特許 6806931 ピリミジン化合物、及びそれを含む癌の予防用または治療用の薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6806931

(24)【登録日】2020年12月8日

(45)【発行日】2021年1月6日

(54)【発明の名称】ピリミジン化合物、及びそれを含む癌の予防用または治療用の薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/14 20060101AFI20201221BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201221BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/14

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   A61K31/506

【請求項の数】9

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2019-566602(P2019-566602)

(86)(22)【出願日】2019年2月13日

(65)【公表番号】特表2020-527128(P2020-527128A)

(43)【公表日】2020年9月3日

(86)【国際出願番号】KR2019001737

(87)【国際公開番号】WO2020022600

(87)【国際公開日】20200130

【審査請求日】2020年1月8日

(31)【優先権主張番号】10-2018-0086768

(32)【優先日】2018年7月25日

(33)【優先権主張国】KR

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】516132149

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】ベ、イン ファン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ジ スク

(72)【発明者】

【氏名】チェ、ジェ ユル

(72)【発明者】

【氏名】カン、ソク ジョン

(72)【発明者】

【氏名】アン、ヨン ギル

(72)【発明者】

【氏名】ス、キ ヒュン

【審査官】 池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１８３９７５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５１００５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５００８０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第６６０８５６５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２０１７−５１０６５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５３３５５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２６８２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／１５５３００（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１４の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物：

【化1】

前記化学式１４で、
Ｅ^ａは、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシであり、
Ｅ^ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
Ｅ^ｃとＥ^ｄは、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｘ’は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、１〜２の整数であり、
それぞれのＱは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、
Ｚ’は、化学式１５に示された一価作用基であり、

【化2】

このとき、前記化学式１５で、ｎは、１〜２の整数であり、
それぞれのＡは、互いに独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びヒドロキシＣ_１−４アルキルのうちから選択する作用基であり、ここで、少なくとも１個のＡはＣ_１−４アルキルであり、
Ｌは、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_１−４アルキルである。

【請求項2】

Ｅ^ｂがハロゲンであり、ｎが２であり、Ａがメチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｚ’が３，５−ジメチルピペラジン−１−イルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｅ^ｂは、塩素またはフルオロであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

下記化合物で構成された群のうちから選択される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物：
１）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
２）５−クロロ−４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
３）２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
４）２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
５）２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
６）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
７）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
８）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
９）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３−エチル−５−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１０）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１１）Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１２）Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１３）Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン
１４）Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１５）Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
１６）（３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール
１７）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
１８）３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
１９）３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチルインドリン−２−オン
２０）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
２１）５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−オール
２２）３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−７−オール
２３）２−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シクロプロピル−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール
２４）４−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール
２５）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３，３，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
２６）（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−６−メチルピペラジン−２−イル）メタノール
２７）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
２８）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
２９）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
３０）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
３１）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−オール
３２）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−５−（（４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−オール。

【請求項6】

請求項１〜請求項５のうちいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むがんの予防用または治療用の薬学的組成物。

【請求項7】

前記がんは、白血病であることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病または慢性骨髄白血病であることを特徴とする請求項７に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

請求項１〜請求項５のうちいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むＦＬＴ３キナーゼ活性阻害によるがん治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規のピリミジン化合物、その製造方法、及びその医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

キナーゼ（kinase）は、高エネルギー分子、特に、ＡＴＰのリン酸基を基質に移す反応を媒介する。キナーゼは、リン酸無水結合を安定化させ、基質とリン酸基とを特定位置に位置定めし、反応速度を速める役割を担当する。負電荷を帯びたリン酸基と相互作用して示される転移状態は、ほとんどの場合、正電荷を帯びた周辺のアミノ酸を介して、静電気的に安定化され、一部キナーゼは、金属補助因子を利用し、リン酸基と配位結合したりする。

【0003】

キナーゼは、基質と特性とにより、タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、炭水化物キナーゼのような多様なグループにも分けられる。タンパク質、脂質または炭水化物は、リン酸化状態により、活性、反応性、他分子と結合することができる能力などが変化する。キナーゼは、細胞内信号伝逹（signal transduction）に広範囲な影響を及ぼし、細胞内部の複雑な生体メカニズムを調節する。ある分子は、リン酸化を介して、活性が強化されたり阻害されたりし、他分子と相互作用する能力が調節される。多くのキナーゼが、環境条件や信号によって反応するために、細胞は、キナーゼを介して、状況により、細胞内分子を統制することができる。従って、キナーゼは、細胞の成長、分化、増殖、生存、物質代謝、信号伝逹、細胞輸送、分泌、及びその他数多くの細胞反応経路に非常に重要な役割を担当する。

【0004】

キナーゼは、バクテリアから、かび、昆虫、哺乳類に至るまで多様な種で発見され、ヒトには、５００個以上のキナーゼが現在まで発見さている。

【0005】

タンパク質キナーゼ（protein kinase）は、タンパク質の活性を上昇させたり減少させたりし、安定化したり、分解の標識になったりして、特定の細胞区画に位置させたりもし、他のタンパク質との相互作用を開始したり撹乱させたりすることができる。タンパク質キナーゼは、全体キナーゼのほとんどを占めると知られており、重要な研究対象になってきた。タンパク質キナーゼは、リン酸分解酵素と共に、細胞信号伝逹だけではなく、タンパク質及び酵素の調節役割を担当するが、細胞タンパク質は、数多くの共有結合の対象であるが、リン酸化反応のように、可逆的な共有結合が多くないために、タンパク質のリン酸化が調節的機能を有するとも説明される。タンパク質キナーゼは、折々多数の基質を有し、ときには、特定タンパク質が、１以上のキナーゼに、基質として作用したりもする。そのような理由で、タンパク質キナーゼは、自体の活性を調節する因子を使用して命名する。例えば、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、カルモジュリンの調節を受ける。ときには、キナーゼは、下部グループに分けられたりもする。例えば、第１型及び第２型の環状ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼは、同一酵素小単位に構成されるが、他の調節小単位が環状ＡＭＰに結合して調節される。

【0006】

タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニンの残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子信号伝達に重要な役割を担当し（Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993）、癌細胞においては、特定キナーゼの非正常的な発現、または突然変異が頻繁であると報告されている。

【0007】

一般的に、外部の刺激を細胞が認知する方法のうち一つとして、細胞膜にある受容体であるチロシンキナーゼを介した認知が知られている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ：receptor tyrosine kinase）は、細胞外に露出された細胞外部分、細胞内細胞質に露出された細胞内部分、及びその中間に位置する原形質膜を通過する膜通過部分から構成されている。受容体の細胞外部分は、特定リガンドが結合する部分であり、細胞内部分は、リガンドによって活性化された受容体の活性信号を細胞内に伝達する機能を遂行する。該受容体チロシンキナーゼは、細胞内に露出されたＣ末端部位に、チロシンキナーゼ活性を有するドメインが存在し、細胞外部分に、特定リガンドが付着すれば受容体タンパク質の細胞質部分に露出されたＣ末端のチロシンキナーゼドメインのキナーゼ酵素が活性化され、二重体上において、互いのＣ末端にあるチロシンをリン酸化させる。そのようなチロシンのリン酸化過程は、細胞外の刺激に対する信号を細胞内に伝達する最も重要な過程になる。そのようなメカニズムを有し、細胞外刺激を細胞内に伝達するチロシンキナーゼ活性を有する受容体は、多く知られている。代表的な例として、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ、ＳＹＫなどを挙げることができる。

【0008】

それらのうち、受容体チロシンキナーゼであるＦＭＳ類似チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３：Ｆｍｓ−like tyrosine kinase ３）は、造血芽細胞により、一般的に造血前駆細胞で発現され、一般的な幹細胞の発現、及び免疫システムにおいて、重要な役割を担当する。ＦＬＴ３の非正常的な過発現及び突然変異は、折々白血病患者で観測される。特に、ＦＬＴ３のＤ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｙ及びＩＴＤ（internal tandem duplication）のような多様な突然変異が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ：acute myelogenous leukemia）で観測される。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄内及び末梢血液内の芽細胞の非正常的な増殖及び分化を特徴とする単一性造血幹細胞疾患である。ＦＬＴ３は、最近になり、ＡＭＬの治療的観点において、最も主なターゲットのうち一つとされている。

