特許 6808628 貼付剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6808628

(24)【登録日】2020年12月11日

(45)【発行日】2021年1月6日

(54)【発明の名称】貼付剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/167 20060101AFI20201221BHJP

   A61P 23/02 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/245 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61L 15/24 20060101ALI20201221BHJP

   A61L 15/58 20060101ALI20201221BHJP

   A61L 15/44 20060101ALI20201221BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/167

   A61P23/02

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61K9/70 401

   A61K47/06

   A61K47/32

   A61K31/245

   A61K31/445

   A61P43/00 121

   A61L15/24

   A61L15/58 300

   A61L15/44

【請求項の数】18

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2017-534406(P2017-534406)

(86)(22)【出願日】2016年8月5日

(86)【国際出願番号】JP2016073068

(87)【国際公開番号】WO2017026386

(87)【国際公開日】20170216

【審査請求日】2019年7月8日

(31)【優先権主張番号】特願2015-157482(P2015-157482)

(32)【優先日】2015年8月7日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000000941

【氏名又は名称】株式会社カネカ

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】田中 辰佳

(72)【発明者】

【氏名】水谷 仁弥

(72)【発明者】

【氏名】荻野 弘幸

(72)【発明者】

【氏名】赤澤 満児

(72)【発明者】

【氏名】藤井 章雄

(72)【発明者】

【氏名】今井 直博

【審査官】 梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０２９０９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６０−２０４７１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−３１９２３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−１７８１８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 CHERUKUVADA S.et al.，Eutectics as improved pharmaceutical materials:design,properties and characterization，Chem.Commun.，２０１４年，Vol.50，p.906-923，９０６ページ左欄８行−右欄５行

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／１６７

Ａ６１Ｋ ９／７０

Ａ６１Ｋ ３１／２４５

Ａ６１Ｋ ３１／４４５

Ａ６１Ｋ ４７／０６

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｌ １５／２４

Ａ６１Ｌ １５／４４

Ａ６１Ｌ １５／５８

Ａ６１Ｐ ２３／０２

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物を５重量％以上２０重量％未満で含有する粘着層から形成された貼付剤であって、前記粘着層中に少なくともゴム系粘着剤および流動パラフィンを含有し、流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して０．５重量倍以上２．６重量倍以下であり、且つ前記粘着層中の粘着付与剤の含量が１０重量％以下であり、前記他の局所麻酔薬が、芳香環、アルキル鎖、アミノ基からなる基本骨格を有し、且つ芳香環とアルキル鎖がエステル結合もしくはアミド結合にて結ばれた構造を有し、前記ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である、貼付剤。

【請求項2】

流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して０．６重量倍以上２．０重量倍以下である請求項１に記載の貼付剤。

【請求項3】

流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して０．７重量倍以上１．５重量倍以下である請求項１に記載の貼付剤。

【請求項4】

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の含量が１５重量％以上６０重量％以下である請求項１から３の何れか一項に記載の貼付剤。

【請求項5】

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の含量が２０重量％以上５０重量％以下である請求項１から３の何れか一項に記載の貼付剤。

【請求項6】

ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物であり、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^{０．０２２ｘ}−０．４≦ｙ≦ｅ^{０．０２１ｘ}＋０．４（ただし、０．５≦ｙ≦２．６）の指数関数で表される請求項１に記載の貼付剤。

【請求項7】

ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物であり、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^{０．０２２ｘ}−０．２≦ｙ≦ｅ^{０．０２１ｘ}＋０．２（ただし、０．５≦ｙ≦２．６）の指数関数で表される請求項１に記載の貼付剤。

【請求項8】

ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物であり、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^{０．０２２ｘ}≦ｙ≦ｅ^{０．０２１ｘ}（ただし、０．５≦ｙ≦２．６）の指数関数で表される請求項１に記載の貼付剤。

【請求項9】

他の局所麻酔薬がプリロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、又はメピバカインである、請求項１〜８の何れか一項に記載の貼付剤。

【請求項10】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量が３０重量％以上７０重量％以下である請求項９記載の貼付剤。

【請求項11】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量が４０重量％以上６０重量％以下である請求項９記載の貼付剤。

【請求項12】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量が４５重量％以上５５重量％以下である請求項９記載の貼付剤。

【請求項13】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の重量比が５０／５０である請求項９に記載の貼付剤。

【請求項14】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の含有量が、粘着剤成分全量に対して５重量％以上１５％重量未満である請求項９〜１３のいずれか一項に記載の貼付剤。

【請求項15】

粘着層中に粘着付与剤を含まない請求項１〜１４のいずれか一項に記載の貼付剤。

【請求項16】

局所麻酔剤として使用する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の貼付剤。

【請求項17】

鎮痛剤又は疼痛治療剤として使用する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の貼付剤。

【請求項18】

神経障害性疼痛治療剤として使用する、請求項１７に記載の貼付剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、局所麻酔のために使用できる貼付剤に関する。

【背景技術】

【0002】

経皮吸収製剤の一種である局所麻酔製剤は、静脈留置針穿刺、皮膚小手術などの医療処置時に生じる疼痛を軽減させる目的で幅広く使用される。このような局所麻酔製剤として本邦では、リドカインのテープ剤（ペンレス（登録商標））が市販されている。このテープ剤は、アクリル系の粘着剤にリドカイン結晶を含有させた製剤（６０％濃度）であり、このテープ剤の添付文書によれば、静脈留置針穿刺時の疼痛緩和に用いる場合、穿刺予定部位に約３０分間貼付することが記載されている。しかしながら、十分な疼痛緩和効果を得るためには、平均で１００分の貼付時間が必要との報告もあり（非特許文献１）、実際の医療現場では、投薬管理や、患者への負担増加という問題から、麻酔効果の発現時間の短縮が求められている。

