134】

トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、本明細書で使用する場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することにより、トロンビンにより媒介される様々な過程、例えば、トロンビンにより媒介される血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、ならびに／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１および／もしくはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィブリン形成が撹乱される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これらの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用することが企図される。このような阻害剤として、薬学的に許容できるその塩およびプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが挙げられるが、これらだけに限らない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとして、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、および対応するそのイソチオウロニウム類似体のＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体が挙げられる。ヒルジンという用語は、本明細書で使用する場合、ジスルファトヒルジンなどの、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体を含む。血栓溶解剤または線維素溶解剤という用語は、本明細書で使用する場合、血餅（血栓）を溶解する薬剤を示す。このような薬剤として、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の不活性化剤）、アルファ２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体が挙げられる。アニストレプラーゼという用語は、本明細書で使用する場合、例えば、開示が参照により本明細書に組み込まれているＥＰ０２８，４８９に記載されているように、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。ウロキナーゼという用語は、本明細書で使用する場合、二重鎖および単鎖のウロキナーゼを示すことを意図し、後者は、本明細書ではプロウロキナーゼとも呼ぶ。適切な抗不整脈剤の例として、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（ｃａｒｖａｄｉｏｌ）、およびプロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、およびイブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）およびベラパミルなど）、Ｉ_Ａｃｈ阻害剤などのＫ^＋チャネル開口剤、ならびにＩ_Ｋｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。

【0135】

本発明の化合物は、降圧剤と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、標準のアッセイ（例えば、血圧測定）に従って当業者により容易に判定される。適切な降圧剤の例として、アルファ−アドレナリン作動性遮断剤；ベータ−アドレナリン作動性遮断剤；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿剤（例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号に開示の化合物）；ＥＴ／ＡＩＩ二重アンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよびナイトレート）が挙げられる。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。

【0136】

適切なカルシウムチャネル遮断剤（Ｌ型またはＴ型）の例として、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンおよびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）が挙げられる。適切な強心配糖体の例として、ジギタリスおよびウアベインが挙げられる。

【0137】

一実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種の利尿剤と共投与することができる。適切な利尿剤の例として、（ａ）ループ利尿剤、例えば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）など；（ｂ）チアジド型利尿剤、例えば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）など；（ｃ）フタルイミジン型利尿剤、例えば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）など；（ｄ）キナゾリン型利尿剤、例えば、キネサゾンなど；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿剤、例えば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）などが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ループ利尿剤と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿剤は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、トルセミドと共投与することができ、これは場合により、制御型または調節型放出形態のトルセミドであり得る。

【0138】

別の実施形態では、本発明の化合物は、チアジド型利尿剤と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿剤は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。別の実施形態では、本発明の１種または複数種の化合物は、フタルイミジン型利尿剤と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿剤は、クロルタリドンである。

【0139】

適切な組合せミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例として、スピロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられる。適切な組合せホスホジエステラーゼ阻害剤の例として、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾールなど）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）が挙げられる。

【0140】

本発明の化合物は、コレステロール調節剤（コレステロール低下剤を含む）、例えば、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、またはミポメルセンなどと組み合わせて使用することができる。

【0141】

適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法の例として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別称、イタバスタチンまたはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（別称、ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸捕捉剤（クエストランなど）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；ならびにコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤が挙げられる。

【0142】

抗炎症剤として、ｓＰＬＡ２およびｌｐＰＬＡ２阻害剤（ダラプラディブなど）、５ＬＯ阻害剤（アトレルエトンなど）、ならびにＩＬ−１およびＩＬ−１ｒアンタゴニスト（カナキヌマブなど）も挙げられる。

【0143】

他のアテローム性動脈硬化の薬剤として、例えばボコシズマブと呼ばれるＰＣＳＫ９の作用を調節する薬剤が挙げられる。

【0144】

２型糖尿病の心血管系の合併症は、炎症と関連しており、したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、特に２型抗糖尿病剤と組み合わせて使用することができる。適切な抗糖尿病剤の例として、（例えば、インスリン、メトホミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、類似体、および模倣剤、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害剤）が挙げられる。適切な抗糖尿病剤として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のものなど、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、例えば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８など、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンジド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシド加水分解酵素阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エンジリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４など、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロダスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチデアーゼ（ｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫａ）、例えば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ−００１など、インスリン、インスリン模倣剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、９、５５１〜５５９（２０１０ ７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるものなど、グルカゴン受容体モジュレーター、例えば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のものなど、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、例えば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）など、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、例えば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載のものなど、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、例えば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のもの、およびＩＮＴ７７７など、ＧＰＲ４０アゴニスト、例えば、限定するものではないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のものなど、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ならびにＳＧＬＴ１阻害剤、例えば、ＧＳＫ１６１４２３５などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８ページ３５行〜３０ページ１９行に見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドース還元酵素の阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸合成酵素の阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタイン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーターを挙げることができる。さらに、適切な抗糖尿病剤には、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１に列挙されている機序が含まれる。

【0145】

当業者なら、本発明の化合物を、ＰＣＩ、ステント留置、薬物溶出性ステント、幹細胞療法、および移植されたペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療用デバイスを含めた、他の心血管または脳血管の治療と併せて使用してもよいことを認識するであろう。

【0146】

本発明の化合物は、哺乳動物において神経炎症および神経変性用薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の神経炎症および神経変性用薬剤の例として、抗うつ剤、抗精神病剤、抗疼痛剤、抗アルツハイマー病剤、および抗不安剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる特定のクラスの抗うつ剤の例として、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ならびに非定型抗うつ剤が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害剤として、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が挙げられる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例として、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが挙げられる。適切なＳＳＲＩの例として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミン酸化酵素阻害剤の例として、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミンが挙げられる。適切なモノアミン酸化酵素の可逆阻害剤の例として、モクロベミドが挙げられる。本発明に役立つ適切なＳＮＲＩの例として、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ剤の例として、ブプロピオン、リチウム、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病剤の例として、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗不安剤の適切なクラスの例として、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ受容体（５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト、およびＣＲＦアンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとして、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして、ブスピロンおよびイプサピロンが挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストとして、ベルセルフォントが挙げられる。適切な非定型抗精神病剤として、パリペリドン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストとして、ＣＰ−６０１９２７およびバレニクリンが挙げられる。抗疼痛剤として、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが挙げられる。

【0147】

本発明はさらに、前述の治療方法を行う際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数種を含む第１の剤形と、その剤形用の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含有している。

【0148】

別の実施形態では、本発明のキットは、本発明の１種または複数種の化合物を含む。

【0149】

本発明はさらに、本発明の化合物の塩および／または互変異性体を含めた、本発明の化合物の合成に有用な中間化合物を含む。

【0150】

一般合成スキーム
式Ｉａの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および変換によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当技術分野で公知の常法［例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に開示の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、以下に記載の方法が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0151】

以下の合成順序のいずれにおいても、関与する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、（１９８１）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、（１９９１）；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、（１９９９）に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれている。

【0152】

式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で以下に論述する反応スキームに従って調製することができる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に公知の標準的な手順によって実施される。

【0153】

当業者なら、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解するであろう。さらに、当業者なら、多くの場合に、これらの化合物が、限定するものではないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して合成スキームの様々な段階で分離して、単一のエナンチオマーを得ることができる立体異性体の混合物であることを認識するであろう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課すものではない。

【0154】

本発明の化合物を調製するための方法は、２０１５年３月２６日出願のＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５２２５１、およびその対応する２０１５年４月３日出願の米国特許出願第１４／６７８１１４号に記載されているものと同様である。これらの方法は、本発明の化合物の調製方法として、その全体が本明細書に組み込まれている。

【0155】

【化10】

【0156】

スキーム１は、式Ｉａの化合物を調製するための方法を説明している。Ｌｖが置き換え可能な脱離基（例えば、クロロまたはフルオロなど）である式Ａの化合物を、式Ｂの化合物（ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５２２５１に記載されているように）で処理して、式Ｉａの生成物を得る。この反応は、典型的には、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒または溶媒混合物中で行われる。式Ａの化合物は、後続のスキームに記載するように調製してもよい。式Ｂ（Ｒ^２−ＯＨ）の化合物は、販売業者から得ても、または化学文献に報告されている方法で調製しても、または後続のスキームに記載するように調製してもよい。

【0157】

所望により、式Ｉａの化合物にさらなる変換を実施してよい。例えば、式Ｉａ（式中、Ｒ^６＝ＣＮ）の化合物にニトリル加水分解反応を施して、式Ｉａ（式中、Ｒ^６＝ＣＯＮＨ_２）の化合物を得ることができる。この反応は、当業者に公知の様々な方法、例えば、過酸化水素などの酸化剤の存在下で酸もしくは塩基を場合により使用することによって、または化学もしくは酵素触媒を使用することによって行うことができる。他の場合、式Ｉａの化合物を、酸などの試薬でさらに処理して、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を開裂させる、かつ／または他の試薬でさらに処理して、カルボキシル、アミノ、もしくはヒドロキシル基などの官能基を誘導することができる。

【0158】

【化11】

【0159】

スキーム２は、式Ｉａの化合物を調製するための別の方法を説明しており、特に、式Ａの化合物のＸおよびＹが両方とも炭素である場合に適している。この方法により、当業者に公知の方法を使用して、式Ａの化合物を、式Ｂの化合物（Ｒ^１２Ｏ−基がヒドロキシルまたはスルホネートエステル、例えば、ｐ−トルエンスルホネートもしくはメタンスルホネートなど；例えば、ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５２２５１に記載されているように、または市販品として）を用いてアルキル化して、式Ｉａの生成物を得ることが可能となる。例えば、この反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートエステルの存在下で式Ａの化合物を式Ｂの化合物（Ｒ^１２＝Ｈ）で処理（「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応」）することにより行うことができる。別法として、式Ａの化合物のアルキル化は、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式Ｂの化合物（Ｒ^１２Ｏ＝ＴｓＯまたは他のスルホネートエステル）を使用して行うことができる。

【0160】

所望により、式Ｉａの化合物にさらなる変換を実施してよい。例えば、式Ｉａ（式中、Ｒ^６＝ＣＮ）の化合物にニトリル加水分解反応を施して、式Ｉａ（式中、Ｒ^６＝ＣＯＮＨ_２）の化合物を得ることができる。この反応は、当業者に公知の様々な方法、例えば、過酸化水素などの酸化剤の存在下で酸もしくは塩基を場合により使用することによって、または化学もしくは酵素触媒を使用することによって行うことができる。他の場合、式Ｉａの化合物を、酸などの試薬でさらに処理して、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を開裂させる、かつ／または他の試薬でさらに処理して、カルボキシル、アミノ、もしくはヒドロキシル基などの官能基を誘導することができる。

【0161】

【化12】

【0162】

Ｑ＝Ｎであり、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＹがＣＨである式Ｉａの化合物への経路を、スキーム３において説明している。３ｉなどのアルデヒドを、例えば、酸の存在下、硝酸イソプロピルなどのニトレートでニトロ化して、３ｉｉなどのニトロ化合物を得ることができる。マロネートによる化合物３ｉｉの縮合によって、３ｉｉｉなどの中間体を得ることができ、これを、例えば、ヒドロ亜硫酸ナトリウムを使用することにより還元して、３ｉｖなどのピリジンへの環化をもたらすことができる。フェノール部分を、文献に記載されているように［例えば、Ｗｕｔｓ,Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ,Ｔ．Ｗ．、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照］、ベンジル基などの適切な保護基で保護して、Ｐｇが適切な保護基である３ｖなどの化合物を得ることができる。３ｖなどの化合物を、例えば、オキシ塩化リンで活性化して、イミノクロリドを形成することができ、これをその後、ナトリウムメトキシドなどのアルコキシドで処理して、保護基が並行して除去された化合物３ｖｉなどの生成物を得ることができる。エステル３ｖｉなどの化合物を、例えば、メタノール中アンモニアで処理することによりアミドに転化させて、アミド３ｖｉｉを得ることができる。アミド３ｖｉｉを、ピリジンＴＦＡＡなどの試薬で脱水して、３ｖｉｉｉなどのニトリルを得ることができる。塩基の存在下でメシレートまたはハロゲン化物誘導体などのアルキル化剤を使用する、フェノール３ｖｉｉｉのアルキル化によって、３ｘにより表される化合物を得ることができる。例示的な塩基として、炭酸セシウムが挙げられるが、これだけに限らない。ニトリル３ｘを、例えば、ＤＭＳＯ中の過酸化水素および炭酸カリウムを使用することによって加水分解して、３ｘｉなどのアミドを得ることができる。