【0009】

成人ＡＭＬにおいて、ＲＡＳ遺伝子突然変異及びｐ５３遺伝子突然変異が、成人ＡＭＬのおよそ２０％及びおよそ５％と報告されるのに比べ、ＦＬＴ３遺伝子突然変異は、成人ＡＭＬのおよそ３０％において発見されている。ＡＭＬにおいて最も代表的な問題点は、好ましくない予後を引き起こすＦＬＴ３の突然変異が活性化されるということである。ＦＬＴ３突然変異は、大きく二種に分類される。一つは、膜近接（juxtamembrane）領域内の内部順次重複（ＩＴＤ：internal tandem duplications）であり、他の一つは、チロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ：tyrosine kinase domain）内の点突然変異（point mutation）である。初期ＡＭＬ患者の約２３％において最も多く発見される突然変異であるＦＬＴ３−ＩＴＤが活性化されている。ＩＴＤ突然変異がある患者は、好ましくない予後を示し、高い再発率を示す。また、他の主要ＦＬＴ３突然変異は、ＦＬＴ３ ＴＫＤ突然変異であり、初期ＡＭＬケースの約７％がこれに該当する。多様なアミノ酸によって代替されるアスパラギン酸塩８３５（Ｄ８３５）の残基での点突然変異は、ＩＴＤ突然変異ほどははなはだしくないが、最も一般的に起こる突然変異のうち一つである。また、ＡＭＬにおいて、ＦＬＴ３の他の主要活性化方法は、野生型（wild type）ＦＬＴ３タンパク質の過発現である。

【0010】

そのように、ＦＬＴ３において、ＩＴＤ（internal tandem duplication）突然変異の活性化は、急性骨髄性白血病患者の約２０％で検出され、それは、予後不良と関連性がある。研究を介して、ＦＬＴ３−ＩＴＤが悪性発病の原因になる役割を行う駆動病態（driver lesion）であり、ヒトＡＭＬにおいて、有効な治療学的ターゲットでもあるとで確認された（非特許文献１）。ＦＬＴ３遺伝子の突然変異は、ＡＭＬで頻繁に示される現象であり、一般的に、膜近接（juxtamembrane）ドメインコーディング領域のＩＴＤ（internal tandem duplication）またはチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）の点突然変異を伴う。ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異とＦＬＴ３−ＴＫＤ突然変異は、いずれも構成要素の二量体化と、ＦＬＴ３受容体の活性化とにより、リガンド非依存的な増殖を引き起こす。ＦＬＴ３−ＩＴＤの野生型対立遺伝子対比での、高い突然変異の比率は、成人と子供とのいずれにも、非常に不良な予後と関連している（非特許文献２）。他の類型の白血病、例えば、慢性骨髄単核球性白血病（ＣＭＭＬ：chronic myelomonocytic leukemia）も、ＦＬＴ３の活性化突然変異を保有することができる。従って、活性化突然変異を有するＦＬＴ３は、多くの癌類型に対する重要な標的である（非特許文献３及び非特許文献４）。

【0011】

血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ：vascular endothelial growth factor receptor）は、新生血管形成（angiogenesis）過程の調節に関与すると知られているキナーゼである。特に、正常組職に比べ、固形腫瘍においては、さらに多くの栄養分と酸素とを必要とするために、正常状態に比べ、不足した血液供給が非常に重要であり、ＶＥＧＦＲの過発現または過活性化は、新生血管形成を誘導し、腫瘍細胞の成長と増殖とに必要な血管形成に非常に重要な作用を行う（非特許文献５）。従って、新生血管形成抑制を介して、腫瘍を治療するための多様な臨床的研究がなされており、多くの有望な結果が導き出された。また、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、血液癌において重要な役割を行い、各種悪性固形腫瘍で過発現されるが、それは、悪性腫瘍の疾病進行と高い相互関連性を有すると知られている。ＶＥＧＦＲは、亜型（subtype）は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３によって構成されており、特に、それらのうちＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）は、代表的なＶＥＧＦＲ発現を有する腫瘍疾患の代表的なターゲットである。ＶＥＧＦＲ−２の過発現などによって引き起こされる代表的な疾患としては、肺癌腫、乳房癌腫、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin’s lymphoma）、卵巣癌腫、膵臓癌などがある。ＶＥＧＦＲのリガンドであるＶＥＧＦは、その新生血管形成活性以外にも、腫瘍細胞において、直接的な生存促進（pro-survival）効果により、腫瘍成長を促進する（非特許文献６）。

【0012】

血液細胞に主に発現されている脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ：spleen tyrosine kinase：ＳＹＫ）は、Ｂ細胞受容体（Ｂ−cell receptor）及びマスト細胞のような他の免疫受容体の信号伝達経路において、重要な役割を行う。脾臓チロシンキナーゼは、また神経細胞及び血管内皮細胞のような非造血細胞においても発現される。最近の研究では、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＴＧＢ１を含む多様な細胞刺激の酸化化において、重要な役割を行うということが証明された。ＳＹＫは、多様な血液学的悪性腫瘍、自家免疫疾患、その他炎症反応において、潜在的に望ましいターゲットと知られている（非特許文献７及び非特許文献８）

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Catherine et al., Nature, 2012, 485: 260-263

【非特許文献2】Ａ ＳMoore et al., Leukemia, 2012, 26: 1462-1470

【非特許文献3】Cancer Cell, (2007), 12: 367-380

【非特許文献4】Current Pharmaceutical Design (2005), 11: 3449-3457

【非特許文献5】Kliche, Ｓ. et al., Ｊ., Life, 52, (2002), 61

【非特許文献6】Simons, Ｍ. et al., Nature Reviews Drug Discovery,17, (2016), 611

【非特許文献7】Liu et al., Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:145

【非特許文献8】Yamada Ｔ et al., Ｊ. Immunol., (2001) 167, 283-288

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明の一様相は、キナーゼ阻害活性がある新規のピリミジン化合物を提供することである。

【0015】

本発明の他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の製造方法を提供することである。

【0016】

本発明のさらに他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の医薬用途を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明の一様相は、下記化学式１の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物を提供する：

【0018】

【化1】

【0019】

前記化学式１で、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたは−ＮＲ_ａＲ_ｂであり、
ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたはＣ_２−４アルキニルであり、
それぞれのＲ^４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｌ−Ｒ_ｃ−、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−ＣＯ_２Ｒ_ｅまたは−ＣＯ−ＮＲ_ｄＲ_ｅであり、
ここで、Ｒ_ｃは、Ｃ_１−４アルキルまたは−ＮＲ_ｄＲ_ｅであり、
Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｋは、０〜４の整数であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^７は、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−９ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはハロＣ_１−４アルキルで置換されるか、もしくは置換されず、
Ｘは、ＨまたはＯＨであり、
ＸがＯＨである場合、化学式１の化合物は、下記化学式２のような互変異性体構造を含み、

【0020】

【化2】

【0021】

化学式２で、Ｒ^３、Ｒ^４及びｋの定義は、化学式１と同じであり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^８−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ここで、Ｒ^８は、水素またはＣ_１−４アルキルであり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｚは、下記化学式３の構造であり、

【0022】

【化3】

【0023】

前記化学式３で、

【0024】

【化4】

【0025】

は、Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはＣ_２−１１ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^９は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−９ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキルカルボニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＲ^１２、−ＣＯＯＲ^１２、または−ＳＯ_２Ｒ^１３であり、
ｑは、０〜５の整数であり、
ただし、

【0026】

【化5】

【0027】

がピペラジンまたはピペリジンである場合、ｑは、０ではなく、
ここで、２以上のＲ９は、互いに連結されるか、あるいは

【0028】

【化6】

【0029】

と融合され、７員〜１２員のビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたはＣ_２−４アルキニルであり、
Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはＣ_２−９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１３は、ヒドロキシ、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＮＲ_ｆＲ_ｇであり、
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。