【0003】

一方、局所麻酔を薬効とする経皮吸収製剤として、リドカインとプリロカインとの混合物、リドカインとテトラカインとの混合物など２種の局所麻酔薬を配合した合剤が提案されており、単剤で投与した際と比較して優れた局所麻酔作用を示すことが知られている。実際に、リドカインとプリロカインとの混合物を水中油型乳化させたクリーム製剤（エムラクリーム）が市販されており、リドカイン単独もしくはプリロカイン単独を含有したクリーム製剤より、高い麻酔作用が確認されている（特許文献１）。しかしながら、本クリーム剤を用いて十分な疼痛緩和効果を得るためには、皮膚上にクリームを厚く盛り上げるように展延し、さらにフィルム等を用いた密封閉鎖（ＯＤＴ）が必要であり、処置が煩雑になるという問題があった。

【0004】

そこで、リドカインとプリロカインとの混合物を薬物とする簡便なテープ剤も提案されている（特許文献２）。特許文献２には、架橋型のアクリル粘着剤を使用した処方が開示されており、先行のリドカインテープ剤（ペンレス（登録商標））と比較して、麻酔の速効性が認められている。しかしながら、本発明者らの検討により、薬効発現の指標となる薬物の皮膚透過性（in vitro試験）は、先行のクリーム剤には及ばず、またペンレス（登録商標）に対しては２倍程度であることが明らかとなった。

【0005】

また局所麻酔薬として、リドカインとプリロカインとの混合物、リドカインとテトラカインとの混合物等からなる水溶性の貼付剤も提案されているが（特許文献３）、一般的に水溶性の貼付剤は、非水溶性のテープ剤と比較して粘着性が低く、皮膚から脱落しやすいなどの問題がある。

【0006】

帯状疱疹は水痘・帯状疱疹ウイルスの感染によって起こり、神経の支配領域の皮膚分節に沿って皮疹が生じ、その皮疹に起因する疼痛を伴う疾患である。帯状疱疹患者の大部分は皮疹治癒とともに疼痛も消失するが、一部の患者は皮疹が治癒しても疼痛が残存する帯状疱疹後神経痛に移行する。帯状疱疹後神経痛は、感染した水痘・帯状疱疹ウイルスによる末梢神経線維の損傷・変性に起因しており、神経障害性疼痛に分類される。日常生活ではほとんど経験しない電撃痛やアロディニアなどの耐え難い痛み症状が継続的に起こることから、帯状疱疹後神経痛患者のＱＯＬは著しく低下してしまう。前述の水溶性の貼付剤に関して、帯状疱疹後神経痛治療薬として、米国ではＬｉｄｏｄｅｒｍ（リドカイン５％パップ製剤、エンドーファーマシューティカルズ社）が上市されており、国際疼痛学会のガイドラインにおいて、Ｌｉｄｏｄｅｒｍは表在性で限局した神経障害性疼痛に対して第１選択薬となっている。しかし、１２時間貼付という長時間の適用時間を考慮すると、粘着力が弱いがゆえに常に脱落の危険性があり、脱落により本来の治療効果が得られないことが十分に考えられる。また、Ｌｉｄｏｄｅｒｍの治療効果は必ずしも高くないため（非特許文献２）、より高い帯状疱疹後神経痛治療効果を有する貼付剤が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開昭５４−１０１４１４号公報

【特許文献2】特開２０１０−２２２３１２号公報

【特許文献3】特開２０１３−１１６８６１号公報

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】ＹＡＫＵＧＡＫＵ ＺＡＳＳＨＩ １２７（１１） １７９７−１７９９ （２００７）

【非特許文献2】ＰＡＩＮ １５０（３），５７３−５８１（２０１０）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の課題は、医薬品として実用的な粘着力、凝集力を有し、且つ速効性の麻酔作用を示す貼付剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、粘着付与剤が１０重量％以下のゴム系の粘着層に「リドカインと他の局所麻酔薬」を薬物として含有させることで、薬物の皮膚透過性の極めて優れる貼付剤が実現できることを明らかにした。通常、ゴム系粘着剤を用いた場合、粘着付与剤の含有量が少ないと、医薬品として十分な粘着力を有する製剤を実現するのは困難である。しかしながら驚くべきことに、本発明者らは「リドカインと他の局所麻酔薬の混合物」が粘着力の維持、向上に寄与することを見出し、これにより製剤の粘着力、凝集力が十分に高い、速効性の局所麻酔製剤を完成させるに至った。即ち、発明の要旨は以下である。

【0011】

（１） リドカインと他の局所麻酔薬の混合物を５重量％以上２０重量％未満で含有する粘着層から形成された貼付剤であって、前記粘着層中に少なくともゴム系粘着剤および流動パラフィンを含有し、且つ前記粘着層中の粘着付与剤の含量が１０重量％以下である貼付剤。
（２） 流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して０．５重量倍以上２．６重量倍以下である（１）に記載の貼付剤。
（３） 流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して０．６重量倍以上２．０重量倍以下である（１）に記載の貼付剤。
（４） 流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して０．７重量倍以上１．５重量倍以下である（１）に記載の貼付剤。
（５） ゴム系粘着剤が、スチレン系ブロック共重合体である（１）〜（４）のいずれか一に記載の貼付剤。
（６） ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である（５）に記載の貼付剤。
（７） スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の含量が１５重量％以上６０重量％以下である（６）に記載の貼付剤。
（８） スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の含量が２０重量％以上５０重量％以下である（６）に記載の貼付剤。

【0012】

（９） 流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して２．０重量倍以上６．０重量倍以下である（１）に記載の貼付剤。
（１０） 流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して２．３重量倍以上５．５重量倍以下である（１）に記載の貼付剤。
（１１） 流動パラフィンがゴム系粘着剤に対して２．６重量倍以上５．０重量倍以下である（１）に記載の貼付剤。
（１２） ゴム系粘着剤が、スチレン系ブロック共重合体である（９）〜（１１）の何れか一に記載の貼付剤。
（１３） ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である（１２）に記載の貼付剤。
（１４） スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の含量が６０重量％以上９５重量％以下である（１３）に記載の貼付剤。
（１５） スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の含量が７０重量％以上９０重量％以下である（１３）に記載の貼付剤。