【0163】

【化13】

【0164】

本発明の化合物は、スキーム４におけるハロゲン化物４ｖｉなどの化合物の金属触媒クロスカップリング反応によって調製することができる。４ｖｉなどの化合物の調製は、以下の通りに実施することができる。４ｉなどの化合物を酸水溶液で処理して、４ｉｉなどの化合物を得ることができ、これを、例えば、ＮＢＳを使用する臭素化によって、４ｉｉｉなどのハロゲン化物に転化させることができる。オキシ塩化リンなどの試薬による４ｉｉｉなどの化合物の活性化によって、塩化物４ｉｖなどの化合物を得ることができる。化合物４ｉｖをアルコールおよび適切な塩基、例えばＮａＨＭＤＳで処理することによって、４ｖｉなどの化合物への転化を行うことができる。４ｖｉなどの化合物を、例えば、複素環スタンナンまたはボロネートまたはメタロイドおよび適切な触媒、例えばパラジウム触媒で処理することによって、化合物４ｖｉｉなどのクロスカップリング生成物を得ることができる。例えば、過酸化水素および炭酸カリウムによるニトリル４ｖｉｉの水和によって、化合物４ｖｉｉｉなどのカルボキサミドを得ることができる。

【0165】

【化14】

【0166】

別法として、このタイプの化合物は、スキーム５に示すように、鈴木カップリング反応から調製することができる。例えば、Ｘがハロゲンである５ｉなどの化合物を、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素試薬、塩基および適切なパラジウム触媒で処理して、５ｉｉなどのボロン酸エステル中間体を得ることができる。５ｉｉを、複素環ハロゲン化物、塩基および適切なパラジウム触媒で処理することによって、Ｒがヘテロ環である５ｉｉｉなどの化合物が得られる。５ｉｉｉなどの化合物を、例えば、過酸化水素および炭酸カリウムを使用して水和して、５ｉｖなどの化合物を得ることができる。場合によっては、ヘテロ環は保護基を有することがあり、当業者に公知の、保護基を除去するための標準的な方法を利用することができる。

【0167】

【化15】

【0168】

一酸化炭素、塩基および適切なアルコール下で適切なパラジウム触媒を使用する、Ｘ＝ハロゲン、例えばＢｒである６ｉなどの化合物のカルボニル化によって、カルボン酸エステル６ｉｉなどの化合物を得ることができ、これを今度は、例えば、ＴＨＦ水溶液／アルコールの混合物中の水酸化リチウムの存在下で、６ｉｉｉなどのカルボン酸に加水分解することができる。６ｉｉｉなどのカルボン酸は、例えば、アミン、塩基およびＨＡＴＵなどのカップリング試薬で処理することによって、６ｉｖなどのアミドに転化させることができる。６ｖなどのオキサゾール化合物は、ＴＦＡＡおよびアミン塩基などの適切な反応条件下でのアミド６ｉｖの閉環により形成することができる。ニトリル加水分解を、例えば、ＤＭＳＯ中の過酸化水素および炭酸カリウムを使用して行って、６ｖｉなどのカルボキサミドを得ることができる。

【0169】

【化16】

【0170】

本発明のスルホンアミド化合物は、従来の手段によって調製することができる。例えば、７ｉなどの化合物を、例えば、酢酸中硝酸を使用してニトロ化して、７ｉｉなどの生成物を得ることができ、これをオキシ塩化リンなどの塩素化試薬で処理して、７ｉｉｉなどの塩化物を得ることができる。７ｉｉｉなどの塩化物を、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アルコールで処理して、７ｖなどの化合物を得ることができる。７ｖなどの化合物のニトロ基の還元を、例えば、亜鉛および塩化アンモニウムにより行って、７ｖｉなどのアミンを得ることができる。シアノ部分から７ｖｉｉにおけるようなカルボキサミドへの転化を、例えば、過酸化水素および炭酸カリウムより行うことができる。７ｖｉｉなどの化合物は、スルホニルクロリドおよび適切な塩基、例えばピリジンと反応させることによって、７ｖｉｉｉなどのスルホンアミドに転化させることができる。ニトリル水和ステップを、スルホニル化の前または後に実施して、７ｖｉｉｉなどの化合物を得ることができる。

【0171】

【化17】

【0172】

スキーム８は、Ｚ＝Ｎである化合物を調製するための順序を説明している。グリシネートエステルによる８ｉなどのアルデヒドの還元的アミノ化によって、アミン誘導体８ｉｉを得、これを、例えば、ピリジンなどの塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルクロリドでスルホニル化して、８ｉｉｉなどの部分を得ることができる。例えば、ＴＨＦ水溶液／アルコールの混合物中の水酸化リチウムを使用するエステル加水分解によって、８ｉｖなどのカルボン酸を得、これを、塩化チオニルなどの試薬を使用して、８ｖなどの酸塩化物に転化させることができる。８ｖなどの化合物のフリーデル−クラフツアシル化を、三塩化アルミニウムなどのルイス酸を使用して行って、８ｖｉなどの生成物を得ることができる。８ｖｉなどの化合物を、還流温度にてエタノールなどのアルコール中、炭酸塩または重炭酸塩などの塩基で処理することによって、８ｖｉｉなどのフェノール化合物への転化を行い、これを、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中のシアン化銅またはシアン化亜鉛およびパラジウム触媒の作用によって、８ｖｉｉｉなどのシアノ誘導体に転化させることができる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応またはＯ−アルキル化反応をスキーム２に記載した通りに用いて、８ｉｘなどのエーテル化合物を生成することができ、スキーム１に記載した通りの塩基性過酸化水素によるニトリルの処理によって、８ｘなどの化合物を得ることができる。

【0173】

【化18】

【0174】

スキーム９は、化合物９ｉ（例えば、Ｙ＝Ｙ’＝ＣＨの場合、ナフトール）から９ｉｉなどのエーテルへの変換を概説している。例えば、９ｉのアルキル化は、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ｒ^２−Ｌｇ（例えば、式中、脱離基Ｌｇ＝ＭｓＯまたは他のスルホネートエステル）などの化合物を使用して行うことができる。別法として、この反応は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートエステルの存在下で９ｉなどの化合物をアルコールＲ^２−ＯＨで処理（「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応」）することにより行うことができる。次いで、ニトリル９ｉｉは、ＤＭＳＯ中の塩基および過酸化水素により、前に記載したようにアミド化合物９ｉｉｉに転化させることができる。

【0175】

【化19】

【0176】

例えば、Ｒ^２ＯＨとして使用（スキーム１と同様に）され、またはＲ^２ＯＲ^１２に転化（スキーム２と同様に）され得るアルコール化合物は、スキーム１０で概説されている順序によって得ることができる。１０ｉなどのエステル（Ｒ＝Ｅｔ）（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１４、１６、４３５２．）は、ＤＢＵなどの適切な塩基およびニトロメタンの存在下でニトロメタン誘導体１０ｉｉに転化させることができる。ニトロアルカン誘導体は、パラホルムアルデヒドおよび塩基、例えばフッ化カリウムにより、生成物１０ｉｉｉにアルキル化することができる。１０ｉｉｉのニトロ基は、エタノールなどのアルコール溶媒中、ラネーニッケルなどの適切な還元剤および水素ガスを使用して、対応するアミンに還元することができる。この粗溶液を加温し、示されたラクタム化合物１０ｉｖに環化することができる。トシル酸などを用いる酸触媒作用下でのアセトンジメチルケタール（Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｍｅ）などのケタールによるアミナール形成によって、化合物１０ｖを得ることができる。この化合物１０ｖは、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中でのリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基による脱プロトン化によって、脱保護し、または場合によりさらに官能化し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）などの標準的なフッ素化剤で処理して、１０ｖｉなどのジアステレオマーの化合物混合物を得ることができる。酸水溶液、例えば、水中ＴＦＡとＭｅＣＮとの混合物を使用し、アミナールを脱保護して、ジアステレオマーアルコール化合物１０ｖｉｉの混合物を得ることができ、これを種々の調製においてそのまま使用することができる。

【0177】

【化20】

【0178】

スキーム１１は、本発明の大環状化合物を調製するための方法を示している。１１ｉなどの保護されたラクタム（例えば、式中、Ｒ＝Ｍｅ）とのＬＤＡなどの適切な塩基の作用によって生じるエノレートが、示されている二塩化物と反応して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓクロロエチルメチルエーテル置換ラクタムの混合物が得られ、これにジアステレオマーの分離を行うと１１ｉｉを得ることができ、１１ｉｉにおいて、新たに組み込まれた部分は、ラクタムの５位における置換基に対してｓｙｎである。アセトニトリル水溶液などの適切な媒体中のトリフルオロ酢酸などによる水性酸性条件下でのケタールの除去によって、化合物１１ｉｉｉを得る。他の連結基を同様の方法により組み込んで、１１ｉｉｉに関連する大環状前駆体を生成することができる。化合物１１ｉｖを、例えば、三塩化アルミニウムによる、Ｒ^１＝ｉＰｒである化合物の脱アルキル化によって調製し、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下でのＳＥＭＣｌなどの保護基試薬によるＯ−アルキル化によって、適切な保護基でアルキル化して、Ｒ^１がＳＥＭである１１ｉｖを得ることができる。１１ｉｖなどの化合物に、１１ｉｉｉなどのアルコールとのＳ_ＮＡｒ反応を行い、１１ｖなどの化合物を得ることができる。化合物１１ｖからの保護基は、例えばＳＥＭ基の場合では、ＭｅＯＨ中ＨＣｌによる酸性条件下で除去することができる。例えば、ＮａＩの存在下でのカリウムｔｅｒｔブトキシドによる塩基触媒作用を使用して、分子内環化を希薄溶液中で誘発して、化合物１１ｖｉｉを得ることができる。シアン化物１１ｖｉｉからアミド１１ｖｉｉｉへの転化を、例えば、炭酸カリウムとともにＤＭＳＯ中過酸化水素により行うことができる。

【0179】

【化21】

【0180】

縮合シクロプロパンを有するラクタム、例えば、１２ｘなどの化合物は、スキーム１２におけるように調製することができる。ホモアリルアミン１２ｉを、例えば、プロトン性溶媒、典型的にはエタノール中、還元剤、典型的にはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で４−メトキシベンズアルデヒドと反応させることによって、ＰＭＢなどの適切な保護基で保護して、還元的アミノ化により１２ｉｉなどの第二級アミンを生成することができる。１２ｉｉなどの化合物を、例えば、塩基および一般式ＣｌＣ（Ｏ）ＣＯ_２Ｒ（式中、Ｒはメチルなどのアルキル基である）の酸塩化物で処理することによりＮ−アシル化して、アミド化合物１２ｉｉｉを生成することができる。例示的な塩基として、重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これだけに限らない。１２ｉｉｉなどの化合物は、メタノールなどのプロトン性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理すると、第一級アルコール１２ｉｖに還元することができる。１２ｉｖなどの化合物は、塩基およびＴＢＳＣｌなどの対応するトリアルキルシリルクロリドで処理することによって、トリアルキルシリルエーテル、例えば、ＴＢＳエーテルとして保護することができる。例示的な塩基として、イミダゾールが挙げられるが、これだけに限らない。得られた化合物１２ｖに、Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ−ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ環化反応を行い、チタンアルコキシドおよびグリニャール試薬で処理することにより二環式化合物１２ｖｉを得ることができる。例示的なチタンアルコキシドとして、チタンイソプロポキシドが挙げられるが、これだけに限らず、例示的なグリニャール試薬として、シクロペンチルマグネシウムブロミドが挙げられるが、これだけに限らない。１２ｖｉを塩素化溶媒、典型的には１，２−ジクロロエタン中、ＡＣＥ−Ｃｌで処理し、続いて中間体をメタノール中で加温することによって、包括的脱保護を実現して、化合物１２ｖｉｉのＨＣｌ塩を得ることができる。温度は、この転化では、室温からメタノール中還流までの範囲をとり得る。化合物１２ｖｉｉは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、塩基および４−ジメチルアミノピリジンで処理することによって、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとして窒素保護することができる。例示的な塩基として、トリエチルアミンなどの第三級アミンが挙げられるが、これらだけに限らない。ＴＢＳＣｌおよび塩基、典型的にはイミダゾールのＩｎ ｓｉｔｕ添加によって、完全保護アミノアルコール化合物１２ｖｉｉｉをもたらすことができる。化合物１２ｖｉｉｉは、この酸化を行うための酢酸エチルおよび水の等容量混合物などの二相環境において、金属酸化物、典型的には二酸化ルテニウム水和物および過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、ラクタム１２ｉｘに酸化することができる。１２ｉｘなどのラクタムを生成するための代替的方法が出現しており、そのような合成に適用可能であり得る（例えば、ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１５０５９１６）。ラクタム１２ｉｘを、エーテル溶媒、典型的にはＴＨＦ中、フッ化物アニオン源で処理することによって、化合物１２ｘをもたらすことができる。例示的なフッ化物アニオン源として、テトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられるが、これだけに限らない。（関連例において保護基の移動が起こることが示されている：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１、３（３）、ｐｐ４３３〜４３５を参照されたい。）化合物１２ｘは、極性溶媒中、低温での、過剰の塩基を用いる、１２ｘｉ（例えば、式中、Ｘおよび／またはＺはＮであり、ここで、Ｒ^１は任意のアルキル置換基であり得る；例示的なＲ^１置換基として、メチルおよびイソ−プロピルが挙げられるが、これらだけに限らない）により表される塩化物などの活性化複素環部分とのＳ_ＮＡｒ反応によって、１２ｘｉｉに転化させることができる。例示的な塩基および溶媒として、ＤＭＦ中のＫＨＭＤＳがそれぞれ挙げられるが、これらだけに限らない。温度は−７８℃〜室温の範囲をとり得、反応は典型的には−１０℃で行う。化合物１２ｘｉｉから化合物１２ｘｉｉｉへの転化は、極性溶媒中、塩基、過酸化物で処理することによって実現することができる。例示的な塩基、過酸化物および溶媒として、炭酸カリウム、過酸化水素およびＤＭＳＯがそれぞれ挙げられるが、これらだけに限らない。化合物１２ｘｉｉｉのエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。

