特許 6806711 アルファ２Ｃアンタゴニストとしての２−（１−ヘテロアリールピペラジン−４−イル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6806711

(24)【登録日】2020年12月8日

(45)【発行日】2021年1月6日

(54)【発明の名称】アルファ２Ｃアンタゴニストとしての２−（１−ヘテロアリールピペラジン−４−イル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20201221BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20201221BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201221BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201221BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20201221BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20201221BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 5/24 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20201221BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/12CSP

   C07D417/12

   C07D405/14

   C07D417/14

   C07D413/12

   C07D513/04 343

   C07D413/14

   A61P43/00 111

   A61P25/00

   A61P25/16

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/14

   A61P25/08

   A61P25/28

   A61P5/24

   A61K31/496

   A61K31/506

   A61P21/02

   A61P25/02

   A61P43/00 121

【請求項の数】27

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2017-563032(P2017-563032)

(86)(22)【出願日】2016年6月3日

(65)【公表番号】特表2018-520123(P2018-520123A)

(43)【公表日】2018年7月26日

(86)【国際出願番号】FI2016050400

(87)【国際公開番号】WO2016193551

(87)【国際公開日】20161208

【審査請求日】2019年5月9日

(31)【優先権主張番号】20150169

(32)【優先日】2015年6月5日

(33)【優先権主張国】FI

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】300046083

【氏名又は名称】オリオン コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ワン、ショウミン

(72)【発明者】

【氏名】クンプライネン、エサ

(72)【発明者】

【氏名】ピュスチュネン、ヤルモ

(72)【発明者】

【氏名】ポーヤカッリオ、アンチ

(72)【発明者】

【氏名】ハイカライネン、アンシ

【審査官】 二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９８／０４３９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５０９３０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１１２０６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−０３７７７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５１１２１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭４８−０３２８９０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２ − ５１３／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４９６− ３１／５０６

Ａ６１Ｐ ５／２４ − ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉ：

【化1】

（式中、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員不飽和複素環であって、該複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されているか、または４つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄で置換されており；
Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＮＨ−、またはフェニル−ＮＨ−であり、該ヘテロシクリルまたはフェニルは、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂は、それらが結合している環原子と一緒に、１つまたは２つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する）
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩（ただしＡは１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム−３−イルではない）。

【請求項2】

化合物が式Ｉａ：

【化2】

の化合物である請求項１記載の化合物。

【請求項3】

環Ａが以下の基：

【化3】

（式中、ＺはＮ、ＯまたはＳであり；そして
^*を付した原子が親分子部分に結合している）
のいずれかである請求項１または２記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₁が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、フェニル−ＮＨ−、または以下の基：

【化4】

（式中、^*を付した原子が親分子部分に結合され；そして
基（１’）〜（１１’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソ、またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されている）
のいずれかである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

環Ａが、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかであり、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されており；
Ｒ₁が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、または基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）のいずれかであり、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソ、またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合している環原子と一緒に、１つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

環Ａが、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかであり、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）または（１０）は、１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されており；
Ｒ₁が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、または基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）のいずれかであり、基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはオキソである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

環Ａが、以下の基：

【化5】

（Ｒ₁が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−または基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）のいずれかであり、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合している環原子と一緒に、１つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する）
のいずれかである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

環Ａが、以下の基：

【化6】

（Ｒ₁が、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、または基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）のいずれかであり、基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはオキソである１、２または３つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；
Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；そして
Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）
のいずれかである請求項７記載の化合物。

【請求項9】

化合物が、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン、
（Ｓ）−３−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）チアゾール、
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン、
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン、
（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン、
（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール、
（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−３−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩、
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン二塩酸塩、
（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩、
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩、
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン、
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン、または
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンである請求項１記載の化合物。

【請求項10】

化合物が、

【化7】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項11】

化合物が、

【化8】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項12】

化合物が、

【化9】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項13】

化合物が、

【化10】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項14】

化合物が、

【化11】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項15】

化合物が、

【化12】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項16】

化合物が、

【化13】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項17】

化合物が、

【化14】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項18】

化合物が、

【化15】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項19】

化合物が、

【化16】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項20】

化合物が、

【化17】

または薬学的に許容され得るその塩である請求項１記載の化合物。

【請求項21】

医薬としての使用のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療における使用のための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

前記障害、状態または疾患が、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレットシンドローム、眼瞼けいれんまたは他の限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘導性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度認知障害である請求項２２記載の化合物。

【請求項24】

請求項１記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含むアルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療用医薬。

【請求項25】

前記障害、状態または疾患が、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレットシンドローム、眼瞼けいれんまたは他の限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘導性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度認知障害である請求項２４記載の治療用医薬。

【請求項26】

請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項27】

組成物が、さらに少なくとも１つの他の活性成分を含む請求項２６記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、薬理学的に活性なアリールピペラジン、またはその薬学的に許容され得る塩およびエステル、およびそれらを含む医薬組成物、およびアルファ２Ｃアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

本技術分野において、アルファアドレナリン作動活性を示す化合物が末梢系および中枢神経系（ＣＮＳ）の広範囲の疾患および症状の治療のために使用され得ることは一般的に知られ、かつ受け入れられている。

【0003】

アルファアドレナリン受容体は、薬理学的基準にもとづき、アルファ１アドレナリン受容体とアルファ２アドレナリン受容体とに分けることができ、両方ともさらにサブタイプに分けることができる。３つの遺伝子学的にコードされたサブタイプ、すなわち、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃアドレナリン受容体がヒトにおいて発見されている。４番目の薬理学的に定義されたサブタイプ、すなわち、アルファ２Ｄアドレナリン受容体がいくつかの他の哺乳類およびげっ歯類において知られている。それは遺伝子学的に定義されているアルファ２Ａアドレナリン受容体に対応している。

【0004】

アルファ２アドレナリン受容体サブタイプは、異なる組織分布および機能的役割を有する。例えば、アルファ２Ａアドレナリン受容体は様々な組織において広く発現されているが、アルファ２Ｃアドレナリン受容体は、ＣＮＳに集中しており、特定のＣＮＳ介在行動応答および生理応答のモジュレーションにおいて役割を果たしていると考えられる。

【0005】

本技術分野においては、上記アルファ２サブタイプのいずれにも非特異的であるいくつかの化合物と、特定のアルファ２サブタイプに特異的であるいくつかの化合物とが知られている。例えば、特許文献１に開示されているアチパメゾールは、非特異的アルファ２アンタゴニストである。アルファ２Ｃサブタイプの選択的アンタゴニストであり、したがって中枢神経系の疾患の治療に有用である化合物は、例えば、特許文献２および特許文献３に記載されている。

【0006】

治療中の有害事象のリスクを軽減するために、アルファ２アンタゴニストの選択性の増強が望まれている。例えば、非選択的アルファ２アンタゴニストの使用は、血圧、心拍、唾液分泌、消化管分泌物、および不安の増加などの副作用の原因となる。また、必要用量を低減することができるように、アルファ２Ｃアンタゴニストの強度の増強も望まれている。

【0007】

特許文献４は、低血圧、血管拡張、およびアンタゴニスト特性を有するあるピペラジニルシドノンイミド誘導体を開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】欧州特許出願公開第１８３４９２号明細書

【特許文献2】国際公開第２００９／０１３３９０号

【特許文献3】国際公開第２０１０／０５８０６０号

【特許文献4】独国特許出願公告第２２４１９９１号明細書

【発明の概要】

【0009】

本開示の目的は、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であることが指摘されている末梢または中枢神経系の疾患または症状の治療に使用することのできる新規なアルファ２Ｃアンタゴニストを提供することである。したがって、本開示の目的は、哺乳類の治療においてアルファ２Ｃアンタゴニストとして使用されるさらなる化合物を提供することである。さらに、今回開示される化合物を含む医薬組成物も提供される。

【0010】

本開示のアルファ２アンタゴニストは、アルファ２Ｃアドレナリン受容体サブタイプに対する向上された選択性、増強された強度、向上された代謝安定性、および／または向上された溶解性、さらにはより所望の薬物動態および薬理学を有する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本開示は、一般式Ｉ：

【化1】

（式中、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員不飽和複素環であって、該複素環は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されているか、または４つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄で置換されており；
Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＮＨ−、またはフェニル−ＮＨ−であり、該ヘテロシクリルまたはフェニルは、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂は、それらが結合している環原子と一緒に、１つまたは２つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する）
を有する新規化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩またはエステル（ただしＡは１，２，３−オキサジアゾール−３−イウム−３−イルではない）に関する。

【0012】

一実施態様において、本開示は、化合物が式Ｉａ：

【化2】

である式Ｉの化合物に関する。

【0013】

一実施態様において、本開示は、環Ａが以下の基：

【化3】

（式中、ＺはＮ、ＯまたはＳであり；そして
^*を付した原子が親分子部分に結合している）
のいずれかである式Ｉの化合物に関する。

【0014】

一実施態様において、本開示は、式Ｉ（式中、Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、フェニル−ＮＨ−、または以下の基：

【化4】

（式中、^*を付した原子が親分子部分に結合され；そして
基（１’）〜（１１’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソ、またはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されている）
の化合物に関する。

【0015】

一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、環Ａが、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）または（２２）のいずれかであり、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）または（２２）は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されているか、または４つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄で置換されており；
Ｒ₁が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、フェニル−ＮＨ−、または基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）、（１０’）または（１１’）のいずれかであり、該フェニルまたは基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）、（１０’）または（１１’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₄が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合している環原子と一緒に、１つまたは２つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する化合物に関する。

【0016】

一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、環Ａが、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかであり、基（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されており；
Ｒ₁が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−、または基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）のいずれかであり、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合している環原子と一緒に、１つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する化合物に関する。

【0017】

一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、環Ａが、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）または（１０）のいずれかであり、基（１）、（２）、（４）、（７）、（８）、（９）または（１０）は、置換されていないか、または１つの置換基Ｒ₁で置換されているか、または２つの置換基Ｒ₁およびＲ₂で置換されているか、または３つの置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で置換されており；
Ｒ₁が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、または基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）のいずれかであり、基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはオキソである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物に関する。