【0013】

（１６） ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物であり、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^0.022x−０．４≦ｙ≦ｅ^0.021x＋０．４の指数関数で表される（１）に記載の貼付剤。
（１７） ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物であり、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^0.022x−０．２≦ｙ≦ｅ^0.021x＋０．２の指数関数で表される（１）に記載の貼付剤。
（１８） ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物であり、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^0.022x≦ｙ≦ｅ^0.021xの指数関数で表される（１）に記載の貼付剤。

【0014】

（１９） 他の局所麻酔薬がプリロカイン、テトラカインまたはベンゾカインである、（１）〜（１８）の何れか一に記載の貼付剤。
（２０） リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量が３０重量％以上７０重量％以下である（１９）記載の貼付剤。
（２１） リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量が４０重量％以上６０重量％以下である（１９）記載の貼付剤。
（２２） リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量が４５重量％以上５５重量％以下である（１９）記載の貼付剤。
（２３） リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の重量比が５０／５０である（１９）に記載の貼付剤。
（２４） リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の含有量が、粘着剤成分全量に対して５重量％以上１５％重量未満である（１９）〜（２３）のいずれか一に記載の貼付剤。
（２５） 粘着層中に粘着付与剤を含まない（１）〜（２４）のいずれか一に記載の貼付剤。

【0015】

（２６） 局所麻酔剤として使用する、（１）〜（２５）のいずれか一に記載の貼付剤。
（２７） 鎮痛剤又は疼痛治療剤として使用する、（１）〜（２６）のいずれか一に記載の貼付剤。
（２８） 神経障害性疼痛治療剤として使用する、（２７）に記載の貼付剤。
（２９） 帯状疱疹後神経痛治療剤として使用する、（２７）に記載の貼付剤。

【0016】

（３０） （１）〜（２９）のいずれか一に記載の貼付剤を、局所麻酔を必要とする患者の患部に貼り付ける工程を含む、局所麻酔方法。
（３１） （１）〜（２９）のいずれか一に記載の貼付剤を、鎮痛又は疼痛治療を必要とする患者の患部に貼り付ける工程を含む、鎮痛又は疼痛治療のための方法。
（３２） 疼痛が、神経障害性疼痛である、（３１）に記載の方法。
（３３） 疼痛が、帯状疱疹後神経痛である、（３１）に記載の方法。

【0017】

（３４） 局所麻酔剤の製造のための、（１）〜（２９）のいずれか一に記載の貼付剤の使用。
（３５） 鎮痛剤又は疼痛治療剤の製造のための、（１）〜（２９）のいずれか一に記載の貼付剤の使用。
（３６） 疼痛治療剤が、神経障害性疼痛治療剤である、（３５）に記載の使用。
（３７） 疼痛治療剤が、帯状疱疹後神経痛治療剤である、（３５）に記載の使用。

【発明の効果】

【0018】

本発明によれば、麻酔効果の速効性を実現できる局所麻酔のための貼付剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏラット皮膚透過性の評価における累積薬物皮膚透過量の測定結果を示す。

【図2】図２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏラット皮膚透過性の評価における薬物皮膚透過速度の測定結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

以下、本発明について詳細に記載する。本発明の貼付剤は、好ましくは、支持体と該支持体上に設けられた少なくとも１層の粘着剤層を有している。

【0021】

本発明における粘着剤層は、（ａ）薬物として、リドカインと他の局所麻酔薬の混合物を含み、少なくともさらに（ｂ）ゴム系粘着剤および（ｃ）流動パラフィンを含有している。

【0022】

（ａ）リドカインと他の局所麻酔薬の混合物
本発明に用いることのできるリドカインは、フリー体のリドカインであっても、薬学的に許容されるリドカインの塩であってもよい。薬学的に許容される塩は特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。リドカインの無機塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。入手のしやすさの観点から、フリー体のリドカイン又はリドカイン塩酸塩を用いるのが好ましく、粘着剤への分散性の観点から、フリー体のリドカインを用いることが特に好ましい。

【0023】

本発明に用いることのできる他の局所麻酔薬は、芳香環、アルキル鎖、アミノ基からなる基本骨格を有し、且つ芳香環とアルキル鎖がエステル結合もしくはアミド結合にて結ばれた構造のものであれば特に限定されない。このような他の局所麻酔薬としては例えば、プリロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン等が挙げられる。前記した他の局所麻酔薬は、室温では固体で存在するが、同じく固体のリドカインと混合することで融点が低下し、常温にて液状化する局所麻酔薬を好ましくは用いることができる。

【0024】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物として好ましくは、リドカイン−プリロカインの混合物、リドカイン−テトラカインの混合物、リドカイン−ベンゾカインの混合物であり、より好ましくはリドカイン−プリロカインの混合物、リドカイン−テトラカインの混合物である。

【0025】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物中のリドカイン含量としては、３０重量％以上７０重量％以下が好ましく、４０重量％以上６０重量％以下がより好ましく、４５重量％以上５５重量％以下がさらに好ましく、リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の重量比が５０／５０であることが最も好ましい。

【0026】

リドカイン−プリロカインの混合物中のリドカイン含量としては、３０重量％以上７０重量％以下が好ましく、４０重量％以上６０重量％以下がより好ましく、４５重量％以上５５重量％以下がさらに好ましい。特に等重量比で混合することで融点低下が最大となることから、最も好ましくはリドカイン／プリロカイン＝５０／５０（重量比）の混合物である。

【0027】

リドカイン−テトラカインの混合物中のリドカイン含量としては、３０重量％以上７０重量％以下が好ましく、４０重量％以上６０重量％以下がより好ましく、４５重量％以上５５重量％以下がさらに好ましい。最も好ましくはリドカイン／テトラカイン＝５０／５０（重量比）の混合物である。

【0028】

リドカイン−ベンゾカインの混合物中のリドカイン含量としては、２０重量％以上７０重量％以下が好ましく、３０重量％以上７０重量％以下がより好ましく、４０重量％以上６０重量％以下でもよく、４５重量％以上５５重量％以下でもよい。最も好ましくはリドカイン／ベンゾカイン＝３０／７０（重量比）の混合物である。

