特許 6808679 認知機能を改善するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6808679

(24)【登録日】2020年12月11日

(45)【発行日】2021年1月6日

(54)【発明の名称】認知機能を改善するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4015 20060101AFI20201221BHJP

   A61K 31/4453 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20201221BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20201221BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20201221BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4015

   A61K31/4453

   A61K45/06

   A61P43/00 111

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61K31/473

   A61K31/27

   A61P25/28

   A61P43/00 121

   A61P25/16

   A61P25/18

   A61P25/30

【請求項の数】7

【外国語出願】

【全頁数】318

(21)【出願番号】特願2018-101373(P2018-101373)

(22)【出願日】2018年5月28日

(62)【分割の表示】特願2016-503074(P2016-503074)の分割

【原出願日】2014年3月14日

(65)【公開番号】特開2018-131462(P2018-131462A)

(43)【公開日】2018年8月23日

【審査請求日】2018年5月28日

(31)【優先権主張番号】61/800,191

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515257807

【氏名又は名称】エージンバイオ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ガーディナー スミス

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１００３７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１１８２６５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブリバラセタム、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと、ドネペジル、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとを含む薬学的組成物であって、
該ブリバラセタム、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが、長期放出形態であり；
該ドネペジル、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが、長期放出形態ではなく；
該組成物が、単位剤形中にあるか、または１つの製剤に一緒に包装された別々の単位中にある、薬学的組成物。

【請求項2】

前記ブリバラセタム、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが、約０．１〜３５０ｍｇ、０．７〜３５０ｍｇ、３〜３００ｍｇ、３〜１５０ｍｇ、３〜１１０ｍｇ、または７〜７０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記ドネペジル、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが、約０．１〜１０ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、または２〜５ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置するか、該認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、該ＣＮＳ障害に関連する認知機能の衰退の速度を低下させるか、または該認知機能障害もしくは認知機能の衰退を有するかもしくはその危険性がある被験体における該認知機能障害もしくは認知機能の衰退の処置におけるブリバラセタム、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数を増大することにおいて使用するための薬学的組成物であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記ブリバラセタム、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが、約０．１〜３５０ｍｇ、０．７〜３５０ｍｇ、３〜３００ｍｇ、３〜１５０ｍｇ、３〜１１０ｍｇ、または７〜７０ｍｇの１日用量で投与される、請求項４に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項6】

前記ドネペジルが、約０．１〜１０ｍｇ、１〜１０ｍｇ、２〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、または２〜５ｍｇの１日の用量で投与される、請求項４または５に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項7】

前記認知障害または認知機能の衰退が、軽度認知機能障害、健忘軽度認知機能障害、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、心的外傷後ストレス障害、がん治療、双極性障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症、強迫行動、物質の乱用、またはアルツハイマー病のうちの１つまたはそれよりも多くに関連する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、米国仮特許出願番号６１／８００，１９１（２０１３年３月１５日出願）からの優先権および利益を主張する。この仮出願の内容および開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【0002】

発明の分野
本発明は、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターとアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）との組み合わせを使用することによって、認知機能を改善するための方法および組成物に関する。特に、本発明は、長期放出形態のＳＶ２ＡインヒビターをＡＣｈＥＩと組み合わせて含有する組成物、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置する際の、これらの使用に関し、この被験体としては、加齢性の認知機能障害、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、健忘ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ）、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、および物質の乱用を有するかまたはその危険性がある被験体が挙げられるが、これらに限定されない。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
認知能力は、通常の加齢の結果として、または中枢神経障害の結果として、低下し得る。

【0004】

例えば、相当数の高齢者は、通常の加齢で典型的な認知能力の低下を超える認知能力の低下を経験する。かかる加齢性の認知機能の喪失は、記憶、認知、推理、および判断の進行性の喪失によって臨床的に特徴づけられる。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、または類似の臨床的分類は、かかる加齢性の認知機能の喪失に関連するものに含まれる。いくつかの推定によると、米国のみで１６００万人を超えるＡＡＭＩ患者が存在し（Ｂａｒｋｅｒら，１９９５）、米国で６５歳を超える中の５５０〜７００万人がＭＣＩを罹患していると見積もられている（Ｐｌａｓｓｍａｎら，２００８）。

【0005】

認知機能障害はまた、他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害（例えば、躁病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、および物質の乱用）に関連する。

【0006】

従って、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の効果的な処置、ならびに例えば、加齢性の認知機能障害、ＭＣＩ、健忘ＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤ、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）ＰＴＳＤ、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、物質の乱用、および認知機能障害を伴う類似の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を有すると診断されたか、またはこれらを発症する危険性がある患者において、認知機能を改善するための効果的な処置が、必要とされている。

【0007】

タクリン塩酸塩（「コグネクス（ＣＯＧＮＥＸ）^ＴＭ」）（アルツハイマー病（「ＡＤ」）についての最初のＦＤＡ認可薬物）は、ＡＣｈＥＩである（Ｃｕｔｌｅｒら，１９９３）。臨床的に使用されるＡＣｈＥＩの他の例としては、ガランタミン（「レミニル（ＲＥＭＩＮＹＬ）^ＴＭ」）またはリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（「エキセロン（ＥＸＥＬＯＮ）^ＴＭ」）が挙げられる。しかし、これらの薬物は、アルツハイマー病患者における認知改善において制限された成功を示しており、そして使用を制限する副作用プロフィールを示す。別のＡＣｈＥＩであるドネペジル（「アリセプト^ＴＭ」としても公知）は、タクリンより有効であるようである。ドネペジルを用いると、アルツハイマー病患者は、わずかな認知改善を示す（Ｂａｒｎｅｒら，１９９８；Ｒｏｇｅｒｓら，１９９８）が、ドネペジルの有用性は、その中程度の効力および副作用に起因して、制限される。ドネペジルの長期間にわたる治療効力はまた、次第に疑問が持たれている（Ｍａｇｇｉｎｉら，２００６；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，２００６）。従って、ＡＤ患者における、認知機能不全、および特に認知機能障害が関与する障害に対する、より有効な処置が必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の要旨
本発明の第一の局面によれば、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を罹患するか、またはその危険性がある患者において、認知機能障害を処置するか、または認知機能を改善するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有し、ここでこのＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態（例えば、カプセル剤または錠剤）である。いくつかの実施形態において、この組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、懸濁物形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、水溶液中にある。いくつかの実施形態において、この組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、この組成物は、単位剤形である。いくつかの実施形態において、この組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する、長期放出ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。いくつかの実施形態において、この長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターとしては、限定されないが、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態が挙げられる。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有する組成物であって、
該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である、組成物。
（項目２）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、即時放出形態である、項目１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、単位剤形中にある、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、錠剤またはカプセルの形態である、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記組成物は、経口投与のためのものである、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、１つの製剤に一緒に包装された別々の単位中にある、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物中の、前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、５００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、７ｍｇ未満、５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ、または０．０５ｍｇ未満の量で存在する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記組成物中の、前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記組成物中の、前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、または７ｍｇ〜７０ｍｇの量で存在する、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
前記組成物中の、前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、または７ｍｇ〜７０ｍｇの量で存在する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、１０ｍｇ未満、８ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の量で存在する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に、項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２４）
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に、長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとを投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、即時放出形態である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターと前記ＡＣｈＥＩとは、単位剤形中にある、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターおよび／または前記ＡＣｈＥＩは、これらが他方の非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量未満である用量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される、項目２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＡＣｈＥＩは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの１日の用量で投与される、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記ＡＣｈＥＩは、１０ｍｇ未満、８ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の１日の用量で投与される、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、７ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量で投与される、項目２４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記処置は、前記ＡＣｈＥＩを前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、長い治療効果を、前記被験体において有する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記処置は、前記ＡＣｈＥＩを前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、長い治療効果を、前記被験体において有する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数を増大させる方法であって、項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
前記ＡＣｈＥＩの治療指数の増大は、ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される場合の前記ＡＣｈＥＩの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記ＡＣｈＥＩは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数を増大させる方法であって、項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数の増大は、ＡＣｈＥＩの非存在下で投与される場合の前記ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記ＡＣｈＥＩは、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に記載されるＡＣｈＥＩ；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
前記ＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記認知機能障害は、加齢性の認知機能障害に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記加齢性の認知機能障害は軽度認知機能障害である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記軽度認知機能障害は健忘軽度認知機能障害である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記認知機能障害は、痴呆に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記痴呆はアルツハイマー病である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記認知機能障害は、統合失調症に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記認知機能障害は、筋萎縮性側索硬化症に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記認知機能障害は、心的外傷後ストレス障害に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記認知機能障害は、がん治療に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記認知機能障害は、双極性障害に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記認知機能障害は、精神遅滞に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記認知機能障害は、パーキンソン病に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載
の方法。
（項目６４）
前記認知機能障害は、自閉症に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。（項目６５）
前記認知機能障害は、強迫行動に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記認知機能障害は、物質の乱用に関連する、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、臨床的認知症評価尺度によって測定される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、前記被験体において、前記投与する工程の前後でのリーリンのレベル間の差異を検出することによって測定される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、前記被験体において、前記投与する工程の前後でのソマトスタチンのレベル間の差異を検出することによって測定される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
レベチラセタムを長期放出形態で含有し、そしてドネペジルを含有する組成物であって、
レベチラセタムは、７ｍｇ〜３５０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在し、そして
ドネペジルは、２ｍｇ〜１０ｍｇまたは２ｍｇ〜４ｍｇの量で存在する、
組成物。
（項目７１）
レベチラセタムは、１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目７０に記載の組成物。
（項目７２）
ドネペジルは、２ｍｇ〜４ｍｇの量で存在する、項目７０に記載の組成物。
（項目７３）
ドネペジルは、即時放出形態である、項目７０〜７２のいずれか１項に記載の組成物。

【0009】

本発明のいくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムもしくはブリバラセタムもしくはセレトラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態でを含有し、そしてドネペジル（またはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート）またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを含有する。本発明のいくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムもしくはブリバラセタムもしくはセレトラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で含有し、そしてドネペジル（またはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート）またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを長期放出ではない形態で含有する。本発明のいくつかの実施形態において、この組成物は、長期放出レベチラセタムおよび即時放出ドネペジルを含有する。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する、長期放出レベチラセタムもしくはブリバラセタムもしくはセレトラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中、または同じ単位剤形中、または同じ単一の製剤中に存在するドネペジル（またはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート）またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。

【0010】

本発明のいくつかの実施形態において、この組成物中のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、５００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、７ｍｇ未満、５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ未満、または０．０５ｍｇ未満の量で存在する。いくつかの実施形態において、この組成物中のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の量で存在する。

【0012】

本発明の別の局面によれば、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知機能障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体において、認知機能障害を処置するかもしくは認知機能を改善するか、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグを、治療有効量のＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこのＳＶ２Ａインヒビターは、長期放出形態である。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩは、長期放出ではない形態である。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩは、即時放出形態である。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の方法は、この被験体において、このＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を予防するか、またはその進行を遅くする。本発明の他の実施形態において、本発明の方法は、この被験体において、このＣＮＳ障害に関連する認知機能障害に関連する１つまたは１つより多くの症状を軽減するか、回復させるか、またはその進行を遅くする。

【0013】

本発明の１つの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターおよび／またはＡＣｈＥＩは、他方の非存在下で投与される場合に治療有効である用量と比較して、治療有効未満の用量で投与される。

【0014】

本発明のいくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害は、加齢性の認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ））である。本発明の１つの実施形態において、ＭＣＩは、健忘ＭＣＩである。本発明のいくつかの実施形態において、このＣＮＳ障害は、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、または物質の乱用である。１つの実施形態において、このようなＣＮＳ障害またはこのような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。

【0015】

本発明の方法および組成物において有用な、ＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグとしては、例えば、米国（Ｕ．Ｓ．）特許出願第12/580,464号（公開番号US-2010-0099735）、米国特許出願第13/287,531号（公開番号US-2012-0046336）、米国特許出願第13/370,253号（公開番号US-2012-0214859）、国際特許出願PCT/US2009/005647（公開番号WO2010/044878）、国際特許出願PCT/US12/24556（公開番号WO2012/109491）、米国特許出願第61/105,847号、米国特許出願第61/152,631号、米国特許出願第61/175,536号、および米国特許出願第61/441,251号に開示されるものが挙げられる。しかし、任意のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが、本発明の方法および組成物において使用され得る。他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願PCT/US2009/005647；国際特許出願公開WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビター；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される。他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）、およびセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）からなる群より選択されるか、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグである。

【0016】

本発明の方法および組成物において有用である、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグとしては、例えば、国際特許出願WO2010/057088；WO2009/008769；WO2008/097546；WO2008/074896；WO2008/073452；WO2007/127474；WO2007/107846；WO2006/097588；WO2006/071274；WO2006/070394；WO2006/060082；WO2006/040688；WO2005/092009；WO2005/079789；WO2005/074535；WO2005/072713；WO2005/042475；WO2005/039580；WO2005/027975；WO2004/084884；WO2004/080393；WO2004/052348；WO2004/037234；WO2004/034963；WO2004/032929；WO2003/101458；WO2003/091220；WO2003/082820；WO2003/082794；WO2003/020289；WO2002/074293；WO2002/032412；WO2001/085145；WO2001/078728；WO2001/066114；WO2001/066096；WO2001/021590；WO2001/000215；WO2000/033840；WO2000/030446；WO2000/023057；WO2000/015205；WO2000/009483；WO2000/007600；WO2000/002549；WO1999/047131；WO1999/008672；WO1999/007359；WO1998/039000；WO1998/030243；WO1997/138993；WO1997/119059；WO1997/038993；WO1997/029750；WO1997/021681；WO1997/013754；WO1997/008146；WO1996/040682；WO1994/029255；WO1994/020476；WO1994/019356；WO1993/116690；WO1993/113100；WO1993/007140；WO1993/003041；WO1993/003034；WO1992/019238；WO1992/017475；WO1991/003467；およびWO1988/008708；米国特許番号7,846,930；7,732,162；7,635,709；7,378,425；6,495,700；6,479,523；6,372,760；6,245,911；6,140,321；5,985,864；5,965,571；5,965,569；5,750,542；5,744,476；5,693,668；5,668,117；5,663,448；5,622,976；5,603,176；5,602,176；5,574,046；5,455,245；5,391,553；5,389,629；5,364,864；5,338,548；5,302,593；5,300,517；5,288,758；5,246,947；5,231,093；5,187,165；5,166,181；5,106,856；5,102,891；5,100,901；4,950,658；4,948,807；4,948,807；4,948,807；4,914,102；4,895,841；4,895,841；4,816,456；4,663,318；4,663,318；4,663,318；および2,701,225；特願平4-216704および特願平4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202；236684；409676；411534；468187；477903；481429；487071；611769；703901；1050303；2018874；および2260839；米国公開番号20010036949；20020119963；20030078252；2003069289；20040082644；20050245504；20050124642；20060052428；20070275959；20080103105；20080261950；20090124659；20100152108；20100227852；および20100311697に開示されるものが挙げられる。しかし、任意のＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が、本発明の方法および組成物において使用され得る。

【0017】

本発明の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、例えば、米国（Ｕ．Ｓ．）米国特許出願第12/580,464号（公開番号US-2010-0099735）、米国特許出願第13/287,531号（公開番号US-2012-0046336）、米国特許出願第13/370,253号（公開番号US-2012-0214859）、国際特許出願PCT/US2009/005647（公開番号WO2010/044878）、国際特許出願PCT/US12/24556（公開番号WO2012/109491）、米国特許出願第61/105,847号、米国特許出願第61/152,631号、米国特許出願第61/175,536号、および米国特許出願第61/441,251号に開示されるような用量で投与され得る。本発明の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。本発明の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量；あるいは０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、治療量未満の量のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが使用される。このような治療量未満の量は、例えば、７ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量であり得るか、あるいは７ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ未満が投与される。

【0018】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ／日〜７ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすると、約０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である）の１日の用量で投与される。使用され得る１日の用量としては、０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または７．０ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇ、あるいは０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの量である。いくつかの実施形態において、治療量未満のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが使用される。

【0019】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、そして表１または表２に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って投与される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在する、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、または約７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜２００ｍｇ、または約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量である。いくつかの実施形態において、治療量未満のレベチラセタムあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが使用される。

【0020】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、そして表３〜６に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って投与される。いくつかの実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、本発明の組成物中に、約７ｍｇ〜１５ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４．０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４ｍｇ〜３０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、または０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、治療量未満のブリバラセタムあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが使用される。

【0021】

いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、そして表７〜１０に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って投与される。いくつかの実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、本発明の組成物中に、約７ｍｇ〜１５ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４．０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４ｍｇ〜３０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、または０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、治療量未満のセレトラセタムあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが使用される。

【0022】

いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、治療量未満の量のＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが投与される。いくつかの実施形態において、投与されるＡＣｈＥＩの治療量未満の量は、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満の、１日の用量である。上記実施形態において、このＡＣｈＥＩインヒビターは、ドネペジルである。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態において、この併用処置は、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、より長いか、または改善された治療効果を、この被験体において有する。

【0024】

本発明の他の実施形態において、この併用処置は、ＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、より長いか、または改善された治療効果を、この被験体において有する。

【0025】

本発明の別の局面によれば、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体における、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置の方法において、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数を増大させる方法が提供され、この方法は、長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて含有する組成物を、この被験体に投与する工程を包含する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。本発明のこの局面の他の実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。

【0026】

いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数の増大は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与される場合のＡＣｈＥＩの治療指数、あるいはＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与される場合のＡＣｈＥＩの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい。

【0027】

本発明の別の局面によれば、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、ＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数を増大させる方法が提供され、この方法は、長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて含有する組成物を、この被験体に投与する工程を包含する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。本発明のこの局面の他の実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。

【0028】

いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数の増大は、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与された場合、あるいはＳＶ２Ａインヒビターまたは薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が、ＡＣｈＥＩあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与された場合の、ＳＶ２Ａインヒビター、水和物、溶媒和物もしくは多形の治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい。

【0029】

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、上記被験体において、認知機能を改善または処置する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかまたは遅くする。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、認知機能の衰退の速度を低下させる。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、上記ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を予防するかまたはその進行を遅くする。本発明のこの局面の他の実施形態において、これらの方法は、この被験体において、上記ＣＮＳ障害の認知機能障害の側面に関連する１つまたは１つより多くの症状を、軽減するか、緩和するか、またはその進行を遅くする。

【0030】

いくつかの実施形態において、この認知機能障害は、加齢性の認知機能障害、例えば、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ）に関連する。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このＭＣＩは健忘ＭＣＩである。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障害は、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症、強迫行動、または物質の乱用に関連する。１つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する患者は、ヒト患者である。

【0031】

いくつかの実施形態において、この処置の効果、認知機能障害の進行、または認知機能の衰退の速度は、上記被験体において、上記投与する工程の前後でのリーリンのレベルの差を検出することによって、測定される。

【0032】

いくつかの実施形態において、この処置の効果、認知機能障害の進行、または認知機能の衰退の速度は、上記被験体において、上記投与する工程の前後でのソマトスタチンのレベルの差を検出することによって、測定される。

【0033】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を罹患するかまたはその危険性がある被験体において、認知機能を処置または改善するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有し、ここでこのレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である。いくつかの実施形態において、このドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。いくつかの実施形態において、このドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態（例えば、カプセル剤または錠剤）である。いくつかの実施形態において、この組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、水溶液中にある。いくつかの実施形態において、この組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、この組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、この組成物は、懸濁物形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、単位剤形である。いくつかの実施形態において、この組成物は、錠剤中またはカプセル剤中にある。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する長期放出レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中または同じ製剤中または同じ単位中に存在するドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。いくつかの実施形態において、この長期放出形態は、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態であり得る。いくつかの実施形態において、このレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、７ｍｇ〜３５０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量でこの組成物中に存在し、そしてこのドネペジルは、２ｍｇ〜１０ｍｇまたは２ｍｇ〜４ｍｇの量でこの組成物中に存在する。

【0034】

本発明の１つの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターおよび／またはこのＡＣｈＥＩは、他方の非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量未満である用量で投与される。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態において、上記ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害は、加齢性の認知機能障害、例えば、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ）である。本発明の１つの実施形態において、このＭＣＩは健忘ＭＣＩである。本発明のいくつかの実施形態において、このＣＮＳ障害は、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、または物質の乱用である。１つの実施形態において、このようなＣＮＳ障害またはこのような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】図１は、８アーム放射状迷路（ＲＡＭ）試験において１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の６つの処置条件を使用する：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、およびレベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームウィン−シフト（ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ）課題の完了（８アーム利用可能）との間に１時間の遅延がある。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置する。保持段階中のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用する。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入る場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問する場合と定義する。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量のレベチラセタムとビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較する。

【図2】図２は、８アーム放射状迷路（ＲＡＭ）試験において８匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に対する、ドネペジル単独の投与、およびドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせの投与の影響を示す。以下の４つの処置条件を使用する：ビヒクルコントロール、ドネペジル単独（１ｍｇ／ｋｇ／日）、ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ／日）、およびドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ／日）とレベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせ。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームウィン−シフト課題の完了（８アーム利用可能）との間に２時間の遅延がある。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置する。保持段階中のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用する。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入る場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問する場合と定義する。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量の薬物処置とビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較する。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ／日）とレベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせは、記憶動作を有意に改善する（ｔ（７）＝２．１６、ｐ＝０．０３４）。

【図3】図３は、レベチラセタム処置についてのヒト治験の実験設計を図示する。

【図4A】図４Ａは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けたａＭＣＩ被験体およびプラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体の、左ＣＡ３の平均活性を図示する。

【図4B】図４Ｂは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）を受けたａＭＣＩ被験体の左ＣＡ３の平均活性を図示する。

【図4C】図４Ｃは、図４Ａおよび図４Ｂに与えるデータの表である。

【図5A】図５Ａは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体およびプラシーボ処置を受けたａＭＣＩ被験体の、左内側嗅皮質の平均活性を図示する。

【図5B】図５Ｂは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）を受けた同じａＭＣＩ被験体の左内側嗅皮質の平均活性を図示する。

【図5C】図５Ｃは、図５Ａおよび図５Ｂに与えるデータの表である。

【図6】図６Ａは、実施例２に記載される明示的三肢強制選択法（ｅｘｐｌｉｃｉｔ ３−ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｆｏｒｃｅｄ ｃｈｏｉｃｅ ｔａｓｋ）において被験体に示される画像の順序の例を図示する。図６Ｂは、類似の（「おとり」）画像のサンプル対を示す。

【図7】図７は、ａＭＣＩ（プラシーボ）被験体と年齢を適合させたコントロール（プラシーボ）被験体との、実施例２に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。

【図8】図８は、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）を受けた同じａＭＣＩ被験体間の、実施例２に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。

【図9】図９は、図７および図８に与えるデータの表である。

【図10】図１０Ａは、年齢を適合させたコントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、ブシュケ選択式回想テスト−遅延再生試行の動作の違いを示す。図１０Ｂは、図１０Ａに与えるデータの表である。

【図11】図１１Ａは、コントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、ベントン視覚記銘検査の動作の違いを示す。図１１Ｂは、図１１Ａに与えるデータの表である。

【図12】図１２Ａは、コントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、言語対関連試験−認識の動作の違いを示す。図１２Ｂは、図１２Ａに与えるデータの表である。

【図13】図１３Ａは、コントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、言語対関連試験−遅延再生試行の動作の違いを示す。図１３Ｂは、図１３Ａに与えるデータの表である。

【図14A】図１４Ａは、実施例２に記載されるヒトレベチラセタム治験の被験体選択プロセスを示す表である。

【図14B】図１４Ｂは、実施例２に記載されるヒトレベチラセタム治験のために選択された被験体の特徴を示す表である。

【図15】図１５は、８アームの放射状アーム迷路タスクにおける、９匹の高齢機能障害ラットの記憶能力に対する、ブリバラセタムの投与の効果を図示する。これらのＡＩラットに投与されたブリバラセタムの用量は、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇを含む。エラーの数についての平均およびＳＥＭを、ｙ軸として示す。

【図16】図１６は、８アームの放射状アーム迷路タスクにおける、９匹の高齢機能障害ラットの記憶能力に対する、セレトラセタムの投与の効果を図示する。これらのＡＩラットに投与されたセレトラセタムの用量は、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇを含む。エラーの数についての平均およびＳＥＭを、ｙ軸として示す。

【図17】図１７Ａおよび図１７Ｂは、１４日後に２ｍｇ／ｋｇ／日の用量のブリバラセタムで処置された高齢機能障害ラット（ｎ＝３／群）の、水迷路タスクにおける能力を図示する。ブリバラセタムで２ｍｇ／ｋｇ／日で処置されたラットは、他のコントロール四分円と比較して、標的四分円に対する有意な空間的偏りを示した（ｔ（２）＝１０．０００，ｐ＝０．０１０）が、ビヒクルで処置されたラットは示さない（ｔ（２）＝１．９６４，ｐ＝０．１８８）。ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）もまた、ビヒクルで処置したラットよりも有意により長い時間を、標的四分円内で過ごした。ｔ（４）＝３．８８１，ｐ＝０．０１８。ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）は、ビヒクルで処置したラットよりも有意に長い時間を、標的環（回避プラットフォームの位置を囲む領域）内で過ごした。ｔ（４）＝３．１０９，ｐ＝０．０３６。

【図18】図１８Ａおよび図１８Ｂは、６２．５ｍｇ ＢＩＤおよび２５０ｍｇ ＢＩＤの用量のレベチラセタムの、ａＭＣＩ患者の歯状回／ＣＡ３領域におけるｆＭＲＩ活性に対する効果を図示する。

【図19】図１９Ａおよび図１９Ｂは、ａＭＣＩ（プラシーボ）被験体と年齢を適合させたコントロール（プラシーボ）被験体との、実施例４に記載される明示的三肢強制選択法の、６２．５ｍｇ ＢＩＤプラシーボおよび２５０ｍｇ ＢＩＤプラシーボの用量での動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。

【図20】図２０Ａおよび図２０Ｂは、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（６２．５ｍｇ ＢＩＤおよび２５０ｍｇ ＢＩＤ）を受けた同じａＭＣＩ被験体間の、実施例４に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。

【図21】図２１は、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムおよびビヒクルを、浸透圧ミニポンプで４週間、高齢機能障害ラットに投与すると、ＤＧ門におけるソマトスタチンを修復することを示す。

【図22】図２２は、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムおよびビヒクルを、浸透圧ミニポンプで４週間、高齢機能障害ラットに投与すると、内側嗅皮質（ＥＣ２）におけるリーリンを修復することを示す。

【図23】図２３Ａ〜図２３Ｃは、ａＭＣＩ患者についての、６２．５ｍｇ ＢＩＤ、１２５ｍｇ ＢＩＤおよび２５０ｍｇ ＢＩＤのレベチラセタムの用量でのレベチラセタム血漿中レベルを図示する。

【発明を実施するための形態】

【0037】

発明の詳細な説明
本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。

【0038】

本発明の方法および技術を、一般に、他で示さない限り、当該分野で周知の従来の方法に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載のように実施する。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第４版」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，第７版」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；Ｇｉｌｂｅｒｔら，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第６版」，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。