【0018】

一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、環Ａが、以下の基：

【化5】

（Ｒ₁が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−または基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）のいずれかであり、該基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）または（１０’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、オキソまたはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである１、２、３または４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
またはＲ₁およびＲ₂が、それらが結合している環原子と一緒に、１つのヘテロ原子Ｎを含む縮合６員不飽和複素環を形成する）
のいずれかである化合物に関する。

【0019】

一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、環Ａが、次の基：

【化6】

（Ｒ₁が、Ｒ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、または基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）のいずれかであり、該基（２’）、（４’）、（５’）または（９’）は、各々独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはオキソである１、２または３つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ₂が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；そして
Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである）
のいずれかである化合物に関する。

【0020】

一実施態様において、本開示は、式Ｉの化合物であって、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン、（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニトリル、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン、（Ｓ）−３−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）チアゾール、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン、（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド、（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン、（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン、１−（４−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−３−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩、（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド、（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン二塩酸塩、（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン、または（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンである化合物に関する。

【0021】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化7】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0022】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化8】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0023】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化9】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0024】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化10】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0025】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化11】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0026】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化12】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0027】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化13】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0028】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化14】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0029】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化15】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0030】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化16】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0031】

一実施態様において、本開示は、化合物が、

【化17】

またはその薬学的に許容され得る塩である
式Ｉの化合物に関する。

【0032】

本明細書において用いられる用語は、以下に示す定義を有する。

【0033】

以下の定義において用いられる用語「少なくとも１つ」は、１つまたは数個、例えば１つを意味する。

【0034】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。

【0035】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「オキソ」は、置換基として結合される＝Ｏ基を意味する。

【0036】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は、直鎖または分岐鎖部分を有し、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0037】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は、直鎖または分岐鎖部分を有し、１、２または３個の炭素原子を含む飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびiso−プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0038】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」は、酸素原子に結合された本明細書において定義される（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を意味する。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0039】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基に結合された本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0040】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基に結合された本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を意味する。数個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基がある場合、それらの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基は同じであってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルおよび４−メトキシブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0041】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）」は、カルボニル基に結合した本明細書において定義される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を意味する。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）の代表的な例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびイソプロピルカルボニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0042】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）」は、カルボニル基に結合した本明細書において定義される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基を意味する。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）の代表的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0043】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基に結合したフェニル基を意味する。フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの代表的な例としては、フェニルメトキシ、２−フェニルエトキシおよび３−フェニルプロポキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0044】

本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる場合、用語「ヘテロシクリル」は、ＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４、５または６員の飽和または不飽和単環式基、またはＮおよびＯからそれぞれ独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む９または１０員の飽和または不飽和二環式基を意味する。ヘテロシクリルの代表的な例としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−１−イル、イソインドリン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルおよびピリミジン−４−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0045】

本明細書において用いられる場合、「本開示の化合物」という表現は、式Ｉの化合物を意味する。

【0046】

本開示による「薬学的に許容され得る塩」は、治療学的に活性、非毒性、塩基および酸の塩の形態を含み、該式Ｉの化合物が、有機および無機塩基および酸の両方と形成することができる。薬学的に許容され得る塩基付加塩、例えば金属またはアミン塩の代表的な例としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩、ヒドラバミン塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0047】

適用する場合、薬学的に許容され得るエステルは、製薬の分野において慣用の薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離型の薬理学的特性を保持するものである。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールとのエステルが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびベンジルエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0048】

本開示は、式Ｉの化合物の全ての可能な幾何異性体、例えばシスおよびトランス異性体、ならびに式Ｉの化合物の全ての可能な光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の異性体と、ラセミ混合物などのそれらの任意の混合物とのすべてを含む。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、従来の分離方法にしたがって最終化合物の製造後に分離してもよい。エナンチオマーなどの光学異性体のそれらの混合物からの分離については、例えば分別結晶化または分取キラルクロマトグラフィーなどの従来の分割方法を使用することができる。

【0049】

本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて、文献で既知の方法に類似した、または文献で既知の方法による、多様な合成経路によって製造することができる。本明細書における方法において使用される出発物質は、いずれも商業的に入手可能であるか、または文献に既知の合成経路により製造することができる。

【0050】

通常、式Ｉの化合物は、次のスキーム１に類似した方法、またはスキーム１により製造することができる。

【化18】

【0051】

例えば、ベンゾジオキサン部分を含む適切な出発物質は、式（Ｘ）：

【化19】

（式中、Ｌは、ハロゲンなどの離脱基である）
の化合物である。式Ｘの化合物は、既知の方法により製造することができる。

【0052】

式Ｉの残りの半分、つまり式Ｙの化合物を含むピペラジン環は、例えば、スキーム２、３、４および５に説明される方法を用いて製造することができる。

【0053】

【化20】

スキーム２において、Ｒ₁は例えば、基（１’）、（２’）、（３’）、（４’）または（１０’）の１つである。

【0054】

【化21】

スキーム３において、Ｒ₁は、アルコキシ基（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−などの一部の非環式部分である。

【0055】

【化22】

スキーム４において、出発物質Ｗは、例えば国際公開第２００４／０８３２３５号に記載されているように製造することができる。経路１において、Ｒ₁は、基（２’）、（３’）または（４’）の１つである。経路２において、Ｒ₁は、Ｒ₆（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅Ｎ−または基（２’）である。経路３において、Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ₅Ｒ₆Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である。経路４において、Ｒ₁は、基（６’）、（７’）、（８’）または（９’）の１つである。

【0056】

【化23】

スキーム５において、Ｒ₁は、基（６’）である。スキーム２〜５において、基（２’）、（３’）、（４’）、（６’）、（７’）、（８’）、（９’）、（１０’）、Ｒ₅およびＲ₆は上記と同じである。

【0057】

当業者は、上述した反応において任意の出発物質または中間体は、必要な場合、本技術分野において既知の方法で保護され得ることを理解する。任意に保護された官能性は、その後当該技術分野において既知の方法で脱保護され得る。

【0058】

上述した合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明することを意図しており、製造がそれらに限定されることを意味するものではない。すなわち、当業者の一般的な知識の範囲内である他の可能な合成方法も存在する。

【0059】

式Ｉの化合物は、所望により、本技術分野において既知の方法を用いてその薬学的に許容され得る塩またはエステルの形態に変換され得る。

【0060】

本開示は、以下の実施例により、より具体的に説明される。実施例は、ただ説明を目的とするものであって、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。

【0061】

順相および逆相フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ機器を使い捨てＲｅｄｓｅｐカラム（テレダイン（Teledyne）ＩＳＣＯ）と一緒に用いて行った。分取ＨＰＬＣ精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）カラムを備えたウォーターズ分取ＨＰＬＣ／ＭＳ自動精製システムを用いて行った。典型的には、０．１％ギ酸との水／アセトニトリルのグラジエントを溶離液として用いた。超音波加熱は、バイオタージ（Biotage）社の超音波反応器を用いて行った。生成物の構造は、¹Ｈ ＮＭＲで確認した。スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器で測定した。ＬＣ−ＭＳ分析はＷａｔｅｒｓ Ａｃｕｉｔｙ ＵＳＬＣ／ＭＳ／ＭＳとＴＱ検出器を用いて行った。キラルＨＰＬＣ分析については、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００−シリーズＨＰＬＣ機器を用いた。

【0062】

以下の一般的な略語が使用される：ＥｔＯＡ＝酢酸エチル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ−ｄ₆＝重水素化ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ₃＝重水素化クロロホルム、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラヒドロアンモニウム、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ＝塩化tert−ブチルジメチルシラン、ＨＣｌ＝塩酸、ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロ−クロメート、ＭＴＢＥ＝メチルtert−ブチルエーテル、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃＝tris−（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、（Ｂｏｃ）₂Ｏ＝ジ−tert−ブチルジカルボネート、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＥＤＣ ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＲＴ＝室温、ＭＷ＝超音波、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー。

【0063】

本開示の化合物の製造
一般的手法Ａ１
ピペラジン−１−イル誘導体（１当量）をＡＣＮに溶解した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、その後、Ｋ₂ＣＯ₃（１．５当量）および（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１〜１．４当量）を加えた。バイアルに窒素をフラッシュし、密封した。反応混合物を超音波において１２０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その手法は、塩基としてＤＩＰＥＡまたはＫ₂ＣＯ₃のみを用いて行った。

【0064】

一般的手法Ａ２
ピペラジン−１−イル誘導体（１当量）を窒素下でＤＭＦに溶解した。（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンまたは（１〜１．４当量）およびＮａ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃（１．５〜２．５当量）を加え、反応混合物を１００〜１２０℃で３〜４時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。混合物をＭＴＢＥで抽出した。水相のｐＨをＮａ₂ＣＯ₃で１０に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。

【0065】

実施例１：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン
工程１：１，５−ジメチル−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール
１００％Ｈ₂ＳＯ₄の溶液（３０ｍｌ）に、発煙ＨＮＯ₃（３０ｍｌ）を０℃で加え、その後、０℃で１５分間撹拌した。１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、１０４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて加えた。得られた反応混合物をＲＴまで温め、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、得られた混合物を一晩撹拌した。沈殿（７．０ｇ）をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。

【0066】

工程２：４−（１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１，５−ジメチル−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５０ｍｌ）溶液に、１−Ｂｏｃピペラジン（２１．０ｇ、１１２．８８ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、得られた反応混合物を１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュカラムで精製し、淡黄色の固体３．３ｇを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 326.2.

【0067】

工程３：４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（２５ｍｌ）溶液に、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）、Ｆｅ（３．１ｇ、５５．３８ｍｍｏｌ）およびＮＨ₄Ｃｌ（２．９６ｇ、５５．３８ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、得られた反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュカラムで精製し、淡茶色の固体２．０ｇを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 296.2.

【0068】

工程４：４−（４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．７１ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．５２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。得られた反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水を加えた。その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、溶離液として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、淡黄色の固体０．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋１］：４０６．３。

【0069】

工程５：１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
４−（４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、３０ｍｌ）を０℃で加え、ＲＴで４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルの粉砕により精製し、黄色の固体０．４３ｇを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 306.0.