【0029】

本発明に用いることのできるプリロカインは、フリー体のプリロカインであっても、薬学的に許容されるプリロカインの塩であってもよい。薬学的に許容される塩は特に限定されず、前記リドカインで記載した塩が挙げられる。入手し易さの観点から、フリー体のプリロカイン又はプリロカイン塩酸塩を用いることが好ましく、粘着剤への分散性の観点からフリー体のプリロカインを用いることが特に好ましい。

【0030】

本発明に用いることのできるテトラカインは、フリー体のテトラカインであっても、薬学的に許容されるテトラカインの塩であってもよい。薬学的に許容される塩は特に限定されず、前記リドカインで記載した塩が挙げられる。入手し易さの観点から、フリー体のテトラカイン又はテトラカイン塩酸塩を用いることが好ましく、粘着剤への分散性の観点からフリー体のテトラカインを用いることが特に好ましい。

【0031】

本発明に用いることのできるベンゾカインは、フリー体のベンゾカインであっても、薬学的に許容されるベンゾカインの塩であってもよい。薬学的に許容される塩は特に限定されず、前記リドカインで記載した塩が挙げられる。入手し易さの観点から、フリー体のベンゾカイン又はベンゾカイン塩酸塩を用いることが好ましく、粘着剤への分散性の観点からフリー体のベンゾカインを用いることが特に好ましい。

【0032】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物をゴム系粘着剤に配合させることで、粘着付与剤の含量が少なくとも医薬品として十分な粘着性が得られる。

【0033】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の配合量は、十分な薬効を得るため、粘着剤成分全量に対して５重量％以上が好ましい。さらに好ましくは７重量％以上である。一方、凝集力を確保するための観点から、上限として２０重量％未満が好ましい。より好ましくは１５重量％未満であり、さらに好ましくは１２重量％未満であり、最も好ましくは１０重量％以下である。尚、本明細書中の「粘着剤成分」とは、粘着剤層を構成する成分を意味する。粘着剤成分全量とは、製剤全体から支持体とライナーを除いたものを言う。

【0034】

リドカインと他の局所麻酔薬の混合物の配合量は、上記の中でも、好ましくは、５重量％以上２０重量％未満であり、さらに好ましくは５重量％以上１５重量％未満であり、特に好ましくは５重量％以上１２重量％未満であり、最も好ましくは７重量％以上１２重量％未満である。

【0035】

（ｂ）ゴム系粘着剤
本発明の貼付剤に用いることができるゴム系粘着剤は特に限定されないが、例えば、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソブチレン、天然ゴム、ブチルゴム、ポリイソプレン及びポリブテン等が挙げられる。

【0036】

特に、本発明の目的である十分な薬物放出性、凝集性および粘着性を満足させる観点から、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましい。スチレン系ブロック共重合体としては、具体的にはスチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。

【0037】

上記スチレン系ブロック共重合体のうち、入手性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体からなる群より選択される１種または２種が好ましく用いられる。特に好ましくは、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である。

【0038】

本発明のある例においては、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体に対するスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合比率が低いと皮膚粘着性が低下する傾向となり、高いと粘着剤層の形状維持性が低下する傾向となるなどの不具合が生じる場合がある。

【0039】

本発明の一例においては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物において、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の上限としては９５重量％以下が好ましく、９０重量％以下でもよく、８０重量％以下でもよく、６０重量％以下でもよく、５０重量％以下でもよい。下限として好ましくは１０重量％以上であり、１５重量％以上でもよく、２０重量％以上でもよく、５０重量％以上でもよく、６０重量％以上でもよく、７０重量％以上でもよい。

【0040】

本発明の一例においては、好ましくは、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレン共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体含量が１０重量％以上９０重量％以下であり、さらに好ましくは１５重量％以上６０重量％以下であり、最も好ましくは２０重量％以上５０重量％以下である。

【0041】

本発明の別の例においては、好ましくは、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレン共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体含量が５０重量％以上９５重量％以下であり、さらに好ましくは６０重量％以上９５重量％以下であり、最も好ましくは７０重量％以上９０重量％以下である。

【0042】

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレン共重合体中のスチレン含有量は特に限定されないが、スチレン含量の下限として、５重量％以上が好ましく、特に好ましくは１０重量％以上である。スチレン含量の上限として好ましくは５０重量％以下であり、さらに好ましくは３０重量％以下であり、最も好ましくは２０重量％以下である。

【0043】

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレン共重合体中のスチレン含有量は、上記の中でも好ましくは、５重量％以上５０重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以上３０重量％以下であり、最も好ましくは１０重量％以上２０重量％以下である。

【0044】

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、公知の方法により製造した共重合体を用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、例えば、ＫＲＡＴＯＮ ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製の「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１６１」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１１３」、「ＫＲＡＴＯＮ Ｄ１１１９」、ＪＳＲ社製の「ＪＳＲ ５２２９」、「ＪＳＲ ５４０３」、「ＪＳＲ ５５０５」、日本ゼオン社製の「Ｑｕｉｎａｃ ３６２０」「Ｑｕｉｎｔａｃ ３４２１」「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」等が挙げられる。

【0045】

ゴム系粘着剤の含有量は、本発明の目的である十分な薬物放出性と凝集性および粘着性を損なわない範囲であれば特に限定されない。本発明の一例においては、ゴム系粘着剤の下限として好ましくは、粘着剤成分全量に対し１５重量％以上であり、さらに好ましくは２５重量％以上であり、特に好ましくは３０重量％以上であり、最も好ましくは３５重量％以上である。また、ゴム系粘着剤の上限として好ましくは、粘着剤成分全量に対して６０重量％以下であり、さらに好ましくは５５重量％以下であり、最も好ましくは５０重量％以下である。