【0030】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を製造する方法を提供する。

【0031】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学的組成物を提供する。

【0032】

本発明の他の一様相は、前記本発明の一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むＦＬＴ３媒介疾患の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。

【0033】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むＦＬＴ３キナーゼ活性阻害用薬学的組成物を提供する。

【0034】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用し、必要な個体のＦＬＴ３活性を低下させる方法を提供する。

【0035】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用したＦＬＴ３媒介疾患の治療方法を提供する。

【発明の効果】

【0036】

本発明の一様相による化合物は、ＦＬＴ３抑制活性にすぐれるので、癌、例えば、白血病などの非正常的ＦＬＴ３活性による細胞増殖疾患の予防または治療に効果的に使用されるのである。

【発明を実施するための形態】

【0037】

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

【0038】

本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示されていなくても、「およそ」の意味を含むものであると見なす。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。

【0039】

本発明の一様相は、化学式１の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物を提供する。

【0040】

本明細書において、Ｒ_１〜Ｒ^１７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｌ、またはＥ^ａ〜Ｅ^ｄとして列挙された残基は、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。

【0041】

用語「ハロゲン」は、取り立てての言及がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、例えば、フッ素または塩素でもあるが、それらに制限されるものではない。

【0042】

用語「アルキル」は、飽和された一価炭化水素ラジカルを指す。本発明に使用された用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を含む一価炭化水素ラジカルを指すが、このとき、それぞれの二重結合は、Ｅ−またはＺ−の立体配置形態を有することができる。本発明に使用された用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を含む一価炭化水素ラジカルを指す。そのようなアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直線型、すなわち、直鎖型や側鎖型でもある。それぞれの定義により、アルキル基内において、炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個または６個、あるいは１個、２個、３個または４個でもある。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルとイソプロピルとを含むプロピル、ｎ−ブチル・ｓｅｃ−ブチル・イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル・１−メチルブチル・イソペンチル・ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル・３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合それぞれは、任意の位置に存在することができる。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（＝アリル）、ブト−２−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブト−２−エニル、ヘキス−３−エニル、ヘキス−４−エニル、プロプ−２−イニル（＝プロパギル）、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ヘキス−４−イニルまたはヘキス−５−イニルである。それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように、所望目的に適してさえいるのであるならば、置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置でも置換される。

【0043】

本明細書において用語「シクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、置換もしくは非置換の環状アルキルを意味し、単環または多環、例えば、モノ−またはビーシクロ脂肪族族を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマント−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、またはそれらの可能な全ての異性体を、制限なしに含んでもよい。

【0044】

本明細書において用語「ビシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、２つの環をなす飽和炭素環であり、両環が２個の隣接する原子を環の一部として共有する融合炭素環（fused carbocycle）と互いに隣接していない２個の原子を、環の一部として共有する架橋炭素環（bridged carbocycle）を含む。例えば、７員〜１２員のビシクロアルキルは、全て２つの環を含み、この２つの環をなす原子数が７〜１２である融合された炭素環や架橋炭素環を示す。

【0045】

本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上、具体的には、１個〜４個のヘテロ原子を含む単環または二環以上の、置換もしくは非置換の環状アルキルを示す。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル−１−オキシド、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。

【0046】

本明細書において用語「ヘテロビシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上のヘテロ原子を含むビシクロアルキルを言い、融合されたヘテロビシクロアルキル（fused hetero bicycloalkyl）と架橋ヘテロビシクロアルキル（bridged hetero bicycloalkyl）とを含む。本明細書において用語「架橋」は、分子内の２つの異なる部分を連結している原子価結合（valence bond）、１つの原子、または原子（複数）の分枝のない鎖を示す。また、架橋を介して結合されている１対の３級以上の炭素原子を「橋頭堡（bridge heads）」と言う。言い換えれば、２個以上の環の一部分として同時に参与している炭素原子を橋頭堡と言い、そのような橋頭堡に連結された結合を架橋と言う。本明細書において用語「架橋化合物」は、２個以上の環が１対以上の炭素原子を共有している化合物を言う。

【0047】

融合されたヘテロビシクロアルキルの例としては、インドール、キノリンまたはチアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン、キノリンなどを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。架橋ヘテロビシクロアルキルの例としては、７員〜１２員のヘテロビシクロアルキル、例えば、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはジアザビシクロ［３．２．１］オクタンなどを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。

【0048】

本明細書において用語「スピロ」は、取り立てての言及がなければ、１個の原子を共有する２個の環を指し、２個の環が架橋で連結されていない場合を言う。本明細書において用語「スピロシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、２つの環をなす飽和炭素環として、両環が１つの炭素原子のみを環の一部として共有する炭素環を示す。スピロシクロアルキルの例としては、７員〜１２員のスピロシクロアルキル、例えば、ジアザスピロ［２．５］オクタンなどを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。本明細書において用語「ヘテロスピロシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上のヘテロ原子を含むスピロシクロアルキルを言う。本明細書において用語「スピロ連結」は、取り立てての言及がなければ、１個の原子を共有する連結基を言う。

【0049】

本明細書において用語「アリール」は、取り立てての言及がなければ、置換もしくは非置換の芳香族基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。

【0050】

本明細書において用語「ヘテロアリール」は、取り立てての言及がなければ、Ｏ、Ｎ及びＳのうちから選択された１個以上、例えば、１個〜４個のヘテロ原子を含む単環または二環以上の芳香族基を意味する。単環ヘテロアリールの例としては、チアゾゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。二環ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。

【0051】

本明細書において用語「アルキレン架橋」は、取り立てての言及がなければ、同一環構造の２個の異なる炭素を連結し、炭素及び水素でも構成され、不飽和ではなく、例えば、３個〜６個の炭素原子を有する直鎖型または分枝型の二価炭化水素架橋、例えば、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを言う。アルキレン架橋は、環構造内において、ある２個の炭素を連結することができる。また、前記アルキレン架橋において、ある１以上のメチレンは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｎ（Ｒ’）−からなる群のうちから選択された１種以上でも置換され、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはアリールでもある。本明細書において用語「〜」を利用して表示された数値範囲は、用語「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を言う。

【0052】

本発明の一様相による前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−４アルコキシまたはヒドロキシである化合物でもある。

【0053】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシである化合物でもある。

【0054】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはハロＣ_１−４アルキルである化合物でもある。

【0055】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルキルである化合物でもある。他の一具体例において、Ｒ^３が水素である化合物でもある。

【0056】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたはＣ_２−４アルキニルである化合物でもある。他の一具体例において、Ｒ^４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルである化合物でもある。

【0057】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＣ_１−４アルキルである化合物でもある。他の一具体例において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである化合物でもある。

【0058】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ^７は、Ｃ_３−７シクロアルキルである化合物でもある。他の一具体例において、Ｒ^７は、シクロプロピルである化合物でもある。

【0059】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数である化合物でもある。他の一具体例において、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、ここで、ｍは、１〜２の整数である化合物でもある。

【0060】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｚは、下記化学式３の構造である化合物でもある。

【0061】

【化7】

【0062】

前記化学式３の一具体例において、

【0063】

【化8】

【0064】

は、Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはＣ_２−１１ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^９は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−９ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキルカルボニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＲ^１２、−ＣＯＯＲ^１２または−ＳＯ_２Ｒ^１３であり、
ｑは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、
ただし、

【0065】

【化9】

【0066】

がピペラジンまたはピペリジンである場合、ｑは、０ではなく、
ここで、２以上のＲ^９は、互いに連結されるか、あるいは

【0067】

【化10】

【0068】

と融合され、７員〜１２員のビシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたはＣ_２−４アルキニルであり、
Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルまたはＣ_２−９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１３は、ヒドロキシ、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＮＲ_ｆＲ_ｇであり、
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−４アルキルでもある。

【0069】

前記化学式３の他の一具体例において、

【0070】

【化11】

【0071】

は、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個〜２個のヘテロ原子を含むＣ_３−６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^９は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−９ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＣＯＲ^１２であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルでもある。