【0039】

本明細書中で使用した化学用語を、「Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示の従来の用法にしたがって使用する。

【0040】

全ての本出願で言及した上記および任意の他の刊行物、特許、および公開された特許出願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書（その特定の定義が含まれる）に従う。

【0041】

本明細書を通して、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはそのバリエーション（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及した整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群も排除しないと理解されるであろう。

【0042】

単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。

【0043】

用語「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「〜が含まれるが、これらに限定されない」を意味するために使用される。「〜が含まれる」および「〜が含まれるが、これらに限定されない」を交換可能に使用する。

【0044】

用語「剤」を、本明細書中で、化学物質（有機化合物または無機化合物、化学物質の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる）、タンパク質またはその一部（例えば、ペプチド）、脂質、炭水化物など）、または生体物質（細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳動物）の細胞または組織など）から作製された抽出物を示すために使用する。剤には、例えば、構造が既知の剤および構造が知られていない剤が含まれる。かかる剤のＳＶ２Ａ阻害活性またはＡＣｈＥＩ活性によって、この剤が本発明の方法および組成物において「治療薬」として適切となり得る。

【0045】

「患者」、「被験体」、または「個体」を交換可能に使用し、これらは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物（ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどが含まれる）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）など）が含まれる。

【0046】

「認知機能」または「認知状態」は、それぞれ、学習および／または記憶（注意、情報取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、自発的行動の時間積分、および自身の周辺および自己管理における興味、処理の速度、理由づけおよび問題解決ならびに社会認識の表現が含まれるが、これらに限定されない）に関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をいう。

【0047】

ヒトでは、認知機能を、例えば（制限されない）、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ ｓｃａｌｅ （ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ ｓｃａｌｅ））；ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍ）（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド臨床評価−老年者（Ｓａｎｄｏｚ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ）（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択式回想テスト（Ｂｕｓｃｈｋｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ Ｔｅｓｔ）（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）；言語対関連（Ｖｅｒｂａｌ Ｐａｉｒｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）下位検査；論理記憶（Ｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｍｏｒｙ）下位検査；ウェクスラー記憶検査（改変）（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＷＭＳ−Ｒ）の視覚再生（Ｖｉｓｕａｌ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚記銘検査（Ｂｅｎｔｏｎ Ｖｉｓｕａｌ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）、または明示的三肢強制選択法、あるいはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的試験バッテリ（ＭＡＴＲＩＣＳ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｓｔ ｂａｔｔｅｒｙ）によって測定することができる。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ ｃｌｉｎｉｑｕｅ ｅｎ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｌ １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，およびＭａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１），Ｔｈｅ ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ ｄｏ ｗｅ ｋｎｏｗ ５ ｙｅａｒｓ ｌａｔｅｒ？ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７もまた参照のこと。

【0048】

動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法（モリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、Ｔ迷路、または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用が含まれる）で測定することができる。認知機能は、逆転学習、次元外セットシフティング、条件付き識別学習、および報酬の見込みの評価によって、評価され得る。当該分野で公知の他の試験を使用して、認知機能（新規対象の認識および匂い認識課題など）を評価することもできる。

【0049】

認知機能を、画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能を測定可能な任意の他の画像化技術など）を使用して測定することもできる。動物では、認知機能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。

【0050】

認知機能の「促進」は、正常な非機能障害被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が、正常な非機能障害被験体または年齢を適合させた非機能障害被験体に可能な限り近い習熟レベルで日常生活を送ることができるのに充分に促進する。

【0051】

いくつかの場合において、加齢性の認知を罹患する被験体の認知機能の「促進」は、年齢を適合させた正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。この被験体の認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が、正常な非機能障害被験体または若年成人被験体または年齢を適合させた非機能障害被験体に可能な限り近い習熟レベルで日常生活を送ることができるのに充分に促進する。

【0052】

認知機能の「保存」は、第１の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低下しないか、またはこれを下回らないか、あるいはかかる低下を遅延させるような正常な認知機能または認知機能の機能障害への影響をいう。

【0053】

認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の保存が含まれる。

【0054】

「認知機能障害」とは、正常な、機能障害のない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。いくつかの場合において、認知機能は、正常な、機能障害のない被験体において期待される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％、またはより大きく低下する。いくつかの場合において、加齢性の認知機能障害に罹患する被験体における「認知機能障害」とは、年齢を適合させた正常な機能障害がない被験体において期待されるほどには強くない、または若年成人被験体（すなわち、認知試験において、所定の年齢についての平均スコアを有する被験体）の機能ほどには強くない、被験体の認知機能をいう。

【0055】

「加齢性認知機能障害」とは、認知機能が、年齢を適合させた正常な被験体で期待される認知機能または若年成人被験体で期待される認知機能ほど強くない、高齢被験体の認知機能障害をいう。いくつかの場合、認知機能は、年齢を適合させた正常な被験体で期待される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて減少する。いくつかの場合、認知機能は年齢を適合させた正常な被験体で期待される通りであるが、若年成人被験体で期待される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、約５０％、またはそれを超えて減少する。加齢性の機能障害認知機能は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）（健忘ＭＣＩおよび非健忘ＭＣＩが挙げられる）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、ならびに加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）に関連し得る。

【0056】

ＡＤに関連するか、ＡＤに関係するか、またはＡＤにおける「認知機能障害」とは、従来の方法論および標準を使用してＡＤを診断されたことがない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。

【0057】

「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」は、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力によって特徴づけられる容態をいう。ＭＣＩの臨床的特徴についての１組の基準を以下の特徴によって特定する：（１）記憶障害の訴え（患者、病歴提供者、または医師による報告）、（２）正常な日常生活能（ＡＤＬ）、（３）正常な包括的認知機能、（４）年齢と比較して異常な記憶（所与の年齢についての平均を１．５標準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義）、および（５）認知症指標の不在（ＤＳＭ−ＩＶガイドラインによって定義）。Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，「Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．」 Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３）。

【0058】

ＭＣＩの診断は、通常、十分に確立された神経心理学的試験（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、および各試験（レイ聴覚言語学習試験（ＡＶＬＴ）、修正ウェクスラー記憶検査の論理的記憶部分試験（ＷＭＳ−Ｒ）、およびニューヨーク大学（ＮＹＵ）パラグラフ想起試験など）が含まれる）の使用によって蓄積することができる認知機能障害の客観的評価を必要とする。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ １２：１８９−９８（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｌ １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。

【0059】

「加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）」は、加齢に起因する記憶力低下をいう。少なくとも５０歳であり、以下の基準を全て満たす場合、患者がＡＡＭＩを有すると見なすことができる：ａ）患者が記憶能力の低下に気付いていること、ｂ）患者の能力が若年成人と比較して標準的な記憶試験で悪化していること、ｃ）通常の加齢を除く記憶力低下の全ての他の明確な原因が除外されていること（言い換えれば、記憶力低下が他の原因（先般の心臓発作または頭部損傷、鬱病、薬物適用の副作用、アルツハイマー病など）に起因し得ない）。

【0060】

「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」は、ヒトにおける通常の加齢の結果である記憶および認識能力の低下をいう（例えば、ＣｒａｉｋおよびＳａｌｔｈｏｕｓｅ，１９９２）。これはまた、実質的に全ての哺乳動物種にあてはまる。加齢性記憶障害は、以前と比較して客観的な記憶力が低下しているが、同世代と比較して正常な認知機能を有する高齢者をいう（Ｃｒｏｏｋら，１９８６）。年齢相応の記憶力低下は、これらが正常な発達上の変化であり（Ｃｒｏｏｋ，１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ，１９９６）、病態生理学的でなく（Ｓｍｉｔｈら，１９９１）、明白な認知症に進行することが稀である（ＹｏｕｎｇｊｏｈｎおよびＣｒｏｏｋ，１９９３）ことを強調するあまり軽蔑的でない呼称である。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断分類を体系化している。

【0061】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、その初期段階における記憶欠乏により特徴付けられる。後期症状としては、損なわれた判断、失見当識、錯乱状態、挙動変化、話すことの困難、および運動欠損が挙げられる。組織学的に、ＡＤは、β−アミロイド斑およびタウタンパク質のもつれにより特徴付けられる。

【0062】

血管性痴呆は、脳卒中により引き起こされる。症状は、ＡＤの症状と重なるが、記憶機能障害への集中がない。

【0063】

レヴィー小体を伴う痴呆は、内部ニューロンを形成する脳内のα−シヌクレインの異常な沈着により特徴付けられる。認知機能障害は、ＡＤと類似し得、記憶および判断の機能障害、ならびに挙動変化が挙げられ得る。

【0064】

前頭側頭型痴呆は、神経膠症、ニューロン損失、前頭皮質および／または前頭側頭葉における浅側海綿状変性、ならびにピック小体により特徴付けられる。症状としては、人格および挙動の変化（社会的技能および言語表現／理解力の低下が挙げられる）が挙げられる。

【0065】

「心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）」とは、破局事象に対する即時の応答または遅延された応答（その外傷の再経験、その外傷に関連する刺激の精神的麻痺または回避、および増大した覚醒により特徴付けられる）により特徴付けられる、不安障害をいう。現象の再経験としては、侵入性の記憶、フラッシュバック、悪夢、および外傷を思い出させるものに応答しての心理学的または生理学的な急迫が挙げられる。このような応答は不安を生じさせ、そして患者の生活の質ならびに身体的および情動的健康に対して、慢性と急性との両方の、重大な影響を有し得る。ＰＴＳＤはまた、機能障害を受けた認知性能に関連し、そしてＰＴＳＤを罹患する年配の個体は、コントロール患者と比較して、より大きい認知性能の低下を有する。

【0066】

「統合失調症」とは、広範囲な精神病理学（陽性症状（例えば、異常または歪曲した精神的表現（例えば、幻覚、妄想））、意欲および順応した目的に向かう動作の減少（例えば、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失（ａｖｏｌｉｔｉｏｎ））により特徴付けられる陰性症状、および認知機能障害が挙げられる）により特徴付けられる、慢性の消耗性の障害をいう。脳の異常性が、統合失調症における全範囲の精神病理学の基礎にあることが提唱されているが、現在利用可能な抗精神病薬は、患者における認知機能障害を処置する際にほとんど効果がない。

【0067】

「双極性障害」または「ＢＰ」または「躁うつ病性障害（ｍａｎｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「躁うつ病性障害（ｍａｎｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｉｌｌｎｅｓｓ）」とは、慢性的な心理学的／気分障害をいい、これは、うつの期間と、上機嫌な躁病期間とを含む、かなりの気分変化により特徴付けられ得る。ＢＰは、熟練した医師によって、個人歴および医療歴、問診ならびに診察に基づいて診断され得る。用語「躁病」または「躁病期間」または他の異形は、個体が以下の特徴のうちの数個または全てを示す期間をいう：競争心、早口、上昇したレベルの活動および興奮、ならびに拡大した意識の自尊心、多幸症、乏しい判断、不眠症、損なわれた集中および攻撃性。

【0068】

「筋萎縮性側索硬化症」（ＡＬＳとしても公知）とは、運動ニューロン（随意筋の動きを制御する中枢神経系中の神経細胞）の変性により特徴付けられる、進行性の、致死性の神経変性疾患をいう。ＡＬＳはまた、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変性、記憶欠乏、ならびに異なる脳の領域（例えば、皮質）におけるニューロン過剰興奮性により特徴付けられる。

【0069】

「がん治療に関連する認知機能障害」とは、がん治療（例えば、化学療法および放射線）で処置された被験体において発症する、認知機能障害をいう。がん治療の細胞傷害性、および脳に対する他の有害な副作用は、記憶、学習および注意のような機能に、認知機能障害をもたらす。

【0070】

パーキンソン病（ＰＤ）とは、自発的運動の低下によって特徴付けられる、神経学的障害である。罹患する患者は、正常な個体と比較して、運動活性の減少およびより遅い自発的運動を有する。この患者は、特徴的な「仮面状顔貌」の顔、歩行中に急ぐ傾向、曲がった姿勢および全身の筋肉の虚弱を有する。受動的運動の、代表的な「鉛管様」硬直が存在する。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に起こり、運動中に減衰する、末端の振顫である。

【0071】

「自閉症」とは、本明細書中で使用される場合、限定および繰り返される行動による損なわれた社会的相互作用および意思疎通をもたらす神経発達障害によって特徴付けられる、自閉症スペクトル障害をいう。「自閉症スペクトル障害」とは、一群の発育障害をいい、これらとしては、自閉症；アスペルガー症候群；他に特定されない広汎発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳまたは非定型自閉症）；レット症候群；および小児期崩壊性障害が挙げられる。

【0072】

精神遅滞とは、有意に損なわれた認知機能および順応行動の欠損によって特徴付けられる、広汎性の障害である。精神遅滞はしばしば、７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアとして定義される。先天性の原因が、精神遅滞の基礎にある多くの原因の間に存在する。ニューロン連絡の機能障害もまた、精神遅滞の基礎にある原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ ｖａｎ Ｓｐｒｏｎｓｅｎ ａｎｄ Ｃａｓｐｅｒ Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。

【0073】

いくつかの例において、精神遅滞としては、ダウン症候群、口蓋心顔面症候群（ｖｅｌｏｃａｒｉｏｆａｃｉａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胎児アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、先天性甲状腺機能低下症、ウィリアムズ症候群、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プラーダー−ヴィリ症候群、フェラン−マクダーミド症候群（Ｐｈｅｌａｎ−ＭｃＤｅｒｍｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、モワットウィルソン症候群（Ｍｏｗａｔ−Ｗｉｌｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、繊毛関連疾患（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｙ）、ロウ症候群およびシデリウム（ｓｉｄｅｒｉｕｍ）Ｘ型関連精神遅滞が挙げられるが、これらに限定されない。ダウン症候群は、出生時欠損（ある程度の精神遅滞、特徴的な顔面特徴、およびしばしば、心臓欠損、増大した感染、視覚および聴覚に関する問題、ならびに他の健康上の問題が挙げられる）の組み合わせを含む障害である。脆弱Ｘ症候群は、流行している形態の遺伝性精神遅滞であり、男性４，０００に１人、および女性８，０００に１人の頻度で発生する。この症候群また、発達遅延、多動、注意欠陥障害、および自閉様行動によって特徴付けられる。脆弱Ｘ症候群に対する有効な処置は存在しない。

【0074】

強迫神経症（「ＯＣＤ」）とは、強迫行動をもたらす侵害的な反復性の望ましくない思考（強迫観念）、および個体が行う衝動を感じる精神作用（強迫行為）によって最も一般的に特徴付けられる、精神状態である。現在の疫学的データは、ＯＣＤが、米国において４番目に一般的な精神障害であることを示す。いくつかの研究は、ＯＣＤの有病率が１〜３％であることを示唆するが、臨床的に認識されるＯＣＤの有病率はずっと低く、このことは、この障害を有する多くの個体が、診断されていないかもしれないことを示唆する。ＯＣＤを有する患者はしばしば、心理学者、精神科医、または精神分析専門医によって、強迫観念および強迫行為の特徴を含む、精神障害の診断と統計マニュアル，第４版テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００）診断基準に従って診断される。

【0075】

物質の乱用（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖）は、精神障害である。この嗜癖は、乱用性物質への曝露の際に即座に誘発されるものではない。むしろ、これには、数時間から数日間から数日間までにわたる様々な時間経過で発症する、複数の複雑な神経の適応が関与する（Ｋａｕｅｒ Ｊ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，８，８４４−８５８）。嗜癖への経路は一般に、１種または１種より多くの規制物質（例えば、麻酔薬、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチン、および他のこのような種々の規制物質のうちのいずれか）の自発的な使用で開始する。規制物質（単数または複数）を長期間使用すると、経時的に、この規制物質（単数または複数）を自発的に控える能力は、脳機能および従って挙動に対する延長された使用の影響に起因して、損なわれる。従って、物質の乱用は一般に、好ましくない結果に直面してさえも持続する、強制的な物質の切望、探究および使用によって特徴付けられる。これらの切望は、その患者の基礎にある神経生物学の変化を表し得、これはおそらく、回復が得られるべきである場合、意味のある様式で取り組まれなければならない。物質の乱用はまた、多くの場合、脱離症状によって特徴付けられ、これらはいくつかの物質について、生命を脅かし（例えば、アルコール、バルビツレート）、そして他の物質においては、かなりの病的状態（これには、悪心、嘔吐、熱、眩暈感、および発汗過多が含まれ得る）、窮迫、ならびに回復を得る能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール症（アルコール依存としても公知）は、このような物質の乱用の１つである。アルコール症は主として４つの症状によって特徴付けられ、これらには、切望、制御消失、身体依存および耐性が含まれる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する嗜癖を特徴付け得る。アルコールおよび他の規制物質に対する切望はしばしば、食物または水に対する必要性と同程度に強い。従って、アルコール症者は、家族、健康状態および／または法律上の重大な結果にもかかわらず、飲酒を続け得る。

【0076】

容態または患者の「処置」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るために対策を講じることをいう。有利または所望の臨床結果としては、認知機能の改善、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くすること、認知機能の衰退の速度を低下させること、疾患または障害の予防または進行の遅延、あるいはＣＮＳ障害（例えば、加齢性の認知機能障害、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、健忘ＭＣＩ、痴呆、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、および物質の乱用）に関連する認知機能障害に関連する１つ以上の症状の軽減、緩和、または進行の遅延が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性の認知機能障害を処置することは、加齢性の認知機能障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩが挙げられるが、これらに限定されない）の痴呆（例えば、ＡＤ）への転換を遅くすることをさらに包含する。

【0077】

「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善するように、またはさらなる低下が防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。ヒトにおける認知機能障害の処置は、認知機能を任意の検出可能な程度まで改善し得るが、好ましくは、機能障害を有する被験体が、正常な機能障害を有さない被験体と同レベルの制度で、通常の生活の毎日の活動を行うことを可能にするために充分に改善される。いくつかの場合において、「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善されるように、またはさらなる低下を防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。いくつかの場合において、加齢性の認知機能障害を罹患する被験体における「認知機能障害を処置する」とは、被験体の認知機能が、認知機能障害の処置後、年齢を適合させた正常な機能障害を有さない被験体の機能、または若年成人被験体の機能により近く類似するように、その被験体における認知機能を改善するために対策を講じることをいう。いくつかの場合において、被験体における「認知機能障害を処置する」とは、認知機能障害を有する被験体において、認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させるための工程を行うことをいう。いくつかの場合において、被験体における「認知機能障害を処置する」とは、認知機能障害を有する被験体において、認知機能の低下の速度を低減させるための工程を行うことをいう。

【0078】

被験体に物質、化合物、または剤を「投与すること」または「投与」を、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（経口摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚の管を介した吸収による）に投与することができる。化合物または剤を、化合物または剤の長期放出、遅延放出、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または製剤によって適切に導入することもできる。例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期間にわたって投与することもできる。いくつかの局面では、投与には、直接投与（自己投与が含まれる）および間接的投与（製剤化薬の作用が含まれる）の両方が含まれる。例えば、本明細書中で使用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示し、そして／または患者に薬物を製剤化することは、患者への薬物の投与である。

【0079】

被験体への物質、化合物、または剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、被験体が投与時に活動的か非活動的かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬物の化学的および生物学的な性質（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存する。いくつかの実施形態において、化合物または剤は、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与されるか、または例えば注射によって、被験体に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、経口投与した化合物または剤は、長期放出製剤または遅延放出製剤中に存在するか、かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。

【0080】

薬物または剤の「治療有効量」は、被験体に投与した場合に、意図する治療効果（例えば、被験体（例えば、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を有する患者）の認知機能の改善、または認知機能障害の進行の遅延もしくは緩慢化、または認知機能の低下の速度の低減）を有する薬物または剤の量である。完全な治療効果が１回の投与によって必ずしも起こらなくてよく、一連の用量の投与後のみに起こってよい。したがって、治療有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知機能障害の性質および範囲、投与のために選択された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、慣用的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。

【0081】

「治療量未満の量」とは、本発明の剤または化合物が投与される、治療量より少ない量、すなわち、認知機能不全が関与する障害を処置するためにその剤または化合物が単独で（すなわち、個々に、他方の治療剤または化合物の非存在下で）投与される場合に通常使用される量より少ない、量をいう。

【0082】

「アナログ」は、別の化学実体に機能的に類似するが同一の化学構造を共有しない化合物をいうために、本明細書中で使用される。例えば、アナログは、ベース化合物または親化合物に充分に類似しており、その結果、このアナログは、小さな構造の違いにもかかわらず、治療用途においてこのベース化合物の代わりに使用され得る。

【0083】

「誘導体」は、化合物の化学修飾をいうために本明細書中で使用される。化合物の化学修飾としては、例えば、アルキル基、アシル基またはアミノ基での、水素の置き換えが挙げられ得る。他の多くの修飾もまた可能である。

【0084】

用語「プロドラッグ」は、当該分野において認識されており、そして生理学的条件下でＳＶ２ＡインヒビターまたはＡＣｈＥＩに転換される、化合物または剤を包含することを意図される。プロドラッグを作製する一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝されて所望の化合物または剤を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって、ＳＶ２ＡのインヒビターまたはＡＣｈＥＩに転換される。

【0085】

「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の剤および化合物の、治療的に活性な、非毒性の、塩基塩形態または酸塩形態の、本発明による剤または化合物をいうために本明細書中で使用される。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基形態の処理によって得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。

【0086】

本発明の方法の説明
本発明の方法は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグの、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグの投与と組み合わせての投与を包含する。ＳＶ２ＡインヒビターまたはＡＣｈＥＩおよびその薬学的に受容可能な塩の、剤または化合物はまた、これらの剤、化合物および塩の、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグを包含する。

【0087】

認知機能障害を評価する方法
動物モデルは、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。ＣＮＳ障害についての動物モデルにおける認知機能障害の程度、およびこのＣＮＳ障害に対する処置の方法の効力は、種々の認知試験の使用によって、試験および確認され得る。

【0088】

放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクは、認知試験、特に、空間記憶を試験する１つの例である（Ｃｈａｐｐｅｌｌら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：４８１−４８７，１９９８）。ＲＡＭ装置は、例えば、等しく間隔を空けた８つのアームからなる。迷路のアームは、中心プラットフォームの各小面から突出する。食物ウェルが、各アームの遠位端に位置する。食物は、報酬として使用される。ブロックが、いずれかのアームに入ることを防ぐために配置され得る。この装置を囲む多数の迷路外の手がかりもまた提供され得る。馴化段階および訓練段階の後、被験体の空間記憶が、コントロール条件下または試験化合物で処置された条件下で、このＲＡＭにおいて試験され得る。この試験の一部として、被験体は、ビヒクルコントロールまたは試験化合物のある範囲の投薬量のうちの１つでの試行前に、予備訓練される。各試行の開始時に、８アーム迷路のアームのサブセットが遮断される。被験体は、遮断されていないアームで食物を得ることを可能にされ、このアームへのアクセスは、この試行のこの初期の「情報段階」中に許容される。次いで、被験体は、この情報段階と引き続く「保持試験」との間の遅延期間（例えば、６０秒間の遅延、１５分間の遅延、１時間の遅延、２時間の遅延、６時間の遅延、２４時間の遅延、またはより長い遅延）の間、この迷路から離され、この間に、この迷路の障壁が除かれ、従って、８つ全てのアームへのアクセスが可能になる。この遅延期間後、被験体は、中心プラットフォームに戻され（先に遮断されていたアームに対する障壁は除去されている）、そしてこの試行のこの保持試験段階中に残っている食物報酬を得ることを許される。遮断されたアームの同一性および構成は、試行ごとに変わる。この保持試験段階中にこれらの被験体が起こした「エラー」の数が追跡される。この試行の遅延前構成要素においてすでに食物が回収されたアームに被験体が入る場合、または遅延後の回においてすでに訪問したアームを再訪問する場合に、この試行におけるエラーが起こる。より少ない数のエラーは、より良好な空間記憶を示す。次いで、種々の試験化合物処置計画のもとで試験被験体により起こされたエラーの数が、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する差異の試験化合物の効力について、比較され得る。

【0089】

ＣＮＳ障害モデル動物の認知機能障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用され得る別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、迷路に対する新規パターンのセットで囲まれたプールである。水迷路のための訓練プロトコルは、海馬依存性であることが示されている、改変された水迷路タスクに基づき得る（ｄｅ Ｈｏｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２：７４５−５４，２００５；ＳｔｅｅｌｅおよびＭｏｒｒｉｓ，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ９：１１８−３６，１９９９）。被験体は、このプールの表面より下に隠れた、沈んだ回避プラットフォームの位置を探し出すように訓練される。この訓練試行の間、被験体は、このプールの周囲の無作為出発位置から、迷路（プール）に放される。この出発位置は、試行ごとに変わる。被験体が設定時間以内に回避プラットフォームの位置を探し出さない場合、実験者は、この被験体をプラットフォームに案内して置き、このプラットフォームの位置を「教える」。最後の訓練試行後の遅延期間後、回避プラットフォームが存在しない保持試験が与えられて、空間記憶を評価する。被験体が（今は存在しない）回避プラットフォームの位置を探し出すことを好むレベル（例えば、その位置を探し出すために費やされた時間、またはマウスがその位置を横切る回数により測定される）は、より良好な空間記憶、すなわち、認知機能障害の処置を示す。次いで、異なる処置条件下での回避プラットフォームの位置を探すことの好みが、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害を処置する際の試験化合物の効力について比較され得る。

【0090】

ヒトにおける認知機能を評価するための種々の試験が、当該分野において公知である。例えば、限定されないが、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド臨床評価−老年者（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択式回想テスト（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）；言語対関連下位検査；論理記憶下位検査；ウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ−Ｒ）の視覚再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚記銘検査、またはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的試験バッテリ（これは、作動記憶、処理の速度、注意、言語学習、視覚型学習、理由づけおよび問題解決、ならびに社会認識の試験を含む）である。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ ｃｌｉｎｉｑｕｅ ｅｎ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｌ １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４、またはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的試験バッテリ（これは、作動記憶、処理の速度、注意、言語学習、視覚型学習、理由づけおよび問題解決、ならびに社会認識の試験を含む）を参照のこと。ヒトにおける認知試験の別の例は、明示的三肢強制選択法である。この試験において、被験体は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）を混ぜたものからなる、共通の物体のカラー写真を提示される。第二の類似の物体の対は、「おとり」と称される。これらの画像対は完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される。被験体は、見える画像が新しいか、古いか、または類似であるかの判断を行うように支持される。おとり刺激の提示に対する「類似」応答は、この被験体による首尾よい記憶想起を示す。逆に、おとり刺激を「古い」または「新しい」と呼ぶことは、正しい記憶想起が起こらなかったことを示す。