【0046】

本発明の一例においては、ゴム系粘着剤の含有量は、上記の中でも、３０重量％以上５５重量％以下の範囲が好ましく、さらに好ましくは３５重量％以上５０重量％以下である。

【0047】

（ｃ）流動パラフィン
本発明で用いることのできる流動パラフィンは、特に限定されないが、市販のものを好適に用いることができる。

【0048】

本発明において用いる流動パラフィン含有量は、粘着剤の粘着性や薬物放出性など本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、流動パラフィンの下限としては、ゴム系粘着剤に対して０．５重量倍以上であることが好ましく、０．６重量倍以上でもよく、０．７重量倍以上でもよく、０．８重量倍以上でもよく、０．９重量倍以上でもよく、１．０重量倍以上でもよく、１．５重量倍以上でもよく、２．０重量倍以上でもよく、２．３重量倍以上でもよく、２．６重量倍以上でもよい。また流動パラフィンの上限としては、ゴム系粘着剤に対して、７．０重量倍以下であることが好ましく、６．０重量倍以下でもよく、５．５重量倍以下でもよく、５．０重量倍以下でもよく、３．０重量倍以下でもよく、２．６重量倍以下でもよく、２．０重量倍以下でもよく、１．７重量倍以下でもよく、１．６重量倍以下でもよく、１．５重量倍以下でもよい。

【0049】

一例においては、流動パラフィン含有量は、ゴム系粘着剤に対して、好ましくは、０．５重量倍以上２．６重量倍以下であり、より好ましくは０．６重量倍以上２．０重量倍以下であり、さらに好ましくは０．７重量倍以上１．７重量倍以下であり、特に好ましくは０．７重量倍以上１．６重量倍以下であり、最も好ましくは０．７重量倍以上１．５重量倍以下である。

【0050】

別の例においては、流動パラフィン含有量は、ゴム系粘着剤に対して、好ましくは、２．０重量倍以上６．０重量倍以下であり、より好ましくは２．３重量倍以上５．５重量倍以下であり、さらに好ましくは２．６重量倍以上５．０重量倍以下である。

【0051】

本発明の一例においては、粘着剤成分全量に対する流動パラフィン含量の下限としては、粘着剤成分全量に対して３０重量％以上であることが好ましく、さらに好ましくは３５重量％以上であり、最も好ましくは４０重量％以上である。また、粘着剤成分全量に対する流動パラフィン含量の上限としては、粘着剤成分全量に対して７０重量％以下であることが好ましく、さらに好ましくは６５重量％以下であり、特に好ましくは６０重量％以下であり、最も好ましくは５５重量％以下である。

【0052】

本発明の一例においては、粘着剤成分全量に対する流動パラフィン含量は、上記の中でも、３０重量％以上６５重量％以下が好ましく、さらに好ましくは３５重量％以上６０重量％以下であり、最も好ましくは４０重量％以上５５重量％以下である。

【0053】

また、ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物である場合、ゴム系粘着剤の重量に対する流動パラフィンの重量をｙ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物中のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体の重量％をｘ、自然対数の底をｅとした時、０．４８e^0.022x−０．４≦ｙ≦ｅ^0.021x＋０．４の指数関数で表されることが好ましく、０．４８e^0.022x−０．２≦ｙ≦ｅ^0.021x＋０．２の指数関数で表されることがより好ましく、０．４８e^0.022x≦ｙ≦ｅ^0.021xの指数関数で表されることがさらに好ましい。
なお、後記する実施例１〜１７の貼付剤は、０．４８e^0.022x≦ｙ≦ｅ^0.021xの指数関数を充足する。

【0054】

（ｄ）粘着付与剤
上記粘着剤層中には粘着付与剤を添加しても良い。「粘着付与剤」とは、通常貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤であり、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。粘着付与剤を大量に添加すると薬物の放出性が低下することから、粘着付与剤の含量は粘着剤成分全量に対し１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がさらに好ましく、粘着付与剤を全く含まないのが最も好ましい。

【0055】

（ｅ）その他成分
本発明の貼付剤には、必要に応じて、（ｅ１）界面活性剤、（ｅ２）エステル類、（ｅ３）アルコール類、（ｅ４）抗酸化剤、（ｅ５）充填剤等を含有させることが出きる。

【0056】

（ｅ１）界面活性剤
界面活性剤としては、非イオン系界面活性剤、アニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、両性界面活性剤を挙げることができる。

【0057】

非イオン系界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート、デカグリセリルモノラウレート、ヘキサグリセリンポリリシノレート、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４，２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（７，５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルアミン、ポリオキシ（５）オレイルアミン、ポリオキシ（５）オレイン酸アミド、ポリオキシエチレン（２）モノラウレート、ステアリン酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油（硬化ヒマシ油）等が挙げられる。

【0058】

アニオン系界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（６）オイレルエーテルリン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0059】

カチオン系界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム等が挙げられる。

【0060】

両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等が挙げられる。上記以外のものとして、ラウロイルジエタノールアミドも使用可能である。中でも好ましくは非イオン系界面活性剤であり、さらに好ましくはソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレートである。

【0061】

界面活性剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。

【0062】

界面活性剤の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性および貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。好ましくは粘着剤成分全量に対し、５重量％以下であり、さらに好ましくは３重量％以下である。

【0063】

界面活性剤を使用する場合、粘着剤層を構成するゴム系粘着剤及び／もしくは流動パラフィンに置換えて含有させることもできる。

【0064】

（ｅ２）エステル類
エステル類としては、例えば、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オリーブオレイン酸エチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸レチノール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、カプロン酸メチル、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジエチル等の脂肪酸一価アルコールエステル、例えば、モノオレイン酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、デカオレイン酸デカグリセリン等の脂肪酸多価アルコールエステル、例えば、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸アスコルビル等の脂肪酸環状多価アルコールエステル、例えば、乳酸セチル、乳酸ミリスチル等の乳酸エステル、例えば、炭酸プロピレン等の炭酸エステル、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体である。

【0065】

エステル類は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。
エステル類の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性および貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは粘着剤成分全量に対し５５重量％以下であり、より好ましくは４５重量％以下であり、さらに好ましくは３５重量％以下であり、特に好ましくは２５重量％以下であり、最も好ましくは１５重量％以下である。

【0066】

エステル類を使用する場合、粘着剤層を構成するゴム系粘着剤及び／もしくは流動パラフィンに置換えて含有させることもできる。製剤の凝集性を確保する点から、流動パラフィンと置換えるのが好ましい。流動パラフィンのすべてをエステル類に置換えても良いし、一部を置換えても良い。