【0072】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、
Ｘは、ＨまたはＯＨであり、
Ｘは、ＯＨである場合、化学式１の化合物は、下記化学式２のような互変異性体構造を含んでもよい。

【0073】

【化12】

【0074】

前記化学式２で、Ｒ^３、Ｒ^４及びｋの定義は、前記化学式１と同一である。

【0075】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、
Ｘは、ＨまたはＯＨであり、
Ｘは、ＯＨである場合、化学式１の化合物は、前記化学式２のような互変異性体構造を含み、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはハロＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルであり、
ｋは、０〜２の整数であり、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^７は、シクロプロピルであり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｚ は、下記化学式３であり、

【0076】

【化13】

【0077】

前記化学式３で、

【0078】

【化14】

【0079】

は、ヘテロ原子がＯ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個〜２個のヘテロ原子を含むＣ_３−６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−９ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＣＯＲ^１２であり、
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルであり、
ｑは、０〜３の整数である化合物でもある。

【0080】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、

【0081】

【化15】

【0082】

がピペラジンまたはピペリジンである場合、ｑは、０ではない。

【0083】

前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｚは、化学式１１〜化学式１３のうちから選択されるいずれか１つの化合物でもある。

【0084】

【化16】

【0085】

【化17】

【0086】

【化18】

【0087】

ただし、前記化学式１１〜１３で
ＶとＷは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるものの、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ^１４は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−９ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ_１−４アルキル、または直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルコキシであり、
それぞれのＲ^１５は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^１４またはＲ^１５は、互いに連結されるか、あるいは前記化学式１１〜１３の環化合物と融合され、７員〜１２員のビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ^１６とＲ^１７は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のＣ_１−４アルキル、または直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ_１−４アルキルであり、
ｐは、０〜４の整数であり、
ｓとｔは、互いに独立して、Ｒ^１４が水素であるときには、０〜５であり、Ｒ^１４が水素ではないときには、０〜４である整数である。

【0088】

一具体例において、前述のＲ^１４またはＲ^１５が互いに連結されるか、あるいは前記化学式１１〜１３の環化合物と融合されて形成される７員〜１２員のビシクロアルキルは、例えば、ジアザビシクロヘプタニルまたはジアザビシクロオクタニルでもあり、例えば、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルでもある。他の一具体例において、Ｒ^１４またはＲ^１５が互いに連結されるか、あるいは前記化学式１１〜１３の環化合物と融合されて形成される７員〜１２員のスピロシクロアルキルは、例えば、ジアザスピロオクタイル基、例えば、ジアザスピロ［２．５］オクタニルでもある。

【0089】

一具体例による前記化学式１の化合物においてＲ^７は、Ｃ_３−７シクロアルキルであり、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ_２−１１ヘテロシクロアルキルでもある。前記Ｃ_３−７シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルでもあるが、それらに制限されるものではない。前記Ｚは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルで置換されるか、あるいは置換されないＣ_３−７シクロアルキルでもあるが、それらに制限されるものではない。前記Ｃ_３−７シクロアルキルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルまたはテトラヒドロフランでもあるが、それらに制限されるものではない。

【0090】

一具体例による前記化合物においてＲ^７は、シクロプロピルであり、Ｚは、Ｃ_１−４アルキルで置換されたピペラジニル、例えば、ジメチルピペラジニルでもある。前記一具体例による化合物は、改善された薬物動態プロファイル（pharmacokinetic profile）及び代謝安定性（例えば、ミクロソーム安定性）を示すことができる。

【0091】

一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記化学式１４の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物でもある。

【0092】

【化19】

【0093】

前記化学式１４で、
Ｅ^ａは、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシであり、
Ｅ^ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
Ｅ^ｃとＥ^ｄは、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｘ’は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０〜４の整数であり、
それぞれのＱは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり、
Ｚ’は、化学式１５に示された一価作用基でもある。

【0094】

【化20】

【0095】

このとき、前記化学式１５で、ｎは、１〜８の整数であり、
それぞれのＡは、互いに独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びヒドロキシＣ_１−４アルキルのうちから選択される作用基であり、ここで、ｎが２以上である場合、そのｎのうち２つのＡは、互いに連結され、アルキレン架橋を形成することにより、Ｚ’が７員〜１２員の架橋ヘテロビシクロアルキル（bridged heterobicycloalkyl）環を形成するか、あるいは２つのＡがスピロ連結され、７員〜１２員のスピロヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｌは、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_１−４アルキルでもある。

【0096】

前記化学式１４の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、経口投与するのに適する薬物動態プロファイルとミクロソーム安定性のような代謝安定性との側面において、類似した化学構造の他の化合物より改善された特性がある。

【0097】

本明細書において用語「薬物動態プロファイル」は、薬物の吸収、分布、生体内変化及び排泄プロファイルを言い、それにより、生体に対する薬物の生理学的及び生化学的な作用及びその作用メカニズム、すなわち、薬物が起こす生体の反応を知ることができる。

【0098】

本明細書において用語「代謝安定性（例えば、ミクロソーム安定性）」は、薬物投与後、体内代謝臓器による安定性程度を言い、薬物のクリアランス（clearance）、半減期（half-life）、経口生体利用率（oral bioavaiability）のような薬動学的パラメータ（pharmacokinetic parameter）に影響を及ぼす。薬物代謝の主要臓器である肝臓による薬物の代謝程度を、in vitro実験を介して予測する実験として、ミクロソーム（liver microsome）または肝細胞（hepatocyte）などの代謝的活性システム（metabolically active system）を使用し、代謝安定性を測定することができる。

【0099】

一具体例において、前記Ｅ^ｂがハロゲンであり、ｎが２〜４であり、Ａがアルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルでもある。

【0100】

一具体例において、前記Ｅ^ｂがハロゲンであり、ｎが２であり、Ａがメチルでもある。

【0101】

一具体例において、前記Ｚ’が３，５−ジメチルピペラジン−１−イルである化合物でもある。

【0102】

一具体例において、前記Ｅ^ｂは、塩素でもある。

【0103】

前記化学式１４の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、細胞内信号伝逹と、細胞内部の複雑な生体メカニズムとに関与する１以上のキナーゼを効果的に調節することができ、そのうちでも、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ：receptor tyrosine kinase）に作用し、細胞外刺激の細胞内伝達を効果的に制御することができる。一具体例において、前記化合物は、白血病患者から折々非正常的に過発現されるか、あるいは突然変異の発生が観測されるＦＭＳ類似チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３：Ｆｍｓ−like tyrosine kinase３）を効果的に調節するだけではなく、新生血管形成（angiogenesis）過程の調節に関与する血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ：vascular endothelial growth factor receptor）と、Ｂ細胞受容体及びマスト細胞のような他の免疫受容体との信号伝達経路において、重要な役割を行う脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ：spleen tyrosine kinase）を効果的に調節することができる。前記一具体例による化合物は、ＦＬＴ３の突然変異または過発現を効果的に抑制すると共に、ＶＥＧＦＲの過発現または過活性化を抑制し、腫瘍への栄養及び酸素の供給を遮断し、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）を抑制することにより、ＦＬＴ３抑制剤に抵抗を示す急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）治療に有用でもある。本明細書において用語「全体生存（ＯＶ：overall survival）」は、臨床試験時、ランダム配定から死亡までの時間を意味する。ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、非常に低い全体生存（ＯＶ）を示す疾患である。特に、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、血液学的悪性腫瘍において、過発現または過活性化され、非常に低い全体生存を示すＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、特に高度に活性化されたＳＹＫが主に発見される。従って、ＡＭＬ疾患治療のためのターゲットとしてＳＹＫは、ＦＬＴ３と共に、非常に重要な意味を有する。

【0104】

一具体例による化合物は、ＦＬＴ３だけではなく、ＳＹＫに対する効果的な選択的抑制活性を示すので、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）治療効率をすこぶる改善させ、全体生存時間を延長させることができる。