【0091】

認知性能を評価することに加えて、加齢性の認知機能障害および痴呆の進行、ならびに加齢性の認知機能障害の痴呆への転換が、被験体の脳内の代理変化を評価することによって、監視され得る。代理変化としては、局所的脳体積の変化、貫通路分解、ならびに休止状態ｆＭＲＩ（Ｒ−ｆＭＲＩ）およびフルオロデオキシグルコース陽電子断層撮影法（ＦＤＧ−ＰＥＴ）により脳機能に見られる変化が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性の認知機能障害および痴呆の進行を監視する際に有用な局所的脳体積の例としては、海馬体積の減少、および内側嗅皮質の体積または厚さの減少が挙げられる。これらの体積は、例えば、ＭＲＩによって被験体において測定され得る。Ａｉｓｅｎら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ６：２３９−２４６（２０１０）。貫通路分解は、年齢、および低下した認知機能に結び付けられることが示されている。例えば、より大きい貫通路分解を有するより高齢の成人は、海馬依存性記憶試験において、より悪く行動する傾向がある。貫通路分解は、超高分解能拡散張筋画像化（ＤＴＩ）によって、被験体において監視され得る。Ｙａｓｓａら，ＰＮＡＳ １０７：１２６８７−１２６９１（２０１０）。休止状態ｆＭＲＩ（Ｒ−ｆＭＲＩ）は、休止中の脳を画像化すること、およびｆＭＲＩ信号の大振幅の自発的低周波数（＜０．１Ｈｚ）波動（これらは、機能的に関連する領域にわたって時間的に相関付けられる）を記録することを包含する。シードベースの機能的関連性、独立成分分析、および／またはシグナルの周波数ドメイン分析が、脳領域（特に、関連性が年齢、ならびに認知機能障害および／または痴呆の程度とともに増減する領域）間の機能的関連性を明らかにするために使用される。ＦＤＧ−ＰＥＴは、ＦＤＧの取り込みを、脳内の局所的代謝活性の尺度として使用する。後帯状皮質、側頭頭頂皮質、および前頭葉前部関連皮質などの領域におけるＦＤＧ取り込みの減少は、認知の減少および痴呆の程度に関連することが示されている。Ａｉｓｅｎら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ６：２３９−２４６（２０１０）、Ｈｅｒｈｏｌｚら，ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ １７：３０２−３１６（２００２）。

【0092】

加齢性の認知機能障害
本発明は、加齢性の認知機能障害またはその危険性を、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、加齢性の認知機能障害の処置は、加齢性の認知機能障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩが挙げられるが、これらに限定されない）の痴呆（例えば、ＡＤ）への転換を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、加齢性の認知機能障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩなどの状態、またはその危険性）の処置において、ヒト患者に対して臨床用途で使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。

【0093】

いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物により処置されるべき被験体は、加齢性の認知機能障害を示すか、またはこのような機能障害の危険がある。いくつかの実施形態において、加齢性の認知機能障害としては、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）および加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。

【0095】

加齢性の認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。例えば、広範な挙動特徴付けが、高齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。モリス水迷路（ＭＷＭ）を用いる挙動評価において、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約４０％〜５０％は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全（ＡＩ）と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がない（ＡＵ）と指定される。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９，（１９９７）；ＧａｌｌａｇｈｅｒおよびＢｕｒｗｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ａｇｉｎｇ １０：６９１−７０８，（１９８９）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら．Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３）；ＲａｐｐおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７４：７４１−７５６，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９６０４−９６１０，（１９９９）；国際特許出願公開ＷＯ２００７／０１９３１２および国際特許出願公開ＷＯ ２００４／０４８５５１を参照のこと。加齢性の認知機能障害のこのような動物モデルは、加齢性の認知機能障害を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。

【0096】

加齢性の認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、種々の認知試験（上で議論されたようなモリス水迷路および放射状アーム迷路が挙げられる）を使用して評価され得る。

【0097】

痴呆
本発明はまた、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、痴呆を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、痴呆を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。特定の実施形態において、痴呆は、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性痴呆、レヴィー小体を伴う痴呆、または前頭側頭型痴呆である。これらの方法および組成物は、痴呆を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。

【0098】

動物モデルは、痴呆の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける痴呆を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける痴呆まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。痴呆の種々の動物モデルが、当該分野において公知であり、例えば、ＰＤＡＰＰ、Ｔｇ２５７６、ＡＰＰ２３、ＴｇＣＲＮＤ８、Ｊ２０、ｈＰＳ２ Ｔｇ、およびＡＰＰ ＋ ＰＳ１トランスジェニックマウスである。Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．６：６０９−６２７，２００６；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら．Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．４：１７３−１９６．２００５；ＡｓｈｅおよびＺａｈｎｓ，Ｎｅｕｒｏｎ．６６：６３１−４５，２０１０。痴呆のこのような動物モデルは、痴呆を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。

【0099】

痴呆、または痴呆に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、痴呆の動物モデルにおいて、および痴呆を罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0100】

心的外傷後ストレス障害
本発明はまた、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤを有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤの進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤに関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤに関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、ＰＴＳＤを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。

【0101】

ＰＴＳＤを罹患する患者（およびＰＴＳＤを罹患しない、より低い程度に外傷に曝露された患者）は、より小さい海馬体積を有する（Ｗｏｏｎら，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈ．３４，１１８１−１１８８；Ｗａｎｇら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６７：２９６−３０３，２０１０）。ＰＴＳＤはまた、機能障害を有する認知行動に関連付けられる。ＰＴＳＤを罹患する高齢個体は、コントロール患者と比較して、認知行動のより大きい減少を有し（Ｙｅｈｕｄａら，Ｂｉｏ．Ｐｓｙｃｈ．６０：７１４−７２１，２００６）、そして痴呆を発症するより大きい確率を有する（Ｙａｆｆｅら，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈ．６７８：６０８−６１３，２０１０）。

【0102】

動物モデルは、ＰＴＳＤの処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけるＰＴＳＤを特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるＰＴＳＤまで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。ＰＴＳＤの種々の動物モデルが、当該分野において公知である。

【0103】

ＰＴＳＤの１つのラットモデルは、時間依存性感作（ＴＤＳ）である。ＴＤＳは、選択的にストレスを与える事象への動物の曝露、および引き続く、先行ストレスを状況的に思い出させるものを包含する。以下は、ＴＤＳの一例である。ラットを拘束具に入れ、次いで泳ぎタンクに入れ、そして一定時間（例えば、２０分間）泳がせる。この後、各ラットを次いで即座に、意識を失うまで気体の麻酔薬に曝露し、そして最終的に乾燥させる。これらの動物を何日間かにわたり（例えば、１週間）静置する。次いで、これらのラットを、最初のストレスを与えるもの（例えば、泳ぎタンクでの泳ぎセッション）からなる「再ストレス」セッションに曝露する（Ｌｉｂｅｒｚｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２２：４４３−４５３，１９９７；Ｈａｒｖｅｒｙら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７５：４９４−５０２，２００４）。ＴＤＳは、ラットにおける音響驚愕応答（ＡＳＲ）の増強をもたらし、これは、ＰＴＳＤの顕著な症状である誇張した音響驚愕に匹敵する（ＫｈａｎおよびＬｉｂｅｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７２：２２５−２２９，２００４）。ＰＴＳＤのこのような動物モデルは、ＰＴＳＤを処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。

【0104】

ＰＴＳＤ、またはＰＴＳＤに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、ＰＴＳＤの動物モデルにおいて、およびＰＴＳＤを罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0105】

統合失調症
本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症の進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症に関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の予防またはその進行を遅くすることを包含する。統合失調症は、陽性症状（例えば、異常またはゆがんだ精神表出（例えば、幻覚、妄想））、意欲および順応した目的に向かう動作の減少（例えば、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失）により特徴付けられる陰性症状、ならびに認知機能障害を含めた広範なスペクトルの精神病理学によって特徴付けられる。特定の実施形態において、処置は、統合失調症に関連する、１つまたは１つより多くの陽性症状および／または陰性症状、ならびに認知機能障害の軽減、改善、またはその進行を遅くすることを包含する。さらに、統合失調症と重なる症候学を有する、他の多数の精神医学的疾患（例えば、分裂性および分裂感情性の障害、他の急性および慢性の精神病および双極性障害（特に、躁病））が存在する。いくつかの実施形態において、処置は、双極性障害（特に、躁病）に関連する１つまたは１つより多くの症状、ならびに認知機能障害の軽減、改善、またはその進行を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、臨床用途において、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置において、ヒト患者のために使用され得る。この組成物の用量およびこの方法のための投薬間隔は、本明細書中に記載されるように、これらの用途において安全かつ有効であるものである。

【0106】

認知機能障害は、統合失調症に関連付けられる。これらは精神病の発症の前に起こり、そして罹患していない親類に存在する。統合失調症に関連する認知機能障害は、機能的結果の良好な予測物を構築し、そしてこの障害の中心的特徴である。統合失調症における認知特徴は、前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。統合失調症を罹患する患者はまた、海馬の病理（例えば、海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少および機能不全機能亢進）を提示する。これらの脳領域における興奮と抑制との不釣合いはまた、分裂病患者において文書化されており、薬物標的抑制機構が治療的であり得ることを示唆する。例えば、Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １８０：１９１−２０５，２００５；Ｚｉｅｒｈｕｔ，Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇ．１８３：１８７−１９４，２０１０； Ｗｏｏｄら，ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ ５２：６２−６３，２０１０；Ｖｉｎｋｅｒｓら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １９：１２１７−１２３３，２００９；Ｙｏｕｎｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２２：１５０−２０２，２００９を参照のこと。

【0107】

動物モデルは、統合失調症の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける統合失調症を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける統合失調症まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。統合失調症の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。

【0108】

統合失調症の１つの動物モデルは、メチオニンでの長期処置である。メチオニンで処置されたマウスは、前頭皮質および海馬において不足したＧＡＤ６７の発現を示し、死後の統合失調症患者の脳において報告されたものに類似している。これらのラットはまた、驚愕のプレパルス（ｐｒｅｐｕｌｓｅ）抑制および社会的相互作用の不足を示す（Ｔｒｅｍｏｎｌｉｚｚｏら，ＰＮＡＳ，９９：１７０９５−１７１００，２００２）。統合失調症の別の動物モデルは、ラットにおける酢酸メチルアゾキシメタノール（ｍｅｔｈｙｌａｏｘｙｍｅｔｈａｎｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）（ＭＡＭ）処置である。妊娠雌性ラットにＭＡＭ（２０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）を在胎１７日目に投与する。ＭＡＭ処置は、統合失調症様表現型（解剖学的変化、挙動欠陥および変化したニューロン情報処理が挙げられる）への病理発症（ｐａｔｈｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ）プロセスを子孫において反復させる。より具体的には、ＭＡＭで処置されたラットは、前頭前部皮質および海馬の部分において、パルブアルブミン陽性のＧＡＢＡ作用性介在ニューロンの低下した密度を示す。挙動試験において、ＭＡＭで処置されたラットは、低下した潜在的抑制を示す。潜在的抑制とは、以前に曝露されて任意の結果をもたらした結果に関する学習が低下した、行動現象である。以前の良性の刺激を無視し、そしてこのような刺激との関連の形成を減少させるこの傾向は、感覚の過剰負荷を防止すると考えられる。低い潜伏性刺激は、精神病の指標である。潜伏性刺激は、ラットにおいて、以下の様式で試験され得る。ラットを２つの群に分ける。一方の群は、複数の試行にわたってある音に予め曝露される。他方の群は、音の提示を受けない。次いで、両方の群を聴覚恐怖条件手順に供する。この手順において、同じ音が、有害性刺激（例えば、足への電気ショック）と同時に提示される。その後、両方の群を両方の音に提示し、そして音の提示中のラットの運動活性の変化を監視する。恐怖条件後、ラットは、運動活性を強く低下させることによって、音の提示に応答する。しかし、条件期間前にこの音に暴露された群は、強い潜伏性抑制を示す。音の提示に応答する運動活性の抑制が低下する。逆に、ＭＡＭで処置されたラットは、損なわれた潜伏性抑制を示す。すなわち、恐怖条件付け手順より前の音への曝露は、恐怖条件付けを抑制することに有意な効果を有さない（Ｌｏｄｇｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：２３４４−２３５４，２００９を参照のこと）。統合失調症のこのような動物モデルは、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。

【0109】

ＭＡＭで処置したラットは、低用量Ｄ−アンフェタミン投与よりも有意に増強された運動応答（または異常な運動活性）を示す。ＭＡＭで処置したラットはまた、有意により大きい数の、自発的に発射する腹側被蓋ドパミン（ＤＡ）ニューロンを示す。これらの結果は、過剰な海馬活性の結果であると考えられる。なぜなら、ＭＡＭで処置したラットにおいて、腹側海馬（ｖＨｉｐｐ）の不活性化（例えば、ナトリウムチャネル遮断薬であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）の、ＭＡＭラットへのｖＨｉｐｐ内投与による）は、上昇したＤＡニューロン集団活性を完全に逆転させ、そしてまた、増強されたアンフェタミン誘導性運動挙動を標準化したからである。海馬機能不全と、ＤＡ系の過剰応答性との相関は、ＭＡＭで処置した動物におけるアンフェタミンおよび統合失調症患者における精神病に対する、増強された応答の基礎にあると考えられる。Ｌｏｄｇｅ Ｄ．Ｊ．ら．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７），２７（４２），１１４２４−１１４３０を参照のこと。上記研究における、ＭＡＭで処置したラットの使用は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用するために適切であり得る。例えば、本発明の方法および組成物は、ＭＡＭで処置した動物を使用して、ＭＡＭで処置した動物における、中心海馬（ｖＨｉｐｐ）調節、上昇したＤＡニューロン集団活性、およびアンフェタミンに対する過活動な運動応答に対するそれらの効果について、評価され得る。

【0110】

ＭＡＭで処置したラットにおいて、海馬（ＨＰＣ）機能不全は、ドパミン系機能亢進をもたらす。ベンゾジアゼピン陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（ＧＡＢＡ_Ａレセプターのα５サブユニット、ＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ_３に対して選択的）を、海馬（ＨＰＣ）の出力に対するその影響について試験する。ＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ_３の、ＭＡＭで処置した動物における、アンフェタミンに対する過活動な運動応答に対する効果もまた、試験される。α５ＧＡＢＡＡＲ ＰＡＭは、ＭＡＭラットの腹側被蓋領域（ＶＴＡ）における自発的に活性なＤＡニューロンの数を、生理食塩水で処置したラット（コントロール群）において観察されたレベルまで低下させる（これらの両方を全身投与し、腹側ＨＰＣに直接拡散させる場合）。さらに、生理食塩水で処置した動物とＭＡＭで処置した動物との両方におけるＨＰＣニューロンは、α５ＧＡＢＡＡＲ ＰＡＭ処置後に、低下した皮質誘発応答を示す。さらに、ＭＡＭで処置したラットにおいて観察される、アンフェタミンに対する増大した運動応答は、α５ＧＡＢＡ_ＡＲ ＰＡＭ処置後に低下する。Ｇｉｌｌ Ｋ．Ｍら．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），１−９を参照のこと。上記研究における、ＭＡＭで処置したラットの使用は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性を評価するために、本発明において使用するのに適切であり得る。例えば、本発明の方法および組成物は、ＭＡＭで処置した動物を使用して、ＭＡＭで処置した動物における、海馬（ＨＰＣ）の出力およびアンフェタミンに対する過活動な運動応答に対するそれらの効果について、評価され得る。

【0111】

胚日齢１５（Ｅ１５）の妊娠ラットへのＭＡＭの投与は、その子の、空間記憶または８アーム放射状迷路上の４つの物品の空間位置を学習する能力を、重大に損なわせる。さらに、胚日齢１７（Ｅ１７）のＭＡＭで処置したラットは、訓練の初期段階においては、コントロールラットの能力のレベルに達し得るが、３０分間の遅延を介在させると、空間情報を処理して回復することが不可能であり、作動記憶の重大な障害を示す。Ｇｏｕｒｅｖｉｔｃｈ Ｒ．ら．（２００４）．Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５，２８７−２９２を参照のこと。統合失調症のこのような動物モデルは、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。

【0112】

マウスにおけるアポモルフィン誘導よじ登り（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｌｉｍｂｉｎｇ）（ＡＩＣ）および常同（ＡＩＳ）は、本発明において有用な別の動物モデルである。剤を、マウスに所望の投薬レベルで（例えば、腹腔内投与によって）投与する。その後、例えば３０分後に、実験マウスにアポモルフィンを（例えば、１ｍｇ／ｋｇ ｓｃで）投与する。このアポモルフィン注射の５分後、アポモルフィンにより誘導された、嗅ぐ−舐める−齧る症候群（常同運動）およびよじ登り挙動を、各動物についてスコア付けして記録する。読み取りを、３０分間の試験セッション中に５分ごとに繰り返し得る。各動物についてのスコアをこの３０分間の試験セッションにわたって、各症候群（常同運動およびよじ登り）について合計する。この効果が少なくとも５０％の阻害に達する場合、ＩＤ_５０値（９５％信頼区間）を、逆予測を用いて非線形最小二乗計算を使用して計算する。平均よじ登りスコアおよび常同スコアを、アポモルフィンを受けた、ビヒクルで処置された（例えば、生理食塩水で処置された）マウスにおいて観察されたコントロール値の百分率として予測し得る。Ｇｒａｕｅｒ Ｓ．Ｍ．ら．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）２０４，３７−４８を参照のこと。このマウスモデルは、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）またはそれに関連する認知機能障害を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。

【0113】

統合失調症、または統合失調症に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の動物モデルにおいて、および統合失調症を罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0114】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本発明はさらに、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、ＡＬＳを処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳを有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳの進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳに関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳに関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、ＡＬＳを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。

【0115】

運動ニューロンの変性に加えて、ＡＬＳは、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変性、記憶欠乏、ならびに皮質などの異なる脳領域におけるニューロン過剰興奮性により特徴付けられる。

【0116】

ＡＬＳ、またはＡＬＳに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、ＡＬＳの動物モデルにおいて、およびＡＬＳを罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0117】

がん治療に関連する認知機能障害
本発明はさらに、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、がん治療に関連する認知機能障害を処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害に関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。これらの方法および組成物は、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。

【0118】

がん処置において使用される治療（化学療法、放射線、またはこれらの組み合わせが挙げられる）は、患者において、記憶、学習および注意などの機能において、認知機能障害を引き起こし得る。がん治療の細胞傷害性および脳に対する他の有害な副作用は、認知機能障害のこの形態の基礎であり、これは、何十年間も続く（Ｄｉｅｔｒｉｃｈら，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ １３：１２８５−９５，２００８；Ｓｏｕｓｓａｉｎら，Ｌａｎｃｅｔ
３７４：１６３９−５１，２００９）。

【0119】

がん治療後の認知機能障害は、正常な認識のために必須である前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。動物モデルにおいて、化学療法または放射線のいずれかへの曝露は、これらの脳の系（特に海馬）に特異的に依存する認識の試験での行動に、有害に影響を与える（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．４９：５１７−５２６，２００８；Ｙａｎｇら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｍ．９３：４８７−４９４，２０１０）。従って、これらの皮質系および海馬系を標的化する薬物は、がん治療を受けている患者において神経保護的であり得、そしてがん治療として使用される介在よりも長く続き得る、認知機能障害の症状を処置する際に有効であり得る。

【0120】

動物モデルは、がん治療に関連する認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけるがん治療に関連する認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるがん治療に関連する認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。がん治療に関連する認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。

【0121】

がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの例としては、抗腫瘍剤（例えば、シクロホスファミド（ＣＹＰ））または放射線（例えば、^６０Ｃｏγ線）で動物を処置することが挙げられる（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．４９：５１７−５２６，２００８；Ｙａｎｇら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｍ．９３：４８７−４９４，２０１０）。次いで、がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの認知機能が、認知試験を用いて試験されて、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。がん治療に関連する認知機能障害、およびがん治療に関連する認知機能障害を罹患するヒト被験体を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用する。

【0122】

パーキンソン病（ＰＤ）
パーキンソン病（ＰＤ）とは、自発的運動の低下によって特徴付けられる、神経学的障害である。罹患する患者は、正常な個体と比較して、運動活性の減少およびより遅い自発的運動を有する。この患者は、特徴的な「仮面状顔貌」の顔、歩行中に急ぐ傾向、曲がった姿勢および全身の筋肉の虚弱を有する。受動的運動の、代表的な「鉛管様」硬直が存在する。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に起こり、運動中に減衰する、末端の振顫である。

【0123】

パーキンソン病（その病因は未知である）は、振顫麻痺の名称の最も一般的な運動障害の一群に属し、これは、およそ１０００人あたり１人に影響を与える。振顫麻痺の名称に分類されるこれらの他の障害は、ウイルス感染、梅毒、動脈硬化症および外傷、ならびに毒性化学物質および麻酔薬への曝露から生じ得る。それにもかかわらず、シナプス安定性の不適切な損失は、神経回路の混乱および脳疾患をもたらし得ると考えられている。遺伝、薬物使用、加齢プロセス、ウイルス感染、または他の種々の原因のうちのいずれの結果としてであれ、ニューロン連絡の機能障害は、多くの神経学的疾患（例えば、ＰＤ）の基礎にある原因であると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ ｖａｎ ＳｐｒｏｎｓｅｎおよびＣａｓｐｅｒ Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。

【0124】

この疾患の原因とは無関係に、主要な病理学的特徴は、脳幹神経節、特に黒質における、ドパミン作用性細胞の変性である。黒質におけるドパミン含有ニューロンの尚早の死に起因して、脳幹神経節の最大の構造体である線状は、黒質からの減少した入力を有し、減少したドパミン放出をもたらす。基礎にある病理の理解は、パーキンソン病を軽減し得る最初の首尾よい処置の導入をもたらした。この疾患の治療に対する事実上すべてのアプローチが、ドパミン置換に基づく。この処置において現在使用されている薬物は、血液脳関門を越えた後にドパミンに転換され得るか、またはこれらは、ドパミンの合成を増強してその分解を減少させ得る。不運なことに、その主要な病理学的事象である黒質における細胞の変性は、救済されない。この疾患は、進行し続け、そして頻繁には特定の長期間の後に、ドパミン置換処置はその有効性を失う。

【0125】

本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、ＰＤを処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、ＰＤの予防またはその進行を遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＰＤに関連する１つまたは１つより多くの症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。例えば、本開示の方法および組成物は、パーキンソン病の症状である運動／認知機能障害を改善するために使用され得る。さらに、本開示の方法および組成物は、パーキンソン病の症状である記憶欠陥を処置するために有用であり得る。

【0126】

ＰＤについての多数の動物モデルが存在する。ＰＤについての例示的な動物モデルとしては、レセルピンモデル、メタンフェタミンモデル、６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）モデル、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデル、パラクアット（ＰＱ）−Ｍａｎｅｂモデル、ロテノンモデル、３−ニトロチロシンモデルおよびトランスジェニックマウスを使用する遺伝モデルが挙げられる。トランスジェニックモデルは、α−シヌクレインを過剰発現するマウス、α−シヌクレインのヒト変異体形態を発現するマウス、またはＬＲＫＫ２変異を発現するマウスを含む。Ｒａｎｊｉｔａ Ｂ．らによるこれらのモデルの概説（Ｒａｎｊｉｔａ Ｂ．ら．ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ２００２，２４，３０８−３１８）を参照のこと。これらの動物モデルに関するさらなる情報は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（http://research.jax.org/grs/parkinsons.htmlもまた参照のこと）、およびこれらの正当性が立証されたモデルの使用を開示する多数の刊行物から入手可能である
ＰＤ、またはＰＤに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、ＰＤの上記動物モデルのうちのいずれかにおいて、およびＰＤを有するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0127】

自閉症
「自閉症」とは、本明細書中で使用される場合、限定および繰り返される行動による損なわれた社会的相互作用および意思疎通をもたらす神経発達障害によって特徴付けられる、自閉症スペクトル障害をいう。「自閉症スペクトル障害」とは、一群の発育障害をいい、これらとしては、自閉症；アスペルガー症候群；他に特定されない広汎発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳまたは非定型自閉症）；レット症候群；および小児期崩壊性障害が挙げられる。

【0128】

自閉症とは、３つの主要な行動の様相における機能障害、すなわち、反復行動、社会的欠損、および認知機能不全によって特徴付けられる、神経発達障害である。この反復行動の領域は、強迫行動、目的物に対する通常でない愛着、慣例または儀式の厳格な固守、ならびに常同症および自己刺激行動などの反復運動の衒奇を包含する。この社会的欠損の様相は、相互の社会的相互作用の欠損、目を合わせることの欠如、会話を続ける能力の低下、および日常的な相互作用の技量を損なうことを包含する。これらの認知機能不全は、言語の異常を包含し得る。自閉症は、何千人もの米国人に影響を与える、障害を与える神経学的障害であり、そして多数の亜型を包含し、種々の推定上の原因があり、文書化された軽減処置はほとんどない。自閉症スペクトルの障害は、出生時に存在し得るか、またはより遅い発症（例えば、２歳もしくは３歳において）を有し得る。自閉症についての、明白な生物学的マーカーは、存在しない。この障害の診断は、乏しい意思疎通能力、社会的能力および認知能力の風変わりな点、ならびに適応性のない行動パターンによって特徴付けられる行動症候群に、小児が一致する程度を考慮することによってなされる。ニューロン連絡の機能障害は、自閉症の基礎にある原因のうちの１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ ｖａｎ ＳｐｒｏｎｓｅｎおよびＣａｓｐｅｒ Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。

【0129】

本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、自閉症を処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、自閉症の予防またはその進行を遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、自閉症に関連する１つまたは１つより多くの症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能不全である。例えば、本開示の方法および組成物は、自閉症の症状である運動／認知機能不全を改善するために使用され得る。

【0130】

Ｒｏｄｉｅｒらによって確立された、インビトロ電気生理学的技術を使用する自閉症のバルプロ酸（ＶＰＡ）ラットモデル（Ｒｏｄｉｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９７，１１，４１７−４２２）は、自閉症の最も徹底的に確立された傷害ベースの動物モデルのうちの１つであり、そして１９６０年代に、胚形成という極限性の時間枠中にＶＰＡで処置された妊婦が、通常の集団よりもかなり高い、自閉症の子供を出産する危険性を有したという観察に基づく。ＶＰＡに曝露された妊娠ラットの子供は、自閉症に代表的である数種の解剖学的症状および行動症状（例えば、減少した小脳のプルキンエニューロンの数、損なわれた社会的相互作用、反復行動）、および自閉症の他の症状（増強された恐怖記憶処理が挙げられる）を示す。Ｒｉｎａｌｄｉ Ｔ．ら．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒａｌ Ｃｉｒｃｕｉｔｓ，２００８，２，１−７を参照のこと。自閉症、または自閉症に関連する認知機能不全を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、ＶＰＡで処置された自閉症のラットモデルにおいて、および自閉症を有するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0131】

精神遅滞
精神遅滞とは、有意に損なわれた認知機能および順応行動の欠損によって特徴付けられる、広汎性の障害である。精神遅滞はしばしば、７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアとして定義される。先天性の原因が、精神遅滞の基礎にある多くの原因の間に存在する。ニューロン連絡の機能障害もまた、精神遅滞の基礎にある原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ ｖａｎ ＳｐｒｏｎｓｅｎおよびＣａｓｐｅｒ Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。