【0070】

工程６：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオンを、一般手法Ａ１に従い、１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６０．６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（６７．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．４ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物５１ｍｇを得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 454.2, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36-1.49 (m, 6H) 1.92-2.04 (m, 3H) 2.51-2.68 (m, 6H) 2.69-2.73 (m, 2H) 2.97-3.16 (m, 4H) 3.62-3.73 (m, 3H) 3.90-4.06 (m, 1H) 4.21-4.37 (m, 2H) 6.75-6.96 (m, 4H).

【0071】

実施例２：（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
工程１：４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルは、中間実施例１の工程４におけるように、４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（０．９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（１．０６ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いるＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈで精製し、８００ｍｇの淡黄色の固体を得た。LC-MS(ES+) [M+1]: 426.2

【0072】

工程２：２−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩
２−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩は、中間実施例１の工程５におけるように、４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、３０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を用いて製造した。生成物をｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルの粉砕により精製し、０．４５ｇの淡黄色の固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 326.0

【0073】

工程３：（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを、一般手法Ａ１に従い、２−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（６３．３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（５７，３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．４ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６４ｍｇの黄色がかった油状物を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 474.2,
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.96-2.09 (m, 3H) 2.43-2.72 (m, 6H) 3.11 (t, 4H) 3.70 (s, 3H) 3.86-4.01 (m, 1H) 4.17-4.35 (m, 2H) 6.73-6.92 (m, 4H) 7.74-7.88 (m, 2H) 7.89-8.02 (m, 2H).

【0074】

実施例３：（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニトリル
工程１：２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリル
２，２−ジクロロアセトニトリル（５．０ｇ、４５．４７ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（４．５６ｍｌ、５０．０３ｍｏｌ）のＥｔ₂ＯおよびＡＣＮの混合液（２５ｍｌ、１：４）の氷冷撹拌溶液に、ＫＣＮ（６０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｅｔ₂Ｏ（１５ｍｌ）および活性炭（３００ｍｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、セライトパッドを通してろ過し、Ｅｔ₂Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、４．１ｇの茶色の固体を得た。

【0075】

工程２：Ｎ−（２，２−ジクロロ−１−シアノビニル）アセトアミド
２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリル（４．０ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５．５１ｍｌ、５８．４１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合溶液を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で乾燥した。生成物を、冷Ｅｔ₂Ｏの粉砕により精製し、３．６ｇの明るい茶色の固体を得た。

【0076】

工程３：４−（４−シアノ−２−メチルオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ−（２，２−ジクロロ−１−シアノビニル）アセトアミド（４．５ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍｌ）の氷冷撹拌溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（７．０ｍｌ、５０．２８ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５．６ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲル１００〜２００メッシュでカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、２．１ｇのオフホワイトの固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 293.2

【0077】

工程４：２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
４−（４−シアノ−２−メチルオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５４９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、２．３ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＭＴＢＥの粉砕により精製して３４０ｍｇの白色固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 193.1

【0078】

工程５：（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニトリル
（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボニトリルは、一般手法Ａ１に従い、２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボニトリル・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１５０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１３６ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１．４ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの１０〜７０％グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８２ｍｇの無色の油状物を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 342.2,
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.34 (s, 3H) 2.58-2.84 (m, 6H) 3.50-3.63 (m, 4H) 3.97-4.09 (m, 1H) 4.25-4.39 (m, 2H) 6.77-6.96 (m, 4H).

【0079】

実施例４：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン
工程１：３−オキソプロパン酸エチル
３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（２．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）撹拌溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌ（２０．０ｍｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物をＲＴまで温め、８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して０．３ｇの無色の油状物を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次工程に使用した。

【0080】

工程２：４−（４−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルは、中間実施例３の工程３におけるように、４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．０ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）、３−オキソプロパン酸エチル（１．１８ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ₃（０．９６ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、１００〜２００メッシュシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、１．２ｇの茶色の液体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 396.3

【0081】

工程３：４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチル（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍｌ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル（１．９ｍｌ）中３．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴで８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して０．１３ｇの茶色の固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 350.3

【0082】

工程４：１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン ＴＦＡ
４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ）を０℃で加え、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、ｎ−ペンタンの粉砕により精製し、０．３６０ｇの薄茶色の液体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 250.1

【0083】

工程５：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オンは、一般手法Ａ１に従い、１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アゼチジン−２−オンＴＦＡ（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１６０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍｌ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１４５ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（４ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ中ＭｅＯＨの２〜４％グラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７１ｍｇの油状物を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 396.2,
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.15 (s, 3H) 2.54-2.77 (m, 6H) 3.01-3.24 (m, 6H) 3.44-3.54 (m, 2H) 3.59 (s, 3H) 3.95-4.13 (m, 1H) 4.23-4.42 (m, 2H) 6.76-6.97 (m, 4H).

【0084】

実施例５：（Ｓ）−３−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：（アリルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
プロプ−２−エン−１−オール（１０ｇ、１７２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）氷冷撹拌溶液に、イミダゾール（２３．４ｇ、３４４．８２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３１．１ｇ、２０６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して、１５．０ｇの油状物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。

【0085】

工程２：２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド
（アリルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、１７２．３１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテルおよびｔ−ＢｕＯＨの溶液に、水中のＮａＩＯ₄を室温で加え、その後０℃でＯｓＯ₄（水中０．０２Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａ₂ＳＯ₃で０℃でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して１．０ｇの粗生成物を液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。

【0086】

工程３：４−（４−（（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５．０ｍｌ）の氷冷撹拌溶液に、２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（５８ｍｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１４３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に分割して加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として石油エーテル中の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムにより精製し、５０ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 454.4

【0087】

工程４：４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．８７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２．８８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃→ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として石油エーテル中の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムにより精製し、５２０ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 340.3

【0088】

工程５：４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、密封管において、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｍｌ、１１．７９９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．４３ｇ、８．８４９ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を水（８０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として水およびＭｅＯＨ中酢酸アンモニウムを用いるＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製し、４４０ｍｇの固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 366.2

【0089】

工程６：３−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
３−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩は、中間実施例１の工程５におけるように、４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、ｎ−ペンタンでの粉砕により精製し、３３０ｍｇの黄色固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 266.3

【0090】

工程７：（Ｓ）−３−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−３−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オンは、一般手法Ａ２に従い、３−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾリジン−２−オン・ＨＣｌ（１３２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６９．４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液として、０．１％ＨＣＯＯＨ／ＡＣＮを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５３．４ｍｇの白色固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 414.2,
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.13 (s, 3H) 2.50-2.85 (m, 6H) 3.06-3.30 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.91 (m, 2H) 4.02 (dd, 1H) 4.25-4.42 (m, 2H) 4.43-4.54 (m, 2H) 6.78-6.94 (m, 4H).

【0091】

実施例６：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ベンジル
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（３．０ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ₃水溶液（８．４ｇ、１００．９５ｍｍｏｌ、１００ｍｌの水中）を０℃で加え、トルエン中５０％ｗｔ−ＣｂｚＣｌ（１１．４ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。添加後、反応混合物をＲＴまで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として、石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムにより精製し、４．２ｇの無色の油状物を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 224.2

【0092】

工程２：（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ベンジル
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４．０ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍｌ）撹拌溶液に、ＰＣＣ（７．７２ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１０．０ｇ）を０℃で加え、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として、石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムにより精製し、２．１ｇの淡黄色の液体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 222.2

【0093】

工程３：４−（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルは、中間実施例３の工程３におけるように、４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（１．１２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）₃（２．１５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、２．２ｇの茶色の液体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 501.4

【0094】

工程４：４−（４−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）をＲＴで加え、反応混合物をＨ₂ガスでバルーン圧下、１８時間攪拌して水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物を、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルでの粉砕により精製し、０．７ｇの茶色固体を得た。

【0095】

工程５：４−（４−（３，３−ジメチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．４６ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後トリホスゲン（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。生成物を、エーテル／ペンタンで洗浄することにより精製し、０．２ｇのオフホワイトの固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 393.3

【0096】

工程６：１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩
１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩は、中間実施例１の工程５におけるように、４−（４−（３，３−ジメチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、３０ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルでの粉砕により精製し、３９０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 293.1

【0097】

工程７：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オンは、一般手法Ａ２に従い、１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン・ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６９．４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液として、０．１％ＨＣＯＯＨ／ＡＣＮを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３６．６ｍｇの白色固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 441.3,
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.38 (s, 6H) 2.12 (s, 3H) 2.49-2.82 (m, 6H) 3.07-3.29 (m, 4H) 3.44 (s, 2H) 3.61 (s, 3H) 4.00 (dd, 1H) 4.25-4.39 (m, 2H) 4.48 (s, 1H) 6.72-7.00 (m, 4H).

【0098】

実施例７：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：４−（１，５−ジメチル−４−（３，４，４−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、６０％ＮａＨ（０．４３ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌し、ＭｅＩ（０．１１ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々にＲＴまで温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いフラッシュカラムで精製し、０．３ｇの粘着性のある液体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 407.3

【0099】

工程２：１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩は、中間実施例１の工程５におけるように、４−（１，５−ジメチル−４−（３，４，４−トリメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４Ｍ、３０ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルでの粉砕により精製し、１８０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 307.3

【0100】

工程３：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オンは、一般手法Ａ２に従い、１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４，４−トリメチルイミダゾリジン−２−オン・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６９．４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、溶離液として、０．１％ＨＣＯＯＨ／ＡＣＮを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３６．６ｍｇの白色固体を得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 455.3,
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.31 (s, 6H) 2.05-2.11 (m, 3H) 2.53-2.75 (m, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.15 (t, 4H) 3.34 (s, 2H) 3.61 (s, 3H) 4.00 (dd, 1H) 4.27-4.37 (m, 2H) 6.78-6.92 (m, 4H).