【0105】

一具体例による、Ｌが、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ_１−４アルキルであり、
Ｅ^ｂがハロゲン、例えば、塩素であり、ｎが２であり、Ａがメチルであり、
Ｚ’が３，５−ジメチルピペラジン−１−イルである化学式１４の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、ＦＬＴ３抑制活性にすぐれ、ＶＥＧＦＲ及びＳＹＫの過発現または過活性化を効果的に抑制することができる。また、前記化合物は、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ及びＳＹＫの非正常的活性による細胞増殖疾患の予防または治療に効果的に使用され、腫瘍治療効能を高めることができるので、既存のＦＬＴ３抑制剤に抵抗する癌または白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に有用でもある。

【0106】

一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記表１に列挙された化合物によって構成された群のうちから選択された化合物でもある：

【0107】

【表1】

【0108】

【0109】

【0110】

本明細書において用語「異性体（isomer）」は、分子式は同じであるが、構造が異なる化合物を言う。本発明の一様相による化学式１の化合物は、三次元観点において、異性体関係にある多様な化合物で存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の一様相による化学式１の化合物は、立体異性体または構造異性体、例えば、互変異性体として存在することができる。

【0111】

本明細書において用語「立体異性体（stereoisomer）」は、同一の分子式と原子連結順序を有するが、立体的または光学的に異なる化合物を言う。すなわち、該立体異性体は、化学的構成は、同一であるものの、三次元的な配置が異なる、空間内において、原子または基の配列が異なる化合物を指し、幾何異性体、鏡像異性体、部分立体異性体を含む。

【0112】

本明細書において用語「幾何異性体（geometrical isomer）」は、分子中における作用基の方向による立体異性体（stereoisomer）の形態を言い、シス・トランス異性体（cis-trans isomer）とも言う。一般的に、そのような異性体は、回転することができない二重結合を含み、二重結合を含む化合物の置換体はＥ形態またはＺ形態でもある。例えば、化合物が２置換されたシクロアルキルを含む場合には、シス・トランス形態でもある。また、前記化学式１の化合物が架橋環（ブリッジされた環）（ｂｒｉｄｇｅｄｒｉｎｇ）を含む場合、エキソ異性体またはエンド異性体として存在することもできる。

【0113】

本明細書において「キラル（chiral）」という用語は、鏡像パートナーの非重畳性を有する分子を指す一方、「非キラル（achiral）」という用語は、鏡像パートナーに重畳される分子を指す。本明細書において「鏡像異性体（enantiomer）」は、光学活性を有する２つの分子が、鏡対称である関係をなす場合を言う。すなわち、鏡像異性体は、本来の分子と互いに重ならない異性体を指し、対称面と対称中心との対称要素のうちいずれも有しておらず、立体中心（キラル性中心）を有する。本明細書において「部分立体異性体（diastereomer）」という用語は、２個以上のキラル中心を保有して分子が、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。本発明の一様相による化学式１の化合物は、キラル中心または非対称炭素中心（不在炭素）を有することができるので、鏡像異性体（Ｒ異性体またはＳ異性体）、ラセミ体、部分立体異性体、またはそれらの任意の混合物として存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。前記光学的に活性である（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、通常の技術を使用して分解されるか、あるいは、キラルシントン（synthon）またはキラル試薬を使用して製造することができる。

【0114】

本明細書において用語「構造（構成）異性体（constitutional isomer）は、分子式は、同じであるものの、原子の連結順序が互いに異なる異性体を言い、互変異性体を含む。本明細書において用語「互変異性体（tautomer）」は、低いエネルギー障壁を介して、相互転換される異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、光子互変異性体（または、プロトン性互変異性体）は、光子の移動を介した相互転換、例えば、ケト・エノール及びイミン・エナミン異性体化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうち一部電子の再編による相互転換を含む。前記一様相による化学式１の化合物、その立体異性体または互変異性体は、溶媒化物形態で存在することができる。前記用語「溶媒化物」は、前記化合物、及び１以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールまたは水を含む分子複合体を含んでもよい。前記溶媒分子が水である複合体は「水和物」ともされる。

【0115】

前記一様相による化学式１の化合物、その立体異性体、互変異性体及びその溶媒化物は、薬剤学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本明細書において、用語「薬剤学的に許容可能な塩」とは、人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質とに悪影響を与えるものであってはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な化学式１の酸付加塩と塩基付加塩とがあり、それは、当該技術分野で当業者に自明であろう。

【0116】

前記塩は、一般的な方法によっても製造される。例えば、前述の化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水溶性の溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後で結晶化させて製造することができる。

【0117】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を製造する方法を提供する。

【0118】

本発明の他の一様相において、下記化学式６の化合物、及び化学式７の化合物を反応することは段階を含む前記化学式１の化合物の製造方法を提供する。

【0119】

【化21】

【0120】

【化22】

【0121】

前述の化学式６及び７において、前述のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは、前述の化学式１及び２での定義と同一であり、Ｖ^２は、ハロゲンである。

【0122】

前記反応は、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基；トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸を添加したり添加しなかったりしても遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールのような極性プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０〜１５０℃でもあり、具体的には、室温〜１００℃でもある。

【0123】

一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記反応式１に示された方法によっても製造される。

【0124】

【化23】

【0125】

前記化学式４の化合物、及び化学式５の化合物は、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。

【0126】

前記反応式１において、前述のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは、前述の化学式１及び２で定義した通りであり、Ｖ^１及びＶ^２は、それぞれ独立して、ハロゲンである。

【0127】

前記化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させ、化学式６の化合物を製造する段階において、前記反応は、有機金属化合物を添加しても遂行され、具体的には、前記有機金属化合物は、アルキルマグネシウム化合物、アルキルリチウム化合物である。

【0128】

前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０〜１００℃でもあり、具体的には、０〜６０℃でもある。

【0129】

前記化学式７の化合物を製造する段階において、
Ｙが−（ＣＨ_２）_ｍ−である場合、ｍは、１〜２の整数であり、
Ｙが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−である場合、ｍは、０であり、ｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙが−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−である場合、ｍとｎは、いずれも０でもあり、
下記の製造式１〜３のように、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。

【0130】

【化24】

【0131】

前記製造式１で、前述のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、

【0132】

【化25】

【0133】

及びｑは、前述の化学式１及び３で定義した通りであり、Ｖ^３は、ハロゲンであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ_ｓ、ＯＴ_ｓなどである。

【0134】

【化26】

【0135】

前記製造式２で、前述のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、

【0136】

【化27】

【0137】

及びｑは、前述の化学式１及び３で定義した通りであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ_ｓ、ＯＴ_ｓなどである。

【0138】

【化28】

【0139】

前記製造式３で、前述のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、

【0140】

【化29】

【0141】

及びｑは、前述の化学式１及び３で定義した通りである。

【0142】

本発明の他の一様相において、
下記化学式１０の化合物、及び化学式３の化合物を反応させる段階を含む下記化学式１ａの化合物の製造方法を提供する：

【0143】

【化30】

【0144】

【化31】

【0145】

【化32】

【0146】

前述の化学式１０，３及び１ａで、前述のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、

【0147】

【化33】

【0148】

Ｘ、ｋ、及びｑは、前述の化学式１，２、及び３での定義と同一である。

【0149】

前記反応は、反応液に、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基；トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸を添加したり添加しなかったりしても遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールのような極性プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０〜１５０℃でもあり、具体的には、室温でもある。

【0150】

前記化学式１０の化合物は、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。

【0151】

一具体例において、前記化学式１ａの化合物は、下記反応式２に示された方法によっても製造される。

【0152】

【化34】

【0153】

前記反応式２で、前述のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、

【0154】

【化35】

【0155】

Ｘ、ｋ、及びｑは、前述の化学式１，２及び３で定義した通りであり、Ｖ^２は、ハロゲンである。

【0156】

前記化学式９の化合物から化学式１０の化合物を製造するために、前記化学式９の化合物をＭｎＯ_２のような酸化剤で酸化させた後、塩化メチレンのような有機溶媒で洗浄して獲得された有機層を、濃縮及び精製して獲得することができる。