【0067】

（ｅ３）アルコール類
アルコール類としては、例えばエタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン等の脂肪族アルコール、例えばサリチル酸グリコール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールを挙げることができる。好ましいものとしては、脂肪族アルコールであり、さらに好ましくは、ラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等を挙げることができる。アルコール類は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。

【0068】

アルコール類の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性および貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは粘着剤成分全量に対し５５重量％以下であり、より好ましくは４５重量％以下であり、さらに好ましくは３５重量％以下であり、特に好ましくは２５重量％以下であり、最も好ましくは１５重量％以下である。

【0069】

アルコール類を使用する場合、粘着剤層を構成するゴム系粘着剤及び／もしくは流動パラフィンに置換えて含有させることもできる。製剤の凝集性を確保する点から、流動パラフィンと置換えるのが好ましい。流動パラフィンのすべてをアルコール類に置換えても良いし、一部を置換えても良い。

【0070】

（ｅ４）抗酸化剤
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシルトルエン、４−ジオキシフェノール、ＥＤＴＡ−２Ｎａ等が挙げることができる。中でも好ましくはジブチルヒドロキシルトルエンである。抗酸化剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。

【0071】

抗酸化剤の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性および貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは、粘着剤成分全量に対し、１０重量％以下であり、さらに好ましくは５重量％以下であり、最も好ましくは２重量％以下である。

【0072】

抗酸化剤を使用する場合、粘着剤層を構成するゴム系粘着剤及び／もしくは流動パラフィンに置換えて含有させることもできる。

【0073】

（ｅ５）充填剤
粘着剤層の柔軟性を制御するために充填剤を含有させることができる。
充填剤としては、例えば、カオリン、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸塩、珪酸、アルミニウム水和物、硫酸バリウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。充填剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。

【0074】

充填剤の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性および貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは、粘着剤成分全量に対して１０重量％以下であり、さらに好ましくは５重量％以下であり、最も好ましくは２重量％以下である。

【0075】

充填剤を使用する場合、粘着剤層を構成するゴム系粘着剤及び／もしくは流動パラフィンに置換えて含有させることもできる。

【0076】

〔支持体〕
本発明で用いる支持体とは、特に限定されるものではなく一般的に用いられるものが使用できる。例えば、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリウレタンフィルム及びセロハンフィルムなどのプラスチックフィルム、発泡体、ポリエステル繊維、ポリエチレン繊維及びポリプロピレン繊維などからなる不織布、織布及び編布などの布基剤、これらの積層体などが挙げられる。これらの中でもポリエステルからなる材質の支持体が好ましく、伸縮性の点では不織布、織布及び編布が、使用性の面では透明性を有するフィルムが好ましい。

【0077】

〔貼付剤の製造に使用する粘着剤組成物の調製方法〕
本発明の貼付剤は、下記に説明する粘着剤組成物を用いて調製することができる。粘着剤組成物は、粘着剤の成分を混合撹拌することにより調製することができる。即ち、（ａ）リドカイン及び他の局所麻酔薬、（ｂ）ゴム系粘着剤、（ｃ）流動パラフィンを混合撹拌することにより粘着剤組成物を得ることができる。混合する順序は、例えば前記（ａ）〜前記（ｃ）を逐次投入してもよいし、前記（ｂ）と前記（ｃ）をあらかじめ混合した後、前記（ａ）を混合してもよい。

【0078】

混合撹拌時は、均一に混合させやすい点で、加熱することが好ましい。加熱温度として好ましくは、５０℃以上であり、さらに好ましくは７０℃以上であり、最も好ましくは９０℃以上である。粘着剤組成物の成分の変質や揮発を防ぐため、温度の上限として好ましくは１７０℃以下であり、さらに好ましくは１５０℃以下である。

【0079】

加熱温度は、上記の中でも好ましくは４０℃以上１７０℃以下であり、さらに好ましくは７０℃以上１７０℃以下であり、特に好ましくは７０℃以上１５０℃以下であり、最も好ましくは９０℃以上１５０℃以下である。

【0080】

また、粘着剤成分にさらに溶剤を添加して粘着剤溶液を調製し、貼付剤の作製に供することもできる。

【0081】

本発明に用いることのできる溶剤としては、粘着剤成分を溶解することのできる溶媒であれば特に限定されないが、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピルおよびＮ−メチル−２−ピロリドン等などの有機溶媒を好ましく用いることができる。溶解性や乾燥させやすい点でトルエン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルを好ましく用いることができ、特に好ましくはトルエンである。

【0082】

混合攪拌時に溶剤を用いた場合、特に加熱することなく均一混合できるが、均一に早く混合させるため加熱しても良い。加熱温度として好ましくは３０℃以上であり、さらに好ましくは４０℃以上である。温度が高すぎると溶剤が揮発し易くなるため、好ましくは１２０℃以下であり、さらに好ましくは１００℃以下であり、最も好ましくは９０℃以下である。

【0083】

加熱温度は、上記の中でも好ましくは３０℃以上１２０℃以下であり、さらに好ましくは４０℃以上１００℃以下であり、最も好ましくは４０℃以上９０℃以下である。

【0084】

〔貼付剤の作製方法〕
本発明の貼付剤の作製方法は、粘着剤層を支持体上に塗工する方法を好適に用いることができる。

【0085】

本発明の貼付剤を作製する方法としては、粘着テープと同様な方法が採用可能であり、例えば、粘着剤組成物を加熱溶融し支持体上に塗工するホットメルト塗工法や、粘着剤組成物を有機溶媒に溶解させた粘着剤溶液を、支持体上に塗工して乾燥する溶剤塗工法等が挙げられる。

【0086】

また、本発明の貼付剤の作製方法として、粘着剤組成物を一旦剥離紙上に塗工した後、剥離紙から剥離して支持体に転写密着させる方法、あるいは、剥離せず塗工面を支持体に転写密着させる方法も使用可能である。