【0181】

【化22】

【0182】

スキーム１３は、本発明の１，６−ナフチリジン誘導体を作製するための方法を提供する。１３ｉなどのニコチン酸誘導体は、当業者によって対応する酸塩化物に転化され得る。例示的な条件として、ＤＭＦの存在下での塩化オキサリルの使用が挙げられるが、これだけに限らない。次いで、酸塩化物中間体が、塩基の存在下で１−（アミノオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オントリフレートと反応し、１３ｉｉなどの化合物を得ることができる。例示的な塩基として、ピリジンが挙げられるが、これだけに限らない。１３ｉｉなどのピリジン化合物は、対応するＮ−オキシド誘導体１３ｉｉｉに酸化することができる。例示的な酸化条件として、不均一溶媒系下、過酸化水素水溶液の存在下での触媒量のメチル（トリオキソ）レニウムの使用が挙げられるが、これだけに限らない。プロトン性溶媒中、塩基およびアルケンの存在下でのＲｈ触媒Ｃ−Ｈ活性化によって、１３ｖなどの化合物がもたらされ得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３、１３５、１４４９２）。例示的な塩基およびアルケンとして、酢酸ナトリウムおよびノルボルナジエン１３ｉｖが挙げられるが、これらだけに限らない。加熱すると、逆ディールス−アルダー反応が起こり、１３ｖｉなどの化合物が生じ得る。後者を、例えば、シアン化物源、典型的にはトリメチルシランカルボニトリルの存在下、ジメチルカルバミン酸クロリドで処理することによりシアノ化して、１３ｖｉｉなどの化合物を得ることができる。例えば、典型的には７０℃〜１１０℃の間の高温にて塩化ホスホリルで処理することによる塩素化によって、１３ｖｉｉｉにより表される加工された１，６−ナフチリジンがもたらされ得る。１３ｖｉｉｉのシアノ基から１３ｉｘにおけるようなカルボキサミドへの転化は、本明細書で他の化合物について記載したように、炭酸カリウム、過酸化水素およびＤＭＳＯで処理することによって実現することができる。アルコールＲ^２−ＯＨと１３ｉｘなどの活性化ヘテロ環とのＳ_ＮＡｒ反応を、極性溶媒中、過剰の塩基の存在下で加熱しながら実施して、１３ｘなどの化合物を得ることができる。例示的な塩基および溶媒として、ＫＨＭＤＳおよびＤＭＦがそれぞれ挙げられるが、これらだけに限らない。

【0183】

実験手順および実施例
本発明の様々な化合物の合成を以下で説明する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において説明する方法を単独でまたは当技術分野で通常公知の技術と組み合わせて使用して、調製することができる。

【0184】

上述の本発明の中間化合物が、示した特定のエナンチオマーに限定されず、すべての立体異性体およびその混合物も含むことが理解されるであろう。式Ｉａの化合物が、式Ｉａの化合物の中間体を含み得ることも理解されるであろう。

【0185】

実験手順
実験は、通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（通常、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めた市販の溶媒および試薬をさらに精製することなく通常使用した。生成物は、真空下で通常乾燥させた後、さらなる反応を行うか、または生物学的試験にかけた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学電離（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）装置により報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを参照し、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。

【0186】

他の実施例または方法における合成参照手順に関して、反応条件（反応の長さおよび温度）は変わり得る。通常、反応の後に薄層クロマトグラフィーおよび／または液体クロマトグラフィー−質量分析が続き、適宜、ワークアップにかけた。精製は実験間で変わり得、通常、収着媒、溶媒、および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適当なＲ_ｆまたは保持時間を提供するように選択されたことを当業者なら認識するであろう。また、ＨＰＬＣ精製が、順相固定相、逆相固定相、キラル固定相、および超臨界溶離液の使用を含めた様々なやり方で達成され得ることを当業者なら認識するであろう。当業者なら、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製の条件の適当な選択を見出すであろう。

【0187】

以下の調製は、後に続く方法および実施例で使用するいくつかの中間体の調製について記載している。以下の調製、方法、および実施例は、本発明の特定の実施形態およびその調製を説明するためのものであり、どのような形ででも特許請求の範囲を含めて本明細書を限定するものではない。別段の注記がない限り、反応物はすべて商業的に得た。

【0188】

本記載で以下に述べる非限定的な実施例および調製において、かつ上記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順が参照され得る：
略語
ＡＣＥ−Ｃｌ：クロロギ酸１−クロロエチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＯ：一酸化炭素
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＦＡ：ギ酸
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＮＯ_３：硝酸
Ｈ_２Ｏ：水
Ｈ_２Ｏ_２：過酸化水素
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ_２ＳＯ_４：硫酸
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ：水酸化リチウム一水和物
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
Ｎａ：ナトリウム
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３：ヒドロ亜硫酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
Ｓ_ＮＡｒ：芳香族求核置換
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡ−ＨＳＯ_４：硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルシリル
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｚｎ：亜鉛

【0189】

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称についての従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅を使用して、テトラメチルシランから低磁場側に（^１Ｈ−ＮＭＲについて）ｐｐｍで示されている。一般的な溶媒については、以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ_３、ジューテロクロロホルム；ｄ_６−ＤＭＳＯ、ジューテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ_３ＯＤ、ジューテロメタノール。

【0190】

質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連する場合で、かつ別段の指示がない限り、提供されているｍ／ｚデータは同位元素^１９Ｆ、^３５Ｃｌ、^７９Ｂｒおよび^１２７Ｉに関するものである。

【0191】

エナンチオマー立体化学の割り当ては、この系列のＩＲＡＫ４阻害剤において観察された一貫したＳＡＲパターン、ならびにＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃによって２０１５年４月３日に出願された同時係属米国特許出願第１４／６７８，１１４号および２０１５年８月１３日出願の同時係属米国仮出願第６２／２０４，５２１号で詳述されている通りの以前の系列で確認された立体化学の観点からの仮説に基づくものであった。

【実施例】

【0192】

（実施例１）
８−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミド

【0193】

【化23】

ステップ１：３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの調製

【0194】

【化24】

室温の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）に、硝酸イソプロピル（１０．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡ−ＨＳＯ_４（１３９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０〜９９％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体（３．１ｇ、収率４５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.43 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.64-7.81
(m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H).ＨＰＬＣ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ、ＳＮ：１１１２０１５１４、移動相：１分間で水中１％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜水中５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）にし、次いで５分間で水中５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）にし、２分間１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に保持し、次いで８．０１分の時点で水中１％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に戻し、２分間保持する。流速１．２ｍｌ／分。保持時間３．１９分。
ステップ２：ジメチル２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロベンジリデン）マロネートの調製

【0195】

【化25】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１１８ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、続いてマロン酸ジメチル（１９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（８７．９ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１５０ｍｇ、収率４５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.52 (t, 1H),
7.22 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).ＨＰＬＣ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ、ＳＮ：１１１２０１５１４、移動相：１分間で水中１．０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜水中５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）にし、次いで５分間で水中５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）にし、２分間１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に保持し、次いで８．０１分の時点で水中１％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に戻し、２分間保持する。流速１．２ｍｌ／分。保持時間３．９２分。
ステップ３：メチル８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの調製

【0196】

【化26】

ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中のジメチル２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロベンジリデン）マロネート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１２．４ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加した。透明溶液を８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中ジメチル［（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エテニル］プロパンジオエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（７．４３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を使用して調製した別のバッチと合わせた。合わせたバッチを、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．５ｇ、４０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H),
7.26 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). MS m/z 220 [M+H]⁺.
ステップ４：メチル８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの調製

【0197】

【化27】

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のメチル８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２０００ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１３９０ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その時にＮ−ベンジルブロミド（１５６０ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に１６時間加熱した。Ｎ−ベンジルブロミド（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。固体を真空濾過により収集した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を上からの固体濾過物と合わせ、ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃとすり混ぜ、濾過し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１．１５ｇ、収率４１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.60 (d,
2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.82 (s,
3H). MS m/z 310 [M+H]⁺.
ステップ５：メチル８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレートの調製

【0198】

【化28】

メチル８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＰＯＣｌ_３（８．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）を添加した。混合物を９５℃に２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を添加し、減圧下で除去した。これに、前に作製した溶液を添加し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ナトリウム（ケロシン中８５０ｍｇのナトリウム、３７ｍｍｏｌ、ヘキサンで洗浄してケロシンを除去した）の窒素下に保った。混合物を６５℃に終夜加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、５カラム容量にわたってヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃを用い、４カラム容量にわたって２０％ＥｔＯＡｃに保持し、次いで２カラム容量にわたってヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃとするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびメチル８−（ベンジルオキシ）−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレートの混合物（０．５１２ｇ）を得た。この混合物をさらに精製することなく持ち越した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.58 (d, 2H),
7.37-7.46 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (s, 3H),
4.19 (s, 2H), 3.98 (s, 4H).Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度６０℃、水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、流速−１．２５ｍｌ／分、初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜１．０分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；１．０〜１．１分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；１．１〜１．５分で初期条件に戻す。保持時間０．８１分。MS m/z 234 [M+H]⁺.
ステップ６：８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミドの調製

【0199】

【化29】

圧力容器内のメチル８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（４６３．２ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（２０００ｍｇ、１００ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。容器を密封し、混合物を７０℃に終夜加熱した。固体を真空濾過により収集し、乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物および８−（ベンジルオキシ）−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミドの混合物（１６４ｍｇ、収率２２％）を得た。この混合物をさらに精製することなく持ち越した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.85 (br s,
1H), 7.72 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22-7.38 (m, 6H), 7.10-7.17
(m, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.18 (s, 3H).Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度６０℃、水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、流速−１．２５ｍｌ／分、初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜１．０分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；１．０〜１．１分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；１．１〜１．５分で初期条件に戻す。保持時間０．７４分。MS m/z 219 [M+H]⁺.
ステップ７：８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの調製

【0200】

【化30】

８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミド（１６４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコをゴム栓で密封し、短時間真空下に置き、次いで窒素でパージした。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびピリジン（０．４９ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでＴＦＡＡ（６３１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、わずかに発熱性の反応が起こった。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物および８−（ベンジルオキシ）−２−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの混合物（１６９．７ｍｇ、収率＞１００％）を得た。この混合物をさらに精製することなく持ち越した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, 2H),
7.38-7.49 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.23 (s, 3H).Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度６０℃、水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）、流速−１．２５ｍｌ／分、初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜１．０分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；１．０〜１．１分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；１．１〜１．５分で初期条件に戻す。保持時間０．８９分。MS m/z 201 [M+H]⁺.
ステップ８：８−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの調製

【0201】

【化31】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１６７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡおよびメタンスルホニルクロリド（１９７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に置き、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭを窒素流で蒸発させることにより蒸発させた。残留物に、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（２６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＫ_２ＣＯ_３（３４６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に終夜加熱した。Ｋ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜加熱した。反応が不完全だったので、追加のメシレートを生成して反応を完了させた。丸底フラスコに、ＤＣＭ中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＥＡおよびメタンスルホニルクロリド（１９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで窒素流をフラスコ内に通過させてＤＣＭを蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、これを、追加のＫ_２ＣＯ_３（３４６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とともに、上記の加熱した反応混合物に添加した。混合物を、ＬＣＭＳ分析による完了まで５０℃で終夜加熱した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで４回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３６ｍｇ、収率１２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.28 (dd,
1H), 6.86 (br s, 1H), 4.95 (d, 0.5 H), 4.82 (d, 0.5H), 4.40 (d, 1H), 4.17-4.27
(m, 5H), 2.46-2.67 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 2H), 1.15 (t, 3H). MS m/z 344 [M+H]⁺.
ステップ９：８−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ中の８−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。３０％過酸化水素（８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで５回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１１ｍｇ、３０％）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.54 (d,
1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.92 (d, 0.5
H), 4.81 (d, 0.5 H), 4.37 (dd, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 2.42-2.62
(m, 1H), 1.54-1.81 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS m/z
362 [M+H]⁺.