【0157】

前記化学式８を化学式６の化合物と反応させ、化学式９の化合物を製造するために、前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基；トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸を添加したり添加しなかったりしても遂行され、このとき、望ましい塩基または酸の当量は、化学式Ｂの化合物１当量を基準に、０．１〜５当量である。反応に使用される溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールのような極性プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒を使用することができる。反応温度は、０℃〜１５０℃でもあり、望ましくは、５０℃〜１００℃でもある。

【0158】

前記化学式１の製造方法について、具体的な例を挙げて説明したが、具体的な反応条件、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量などは、本明細書に説明されたものにのみ限定されるものではないが、いかなる方式であるにせよ、本発明の権利範囲を制限するものであると解釈されるものではない。

【0159】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学的組成物を提供する。

【0160】

前記癌は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ：chronic myelogenous leukemia）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ：acute lymphocytic leukemia：ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ：chronic lymphocytic leukemia）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ：acute promyelocytic leukemia：ＡＰＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ：chronic neutrophilic leukemia：ＣＮＬ）などを含む。

【0161】

一具体例において、前記癌は、白血病でもある。

【0162】

一具体例において、前記白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病または慢性骨髄性白血病を含む。

【0163】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むＦＬＴ３媒介疾患の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。

【0164】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むＦＬＴ３キナーゼ活性阻害用薬学的組成物を提供する。

【0165】

一具体例において、前記薬学的組成物は、一般的な薬学的に許容される賦形剤または添加剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、一般的な方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。

【0166】

本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体または添加剤の例としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体または添加剤としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。そのような製剤化方法は、当該製剤学分野で当業者に広く知られている。

【0167】

一具体例において、前記薬学的組成物に含まれる活性成分として、化学式１の化合物は、個体または患者の治療または予防に有効な量でもって、目的とするところにより、経口または非経口で投与することができ、経口投与時は、活性成分を基準に、一日に体重１ｋｇ当たり、例えば、０．０１〜１，０００ｍｇ、０．０１〜５００ｍｇ、０．１〜３００ｍｇ、または、０．１〜１００ｇの量で投与されるように、非経口投与時は、活性成分を基準に、一日に体重１ｋｇ当たり、例えば、０．０１〜１００ｍｇまたは、０．１〜５０ｍｇの量で投与されるようにも含まれ、前記組成物は、１回〜数回に分けて投与することができる。特定の個体または患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、疾患の重症度のような多くの関連因子に照らして決定されるものであり、専門家によって適切に加減されるものであると理解されるが、前記投与量は、いかなる面においても、本発明の範囲を限定するためのものではない。

【0168】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用し、癌を予防または治療する方法を提供する。一具体例において、前記方法は、本発明の一様相による化学式１の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物を、個体、例えば、患者に投与する段階を含んでもよい。本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用し、必要な個体のＦＬＴ３活性を低下させる方法を提供する。

【0169】

本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用したＦＬＴ３媒介疾患の治療方法を提供する。

【0170】

前述の予防または治療する方法の詳細は、本発明の一様相による薬学組成物に係わる前記説明がそのまま適用される。

【0171】

一具体例において、前記治療方法に使用される化合物の投与量、投与回数または投与方法は、処理される対象、疾病または状態の深刻度、投与の速度、及び処方医者の判断によっても異なる。一般的に、体重７０ｋｇの者に対する投与量は、一日０．１〜２，０００ｍｇ、例えば、１〜１，０００ｍｇ、または１０〜２，０００ｍｇの量でも投与される。該投与回数は、１回〜数回、例えば、１回〜４回またはオン／オフ（on/off）スケジュールによっても投与され、該投与方法は、経口または非経口の経路を介しても投与される。一部場合において、前述の範囲より少ない投与量がさらに適し、有害な副作用を起こさずにも、さらに多くの投与量が使用されもし、さらに多くの投与量の場合は、一日にわたって数回の少ない投与量にも分配される。関連技術分野の通常の技術を有する医師は、使用される化合物の投与量を、必要によって容易に決定及び処方することができる。例えば、該医師は、製薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を、目的とする治療効果を達成するのに要求されるところよりもさらに低いレベルから出発し、目的とする効果が達成されるまで投与量を漸進的に増加させることができる。

【0172】

一具体例において、前記治療方法は、本発明の一様相による化合物を活性成分として、単独で、または癌、腫瘍または白血病を治療するための知られた１以上の他の薬剤または薬学的担体と組み合わせて使用することができる。一具体例による化学式１の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、他のＦＬＴ３キナーゼ活性阻害用薬剤、またはＦＬＴ３キナーゼ活性阻害の効能を高めたり、相乗作用を示したりする多様なメカニズムの他の薬剤と共に併用投与することにより、ＦＬＴ３活性の低下、またはＦＬＴ３媒介疾患の治療効果を強化させることができる。

【0173】

本明細書において用語「治療」は、疾病の治療（treatment）、改善（improvement）、緩和（amelioration）または管理（management）をいずれも含む概念として使用される。本明細書において用語「治療する」または「治療」は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または徴候を経験したり示したりする個体において、疾患、病態または障害を阻害すること、病理及び／または徴候の追加的な発生を防ぐこと、疾患を改善させること、または病理及び／または徴候を反転させること、例えば、疾患重症度を減少させることを言う。

【0174】

本明細書において用語「予防する「または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態または障害の性向があるが、疾患の病理または徴候をいまだに経験していなかったり示したりしていない個体において、疾患、病態または障害を予防することを言う。

【0175】

本明細書において用語「個体」または「患者」は、哺乳類、例えば、マウス・ラットのような齧歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類及びヒトを含む任意の動物を言う。

【0176】

本明細書において用語「有する」、「有することができる」、「含む」または「含んでもよい」というような表現は、当該特徴（例：数値または成分のような構成要素）の存在を示し、追加的な特徴の存在を排除するものではない。

【0177】

以下、本発明について、下記の実施例及び実験例によってさらに具体的に説明する。しかし、それら実施例及び実験例は、本発明に対する理解のいちじょとするためのものであるのみ、いかなる意味においても、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。

【0178】

実施例１：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0179】

段階１）３−ブロモ−５−ニトロベンゾ酸の製造

【0180】

【化36】

【0181】

３−ニトロベンゾ酸（５００ｇ、２，９９１．８６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４、１．４Ｌ）に溶かし、温度を６０℃に上昇させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６５２ｇ、３，５９０．２３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって３回にわたって添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷に添加した。生成された固体を濾過し、４０℃オーブンで１６時間乾燥させ、目的化合物７３０ｇを９９．２％収率で得た。

【0182】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）

【0183】

段階２）（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノールの製造

【0184】

【化37】

【0185】

前記段階１）で製造した３−ブロモ−５−ニトロベンゾ酸（２００ｇ、８１２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．２５Ｌ）に溶かし、温度を０℃に冷却した。ボレイン−ジメチルスルフィド（２．０Ｍ in ＴＨＦ、１．６Ｌ、３２５１．７６ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって徐々に滴加した。常温で１６時間撹拌し、さらに８０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した。酢酸エチルで３回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した後、ヘキサンで結晶化させて濾過し、目的化合物１８０ｇを９５．４％収率で得た。

【0186】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）

【0187】

段階３）（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）メタノールの製造

【0188】

【化38】

【0189】

前記段階２）で製造した（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（１００ｇ、４３１．００ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１１１ｇ、１，２９３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９．７ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７４．５ｇ、１，２９３．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３．９２ｇ、１２９．３０ｍｍｏｌ）とをトルエン／Ｈ_２Ｏ混合溶媒（２：１、１．３５Ｌ）に溶かし、窒素で５分間ガス除去を行った。反応混合物を密閉し、温度を１００℃に加温させ、２０時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、混合溶液を、セライトで充填したフィルタで濾過し、セライト層は、酢酸エチルで洗浄した。フィルタリングされた混合溶液から有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６２ｇを７４．５％収率で得た。

【0190】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，２Ｈ）

【0191】

段階４）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−５−ニトロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジンの製造