【0132】

いくつかの例において、精神遅滞としては、ダウン症候群、口蓋心顔面症候群、胎児アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、先天性甲状腺機能低下症、ウィリアムズ症候群、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プラーダー−ヴィリ症候群、フェラン−マクダーミド症候群、モワットウィルソン症候群、繊毛関連疾患、ロウ症候群およびシデリウムＸ型関連精神遅滞が挙げられるが、これらに限定されない。ダウン症候群は、出生時欠損（ある程度の精神遅滞、特徴的な顔面特徴、およびしばしば、心臓欠損、増大した感染、視覚および聴覚に関する問題、ならびに他の健康上の問題が挙げられる）の組み合わせを含む障害である。脆弱Ｘ症候群は、流行している形態の遺伝性精神遅滞であり、男性４，０００に１人、および女性８，０００に１人の頻度で発生する。この症候群また、発達遅延、多動、注意欠陥障害、および自閉様行動によって特徴付けられる。脆弱Ｘ症候群に対する有効な処置は存在しない。

【0133】

本発明は、軽度精神遅滞、中等度精神遅滞、重度精神遅滞、最重度精神遅滞、および重篤度が特定されない精神遅滞の処置を想定する。このような精神遅滞は、染色体変化（例えば、三染色体性２１に起因するダウン症候群）、遺伝、妊娠および周産期の問題、ならびに他の重度精神障害に関連するかもしれず、必ずしもそうではないかもしれない。本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、精神遅滞を処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、精神遅滞の予防またはその進行を遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、精神遅滞に関連する１つまたは１つより多くの症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能不全／欠陥である。例えば、本開示の方法および組成物は、精神遅滞の症状である運動／認知機能障害を改善するために使用され得る。

【0134】

数種の動物モデルが、精神遅滞について開発されている。例えば、ノックアウトマウスモデルが、脆弱Ｘ症候群について開発された。脆弱Ｘ症候群とは、ＦＭＲ１タンパク質ＦＭＲＰの非存在によっておこる、一般的な形態の精神遅滞である。ＦＭＲＰの２つのホモログＦＸＲ１ＰおよびＦＸＲ２Ｐが同定されている。ＦＸＲ２Ｐは、ＦＭＲＰと同様に、脳および精巣において高い発現を示す。Ｆｘｒ２ノックアウトマウスとＦｍｒ１ノックアウトマウスとの両方、およびＦｍｒ１／Ｆｘｒ２二重ノックアウトマウスは、脆弱Ｘ症候群などの精神遅滞についての有用なモデルであると考えられている。Ｂｏｎｔｅｋｏｅ Ｃ．Ｊ．Ｍ．ら．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，１１（５）：４８７−４９８を参照のこと。精神遅滞、または精神遅滞に関連する認知機能不全／欠陥を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、これらのマウスモデルおよび精神遅滞について開発された他の動物モデルにおいて、ならびに精神遅滞を有するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0135】

強迫行動（強迫神経症）
強迫神経症（「ＯＣＤ」）とは、強迫行動をもたらす侵害的な反復性の望ましくない思考（強迫観念）、および個体が行う衝動を感じる精神作用（強迫行為）によって最も一般的に特徴付けられる、精神状態である。現在の疫学的データは、ＯＣＤが、米国において４番目に一般的な精神障害であることを示す。いくつかの研究は、ＯＣＤの有病率が１〜３％であることを示唆するが、臨床的に認識されるＯＣＤの有病率はずっと低く、このことは、この障害を有する多くの個体が、診断されていないかもしれないことを示唆する。ＯＣＤを有する患者はしばしば、心理学者、精神科医、または精神分析専門医によって、強迫観念および強迫行為の特徴を含む、精神障害の診断と統計マニュアル，第４版テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００）診断基準に従って診断される。強迫観念の特徴としては、以下のものが挙げられる：（１）侵害として経験され、そして顕著な不安または窮迫を引き起こす、周期的に起こる持続性の思考、衝動、または概念；（２）これらの思考、衝動、または概念が、現実の問題に関する単なる過度の心配ではない；および（３）そのヒトが、このような思考、衝動、または概念を無視または抑制しようと試みるか、あるいはこれらを何らかの他の思考または行為で中和しようと試みる。このヒトは、これらの強迫観念を伴う思考、衝動、または概念が、自分自身の精神の産物であり、現実に基づくものではないことを認識している。強迫行為の特徴としては、以下のものが挙げられる：（１）強迫観念に応答して、または厳格に適用されなければならない規則に従って、ヒトが行わなければならないと感じる反復行動または精神活動；（２）これらの行動または精神活動は、窮迫を防止するかもしくは減少させること、または何らかの恐ろしい事象もしくは状況を防止することを目的とする；しかし、これらの行動または精神活動は、実際にはその問題に関連していないか、またはこれらは過度である。

【0136】

ＯＣＤを有する個体は代表的に、強迫観念に関連する不安からの緩和を求めるために、仕事（または強迫行為）を行う。手洗い、勘定、確認、または清掃などの反復行動はしばしば、強迫思考を防止すること、またはこれらをなくすことを望んで行われる。しかし、これらの「儀式」を行うことは、一時的な緩和を与えるのみである。ＯＣＤを有する人々はまた、他の精神障害のスペクトル（例えば、全般性不安障害、神経性食欲不振、パニック発作、または統合失調症）を有すると診断され得る。

【0137】

ニューロン連絡の機能障害は、強迫観念障害の基礎にある原因のうちの１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ ｖａｎ ＳｐｒｏｎｓｅｎおよびＣａｓｐｅｒ Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。ＯＣＤは、セロトニンと呼ばれる神経伝達物質の異常なレベルに関連付けられ得ることを、研究が示唆している。ＯＣＤの第一線の処置は、行動療法、認知療法、および投薬法からなる。処置のための投薬法としては、セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＲＩ）（例えば、パロキセチン（Ｓｅｒｏｘａｔ^ＴＭ、Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｘｅｔａｎｏｒ^ＴＭ、ＰａｒｏＭｅｒｃｋ^ＴＭ、Ｒｅｘｅｔｉｎ^ＴＭ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ^ＴＭ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｂｉｏｘｅｔｉｎ^ＴＭ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、およびフルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標）））、ならびに三環系抗うつ薬（特に、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）））が挙げられる。ベンゾジアゼピンもまた、処置において使用される。しかし、患者のうちの４０％〜６０％もの多くが、ＳＲＩ治療に対して充分に応答せず、そして患者のさらにより多くの集団が、自分の症状の完全な寛解を経験しない。

【0138】

本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、ＯＣＤを処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、ＯＣＤの予防またはその進行を遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ＯＣＤに関連する１つまたは１つより多くの症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能不全である。例えば、本開示の方法および組成物は、ＯＣＤにおける認知機能不全を処置するため、および／またはＯＣＤを有する患者において認知機能を改善するために使用され得る。キンピロール感作ラットモデルが、ＯＣＤについて開発されている。キンピロール感作ラットの強制確認動作は、中断を条件とし、これは、ＯＣＤ強迫行為に寄与する特徴である。ＯＣＤ、またはＯＣＤに関連する認知機能不全を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、このラットモデルおよびＯＣＤについて開発された他の動物モデルにおいて、ならびにＯＣＤを有するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0139】

物質の乱用
物質の乱用（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖）は、精神障害である。この嗜癖は、乱用性物質への曝露の際に即座に誘発されるものではない。むしろ、これには、数時間から数日間から数日間までにわたる様々な時間経過で発症する、複数の複雑な神経の適応が関与する（Ｋａｕｅｒ Ｊ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，８，８４４−８５８）。嗜癖への経路は一般に、１種または１種より多くの規制物質（例えば、麻酔薬、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチン、および他のこのような種々の規制物質のうちのいずれか）の自発的な使用で開始する。規制物質（単数または複数）を長期間使用すると、経時的に、この規制物質（単数または複数）を自発的に控える能力は、脳機能および従って挙動に対する延長された使用の影響に起因して、損なわれる。従って、物質の乱用は一般に、好ましくない結果に直面してさえも持続する、強制的な物質の切望、探究および使用によって特徴付けられる。これらの切望は、その患者の基礎にある神経生物学の変化を表し得、これはおそらく、回復が得られるべきである場合、意味のある様式で取り組まれなければならない。物質の乱用はまた、多くの場合、脱離症状によって特徴付けられ、これらはいくつかの物質について、生命を脅かし（例えば、アルコール、バルビツレート）、そして他の物質においては、かなりの病的状態（これには、悪心、嘔吐、熱、眩暈感、および発汗過多が含まれ得る）、窮迫、ならびに回復を得る能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール症（アルコール依存としても公知）は、このような物質の乱用の１つである。アルコール症は主として４つの症状によって特徴付けられ、これらには、切望、制御消失、身体依存および耐性が含まれる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する嗜癖を特徴付け得る。アルコールおよび他の規制物質に対する切望はしばしば、食物または水に対する必要性と同程度に強い。従って、アルコール症者は、家族、健康状態および／または法律上の重大な結果にもかかわらず、飲酒を続け得る。

【0140】

アルコール、中枢刺激薬、およびアヘン製剤の乱用の、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する影響を探求する最近の研究は、精神健康に対する種々の有害な影響（物質により誘導される認知の欠陥が挙げられる）を実証した。Ｎｙｂｅｒｇ Ｆ．Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｄｄｉｃｔｓ，第９章を参照のこと。いくつかの研究所および診療所において、脳機能のかなりの損傷が、これらの薬物からもたらされることが分かっている。脳に対するこれらの乱用性薬物の危険な影響のうちでも、加速した退化に寄与するものである。近年中に特別な注目を集めた観察は、慢性的な薬物使用者が、管理および記憶の機能に関連する脳の領域において、顕著な欠陥を示す、というものである。依存性薬物（例えば、アルコール、中枢刺激薬およびアヘン製剤）により引き起こされる顕著な神経順応は、海馬の細顆粒状ゾーン（ＳＧＺ）における減少した神経発生を包含する。実際に、ＳＧＺにおける神経発生の成人での減少は、海馬の機能を、再発および維持された乱用行動に寄与するような様式で変更し得ることが、提唱されている。これはまた、減少した神経発生が、これらの乱用性薬物によって惹起される認知機能不全に寄与し得る可能性を高める。

【0141】

本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を長期放出形態で、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、物質の乱用を処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、物質の乱用の予防またはその進行を遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、物質の乱用に関連する１つまたは１つより多くの症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。例えば、本開示の方法および組成物は、認知機能障害を処置するため、および／または嗜癖を有する患者において認知機能を改善するために使用され得る。

【0142】

数種の動物モデルが、物質の乱用を研究するために開発されている。例えば、遺伝的に選択されたＭａｒｃｈｉｇｉａｎ Ｓａｒｄｉｎｉａｎのアルコールを好む（ｍｓＰ）ラットモデルが、アルコール症の神経生物学を研究するために開発された。Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ Ｒ．ら．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００６，１１，３３９−３５５を参照のこと。物質の乱用、または物質の乱用に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、物質の乱用の動物モデルにおいて、および嗜癖を有するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。

【0143】

ＳＶ２Ａインヒビター
「シナプス小胞タンパク質−２（ＳＶ２）」は、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、およびＳＶ２Ｃと命名された３つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。ＳＶ２Ａは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。このタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する細菌および真菌の輸送タンパク質の１２回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い（２０〜３０％）（Ｂａｊｊａｌｉｅｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２５７：１２７１−１２７３．（１９９２））。ＳＶ２ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さらに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。ＳＶ２タンパク質は、正常なシナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がＣａ（^２＋）およびシナプトタグミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能する（Ｓｕｄｈｏｆら，２００９）。機能的には、ＳＶ２タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されている（Ｃｕｓｔｅｒら，２００６）。

【0144】

「ＳＶ２Ａインヒビター」は、ＳＶ２Ａに結合して前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を低下させる任意の剤、物質、または化合物をいう（例えば、Ｎｏｙｅｒら．１９９５；Ｆｕｋｓら．２００３；Ｌｙｎｃｈら．２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら．２００６；Ｃｕｓｔｅｒら，２００６；Ｓｍｅｄｔら，２００７；Ｙａｎｇら，２００７；Ｍｅｅｈａｎ，「Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｈａｓ ａｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ」，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１２年１月３１日；およびＷＯ２００１／６２７２６号の実施例８（その全てが具体的に本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。物質、化合物、または剤は、それ自体がＳＶ２Ａに結合しない場合でさえ、別の化合物または剤がＳＶ２Ａに結合するか、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少する原因となるかその能力に影響を及ぼす限り、ＳＶ２Ａインヒビターである。本明細書中で使用する場合、ＳＶ２Ａインヒビターには、そのインヒビターの薬学的に受容可能な塩が含まれる。これらとしてはまた、これらのインヒビターの水和物、多形、プロドラッグ、塩、および溶媒和物が挙げられる。

【0145】

本発明の方法および組成物において有用な、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形のうちでもとりわけ、例えば、米国（Ｕ．Ｓ．）特許出願１２／５８０，４６４、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７、米国特許出願番号６１／１０５，８４７、米国特許出願番号６１／１５２，６３１、および米国特許出願番号６１／１７５，５３６に開示されるものである。しかし、任意のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグが、本発明の方法および組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許番号7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビターの群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形である。他のＳＶ２Ａインヒビターもまた、本発明において使用され得る。出願人は、上記で引用した書類中に見出されるこれらの化合物の調製方法についても言及する。他の合成方法も使用することができる。これらの方法は当業者に周知である。

【0146】

本発明のいくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいは薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される。

【0147】

本発明のいくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその塩、溶媒和物、水和物、多形もしくはプロドラッグである。レベチラセタムとは、化合物（２Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）の国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）名をいう。レベチラセタムは、広く使用されている鎮痙薬である。レベチラセタムは、ＣＮＳにおける特定の部位（シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）に結合し（例えば、Ｎｏｙｅｒら．１９９５；Ｆｕｋｓら．２００３；Ｌｙｎｃｈら．２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら．２００６を参照のこと）そしてさらに、シナプス前神経伝達物質放出を阻害することによって、シナプス活性を直接阻害することが示されている（Ｙａｎｇら，２００７）。

【0148】

本発明の方法および組成物において有用なＳＶ２Ａインヒビターのうちでもとりわけ、以下のものである：
ｉ）国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号：
式Ｉ：

【0149】

【化1】

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【0150】

（式中、
Ｘは、−ＣＡ^１ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＡ^１ＯＲ^７、−ＣＡ^１−Ｒ^８、またはＣＮであり、
Ａ^１およびＡ^２は、独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ^９であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ_２−Ｒ^１ａであり、Ｒ^１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａは、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であり、
但し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａの少なくとも１つは水素以外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ａ^２が酸素であり、Ｒ^１が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以外であり、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａがそれぞれ水素であり、Ａ^２が酸素であり、且つＸがＣＯＮＲ^５Ｒ^６である場合、Ｒ^３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、フェニル（必要に応じてオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子により置換された）と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0151】

下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である。

【0152】

用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなど）である。

【0153】

用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。

【0154】

用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ^１１基または−ＮＲ^１１Ｒ^１２基（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。

【0155】

用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式Ｒ^１１−ＣＯ−（式中、Ｒ^１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。

【0156】

用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_２−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。

【0157】

用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。

【0158】

用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、非環状アルキルについては１〜６個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜６個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り、「低級アルキル」）を含む、飽和した１価の炭化水素基を含むと定義する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、およびＣ６〜１０−アリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。

【0159】

好ましいアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒ−ブチル、および２，２，２−トリメチルエチル（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。

【0160】

用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（モノ−およびジ−ハロビニル（ハロがフルオロ、クロロ、またはブロモである）など）、分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。

【0161】

用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（ハロエチニルなど）１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。

【0162】

架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。

【0163】

分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。

【0164】

用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。

【0165】

用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。

【0166】

用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0167】

用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。

【0168】

用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0169】

用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ_２の基を表わす。

【0170】

用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ_２の基を表わす。

【0171】

用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ_２の基を表わす。

【0172】

用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ_３の基を表わす。

【0173】

用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。

【0174】

用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_３Ｈの基を表わす。

【0175】

用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_２ＮＨ_２の基を表わす。

【0176】

用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。

【0177】

用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。

【0178】

用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^１１、または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。

【0179】

用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する、上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。芳香族複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）など（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）と必要に応じて置換できる）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。

【0180】

上記定義では、置換基（Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。

【0181】

Ｘの好ましい例は、−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルである）である。

【0182】

好ましくは、Ｘは、カルボキシまたは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニル）であり、特に−ＣＯＮＨ_２である。

【0183】

好ましくは、Ａ^１およびＡ^２はそれぞれ酸素である。

【0184】

好ましくは、Ｒ^１は、水素、アルキル、特にＣ１〜１２アルキル、特に低級アルキルまたはアリール、特にフェニルである。

【0185】

好ましいＲ^１基の例は、メチレン架橋を介してそれぞれ必要に応じて結合したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−またはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。

【0186】

エチルとしてのＲ^１が特に好ましい。

【0187】

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^２ａは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキル、特に低級アルキルである。

【0188】

好ましいＲ^２およびＲ^２ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。

【0189】

特に、Ｒ^２およびＲ^２ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。

【0190】

好ましくは、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、およびＲ^４ａは、独立して、水素、アルキル、特にメチル、エチル、またはアリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルである。

【0191】

好ましいＲ^３ａ基、Ｒ^４基、およびＲ^４ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。

【0192】

特に、Ｒ^４およびＲ^４ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。

【0193】

Ｒ^３ａは、特に水素またはアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは水素である。

【0194】

好ましくは、Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、カルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、もしくはフェニルアルケニルである。

【0195】

また、好ましくは、Ｒ^３は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ１〜６−アルキル；ニトロオキシ；１つ以上のハロゲンまたはアセチルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、またはチエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはスルホニルオキシ、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニルまたはフェニルアルキルである。

【0196】

他の好ましいＲ^３基の例は、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。

【0197】

Ｒ^３は、特に、ハロゲン、チオシアナト、またはアジドから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５−アルケニルまたは−アルキニル；チエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはアジドから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたフェニルである。

【0198】

好ましいＲ^３基のさらなる例は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６ハロアルケニルである。

【0199】

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、特に水素またはメチルである。

【0200】

Ｒ^５およびＲ^６の特に少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。

【0201】

好ましくは、Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロフェニルなど）である。

【0202】

好ましくは、Ｒ^７は、水素、メチル、またはエチル、特に水素である。

【0203】

好ましくは、Ｒ^８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロベンジルなど）である。

【0204】

好ましくは、Ｒ^８は、水素またはメチルである。

【0205】

１つ以上のこれらの好ましい化合物群の組み合わせが特に好ましい。

【0206】

式Ｉの化合物（化合物１Ａ）の特定の群は、以下の化合物を含む：
Ａ^２は酸素であり、
Ｘは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯ−Ｒ^８、またはＣＮであり、
Ｒ^１は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、同一または異なり、各々が独立して、水素またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、Ｒ^３は、さらに、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、またはアジド；または任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。

【0207】

Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａは水素であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、またはチオ誘導体である。

【0208】

これらの化合物１Ａのうち、Ｒ^１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチル；最も好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピルである。

【0209】

Ｒ^２およびＲ^４は、好ましくは独立して、水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれ水素である。

【0210】

Ｒ^３は、好ましくは、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、シクロプロピル、アジド；フェニル；フェニルスルホニル；任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロール、ピリジン；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。

【0211】

Ｘは、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、または−ＣＯＮＨ_２；最も好ましくは−ＣＯＮＨ_２である。

【0212】

式Ｉの化合物（化合物１Ｂ）のさらに特定の群は、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ^１ＮＨ_２、−ＣＡ^１ＮＨＣＨ_３、または−ＣＡ^１Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^１はアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、
Ｒ^３は、ＣＨ_２Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルである）であり、
Ｒ^３ａは、水素、アルキル、またはアリール（特に、但し、Ｒ^３ａが水素である場合、Ｒ^３メチル以外である）であるか、
Ｒ^３Ｒ^３ａがシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４、およびＲ^４ａはそれぞれ水素である。

【0213】

式Ｉの化合物のうち、
Ｒ^１は、好ましくはアルキル、特にＣ１〜１２−アルキル、より特にＣ１〜６−アルキルであり、最も好ましくはエチルであり、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、およびＲ^４ａは、好ましくは水素であり、
Ｒ^３は、好ましくは、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、
Ｒ^３ａは、好ましくは、水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^４ａは、好ましくは独立して、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはベンジルである。

【0214】

式Ｉの化合物（化合物１Ｃ）のさらなる群は、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、且つＲ^１が水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノ−、ジ−、またはトリ−メチルまたはモノ−エチル以外である、ラセミ型の化合物を含む。

【0215】

式Ｉの化合物（化合物１Ｄ）のさらなる群は、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^１が水素またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、またはシクロアルキル（それぞれ非置換）である場合、環中の置換基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（それぞれ非置換）以外である、ラセミ型の化合物を含む。

【0216】

式Ｉの化合物（化合物ＩＥ）のさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ^１ＮＨ_２であり、
Ｒ^１はＨであり、
Ｒ^３は、アジドメチル、ヨードメチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたエチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたｎ−プロピル、１個または２個のメチルおよび／または１〜３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたビニル、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはハロゲンにより必要に応じて置換されたアセチレンであり、
Ｒ^３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４、およびＲ^４ａはそれぞれ水素である。

【0217】

式Ｉの化合物（化合物１Ｆ）のさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ^１ＮＨ_２であり、
Ｒ^１はＨであり、
Ｒ^３は、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、またはＣ２〜６−アルキニルであり、
Ｒ^３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^４、およびＲ^４ａは、それぞれ水素である。

【0218】

上記の全ての範囲では、Ｒ^１が結合する炭素原子が非対称である場合、好ましくは「Ｓ」配置である。

【0219】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピルプリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
ベンゼンスルホン酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル４−メチル；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
硝酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール（ｔｅｔｒａａｚｏｌ）−１−イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ビニル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（４−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ペンチル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］−Ｎ−メチルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−エチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［（Ｚ）−２−フルオロエテニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−メチル−１−プロペニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−ブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−（４−イソブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−フリル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３，５−ジブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ヨードプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ペンタンアミド；
３−シクロプロピル−２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−４−ペンテンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる）。

【0220】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド。

【0221】

ｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号：
式Ｉ：

【0222】

【化2】

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【0223】

（式中、
ｎは０または１を示し、それにより、Ｒ^１はｎ＝０の場合に存在せず、Ｒ^１はｎ＝１の場合に存在し、
Ａ^１は酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８，−ＣＯＯＲ^９，−ＣＯ−Ｒ^１０、またはＣＮであり、
Ｒ^１（存在する場合）、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
但し、Ｒ^１（存在する場合）、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^５から選択される置換基Ｒの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ_２−Ｒ^６ａであり、Ｒ^６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体である）の化合物、
その薬学的に受容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）。

【0224】

上記式では、置換基Ｒ^１〜Ｒ^５の少なくとも１個が水素と異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許第５，４６８，７３３号および同第５，５１６，７５９号で言及されている。米国特許第５，４６８，７３３号は、癌遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターとしての非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニルおよび２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体について言及している。特に、これらの化合物は、Ｒａｓが正常な細胞を癌細胞に形質転換する能力を遮断し、その結果、癌処置用のいくつかの化学療法組成物中に含めることができる。

【0225】

米国特許第５，５１６，７５９号は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）拮抗活性を保有するドデカペプチドのＮ末端に存在する非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、およびアゼパニル誘導体について言及している。かかるＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が重要な役割（避妊、思春期遅発、良性前立腺肥大などの処置が含まれる）を果たす種々の容態の処置で有用である。

【0226】

下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である。

【0227】

用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）が含まれると定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなど）である。

【0228】

用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ^１１基（式中、Ｒ^１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。

【0229】

用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ^１１基または−ＮＲ^１１Ｒ^１２基（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。

【0230】

用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式Ｒ^１１−ＣＯ−（式中、Ｒ^１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。式−ＣＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）、およびアリールから選択される）のアシル誘導体が好ましい。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。

【0231】

用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_２−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。

【0232】

用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。

【0233】

用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、一般に、１〜２０個の炭素原子、ほとんどの場合１〜１２個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルについては１〜７個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜７個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り，「低級アルキル」）を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ６〜１０）、およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群から独立して選択される好ましくは１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。

【0234】

ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１〜７個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。１つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または／およびアジドによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルが最も好ましい。

【0235】

最も好ましいアルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである。

【0236】

用語「低級アルキル」は、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、Ｃ_１〜Ｃ_７の飽和した、直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔイソブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル（ｍｅｔｈｙｐｅｎｔｙｌ）、２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、低級アルキルはメチルである。

【0237】

用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換された分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。

【0238】

好ましいアルケニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、特にＣ２〜６アルケニル（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）である。１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニル、特に２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、および２，２−ジクロロビニルが最も好ましい。

【0239】

用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、およびアシルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により必要に応じて置換された１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。

【0240】

好ましいアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（フェニルなど）、およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル、特にＣ２〜６アルキニルである。

【0241】

低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、およびブチニル、特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、および３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルが最も好ましい。

【0242】

架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。

【0243】

分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。

【0244】

用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の環、ほとんどの場合１〜３個の環からなり、且つ一般に６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環または二環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニル、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。

【0245】

好ましいアリールは、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニル（３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルなど）である。

【0246】

用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。

【0247】

用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0248】

用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。

【0249】

用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0250】

用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ_２の基を表わす。

【0251】

用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ_２の基を表わす。

【0252】

用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ_２の基を表わす。

【0253】

用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ_３の基を表わす。

【0254】

用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。

【0255】

用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_３Ｈの基を表わす。

【0256】

用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_２ＮＨ_２の基を表わす。

【0257】

用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。式−ＣＯＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステルが好ましい。Ｒ^１１が低級アルキル、特にメチルであるエステルが最も好ましい。

【0258】

用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。

【0259】

用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^１１、または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。

【0260】

用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができ、任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義する。複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。

【0261】

複素環は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される。

【0262】

より好ましくは、複素環は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、特に、１つ以上のハロゲン、アシル（ホルミルなど）、シアノ、および／または低級アルキル（メチルなど）により必要に応じて置換された２−および３−チエニルから選択される。

【0263】

上記定義では、置換基（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。

【0264】

用語「Ｒ置換基」は、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^５をいう。

【0265】

好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ｎが０を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝０であるのでＲ^１が存在しない６員環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ａ）によって示される。

【0266】

【化3】

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【0267】

以下の実施例によれば、式Ｉの化合物は、ｎが１を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝１であるのでＲ^１が存在する７員環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−アゼパニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ｂ）によって示される。

【0268】

【化4】

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【0269】

より好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝０、Ｒ^３および／またはＲ^４が水素と異なり、Ｒ^２およびＲ^５が水素を示す場合の上記定義の通りである。

【0270】

別のより好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝１、Ｒ^２、Ｒ^３、および／またはＲ^４は水素と異なり、Ｒ^１およびＲ^５は水素を示す場合の上記定義の通りである。