【0202】

（実施例２）
４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0203】

【化32】

ステップ１：１−ヒドロキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0204】

【化33】

密封可能な管内の１−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６．７ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（３．３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物は透明黄色溶液から濃厚なスラリーに変化し、添加は発熱性であった。管を密封し、１２０℃に３時間加熱した。スラリーをＨ_２Ｏで希釈し、固体を濾過により収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、表題化合物を黄色固体（４１０ｍｇ、８８．６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (s,
1H), 7.16 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.90 (spt, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 229 [M+H]⁺.
ステップ２：４−ブロモ−１−ヒドロキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0205】

【化34】

ＭｅＣＮ（６７３ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（７．６９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮＢＳ（７．２６ｇ、４１ｍｍｏｌ）で５分間かけて少量ずつ処理し、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡緑色固体（２．７ｇ、２６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H),
7.52 (d, 1H), 4.94 (td, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 307
[M+H]⁺.
ステップ３：４−ブロモ−１−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0206】

【化35】

ＰＯＣｌ_３（１８０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ヒドロキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（５８００ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１．５時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で除去した。残留物を氷上に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３の添加によりクエンチした。次いで、水溶液をＤＣＭで希釈し、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（５．８ｇ、収率９４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),
4.91 (td, 1H), 1.54 (d, 6H). MS m/z 326 [M+H]⁺.
ステップ４：４−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0207】

【化36】

−１５℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（２．５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１．０６ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＨＭＤＳ（１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１５℃で３時間撹拌し、次いで２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、０／１００〜７／９３のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．２４ｇ、収率４０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30-8.45 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s,
1H), 6.47 (br s, 1H), 4.76-4.94 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.22
(br s, 1H), 2.29-2.56 (m, 3H), 1.87-2.13 (m, 1H), 1.34-1.56 (m, 6H). MS m/z 404 [M+H]⁺.
ステップ５：２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−オキサゾールの調製

【0208】

【化37】

−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のオキサゾール（１．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（５．７９ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム）で処理した。３０分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ（３．９３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に加温した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン（５０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物を、フィルターセルに通す濾過により分離した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物（４ｇ、８０％、ＮＭＲによる純度５０％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
ステップ６：４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0209】

【化38】

ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−オキサゾール（１．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １／１００〜３．８／９６．２）により精製して、表題化合物を黄色固体（０．１２ｇ、収率３１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H),
4.47 (dd, 1H), 4.25 (br s, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.03 (t, 1H), 1.50 (d, 6H). MS m/z 393 [M+H]⁺.
ステップ７：４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（１２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をジメチルスルフィド（９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）でクエンチし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ、保持時間：３．４６分、移動相：水中１％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）〜水中１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、流速：１．２ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、粗生成物（３０ｍｇ、純度９０％）を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で２分間撹拌し、濾過して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、収率３２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (td, 1H), 4.56
(dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.17-2.38 (m, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.41
(dd, 6H). MS m/z 433 [M+Na]⁺.

【0210】

（実施例３）
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0211】

【化39】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

【0212】

【化40】

乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．４３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中８〜１５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１９０ｍｇ、収率５９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
MS m/z 261 [M+H]⁺.
ステップ２：１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0213】

【化41】

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに乾燥させた酢酸カリウム（２．９１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラトジボロン）（３．５２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、その時にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜２０％アセトン）により精製して、トリフェニルホスフィンオキシドも含有する３ｇのボロン酸エステルを得た。これを、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃとすり混ぜること（３回）によりさらに精製して、表題化合物を薄褐色固体（２．３ｇ、収率５２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.89 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s,
1H), 7.78 (s, 1H), 5.00 (td, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.03 (br s,
1H), 2.10-2.37 (m, 3H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.25-1.47 (m, 18H). MS m/z 452 [M+H]⁺.
ステップ３：４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0214】

【化42】

１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１０４．１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１４．７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬの４：１混合物）に溶解し、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１３．５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間再度脱気した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を固体（４２ｍｇ、収率３１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (d, 1H), 9.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.05 (s, 0.5H),6.88 (s, 0.5H), 5.02 (td, 1H), 4.53
(dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.20-2.32 (m, 6H),1.91 (m, 1H),
1.40-1.44 (m, 6H). MS m/z 406 [M+H]⁺.
ステップ４：４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、微細粉末Ｋ_２ＣＯ_３（８１．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を４５℃に加熱した。この溶液に、３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．１９ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。４５分後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体（８ｍｇ、収率１３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.19-9.42 (m, 2H), 8.15
(d, 2H), 7.72 (br s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.81-7.03 (m, 1H), 4.93 (td, 1H), 4.51
(dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 2.18-2.31 (m, 5H), 1.89-1.99 (m, 1H),
1.40 (dd, 6H). MS m/z 424 [M+H]⁺.

【0215】

（実施例４）
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0216】

【化43】

ステップ１：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0217】

【化44】

１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５５．３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７６．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、４：１）に溶解し、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（９．０４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間再度脱気した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を褐色固体（９０ｍｇ、収率約１００％）として得たが、これは不純物で汚染されていた。この物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS m/z 406 [M+H]⁺.
ステップ２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、微細粉末Ｋ_２ＣＯ_３（１２２．６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５℃に加熱した。３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．２９ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物にゆっくりと滴下添加した。４５分後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１２ｍｇ、収率１３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),
7.85 (s, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.94 (td, 1H), 4.50 (dd, 1H),
4.36 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.14-2.36 (m, 3H), 1.88-1.97 (m,
1H), 1.41 (t, 6H). MS m/z 424 [M+H]⁺.

【0218】

（実施例５）
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0219】

【化45】

ステップ１：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0220】

【化46】

１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４２．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７６．４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ、４：１）に溶解し、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（９．０５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（７５ｍｇ、収率約８４％）として得たが、これは不純物を含有しており、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS m/z 406 [M+H]⁺.
ステップ２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中の４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、微細粉末Ｋ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃に加熱した。この溶液を３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．２４ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）溶液でゆっくりと滴下処理した。４５分後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１４ｍｇ、収率１８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),
7.85 (s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.95 (td, 1H), 4.49
(dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 3H), 1.93 (d, 1H),
1.38-1.44 (m, 6H). MS m/z 424 [M+H]⁺.

【0221】

（実施例６）
４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0222】

【化47】

ステップ１：４−メチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−オキサゾールの調製

【0223】

【化48】

−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチルオキサゾール（１．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（４．８１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）で処理した。３０分後、塩化トリブチルスズ（３．９２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の添加を行い、溶液を室温に加温した。撹拌をさらに１時間続け、その後、溶媒の大部分を真空中で蒸発させた。得られた残留物をヘキサン（５０ｍＬ）に溶かし、得られた沈殿物を濾過により収集した。濾液を蒸発させて、表題化合物を油状物（４ｇ、８９％、ＮＭＲによる純度６０％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.68-1.58 (m,
10H), 1.36-1.32 (m, 9H). 1.21-1.71 (m, 8H), 0.92-0.88
(m, 14H).ＮＭＲは塩化トリブチルスズの存在を示す。
ステップ２：４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0224】

【化49】

ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１，３−オキサゾール（１．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜４／９６）により精製して、表題化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、収率４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),
7.50 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.88 (td, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H),
4.24 (br s, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92-2.13 (m, 1H), 1.44-1.57
(m, 6H). MS m/z 429 [M+Na]⁺.
ステップ３：４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をジメチルスルフィド（１２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）でクエンチし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過ケークをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０、５ｍＬ）中に懸濁させ、５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（２３ｍｇ、２８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),
8.00 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.86-5.02 (m, 1H), 4.55 (d, 1H),
4.39 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.13-2.40 (m, 6H), 1.93 (br s, 1H), 1.40 (dd,
6H). MS m/z 425 [M+H]⁺.

【0225】

（実施例７）
４−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0226】

【化50】

ステップ１：メチル６−シアノ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボキシレートの調製

【0227】

【化51】

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（６．５ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．８８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１．１８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜５／９５）により精製して、表題化合物を黄色固体（５．３ｇ、収率８６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),
6.29 (br s, 1H), 4.85 (td, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (br s, 1H),
4.00 (s, 3H), 2.31-2.53 (m, 3H), 1.93-2.15 (m, 1H), 1.49 (d, 6H). MS m/z 406 [M+Na]⁺.
ステップ２：６−シアノ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボン酸の調製

【0228】

【化52】

Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル６−シアノ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボキシレート（５．２ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．７１ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、溶媒を蒸発させた。残留物に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（２ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで洗浄し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。混合物を濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体（３．４ｇ、収率６８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),
7.80 (s, 1H), 4.91-5.14 (m, 1H), 4.52-4.74 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.89-4.18
(m, 1H), 2.12-2.36 (m, 3H), 1.91 (br s, 1H), 1.41 (dd, 6H). MS m/z 370 [M+H]⁺.
ステップ３：６−シアノ−Ｎ−（３−オキソブタン−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボキサミドの調製

【0229】

【化53】

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−シアノ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノブタン−２−オン（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜４／９６）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２００ｍｇ、収率５６％）として得た。MS m/z 370 [M+H]⁺.
ステップ４：４−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0230】

【化54】

０℃の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の６−シアノ−Ｎ−（３−オキソブタン−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）およびＴＦＡＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜４／９６）により精製して、表題化合物を黄色固体（１１０ｍｇ、収率８８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),
7.04 (br s, 1H), 4.87 (td, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.21-4.35 (m,
1H), 2.40-2.58 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.50
(dd, 6H). MS m/z 443 [M+Na]⁺.
ステップ５：４−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−（４，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（１８９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をジメチルスルフィド（１４８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）でクエンチし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中２４％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）〜水中４４％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）、流速：３０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を黄色固体（２３ｍｇ、収率２２％）として黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),
7.77 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H),
4.05 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (d, 1H),
1.40 (dd, 6H). 1つのNHは不明確. MS m/z 439 [M+H]⁺.

【0231】

（実施例８）
４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0232】

【化55】

ステップ１：２−ヨード−４−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製

【0233】

【化56】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１５５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリイソプロピルシリルクロリド（０．２９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４００ｍｇ、収率９２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62-12.45 (m, 1H), 7.02-6.75 (m, 1H),
4.64-4.53 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 3H), 1.06-0.95 (m, 18H). MS m/z 382
[M+H]⁺.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−４−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製

【0234】

【化57】

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨード−４−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．２４２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を薄黄色半固体（５００ｍｇ、収率９９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.58 (s, 9H),
1.02-0.94 (m, 18H).
ステップ３：１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［４−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0235】

【化58】

１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−４−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３．０ｍＬ、４：１）に溶解し、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間脱気した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率約５９％）を得た。この物質は所望の化合物とともに若干の不純物も含有しており、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS m/z 578 [M+H]⁺.
ステップ４：４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0236】

【化59】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［４−（｛［トリ（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］イソキノリン−６−カルボニトリル（１４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ［ＴＨＦ中１Ｍ］（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を褐色固体（９５ｍｇ、収率８８％）として得た。MS m/z 422 [M+H]⁺.
ステップ５：４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、微細粉末Ｋ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃に加熱した。３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．３０ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと滴下添加した。４５分後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体（７ｍｇ、収率７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.83 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 4.99 (td, 1H), 4.67 (s, 1H),
4.52-4.66 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 2.37-2.60 (m, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.50
(t, 6H). 1つのプロトンは溶媒ピークにより不明確. MS m/z 440 [M+H]⁺.