【0101】

実施例８：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）チアゾール
工程１：２，４−ジブロモチアゾール−５−カルバルデヒド
チアゾリジン−２，４−ジオン（１５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＰＯＢｒ₃（１８３．６ｇ、６４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．８ｍｌ、１４０．９ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃まで１時間加熱し、その後１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、ろ過して濃縮した。蒸発残渣を石油エーテルで粉砕し、８．０ｇの２，４−ジブロモチアゾール−５−カルバルデヒドを黒色固体として得た。

【0102】

工程２：（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）メタノール
２，４−ジブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（８．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ＮａＢＨ₄（１．１６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、６．０ｇの（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）メタノールを黄色固体として得た。

【0103】

工程３：（４−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール
（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）メタノール（１５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１２ｇ）を、その後Ｎａ₂ＣＯ₃（１３．０ｇ）を室温で加えた。反応混合物を６０ｐｓｉで２日間、室温で水素化した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。蒸発残渣のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）での精製により、９．３ｇの（４−ブロモチアゾール−５−イル）メタノールを黄色液体として得た。

【0104】

工程４：４−ブロモ−５−（メトキシメチル）チアゾール
水素化ナトリウム（１．６７ｇ、６９．９７ｍｍｏｌ、６０％）を乾燥ｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥した。乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加え、混合物を氷／水浴で冷却した。（４−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（９．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（７．９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。氷冷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。４−ブロモ−５−（メトキシメチル）チアゾールを含む蒸発残渣をさらに精製することなく次工程に直接用いた。茶色液体。８．０ｇ。

【0105】

工程５：５−（メトキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール
４−ブロモ−５−（メトキシメチル）チアゾール（３．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．７４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のトルエン混合物をアルゴンで２０分間脱気した。混合物にｔ−ＢｕＯＮａ（３．２３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、その後Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．７７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．７８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２時間加熱還流し、反応混合物をろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）での蒸発残渣の精製により、０．４ｇの５−（メトキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾールを茶色固体として得た。m/z [M+1]: 214.1.

【0106】

工程６：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）チアゾール
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）チアゾールは、一般手法Ａ１に従い、５−（メトキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０９７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．２５ｍｌ）を用いて製造した。一般的な手法でワークアップした後、蒸発残渣をＥｔＯＡｃおよび水の混合液に入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。蒸発残渣は、溶離液として、ヘプタン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．０８０ｇの（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）チアゾールを半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.62-2.70 (3 H, m), 2.71-2.79 (3 H, m), 3.22-3.29 (4 H, m), 3.39 (3 H, s), 4.03 (1 H, dd), 4.31-4.38 (2 H, m), 4.55 (2 H, s), 6.81-6.91 (4 H, m), 8.55 (1 H, s).

【0107】

実施例９：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
工程１：４−（１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１，５−ジメチル−３，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２ｍｌ）の溶液に、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、０．２９ｇの４−（１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを黄色の油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 326.4.

【0108】

工程２：４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（１，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合溶液に、ＮＨ₄Ｃｌ（２．０７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。亜鉛粉末（２．５３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。沈殿をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液をブラインで洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、濃縮した。蒸発残渣をジクロロメタンにとり、ろ過し、溶液を濃縮した。ジクロロメタン−ヘプタンへの再溶解と、続く溶媒の蒸発により、１．０４ｇの４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを灰色固体として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 296.6.

【0109】

工程３：４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、２−クロロエチルイソシアネート（０．０７３ｍｌ、０．８５ｍｏｌ）を加えた。３時間後、カリウムtert−ブトキシド（０．１６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（５ｍｌ）を反応混合物に加え、ＴＨＦを蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）との間で分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して０．２５ｇの４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 365.3.

【0110】

工程４：１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）と混合し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の蒸発により、０．４４ｇの１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オンのビス−トリフルオロ酢酸塩を油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 265.5.

【0111】

工程５：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オンは、一般手法Ａ１に従い、１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オンのビス−トリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０４７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、０．０６０ｇの（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オンを黄味がかった固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.99 (3 H, s), 2.53-2.64 (5 H, m), 3.96-3.06 (4 H, m), 3.34-3.39 (2 H, m), 3.48-3.56 (2 H, m), 3.54 (3H, obs.s), 3.96 (1H, dd), 4.27-4.32 (1 H, m), 4.36 (1 H, br s), 6.44 (1 H, s), 6.78-6.89 (4 H, m).

【0112】

実施例１０：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
工程１：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３，３−ジエトキシプロパン−１−オン
３，３−ジエトキシプロパン酸ナトリウム（６．４１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、欧州特許出願公開第１４２６３６６号明細書に記載されたように製造された）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾールトリアゾール（６．３５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペラジン（４．０ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、ＤＭＦを真空で乾燥し、水（５０ｍｌ）を残渣に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。オレンジ色の油状蒸発残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）での精製により、４．７１ｇの１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３，３−ジエトキシプロパン−１−オンを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 321.6.

【0113】

工程２：１−ベンジル−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
０℃の１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３，３−ジエトキシプロパン−１−オン（４．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）および水（１４ｍｌ）の混合物を加え、混合物を激しく撹拌した。２４時間後、クロロホルム（４０ｍｌ）を加え、溶液のｐＨを６〜７に５Ｍ ＮａＯＨを加えることにより調整した。相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、乾固するまで濃縮した。得られた黄色の油状の蒸発残渣をＥｔＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、溶液にメタンスルホン酸（０．０９５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノピリジン（１．６０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、ピリジン（１．４ｍｌ）を加え、混合物を蒸発乾固した。蒸発残渣をピリジン（７０ｍｌ）にとり、オキシ塩化リン（２．７０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、反応混合物を乾固するまで濃縮した。得られた茶色の糊状物に、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加え、しばらく撹拌した後、相を分離した。水層を５Ｍ ＮａＯＨの添加により明らかに塩基性とし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）での蒸発残渣の精製により、０．２３ｇの１−ベンジル−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを茶色の油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 320.2.

【0114】

工程３：１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−ベンジル−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍｌ）溶液を、フロー反応器（ターレスナノ社、Ｈ−Ｃｕｂｅ、Ｐｄ／Ｃ−カラム、フロー速度１ｍｌ／分、８０℃、８０バール、Ｈ₂−圧）においてフレッシュＰｄ／Ｃ−カラムで２回実行を繰り返し水素化した。溶媒を蒸発させ、得られた黄色の油状物をＮａＨＣＯ₃およびジクロロメタンの混合液に入れた。相を分離し、水相を最初にジクロロメタンで、次に２０％イソプロパノール−ＥｔＯＡｃ−混合液で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１５％ＭｅＯＨ＋２％トリエチルアミン）での蒸発残渣の精製により、０．０４９ｇの１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを茶色の油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 230.1.

【0115】

工程４：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンは、一般手法Ａ１に従い、１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．９ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ＋２％トリエチルアミン）により精製し、０．００６ｇの（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを黄色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.60-2.67 (3 H, m), 2.67-2.77 (3 H, m), 2.95-2.96-3.06 (4 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.27-4.34 (2 H, m), 5.88 (1 H, d), 6.80-6.90 (4 H, m), 7.20 -7.24 (1 H, m), 7.57 (1 H, d), 7.77-7.87 (2 H, m), 8.55 (1 H, ddd).

【0116】

実施例１１：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン
工程１：４−ベンジルピペラジン−１−カルボチオイル塩酸塩
トリホスゲン（４．４ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）の０℃の溶液に、１−ベンジルピペラジン（９．７ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を３５分間かけて、添加中５℃以下の反応温度を保ちながら加えた。反応混合物を０℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物をろ過し、沈殿を冷ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。沈殿を乾燥することにより１７ｇの粗４−ベンジルピペラジン−１−カルボチオイル塩酸塩を黄色味がかった固体として得た。

【0117】

工程２：５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
粗４−ベンジルピペラジン−１−カルボチオイル塩酸塩（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。ヒドラジン一水和物（０．６７ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を、反応温度を４℃以下に保ちながら加えた。反応混合物を氷浴上で自然に温まるのに任せた。２４時間後、ＨＣｌ−エタノール溶液（塩化チオニル（２．５ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に０℃で加えることにより調製した）を、反応容器を氷浴で冷却しながら反応混合物に加えた。１０分後、エチル−２−クロロアセトアセテート（１．９ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）をいくらかの水と共に加えて硫黄元素以外の物質を溶解した。硫黄の沈殿を水で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で洗浄した。水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ₃および５Ｍ ＮａＯＨを用いて１０に調整した。塩基性の水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。油状の蒸発残渣をジクロロメタン−ヘプタン混合液に溶解した。溶媒を蒸発させることにより、１．７５ｇの粗５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを茶色の固体として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 330.3.

【0118】

工程３：３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｍ−％分散液）を加えた。２０分後、ヨードメタン（０．３０ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取り除いた。４時間後、水（４０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、乾固するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）での油状蒸発残渣の精製により、０．４ｇの３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを黄味がかった固体として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 343.8.

【0119】

工程４：（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）の０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．０４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温にし、さらに５時間後、水素化リチウムアルミニウム（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（７０μｌ）、１５％ＮａＯＨ（７０μｌ）および水（０．２ｍｌ）を加えた。１時間後、沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて、０．２６ｇの（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを白色固体として得、さらに精製することなく用いた。LC-MS (ES+) [M+1]: 301.3.

【0120】

工程５：１−ベンジル−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン
（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｍ−％分散液）を加えた。２０分後、ヨードメタン（０．０５４ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を１．５時間後に取り除いた。６時間後、水素化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１０ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶液を蒸発させて、０．２２ｇの出発物質とメチル化生成物との混合物を含む油状物を得た。

【0121】

０℃のＤＭＦ（２．４ｍｌ）中の粗生成物に、水素化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（０．０４６ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。水を加え、沈殿をろ過し、洗浄（水）し、真空オーブン（３０℃）で乾燥した。収量０．０８８ｇ、１−ベンジル−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジンを白色固体として。LC-MS (ES+) [M+1]: 315.2.

【0122】

工程６：１−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン
１−ベンジル−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン（０．０８７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０２１ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１７４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨおよびギ酸の混合液で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、蒸発残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ₃の混合液に入れた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて０．０１８ｇの１−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジンを濁った油状物として得、次工程にそのまま使用した。LC-MS (ES+) [M+1]: 224.9.