【0087】

剥離紙は粘着剤層の保護を目的として使用され、粘着剤層からの容易な剥離性、通気性、通水性ならびに柔軟性などを考慮して、目的に応じて適宜選択することができる。好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン及びポリエステル等の高分子材料からなるフィルムが使用され、剥離性を高めるためにフィルム表面をシリコン処理、又はフルオロカーボン処理して用いることもできる。

【0088】

本発明の貼付剤において、粘着剤層は、１層であっても２層以上の多層であってもよく、多層の場合は、少なくとも１層がリドカイン及び他の局所麻酔薬の混合物を含んでいればよい。

【0089】

本発明の貼付剤において、粘着剤層の厚みは、２０μｍ以上２０００μｍ以下が好ましく、更に好ましくは５０μｍ以上１５００μｍ以下であり、特に好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下であり、最も好ましくは１２０μｍ以上６００μｍ以下である。

【0090】

〔貼付剤の用途〕
本発明の貼付剤は、経皮吸収製剤として使用することができる。
本発明の貼付剤は、リドカインと他の局所麻酔薬を含有することから、局所麻酔剤として使用することができる。
また本発明の貼付剤は、リドカインと他の局所麻酔薬を含有することから、鎮痛剤又は疼痛治療剤として使用することもでき、好ましくは神経障害性疼痛治療剤として使用することができ、例えば、帯状疱疹後神経痛治療剤として使用することができる。

【実施例】

【0091】

以下に、本発明を実施例および試験例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、表１から表９における各成分の数値は質量部を示す。

【0092】

（評価方法）皮膚透過性の評価
除毛した雄性Wister系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セル（ビードレックス社製、型番：ＴＰ−８ｓ）に装着し、実施例および比較例で作製した貼付剤を直径１．３ｃｍの円形に打ち抜き、フランツ拡散セルのラット皮膚上に貼付した。バッファーとして５％エタノール含有0.01mol/Lリン酸緩衝生理食塩水(pH ７．２〜７．４)を用い、バッファー温度３２℃で試験を行った。試験開始後、１時間後にバッファーの一部を抜き取り、バッファー中のラット皮膚を透過してきたリドカイン量およびプリロカイン量をＨＰＬＣにより定量した。リドカインとプリロカインの透過量の和を薬物透過量とし、既存のリドカイン貼付剤（祐徳薬品工業株式会社製、品名：ユーパッチ(R)テープ）を用いた場合の薬物透過量に対し、何倍の透過量であるかを評価した。

【0093】

（評価方法）凝集力
以下の視点で、貼付剤の凝集力を評価した。
○：糊残りは認められなかった。
△：やや凝集力が不足しているが、問題のない範囲であった。
×：糊残り、型崩れ等が認められ、凝集力不足が顕著であった。

【0094】

（評価方法）粘着性
以下の視点で、貼付剤の粘着性を評価した。
○：既存の局所麻酔貼付剤（リドカインテープ剤）と比較して高い粘着性を示した。
△：既存の局所麻酔貼付剤（リドカインテープ剤）よりやや低い粘着性であった。
×：剥がれが顕著であった。

【0095】

（実施例１）
５．４０ｇのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレン共重合体の混合物（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝５０／５０）と、８．１０ｇの流動パラフィンに９．４５ｇのトルエンを投入し混合した後、内温５０℃で１２０分間加熱撹拌して完全に溶解させて、２０〜３０℃に冷却した。次に、０．７５ｇのリドカインと０．７５ｇのプリロカインを順次添加し、同温で１５時間以上混合攪拌し、均一な粘着剤溶液を得た。粘着剤溶液を、表面をシリコン処理された８０μｍ厚のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルムにアプリケーターを用いて塗工し、トルエンを熱風オーブンで６０℃で１２０分以上乾燥除去し、乾燥後厚みが３５０〜４５０μｍ厚の粘着剤層を形成した後、粘着剤層の表面に、６０μｍ厚のＰＥＴフィルムをラミネートし、目的の貼付剤（経皮吸収製剤）を作製した。粘着剤の成分とその重量比（％）を表１に示した。

【0096】

（実施例２及び３）
リドカイン、プリロカイン、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表１に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0097】

（実施例４）
１．６０ｇのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝５０／５０）と、１．６０ｇの流動パラフィンに２．２４ｇのトルエンを投入し混合した後、内温５０℃で１２０分間加熱撹拌して完全に溶解させて、２０〜３０℃に冷却した。次に、０．４０ｇの粘着付与剤、０．２０ｇのリドカインと０．２０ｇのプリロカインを順次添加し、同温で１５時間以上混合攪拌し、均一な粘着剤溶液を得た。粘着剤溶液を、表面をシリコン処理された８０μｍ厚のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルムにアプリケーターを用いて塗工し、トルエンを熱風オーブンで６０℃で１２０分以上乾燥除去し、乾燥後厚みが３５０〜４５０μｍ厚の粘着剤層を形成した後、粘着剤層の表面に、６０μｍ厚のＰＥＴフィルムをラミネートし、目的の貼付剤を作製した。粘着剤の成分とその重量比（％）を表１に示した。

【0098】

（ＳＩＳ）
ＳＩＳ−Ａ：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝８０／２０
ＳＩＳ−Ｂ：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝５０／５０
ＳＩＳ−Ｃ：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝２２／７８
ＳＩＳ−Ｄ：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝８８／１２
ＳＩＳ−Ｅ：スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体／スチレン−イソプレン共重合体の重量混合比＝７４／２６

【0099】

【表1】

【0100】

実施例１〜４の貼付剤はいずれも、良好な凝集力及び粘着性を示した。また、実施例１〜４の貼付剤の皮膚透過性は、既存のリドカインテープ剤の皮膚透過性の３．４〜８．６倍と極めて高い結果であった。

【0101】

（比較例１〜６）
リドカイン、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表２に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0102】

【表2】

【0103】

リドカイン単独、プリロカイン単独を薬物として製剤化した場合、比較例１〜６の貼付剤は、粘着性が低く、医薬品として実用レベルではなかった。

【0104】

（比較例７及び８）
リドカイン、プリロカイン、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表３に示した比率で混合した以外は、実施例４と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0105】