【0237】

（実施例９）
４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0238】

【化60】

ステップ１：６−シアノ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボキサミドの調製

【0239】

【化61】

ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−シアノ−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノプロパン−２−オン（５９．３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜４／９６）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体１０（１５０ｍｇ、収率６５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),
6.85 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.84 (td, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.38-4.49 (m,
3H), 4.23 (br s, 1H), 2.37-2.54 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 1H), 1.48
(d, 6H). MS m/z 447 [M+Na]⁺.
ステップ２：４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0240】

【化62】

０℃の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の６−シアノ−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に加温し、１８時間撹拌した。ＴＦＡＡ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜４／９６）により精製して、表題化合物を黄色固体（６０ｍｇ、収率４８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),
6.97 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H),
4.25 (br s, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.43-1.54 (m, 6H). いくつかのピークは溶媒により不明確であった. MS m/z 429 [M+Na]⁺.
ステップ３：４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（１１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をジメチルスルフィド（９１．７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中２０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）〜水中４０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）、流速：３０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を黄色固体（１３ｍｇ、収率２１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),
7.77 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.86-5.04 (m, 1H), 4.50-4.62 (m,
1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 1.94
(br s, 1H), 1.40 (dd, 6H). NHプロトンは不明確. MS m/z 425 [M+H]⁺.

【0241】

（実施例１０）
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0242】

【化63】

ステップ１：４−ニトロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0243】

【化64】

０℃のＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（８．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＯ_３（９．１７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。混合物を濾過して、表題化合物を黄色固体（５．１ｇ、収率５１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.16 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.82-5.01 (m, 1H), 1.37 (d, 6H). MS m/z 274 [M+H]⁺.
ステップ２：１−クロロ−４−ニトロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0244】

【化65】

ＰＯＣｌ_３（５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（６．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．３ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ ０／１００〜４３／５７）により精製して、表題化合物を黄色固体（４．８ｇ、収率７３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s,
1H), 7.85 (s, 1H), 4.97 (td, 1H), 1.38 (d, 6H). MS
m/z 292 [M+H]⁺.
ステップ３：１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−ニトロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0245】

【化66】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−クロロ−４−ニトロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色固体（２．４ｇ、収率５９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),
6.51 (s, 1H), 4.91 (td, 1H), 4.56-4.78 (m, 2H), 4.01-4.21 (m, 1H), 2.60-2.78
(m, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.50 (dd, 6H), 1.03
(t, 3H).
ステップ４：４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0246】

【化67】

ＴＨＦ（５１ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−ニトロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（４．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（６．７３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（５．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％〜１２％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色固体（３．４ｇ、収率９０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 4.71 (td, 1H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 2.56-2.69
(m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.44 (dd, 6H), 0.98
(t, 3H). MS m/z 369 [M+H]⁺.
ステップ５：４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製

【0247】

【化68】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．６３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（１．２９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた橙色混合物を２５℃で１６時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（５１７ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を黄色固体（１．１ｇ、収率７５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (br s,
2H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.83 (td, 1H), 4.17-4.36 (m,
2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H),
1.58 (td, 1H), 1.39 (t, 6H), 0.90 (t, 3H). MS m/z 387
[M+H]⁺.
ステップ６：１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ピリジン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８ ３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ、勾配時間：１１分、移動相：水中１％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）〜水中１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を白色固体（７８ｍｇ、収率５７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.30 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.17 (br
s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H),
7.18-7.24 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.33 (d,
1H), 4.05 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.57 (d, 3H),
1.44 (d, 3H), 1.38 (d, 1H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 527
[M+H]⁺.

【0248】

（実施例１１）
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）−４−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］イソキノリン−６−カルボキサミド

【0249】

【化69】

ピリジン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶媒をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配時間：１１分、移動相：水中３０％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）〜水中５０％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を白色固体（６７ｍｇ、収率６１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.51 (d,
1H), 8.26 (br s, 1H), 7.93-8.13 (m, 3H), 7.19 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.71
(br s, 1H), 4.59 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.47 (dd,
1H), 2.19 (dd, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.56 (br s, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (br s,
1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 528 [M+H]⁺.

【0250】

（実施例１２）
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0251】

【化70】

ピリジン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（１３８ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配時間：１１分、移動相：水中２０％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）〜水中４０％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を白色固体（４６ｍｇ、収率４３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s,
2H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.04-2.15
(m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.38 (dd, 6H), 0.90 (t, 3H). ピークは溶媒により不明確. MS m/z 539 [M+Na]⁺.

【0252】

（実施例１３）
１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0253】

【化71】

ピリジン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配時間：１１分、移動相：水中２５％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）〜水中４５％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を白色固体（８１ｍｇ、収率７４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.27 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (br s,
1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.20 (br
s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.08
(br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (dd, 1H), 1.59
(d, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 0.98 (t, 3H). MS
m/z 531 [M+H]⁺.

【0254】

（実施例１４）
４−｛［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド

【0255】

【化72】

ピリジン（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配時間：１１分、移動相：水中２０％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）〜水中４０％ＭｅＯＨ（０．２２５％ＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により精製して、表題化合物を白色固体（５７ｍｇ、収率５１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H),
7.71 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),
4.83 (td, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.23-2.34 (m,
5H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.37 (dd, 6H), 0.91 (t, 3H). MS m/z 545 [M+H]⁺.

【0256】

（実施例１５）
４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0257】

【化73】

ステップ１：１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシ−４−ニトロイソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0258】

【化74】

バイアルに、１−クロロ−７−メトキシ−４−ニトロイソキノリン−６−カルボニトリル（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７．６ｍＬ）を添加した。混合物を終夜激しく撹拌した。混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でさらに精製して、表題化合物を固体（１３５ｍｇ、収率４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03-9.20 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.84 (s,
1H), 7.41 (br s, 1H), 4.80-5.01 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.16-4.29 (m, 1H),
4.04-4.14 (m, 3H), 2.51-2.75 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H),
1.15 (t, 3H). MS m/z 389 [M+H]⁺.
ステップ２：１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシ−４−ニトロイソキノリン−６−カルボキサミドの調製

【0259】

【化75】

丸底フラスコに、１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシ−４−ニトロイソキノリン−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１．７５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に１８時間加熱した。混合物を氷中でクエンチした。この混合物にＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水酸化アンモニウムの添加によりｐＨ１０に塩基性化した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体（６３ｍｇ、収率６７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.82 (br s,
1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.84-4.95
(m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.56-2.75 (m, 1H), 2.18
(s, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.64-1.90 (m, 1H), 1.16 (t, 3H). MS m/z 407 [M+H]⁺.
ステップ３：４−アミノ−１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの調製
亜鉛（９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−７−メトキシ−４−ニトロイソキノリン−６−カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）およびエタノール（０．３５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を、ＤＣＭ中０〜２０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体（３７ｍｇ、収率７１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.17 (六重線, 1H). 4.06 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H),
1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (t, 3H). MS m/z 377 [M+H]⁺.

【0260】

（実施例１６）
１−（（（４Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0261】

【化76】

ステップ１：エチル２−シクロプロピリデンアセテートの調製

【0262】

【化77】

トルエン（１０２０ｍＬ）中の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（６８ｇ、３９０ｍｍｏｌ）、エチル２−（トリフェニルホスファニリデン）アセテート（１７８ｇ、５０７ｍｍｏｌ）および安息香酸（６．１９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で終夜撹拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮してトルエンを除去した。残留物に、エーテル（５００ｍＬ）および石油エーテル（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、エチル２−シクロプロピリデンアセテートを黄色油状物（５０ｇ、これをさらに精製することなく使用した）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.40 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 1.40 - 0.69
(m, 7H).
ステップ２：エチル２−（１−（ニトロメチル）シクロプロピル）アセテートの調製

【0263】

【化78】

ＣＨ_３ＣＮ（１６０ｍＬ）中のエチル２−シクロプロピリデンアセテート（４０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（９６．８ｇ、１５９０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４８３ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣ１（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、エチル２−（１−（ニトロメチル）シクロプロピル）アセテート（３２．５ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.43 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.50 (s, 2H),
1.28 (m, 3H), 0.88 - 0.69 (m, 4H).
ステップ３：エチル２−（１−（２−ヒドロキシ−１−ニトロエチル）シクロプロピル）アセテートの調製

【0264】

【化79】

ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物エチル２−（１−（ニトロメチル）シクロプロピル）アセテート（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラホルムアルデヒド（４．６５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４６６ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）とともに２２℃で７時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、エチル２−（１−（２−ヒドロキシ−１−ニトロエチル）シクロプロピル）アセテート（９ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。出発物質（４ｇ、収率２７％）を黄色油状物として回収した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H),
3.16 (br s, OH), 2.81 (d, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (d, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 3H),
0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 1H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
ステップ４：４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オンの調製

【0265】

【化80】

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−（１−（２−ヒドロキシ−１−ニトロエチル）シクロプロピル）アセテート（５．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（２．０ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下３０〜４０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムにより精製して、４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（１．９ｇ、収率５３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (br. s., 1H), 4.67 (t, 1H),
3.31 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 0.86 - 0.73 (m,
1H), 0.61 - 0.41 (m, 3H). MS m/z 142.1 [M+H]⁺.
ステップ５：３’，３’−ジメチルジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−５’（６’Ｈ）−オンの調製

【0266】

【化81】

トルエン（１００ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（４．５０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６０．６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、続いて２，２−ジメトキシプロパン（１３．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、３’，３’−ジメチルジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−５’（６’Ｈ）−オン（５．４ｇ、収率９３％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ６：６’−フルオロ−３’，３’−ジメチルジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−５’（６’Ｈ）−オンの調製

【0267】

【化82】

乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の３’，３’−ジメチルジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−５’（６’Ｈ）−オン（５．４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、短時間真空下に置き、次いで窒素でパージした。混合物をドライアイス−アセトン浴中で１５分間冷却し、その時に、ＬｉＨＭＤＳ（２７ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと添加した。得られた混合物を４５分間撹拌冷却し、その時に、混合物を、カニューレにより、−７８℃に予冷した乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）（１２．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応混合物を水（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機相を５％ＮａＩ水溶液（２５０ｍＬのＨ_２Ｏ中の１３．４ｇのＮａＩ）とともに１５分間撹拌した。有機相を０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、最後にブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６’−フルオロ−３’，３’−ジメチルジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−５’（６’Ｈ）−オン（３ｇ、収率５０％）、白色固体をジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.19 - 5.00 (m, 0.5H), 4.58 - 4.41 (m,
0.5H), 4.38 (m, 0.5H), 4.04 (m, 0.5H), 3.86 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 1.73
(m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 1H), 0.99 - 0.58 (m, 3H). MS m/z 200.1
[M+H]⁺
ステップ７：７−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オンの調製

【0268】

【化83】

アセトニトリル−水（１０ｍＬ：０．５ｍＬ）中の６’−フルオロ−３’，３’−ジメチルジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール］−５’（６’Ｈ）−オン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５７．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、３回ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）と、１回ＭｅＣＮ−水（１０ｍＬ＋０．５ｍＬ）と、およびトルエン（１０ｍＬ×３）と共沸させて、白色固体として得られた７−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（０．８ｇ、約１００％）をジアステレオマーの約１：１混合物として得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (br. s., 0.5H), 8.34 (br. s., 0.5),
4.98 - 4.69 (m, 0.5H), 4.57 - 4.33 (m, 0.5H), 3.55 - 3.17 (m, 4H), 1.07 - 0.55
(m, 4H).
ステップ８：１−（（７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0269】

【化84】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（４２６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ_２雰囲気下０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、第１の溶出異性体を、黄色固体としてのラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、収率３３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H),
7.61 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.14 - 4.96 (d, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.45 -
4.31 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m,
2H).ｎＯｅ実験は、フッ素とＣＨ_２Ｏ−基との間のトランス関係を必要とする、フッ素含有炭素Ｃ−Ｈ（５．１４−４．９６（ｄ，１Ｈ））とイソプロピル基との間の空間相互作用を明らかにした。MS m/z 388.0 [M+H]⁺ および MS m/z
409.9 [M+Na]⁺.
第２の溶出異性体を、白色固体としてのラセミ１−（（（ｓｙｎ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、収率５６％）として収集した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.81
(s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.90 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.27
- 4.17 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.38 (t, 6H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
ステップ９：ラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミドの分離

【0270】

【化85】

ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（５６１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で５分間撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ_２（０．３６ｍＬ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）を０〜５℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド（２２０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。機器：ＳＦＣ−２００ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０ｕｍ。移動相：２００ｍＬ／分で超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）＝５５／４５、カラム温度：３８℃。ノズル圧：１００Ｂａｒ。ノズル温度：６０℃。エバポレーター温度：２０℃。トリマー温度：２５℃。

【0271】

【化86】

１−（（（４Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド。分析ＳＦＣクロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：５％〜４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。分析ＳＦＣクロマトグラフィー保持時間４．２６５分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),
7.72 (br. s., 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81
(m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.06 (br. s., 2H),
0.83 (d, 2H). MS m/z 388.0 [M+H]⁺およびMS m/z 409.9 [M+Na]⁺.