【0123】

工程７：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジンは、一般手法Ａ１に従い、１−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン（０．０１７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０１６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０１７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．４ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）により精製し、０．００４７ｇの（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（４−（メトキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジンを茶色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.60-2.68 (3 H, m), 2.68-2.79 (3 H, m), 3.14- 3.25 (4 H, m), 3.32 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 4.01 (1 H, dd), 4.19 (2 H, s), 4.29-4.38 (2 H, m), 6.79-6.92 (4 H, m).

【0124】

実施例１２：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
工程１：１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（実施例１１の工程１〜２に記載したようにして得られた）およびギ酸（０．０８８ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．７４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で撹拌した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨとギ酸との混合液で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、蒸発残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ₃の混合液に入れた。相を分離し、水相をジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて０．２２ｇの１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを茶色の凝固油状物として得、次工程にそのまま使用した。LC-MS (ES+) [M+1]: 253.1.

【0125】

工程２：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルは、一般手法Ａ１に従い、１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．９ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨ−アセトニトリル）により精製し、０．１１ｇの（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを黄味がかった油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (3 H, t), 2.46 (3 H, s), 2.59-2.81 (6 H, m), 3.20-3.30 (4 H, m), 3.67 (3 H, s), 4.01 (1 H, dd), 4.28 (2 H, q), 4.31-4.37 (2 H, m), 6.79-6.91 (4 H, m).

【0126】

実施例１３：（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１２におけるように得た）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．８３ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ 溶液）を含むＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を加えた。３．５時間後、臭化メチルマグネシウム（０．８３ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ 溶液）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍｌ）と氷の混合物を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）での蒸発残渣の精製により、０．０９３ｇの（Ｓ）−２−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オールを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (6 H, s), 2.23 (3 H, s), 2.59-2.68 (3 H, m), 2.68-2.77 (3 H, m), 3.03-3.15 (4 H, m), 3.69 (3 H, s), 4.02 (1 H, dd), 4.26-4.36 (2 H, m), 6.80-6.89 (4 H, m), 7.78 (1 H, br s)

【0127】

実施例１４：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
工程１：４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例９の工程１〜２におけるように得た）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）の０℃の溶液に、塩化４−クロロブチリル（０．０８３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で撹拌した。３０分後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。水相をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残った赤みを帯びた泡をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｍ−％分散液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて０．２５ｇの４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを油状物として得、次工程にそのまま用いた。LC-MS (ES+) [M+1]: 364.4.

【0128】

工程２：１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
４−（１，５−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）と混合し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させた。蒸発残渣をアンモニア溶液の添加により塩基性とした。水相をジクロロメタンと、１０〜２０％イソプロパノール−ＥｔＯＡｃ混合液とで分けて抽出した。すべての有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて０．１５ｇの１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンを赤色固体として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 264.6.

【0129】

工程３：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンは、一般手法Ａ１に従い、１−（１，５−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．４ｍｌ）を用いて製造した。溶媒を蒸発させた後、無機物質をジクロロメタンへの溶解により取り除き、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。蒸発残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）により精製し、０．１５ｇの（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.07 (3 H, s), 2.10-2.21 (2 H, m), 2.51 (2 H, t), 2.57-2.66 (3 H, m), 2.66-2.76 (3 H, m), 3.04-3.18 (4 H, m), 3.60-3.68 (5 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.28-4.38 (2 H, m), 6.80-6.90 (4 H, m).

【0130】

実施例１５：（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例９の工程１〜５に報告されているように得た）のＤＭＦ（１ｍｌ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０ｍ−％分散液）を加えた。１時間後、ヨードメタン（０．０３０ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）での蒸発残渣の精製により、０．０３２ｇの（Ｓ）−１−（３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.09 (3 H, s), 2.55-2.65 (3 H, m), 2.65-2.75 (3 H, m), 2.86 (3 H, s), 3.09-3.20 (4 H, m), 3.38-3.46 (2 H, m), 3.55-3.64 (5 H, m), 4.00 (1 H, dd), 4.27-4.37 (2 H, m), 6.79-6.91 (4 H, m)

【0131】

実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド
工程１：４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルアミン（４．５ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル）での蒸発残渣の精製により、２．７ｇの４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。

【0132】

工程２：４−（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２４ｍｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３．８ｍｌ、１３．８０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残渣をＭｅＯＨおよびＮＥｔ₃に溶解し、加熱して１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）での蒸発残渣の精製により１．５ｇの４−（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色の固体として得た。

【0133】

工程３：４−（４−アセトアミド−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のピリジンの撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＡｃ₂Ｏ（０．６２ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、蒸発残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）での蒸発残渣の精製により、０．５８ｇの４−（４−アセトアミド−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色の固体として得た。

【0134】

工程４：Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩
４−（４−アセトアミド−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４２０ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂の氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍｌ、５．１３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンでの粉砕により、０．５１ｇのＮ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固体として得た。m/z 228.1 [(M-TFA)+H]⁺

【0135】

工程５：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミドは、一般手法Ａ２に従い、Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．０７８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０７４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を用いて製造した。蒸発残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）により精製し、０．０３７ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミドを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.43 (3 H, br s), 2.64-2.83 (6 H, m), 3.20-3.30 (4 H, m), 4.00-4.07 (1 H, m), 4.28-4.38 (2 H, m), 6.80-6.93 (4 H, m), 7.51 (1 H, br s)

【0136】

実施例１７：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
工程１：２−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ピロリドン（２０．０ｇ、２３５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（５４．４ｍｌ、２４４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．８６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）での蒸発残渣の精製により、２５ｇの２−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを黄色油状物として得た。

【0137】

工程２：３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３．８ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ中のＭｅＩ（４．０ｍｌ、６４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）での蒸発残渣の精製により、１．０ｇの３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイトの粘性のある固体として得た。

【0138】

工程３：３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．０ｇ、９．３７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５．０ｍＬ）の氷冷撹拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（２５．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンでの粉砕により、２．０ｇの３，３−ジメチルピロリジン−２−オンを茶色のゴム状の固体として得、さらに精製することなく、そのまま用いた。

【0139】

工程４：４−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（１．９６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、Ｋ₃ＰＯ₄（８．３７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。その後、４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程１におけるように製造）、ＣｕＩ（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ¹，Ｎ²−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（０．４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で加えた。反応混合物を密封管中で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、０．１５ｇの４−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイトの固体として得た。

【0140】

工程５：３，３−ジメチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ジオキサン（２５．０ｍＬ）溶液を０℃→ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンでの粉砕により、０．１２ｇの３，３−ジメチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。m/z [M+1]: 282.2

【0141】

工程６：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンは、一般手法Ａ２に従い、３，３−ジメチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．０７４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．０４２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を用いて製造した。蒸発残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）で精製し、０．０３９ｇの（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.26 (6 H, s), 2.07 (2 H, t), 2.59-2.69 (3 H, m), 2.69-2.77 (3 H, m), 3.31-3.41 (4 H, m), 3.78 (2 H, t), 4.02 (1 H, dd), 4.29-4.36 (2 H, m), 6.81-6.91 (4 H, m)

【0142】

実施例１８：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン
工程１：４−（４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程１におけるように製造）のトルエン溶液に、２−アミノピリミジン（１．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．８９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その溶液をアルゴンで３０分間脱気した。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．６０２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を密封管内で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、０．６ｇの４−（４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色の固体として得た。m/z [M+1]: 364.2

【0143】

工程２：４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンの塩酸塩
４−（４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ジオキサン（２０．０ｍＬ）の氷冷撹拌溶液を、室温まで３時間温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンでの粉砕により、０．４０ｇの４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンの塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。m/z [M+1]: 264.1

【0144】

工程３：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンは、一般手法Ａ２に従い、４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンの塩酸塩（０．１３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１０９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を用いて製造した。生成物を、反応混合物を冷却し、ろ過することにより単離した。水で沈殿を洗浄し、次いで真空オーブン（３０℃）で乾燥することにより、０．０９０ｇの（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンを黄味がかった固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64-2.86 (6 H, m), 3.26-3.33 (4 H, m), 4.00-4.08 (1 H, m), 4.30-4.38 (2 H, m), 6.82-6.91 (4 H, m), 6.94 (1 H, t), 7.63 (1 H, br s), 8.61 (2 H, d)

【0145】

実施例１９：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン
工程１：４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．０ｇ、９．８６８ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程１）のトルエン溶液に、ピリミジン−４−アミン（０．９３５ｇ、９．８６８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．４７ｇ、１４．８０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液をアルゴンで３０分間脱気した。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（４５１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、次いでＲｕＰｈｏｓ（４６０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を密封管内で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ついでＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、０．７０ｇの４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色の固体として得た。

【0146】

工程２：４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンの塩酸塩
４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ジオキサン（２０．０ｍＬ）の氷冷撹拌溶液を、室温まで３時間温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンでの粉砕により、０．５０ｇの４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンの塩酸塩を淡黄色の固体として得た。m/z [M+1]: 264.1

【0147】

工程３：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン
（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンは、一般手法Ａ２に従い、４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンの塩酸塩（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１７７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１６８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を用いて製造した。蒸発残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）により精製し、０．０２３ｇの（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.66-2.88 (6 H, m), 3.24-3.32 (4 H, m), 4.00-4.09 (1 H, m), 4.29-4.41 (2 H, m), 6.82-6.92 (4 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.19 (1 H, dd), 8.60 (1 H, d), 8.83 (1 H, d).

【0148】

実施例２０：（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
工程１：１−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
４−ブロモチアゾール（１０．０ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、ピロリドン（４．６３ｍＬ、６０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ¹，Ｎ²−ジメチルエチレンジアミン（１．９８ｍｌ、１８．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．６１ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ）およびＫ₃ＰＯ₄（２５．８８ｇ、１２１．９５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、４．５ｇの１−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンを茶色の固体として得た。m/z [M+1]:169.1

【0149】

工程２：１−（５−ブロモチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−（チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（６．５ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．１６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、６．０ｇの１−（５−ブロモチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンを茶色の固体として得た。m/z [M+1]:247.0

【0150】

工程３：４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０５４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．３４０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（５．１４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下で脱気したｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）に加えた。得られた混合物に、１−（５−ブロモチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（３．０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃピペラジン（２．７１ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ₂下で１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥで希釈した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中２％ＭｅＯＨ）での蒸発残渣の精製により、２．０ｇの４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色の固体として得た。m/z [M+1]:353.2.