【0192】

【化39】

【0193】

前記段階３）で製造した（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）メタノール（２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水混合溶媒（１：１、６６ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ：８２９ｍｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．９５ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）とを添加した。０℃で１時間撹拌して反応が完了すれば、常温で水を滴加した。酢酸エチルで３回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３：７９６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（３９４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）とを添加し、１００℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、混合溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６４５ｍｇを７７％収率で得た。

【0194】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，９Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）

【0195】

段階５）３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの製造

【0196】

【化40】

【0197】

鉄（Ｆｅパウダー：６２２ｍｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）に５０％エタノール（１１ｍＬ）を入れ、濃塩酸（溶液ＨＣｌ：０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１１０℃で１．５時間還流撹拌して活性化させた。前記段階４）で製造した（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−５−ニトロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン（６４５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、前述の活性化された鉄混合物に添加し、１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液にクロロホルム／メタノール混合溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。混合溶液から有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物５１８ｍｇを９０％収率で得た。

【0198】

段階６）５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造

【0199】

【化41】

【0200】

前記段階５）で製造した３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１３０１４４４８に開示；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ：３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、クロロホルムで２回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１１ｍｇを１２％収率で得た。

【0201】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９４（ｂｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，２）、０．９２（ｍ，８Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）

【0202】

実施例２：５−クロロ−４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン

【0203】

【化42】

【0204】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、６−クロロ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物９７ｍｇを６９％収率で得た。

【0205】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，７Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0206】

実施例３：２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール

【0207】

【化43】

【0208】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３８ｍｇを６３％収率で得た。

【0209】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９４（ｂｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，８Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）

【0210】

実施例４：２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール

【0211】

【化44】

【0212】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用し、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１８ｍｇを３１％収率で得た。

【0213】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９０（ｂｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，８Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）

【0214】

実施例５：２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール

【0215】

【化45】

【0216】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、２−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２８ｍｇを４７％収率で得た。

【0217】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，８Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）

【0218】

実施例６：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0219】

【化46】

【0220】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、（Ｒ）−３−シクロプロピル−５−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３２ｍｇを１７％収率で得た。

【0221】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0222】

実施例７：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0223】

【化47】

【0224】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、（Ｒ）−３−シクロプロピル−５−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３９ｍｇを３８％収率で得た。

【0225】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，５Ｈ）、１．０４（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0226】

実施例８：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0227】

【化48】

【0228】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（２２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３０ｍｇを７％収率で得た。

【0229】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，８Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0230】

実施例９：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ、５Ｒ）−３−エチル−５−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0231】

【化49】

【0232】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３−エチル−５−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３０ｍｇを２９％収率で得た。

【0233】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｍ，１１Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0234】

実施例１０：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0235】

【化50】

【0236】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、３−シクロプロピル−５−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１００ｍｇを５２％収率で得た。

【0237】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｔ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，８Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0238】

実施例１１：Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0239】

【化51】

【0240】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４０９ｍｇを３１％収率で得た。

【0241】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６３（ｂｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｍ，６Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0242】

実施例１２：Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−フルオロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0243】

【化52】

【0244】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１０１ｍｇを７７％収率で得た。

【0245】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８３（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，７Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）

【0246】

実施例１３：Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン

【0247】

【化53】

【0248】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物９９ｍｇを７９％収率で得た。

【0249】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７４（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，７Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）

【0250】

実施例１４：Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0251】

【化54】

【0252】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１３５ｍｇを７３％収率で得た。

【0253】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，１Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｔ，２Ｈ）

【0254】

実施例１５：Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

【0255】

【化55】

【0256】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２８９ｍｇを２８％収率で得た。

【0257】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６３（ｂｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，８Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）

【0258】

実施例１６：（３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール

【0259】

【化56】

【0260】

段階１）（３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノールの製造

【0261】

【化57】

【0262】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３０ｍｇを４６％収率で得た。

【0263】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，１０Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）

【0264】

段階２）（３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノールの製造

【0265】

【化58】

【0266】

前記段階１）で製造した（３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１ｍＬ、１：１）に溶かし、温度を６０℃に上昇させた。炭酸セシウム（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を入れた。クロロホルムで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：５（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１０ｍｇを７２％収率で得た。

【0267】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，２Ｈ）、１．９４５（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｄ，２Ｈ）、０．９３（ｍ，４Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0268】

実施例１７：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0269】

【化59】

【0270】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１１ｍｇを１３％収率で得た。

【0271】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，２Ｈ）

【0272】

実施例１８：３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール

【0273】

【化60】

【0274】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１０ｍｇを１５％収率で得た。

【0275】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．５０（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．１７−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，８Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）

【0276】

実施例１９：３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチルインドリン−２−オン

【0277】

【化61】

【0278】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチルインドール−２オン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５ｍｇを３％収率で得た。

【0279】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）

【0280】

実施例２０：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0281】

【化62】

【0282】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１７ｍｇを１７％収率で得た。

【0283】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0284】

実施例２１：５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−４−オール

【0285】

【化63】

【0286】

前記実施例２０で製造した５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシ−６−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶かした後、塩酸０．２ｍＬを入れ、８０℃で１６時間撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とを入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝５：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．４ｍｇを７％収率で得た。

【0287】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0288】

実施例２２：３−（５−クロロ−２−（（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−７−オール

【0289】

【化64】

【0290】

前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−７−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２５ｍｇを４１％収率で得た。

【0291】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｔ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，９Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）

【0292】

実施例２３：２−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シクロプロピル−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール

【0293】

【化65】

【0294】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、２−アミノ−４−シクロプロピル−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５ｍｇを５％収率で得た。

【0295】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｔ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，６Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．５０（ｍ，２Ｈ）

【0296】

実施例２４：４−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール

【0297】

【化66】

【0298】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、４−アミノ−２−シクロプロピル−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（３０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２００ｍｇを５３％収率で得た。

【0299】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｔ，２Ｈ）、０．９２（ｄ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）

【0300】

実施例２５：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３，３，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0301】

段階１）（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）メタノール

【0302】

【化67】

【0303】

前記実施例１段階５）において、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−５−ニトロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジンの代わりに、（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）メタノール（７．２ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階５）の過程を反復し、目的化合物５．８ｇを９５％収率で得た。

【0304】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）

【0305】

段階２）（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）メタノール

【0306】

【化68】

【0307】

前記実施例１段階６）において、３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの代わりに、（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）メタノール（２．９ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（７．４ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３．５ｇを４９％収率で得た。

【0308】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）

【0309】

段階３）３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンズアルデヒド

【0310】

【化69】

【0311】

前記段階２）で製造した（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）メタノール（５．６７ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（１４．３ｇ、１４０．００ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１８時間撹拌した。反応が完結すれば、セライトで充填されたフィルタに濾過し、塩化メチレンで洗浄した。集められた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物２．１ｇを３７％収率で得た。

【0312】

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８１（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）

【0313】

段階４）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３，３，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造

【0314】

【化70】

【0315】

前記段階３）で製造した３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とを１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）とを添加した。常温で３時間撹拌した。反応が完結すれば、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２５：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１４０ｍｇを７８％収率で得た。

【0316】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］_＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，１Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）

【0317】

実施例２６：（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−６−メチルピペラジン−２−イル）メタノール

【0318】

【化71】

【0319】

前記実施例２５段階４）において、（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペラジン−２−イル）メタノール塩酸塩（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２５段階４）の過程を反復し、目的化合物２２ｍｇを２４％収率で得た。

【0320】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８０（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）

【0321】

実施例２７：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0322】

【化72】

【0323】

前記実施例２５段階４）において、（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、（Ｒ）−５−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１８８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２５段階４）の過程を反復し、目的化合物１５０ｍｇを６０％収率で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｑ，２Ｈ）、１．２３（ｑ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，８Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0324】

実施例２８：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0325】

【化73】

【0326】

前記実施例２５段階４）において、（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（１４９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２５段階４）の過程を反復し、目的化合物１７ｍｇを９％収率で得た。

【0327】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．８０（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，４Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0328】

実施例２９：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0329】

【化74】

【0330】

前記実施例２５段階４）において、（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２５段階４）の過程を反復し、目的化合物２５ｍｇを１５％収率で得た。