【0271】

なおさらに好ましい実施形態によれば、前記化合物は、Ｒ^３またはＲ^４（ｎ＝０の場合）またはＲ^２、Ｒ^３、またはＲ^４（ｎ＝１の場合）から選択される１個のみのＲ置換基が水素と異なり、残りのＲ置換基が水素である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、１置換された２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。

【0272】

別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ａ^１が酸素原子を示す場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。

【0273】

別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＸがＣＯＮＲ^７Ｒ^８、特にＣＯＮＨ_２である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ（またはチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（またはチオキソ）−アゼパニルのアミド誘導体をいう。

【0274】

別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ^６が水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ_２−Ｒ^６ａ基を示し、Ｒ^６ａが複素環を示す場合の上記定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ^６はＣ１〜４アルキル、特にエチルである。Ｒ^６がエチルである場合、本発明者らは、２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。

【0275】

別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ^６が結合する炭素原子がＳ配置である場合の上記定義の通りである。Ｒ^６がエチルであり、Ａが酸素であり、ＸがＣＯＮＲ^７Ｒ^８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。

【0276】

１つの好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２（ｎ＝１の場合）、Ｒ^３、およびＲ^４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ^１（存在する場合）、Ｒ^２（ｎ＝０の場合）、およびＲ^５は水素であり、
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ_２−Ｒ^６ａであり、Ｒ^６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上記定義の通りである。

【0277】

この好ましい実施形態によれば、化合物は、一般に、Ｒ^６がベンジルである場合にＸは−ＣＯＯＣＨ_３であり且つｎ＝１、Ｒ^３およびＲ^４が共に水素である場合にＲ^２はメチルと異なり、Ｒ^２およびＲ^３が共に水素である場合にＲ^４はメチルと異なるような化合物である。

【0278】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２（ｎ＝１の場合）、Ｒ^３、およびＲ^４は、同一または異なり、各々が独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミド；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル；式−ＣＯ−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環、およびアリールから選択される）のアシル誘導体；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステル；
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたアリールである場合の上記定義の通りである。

【0279】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２（ｎ＝１の場合）、Ｒ^３、およびＲ^４は、同一または異なり、各々が独立して、水素；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜７アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６アルキニル；
ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。

【0280】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２基、Ｒ^３基、およびＲ^４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ^３基およびＲ^４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および／またはアジドにより必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルを示す場合の上記定義の通りである。

【0281】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２基、Ｒ^３基、およびＲ^４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ^３基およびＲ^４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを示す場合の上記定義の通りである。

【0282】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２基、Ｒ^３基、およびＲ^４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ^３基およびＲ^４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、またはブチニルを示す場合の上記定義の通りである。

【0283】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２基、Ｒ^３基、およびＲ^４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ^３基およびＲ^４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、および／またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニルを示す場合の上記定義の通りである。

【0284】

別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^２基、Ｒ^３基、およびＲ^４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ^３基およびＲ^４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、アシル、シアノ、または／および低級アルキルにより必要に応じて置換された２−チエニルまたは３−チエニルを示す場合の上記定義の通りである。

【0285】

特に好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^３基、Ｒ^４基、およびＲ^２基（ｎ＝１の場合）またはＲ^３基およびＲ^４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、ｌ−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、および２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである場合の上記定義の通りである。

【0286】

さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５が水素である場合の上記定義の通りである。

【0287】

さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５が水素である場合の上記定義の通りである。

【0288】

さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、ｎ＝１であり、且つＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５が水素である場合の上記定義の通りである。

【0289】

Ｒ^６が結合する炭素原子が非対称である場合の上記の全ての範囲では、「Ｓ」配置であることが好ましい。

【0290】

上記定義の本発明の方法および組成物で有用な代表的化合物は、以下からなる群から選択される：
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ｌ−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。

【0291】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。

【0292】

ｉｉｉ） 国際特許出願ＷＯ ２００４／０８７６５８：
式Ｉ：

【0293】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0294】

（式中、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ^８の基であり、Ｒ^３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：

【0295】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0296】

の基であるか、
ＮＲ^３Ｒ^３ａは、式：

【0297】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0298】

の基であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ_２−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯＮＨ_２；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−、−ＮＲ^１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ^８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、およびＲ^１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ^１０およびＲ^１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ^１３は、水素であるか、
ＣＲ^１２Ｒ^１３はジオキソラニルであり、
Ｒ^１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ^１５の基であり、
ＶはＣ_１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ^１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ^３ａがＨである場合、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体。

【0299】

別の局面では、化合物は、式Ｉ：

【0300】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

（式中、
Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ^８の基であり、
Ｒ^３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：

【0302】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0303】

の基であるか、
ＮＲ^３Ｒ^３ａは、式：

【0304】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0305】

の基であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−、−ＮＲ^１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ^８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、およびＲ^１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ^１０およびＲ^１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ^１３は、水素であるか、
ＣＲ^１２Ｒ^１３はジオキソラニルであり、
Ｒ^１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ^１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ^１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ^３ａがＨである場合、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。

【0306】

用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは非環状アルキルについては１〜４個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜８個の炭素原子を含む、１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。アルキル（Ａｌｌｉｙｌ）部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エステル、またはアルキルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、および３−（ジメチルアミノ）プロピルである。

【0307】

用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式または多環式炭化水素由来の３〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子の１価の基をいう。好ましいシクロアルキル基はシクロヘプチルである。

【0308】

用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、直鎖部分または分枝鎖部分を有し、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された２価のアルキル基を示す。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン、またはプロピレンである。

【0309】

用語「シクロアルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、４〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された環式不飽和炭化水素基と定義する。好ましいシクロアルケニル基は、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イルである。

【0310】

用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくはフェニル基である。好ましいアリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルである。

【0311】

用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。

【0312】

用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ_２の基を表わす。

【0313】

用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0314】

用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。

【0315】

用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲ^Ｃ（式中、Ｒ^ｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。

【0316】

用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。

【0317】

用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ_２の基を表わす。

【0318】

用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨＲ^ｅまたは−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。

【0319】

用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ_２−Ｒ^ｇ（式中、Ｒ^ｇはＣ１〜４−アルキルである）の基を表わすものと定義する。

【0320】

用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分を含むと定義する。

【0321】

芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換されたピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル、およびキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環は、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。

【0322】

非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンゾアゾシニル、ジヒドロイソクロメニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、アゼパニル、およびアゾカニルである。より好ましい非芳香族複素環は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、およびジオキソラニルである。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合するか、単環式複素環基が、アルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、および８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。

【0323】

用語「ピリジニルアルキル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｒ^ｈ−ピリジニル（式中、Ｒ^ｈはＣ１〜４−アルキレンである）の基を表わす。

【0324】

用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ_３の基を表わす。

【0325】

用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0326】

一般に、Ｒ^２は水素またはＣ１〜４−アルキルである。

【0327】

好ましくは、Ｒ^２は、水素、メチル、またはエチルである。より好ましくは、Ｒ^２は水素またはメチルである。

【0328】

一般に、Ｒ^３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ^８（式中、
一般に、Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ^８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルである）の基である。

【0329】

好ましくは、Ｒ^３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである。より好ましくは、Ｒ^３は水素である。

【0330】

一般に、Ｒ^３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：

【0331】

【化11】

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【0332】

（式中、
ｍは１〜４である）の基である。

【0333】

好ましくは、Ｒ^３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。より好ましくは、Ｒ^３ａは水素である。

【0334】

別の実施形態では、ＮＲ^３Ｒ^３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：

【0335】

【化12】

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【0336】

（式中、Ｒ^１４はピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ^１５（式中、Ｖは非置換のＣ１〜４−アルキレンであり、Ｒ^１５はフェニルまたはモルホリニルである）である）の基である。

【0337】

好ましい実施形態では、ＮＲ^３Ｒ^３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルである。

【0338】

一般に、Ｒ^５は、水素、ニトロ、ハロゲン、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキシである。

【0339】

好ましくは、Ｒ^５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ^５はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。

【0340】

一般に、Ｒ^６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロゲンである。

【0341】

好ましくは、Ｒ^６は、水素、メチル、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ^６は水素である。

【0342】

一般に、Ｒ^７は、水素、メチル、またはハロゲンである。

【0343】

好ましくは、Ｒ^７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ^７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。

【0344】

１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。

【0345】

好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：

【0346】

【化13】

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【0347】

（式中、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ^３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ^８の基であり、
Ｒ^３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：

【0348】

【化14】

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【0349】

の基であるか、
ＮＲ^３Ｒ^３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：

【0350】

【化15】

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【0351】

の基であり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルキル；または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであり、
Ｒ^１４は、ピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ^１５の基であり、
Ｖは非置換Ｃ１〜４−アルキレンであり、
Ｒ^１５はフェニルまたはモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ^３ａがＨである場合、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。

【0352】

より好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：

【0353】

【化16】

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【0354】

（式中、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ^３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノであり、
Ｒ^３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、
ＮＲ^３Ｒ^３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンであり、
Ｒ^６は、水素、メチル、またはＣｌであり、
Ｒ^７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ^３ａがＨである場合、Ｒ^５、Ｒ^６、またはＲ^７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。

【0355】

より好ましくは、Ｒ^２は水素またはメチルであり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^３ａは水素であり、Ｒ^５はハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ^６は水素であり、Ｒ^７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。

【0356】

全ての上記範囲では、Ｒ^２がＣ１〜２０−アルキルである場合、Ｒ^２が結合する炭素原子が「Ｓ」配置であることが好ましい。

【0357】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニルラセタルニド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル３−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイルアセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−オキソ−２［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン（ｐｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸エチル；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド；３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル；５−クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチルアセトアニリド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イリンエチル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド。

【0358】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド、および２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド。

【0359】

別の実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド。

【0360】

ｉｖ）米国特許第７，２４４，７４７号：
式Ｉ：

【0361】

【化17】

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【0362】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか、
Ｒ^２およびＲ^３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0363】

【化18】

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【0364】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または複素環であり、
Ｒ^４ａは水素またはＣ_１〜２０アルキルであるか、
Ｒ^４およびＲ^４ａは一緒になって、Ｃ_３〜８シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ^５は水素であるか、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ^６は水素またはＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｒ^７は水素であるか、
Ｒ^６およびＲ^７は共に結合してＣ_３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ^１２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ^１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ_１〜２０アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたアルコキシであり、
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
但し、式：

【0365】

【化19】

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【0366】

の基を表わす場合にＲ^４は水素と異なり、
アスタリスク^＊は、置換基の結合点を示す）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【0367】

好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：

【0368】

【化20】

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【0369】

（式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート、またはアミドであり、
Ｒ^３は、水素、シアノ、Ｃ_１〜２０アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、
Ｒ^２およびＲ^３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0370】

【化21】

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【0371】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ^４ａは、水素であり、
Ｒ^５は、水素であるか、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0372】

【化22】

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【0373】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｒ^７は、水素であるか、Ｒ^６およびＲ^７は共に結合してＣ_３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ^１１は、水素であり、
Ｒ^１２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、複素環、またはＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
但し、

【0374】

【化23】

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【0375】

が、式：

【0376】

【化24】

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【0377】

の基を表わす場合にＲ^４は水素と異なる）、その互変異性体、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩を有する。

【0378】

用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝、環状、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を示し、より好ましくは、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。通常、アルキル基は、この場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、または２−（メチルチオ）エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プロピルである。

【0379】

用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導された３〜８個の炭素原子、通常３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。

【0380】

用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは通常２〜４個の炭素原子を含む直鎖、分枝、または環状の不飽和炭化水素基、またはその組み合わせを示す。アルケニル基は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、この場合、２，２−ジフルオロビニルである。

【0381】

用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された直鎖、分枝、または環状の炭化水素基、またはその組み合わせを示す。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。

【0382】

「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。

【0383】

用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ_１〜３アルキル、またはアジド、好ましくはハロゲンまたはアジドから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニルと定義する。通常、アリール基は、この場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。

【0384】

用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を含むと定義する。複素環部分をアルキル基、またはハロゲンにより必要に応じて置換することができ、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。

【0385】

用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素、および塩素である。

【0386】

用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＨの基を表わす。

【0387】

用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。

【0388】

用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。

【0389】

用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。好ましいエステル基はメトキシカルボニルである。

【0390】

用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＮＨ_２の基を表わす。

【0391】

用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨ_２の基を表わす。

【0392】

用語「アミノ誘導体」は、本明細書中で使用する場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、用語「アルキル」および「アリール」を上記の通り定義する。

【0393】

用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＮの基を表わす。

【0394】

用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ_２の基を表わす。

【0395】

用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ_３の基を表わす。

【0396】

用語「グアニジン」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２の基を表わす。

【0397】

用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルチオ基はメチルチオである。

【0398】

用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅ（式中、Ｒ^ｅは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。

【0399】

用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ（式中、Ｒ^ｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルフィニル基はメチルスルフィニルである。

【0400】

用語「アリールチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲ^ｇ（式中、Ｒ^ｇは上記定義のアリール基である）の基を表わす。

【0401】

用語「アリールスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｈ（式中、Ｒ^ｈは上記定義のアリール基である）の基を表わす。

【0402】

用語「アリールスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｉ（式中、Ｒ^ｉは上記定義のアリール基である）の基を表わす。

【0403】

用語「カルバメート」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは上記定義のアルキルまたはアリールである）の基を表わす。通常、カルバメート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。好ましいカルバメート基は（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。

【0404】

用語「アルカノイルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｋ（式中、Ｒ^ｋは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。

【0405】

用語「（アリールカルボニル）アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｍ（式中、Ｒ^ｍは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましい（アリールカルボニル）アミノはベンゾイルアミノである。

【0406】

通常、Ｒ^１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ_１〜１０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ_３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンである。好ましくは、Ｒ^１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル、または１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは、Ｒ^１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ、または１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ^１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロである。

【0407】

通常、Ｒ^２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたＣ_１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ^２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ^２は、水素；クロロまたはシアノである。

【0408】

通常、Ｒ^３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ_１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノである。好ましくは、Ｒ^３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。より好ましくは、Ｒ^３は水素またはシアノである。最も好ましいＲ^３は水素である。

【0409】

通常、Ｒ^４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ_１〜４アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ_２〜４アルケニル、または非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンにより置換されたフェニル基である。好ましくは、Ｒ^４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ^４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ^４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。

【0410】

通常、Ｒ^４ａは、水素である。

【0411】

通常、Ｒ^５は、水素である。

【0412】

通常、Ｒ^６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ_１〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ^６は、水素またはアジドメチルである。より好ましくは、Ｒ^６は、水素である。

【0413】

通常、Ｒ^７は、水素である。

【0414】

他の好ましい実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７が結合してシクロプロピルを形成する。

【0415】

他の好ましい実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0416】

【化25】

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【0417】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができる。

【0418】

通常、Ｒ^８は、水素である。

【0419】

通常、Ｒ^９は、水素；ハロゲン；Ｃ_１〜３アルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ^９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。より好ましいＲ^９は水素である。

【0420】

通常、Ｒ^１０は、水素；ハロゲン；シアノ；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ_１〜３アルキル；またはアルコキシである。好ましくは、Ｒ^１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ、またはメトキシである。より好ましいＲ^１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。

【0421】

通常、Ｒ^１１は、水素である。

【0422】

他の好ましい実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0423】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0424】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができる。

【0425】

通常、Ｒ^１２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ^１２は、水素；クロロまたはフルオロである。より好ましいＲ^１２は、水素である。

【0426】

通常、Ｒ^１３は、水素；Ｃ_１〜３アルキル；ハロゲン、または非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）である。好ましくは、Ｒ^１３は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。最も好ましいＲ^１３は、クロロ；ブロモまたはメチルである。

【0427】

通常、Ｒ^１４は、水素である。

【0428】

通常、Ｒ^１５は、水素である。

【0429】

１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。

【0430】

一般に、実施形態のうち、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ^１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ_１〜１０アルキル；Ｃ_３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンから選択され、
Ｒ^２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたＣ_１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート、または［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され、
Ｒ^３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ_１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノから選択され、
Ｒ^４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ_１〜４アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ_２〜４アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンにより置換されたフェニル基から選択され、
Ｒ^４ａは、水素であり、
Ｒ^５は、水素であり、
Ｒ^６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ_１〜１０アルキルから選択され、
Ｒ^７は、水素であるか、
Ｒ^６およびＲ^７は結合してシクロプロピルを形成することができるか、
Ｒ^２およびＲ^３は、イミダゾール環一緒になって、以下：

【0431】

【化27】

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【0432】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素；ハロゲン；Ｃ_１〜３アルキル；アルコキシから選択され、
Ｒ^１０は、水素；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたシアノまたはＣ_１〜３アルキル；またはアルコキシから選択され、
Ｒ^１１は、水素であるか、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0433】

【化28】

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【0434】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ^１２は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ^１３は、水素；Ｃ_１〜３アルキル；ハロゲン；非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）から選択され、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
但し、

【0435】

【化29】

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【0436】

が式：

【0437】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0438】

の基を表わす場合にＲ^４は水素と異なる。

【0439】

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ^１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｒ^２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミノ；クロロ；またはシアノから選択され、
Ｒ^３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか、
Ｒ^２およびＲ^３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0440】

【化31】

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【0441】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素；メチル；クロロ（ｃｈｏｒｏ）；メトキシから選択され、
Ｒ^１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシから選択され、
Ｒ^１１は、水素であり、
Ｒ^４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され、
Ｒ^４ａは水素であり、Ｒ^５は水素であるか、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0442】

【化32】

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【0443】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ^１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され、
Ｒ^１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^６は、水素；アジドメチルから選択され、
Ｒ^７は、水素であるか、
Ｒ^６およびＲ^７は、結合してシクロプロピルを形成し、
但し、

【0444】

【化33】

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【0445】

が式：

【0446】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

の基を表わす場合にＲ^４は水素と異なる。

【0448】

より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ^１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され、
Ｒ^２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ^３は、水素；シアノから選択されるか、
Ｒ^２およびＲ^３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0449】

【化35】

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【0450】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ^８は、水素であり、
Ｒ^９は、水素であり、
Ｒ^１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され、
Ｒ^１１は、水素であり、
Ｒ^４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ^４ａは、水素であり、
Ｒ^５は、水素であるか、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0451】

【化36】

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【0452】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ^１２は、水素であり、
Ｒ^１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７は、水素であり、
但し、

【0453】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0454】

が式：

【0455】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0456】

の基を表わす場合にＲ^４は水素と異なる。

【0457】

最も好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下のものである：
Ｒ^１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され、
Ｒ^２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ^４ａは、水素であり、
Ｒ^５は、水素であるか、
Ｒ^４、Ｒ^４ａ、およびＲ^５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0458】

【化39】

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【0459】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ^１２は、水素であり、
Ｒ^１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ^１４は、水素であり、
Ｒ^１５は、水素であり、
Ｒ^６は、水素であり、
Ｒ^７は、水素である。

【0460】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；
（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン−；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−［２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル−｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。

【0461】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。

【0462】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。

【0463】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。

【0464】

ｖ）国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号：
式Ｉ：

【0465】

【化40】

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【0466】

（式中、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、式−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基であり、
Ｒ^４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ^７であり、
Ｒ^７は、Ｃ１〜４アルキルである）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩。

【0467】

通常、Ｒ^３がベンジル基である場合、Ｒ^４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0468】

通常、Ｒ^３が式−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基である場合、Ｒ^４は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0469】

用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を示す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリール、または複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。アルキル部分を、以下に定義のシクロアルキルにより必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。

【0470】

用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導される３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルである。

【0471】

用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシ、またはアミノスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニル基と定義する。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、または４−（アミノスルホニル）フェニルである。

【0472】

用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ_６Ｈ_５の芳香族炭化水素基を示す。

【0473】

用語「ベンジル基」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＨ_２−アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、または４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または３−アミノベンジルである。最も好ましいアルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベンジルである。

【0474】

用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。好ましいハロゲンは臭素である。

【0475】

用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0476】

用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0477】

用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ_２の基を表わす。

【0478】

用語「エチニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を表わす。

【0479】

用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。

【0480】

用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ_２の基を表わす。

【0481】

用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わす。

【0482】

用語「アシル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。

【0483】

用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃはアルキル基であり、但し、Ｒ^ｃはヒドロキシによりα−置換されたアルキルを示さない）の基を表わす。好ましいアルコキシカルボニル基はエトキシカルボニルである。

【0484】

用語「複素環」は、本明細書中で使用する場合、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環を示す。複素環を、１個または２個のＣ_１〜４アルキルまたはニトロにより置換することができる。好ましい複素環は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環は（５−ニトロ−２−フリル）である。

【0485】

一般に、Ｒ^１は水素またはＣ_１〜６アルキルである。通常、Ｒ^１は、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ^１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。より好ましくは、Ｒ^１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルである。最も好ましくは、Ｒ^１は水素である。

【0486】

一般に、Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルである。通常、Ｒ^２は水素または非置換Ｃ_１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ^２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ^２はメチルである。

【0487】

一般に、Ｒ^３は、式−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ^３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルである。最も好ましくは、Ｒ^３は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。

【0488】

一般に、Ｒ^４は、アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。通常、Ｒ^４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。好ましくは、Ｒ^４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。より好ましくは、Ｒ^４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。最も好ましくは、Ｒ^４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。

【0489】

一般に、Ｒ^５は、Ｃ_２〜４アルキルである。通常、Ｒ^５は、非置換Ｃ_２〜４４アルキルである。好ましくは、Ｒ^５は、エチルである。

【0490】

一般に、Ｒ^６は、Ｃ_２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ^７である。通常、Ｒ^６は、非置換Ｃ_２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ^７である。好ましくは、Ｒ^６は、エチル、アミド、またはエトキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ^６はエトキシカルボニルである。

【0491】

一般に、Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルである。通常、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ^７は、エチルである。

【0492】

いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ：

【0493】

【化41】

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【0494】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素または非置換Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３は、式−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基であり、
Ｒ^４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり、
Ｒ^５は、非置換Ｃ_２〜４アルキルであり、
Ｒ^６は、非置換Ｃ_２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ^７であり、
Ｒ^７は、非置換Ｃ_１〜４アルキルであり、
但し、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が−ＣＨＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^６がエトキシカルボニルであり、且つＲ^５がエチルである場合、Ｒ^４は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、または２−フェニルエチルと異なる）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0495】

上記実施形態では、好ましくは、Ｒ^３がベンジル基である場合、Ｒ^４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0496】

上記実施形態では、好ましくは、Ｒ^３が式−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基である場合、Ｒ^４は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0497】

好ましい実施形態では、
Ｒ^１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルであり、
Ｒ^３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ^４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がメチルであり、且つＲ^３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ^４はｎ−ペンチル、３−ブロモベンジル、または２−フェニルエチルと異なる。

【0498】

上記実施形態では、好ましくは、Ｒ^３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ^４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0499】

上記実施形態では、好ましくは、Ｒ^３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ^４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。

【0500】

より好ましい実施形態では、
Ｒ^１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルであり、
Ｒ^２は、メチルであり、
Ｒ^３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ^４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がメチルであり、且つＲ^３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ^４は３−ブロモベンジルと異なる。

【0501】

上記実施形態では、好ましくは、Ｒ^３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ^４は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ^３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ^４は１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なり；
最も好ましい実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ^４は３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。

【0502】

さらなる実施形態は、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３は式−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基であり、Ｒ^５はＣ_２〜４アルキルであり、Ｒ^６はアミドまたは−ＣＯＯＲ^７であり、Ｒ^７はメチルまたはエチルである化合物にある。

【0503】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル；および２−［（７−イソブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル。

【0504】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル（ｍｅｔｈｙｉ）−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル。

【0505】

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；および２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル。

【0506】

いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩ：

【0507】

【化42】

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【0508】

を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩにおいて、Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、式−−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基であり；
Ｒ^４は、アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜４アルキルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルであり；
上記実施形態において、いくつかの場合において、Ｒ^３がベンジル基である場合、Ｒ^４は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0509】

上記実施形態において、いくつかの場合において、Ｒ^３が式−−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基である場合、Ｒ^４は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルである。

【0510】

いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩ：

【0511】

【化43】

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【0512】

の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩにおいて、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、式−−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基であり；
Ｒ^４は、アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルである。

【0513】

いくつかの実施形態において、これらの化合物は、２−［（７−ヘプチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−８−（プロピルチオ）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，−６−ジオン；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−７−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル−］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−７−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル−］チオ｝プロパン酸エチルから選択される、式ＩＩの化合物である。

【0514】

いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ：

【0515】

【化44】

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【0516】

の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉにおいて、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、式−−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基であり；
Ｒ^４は、アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_２〜４アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_２〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルである。

【0517】

別の実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩ：

【0518】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0519】

を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩにおいて、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^３は、式−−ＣＨＲ^５Ｒ^６の基またはベンジル基であり；
Ｒ^４は、アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ^７であり；
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４アルキルである。

【0520】

ｖｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２０１０／１４４７１２
１つの実施形態において、式１または式２のＬＥＶ誘導体を含む化合物が開示される。

【0521】

【化46】

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【0522】

式２のｎ、ならびに式１および２のＬ、Ｘ、およびＹは、以下のように定義される：ａ）ｎは、０〜８の値を有する整数であり；ｂ）Ｌは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨ、Ｏ、またはＳ、およびこれらの組み合わせからなる群のうちの１つであり；ｃ）Ｘは、末端基、芳香族基、アリール基、または飽和、不飽和、置換、非置換、直鎖、もしくは分枝鎖の、１個〜１０個の炭素原子および／もしくはヘテロ鎖原子を有する脂肪族基であり、このヘテロ鎖原子は、酸素、窒素、硫黄、またはリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そしてｄ）Ｙは任意であり、そして存在する場合、アルコール アミン、アミド、カルボン酸、アルデヒド、エステル、イミノエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物、チオール、チオールアセトン、ジアゾニウム、ＮＨＳ、ＣＯ−ＮＨＳ、Ｏ−ＮＨＳ、マレイミドからなる群より選択される官能基のうちの１つであるか；あるいはｅ）ＹはＹｉ−Ｚであり、ここでＹｉは、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＮＨからなる群より選択され、そしてＺは、作用基（ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）である。

【0523】

方法の１つの実施形態において、Ｚの作用基は、検出可能な標識、抗原キャリア、カップリング剤、末端基、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、多糖類、核酸、ポリヌクレオチド、テイコ酸、放射性同位体、酵素、酵素フラグメント、酵素ドナーフラグメント、酵素アクセプターフラグメント、酵素基質、酵素インヒビター、補酵素、蛍光部分、リン光部分、反ストークス上方調節部分、化学発光部分、ルミネッセンス部分、色素、感作剤、粒子、微粒子、磁性粒子、固体支持体、リポソーム、リガンド、レセプター、ハプテン放射性同位体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0524】

ｖｉｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２０１０／００２８６９
本発明は、式Ｉ：

【0525】

【化47】

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【0526】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：各Ｚは独立して、水素およびジュウテリウムから選択され；Ｒ１は、０個〜７個のジュウテリウム原子を有するｎ−プロピル基であり；Ｒ２は、０個〜５個のジュウテリウム原子を有するエチル基であり、そして各Ｒが０個のジュウテリウム原子を有する場合、少なくとも１個のＺはジュウテリウムである。