【0151】

工程４：１−（５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（２０ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルでの粉砕により、０．４５ｇの１−（５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。m/z [M+1]: 253.1.

【0152】

工程５：（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンは、一般手法Ａ２に従い、１−（５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．１５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．１３１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．７ｍｌ）を用いて製造した。蒸発残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）で精製し、０．１２５ｇの（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.16-2.25 (2 H, m), 2.51-2.57 (2 H, m), 2.61-2.77 (6 H, m), 2.96-3.05 (4 H, m), 3.81 (2 H, t), 3.98-4.05 (1 H, m), 4.27-4.35 (2 H, m), 6.81-6.91 (4 H, m), 8.39 (1 H, s).

【0153】

実施例２１：１−（４−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
工程１：４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０．０ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）（実施例１６の工程１〜２におけるように製造）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（３．５０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物に４−ブロモブチリルクロライド（４．９０ｍｌ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）での蒸発残渣の精製により、８．０ｇの４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色の固体として得た。m/z [M+1]:354.2.

【0154】

工程２：４−（４−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．９ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．１４ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃で３時間続けた。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）での蒸発残渣の精製により、０．１５ｇの４−（４−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを粘性のある半固体として得た。m/z [M+1]:368.2

【0155】

工程３：３−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ジオキサン（１０．０ｍＬ）攪拌溶液を０℃→ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発残渣のｎ−ペンタンでの粉砕により、０．１１５ｇの３−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。m/z [M+1]:268.1

【0156】

工程４：（１−（４−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
（１−（４−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンは、一般手法Ａ２に従い、３−メチル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．０８０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびスルホラン（１ｍｌ）を用いて製造した。蒸発残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＮＨ₄ＯＨ−アセトニトリル）により精製し、０．０２７ｇの（１−（４−（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンを油状固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.30 (3 H, s), 1.70-1.9 (1 H, m), 2.39-2.49 (1 H, m), 2.59-2.77 (7 H, m), 3.31-3.42 (4 H, m), 3.74-3.83 (2 H, m), 4.00-4.05 (1 H, m), 4.29-4.36 (2 H, m), 6.81-6.91 (4 H, m).

【0157】

実施例２２：（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール
工程１：（Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（１４ｍｌ）中、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．２３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１．５１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１．３７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．３２ｇの（Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 335.4 (M+1)⁺.

【0158】

工程２：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．３２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．９２ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで３時間室温で処理した。溶媒を留去し、残渣をＥｔ₂Ｏで粉砕し、１．１６ｇの（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩を得た。m/z = 235.3 (M+1)⁺.

【0159】

工程３：（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール
（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、０．３４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）の混合物をＭＷ反応器で３時間、１５０℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５３ｍｇの（Ｓ）−２−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.62-2.82 (6H, m), 3.52-3.67 (4H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.27-4.39 (2H, m), 6.79-6.93 (4H, m), 8.46 (1H, s).

【0160】

実施例２３：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程１：４−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．２０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、国際公開第２００４／００６８４６号に従って製造）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ分散液（０．２５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＭｅＩ（０．３９ｍｌ、０．９０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌し、１５分間維持した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて１．１７ｇの粗４−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.48 (9H, s), 3.40-3.48 (4H, m), 3.49-3.55 (4H, m), 3.50 (3H, s), 4.55 (2H, s).

【0161】

工程２：５−（メトキシメチル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の粗４−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．１７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４．９０ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ₂Ｏで粉砕し、０．８６ｇの５−（メトキシメチル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩を得た。m/z = 199.2 (M+1)⁺.

【0162】

工程３：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（４ｍｌ）中、５−（メトキシメチル）−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、０．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から製造し、０．１０ｇの（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.56-2.78 (6H, m), 3.46-3.54 (7H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.81-6.91 (4H, m).

【0163】

実施例２４：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン
工程１：４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−ピロリジノン（０．１４ｍｌ、０．１５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ分散液（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、国際公開第２００４／０８３２３５号に従って製造）を加えた。ＲＴで一晩撹拌した後、混合物を６０℃まで４時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８１ｍｇの４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 354.4 (M+1)⁺.

【0164】

工程２：１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の４−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．４３ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌでＲＴで５日間処理した。得られた混合物を蒸発乾固させて７５ｍｇの粗１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩を得た。m/z = 254.2 (M+1)⁺.

【0165】

工程３：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（１ｍｌ）中、粗１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から製造し、１０ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.18-2.30 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.60-2.78 (6H, m), 3.32-3.43 (4H, m), 3.87 (2H, t), 3.98-4.07 (1H, m), 4.28-4.37 (2H, m), 6.81-6.91 (4H, m).

【0166】

実施例２５：（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
工程１：１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール（０．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２−クロロエチルイソシアネート（０．１４ｍｌ、０．１８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＬＨＭＤＳ（０．４７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３日間続けた。ＭｅＯＨを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＤＣＭで粉砕し、０．２５ｇの１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。m/z = 251.2 (M+1)⁺.

【0167】

工程２：（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
２−プロパノール（５ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、０．４２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２１時間１５０℃でマイクロ波加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３１ｍｇの（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.61-2.79 (6H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.69 (2H, t), 3.98-4.07 (1H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 5.11 (1H, br s), 6.80-6.92 (4H, m).

【0168】

実施例２６：（Ｓ）−３−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
工程１：４−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
密封管において、４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジン−２−オン（１．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液に、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ¹，Ｎ²−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（０．１４ｍｌ、０．１２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＫ₃ＰＯ₄（５．５８ｇ、２１２．３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．７０ｇの４−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 356.2 (M+1)⁺.

【0169】

工程２：３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．７０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍ、４０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの氷冷撹拌溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕し、０．５５ｇの３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩を得た。m/z = 256.0 (M+1)⁺.

【0170】

工程３：（Ｓ）−３−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から製造し、７４ｍｇの（Ｓ）−３−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.60-2.79 (6H, m), 3.37-3.48 (4H, m), 3.98-4.06 (1H, m), 4.13 (2H, t), 4.27-4.38 (2H, m), 4.56 (2H, t), 6.81-6.92 (4H, m).

【0171】

実施例２７：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
工程１：４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（７．２０ｍｌ、５．２３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで１５分間脱気した。（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ₂を反応混合物に加え、加圧容器で、ＣＯ（１００ｐｓｉ）下、１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．３０ｇの４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸メチルを得た。m/z = 329.2 (M+1)⁺.

【0172】

工程２：４−（４−カルバモイル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
密封管において、ＮＨ₃ガスをＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に２０分間−３０℃で吹き込み、４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸メチル（０．７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、冷却して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．５０ｇの４−（４−カルバモイル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 314.2 (M+1)⁺.

【0173】

工程３：４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
４−（４−カルバモイル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの氷冷撹拌溶液をＲＴまで温め、１６時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をペンタンで粉砕し、０．５５ｇの４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。m/z = 214.1 (M+1)⁺.

【0174】

工程４：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から製造し、８８ｍｇの（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミドを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.54-2.70 (6H, m), 3.37-3.47 (4H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.28-4.42 (2H, m), 6.78-6.90 (4H, m), 7.84 (1H, br s), 8.18 (1H, br s).

【0175】

実施例２８：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
工程１：４−（４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の冷撹拌溶液に、６０％ＮａＨ分散液を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（４０μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、ＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粗化合物を得、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．１４ｇの４−（４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 369.2 (M+1)⁺.

【0176】

工程２：１−メチル−３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を氷冷した１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌに加え、ＲＴまで温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕し、０．１１ｇの１−メチル−３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩を得た。m/z = 269.1 (M+1)⁺.

【0177】

工程３：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、１−メチル−３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から製造し、３４ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.60-2.78 (6H, m), 2.91 (3H, s), 3.41-3.49 (4H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 4.29-4.37 (2H, m), 6.81-6.91 (4H, m).

【0178】

実施例２９：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程１：４−（４−（メチルカルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
メチルアミンガスをＴＨＦ（２５ｍｌ）に２０分間−３０℃で吹き込み、その後、４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間、密封管内で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．６０ｇの４−（４−（メチルカルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 328.2 (M+1)⁺.

【0179】

工程２：Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
４−（４−（メチルカルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を氷冷した１，４−ジオキサン（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌに加え、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕し、０．５４ｇのＮ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。m/z = 228.2 (M+1)⁺.

【0180】

工程３：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．２０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から製造した。遊離塩基を、Ｅｔ₂Ｏ中１Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、３１ｍｇのＮ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.79 (3H, d), 3.22-3.66 (7H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 3.99-4.13 (3H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.91-5.02 (1H, m), 6.82-7.02 (4H, m), 8.70-8.83 (1H, m), 11.50 (1H, br s).

【0181】

実施例３０：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
工程１：４−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾリジン−２−オン（１．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、ＣｕＩ（３．３２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ¹，Ｎ²−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．５４ｍｌ、０．４４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＫ₃ＰＯ₄（５．５５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、０．３０ｇの４−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 355.2 (M+1)⁺.

【0182】

工程２：１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を氷冷した１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌに加え、ＲＴまで温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕し、０．５４ｇの１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩を得た。m/z = 255.1 (M+1)⁺.

【0183】

工程３：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から製造し、１３ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.59-2.79 (6H, m), 3.41-3.51 (4H, m), 3.63 (2H, t), 3.96-4.07 (3H, m), 4.28-4.38 (2H, m), 5.16 (1H, br s), 6.80-6.91 (4H, m).

【0184】

実施例３１：（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
工程１：（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−４−ニトロイソチアゾール
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−１，２−チアゾール（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、０．１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで４５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて０．１７ｇの（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−４−ニトロイソチアゾールを得た。m/z = 377.2 (M+1)⁺.

【0185】

工程２：（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−アミン
実施例３２の工程３に記載したように、ＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）において、（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−４−ニトロイソチアゾール（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ₄Ｃｌ（０．２３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＺｎ細粉（０．２８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）から製造し、０．１５ｇの（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−アミンを得た。m/z = 347.6 (M+1)⁺.