【0272】

（実施例１７）
１−（（（４Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0273】

【化87】

分析ＳＦＣクロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：５％〜４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。分析ＳＦＣクロマトグラフィー保持時間４．６７８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),
7.72 (br. s., 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 4.90 - 4.81
(m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 1.40 (dd, 6H), 1.06 (br. s., 2H),
0.83 (d, 2H). MS m/z 388.1 [M+H]⁺およびMS m/z 410.0 [M+Na]⁺.

【0274】

（実施例１８）
ラセミ１−（（（ｓｙｎ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0275】

【化88】

ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中のラセミ１−（（（ｓｙｎ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（７４８ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で５分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（０．５ｍＬ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を０〜５℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ１−（（（ｓｙｎ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。機器：ＳＦＣ−２００ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ。移動相：２００ｍＬ／分で超臨界ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）＝５５／４５、カラム温度：３８℃。ノズル圧：１００Ｂａｒ。ノズル温度：６０℃。エバポレーター温度：２０℃。トリマー温度：２５℃。

【0276】

【化89】

１−（（（４Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド。分析ＳＦＣクロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：５％〜４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。分析ＳＦＣクロマトグラフィー保持時間：４．１６１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H),
7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.46
(dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). MS m/z 388.1 [M+H]⁺およびMS m/z
410.0 [M+Na]⁺.

【0277】

（実施例１９）
１−（（（４Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0278】

【化90】

分析ＳＦＣクロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：５％〜４０％のＣＯ_２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。分析ＳＦＣクロマトグラフィー保持時間：６．２３９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H),
7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.86 (td, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.46
(dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). MS m/z [M+H]+ 387.9およびMS m/z [M+Na]+ 409.9.

【0279】

（実施例２１）
１−（（（４Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0280】

【化91】

ステップ１：１−（（７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0281】

【化92】

０℃のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の１−クロロ−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリル（６５０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−オン（５３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＨＭＤＳ（６．５４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。濾過ケークを１５０ｍＬのＥｔＯＡｃでスラリー化し、３５℃で１８時間撹拌し、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。濾液を合わせ、濃縮し、フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル ５０％〜７０％）により精製して、２つの画分（１４０ｍｇおよび６５７ｍｇ）を黄色固体として得た。
第１の画分（１４０ｍｇ）を、同じ方法で調製した別のバッチと混合し、フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル ４０％〜５５％）により精製して、３３５ｍｇの早期画分（収率２３％）を黄色固体として得た。この物質をカルボキサミドに転化させ、そのエナンチオマーをその段階で分離した。
ラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリル

【0282】

【化93】

早期画分¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.18 -
4.96 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (dd,
1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 2H). MS m/z 342.0 [M+H]⁺.
ラセミ１−（（（ｓｙｎ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリル

【0283】

【化94】

第２の画分（６５７ｍｇ）を、同じ方法で調製した別のバッチと混合し、精製して、５００ｍｇの後期画分（収率３４％）を黄色固体として得た。この物質を別個にカルボキサミドに転化させ、そのエナンチオマーをその段階で分離した。後期画分¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03
(s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.70 - 4.52
(m, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.10 -
0.97 (m, 4H). MS m/z 342.0 [M+H]⁺.
ステップ２：ラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミドの調製

【0284】

【化95】

ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中のステップ１からのラセミ１−（（（ａｎｔｉ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の黄色混合物を、３０℃で５分間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ_２（０．４６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（１８ｍＬ）を０〜５℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×４）で洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させて、粗生成物（２０２ｍｇ、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーをＳＦＣにより分離した。MS m/z 382.1 [M+Na]⁺.エナンチオマー分離：キラルＳＦＣクロマトグラフィー：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、．５μｍ）、移動相：ＥｔＯＨ：ＣＯ_２＝４０：６０（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）。流速：５０ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ
１−（（（４Ｓ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0285】

【化96】

分析キラルクロマトグラフィー：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＥｔＯＨ：ＣＯ_２＝４０：６０（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）。流速：５０ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。保持時間６．４３７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.72
(br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m,
2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (t, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 2H). MS m/z 382.1 [M+Na]⁺.

【0286】

（実施例２２）
１−（（（４Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0287】

【化97】

分析キラルクロマトグラフィー：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＥｔＯＨ：ＣＯ_２＝４０：６０（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）。流速：５０ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。保持時間７．０９０分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.70
(br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m,
2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 1.07 (d, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 2H). MS m/z 382.1 [M+Na]⁺.

【0288】

（実施例２３）
１−（（（４Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0289】

【化98】

ＤＭＳＯ（１０．４ｍＬ）中の実施例２１、ステップ１からのラセミ１−（（（ｓｙｎ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７０９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で５分間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ_２（０．９０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた白色スラリーを３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を０〜５℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させて、粗生成物（３５０ｍｇ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。MS m/z 360.0 (M+H)⁺.キラルＳＦＣクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＥｔＯＨ：ＣＯ_２＝４０：６０（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）。流速：５０ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。
１−（（（４Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド。分析キラルＳＦＣクロマトグラフィー：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＥｔＯＨ：ＣＯ_２＝３０：７０（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）。流速：６０ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ。保持時間６．６８７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.74
(s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H),
4.23 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.02 (br. s., 4H). MS m/z 359.9 [M+H]⁺.

【0290】

（実施例２４）
１−（（（４Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−６−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド

【0291】

【化99】

分析キラルＳＦＣクロマトグラフィー：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＥｔＯＨ：ＣＯ_２＝３０：７０（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）。流速：６０ｍＬ／分。保持時間６．８２９分¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),
7.84 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.42 (d, 1H), 4.70 - 4.52
(m, 3H), 4.48 (d, 2H), 4.22 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (br. s., 1H), 1.02
(br. s., 4H). MS m/z 360.0 [M+H]⁺.

【0292】

（実施例２５）
４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボキサミド

【0293】

【化100】

ステップ１：エチルＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）グリシネートの調製

【0294】

【化101】

エチルＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）グリシネートの調製は、５つの平行バッチで行った。ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびエチルグリシネート（８．１２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＴＥＡ（５．１２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３．０７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下１５℃で終夜撹拌した。全部で５つのバッチをこの方法で調製し、後処理および精製のために合わせた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗油状物を得、これを、その後、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％〜１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物（２６ｇ、収率７４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.59 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.03 (d,
1H), 4.08 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.18 (t, 3H). MS m/z 304 [M+H]⁺.
ステップ２：エチルＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシネートの調製

【0295】

【化102】

エチルＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシネートの調製は、５つの平行バッチで行った。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチルＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）グリシネート（５０００ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６５４０ｍｇ、８２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３１５０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で終夜撹拌した。混合物に、ＤＭＡＰ（２０２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で終夜撹拌した。全部で５つのバッチをこの方法で調製し、後処理および精製のために合わせた。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ８％〜２０％）により精製して、表題化合物を白色固体（２１ｇ、収率５６％）（ＬＣＭＳによる純度８４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.19 (dd,
1H), 6.83 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.45
(s, 3H), 1.16 (t, 3H). MS m/z 477.8 [M+Na]⁺.
ステップ３：Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシンの調製

【0296】

【化103】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（７０ｍＬ／７０ｍＬ）中のエチルＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシネート（１０．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８４０ｍｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で添加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（９ｇ、収率９６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H),
7.17 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H),
2.44-2.50 (m, 3H). MS m/z 449.7 [M+Na]⁺.
ステップ４：Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシルクロリドの調製

【0297】

【化104】

Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン（３０００ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥トルエン（３０ｍＬ×３）と共蒸発させて水を除去し、乾燥ＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。混合物に、塩化オキサリル（４４５０ｍｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を窒素下１５℃で添加した。混合物を２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、粗表題化合物を黄色固体（３１３０ｍｇ、約１００％）として得、これを次のステップにおいて直接使用した。MS m/z 465 [M+Na]⁺.
ステップ５：７−ブロモ−６−メトキシ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンの調製

【0298】

【化105】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ（ｒｏｍｏ）−４−メトキシベンジル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシルクロリド（３１３０ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ_３（２３４０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を−６５℃で一度に添加した。反応混合物を−６５℃で１時間撹拌し、次いで０℃にゆっくりと加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１〜３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、収率４１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),
7.27 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
ステップ６：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−４−オールの調製

【0299】

【化106】

ＥｔＯＨ（６８ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メトキシ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン（２７００ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２２１０ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１〜８：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１４００ｍｇ、収率８３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s,
1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
ステップ７：４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリルの調製

【0300】

【化107】

ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−４−オール（１４００ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３２４０ｍｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６３７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、窒素で２回パージした。反応物を１５℃で１０分間、次いで１４０℃で６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１〜１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これをＤＣＭとすり混ぜ、濾過して、残留ＤＣＭで汚染された表題化合物（７５０ｍｇ、収率約６８％）を得た。母液を濃縮して、残留ＤＣＭで汚染された粗表題化合物（７８５ｍｇ、収率約７１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.04 (s, 3H). MS m/z 201
[M+H]⁺.
ステップ８：４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリルの調製

【0301】

【化108】

ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１０分間撹拌した。４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１０分間撹拌した。この混合物に、（４Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（９３ｍｇ、０．６ｔ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、Ｎ_２下６５℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１０６ｍｇ、Ｈ ＮＭＲによる純度５７％、収率約３７％）を淡黄色固体として得た。MS m/e 325.9 [M+H]⁺.
ステップ９：４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（１４７ｍｇ、水中３０％ｗ／ｗ溶液、１．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８ｕｍ、勾配時間：１０分。移動相：水（アンモニア）中１９％ＭｅＣＮ〜水（アンモニア）中３９％ＭｅＣＮ。流速：３０ｍＬ／分。波長：２２０ｎｍ、所望の画分を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H),
7.54 (s, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.11 (s, 3H),
2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m,
1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.03 (t, 3H). MS m/e 344.1
[M+H]⁺.

【0302】

（実施例２６）
４−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボキサミド

【0303】

【化109】

ステップ１：４−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリルの調製

【0304】

【化110】

ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１０分間撹拌した。４−ヒドロキシ−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１０分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２雰囲気下６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率４％）を淡黄色油状物として得た。MS m/e 343.9 [M+H]⁺.
ステップ２：４−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−メトキシイソキノリン−７−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３５．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（４０．５ｍｇ、水中３０％ｗ／ｗ溶液、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×８ｕｍ。勾配時間：１１分。移動相：水（アンモニア）中１９％ＭｅＣＮ〜水（アンモニア）中３９％ＭｅＣＮ。流速：３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。所望の画分を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),
7.80 (s, 1H), 5.07 (d, 0.5H), 4.94 (d, 0.5H), 4.31 (d, 2H), 4.21 (dd, 1H), 2.85
- 2.67 (m, 1H), 1.88 - 1.64 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). MS
m/e 383.9 [M+Na]⁺.

【0305】

（実施例２７）
５−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシ−２−ナフトアミド

【0306】

【化111】

ステップ１：５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ナフトニトリルの調製

【0307】

【化112】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ナフトアミド（２３３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピリジン（６７９ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＴＦＡＡ（９０１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で１０分間かけて滴下添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ナフトニトリル（２１０ｍｇ、収率９８％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H),
7.40 (d, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).
ステップ２：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルメタンスルホネートの調製

【0308】

【化113】

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３９８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下０℃で添加した。反応混合物をＮ_２下２０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（５８０ｍｇ、収率約９８％）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (br. s., 1H), 4.87 (d, 0.5H), 4.74
(d, Hz, 0.5H), 4.40 (dd, Hz, 1H), 4.11 (t, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 2.57 -
2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.09 (t,
3H).
ステップ３：５−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−メトキシ−２−ナフトニトリルの調製

【0309】

【化114】

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ナフトニトリル（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（５８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４８６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３７０ｍｇ、収率６１％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (br. s.,
1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.00 - 4.80 (m,
1H), 4.20 (d, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.71 - 2.47 (m, 1H), 1.86
- 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.11 (t, 3H). MS m/e
342.9 [M+H]⁺.
ステップ４：５−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシナフタレン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８６８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（９９７ｍｇ、水中３０％ｗ／ｗ溶液、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）とすり混ぜた。混合物を濾過し、ケークを水（２×８ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）で洗浄した。ケークを収集し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (br. s.,
1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (d, 1H),
5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H),
1.71 - 1.53 (m,2), 1.01 (t, 3H). MS m/e 360.9 [M+H]⁺. MS m/e 382.8
[M+Na]⁺.