【0527】

本発明の１つの実施形態は、Ｒ１がＣＤ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＤ２ＣＤ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、式Ｉの化合物を提供する。より特定の１つの実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−である。これらの実施形態の１つの局面において、Ｚ１およびＺ２は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Ｚ１およびＺ２は両方ともジュウテリウムである。

【0528】

別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＤ２−、またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。より特定の１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。これらの実施形態の１つの局面において、Ｚ１およびＺ２は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Ｚ１およびＺ２は両方ともジュウテリウムである。

【0529】

上記のようなＲおよびＺの可変物は、本発明のより特定の実施形態を提供するように、選択され得、そして一緒にされ得る。例えば、１つの実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＤ２ＣＤ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−であり；そしてＲ２は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＤ２−、またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。この実施形態の１つの局面において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−またはＣＤ３ＣＤ２−である。［００３９］別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−であり；そしてＲ２は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＤ２−、またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。この実施形態の１つの局面において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−またはＣＤ３ＣＤ２−である。

【0530】

本発明の特定の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：

【0531】

【化48】

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【0532】

ｖｉｉｉ）２００９０３１２３３３
本発明の化合物は、式（Ｉ）により網羅される化合物、これらのジアステレオマーおよび混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。

【0533】

【化49】

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【0534】

Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１２アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の３員〜８員複素環である。

【0535】

Ｒ２は水素である。あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するような様式で、一緒に結合し得る。

【0536】

Ｒ３は、
（ａ）そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換複素であって、この複素環は：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択されるか；
またはＲ３は、
（ｂ）そのＮ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって、この複素環は：
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；
９Ｈ−プリン−９−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択されるかのいずれかである。

【0537】

式（Ｉ）におけるＲ４は、水素；必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールにより置換されたＣ１〜１２アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルケニル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニル；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換もしくは非置換のアリール；または３員〜８員の置換もしくは非置換の複素環を含む群またはこれらからなる群より選択される。

【0538】

特定の実施形態において、Ｒ４は水素であるか；またはＲ４は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジドもしくはニトロオキシにより置換されたＣ１〜１２アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルケニもしくはＣ１〜６アルケニルであるか；またはＲ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルもしくはＣ１〜６アルキニルであるか；またはＲ４はアルコキシカルボニルアミノである。

【0539】

Ｒ５は水素である。

【0540】

あるいは、Ｒ４は、Ｒ５および２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の構造：

【0541】

【化50】

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【0542】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得る。

【0543】

アスタリスク^＊は、置換基の結合点を示し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンである。

【0544】

式（Ｉ）におけるＲ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルキル；または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルコキシを含む群またはこれらからなる群より選択される。

【0545】

式（Ｉ）におけるＲ８は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルキル、またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。

【0546】

式（Ｉ）におけるＲ９は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルキル、またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。

【0547】

本発明のさらなる局面は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物にある。

【0548】

Ｒ３は：
（ａ）そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択されるものである。

【0549】

あるいは、Ｒ３は：
（ｂ）そのＮ原子を介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって：
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；
９Ｈ−プリン−９−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択されるものである。

【0550】

式（Ｉ）におけるＲ４は、水素；必要に応じてハロゲンまたはＣ１〜４アルコキシにより置換されたＣ１〜１２アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルケニル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルを含む群またはこれらからなる群より選択される。

【0551】

さらなる特定の実施形態において、Ｒ４は、ｎ−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロビニルである。

【0552】

別の特定の実施形態において、Ｒ４は、フェニル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである。

【0553】

Ｒ５は水素である。

【0554】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ４がＲ５ａと一緒になって、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環

【0555】

【化51】

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【0556】

を形成する、式（Ｉ）の化合物にあり、
アスタリスク^＊は、ヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、そして
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は塩素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素である。

【0557】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物にある。

【0558】

さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり：
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１，３−チアゾール−５−イル
からなる群より選択される。

【0559】

これらの複素環は、例えば、メチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは３−チエニルにより必要に応じて置換されている。

【0560】

さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−（シクロプロピルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される。

【0561】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物にある。

【0562】

このイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、メチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素により必要に応じて置換されている。

【0563】

さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される。

【0564】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＮ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であり：
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物にある。

【0565】

本発明の特定のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＮ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり：
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル；
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物にある。

【0566】

これらの複素環は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより必要に応じて置換され得る。

【0567】

さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、そして６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルまたは２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルからなる群より選択される。

【0568】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物にある。

【0569】

Ｒ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルである。

【0570】

Ｒ３は、
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１，３−チアゾール−５−イル
からなる群より選択され；
そして必要に応じて、メチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは３−チエニルにより置換されている。

【0571】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物にある。

【0572】

Ｒ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルである。

【0573】

Ｒ３は、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択され；
必要に応じて、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより置換されている。

【0574】

本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、それらのジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にある。

【0575】

【化52】

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【0576】

Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素である。

【0577】

Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であり、この複素環は：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択され；
特に好ましくは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イルであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換のフェニル部分である。

【0578】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜１２アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、芳香族５員複素環であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜１２アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）の化合物にある。

【0579】

あるいは、Ｒ４は、Ｒ５および２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環

【0580】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

を形成し得、ここでアスタリスク^＊は、置換基の結合点を示し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンである。

【0582】

この実施形態において、Ｒ３が置換された１Ｈ−ピラゾール−５−イルである場合、Ｒ４は水素ではないかもしれない。また、この実施形態は、５−（２’−オキソ−１’−ピロリジニル）メチル−１，３，４−トリカルボメトキシ−ピラゾール（これは、Ａ．Ｐａｄｗａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５２２３−５２３２に開示されているが、生物学的活性を全く有さない）を包含しない。

【0583】

Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している芳香族５員複素環である、この実施形態において、特定の部分Ｒ３は、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イルから選択され得、これらの各々は、メチル、塩素、臭素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル、１−ピロリジニル、アミド、シアノ、メトキシ、フェニル、４−メチルフェニル−スルホニル、ベンジルまたは２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチルから独立して選択される１個〜３個の置換基により、必要に応じて置換され得る。

【0584】

この実施形態において、より特定の部分Ｒ３は、２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル；２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。

【0585】

この実施形態において、最も特定の部分Ｒ３は、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。

【0586】

さらに、この実施形態において、特定の部分Ｒ１は、水素またはエチルから選択される。

【0587】

さらに、この実施形態において、特定の部分Ｒ４は、水素、ｎ−プロピル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたはフェニルから選択される。

【0588】

本発明のさらなる実施形態は、特定の式（Ｉａ）を有する化合物にある。

【0589】

【化54】

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【0590】

式（Ｉａ）において、置換基Ｒ１０は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミド；またはアルカノイル−アミノである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。

【0591】

Ｒ１１は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミド；またはアルカノイルアミノである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。

【0592】

Ｒ４は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニルである。好ましくは、Ｒ４はｎ−プロピルである。

【0593】

さらに、本発明のこの局面において、特定の実施形態は、Ｒ１０が水素；メチル；フッ素；塩素；臭素；メトキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；またはトリフルオロメチルから選択され、一方でＲ１１が水素；メチル；フッ素；塩素；臭素；メトキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；またはトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ３がｎ−プロピルである、実施形態に関する。

【0594】

本発明の特定の化合物は：
１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−
ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジ
フルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミンベンジル；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１Ｈ−インドール−３−イル（フェニル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−［（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（９Ｈ−プリン−９−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（６−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−プロピル−１−［（２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン、および
１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン
からなる群より選択される化合物である。

【0595】

ｖｉｉｉ）米国特許番号４，６９６，９４３
本発明は、新規化合物である（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドに関する。

【0596】

ｉｘ）米国特許番号４，６９６，９４２
本発明は、新規化合物である（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドに関する。

【0597】

ｘ）米国特許番号５，３３４，７２０
本発明によれば、本発明者らは、式Ｉ

【0598】

【化55】

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【0599】

の新規化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または１個以上のハロゲン基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により置換されたフェニルを表わし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表わすか、あるいはＲ５およびＲ６は、窒素と一緒になって、Ｃ４〜６のＮ複素環を形成し；
ｍは、１〜２の整数を表わし；そして
ｎは、１〜３の整数を表わし；
ただし、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つは独立して、フェニルまたは置換フェニルを表わし、そして他の２つは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表わす。

【0600】

式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、鉱酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸））；あるいは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸または乳酸）の塩が挙げられる。この酸は、多塩基酸（例えば、硫酸、フマル酸、マレイン酸、またはクエン酸）であってもよい。

【0601】

本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および光学エナンチオマー形態に関する。

【0602】

式Ｉの化合物において：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が表し得るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｓ−ブチルが挙げられ；
Ｒ５およびＲ６が表し得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ；
Ｃ１〜６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられ；
ハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素または要素が挙げられる。

【0603】

本発明者らは、
Ｒ１は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり；
Ｒ２は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり；
Ｒ４は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルであり；
ｍは、１〜２の整数を表わし、好ましくは２であり；
ｎは、１〜２の整数を表わし、好ましくは１である、
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を好む。

【0604】

本発明者らは、Ｒ１およびＲ２が両方ともフェニルである、式Ｉの化合物を特に好む。

【0605】

本発明者らは、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、そして他方が水素またはメチルである、式Ｉの化合物を特に好む。

【0606】

ｘｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０５４１８８
従って、１つの局面において、本発明は、式Ｉ：

【0607】

【化56】

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【0608】

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、ＣＩ〜２０アルキル、Ｃ３ ２３シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールまたは複素環であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１ ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１ ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環

【0609】

【化57】

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【0610】

を形成し得；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシまたは複素環であり；Ｒ４ａは、水素またはＣ１〜２０アルキルであるか；あるいはＲ４およびＲ４ａは、一緒になってＣ３〜８シクロアルキルを形成し得；Ｒ５は水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0611】

【化58】

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【0612】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ６は、水素またはＣ１ ２０アルキルであり；Ｒ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に結合して、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１ ２０アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１ ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり；
Ｒ１ ｌは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１ ２０アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、Ｃ１〜２０アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）、またはアルコキシ（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）であり；Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜２０アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１ ２０アルキルまたはハロゲンであり；
ただし、

【0613】

【化59】

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【0614】

Ｎが式

【0615】

【化60】

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【0616】

の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる。

【0617】

アスタリスク^＊は、置換基の結合点を示す。

【0618】

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【0619】

【化61】

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【0620】

を有する化合物、それらの互変異性体、幾何異性体（シスおよびトランス、ＺおよびＥ異性体を含む）、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に受容可能な塩を企図し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールまたは複素環であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１ ２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメートまたはアミドであり；Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１ ２０アルキル、ハロゲンまたはエステルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、以下：

【0621】

【化62】

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【0622】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得；
Ｒ４は、水素、Ｃ１ ２０アルキル、Ｃ２ １２アルケニルまたはアリールであり；Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ５は水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0623】

【化63】

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【0624】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ６は、水素またはＣ１ ２０アルキルであり；Ｒ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に結合して、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ８は水素であり；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１ ２０アルキル、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり；Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環またはＣ１ ２０アルキルであり；Ｒ１４は水素であり；Ｒ１５は水素であり；ただし、

【0625】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0626】

が式

【0627】

【化65】

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【0628】

の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる。

【0629】

用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（非分枝）もしくは分枝鎖もしくは環状、またはこれらの組み合わせを有し、そして１個〜２０個の炭素原子、好ましくは１個〜１０個の炭素原子、より好ましくは１個〜４個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表わす。最も好ましくは、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはアリールからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され得る。通常、アルキル基は、本発明の場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチルまたは２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチルまたは２−（メチルチオ）エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プロピルである。

【0630】

用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、３個〜８個の炭素原子、通常は３個〜６個の炭素原子の、一価の基を表わし、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。

【0631】

用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは通常、２個〜４個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環状の、不飽和炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを表わす。アルケニル基は、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない、任意の適切な基で必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、１個〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、本発明の場合、２，２−ジフルオロビニルである。

【0632】

用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の基により置換されている、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基またはこれらの組み合わせを表わす。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。

【0633】

「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。

【0634】

用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜４個の置換基（ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１ ３アルキルまたはアジドから独立して選択され、好ましくはハロゲンまたはアジドである）により必要に応じて置換されたフェニルとして定義される。通常、アリール基は、本発明の場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。

【0635】

用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子が炭素環式環構造を分断している、上で定義されたような芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を包含するとして定義される。複素環式環部分は、アルキル基またはハロゲンにより必要に応じて置換され得、そして必要に応じて、この炭素環式環構造の炭素のうちの１つは、カルボニルにより置き換えられ得る。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−ｌ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。

【0636】

用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を包含する。通常、ハロゲンは、塩素、臭素およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素および塩素である。

【0637】

用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0638】

用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲａの基を表わし、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、メトキシである。

【0639】

用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲｂの基を表わし、ここでＲｂは、上で定義されたようなアリール基である。好ましくは、アリールオキシ基は、フェノキシである。

【0640】

用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯＲＣの基を表わし、ここでＲｃは、上で定義されたようなアルキル基またはアリール基である。好ましいエステル基は、メトキシカルボニルである。

【0641】

用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＮＨ２の基を表わす。

【0642】

用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ２の基を表わす。

【0643】

用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を表わし、ここで用語「アルキル」および「アリール」は、上記のように定義される。

【0644】

用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0645】

用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２の基を表わす。

【0646】

用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ３の基を表わす。

【0647】

用語「グアニジン」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を表わす。

【0648】

用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＲｄの基を表わし、ここでＲｄは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルチオ基は、メチルチオである。

【0649】

用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅの基を表わし、ここでＲｅは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。

【0650】

用語「アルキルスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆの基を表わし、ここでＲｆは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニルである。

【0651】

用語「アリールチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＲｇの基を表わし、ここでＲｇは、上で定義されたようなアリール基である。

【0652】

用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈの基を表わし、ここでＲｈは、上で定義されたようなアリール基である。

【0653】

用語「アリールスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉの基を表わし、ここでＲｉは、上で定義されたようなアリール基である。

【0654】

用語「カルバメート」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１の基を表わし、ここでＲｉは、上で定義されたようなアルキルまたはアリールである。通常、カルバメート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。１つのカルバメート基は、（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。

【0655】

用語「アルカノイルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｋの基を表わし、ここでＲｋは、上で定義されたようなアルキル基である。

【0656】

用語「（アリールカルボニル）アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｍの基を表わし、ここでＲｍは、上で定義されたようなアリール基である。１つの（アリールカルボニル）アミノは、ベンゾイルアミノである。

【0657】

通常、Ｒ１は、水素；非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは４−クロロフェノキシにより置換されたＣｌ １０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環；あるいはグアニジンである。

【0658】

いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロまたは１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロである。

【0659】

通常、Ｒ２は、水素；非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたＣ１ ４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロまたはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素；クロロまたはシアノである。

【0660】

通常、Ｒ３は、水素；非置換であるかまたはヒドロキシにより置換されたＣ１ ４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。

【0661】

いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素またはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。

【0662】

通常、Ｒ４は、水素；非置換であるかまたはハロゲンにより置換されたＣ１ ４アルキル；ハロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたＣ２ ４アルケニルである。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。

【0663】

通常、Ｒ４ａは水素である。

【0664】

通常、Ｒ５は水素である。

【0665】

通常、Ｒ６は、水素、あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたＣｌ〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはアジドメチルである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。

【0666】

通常、Ｒ７は水素である。

【0667】

他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、結合してシクロプロピルを形成する。

【0668】

他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0669】

【化66】

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【0670】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得る。

【0671】

通常、Ｒ８は水素である。

【0672】

通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；１〜３アルキルまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。

【0673】

通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１ ３アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）；またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。

【0674】

通常、Ｒ１１は水素である。

【0675】

他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0676】

【化67】

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【0677】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得る。

【0678】

通常、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素；クロロまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は水素である。

【0679】

通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１ ３アルキル；ハロゲン、または非置換であるかアルキル基により置換されたチアゾール（例えば、メチルチアゾール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、クロロ；ブロモまたはメチルである。

【0680】

通常、Ｒ１４は水素である。

【0681】

通常、Ｒ１５は水素である。

【0682】

本発明の一般的な実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１ １０アルキル；Ｃ３ ６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環；あるいはグアニジンから選択され；Ｒ２が、水素；非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたＣ １〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメートあるいは［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され；
Ｒ３が、水素；非置換であるかもしくはヒドロキシにより置換されたＣ１ ４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノから選択され；Ｒ４が、水素；Ｃ１ ４アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）；ハロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたＣ２ ４アルケニルから選択され；
Ｒ４ａが水素であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が、水素あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され；
Ｒ７が水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成し得るか；あるいはＲ２およびＲ３がイミダゾール環と一緒になって以下：

【0683】

【化68】

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【0684】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得、
Ｒ８が水素であり；Ｒ９が、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキル；アルコキシから選択され；
Ｒ１０が、水素；ハロゲン；シアノまたはＣｉｌアルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）；あるいはアルコキシから選択され；Ｒ１が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0685】

【化69】

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【0686】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ１２が、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１３が、水素；ＣＩ−３アルキル；ハロゲン；非置換であるかまたはアルキル基により置換されたチアゾリル（例えば、メチルチアゾリル）から選択され；Ｒ１４が水素であり；Ｒ１５が水素であり；ただし、

【0687】

【化70】

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【0688】

が式

【0689】

【化71】

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【0690】

の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる化合物である。

【0691】

本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され；Ｒ２が、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンゾイルオキシカルボニル）アミノ；クロロ；またはシアノから選択され；Ｒ３が、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0692】

【化72】

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【0693】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得；
Ｒ８が水素であり；Ｒ９が、水素；メチル；クロロ；メトキシから選択され；
Ｒ１０が、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシから選択され；Ｒが水素であり；Ｒ４が、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択される。

【0694】

Ｒ４ａが水素であり；Ｒ５が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0695】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0696】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ１２が、水素；クロロ；フルオロから選択され；Ｒ１３が、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され；Ｒ１４が水素であり；Ｒ１５が水素；Ｒ６が、水素；アジドメチルから選択され；Ｒ７が水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成し；ただし、

【0697】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0698】

が式

【0699】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0700】

の化合物を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる、化合物である。

【0701】

本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され；Ｒ２が、水素；クロロ；シアノから選択され；Ｒ３が、水素；シアノから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３が、イミダゾール環と一緒になって、以下：

【0702】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得；
Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され；
Ｒ１ ｌが水素であり；Ｒ４が、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ５が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0704】

【化77】

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【0705】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
ここでＲ１２は水素であり；Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され；Ｒ１４は水素であり；Ｒ１５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；ただし、

【0706】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0707】

のＲ１１が式

【0708】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0709】

の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる、化合物である。

【0710】

本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され；Ｒ２が、水素；クロロ；シアノから選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ５が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：

【0711】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0712】

の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得、
Ｒ１２が水素であり；Ｒ１３が、クロロ；ブロモ；メチルから選択され；Ｒ１４が水素であり；
Ｒ１５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素である、
化合物である。

【0713】

いくつかの実施形態において、化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルｌ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５＝トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−１ （１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ

ル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−［２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；ｌ−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−ｌ−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（ｌ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−１［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。

【0714】

いくつかの実施形態において、化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−１（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。

【0715】

いくつかの実施形態において、化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−ｌ−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。

【0716】

いくつかの化合物は、（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンである。

【0717】

塩基としてその遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基の処理によって得ることができる。

【0718】

酸性プロトンを含む式Ｉの化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）を有する塩が含まれる。

【0719】

逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。

【0720】

式Ｉの化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコレートなどが含まれる。

【0721】

式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体のうちのいくつかは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ、ＲおよびＳ表記を、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載の規則に従って使用する。

【0722】

本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体など）またはその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）をいう。

【0723】

式Ｉの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0724】

別の好ましい実施形態において、本発明はまた、式ＩＡおよびそれらの互変異性形態ＩＢ：

【0725】

【化81】

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【0726】

を想定する。

【0727】

本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。

【0728】

本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0729】

本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。

【0730】

ｘｉｉ）米国特許出願公開番号２００９００１８１４８
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：

【0731】

【化82】

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【0732】

を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。

【0733】

１つの局面において、本発明は：
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、そしてＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたは２−フェニルエチルとは異なり；
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルである場合、Ｒ４は、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ベンジル、フェニルエチル−、または３−フェニルプロピルとは異なり；
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルである場合、Ｒ４は、メチル、３−メチルブチル、ベンジル、３−フェニルプロピルまたは４−クロロフェニルメチルとは異なる、
化合物を提供する。

【0734】

最後に、８−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−３−メチル−７−オクチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンが企図される。

【0735】

通常、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。

【0736】

通常、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、必要に応じてＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルである。

【0737】

用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（非分枝）または分枝部分、あるいはその組み合わせを有し、そして１個〜８個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表す基であり；より好ましくは、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールまたは複素環からなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され得る。アルキル部分は、本明細書中以下で定義されるようなシクロアルキルによって、必要に応じて置換され得る。本発明により好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。

【0738】

用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、３個〜８個、好ましくは３個〜６個の炭素原子の一価の基を表し、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。本発明による好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。

【0739】

用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシまたはアミノスルホニルから独立して選択される１個〜４個の置換基により必要に応じて置換された、フェニル基として定義される。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニルまたは４−（アミノスルホニル）フェニルである。

【0740】

用語「フェニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を表わす。

【0741】

用語「ベンジル基」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＨ２−アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジルまたは４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは３−アミノベンジルである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベンジルである。

【0742】

用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を表わす。いくつかの実施形態において、ハロゲンは臭素である。

【0743】

用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0744】

用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0745】

用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ２の基を表わす。

【0746】

用語「エチニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を表わす。

【0747】

用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲａの基を表わし、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アルコキシ基はメトキシである。

【0748】

用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２の基を表わす。

【0749】

用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わす。

【0750】

用語「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表わし、ここでＲｂは、本明細書中で上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。

【0751】

用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯＲｃの基を表わし、ここでＲｃはアルキル基であり；ただし、Ｒｃは、ヒドロキシによりα置換されたアルキルを表わさない。いくつかの実施形態において、アルコキシカルボニル基は、エトキシカルボニルである。

【0752】

用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環を表わす。複素環は、１個または２個のＣ１〜４アルキルまたはニトロにより置換され得る。いくつかの実施形態において、複素環は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環は、（５−ニトロ−２−フリル）である。

【0753】

一般に、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルである。通常、Ｒ１は、水素、または必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−プロピニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。

【0754】

一般に、Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである。通常、Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルまたはｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。

【0755】

一般に、Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピルまたは３−ブロモベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１−（エトキシカルボニル）プロピルである。

【0756】

一般に、Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルである。通常、Ｒ４は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。

【0757】

一般に、Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルである。通常、Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。

【0758】

一般に、Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７である。通常、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、エチル、アミドまたはエトキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルである。

【0759】

一般に、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。通常、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はエチルである。

【0760】

通常、本発明は、式Ｉ：

【0761】

【化83】

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【0762】

を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルまたはアシルにより置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルであり；
Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、そしてＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたは２−フェニルエチルとは異なる。

【0763】

上記実施形態において、時々、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルである。

【0764】

上記実施形態において、時々、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、必要に応じてＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルである。

【0765】

１つの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはｎ−ブチルであり；
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピルまたは３−ブロモベンジルであり；
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、ｎ−ペンチル、３−ブロモベンジルまたは２−フェニルエチルとは異なる。

【0766】

上記実施形態において、時々、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルである。

【0767】

上記実施形態において、時々、Ｒ３が、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルとは異なる。

【0768】

より好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−プロピニルであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピルまたは３−ブロモベンジルであり；
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、３−ブロモベンジルとは異なる。

【0769】

上記実施形態において、時々、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
上記実施形態において、時々、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルとは異なり；
１つの実施形態において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はメチルであり；Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；そしてＲ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。

【0770】

さらなる実施形態は、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基であり、Ｒ５がＣ２〜４アルキルであり、Ｒ６がアミドまたは−ＣＯＯＲ７であり、そしてＲ７がメチルまたはエチルである、化合物にある。

【0771】

いくつかの実施形態において、化合物は、２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル；および２−［（７−イソブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチルである。

【0772】

いくつかの実施形態において、化合物は、２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチルである。

【0773】

いくつかの実施形態において、化合物は、２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；および２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチルである。

【0774】

遊離形態で塩基として存在する式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。

【0775】

酸性プロトンを含む式Ｉの化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。

【0776】

逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。

【0777】

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。

【0778】

式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載される規則に対応して使用される。

【0779】

本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。

【0780】

本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。

【0781】

本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0782】

ｘｉｉｉ）米国特許番号７，４６５，５４９
いくつかの実施形態において、この化合物は、必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピロリジン誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ピロリドン環の４位および／または５位において置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピロリジン誘導体の例としては、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド、および（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0783】

いくつかの実施形態において、これらの化合物はさらに、必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピペリジニル誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、２−オキソ−ピペリジニル環の４位および／または５位および／または６位で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピロリジン誘導体の例としては、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０５５０３に記載される化合物（例えば、（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、および（２Ｓ）−２−［４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0784】

いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ：

【0785】

【化84】

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【0786】

の任意のアセタム（ａｃｅｔａｍ）化合物（ラセミ形態または異性体）、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式Ｉにおいて、
Ｒは、水素またはヒドロキシを表わし；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１個〜４個の炭素原子のアルキル基を表し；そして
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、１個〜４個の炭素原子のアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６を表し、ここでｎは、１、２または３であり、そしてＲ５およびＲ６は独立して、水素または１個〜４個の炭素原子のアルキル基を表す。

【0787】

このようなアセタム化合物の例としては、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、式Ｉの化合物（２−オキソ−ピロリジンアセトアミドであり、英国特許番号１，０３９，１１３および１，３０９，６９２に記載されるように、一般名ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）により公知である）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0788】

いくつかの実施形態において、これらの化合物はまた、必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−アゼパニル誘導体を包含する。好ましくは、これらの化合物は、２−オキソ−アゼパニル環の４位および／または５位および／または６位および／または７で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−アゼパニル誘導体の例としては、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０５５０３に記載される化合物（例えば、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0789】

ｘｉｖ）米国特許出願公開番号２００６２５８７０４
本発明は、式Ｉ：

【0790】

【化85】

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【0791】

の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス、ＺおよびＥ異性体を含む）、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）を提供し、式Ｉにおいて、
ｎは、０または１を表わし、これによって、ｎ＝０である場合にはＲ^１は存在せず、そしてｎ＝１である場合にはＲ^１は存在し；
Ａ^１は、酸素原子または硫黄原子を表わし；
Ｘは、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＯ−Ｒ^１０またはＣＮであり；
Ｒ^１が存在する場合、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体もしくはスルフィニル誘導体であり、
ただし、Ｒ^１から選択される置換基Ｒのうちの少なくとも１つが存在する場合、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は水素ではなく；
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−Ｒ^６ａであり、ここでＲ^６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環またはオキシ誘導体であり；そして
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環またはチオ誘導体である。