【0186】

工程３：（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を、４−クロロブチリルクロリド（５３μｌ、６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２μｌ、５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、６０％ＮａＨ分散液（５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を中間体が消費されるまで撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１０ｇの（Ｓ）−１−（５−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.10-2.31 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.41-2.78 (8H, m), 3.10-3.31 (4H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 6.80-6.91 (4H, m).

【0187】

実施例３２：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
工程１：４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロチアゾール
４−ブロモ−２−メチルチアゾール（４０．０ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（４００ｍｌ）撹拌溶液に、濃ＨＮＯ₃（１００ｍｌ）をゆっくりと０℃で加え、その後、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２８ｇの４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロチアゾールを得た。m/z = 223.0 (M+1)⁺.

【0188】

工程２：４−（２−メチル−５−ニトロチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロチアゾール（３０．０ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３００ｍｌ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２７．７ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、その後、５０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２１．２ｇの４−（２−メチル−５−ニトロチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 229.1 (M-Boc+1)⁺.

【0189】

工程３：４−（５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の４−（２−メチル−５−ニトロチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ₄Ｃｌ（１．６３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の０℃の混合物をＺｎ細粉（１．９９ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で５分間撹拌し、その後、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床を通してろ過し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、０．６０ｇの４−（５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 299.2 (M+1)⁺.

【0190】

工程４：４−（５−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１．９６ｍｌ、１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１．４４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１１０℃で１８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２０ｇの４−（５−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 409.2 (M+1)⁺.

【0191】

工程５：３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
４−（５−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの０℃の溶液を、ＲＴで２時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣を１：５のペンタン：Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、１２５ｍｇの３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩を得た。m/z = 309.2 (M+1)⁺.

【0192】

工程６：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造し、２９ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩を遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.42 (6H, d), 2.61 (3H, s), 2.75 (2H, s), 3.02-3.23 (3H, m), 3.26-3.39 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, t), 3.74-3.92 (3H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 5.28-5.36 (1H, m), 6.84-6.95 (4H, m), 13.38 (1H, br s).

【0193】

実施例３３：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン
工程１：４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸
４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸メチル（１．２０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、実施例２７の工程１）のＴＨＦ（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．３１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、クエン酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させ、１．００ｇの４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸を得た。m/z = 313.2 (M-1)^-.

【0194】

工程２：４−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸（１．１０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．５１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．８０ｇの４−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 358.2 (M+1)⁺.

【0195】

工程３：４−（４−アセチル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ ＣＨ₃ＭｇＢｒを０℃で加え、反応混合物をＲＴで１時間攪拌させた。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１５ｇの４−（４−アセチル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 313.2 (M+1)⁺.

【0196】

工程４：１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン塩酸塩
４−（４−アセチル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの氷冷撹拌溶液を、ＲＴまで温め、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をペンタンで粉砕し、０．１５ｇの１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン塩酸塩を得た。m/z = 213.1 (M+1)⁺.

【0197】

工程５：（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン塩酸塩
一般手法Ａ１を用い、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、１−（４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から製造し、２３ｍｇの（Ｓ）−１−（４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）エタノン塩酸塩を遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.74 (3H, s), 3.20 (3H, m), 3.34-3.66 (2H, m), 3.74-4.40 (7H, m), 5.37 (1H, br s), 6.83-7.00 (4H, m), 13.65 (1H, br s).

【0198】

実施例３４：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
工程１：４−（４−（ジメチルカルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸メチル（０．７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中３３％ジメチルアミンの溶液を、密封管内で９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３５ｇの４−（４−（ジメチルカルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 342.2 (M+1)⁺.

【0199】

工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
４−（４−（ジメチルカルバモイル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌから、実施例８の工程２に記載されているように製造し、０．２８ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。m/z = 242.2 (M+1)⁺.

【0200】

工程３：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド
一般手法Ａ１を用いて、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から製造し、粗生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣの後、１０ｍｇの（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキサミドを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.59-2.78 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.41-3.54 (4H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 6.80-6.93 (4H, m).

【0201】

実施例３５：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン二塩酸塩
工程１：４−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、２−アミノピリジン（１．０１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．８９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。混合物をアルゴンで３０分間脱気し、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃およびＲｕＰｈｏｓを加えた。反応混合物を密封管内で１００℃で１６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃでセライトパッドを通してろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．７０ｇの４−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 363.2 (M+1)⁺.

【0202】

工程２：４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩
４−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．４０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌから３時間で製造し、０．４０ｇの４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩を得た。m/z = 263.2 (M+1)⁺.

【0203】

工程３：（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン
一般手法Ａ１を用い、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）から製造し、４２ｍｇの（Ｓ）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミンを得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.64-2.90 (6H, m), 3.22-3.34 (4H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.29-4.40 (2H, m), 6.80-6.93 (4H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.51 (1H, br s), 7.69-7.76 (1H, m), 8.22-8.30 (2H, m).

【0204】

実施例３６：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
工程１：３−ブロモイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
３−メルカプトピコリノニトリル（１．２０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の撹拌溶液に、臭素（１．２０ｍｌ、３．７３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その後、反応混合物をＲＴまで１時間かけて温め、次いで６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３０ｇの３−ブロモイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。m/z = 215.0 (M+1)⁺.

【0205】

工程２：４−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−ブロモイソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２ｍｌ）撹拌溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ₃溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．１５ｇの４−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 321.1 (M+1)⁺.

【0206】

工程３：３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
４−（イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）氷冷撹拌溶液に、ジオキサン（８ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１：１のＥｔ₂Ｏ／ペンタンで粉砕し、０．４２ｇの３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩を得た。m/z = 221.1 (M+1)⁺.

【0207】

工程４：（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
一般手法Ａ１を用い、ＡＣＮ（２ｍｌ）において、３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）から製造し、４５ｍｇの（Ｓ）−３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩を遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.99-3.27 (3H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 3.47-3.63 (1H, m), 3.88-4.14 (3H, m), 4.14-4.23 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 5.04-5.32 (2H, m), 5.37 (1H, br s), 6.84-6.93 (4H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.63-8.68 (1H, m), 13.62 (1H. br s).

【0208】

実施例３７：（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩
工程１：４−（４−（（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
マイクロ波反応器における、４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、２−（ベンジルオキシ）−ピリジン−３−アミン（０．７２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、次いでＮａＯｔＢｕ（０．６３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、その後、混合物をＡｒで３０分間脱気した。その後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をマイクロ波照射のもと、２時間８０℃で加熱した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３２ｇの４−（４−（（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。m/z = 469.2 (M+1)⁺.

【0209】

工程２：Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミントリフルオロ酢酸
４−（４−（（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．７０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をペンタンで粉砕し、０．６０ｇのＮ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミントリフルオロ酢酸を得た。m/z = 369.2 (M+1)⁺.

【0210】

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩
一般手法Ａ１を用い、ＡＣＮ（２ｍｌ）中、Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミントリフルオロ酢酸（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から製造し、６１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン塩酸塩を遊離塩基のＨＣｌ塩への変換後に得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.05-4.09 (10H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.25-5.44 (1H, br s), 6.32 (1H, t), 6.86-6.94 (4H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 8.17 (1H, s), 8.26-8.33 (1H, m), 13.75 (1H, br s).

【0211】

実施例３８：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
工程１：３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２−ヒドラジノピリジン（２．０ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１６ｍＬ）をフラスコに入れた。混合物を０℃まで冷却し、３−アミノクロトノニトリル（１．５０５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．１ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を５Ｍ ＮａＯＨを用いて塩基性とした。固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を３０℃の真空オーブンで乾燥し、２．９２ｇの３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを黄味がかった固体として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 175.4.

【0212】

工程２：１−ベンジル−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を窒素下でフラスコに入れた。混合物を冷水浴で冷却し、鉱物油中６０％ＮａＨ（０．４５９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＲＴまで温めた。反応を５０℃まで２時間加熱し、次いで、６０℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより０〜３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、０．４０７ｇの１−ベンジル−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 334.6.

【0213】

工程３：１−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−ベンジル−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．４７２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を窒素下でフラスコに入れた。混合物を冷水浴で冷却し、濃ＨＣｌ（０．３４９ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。空気を窒素流で除去し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ギ酸（０．５３４ｍｌ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで窒素雰囲気下で１時間加熱し、その後、７０℃まで２時間加熱した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のもう１つのバッチと、その後にギ酸アンモニウム（０．８９３ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を７０℃で窒素雰囲気下３時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、その後、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を５０％ＮａＯＨを加えてｐＨが１０〜１１になるまで塩基性とし、その後、水（１０ｍＬ）を加え、形成した固体を再溶解した。混合物を１時間撹拌し、溶媒のほとんどを蒸発させた。残りの水相を２０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾燥させて、０．２６６ｇの１−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを固体として得た。生成物をそのまま次工程に使用した。LC-MS (ES+) [M+1]: 244.5.

【0214】

工程４：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．２５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２５９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１６３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をフラスコに入れた。混合物を１１０〜１２０℃に２時間加熱した。反応をＲＴまで冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．５％ＨＣＯ₂Ｈ溶液を用いて精製し、その後１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ₄ＯＨ溶液を用いて別の精製（Ｃ１８）を行い、０．１９４ｇの（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.29 (3H, s), 2.56-2.66 (3H, m), 2.66-2.79 (3H, m), 2.91-3.05 (4H, m), 4.00 (1H , dd), 4.23-4.36 (2H, m), 5.70 (1H, s), 6.77-6.93 (4H, m), 7.17 (1H, ddd), 7.76 (1H, ddd), 7.85 (1H, dt), 8.54 (1H, ddd).

【0215】

実施例３９：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
工程１：１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２−ヒドラジニル−６−メトキシピリジン（１．１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、Biorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2316-2319に従って製造）、３−アミノクロトノニトリル（０．６４９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）をフラスコに入れた。これにＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応を３時間加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、ほぼ乾燥するまで蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させて、１．５２５ｇの１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを固体として得た。生成物を次工程にそのまま用いた。LC-MS (ES+) [M+1]: 205.5.

【0216】

工程２：１−ベンジル−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４８６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（０．８８４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を窒素下でフラスコに入れた。混合物を冷水浴で冷却し、鉱物油中６０％ＮａＨ（０．３８１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＲＴまで温めた。反応を６０℃で２時間加熱し、その後、８０℃で１．５時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、その後、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．３８０ｇの１−ベンジル−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 364.1.