【0310】

（実施例２８）
（３Ｓ，６Ｒ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−１２，１４−（エタンジイリデン）−３，６−メタノピリド［２，３−ｌ］［１，４，１１，８］トリオキシアザシクロペンタデシン−１９−カルボキサミド

【0311】

【化115】

ステップ１：（６Ｒ，７ａＳ）−６−（（２−クロロエトキシ）メチル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オンの調製

【0312】

【化116】

乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、２０ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で添加した。３０分後、１−クロロ−２−（クロロメトキシ）エタン（３．５８ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ：水（１：１）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（６Ｒ，７ａＳ）−６−（（２−クロロエトキシ）メチル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（１．２５ｇ、１６％）および異性体（１．１ｇ、１４％）および黄色液体を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.05 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H),
3.60-3.57 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H),
1.87-1.79 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). MS m/z
248.2 [M+H]+.
ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−クロロエトキシ）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製

【0313】

【化117】

（６Ｒ，７ａＳ）−６−（（２−クロロエトキシ）メチル）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（７３４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。ｐ−ＴｓＯＨ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約９０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、ＣＨ_３ＣＮと共沸させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（５８１ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.22 (br. s., 1H), 3.87 -
3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H),
2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (t, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H) MS m/z 207.9 [M+H]+.
ステップ３：１−クロロ−７−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0314】

【化118】

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−クロロ−７−イソプロポキシイソキノリン−６−カルボニトリル（２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＣｌ_３（３．４４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃の浴中で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、氷水で処理して、固体を得、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１−クロロ−７−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボニトリル（１．４ｇ、収率８４％）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSOd-6) δ 11.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H),
7.85 (d, 1H), 7,68 (s, 1H). MS m/z 205.2 [M+H]+.
ステップ４：１−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0315】

【化119】

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１−クロロ−７−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボニトリル（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＳＥＭクロリド（０．９９ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により、表題化合物（１．２０ｇ、収率％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.58 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.02 (s,
9H). MS m/z 334.1 [M+H]+.
ステップ５：１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−クロロエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0316】

【化120】

１−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（１．０４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−クロロエトキシ）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（７１０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（６．８１ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）を滴下添加した。１５分後、反応混合物を最初は水（約７ｍＬ）で、次いで１０％ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（約４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、黄色固体（６８９ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, 1H),
7.34 (d, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.23 - 4.14
(m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.61
(m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.99
(t, 2H), -0.01 (s, 9H). MS m/z 528.2 [M+Na]+.
ステップ６：１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−クロロエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0317】

【化121】

１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−クロロエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）イソキノリン−６−カルボニトリル（４８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重にクエンチした。混合物を部分的に濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６〜７に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２３ｍｇ、収率９１％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.03 (br. s., 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88
(d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.27 - 4.19
(m, 1H), 4.14 (q, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 2H),
2.86 (tt, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.01 (td, 1H) MS m/z 373.9 [M-H]+および375.9 [M+H]+.
ステップ７：（３Ｓ，６Ｒ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−１２，１４−（エタンジイリデン）−３，６−メタノピリド［２，３−ｌ］［１，４，１１，８］トリオキシアザシクロペンタデシン−１９−カルボニトリルの調製

【0318】

【化122】

１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−クロロエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−ヒドロキシイソキノリン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（４０．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＯｔＢｕを添加し（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、数分後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５０〜５５℃に２４時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（約４ｍＬ）でクエンチし、次いで水を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残留物を水およびＥｔＯＡｃで分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１０〜６０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、オフホワイトの固体（１４．７ｍｇ）を得、これを、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（５．９ｍｇ、収率６．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.71 - 4.62
(m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.77
(d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H). MS m/z 340.2 [M+H]+.
ステップ８：（３Ｓ，６Ｒ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−１２，１４−（エタンジイリデン）−３，６−メタノピリド［２，３−ｌ］［１，４，１１，８］トリオキシアザシクロペンタデシン−１９−カルボキサミドの調製
ＤＭＳＯ−ｄ６（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−１２，１４−（エタンジイリデン）−３，６−メタノピリド［２，３−ｌ］［１，４，１１，８］トリオキシアザシクロペンタデシン−１９−カルボニトリル（５．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を約５分間撹拌し、次いで過酸化水素を添加した（０．０１ｍＬ）。追加の２滴のＨ_２Ｏ_２溶液（約０．０３ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（約１５ｍｇ）を添加した。１．５時間後、追加の１滴のＨ_２Ｏ_２溶液（０．０１５ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物をＭｅ_２Ｓでクエンチし、約１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１．８ｍｇ、収率３０％）を得た。ＨＰＬＣ条件：残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１００、５μ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ_４ＯＨ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％ＮＨ_４ＯＨ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で９５．０％Ｈ_２０／５．０％アセトニトリルから直線的に６０．０％Ｈ_２０／４０．０％アセトニトリルにし、０．５分間で６０．０％Ｈ_２０／４０．０％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ_２０／１００％アセトニトリルにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ_２０／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。分析ＱＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５μ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ_２０／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２０／９５％アセトニトリルにし、５．０分まで５％Ｈ_２０／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分。保持時間、１．７５分。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H),
7.84 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 - 7.04
(m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.92 (t,
1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.43 (1Hは水により不明確), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H). MS
m/z 358.1 [M+H]+.

【0319】

（実施例２９）
７−メトキシ−１−［（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メトキシ］イソキノリン−６−カルボキサミド

【0320】

【化123】

ステップ１：Ｎ−（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−アミンの調製

【0321】

【化124】

ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のブタ−３−エン−１−アミン（１．８９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（２．４８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．５５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間後、追加のＮａＢＨ_３ＣＮ（１．５５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４時間続けた。次いで、オーブン乾燥した粉末４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ケークをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗黄色油状物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を淡黄色油状物（２．６９ｇ、収率７０％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.38 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.71 (ddt,
1H), 5.21 (dd, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t,
2H), 2.51-2.46 (m, 2H). MS m/z 192 [M+H]⁺
ステップ２：メチル［ブタ−３−エン−１−イル（４−メトキシベンジル）アミノ］（オキソ）アセテートの調製

【0322】

【化125】

Ｎ−（４−メトキシベンジル）ブタ−３−エン−１−アミン（６．８７ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２０ｍＬ）を添加した。激しい撹拌下で、メチルクロロ（オキソ）アセテート（１３．２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を２時間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。化合物を１：１の比の２つの回転異性体の混合物としての淡黄色油状物（７．１８ｇ、収率７２％）として得、精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.23 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 1H),
6.88 (d, 1H), 5.79-5.71 (m, 0.5H), 5.71-5.62 (m, 0.5H), 5.10-5.06 (m, 1H),
5.05-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H),
3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.35 (dd, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.35-2.30 (m,
1H), 2.30-2.25 (m, 1H). MS m/z 278 [M+H]⁺
ステップ３：Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミドの調製

【0323】

【化126】

ＭｅＯＨ（６１．３ｍＬ）中のメチル［ブタ−３−エン−１−イル（４−メトキシベンジル）アミノ］（オキソ）アセテート（４．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応は発熱性であった。添加が完了した後、反応混合物を、室温に戻るまで撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られたスラリーをＤＣＭ／飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）に分配した。次いで、水を添加した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物を１：１の比の２つの回転異性体の混合物としての無色油状物（３．７０ｇ、収率約９７％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 1H),
6.87 (d, 1H), 5.82-5.73 (m, 0.5H), 5.72-5.63 (m, 0.5H), 5.10 (d, 1H), 5.07-5.02
(m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.82 (s,
1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.68 (t, 0.5H), 3.65 (t, 0.5H), 3.51-3.45 (m, 1H),
3.13-3.08 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H). MS m/z 250 [M+H]⁺
ステップ４：Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミドの調製

【0324】

【化127】

ＤＣＭ（９６．３ｍＬ）中のＮ−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド（６．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．４７ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（４．４９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃縮した。粗油状物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を１：１の比の２つの回転異性体の混合物としての無色油状物（７．７２ｇ、収率８８％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.88 (d, 1H),
6.85 (d, 1H), 5.80-5.74 (m, 0.5H), 5.74-5.67 (m, 0.5H), 5.06 (d, 1H), 5.04-4.98
(m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.82 (s,
1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.38 (t, 1H), 3.29 (t, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.29-2.26
(m, 1H), 0.93 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.14 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
ステップ５：１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製

【0325】

【化128】

乾燥フラスコに、Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド（４．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を入れ、不活性雰囲気下に置いた。乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）を添加し、十分に撹拌した溶液に、チタンイソプロポキシド（４．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロミド（２２．０ｍＬ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ、４４．０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより６０分間かけて滴下添加した。２時間後、反応物を冷ロッシェル塩溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後、揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗油状物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色油状物（２．００ｇ、収率５２％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.27 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.18 (d, 1H),
4.05 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H),
1.97-1.84 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.29 (td, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (t,
1H), 0.49 (dd, 1H), 0.06 (s, 6H). MS m/z 348 [M+H]⁺
ステップ６：２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメタノール塩酸塩の調製

【0326】

【化129】

不活性雰囲気下０℃で、１，２−ジクロロエタン（１９．２ｍＬ）中の１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（１．０８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた粗物質をＭｅＯＨ（２９ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃で２時間加熱し、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた褐色ガム状物をＤＣＭ／ヘプタン（３：１）とすり混ぜ、上澄み液を廃棄した。この操作を５回繰り返し、表題生成物を淡褐色固体（８６０ｍｇ、収率９９％）として得、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.45 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 5.33
(br. s., 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.94-2.81 (m,
1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.65 (td, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H).
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートの調製

【0327】

【化130】

ＤＣＭ（２８．７ｍＬ）中の粗製の２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメタノール塩酸塩（８６０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６４０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３５３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（１．４２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、次いでイミダゾール（４７２ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（９８３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後、揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を淡黄色油状物（１．５２ｇ、収率８１％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.32 (br. s., 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.45
(br. s., 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.47 (s,
9H), 1.05 (dd, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.64 (t, 1H), 0.04 (s, 6H).
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートの調製

【0328】

【化131】

メタ過ヨウ素酸ナトリウム（９８９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で水（２５ｍＬ）に溶解し、二酸化ルテニウム水和物（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の溶液として添加し、得られた二相溶液を５時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無色透明の有機層が得られるまで、ＮａＨＳＯ_３で数回洗浄した。有機層をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色油状物（２６０ｍｇ、収率５０％）として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.40 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H),
2.49 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.10 (dd, 1H), 0.88 (s, 9H),
0.66 (t, 1H), 0.05 (s, 6H). MS m/z 242 [M-Boc+H]⁺
(LCMS条件下でBocの脱保護).
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メチルカーボネートの調製

【0329】

【化132】

室温のＴＨＦ（０．７６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．７３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物（１０３ｍｇ、９９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.03 (br. s., 1H), 4.34 (d, 1H), 4.14 (d,
1H), 2.77 (dd, 1H), 2.35 (d, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.14 (dd,
1H), 0.72 (t, 1H). MS m/z 228 [M+H]⁺
ステップ１０：７−メトキシ−１−［（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メトキシ］イソキノリン−６−カルボニトリルの調製

【0330】

【化133】

ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メチルカーボネート（１０３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．３６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−クロロ−７−メトキシイソキノリン−６−カルボニトリル（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液、および混合物を−１０℃で２時間撹拌した。次いで、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色固体（５０ｍｇ、収率３６％）として得た。¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (s, 1H),
7.23 (d, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 4.93 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.82
(dd, 1H), 2.41 (d, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 0.89 (t, 1H), 0.74 (t, 1H). MS m/z 310 [M+H]⁺
ステップ１１：７−メトキシ−１−［（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メトキシ］イソキノリン−６−カルボキサミドの調製

【0331】

【化134】

ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）中の７−メトキシ−１−［（３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メトキシ］イソキノリン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後、過酸化水素（０．０６４ｍＬ、水中５０％ｗ／ｗ、１．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。撹拌を５時間続けた。反応混合物をＭｅ_２Ｓ（８０．３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。ケークをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＤＭＳＯ溶液を得、これを窒素流により４５℃で終夜乾燥させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を淡黄色固体（３３ｍｇ、収率６２％）として得た。¹H NMR (CD₃ODを1滴入れたCDCl₃ 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (br. s.,
1H), 7.18 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 2.68
(dd, 1H), 2.27 (d, 1H), 1.65 (br. s., 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.67-0.59 (m,
1H). MS m/z 328 [M+H]⁺
このラセミ物質（２９ｍｇ）をキラルクロマトグラフィーにより分離して、２つのエナンチオマーが得られた。
エナンチオマー１：淡黄色固体、１２ｍｇ（１００％ｅｅ）、MS m/z 350.1
[M+Na]⁺.エナンチオマー２：淡黄色固体、１３ｍｇ（９９．５％ｅｅ）。MS m/z,
328.1 [M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.58 (s, 1H), 8.17 (s,
1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.69 (br. s, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.70 (d,
1H), 4.58 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.17
(dd1H), 0.61 (t, 1H)プロトン１個は、おそらく水と重複しており、不明確。

【0332】

（実施例３０）（エナンチオマー１）
７−メトキシ−１−｛［（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］メトキシ｝イソキノリン−６−カルボキサミド

【0333】

【化135】

淡黄色固体（１２ｍｇ）として得た。¹H NMR (CD₃ODを1滴入れたCDCl₃ 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.18 (d, 1H), 4.71
(d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.26 (d, 1H),
1.63 (br. s., 1H), 1.22-1.11 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H). MS m/z 350 [M+Na]⁺.