【0792】

上記式において、少なくとも１つの置換基Ｒ^１〜Ｒ^５は、水素とは異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許番号５，４６８，７３３および５，５１６，７５９に記載されている。米国特許番号５，４６８，７３３は、非環状の置換された２−オキソ−１−ピロリジニル誘導体および２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体を、がん遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターとして開示する。具体的には、これらの化合物は、Ｒａｓが正常細胞をがん細胞に転換させる能力を遮断し、従って、がんを処置するための数種の化学療法組成物に含有され得る。

【0793】

米国特許番号５，５１６，７５９は、ＬＨＲＨ（黄体化ホルモン放出ホルモン）拮抗活性を有するドデカペプチドのＮ末端に存在する、非環状の置換された２−オキソ−ｌ−ピロリジニル誘導体、２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体およびアゼパニル誘導体を開示する。このようなＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が主要な役割を果たす種々の状態の処置（避妊、思春期の遅延、良性前立腺過形成の処置など）において、有用である。

【0794】

以下に記載される定義において、他のことが記載されない限り、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なり、そして各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、もしくはスルフィニル誘導体であり、各々が必要に応じて、任意の適切な基（低級アルキル、またはアルキルについての置換基として以下に記載されるような他の基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。

【0795】

用語「オキシ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｒ^１１基を含むとして定義され、ここでＲ^１１は、「オキシ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはヘテロシクロオキシ（例えば、ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネート）である。

【0796】

用語「チオ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、−Ｓ−Ｒ^１１基を含むとして定義され、ここでＲ^１１は、「チオ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオおよびアリールチオである。

【0797】

用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、−ＮＨＲ^１１基または−ＮＲ^１１Ｒ^１２基を含むとして定義され、ここでＲ^１１およびＲ^１２は、上で定義されるとおりである。非限定的な例は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、または混合アミノである。

【0798】

用語「アシル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、カルボン酸から誘導される基を表わし、従って、式Ｒ^１１−ＣＯ−の基を含むと定義され、ここでＲ^１１は上で定義されたとおりであり、そして水素であってもよい。好ましいものは、式−ＣＯＲ^１１のアシル誘導体であり、ここでＲ^１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環およびアリールから選択される。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。

【0799】

用語「スルホニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ−Ｒ^１１の基を含むと定義され、ここでＲ^１１は、「スルホニル誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアリールスルホニルである。

【0800】

用語「スルフィニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ−Ｒ^１１の基を含むと定義され、ここでＲ^１１は、「スルフィニル誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニルおよびアリールスルフィニルである。

【0801】

用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖または環状の部分、あるいはこれらの組み合わせを有し、そして非環状アルキルについては一般に１個〜２０個の炭素原子、最も頻繁には１個〜１２個の炭素原子、好ましくは１個〜７個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキルについては３個〜７個の炭素原子を含む（これらの２つの好ましい場合において、他に特定されない限り、「低級アルキル」）、飽和の一価炭化水素基を含むと定義され、各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ６〜１０）およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群より独立して選択される、好ましくは１個〜５個の置換基により、必要に応じて置換されている。

【0802】

いくつかの実施形態において、１個〜７個の炭素原子を含むアルキル基であり、各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものは、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルであり、各々が必要に応じて、１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは／およびアジドにより置換されている。

【0803】

いくつかの実施形態において、アルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである。

【0804】

用語「低級アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、Ｃ１〜Ｃ７の飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルであり、必要に応じて、任意の適切な基（アルキル基に化して上に記載されたようなきから選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。好ましくは、低級アルキルはメチルである。

【0805】

用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を有する、分枝鎖と非分枝鎖との両方の、不飽和炭化水素基を包含すると定義され、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリールおよび複素環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。

【0806】

いくつかの実施形態において、アルケニル基はＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、特に、Ｃ２〜６アルケニルであり、例えば、エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなどであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものはビニルであり、必要に応じて、１個以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されており、そして特に、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニルおよび２，２−ジクロロビニルである。

【0807】

用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、一価の分枝または非分枝の炭化水素基を含むと定義され、例えば、エチニル、および２−プロピニル（＝プロパルギル）などであり、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキルおよびアシルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。

【0808】

いくつかの実施形態において、アルキニル基はＣ２〜１２アルキニルであり、特に、Ｃ２〜６アルキニルであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（例えば、フェニル）およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１個以上の置換基により置換されている。

【0809】

いくつかの実施形態において、エチニル、プロピニルおよびブチニルは、低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されており、そして特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニルおよび３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルである。

【0810】

架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分枝鎖の、それぞれＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン部分もしくはアルキニレン部分を表わす。

【0811】

分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。

【0812】

用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の環、より頻繁には１個〜３個の環からなり、一般に６個〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導される有機基（例えば、フェニルおよびナフチル）を含むと定義され、各々が必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。アリール基は、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含む、単環式または二環式である。好ましくは、アリール基は、フェニルおよびナフチルであり、各々が必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニルおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。

【0813】

いくつかの実施形態において、アリールはフェニルであり、必要に応じて、１個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドまたはニトロにより置換されており、例えば、３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルである。

【0814】

用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子を包含する。

【0815】

用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨの基を表わす。

【0816】

用語「チオール」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＨの基を表わす。

【0817】

用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＮの基を表わす。

【0818】

用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２の基を表わす。

【0819】

用語「ニトロオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。

【0820】

用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ２の基を表わす。

【0821】

用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ３の基を表わす。

【0822】

用語「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。

【0823】

用語「スルホン酸」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。

【0824】

用語「スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わす。

【0825】

用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯ−Ｒ^１１の基を含むと定義され、ここでＲ^１１は、オキシ誘導体、チオ誘導体またはアミノ誘導体以外で上で定義されたとおりである。好ましいものは、式−ＣＯＯＲ^１１のエステルであり、ここでＲ^１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニルおよびアリールから選択される。最も好ましいものは、Ｒ^１１が低級アルキルアルキル（特に、メチル）であるエステルである。

【0826】

用語「エーテル」は、１個以上の酸素原子により分断された、Ｃ１〜５０の直鎖もしく分枝鎖のアルキル基、またはＣ２〜５０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基もしくはアルキニル基、あるいはこれらの組み合わせから選択される基を含むと定義される。

【0827】

用語「アミド」は、式−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＲ^１１または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２の基を含むと定義され、ここでＲ^１１およびＲ^１２は、上で定義されるとおりである。

【0828】

用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、上で定義されたような芳香族または非芳香族の、環状のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分であって、少なくとも１個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子がその炭素環式環構造を分断しており、そして必要に応じて、その炭素環式環構造の炭素のうちの１つが、カルボニルにより置き換えられ得、そして必要に応じて、低級アルキル、またはアルキル基に関して上に記載されたような他の基から選択される１個以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基で置換されているものを含むと定義される。複素環の非限定的な例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらもまた置換され得る）であり、必要に応じて、アルキルによって、またはアルキル基に関して上に記載されたように、置換されている。用語「複素環」はまた、上記複素環式環のうちのいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式複素環式環から独立して選択される、１個または２個の環に縮合しているか、あるいは単環式複素環式基がアルキレン基により架橋されている（例えば、キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニル）、二環式、三環式および四環式の、スピロ基を包含する。

【0829】

複素環は、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択され得、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、複素環は、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されており、そして特に、２−チエニルおよび３−チエニルから選択され、必要に応じて、１個以上のハロゲン、アシル（例えば、ホルミル）、シアノおよび／または低級アルキル、（例えば、メチル）により置換されている。

【0830】

上記定義において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０などの置換基がその分子の残部にヘテロ原子またはカルボニルを介して結合している場合、直鎖または分枝鎖の、Ｃ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋、またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋もしくはアルキニレン架橋が、そのヘテロ原子またはカルボニルと、その分子の残部との結合点との間に、必要に応じて介在し得ることが理解されるべきである。

【0831】

遊離形態において塩基として存在する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。

【0832】

酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。

【0833】

逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。

【0834】

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。

【0835】

式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載される規則に対応して使用される。

【0836】

本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。

【0837】

さらに、アルケニル基を含む、式Ｉの特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。各例において、本発明は、混合物と、別々の個々の異性体との両方を包含する。

【0838】

ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、このピペリジニル環またはアゼパニル環の面に関して、互いにシスまたはトランスの関係のいずれかで存在し得る。

【0839】

式Ｉの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式において明示的には示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0840】

本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。

【0841】

本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。

【0842】

用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血液中での加水分解によって）本発明による親化合物に容易に転換される、化合物の形態を包含する。プロドラッグとは、それらの薬理作用を示す前に、生体内変化によって変更される基を有する化合物である。このような基としては、容易に酸化されるか、環化されるか、または切断される部分が挙げられ、その化合物は、生体内変化後に、薬理活性を維持するか、または薬理学的に活性になる。例えば、代謝により切断可能な基は、当業者に周知である基のクラスを形成する。これらの基としては、アルカノイル（すなわち、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなど）、非置換および置換の炭素環式アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル、１−ナフトイルおよび２−ナフトイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸と形成されるモノエステル（例えば、スクシニル）、ホスフェート、スルフェート、スルホネート、スルホニルおよびスルフィニルなどのような基が挙げられるが、これらに限定されない。生体内変化可能な基を有する化合物は、増強された溶解度、および／またはこの生体内変化可能な基の存在によってその親化合物に与えられる吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示し得るという利点を有する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，編者Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

【0843】

用語「Ｒ置換基」とは、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５をいう。

【0844】

１つの実施形態によれば、本発明は、ｎが０を表わす、上で定義されたような式Ｉの化合物に関する。この化合物は、ｎ＝０であるのでＲ^１が存在しない、６員環構造（２−チオキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、式（Ｉ−Ａ）：

【0845】

【化86】

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【0846】

により表わされる。

【0847】

以下の実施形態によれば、本発明は、ｎが１を表わす、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。この化合物は、ｎ＝１であるのでＲ^１が存在する、７員環構造（２−チオキソアゼパニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体）であり、式（Ｉ−Ｂ）：

【0848】

【化87】

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【0849】

により表わされる。

【0850】

１つの実施形態によれば、本発明は、ｎ＝０であり、Ｒ^３および／またはＲ^４が水素とは異なり、そしてＲ^２およびＲ^５が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。

【0851】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ^２、Ｒ^３および／またはＲ^４が水素とは異なり、そしてＲ^１およびＲ^５が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。

【0852】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝０の場合にはＲ^３またはＲ^４から選択され、あるいはｎ＝１の場合にはＲ^２、Ｒ^３またはＲ^４から選択される、１つのみのＲ置換基が水素とは異なり、そして残りのＲ置換基が水素である、上で定義されたような上記化合物に関する。本発明者らはここで、一置換の２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−ピペリジニル誘導体、または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパニル誘導体と称する。

【0853】

別の実施形態によれば、本発明は、Ａ^１が酸素原子を表わす、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。本発明者らはここで、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体と称する。

【0854】

別の実施形態によれば、本発明は、ＸがＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり、特にＣＯＮＨ２である、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。本発明者らはここで、２−オキソ（もしくはチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（もしくはチオキソ）−アゼパニルのアミド誘導体と称する。

【0855】

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ^６が水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２−Ｒ^６ａ基を表し、ここでＲ^６ａが複素環を表わす、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。最も好ましくは、Ｒ^６はＣ１〜４アルキルであり、特にエチルである。Ｒ^６がエチルである場合、本発明者らは、２−（２−オキソ（もしくはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または２−（２−オキソ（もしくはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体と称する。

【0856】

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ^６が結合している炭素原子がＳ配置である、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。Ｒ^６がエチルであり、Ａが酸素であり、そしてＸがＣＯＮＲ^７Ｒ^８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体と称する。

【0857】

１つの実施形態によれば、本発明は、Ｒ^２（ｎ＝１の場合）、Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体またはスルフィニル誘導体であり；
Ｒ^１（存在する場合）、Ｒ^２（ｎ＝０の場合）およびＲ^５が水素であり；
Ｒ^６が、水素、アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−Ｒ^６ａであり、ここでＲ^６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり；
ただし、Ｒ^６が水素である場合、Ｘは−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり、そしてこの化合物は、（２Ｒ）−２−［（６Ｒ）−６−メチル−２−オキソアゼパニル］−３−フェニルプロパン酸メチルでも（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソアゼパニル］−３−フェニルプロパン酸メチルでもない、
上で定義されたような化合物に関する。

【0858】

この実施形態によれば、この化合物は一般に、Ｒ^６がベンジルである場合、Ｘは−ＣＯＯＣＨ３であってｎ＝１であり、Ｒ^３とＲ^４との両方が水素である場合、Ｒ^２はメチルとは異なり、そしてＲ^２とＲ^３との両方が水素である場合、Ｒ^４はメチルとは異なるような化合物である。

【0859】

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ^２（ｎ＝１の場合）、Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミド；
Ｃ１〜１２アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、アリールおよび複素環から選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜１２アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜１２アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシル；式−ＣＯ−Ｒ^１１のアシル誘導体から選択される１個以上の置換基により置換されており、ここでＲ^１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環およびアリールから選択される）；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^１１のエステル（ここでＲ^１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニルおよびアリールから選択される）；
トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
アリール（各々が必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリールおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている）
である、上で定義されたような化合物に関する。

【0860】

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ^２（ｎ＝１の場合）、Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素；
Ｃ１〜７アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜６アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜６アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
フェニル（各々が必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニルおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている）
である、上で定義されたような化合物に関する。

【0861】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合には基Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４から、またはｎ＝０の場合には基Ｒ^３およびＲ^４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが、独立して、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルを表わし、必要に応じて、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび／またはアジドにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。

【0862】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合には基Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４から、またはｎ＝０の場合には基Ｒ^３およびＲ^４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが、１個以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。

【0863】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ３およびＲ^４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが独立して、エチニル、プロピニルまたはブチニルを表わし、必要に応じて１個以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。

【0864】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ^３およびＲ^４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドおよび／またはニトロにより必要に応じて置換されているフェニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。

【0865】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ^３およびＲ^４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以上のハロゲン、アシル、シアノまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されている、２−チエニルまたは３−チエニルを表わす、上で定義されたような化合物に関する。

【0866】

特定の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^２から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ^３およびＲ^４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチルおよび２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである、上で定義されたような化合物に関する。

【0867】

なお別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が水素である、上で定義されたような化合物に関する。

【0868】

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５が水素である、上で定義されたような化合物に関する。

【0869】

別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１であり、そしてＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素である、上で定義されたような化合物に関する。

【0870】

上記範囲のすべてにおいて、Ｒ^６が結合している炭素原子が不斉である場合、この炭素原子は「Ｓ」配置であり得る。

【0871】

上で定義されたような本発明の代表的な化合物は、２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−１２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−１４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−１２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−１４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−１６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（４−メチル−２−チエニル］−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−１４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−ｆ４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オ

キソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［^４−（５−シアノ−^２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル］−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミドからなる群より選択される。

【0872】

以下の化合物を用いて結果が得られた：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。

【0873】

ｘｖ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／１３２１３９
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下：

【0874】

【化88】

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【0875】

のような式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）において、
Ｙは、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態において、ＹはＯである。Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；Ｒ５、Ｒ６は、同一または異なり、そして独立して、水素およびＣ−｜＿６アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ＜；｜＿６アルキルであり；
Ａは、イミダゾリジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル、１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イルからなる群より選択される、単環式または二環式の複素環式部分であり；Ｒ４は、Ａが単環式複素環であるか二環式複素環であるかに依存して、Ｒ＾ａまたはＲ＾ｂのいずれかであり；
Ａが単環式複素環式部分である場合、Ｒ＾はＲ＾ａであり、これは、水素；必要に応じてハロゲン、Ｃ−１．４アルコキシ、Ｃ−１．４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールから選択される置換基により置換されたＣ−｜．ｇアルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルキニル；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換もしくは非置換のアリール；または３員〜８員の置換もしくは非置換の複素環からなる群より選択され；
Ａが二環式複素環式部分である場合、Ｒ＾はＲ＾であり、これは、水素；ニトロ；シアノ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルコキシ；を含む群または
これらからなる群より選択される。

【0876】

いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下のとおりである：
Ａ＝Ｙが２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イルまたは２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イルから選択される化合物については、Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルから選択されなければならない。

【0877】

Ａ＝Ｙが５−オキソイミダゾリジン−１−イルであり、Ｒ＾およびＲ＾が水素であり、Ｒ３が−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が上で定義されたとおりである化合物については、Ｒ＾ａは、アルキル、アラルキルまたは置換アラルキルではあり得ない。

【0878】

Ａ＝Ｙが２−オキソ−ピペリジン−１−イルおよび２−オキソ−アゼパン−１−イルのいずれかであり、Ｒ＾、Ｒ＾およびＲ＾ａが全て水素である場合、Ｒ＾は２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルではあり得ない。

【0879】

特定の実施形態において、Ａ＝Ｙは：

【0880】

【化89】

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【0881】

からなるリストより選択され、ここでＸは、ＯまたはＳであり、より特定の実施形態においてはＯであり；別の実施形態において、ＸはＳである。

【0882】

上記図示におけるアスタリスクは、置換基Ｒ＾ａの結合部位を示す。

【0883】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ＾がＣ−μｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0884】

特定の実施形態において、Ｒ＾は、水素、メチル、エチルであり、そしてＲ＾は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＮＨ２である。

【0885】

さらなる特定の実施形態において、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ−｜．ｇアルキル；またはフェニルである。

【0886】

別の特定の実施形態において、Ｒ＾ｂは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−μｇアルキルである。

【0887】

なおさらなる実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）：

【0888】

【化90】

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【0889】

を有する化合物、およびその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上記障害（特に、癲癇）の処置において使用され得、式（Ｉ−Ｅ）において、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、より特定の実施形態においては、水素であり；
Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；Ｒ＾ｂは、水素；ニトロ；シアノ；ハロゲン；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルコキシである。

【0890】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ａ）：

【0891】

【化91】

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【0892】

を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ａ）において、
Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；より特定の実施形態においては、Ｒ＾はエチルである。

【0893】

Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり、好ましくは、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２である。

【0894】

Ｒ＾ａは、水素またはアリールのいずれかであり；ただし、２−（５−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミドは除外される。好ましくは、Ｒ＾ａはアリール（例えば、フェニル）であり、これは好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシによって、特にニトロによって、置換され得る。

【0895】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ１およびＲ＾に結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0896】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｂ１またはＩ−Ｂ２）：

【0897】

【化92】

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【0898】

を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ｂ２）において、式（Ｉ−Ｂ２）におけるＸは、ＳまたはＯのいずれかであり、より特定の実施形態においては、Ｓであり；
Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；より特定の実施形態においては、Ｒ＾はエチルである。

【0899】

Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；好ましくは、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２である。

【0900】

Ｒ＾ａは、水素；必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；アリール；あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２．ｇアルケニルである。好ましくは、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはＣ２〜６アルケニル（ハロゲンもしくはアリールにより必要に応じて置換されている）により置換されたＣ−｜．ｇアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはアリールにより置換されたＣ−｜．ｇアルキルである。

【0901】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0902】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｂ３）：

【0903】

【化93】

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【0904】

を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｂ３）において、
Ｒ１は、水素またはＣ−μｇアルキルのいずれかであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、；より好ましくは、Ｒ１はエチルである。

【0905】

Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；好ましくは、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたＣ−｜＿５アルキル；アリール；あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２＿ｇアルケニルである。好ましくは、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２＿ｇアルケニルである。

【0906】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0907】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｃ）：

【0908】

【化94】

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【0909】

を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｃ）において
Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、特に、水素、メチルまたはエチルである。

【0910】

Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；特に、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２である。

【0911】

Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたメチル、エチル、ブチル、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ−｜．ｇアルキル（必要に応じてハロゲンにより置換されている）またはＣ−１．４アルコキシにより置換されたフェニルであるか；あるいはＲ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニルである。好ましくは、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲン、非置換フェニルまたはハロゲンにより置換されたフェニルにより置換された、メチルである。

【0912】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ１およびＲβが結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0913】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｄ１またはＩ−Ｄ２）：

【0914】

【化95】

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【0915】

を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｄ１およびＩ−Ｄ２）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、特に、水素であり；Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルである。１つの実施形態において、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。より特定の１つの実施形態において、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり；Ｒ＾ａは、水素、必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；アリール；あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜ｇアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；アリール；または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニルである。より特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；またはアリールであり；例えば、プロピルまたはフェニルであり；
ただし、Ｒ＾およびＲ＾ａが水素である場合、Ｒ＾は、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルではない。

【0916】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｆ１、Ｉ−Ｆ２またはＩ−Ｆ３）：

【0917】

【化96】

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【0918】

を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｆ１、Ｉ−Ｆ２およびＩ−Ｆ３）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；より好ましくは、Ｒ＾は水素である。

【0919】

Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり；より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。Ｒ＾ｂは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１．４アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルコキシである。より特定の実施形態において、Ｒ＾は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、より具体的には、ハロゲンである。

【0920】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ１およびＲβが結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0921】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｆ４）：

【0922】

【化97】

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【0923】

を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｆ４）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは水素であり；
Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり；より特定すると、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。より特定すると、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである。

【0924】

Ｒ＾ｂは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルコキシであり；特に、Ｒ＾は、水素、ハロゲンまたはシアノである。

【0925】

特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。

【0926】

本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｇ１、Ｉ−Ｇ２またはＩ−Ｇ３）：

【0927】

【化98】

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【0928】

のいずれかを有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｇ１、Ｉ−Ｇ２およびＩ−Ｇ３）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり；好ましくは水素であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；より特定の実施形態において、Ｒ＾は、−ＣＯＮＨ２、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。なおより特定の実施形態において、Ｒ３は、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり；
Ｒ４Ｄは、水素；ハロゲン；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルコキシである。

【0929】

本発明の特定の化合物は、（２Ｓ）−２−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ブタンアミド；２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ブタンアミド；２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−［２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］ブタンアミド；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−プロピルアゼパン−２−オン；５−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；５−フェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−プロピルアゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルアゼパン−２−オン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセトアミド；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ヘキサヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド；５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−ヨード−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；７−クロロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン；および７−クロロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンからなる群より選択される化合物である。

【0930】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン；６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；および５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンからなる群より選択される化合物である。

【0931】

以下の段落は、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を与え、そして他の明示的に記載される定義がより広い定義を与えない限り、本明細書および実施形態全体にわたって等しく適用されることを意図される。

【0932】

「Ｃ−｜＿βアルキル」とは、１個〜６個、または１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびトリフルオロメチルなどなどの基により例示される。「アリール」とは、１つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合した環（例えば、ナフチル）を有する、６個〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどが挙げられる。

【0933】

「複素環」とは、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含む、飽和または不飽和の環系をいう。「複素環」は、「ヘテロアリール」と「ヘテロシクロアルキル」との両方を包含する。

【0934】

「ヘテロアリール」とは、単環式のヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、必要に応じて置換された、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはイミダゾチアジアゾリルが挙げられる。

【0935】

「Ｃ２〜６アルケニル」とは、好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個または２個のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。

【0936】

「Ｃ２〜６アルキニル」とは、好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個〜２個のアルキニル不飽和部位を有する、アルキニル基をいい、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

【0937】

「Ｃ３．８シクロアルキル」とは、１つの環（例えば、シクロヘキシル）または複数の縮合した環（例えば、ノルボルニル）を有する、３個〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基をいう。好ましいシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルなどが挙げられる。

【0938】

「ヘテロシクロアルキル」とは、１個〜３個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられており、Ｒが水素またはＣ−｜．ｇアルキルと定義される、上記定義によるＣ３．８シクロアルキル基をいう。「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒをいい、ここでＲは、「Ｃ−μｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」を包含する。

【0939】

「アミノ」とは、基−ＮＲＲ’をいい、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を必要に応じて形成し得る。

【0940】

「アミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’をいい、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ−｜＿５アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を必要に応じて形成し得る。

【0941】

「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、アミノ基について本明細書中で上で定義されたとおりである。

【0942】

「ウレイド」とは、基−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、アミノ基について本明細書中で上で定義されたとおりであり、そしてＲ”は、本明細書中で上で定義されたとおりである。「スルファニル」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。

【0943】

「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。

【0944】

「スルホニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。

【0945】

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子をいう。

【0946】

「置換または非置換」：個々の置換基の定義によって他に制限されない限り、上記基（「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基および「ヘテロアリール」基など）は、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミド」、「アシルアミノ」、「ウレイド」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「ハロゲン」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、「アミド」、「スルファニル」、「スルフィニル」、および「スルホニル」などからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され得る。

【0947】

遊離形態において塩基として存在する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。

【0948】

酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。

【0949】

逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。

【0950】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。

【0951】

式（Ｉ）の化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載される規則に対応して使用される。

【0952】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。

【0953】

本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0954】

式（Ｉ）の化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0955】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。

【0956】

特定の実施形態において、本発明は、（２Ｓ）−２−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ブタンアミド；２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ブタンアミド；２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−［２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］ブタンアミド；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−プロピルアゼパン−２−オン；５−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン；５−フェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−プロピルアゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルアゼパン−２−オン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセトアミド；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ヘキサヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；６−ブロモ−３−（２−オキソプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ニトロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド；５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−ヨード−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；７−クロロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン；および７−クロロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンからなる群より選択される化合物を想定する。

【0957】

ｘｖｉ）英国特許１，０３９，１１３
本発明による新規化合物は、一般式：

【0958】

【化99】

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【0959】

のＮ−置換ラクタムであり、ここでＮは、３〜５の整数であり、そしてＲは、

【0960】

【化100】

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【0961】

基を表し、ここでｍは、０、１または２であり、そしてＲ’は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（これらは３個〜６個の炭素原子を含み得る）、またはアリール基であり、そしてＲ”は、水素原子またはアルキル基であるか、あるいはＲ’とＲ”との両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環（例えば、ピロリジン環）を形成する。

【0962】

ｘｖｉｉ）英国特許１，３０９，６９２
本発明によれば、一般式：

【0963】

【化101】

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【0964】

の新規Ｎ−置換ラクタムが提供され、ここでＸは、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（１個〜６個の炭素原子を含む）であり、ｐは、１〜６の整数であり、Ｙは、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（１個〜６個の炭素原子を含む）、またはシクロアルキル基であり、そしてＲ’およびＲ”は、同じであっても異なってもよく、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基であるか、あるいはＲ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式基（さらなるヘテロ原子を含み得る）を形成し、ただし、記号ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは、水素原子以外である。