【0217】

工程３：１−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−ベンジル−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．３７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．６４２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．３８４ｍｌ、１０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）を窒素下でフラスコに入れた。ここに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃に窒素雰囲気下で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、窒素を吹き付け、セライトを通してろ過し、その後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させて０．２７０ｇの１−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを黄色油状物として得た。生成物はそのまま次工程に用いた。LC-MS (ES+) [M+1]: 274.4.

【0218】

工程４：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．２４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．２５９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１４２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をフラスコに入れた。反応を１１０〜１２０℃まで３時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ相を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で再抽出し、有機相を捨てた。水相をＮａ₂ＣＯ₃で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ₄ＯＨ溶液を用いる逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製し、０．２３４ｇの（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.28 (3H, s), 2.51-2.77 (6H, m), 2.93-3.07 (4H, m), 3.94-4.06 (4H, m), 4.23-4.36 (2H, m), 5.67 (1H, s), 6.65 (1H, d), 6.77-6.93 (4H, m), 7.28 (1H, d), 7.64 (1H, t).

【0219】

実施例４０：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
工程１：２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸塩
６−クロロ−２−ピコリン（１．７１ｍｌ、１５．６８ｍｍｏｌ）および水素化ヒドラジン（９．７６ｍｌ、１５７ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に入れた。混合物を１６０℃まで３時間加熱した。反応をＲＴまで冷却し、その後、氷浴で冷却した。白色結晶をろ過し、高真空で乾燥し、１．０５ｇの２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン塩酸塩を白色結晶として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 124.2.

【0220】

工程２：３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
２−ヒドラジニル−６−メチルピリジン・ＨＣｌ（０．８５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトノニトリル（０．４３７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）をフラスコに入れた。ここにＡｃＯＨ（０．６１ｍＬ）を加え、反応を５．５時間加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、ある程度の溶媒を蒸発させ、その後、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を５Ｍ ＮａＯＨの添加により塩基性として、しばらくの間混合した。固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を３０℃の真空オーブンで乾燥し、０．９０ｇの３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを茶色がかった固体として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 189.3.

【0221】

工程３：１−ベンジル−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８７５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（１．６１９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）を窒素下でフラスコに入れた。反応を冷水浴で冷却し、鉱物油中６０％ＮａＨ（０．７４４ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温まで温めた。反応を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで温め、その後、水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて精製し、０．７９５ｇの１−ベンジル−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+1]: 348.6.

【0222】

工程４：１−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−ベンジル−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．６８５ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．２４３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．７４ｍｌ、１９．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を窒素下でフラスコに入れた。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃まで窒素雰囲気下、１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、窒素を吹き込み、セライトを通してろ過し、その後ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させて、０．５２４ｇの１−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを黄色油状物として得た。生成物はそのまま次工程に用いた。LC-MS (ES+) [M+1]: 258.5.

【0223】

工程５：（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン
１−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン（０．５１４ｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（０．５０３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．３１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）をフラスコに入れた。反応を１１０〜１２０℃まで４時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ相を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で再抽出し、有機相を廃棄した。水相をＮａ₂ＣＯ₃で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により、１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ₄ＯＨ溶液を用いて精製し、０．２３４ｇの（Ｓ）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−４−（３−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンを半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.28 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.57-2.77 (6H, m), 2.93-3.03 (4H, m), 4.00 (1H, dd), 4.25-4.34 (2H, m), 5.29 (1H, s), 5.68 (1H, s), 6.78-6.91 (4H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m).

【0224】

実験１：インビトロにおけるアルファ２Ａおよびアルファ２Ｃアンタゴニスト活性の測定
ヒトアルファ２Ａまたはアルファ２Ｃ受容体で安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ツルク大学、フィンランド）を、発現ベクターｐＣＥＰ−Ｇα１６（モレキュラーデバイシズ、米国）で同時トランスフェクトし、この実験に使用した。細胞を３７℃、５％ＣＯ₂／９５％空気雰囲気下で維持した。細胞を、１０％ＦＣＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５００μｇ／ｍｌゲネチシンおよび２４０μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補足したＨＡＭ Ｆ−１２培地中で培養した。細胞を、０．２５％トリプシンおよび１ｍＭ ＥＤＴＡで２週間継代培養した。継代率は、１：５〜１：２０であった。増殖培地を２または３日ごとに交換した。すべての細胞培養試薬はギブコ社から入手した。実験の前日に、細胞を黒−壁で透明な底の３８４−ウェルプレートに、１０，０００細胞／ウェルの密度で静置した。

【0225】

増殖培地を除去し、細胞を試験化合物およびＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイ試薬（モレキュラーデバイシズ、カリフォルニア州、米国）と共に暗条件下、３７℃で２時間インキュベートした。試験化合物（細胞における濃度、１００ｐＭ〜１０μＭ）を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭ プロベネシドからなるＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒ（１．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）に溶解した。浸透圧をＯｓｍｏｓｔａｔ（登録商標）ＯＭ−６０２０オスモメーター（ＤＩＣ京都第一化学（株）、日本）で３２２ミリオスモルに調整した。細胞内カルシウムの変化をＦＬＩＰＲテトラハイスループットセルラースクリーニングシステム（モレキュラーデバイシズ、カリフォルニア州、米国）を用いてモニターし、ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ バージョン４．０ソフトウェアを用いて表示した。すべての実験は３７℃で行った。アゴニズム測定に対して、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ−Ｒｉｎｇｅｒに溶解した試験化合物をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａにより１５秒時点で適用した。アンタゴニズムを決定するために、細胞を、１００ｎＭ アドレナリンまたはノルアドレナリンのいずれかで刺激し、試験化合物をＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイ試薬での実験の２時間前に細胞に加えた。所定の試験化合物に対するＩＣ₅₀値は、０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲の用量−応答曲線から決定した。典型的には、各濃度および６つの異なる用量レベルで四重に行った。例えば、結果を得るプレートの数が３つであった場合、したがって、７２（４×６×３）ウェルを用量−応答関係を構築するために測定した。試料を４８５ｎｍで励起し、発光を５２５ｎｍで５１５ｎｍのカットオフフィルターを用いて測定した。各ウェルに対して最大値から差し引かれた最小蛍光値を計算に使用した。ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ バージョン４．０ソフトウェアは、結果を分析するために使用された。アンタゴニスト用量−応答結果のフィッティングは、ｆｒｅｅ Ｈｉｌｌ等式で行われ、ＩＣ₅₀値は、モデル２００：ｙ＝（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、（式中、Ａは曲線最大値、Ｂは曲線最小値およびＣはＥＣ５０値と同じである）を用いＩＤＢＳ ＸＥでフィッティングした。Ｄは傾き因子（Ｈｉｌｌ）である。Ｋｂは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式 Ｋｂ＝Ａ／（（Ｂ／Ｃ）＋１）、（式中、ＡはアンタゴニストのＩＣ₅₀、Ｂはアゴニストの濃度、ＣはアゴニストのＥＣ₅₀である）により算出した。結果を表１に示す。

【0226】

【表1】

【0227】

式Ｉの化合物のインビボでの効果は、国際公開第０３／０８２８６６号に記載されたように薬理試験により証明することができる。

【0228】

式Ｉの化合物は、アルファ２Ｃアンタゴニスト活性を示す。本開示は、したがって、医薬として使用するための化合物を提供する。アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療における使用のための化合物もまた提供される。さらに、アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療方法が提供される。その方法においては、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量が、そのような治療を必要とするヒトなどの哺乳類に投与される。アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供される。

【0229】

本発明の一実施態様において、上記アルファ２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘されている障害、状態または疾患としては、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、トゥレットシンドローム、眼瞼けいれんまたは他の限局性筋失調症、精神病を伴う側頭葉てんかん、薬物誘導性精神病、ハンチントン病、性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患、パニック障害、アルツハイマー病または軽度認知障害；例えば、ストレスにより伝播される精神疾患、パーキンソン病、鬱病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害、強迫性障害またはアルツハイマー病；ストレスにより伝播される精神疾患、鬱病または統合失調症などが挙げられる。

【0230】

薬物誘導性精神病の代表的な例としては、特に限定されるものではないが、ドーパミン作動薬の慢性使用に起因する精神病が挙げられる。

【0231】

性ホルモンのレベルの変動に起因する疾患の代表的な例としては、特に限定されるものではないが、月経前症候群やホットフラッシュなどが挙げられる。

【0232】

本開示の化合物は、例えば、経腸的、局所的または非経口的に投与することができ、当該投与に有用であり、当該分野で公知の薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤と一緒に、式（Ｉ）の少なくとも１つの活性化合物を薬学的に許容され得かつ有効な量で含有するあらゆる医薬製剤を用いて投与できる。このような医薬製剤の製造は、当該分野で公知である。

【0233】

その治療を必要とする対象に投与されるべき治療用量は、投与される化合物、治療される対象の種、年齢および性別、治療される特定の症状、ならびに投与経路や投与方法により変わるが、当業者により容易に決定される。したがって、成体哺乳類に対して、経口投与の典型的な投薬量は、１日当たり、１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の典型的な投薬量は、１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。

【0234】

本開示の化合物は、そのまま、または１つもしくはそれ以上のほかの有効成分と併用して、および／または薬学的に適切な賦形剤を併用して、対象に投与され、各有効成分がそれ自身の組成物に、またはいくつかもしくはすべての有効成分が単一組成物に混合される。適切な医薬賦形剤には、慣例的に使用される賦形剤や処方助剤が挙げられ、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色料および／または防腐剤が含まれる。

【0235】

本開示の化合物は、一般的に既知の医薬製造法を用いて剤形に製剤化される。剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などが挙げられる。投与経路やガレン的形式により、製剤中の有効成分の量は、典型的には、０．０１重量％と１００重量％との間で変えることができる。

【0236】

当業者は、本発明の概念から逸脱することなく、本明細書に記載されている実施態様を改変することができることを理解するであろう。また、当業者は、本開示が、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、本開示の範囲内である実施態様の改変をも包含することを理解するであろう。