【表3】

【0106】

比較例７及び８の貼付剤は、粘着付与剤の添加により粘着力、凝集力は極めて良好であったものの、実施例１〜４と比較して薬物の皮膚透過性が不十分であった。

【0107】

（比較例９）
７．７６ｇの架橋型アクリル系共重合体（Ｄｕｒｏｔａｋ８７−９０１Ａ、４４ｗｔ％溶液）に対して、０．２０ｇのリドカインと０．２０ｇのプリロカインを順次添加し、室温にて１５時間混合攪拌し、均一な粘着剤溶液を得た。粘着剤溶液を、表面をシリコン処理された８０μｍ厚のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルムにアプリケーターを用いて塗工し、トルエンを熱風オーブンで６０℃で１２０分以上乾燥除去し、乾燥後厚みが３５０〜４５０μｍ厚の粘着剤層を形成した後、粘着剤層の表面に、６０μｍ厚のＰＥＴフィルムをラミネートし、目的の貼付剤を作製した。粘着剤の成分とその重量比（％）を表４に示した。

【0108】

【表4】

【0109】

アクリル系粘着基剤を用いた比較例９の貼付剤については、凝集力及び粘着力は良好であったものの、実施例１〜４と比較して皮膚透過性が大幅に低下した。

【0110】

（実施例５及び６）
リドカイン、プリロカイン、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表５に示した種類及び比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0111】

【表5】

【0112】

薬物の濃度を変更した実施例５及び６の貼付剤は、実用上問題ない凝集力及び粘着性を示し、皮膚透過性も十分に高かった。

【0113】

（実施例７〜１７）
リドカイン、プリロカイン、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表６に示した種類及び比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0114】

【表6】

【0115】

流動パラフィンとＳＩＳ共重合体の比率、ＳＩＳ共重合体の種類を変更した実施例７〜１７の貼付剤は、実用上問題ない凝集力及び粘着性を示し、皮膚透過性も十分に高かった。

【0116】

（実施例１８及び１９）
リドカイン、プリロカイン、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表７に示した種類及び比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0117】

【表7】

【0118】

流動パラフィンとＳＩＳ共重合体の比率、ＳＩＳ共重合体の種類を変更した実施例１８及び１９の貼付剤は、実用上問題ない凝集力及び粘着性を示し、皮膚透過性も十分に高かった。

【0119】

（実施例２０及び２１）
原薬、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表８に示した種類及び比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0120】

【表8】

【0121】

原薬の種類を変更した実施例２０及び２１の貼付剤は、実用上問題ない凝集力及び粘着性を示し、皮膚透過性も十分に高かった。

【0122】

（実施例２２及び２３）
原薬、ＳＩＳ共重合体、流動パラフィンを、表９に示した種類及び比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤を作製した。

【0123】

【表9】

【0124】

原薬の混合比率を変更した実施例２２及び２３の貼付剤は、良好な凝集力及び粘着性を示し、皮膚透過性も十分に高かった。

【0125】

［鎮痛又は疼痛治療の効果について］
（試験例１）ｉｎ ｖｉｔｒｏラット皮膚透過性の評価
実施例２で作製した貼付剤および既存のリドカイン貼付剤であるＬｉｄｏｄｅｒｍ（帝國製薬株式会社製）を直径１．３ｃｍの円形に打ち抜き、ＨＷＹ／Ｓｌｃ系雄性ヘアレスラット（５週齢）の腹部抽出皮膚上に貼付した。その皮膚を垂直型拡散セルにセットし、経皮吸収試験自動サンプリング装置（コスメディ社製）にて試験を開始した。バッファーとして０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩水(ｐＨ ７．２〜７．４)を用い、バッファー温度３２℃とした。試験開始後、３、６、９、１２、１８、２４時間後にバッファーの一部を抜き取り、バッファー中のラット皮膚を透過してきたリドカイン量およびプリロカイン量をＨＰＬＣにより定量した。リドカインとプリロカインの透過量の和を薬物透過量とし、Ｌｉｄｏｄｅｒｍを用いた場合の薬物透過量に対し、何倍の透過量であるかを評価した。累積薬物皮膚透過量の測定結果を図１に示し、薬物皮膚透過速度の測定結果を図２に示す。

【0126】

（試験例２）ラットＣｈｕｎｇモデルにおける鎮痛作用の評価
神経障害性疼痛モデルであるＣｈｕｎｇモデルを用いて、鎮痛作用の評価を行った。ラットＣｈｕｎｇモデルは、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇの方法（Ｐａｉｎ ５０（３），３５５−３６３（１９９２））に準じて作製した。具体的には、６週齢のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラット（１群８匹）を用い、イソフルラン麻酔下にてＬ５及びＬ６脊髄神経を露出させ、その中枢側を絹糸（５−０）で強く結紮した。傷口を縫合して１週間飼育した後、対照製剤として既存のリドカイン貼付剤であるＬｉｄｏｄｅｒｍ、被験物質として実施例２の貼付剤の疼痛閾値をダイナミックプランター・エステシオメーター（ウゴバジル社製）を用いて測定した。貼付剤は左肢足裏に１２時間貼付し、測定時間は製剤剥離直後（０時間）及び２時間後とした。疼痛閾値は各群平均値±標準誤差で表し、試験結果を表１０に示す。なお、有意差の検定はＬｉｄｏｄｅｒｍ投与群と実施例２製剤投与群との多群間比較においてＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を用いて行い、Ｐ＜０．０５で有意差ありとした（表１０中の＊はＰ＜０．０５）。

【0127】

【表10】

【0128】

鎮痛作用の評価を実施したところ、実施例２の貼付剤適用群の疼痛閾値は、貼付剤を１２時間貼付剥離直後および剥離２時間後において、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ投与群と比較して有意に高い値を示し、さらに鎮痛作用がＬｉｄｏｄｅｒｍよりも長時間持続することが明らかになった。すなわち、帯状疱疹後神経痛の治療において、本発明の貼付剤はＬｉｄｏｄｅｒｍよりも有意に高い治療効果を有し、ひいては、表在性で限局した神経障害性疼痛を治療するための製剤として有用であることが分かった。

【図1】

【図2】