【0334】

（実施例３１）（エナンチオマー２）
７−メトキシ−１−｛［（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］メトキシ｝イソキノリン−６−カルボキサミド

【0335】

【化136】

淡黄色固体（１３ｍｇ）として得た。¹H NMR (CD₃ODを1滴入れたCDCl₃ 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.17 (d, 1H), 4.73
(d, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.26 (d, 1H),
1.64 (br. s., 1H), 1.23-1.11 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H). MS m/z 328 [M+H]⁺.

【0336】

（実施例３２）
５−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド

【0337】

【化137】

ステップ１：１−（アミノオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オントリフレートの調製

【0338】

【化138】

空気中、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（１０．６８ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた反応フラスコ内で秤量した。ＣＨＣｌ_３（２０１ｍＬ）および２，２−ジメチルプロパン酸無水物（１７．９ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、次いで管を密封した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ入れ、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得た。この固体を、撹拌子を備えた丸底フラスコに入れた。ジエチルエーテル（２０１ｍＬ）を添加し、フラスコをセプタムで閉じ、０℃に冷却した。トリフル酸（１２．００ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をヘプタン（４００ｍＬ）で希釈した：沈殿物が形成され、これをフリット漏斗上で濾過により収集して、表題化合物を白色固体（１１．９ｇ、収率５５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.44-8.84 (m, 3H), 1.21 (s, 9H). ¹⁹F
NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ-77.0.
ステップ２：Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミドの調製

【0339】

【化139】

ＤＣＭ（５４．４ｍＬ）およびＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の５−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．３５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下室温で添加した。３時間後、ＤＣＭ（２７．２ｍＬ）およびピリジン（５．６８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）中の１−（アミノオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オントリフレート（８．９０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液（窒素下で超音波処理により調製した）をシリンジにより添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（５．３ｇ、収率６４％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H),
7.70 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). MS m/z
253 [M+H]⁺.
ステップ３：Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド１−オキシドの調製

【0340】

【化140】

Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド（３．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、メチル（トリオキソ）レニウム（３２．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１７．４ｍＬ）を入れた。３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（２．９４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で５時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚な油状物を得た。油状物をｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（３．３３ｇ、収率９５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),
7.33 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). MS m/z 269.0
[M+H]⁺
ステップ４：３−メトキシ−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−７，１０−メタノベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン１−オキシドの調製

【0341】

【化141】

バイアルに、Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド１−オキシド（５３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（８１．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ジクロロロジウム（３０．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を入れた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いてビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（２７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。白色固体を冷ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で十分に乾燥させた。乾燥したら、表題化合物を白色固体（４３５ｍｇ、収率８５％）として得、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.41 (s,
1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.22
(br. s., 1H), 3.07 (d, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.24
(m, 1H). MS m/z 259 [M+H]⁺
ステップ５：３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン１−オキシドの調製

【0342】

【化142】

トルエン（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の３−メトキシ−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−７，１０−メタノベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン１−オキシド（４４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、密封フラスコ内１３０℃で１時間加熱した。キャップを取り外し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。この操作を５回繰り返し、その時に、ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、それによって表題化合物を淡黄色固体（３３ｍｇ、収率９９％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (s,
1H), 7.34 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.91 (s, 3H). MS m/z
193 [M+H]⁺
ステップ６：３−メトキシ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリルの調製

【0343】

【化143】

ＤＣＭ（２．５９ｍＬ）中の３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン１−オキシド（１５０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（１２５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣＮ（１５４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色固体（１１８ｍｇ、収率７６％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (t,
1H), 6.63 (d, 1H), 4.08 (s, 3H). MS m/z 202 [M+H]⁺
ステップ７：５−クロロ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリルの調製

【0344】

【化144】

乾燥バイアルに、３−メトキシ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ピリジニウム塩酸塩（８６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２．７６ｍＬ）を入れた。反応物を９０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を、Ｎａ_２ＨＰＯ_４水溶液および氷の撹拌混合物を含有するビーカーに慎重に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。表題化合物をベージュ色固体（１１１ｍｇ、収率６８％）として得、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H),
4.18 (s, 3H). MS m/z 220 [M+H]⁺
ステップ８：５−クロロ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドの調製

【0345】

【化145】

ＤＭＳＯ（６．７８ｍＬ）中の５−クロロ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル（１４９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（４６９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後、５０％過酸化水素の水溶液（２６９ｕＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応混合物をジメチルジスルフィド（３３７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した後、反応物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。ケークをＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＤＭＳＯ溶液を得、これを窒素流により４５℃で終夜乾燥させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を淡黄色固体（６２ｍｇ、収率３８％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (d, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.93 (d,
1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H). MS
m/z 238 [M+H]⁺
ステップ９：５−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１．２４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．９５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２４ｍｇ、収率２７％）として得た。¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.02 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 4.61
(dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H),
1.63-1.56 (m, 2H), 1.02 (t, 3H). MS m/z 364 [M+H]⁺.

【0346】

（実施例３３）
１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド

【0347】

【化146】

ステップ１：１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボン酸の調製

【0348】

【化147】

１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。５分後、混合物をＮａＮＯ_２（４９７ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水（６０ｇ）のビーカーに注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、粗製の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボン酸を得た。１００％ｅｅ。（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：５％〜４０％のＣＯ２中イソ−プロパノール、流速：２．５ｍＬ／分、保持時間：７．８分、波長：２２０ｎｍ、MS m/e 348.8 [M+H]⁺.この物質をさらに精製することなく次の反応において使用した。
ステップ２：１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。二相混合物を濾過し、３×８ｍＬの水および３×６ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ケークを収集し、真空中で乾燥させて、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド（４９ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.12
(s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 1H), 4.57
(d, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91 (m, 1H),
2.82 (d, 3H), 1.09 (d, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO -d6,) -200.80
(br. s., 1F). MS m/e 362.0 [M+H]⁺.

【0349】

生物活性：
ＩＲＡＫ４酵素ＤＥＬＦＩＡアッセイ、プロトコールＡ。これは、６００μＭのＡＴＰ（Ｋ_Ｍ）におけるＩＲＡＫ４阻害剤および対照化合物を特徴付けるために、ヒトＩＲＡＫ４ ＦＬ（完全長）構造を用い、ＤＥＬＦＩＡ（解離促進ランタニド蛍光免疫アッセイ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プラットフォームを利用してＩＲＡＫ４酵素活性を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。アッセイにおける酵素の最終量は０．１ｎＭのＩＲＡＫ４ ＦＬであり、基質の最終濃度は５０ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は２．５％である。

【0350】

試験化合物を、３０ｍＭのストック濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。用量応答プレートを４ｍＭの初期化合物濃度（最終の、アッセイにおける濃度の４０倍）で調製し、ＤＭＳＯで４倍希釈系列を作製し、全部で１１のデータポイントを得た。化合物希釈プレート１μＬを、超透明ポリプロピレン製３８４ウェルのＵボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に点着する。

【0351】

アッセイを開始するために、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、６００μＭのＡＴＰ、０．２１ｎＭの完全長リン酸化組換えヒトＩＲＡＫ４（ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ ＡＦ４４５８０２）を含有する反応混合物１９μＬを、試験化合物１μＬを含有するポリプロピレン製３８４ウェルのＵボトムプレートに等分し、短時間混合し、室温（ＲＴ）で２０分間インキュベートする。次いで、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、６００μＭのＡＴＰ、および１００ｎＭのＥＲＭビオチン化ペプチド（ＡＧＡＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲ）を２０μＬ添加して、反応を開始する。反応を室温で６０分間インキュベートし、０．３ＭのＥＤＴＡ２０μＬを添加して停止させる。

【0352】

反応混合物５０μＬを、ストレプトアビジン被覆検出プレート（ＤＥＬＦＩＡストレプトアビジン被覆プレート、３８４ウェル、白色プレート、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に移し、室温で３０分間インキュベートした。プレートを、１ウェル当たり、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ７５μＬで４回洗浄した。次いで、プレートを、１ウェル当たり、０．１２５μｇ／ｍＬの抗ｐＥＲＭ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と０．２５μｇ／ｍｌの抗ウサギＩｇＧ ＥｕＮ１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）との抗体カクテルを含む１０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ＝７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０２％ＮａＮ_３、１％ＢＳＡ、０．１％ゼラチンの溶液５０μＬと共に４５分間インキュベートした。次いで、プレートを前述のように洗浄した。１ウェル当たりＤＥＬＦＩＡ促進溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）５０μＬをプレートに添加し、室温で１５分間インキュベートした後、３４０ｎｍの励起波長および６６５ｎｍの発光波長を検出に使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ ２１０４マルチラベルリーダーで読み取った。

【0353】

ＩＲＡＫ４酵素ＤＥＬＦＩＡアッセイ、プロトコールＢ。これは、６００μＭのＡＴＰ（Ｋ_Ｍ）におけるＩＲＡＫ４阻害剤および対照化合物を特徴付けるために、不活性な非リン酸化（０−ｐｈｏｓ）ヒトＩＲＡＫ４ ＦＬ（完全長）構造を用い、ＤＥＬＦＩＡ（解離促進ランタニド蛍光免疫アッセイ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プラットフォームを利用してＩＲＡＫ４酵素活性を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。アッセイにおける酵素の最終量は０．１ｎＭの不活性０−ｐｈｏｓ ＩＲＡＫ４ ＦＬであり、基質の最終濃度は５０ｎＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は２．５％である。

【0354】

試験化合物を、３０ｍＭのストック濃度になるようにＤＭＳＯに溶解する。用量応答プレートを４ｍＭの初期化合物濃度で調製し、ＤＭＳＯで系列を作製し、前述のような３８４ウェルポリプロピレン製プレートに点着した（１μＬ）。

【0355】

アッセイを開始するために、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、６００ｕＭのＡＴＰ、０．２１ｎＭの不活性０−ｐｈｏｓ完全長組換えヒトＩＲＡＫ４（ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ ＡＦ４４５８０２）を含有する反応混合物１９ｕＬを、前述のような、試験化合物１μＬを含有するポリプロピレン製プレートに等分した。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、６００μＭのＡＴＰ、および１００ｎＭのＥＲＭビオチン化ペプチド（ＡＧＡＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲ）を２０ｕＬ添加して、反応を開始し、反応を室温で９０分間実施し、０．３ＭのＥＤＴＡ２０μＬを添加して停止させた。

【0356】

反応混合物５０μＬを、ストレプトアビジン被覆検出プレート（ＤＥＬＦＩＡストレプトアビジン被覆プレート、３８４ウェル、白色プレート、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に移し、室温で３０分間インキュベートした。プレートを、１ウェル当たり、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ７５μＬで４回洗浄した。次いで、プレートを、１ウェル当たり、０．１２５μｇ／ｍＬの抗ｐＥＲＭ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と０．２５μｇ／ｍｌの抗ウサギＩｇＧ ＥｕＮ１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）との抗体カクテルを含む１０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ＝７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０２％ＮａＮ_３、１％ＢＳＡ、０．１％ゼラチンの溶液５０μＬとともに４５分間インキュベートした。次いで、プレートを前述のように洗浄した。１ウェル当たりＤＥＬＦＩＡ促進溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）５０μＬをプレートに添加し、室温で１５分間インキュベートした後、３４０ｎｍの励起波長および６６５ｎｍの発光波長を検出に使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ ２１０４マルチラベルリーダーで読み取った。

【0357】

【表1-1】

【0358】

【表1-2】

【0359】

【表1-3】