【0331】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，６Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0332】

実施例３０：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン

【0333】

【化75】

【0334】

前記実施例２５段階４）において、（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩（１６８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２５段階４）の過程を反復し、目的化合物７０ｍｇを７９％収率で得た。

【0335】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，８Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0336】

実施例３１：（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−オール

【0337】

【化76】

【0338】

前記実施例２５段階４）において、（Ｒ）−２，２，６−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、（（２Ｒ，６Ｓ）−２，４，６−トリメチルピペラジン−１−オール塩酸塩（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例２５段階４）の過程を反復し、目的化合物６０ｍｇを９４％収率で得た。

【0339】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，８Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）

【0340】

実施例３２：（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−シクロプロピル−５−（（４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−オール

【0341】

【化77】

【0342】

前記実施例３１において、３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンズアルデヒドの代わりに、３−シクロプロピル−５−（（４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（２．２４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３１の過程を反復し、目的化合物１．５ｇを５１％収率で得た。

【0343】

ＭＳ（ＥＳＩ^＋、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６３（ｂｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，８Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）

【0344】

試験例
前記実施例で製造した化合物に対し、次のように、キナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価して結果を示した。

【0345】

試験例１：キナーゼ抑制活性評価
前記化合物のうち代表的な化合物に対し、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＬＴ３野生型（ＷＴ：wild type）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）及びＳＹＫキナーゼに対する阻害活性を測定した。

【0346】

化合物に対する、ＦＬＴ３ＷＴやＩＴＤなどの変異タンパク質阻害活性を、Thermo Fisher Scientific社によって開発されたランタスクリン（LanthaScreen）技術を基に評価した。該評価法は、Alexa Fluor（登録商標）６４７標識された、ＡＴＰ競争的キナーゼ阻害剤（kinase tracer−２３６）のキナーゼに対する結合（binding）を基に、ユウロピウム結合抗体（europium-conjugated antibody）の存在下で、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ：fluorescence resonance energy transfer）信号（signal）を測定した。実験は、３８４ウェルプレート（well plate）で、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＤＭＳＯの条件下で行われた。基底信号（background signal）を、ＦＬＴ３あるいはＦＬＴ３−ＩＴＤのようなタンパク質がない状態で測定し、非阻害信号として、溶媒（１％ ＤＭＳＯ）のみを添加し、測定した後、評価する化合物を、設定された濃度（例えば、５０〜０．０５ｎＭ、１：１０希釈）で処理し、化合物のキナーゼ阻害活性をＩＣ_５０で算出した。その結果は、下記表２に示されている。

【0347】

【表2】

【0348】

前記表２から分かるように、本願発明の化合物は、ＦＬＴ３ＩＴＤ及びＷＴキナーゼ抑制活性にすぐれるということが分かった。

【0349】

化合物に対するＳＹＫ阻害活性を、Thermo Fisher Scientific社によって開発されたｚ−ＬＹＴＥ技術を基に評価した。該評価法は、ＦＲＥＴ（fluorescence resonance energy transfer）信号（signal）を測定する方式でもって、化合物とターゲットとの結合によってリン酸化されているＦＲＥＴ−ペプチドと、リン酸化されていないペプチドとの蛍光共鳴（fluorescence）を測定することにより、キナーゼに対する活性を確認する方式である。実験は、３８４ウェルプレート（well plate）において、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＤＭＳＯの条件下で行われた。基底信号（background signal）を、タンパク質がない状態で測定し、非阻害信号は、溶媒（１％ ＤＭＳＯ）のみを添加して測定した後、評価する化合物を１００ｎＭの濃度で処理し、化合物のＳＹＫ阻害活性を百分率（％）で算出した。ＶＥＧＦＲのために、ｚ−lyteキナーゼアッセイキット（Life Technologies、ＰＶ３１９０）が使用され、当該試験は、Life Technologies社で行われた。１００ｎＭでの化合物濃度において、当該キナーゼに対する阻害活性を百分率（％）でもって下記表３に示した。

【0350】

【表3】

【0351】

前記表３から分かるように、本願発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２及びＳＹＫキナーゼ抑制活性にすぐれるということが分かった。

【0352】

試験例２：細胞成長抑制活性評価
ヒト急性骨髄性白血病（ＡＬＬ）細胞株ＭＯＬＭ−１３（ＤＳＭＺ ｎｏ．ＡＣＣ ５５４）に対して、ＲＰＭＩ１６４０培養液内の２０％加熱不活性化（heat-inactivated）ＦＢＳを添加し、３７℃で培養した。培養された細胞株を、２．０×１０^４個／１００μＬで準備し、９６ウェルプレートに入れ、ＲＰＭＩ１６４０媒質に試験化合物を１μＭから０．０１ｎＭまで１：１０比率で階段式希釈して処理した後、３日間培養した。ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ−４−１１細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−９５９１^ＴＭ）の場合は、１０％ ＦＢＳを付加したＩＭＤＭ媒質内で、３７℃で培養した。培養された細胞株を、２．０ｘ１０^４個／１００μＬで準備し、９６ウェルプレートに入れ、ＩＭＤＭ媒質により、３試験化合物を、１μＭから０．０１ｎＭまで、１／１０比率で階段式希釈して処理した後、３日間培養した。細胞の生存能力を測定するために、ＭＴＳ試験法を使用し、細胞株の成長抑制値（ＧＩ_５０）は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。それぞれの細胞株に係わる結果は、下記表４に示した。

【0353】

【表4】

【0354】

前記表４から分かるように、本願発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＬＬ）細胞株に対する成長抑制活性にすぐれるということが分かった。

【0355】

試験例３：薬物動態プロファイル評価
試験物質を、選択された溶媒を利用して調剤した後、単回で、経口（ｐ．ｏ．）投与及び静脈（ｉ．ｖ．）投与し、決められた時間に血液に一定量取り、血漿で分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを利用して濃度分析を実施する。各時間による血漿濃度曲線を介して、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラムの非区画分析（non-compartment analysis）を利用し、線形・ログ台形合算（linear-log trapezoidalsummation）公式により、ＡＵＣ（薬物濃度・曲線下面積）を算出する。算出されたＡＵＣ値を利用し、次の公式に適用し、生体利用率（ＢＡ：bioavailability）を計算する。

【0356】

ＢＡ（％）＝（ＡＵＣ ｐ．ｏ．／ＡＵＣ ｉ．ｖ．）×（Ｄｏｓｅ ｉ．ｖ．／Ｄｏｓｅ ｐ．ｏ．）×１００

【0357】

【表5】

【0358】

【表6】

【0359】

表５と表６とに示されたように、本発明の一具体的な実施形態による化合物は、それと化学構造的に類似した対照化合物より、生体利用率や曲線下面積のように、経口投与に適する吸収特性にすぐれている。

【0360】

試験例４：マイクロソーム安定性測定方法
試験物質の、肝臓内ＣＹＰ４５０酵素との反応性を確認するために、５μＭ試験物質と１ｍｇ／ｍｌヒトマイクロゾムとを、ＮＡＤＰＨ再生産システム（ＮＡＤＰＨ regenerating system）存在下で、３７゜Ｃに維持し、１時間にわたって反応させる。１時間後、アセトニトリルを加えて反応終結させ、遠心分離で得た上澄み液をＨＰＬＣで分析する。分析結果として得たピーク値として、０分サンプル対比で、１時間反応したサンプルの値を介し、次の数式を利用し、％残存量を計算する。

【0361】

（１時間反応したサンプルのピーク値／０分サンプルのピーク値）Ｘ１００＝残存量％

【0362】

【表7】

【0363】

表７に示されているように、本発明の一具体的実施形態による化合物は、それと化学構造的に非常に類似した対照化合物よりマイクロソーム安定性が改善されている。

【0364】

実施例データを介し、本発明の一具体的実施形態による化合物は、置換基が非常に類似しており、匹敵したレベルの立体障害がある対照化合物に照らして見るとき、薬物動態学的特性にすぐれるということが分かった。

【0365】

以上、本発明について、その具体例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。そのために、前記開示された具体例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。