【0965】

アセチルコリンエステラーゼインヒビター
本発明の方法および組成物のために有用なＡＣｈＥＩのうちでもとりわけ、以下のものである：
ザナペジル（ｚａｎａｐｅｚｉｌ）、ガンスチグミン（ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ）、フェネチルノルシムセリン（ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＰＥＮＣ）、シムセリン（ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、チアシムセリン（ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）、ＳＰＨ １３７１（ガランタミンプラス）、ＥＲ １２７５２８、ＲＳ １２５９、Ｆ３７９６、テトラヒドロアミノアクリジン、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロホスフェート）、ラドスチギル（Ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ）、メモキン（Ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、ＳＰ−００４、ＢＧＣ−２０−１２５９、ＮＰ−０３６１、ＺＴ−１、ＩＮＭ−１７６、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、エドロホニウム、プラリドキシム、アミリン（Ａｍｉｒｉｎｅ）、ＳＷ−１０８８８、ＭＦ−２１７、Ｒｏ ４５−５９３４、ＨＰ−２９０、ＥＮＡ ７１３、ＣＰ １１８．９５４、ＯＮＯ １６０３、エプタスチグミン、マグノリアの抽出物（例えば、マグノロール（ｍａｇｎｏｌｏｌ）、ホノキオール（ｈｏｎｏｋｉｏｌ）、タスピン（ｔａｓｐｉｎｅ）およびアシミロビン（ａｓｉｍｉｌｏｂｉｎｅ））、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サムパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、スプリラプリル（ｓｐｒｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル、トランドラプリル、ピペリジニル−アルカノイル複素環式化合物、Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体、４−（１−ベンジルピペリジル）−置換縮合キノリン誘導体、モノアミンアクリジンおよびそれらの誘導体、環状アミド誘導体、カルボン酸誘導体、サリチレート、オビドキシム、トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、デメカリウム、イコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（５，７−ジヒドロ−３−（２−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）エチル）−６Ｈ−ピロロ（３，２−ｆ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン）、ヘプチルフィゾスチグミン、Ｅ−２０２０、シチコリン、マレイン酸ベラナクリン、フッ化スルホニル（例えば、メタンスルホニルフルオリド（ＭｏｏｓおよびＨｅｒｓｈｅｎｓｏｎ，１９８９）およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（Ｆｅｒｒｉｓ，１９９０；ＰｏｐｅおよびＰａｄｉｌｌａ，１９９０））、フペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ｂ、ミオチン（ｍｉｏｔｉｎｅ）、スロナクリンおよびそのマレイン酸エステル、７−メトキシタクリン、ＳＭ−１０８８８およびそのクエン酸エステル、ＥＮＡ−７１３、ＴＡＫ−１４７、ＣＰ−１１８９５４、ジフロシロン（ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ）、（ＳＲ，９Ｒ）−５−（ｒ−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン−アミノ）−１１−エチリデン−７−メチル−１，２，５，６，９，１０−ヘキサヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２−オン（ＺＴ １）、スタコフィリン（ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＳＰＨ １３７１、ＳＰＨ １３７３およびＳＰＨ １３７５、トルセリン（ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）、１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フルオロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン塩酸塩（ＥＲ １２７５２８）、チアトルセリン（ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ）（−）−１２−アミノ−３−クロロ−９−エチル−６，７，１０，１１−テトラヒドロ−７，１１−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン塩酸塩（フペリン（ｈｕｐｅｒｉｎｅ）Ｘ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステルヘミフマレート（ＲＳ １２５９）、２−［２−（ｌ−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンヘミフマレート（Ｔ ８２）、１，３−ジクロロ−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｂ］−キナゾリン（ＣＩ １００２）、Ｎ−ヘプチルカルバミン酸、２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イルエステル−Ｌ−タートレート（ＣＨＦ ２０６０）、３−（２−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３ベンゾオキサジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｅ ２０３０）、Ｎ−［１０−（ジエチルアミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルエステル（ＭＦ ２４７）、５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリン（ＭＦ ８６１５）、Ｎ−［８−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）オクチル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルエステルＬ−ビタートレート水和物（ＭＦ ２６８）、（−）Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−Ｎ−デメチルガランタミン（ＳＰＨ １２８６）、Ｎ−プロパルギル−３Ｒアミノインダン−５−イル−エチルメチルカルバメート（ＴＶ ３３２６）、クリプトタンシロン（ｃｒｙｐｔｏｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ）、ジヒドロタンシロン（ｄｉｈｙｄｒｏｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ）Ｉ、ならびにタンシロン（ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ）Ｉ。

【0966】

本発明の方法および組成物のために有用なアセチルコリンエステラーゼインヒビターのうちでもとりわけ、以下のものに記載される化合物または剤である：
ｉ）米国特許出願公開番号２００８０１０３１０５
１つの実施形態において、ＡＣｈｅＩはメトリホナートであり、これは、メトリフォネート（ｍｅｔｒｉｐｈｏｎａｔｅ）またはトリクロルフォン、あるいはその活性代謝産物である２，２−ジメチルジクロロビニルホスフェート（またはジクロボスもしくはＤＤＶＰ）としても公知である。メトリホナートは、以下の式：
（ＣＨ３Ｏ）２−ＰＯ−ＣＨＯＨ−ＯＣｌ３
により表わされる。

【0967】

エコチオフェートは、エコチオペート（ｅｃｏｔｈｉｏｐａｔｅ）、ヨウ化エコチオフェート、フォスフォリンアイオダイド、Ｏ，Ｏ’−ジエチルホスホロチオエートとの（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムＳ−エステル、ＢＲＮ １７９４０２５、エコチオパツム（ｅｃｏｔｈｉｏｐａｔｕｍ）、またはフォスフォリンとしても公知である。エコチオフェートは、ＣＡＳ登録番号６７３６−０３−４により参照される。

【0968】

他の実施形態において、ＡＣＨＥインヒビターは、アミノアクリジン（例えば、非限定的な例として、タクリンまたはイピダクリン（ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ））である。タクリン／コグネクス（登録商標）（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アミノアクリジン塩酸塩）は、テトラヒドロアミノアクリジンまたはＴＨＡとしても公知である。タクリンは、ＣＡＳ登録番号３２１−６４−２により参照される。イピダクリンは、アミリジン（Ａｍｉｒｉｄｉｎ）としても公知である。

【0969】

さらなる実施形態において、ＡＣｈＥインヒビターは、カルバメート（例えば、非限定的な例として、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、またはリバスチグミン）である。

【0970】

フィゾスチグミン（１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチル−，メチルカルバメート（エステル）または（３ａＳ，８ａＲ）−ピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−オールとしても公知）は、ＣＡＳ番号５７−４７−６により参照される。これは、血液脳関門を横切り得る第三級アミンである。

【0971】

ネオスチグミン、またはｍ−ヒドロキシフェニル）トリメチル−ジメチルカルバメート（エステル）アンモニウムは、ＣＡＳ番号５９−９９−４により参照される。

【0972】

リバスチグミンは、酒石酸リバスチグミンまたは（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート水素−（２Ｒ，３Ｒ）−タートレートまたはＳＤＺ ＥＮＡ ７１３またはＥＮＡ ７１３としても公知である。リバスチグミンについての参照は、ＣＡＳ登録番号１２３４４１−０３−２である。

【0973】

さらなる実施形態において、ＡＣｈＥインヒビターは、カルバメートフェナントリン誘導体（例えば、非限定的な例として、ガランタミンまたはその臭化水素形態）である。

【0974】

ガランタミンは、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ（３ａ，３，２−ｅｆ）（２）ベンゾアゼピン−６−オールとしても公知であり、そしてしばしば、その臭化水素形態で使用される。ガランタミンは、ＣＡＳ番号３５７−７０−０により参照される。

【0975】

ＡＣｈＥインヒビターはまた、ピペリジン誘導体（例えば、非限定的な例として、ドネペジル）であり得る。ドネペジルは、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−（（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）メチル）−１Ｈ−インデン−１−オンとしても公知であり、そしてＣＡＳ番号１２００１４−０６−４により参照される。

【0976】

イトプリドもまた、本明細書中に開示される実施形態において使用するためのＡＣｈＥインヒビターであり得る。イトプリドＨＣｌは、ＣＡＳ登録番号１２２８９８−６７−３により参照される。１つの実施形態において、イトプリドＨＣｌについての１日の総用量範囲は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥインヒビター、すなわち神経原性剤は、イトプリドのＮ−オキシド誘導体であり、これは、イトプリドＨＣｌの主要なヒト代謝産物である。

【0977】

本開示の実施形態において使用するための別のＡＣｈＥインヒビターは、（−）−フペルジンＡであり、これは、ＨｕｐＡおよび１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オンとも称される。これは、ＣＡＳ番号１０２５１８−７９−６により参照される。

【0978】

ＡＣＨＥインヒビターのさらなる実施形態は、フェンセリン（ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）であり、その構造および合成は、米国特許番号６，４９５，７００に記載されている。

【0979】

ガランタミンは、本発明において使用するためのアセチルコリンエステラーゼインヒビターの唯一の例であるが、他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターが等しく使用され得る。このような化合物の例としては、ガランタミン誘導体が挙げられ、これは例えば、式（Ｉ）：

【0980】

【化102】

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【0981】

の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉ）において：
点線は、炭素−炭素の単結合または二重結合が存在することを示し；
２つの記号Ｒ１は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アシル基、シアノ基、スルフヒドリル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、脂肪族もしくは芳香族のカルバモイル基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、アリールオキシメチル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、１個以上の基Ｒ３（以下に定義されるような）により置換されたベンゾイルオキシ基、またはアリールオキシカルボニル基を表し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基（例えば、アリル基）、アラルキル基を表わし、このアルキル基、アルケニル基およびアラルキル基は、非置換であるか、あるいは少なくとも１個のハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、芳香族または非芳香族の複素環式基（例えば、α−もしくはβ−フリル基、α−もしくはβ−チエニル基、α−もしくはβ−テニル基（ｔｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ピラジニル基、またはピリミジル基）、芳香族複素環式基により置換されたアルキル基、アリール基（例えば、フェニル基）、アラルキル基、シアノ基、アロイル基、またはシクロアルキルメチル基により置換されており；
記号Ｒ３は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、スルフヒドリル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し；
記号Ｒ４は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；
２つの記号Ｒ５は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、またはヒドロキシメチル基を表し；
Ｒ６は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わすか、またはＲ６と同じ炭素原子に結合している記号Ｒ１が水素原子を表す場合、Ｒ６は、式（Ｉａ）：

【0982】

【化103】

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【0983】

の基を表わし、式（Ｉａ）において、Ｒａは、連結する結合を表わし、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
あるいはＲ６、およびＲ６と同じ炭素に結合しているＲ１は一緒になって、セミカルバゾンを表わし；
Ｘは、酸素原子または式−ＮＲ３の基を表わし、ここでＲ３は上で定義されたとおりであり；
Ｙは、窒素原子またはリン原子を表わす。

【0984】

上記式（Ｉ）の化合物において、他のことが示される場合を除いて、アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして好ましくは、１個〜１０個の炭素原子を有し、そしてこれらの例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基およびデシル基が挙げられる。アルコキシ基、および他のアルキル基の単純な誘導体も同様に、好ましくは、１個〜１０個、より好ましくは１個〜６個の炭素原子を有する。

【0985】

アリール基および複素環式基は、非置換であり得るか、またはこれらは、Ｒ３について定義された基および原子から選択される１個以上の置換基により置換され得、ただし、任意のＲ３置換基はそれ自体が、置換されたアリール基または複素環式基によって、さらには置換されないかもしれない。

【0986】

好ましいハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。

【0987】

好ましい式（Ｉ）の化合物は、アルキル基が１個〜８個、より好ましくは１個〜６個の炭素原子を含み、ハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、アリール基がフェニル基（これは置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくは置換されていない）であり、シクロアルキル基が３個〜７個の環炭素原子を含み（好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルであり）、アシル基が低級（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基）であり、そして複素環式基が芳香族であり、５個〜８個の環原子を含む（例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基またはピラジニル基）、化合物である。

【0988】

本発明において使用するために特に好ましい化合物は、式（ＩＩ）：

【0989】

【化104】

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【0990】

の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、特に、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチルスルホン酸塩または代謝産物であり、式（ＩＩ）において：
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、アシル基（好ましくは、アセチル基などの低級アルカノイル基）またはＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基）を表し；
Ｒ３ａは、アルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表わし、これらの任意のものは、非置換であり得るか、または１個以上のハロゲン原子により置換され得、あるいはＲ３ａは、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、芳香族複素環式基、アロイル基、アロイルアルキル基またはシアノ基を表わし；そして
Ｒ４ａは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。

【0991】

これらの化合物のうちで、本発明者らは特に、ガランタミンおよびその塩、またはドネペジルおよびその塩を好み、特に、ハロゲン化物（例えば、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸ドネペジル）を好む。

【0992】

本発明において使用され得るガランタミン誘導体としては、ノルガランタミン、ノルガランタミン誘導体およびエピガランタミンが挙げられる。

【0993】

アセチルコリンエステラーゼインヒビターとして使用され得る他の化合物としては、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファスシクリン（ｆａｓｃｉｃｕｌｉｎ）、メトリホナート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン（ｎｏｒｐｙｒｉｄｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ノルネオスチグミン（ｎｏｒｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フペルジンまたはそのプロドラッグ、リバスチグミンまたはそのプロドラッグ、ゴシポールもしくはフェンセリン、またはそのプロドラッグが挙げられる。

【0994】

別の特に好ましいアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジルおよびその塩であり、特に、塩酸ドネペジルなどのハロゲン化物である。

【0995】

ｉｉ）米国特許出願公開番号２００７０２７５９５９
１つの実施形態において、本発明は、以下の構造：

【0996】

【化105】

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【0997】

を有するカルバモイルエステルであり、ここでＡは、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そしてＲ１およびＲ２は各々独立して、または組み合わせて、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。

【0998】

さらなる実施形態において、本発明は：

【0999】

【化106】

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【1000】

からなる群より選択されるカルバモイルエステルであり、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、または組み合わせて、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。

【1001】

なお別の実施形態において、本発明は：

【1002】

【化107】

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【1003】

からなる群より選択されるカルバモイルエステルである。

【1004】

ｉｉｉ）欧州特許出願番号ＥＰ１０５０３０３
本発明のいくつかの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、式１：

【1005】

【化108】

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【1006】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式１において、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ベンジルオキシ；フェノキシ；ヒドロキシ；フェニル；ベンジル；ハロ；ニトロ；シアノ；−ＣＯＲ^５；−ＣＯＯＲ^５；−ＣＯＮＨＲ^５；−ＮＲ^５Ｒ^６；−ＮＲ^５ＣＯＲ^６；−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６；−ＮＨＣＯＯＲ^５；１個〜３個のフッ素原子で置換され得る（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＳＯｐＣＨ２−フェニルもしくはＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ｐは０、１もしくは２であるもの；ピリジルメチルオキシもしくはチエニルメチルオキシ；２−オキサゾリル；２−チアゾリル；およびベンゼンスルホンアミドからなる群より選択され；ここでこのフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ベンジル基およびベンゼンスルホンアミド基のフェニル部分、このピリジルメチルオキシ基またはチエニルメチルオキシ基のピリジル部分およびチエニル部分、ならびに２−オキサゾリル基および２−チアゾリル基のオキサゾリル部分およびチアゾリル部分は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換され得るか；
あるいはＲ^１およびＲ^２は、隣接する炭素原子に結合し、そしてこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式２の基：

【1007】

【化109】

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【1008】

を形成し、式２において、Ｒ^３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｊは、水素、硫黄またはＮＲ^４であり；Ｒ^４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そしてＱは、酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−、または（ＣＨ２）_Ｉであり、ここで_Ｉは、１〜３の整数であり；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ＜４）＜ＣＨ２）ｍ−、または−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｎは、０〜３の整数であり、そしてｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ^５およびＲ^６は各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニル基およびベンジル基のフェニル部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換され得るか；あるいはＮＲ^５Ｒ^６は一緒になって、４員環または５員環を形成し、ここでこの環の１個の原子は、窒素であり、そして他の原子は、炭素、酸素または窒素であるか；あるいはＮＲ^５ＣＯＲ^６は一緒になって、４員または５員のラクタム環を形成し；
Ｌは、フェニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シンナミルまたはピリジルメチルであり、ここでこのフェニルおよびフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのフェニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨＣＯＯＲ^５、およびハロからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基で置換され得るか；あるいはＬは、式３の基：

【1009】

【化110】

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【1010】

であり、式３において、ｂは、１〜４の整数であり；Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、およびフェニルからなる群より選択され；ＥおよびＦは独立して、−ＣＨ−または窒素であり；そしてＧは、酸素、硫黄またはＮＲ^４であり、ただし、ＥとＦとの両方が窒素である場合、Ｒ^９およびＲ^１０のうちの１つは存在せず；そして
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され、ただし、この（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、窒素に隣接する炭素には結合しない。

【1011】

本発明のいくつかの実施形態において、式１の化合物は：
５，７−ジヒドロ−７−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
５，７−ジヒドロ−７−エチル−３−［２［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（２−クロロ−５−チオフェンメチル）−４−ピペリジニル］エチル］６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（２−メチル−４−チアゾールメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
３−［２−［１−（３−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
３−［２−［１−（４−ブロモフェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
５，７−ジヒドロ−３−［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロピル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；
６，８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−７Ｈ−ピロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−オン；および
５，７−ジヒドロ−３−［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン
からなる群より選択される。

【1012】

本発明のいくつかの実施形態において、式１の化合物は、５，７−ジヒドロ−３−［３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オンである。

【1013】

ｉｖ）国際特許出願公開番号ＷＯ２０００／０３０４４６
ａ）アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミン、リコラミン（ｌｙｃｏｒａｍｉｎｅ）ならびにこれらの化合物のアナログ（そのメトキシ基が、１個〜６個の炭素原子の別のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられているもの）からなる群より選択される。

【1014】

ｂ）アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（ガランタミンまたはリコラミンのヒドロキシ基が、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられているもの）からなる群より選択される。

【1015】

ｃ）アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（ガランタミンまたはリコラミンのＮ−メチル基が、水素、アルキル基、ベンジル基またはシクロプロピルメチル基、あるいは置換もしくは非置換のベンゾイルオキシ基により置き換えられているもの）からなる群より選択される。

【1016】

ｄ）ａ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのガランタミン、リコラミンおよびそのアナログ（このような化合物のメトキシ基が、水素、ヒドロキシ基もしくは２個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、または１個〜７個の炭素原子のアシルオキシ基により置き換えられているもの）からなる群より選択されるもの。

【1017】

ｅ）ａ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンまたはリコラミンのアナログ（そのメトキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、これらのアルキル基が１個〜８個の炭素原子を含むもの）からなる群より選択されるもの。

【1018】

ｆ）ｅ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、上記カーボネート基またはカルバメート基のアルキル基（単数または複数）が４個〜６個の炭素原子を含むもの。

【1019】

ｇ）ａ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンまたはリコラミンのアナログ（そのヒドロキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、これらのアルキル基が１個〜８個の炭素原子を含むもの）からなる群より選択されるもの。

【1020】

ｈ）ｆ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、上記カーボネート基またはカルバメート基のアルキル基（単数または複数）が４個〜６個の炭素原子を含むもの。

【1021】

ｉ）ａ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンまたはリコラミンのアナログ（そのメトキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、１個〜６個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択されるもの）からなる群より選択されるもの。

【1022】

ｊ）ｂ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（そのヒドロキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、１個〜６個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択されるもの））からなる群より選択されるもの。

【1023】

ｋ）ｂ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミン、リコラミンおよびそのアナログ（このような化合物のヒドロキシ基が、水素または１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基または１個〜７個の炭素原子のアシル基により置き換えられたもの）からなる群より選択されるもの。

【1024】

ｌ）ａ）におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（ガランタミンまたはリコラミンのヒドロキシ基が、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられたもの）からなる群より選択されるもの。

【1025】

ｖ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０７０３９４
以下の式１および式２：

【1026】

【化111】

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【1027】

により表わされるキノリン誘導体である、ＡＣｈＥＩであって、式１および式２において、Ｒｉ＝アルキル、アリールであり；Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アラルキルである。

【1028】

１つの実施形態において、得られる置換カルバミン酸キノリニルエステルは、
Ｉａ．ヘキシル−カルバミン酸キノリン−６−イルエステル
Ｉｂ．ヘプチル−カルバミン酸キノリン−６−イルエステル
Ｉｃ．（２−クロロ−フェニル）−カルバミン酸キノリン−６−イルエステル
Ｉｄ．（３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸キノリン−６−イルエステル
２ａ．ヘキシル−カルバミン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｂ．ヘプチル−カルバミン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｃ．（３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｄ．（２−クロロ−フェニル）−カルバミン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｅ．（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｆ．（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｇ．ヘプチル−カルバミン酸１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｈ．ヘキシル−カルバミン酸１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｉ．（２−クロロ−フェニル）−カルバミン酸１−ベンジル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｊ．（３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸１−ベンジル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｋ．（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１−ベンジル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｌ．（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸１−ベンジル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｍ．ヘキシル−カルバミン酸１−メチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｎ．ヘプチル−カルバミン酸１−メチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｏ．（２−クロロ−フェニル）−カルバミン酸１−メチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｐ．（３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸１−メチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｑ．（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１−メチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
２ｒ．（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸１−メチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルエステル
からなる群より選択される。

【1029】

本発明の１つの実施形態において、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ１は、２−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニルおよび４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される。

【1030】

本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、メチルおよびベンジルからなる群より選択される。

【1031】

ｖｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０３２９２９
１つの実施形態は、一般式Ｉ：

【1032】

【化112】

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【1033】

により表わされる化合物に関し、一般式Ｉにおいて：Ｘは、以下の基：

【1034】

【化113】

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【1035】

のうちの１つであり；
Ｌは独立して、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ”）−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＲ’−から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ＲおよびＲ”は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロおよびアルキルチオから選択され、Ｄは独立して、−Ｃ（Ｒ９）−、＝Ｃ−、または−Ｎ−から選択され、Ａｌ、Ａ２、Ａｓ、Ａ４、Ａｓ、Ａ７、Ａｓ、Ｂｉ、Ｂ２、Ｂｓ、Ｂ４、Ｂｓ、Ｂ６、Ｂ７、Ｂｓ、ＧおよびＥは独立して、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒｎ）−、＝Ｃ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−から選択され、Ｒｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｉｌは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、−（Ｚ）ｎ−、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｔ、シアノ、ニトロおよびメルカプト、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されているもの；ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１２は独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはアルキルチオにより置換されているもの；ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、Ｚは独立して、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ、Ｎ（Ｒ７）−から選択され、Ｒ７およびＲｓは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、メルカプト、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されているもの；ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、ｔは、０、１または２である。

【1036】

一般に、本発明者らは、Ｘが：

【1037】

【化114】

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【1038】

である場合、
ａ）いずれの場合においても、基Ａｌ−Ａ４、Ａｓ−Ａｓ、Ｂｌ−Ｂ４、およびＢｓ−Ｂｓの原子の各々が同時には＝Ｃ（Ｒ１０）−にはならず、そしてｂ）いずれの場合においても、２つの基Ａｉ−Ａ４およびＡｓ−Ａｓのうちの１つの原子の各々、ならびに２つの基Ｂｉ−Ｂ４およびＢｓ−Ｂｓのうちの１つの原子の各々が、同時には＝Ｃ（Ｒ１０）−にはならない、
という条件を有する。

【1039】

関連する局面において、本発明は、式（Ｉ）の範囲内であり、そして一般式ｌａおよびＩＩａ：

【1040】

【化115】

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【1041】

により表わされる化合物に関し、一般式ｌａおよびＩＩａにおいて：Ｘは、−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ２ａ）−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＲ１ａ−であり；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキルから選択され；Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、−（Ｚ）ｎ−アリール、ヘテロアリール、ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−から選択され；ｔは、０、１または２であり；Ｚは独立して、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ４ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ３ａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、Ｎ（Ｒ３ａ）−から選択される。

【1042】

定義
ｖｉ）において、以下の用語は、以下の意味を有する：「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１個〜８個の炭素原子を有し、そして分子の残部に単結合によって結合する、直線状または分枝状の炭化水素鎖をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。アルキル基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシド、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得る。

【1043】

好ましくは、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。

【1044】

「アルコキシ」とは、式−ＯＲａの基をいい、ここでＲａは、上記のようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。

【1045】

「アルコキシカルボニル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲａの基をいい、ここでＲａは、上記のようなアルキル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどである。「アルキルチオ」とは、式−ＳＲａの基をいい、ここでＲａは、上記のようなアルキル基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどである。

【1046】

「アミノ」とは、式−ＮＨ２の基をいい、「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基をいう。このアリール基は、必要に応じて、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルおよびアルコキシカルボニル（これらが本明細書中で定義されるような）を含む群から選択される１個以上の置換基により置換され得る。

【1047】

「アシル」とは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒａおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂの基をいい、ここでＲａは、上記のようなアルキル基であり、そしてＲｂは、上記のようなアリール基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどである。

【1048】

「カルボキシ」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基をいい、「シアノ」とは、式−ＣＮの基をいい、「シクロアルキル」とは、飽和または部分飽和であり、専ら炭素原子および水素原子からなる、３員〜１０員の単環式または二環式の安定な環をいう。この用語はまた、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換され得る、シクロアルキロ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｏ）基を包含し、「ハロゲン」とは、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素をいい、「ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン（上で定義されたような）により置換された、上で定義されようなアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。

【1049】

「複素環」とは、複素環式基をいう。複素環とは、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個〜５個のヘテロ原子を含む、３員〜１５員の安定な環をいう。本発明の目的で、複素環は、単環式系であっても、二環式または三環式（縮合環を含み得る）の系であってもよく、そして窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素原子は必要に応じて第四級化され得、そして複素環は、部分的または完全に飽和であっても、芳香族であってもよい。これらの複素環の例としては、アゼピン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、発明の要旨に定義されるような、Ｒ３およびＲ４により必要に応じて置換され得る。

【1050】

「メルカプト」とは、式−ＳＨの基をいい、「ニトロ」とは、式−ＮＯ２の基をいう。

【1051】

鎖−（Ｌ）ｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｌ）ｎ−において、これらの基−（Ｌ）ｎ−またはこれらの基の各々は、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０ではない）、−ＣＯ−−ＮＨ−または−ＮＣＨ３−である。

【1052】

好ましくは、少なくとも１個または２個の基−（Ｌ）ｎ−（ここでｎは０ではない）が存在する。適切には、この鎖は、式−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａ−ＣＯ−の鎖であり、ここでこれらまたは各々のｎは０ではなく、そしてこれらまたは各々のＲａは、−ＮＨ−または−ＮＣＨｓ−であり、通常好ましくは、−ＮＨ−である。整数ｎの合計は、好ましくは、２〜１５の範囲である。

【1053】

式：

【1054】

【化116】

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【1055】

において、各Ａ基（すなわち、Ａｌ〜Ａｓ）は、好ましくは＝ＣＨ−または−ＣＨ２−であるが、Ａ２およびＡ７のうちの一方または両方は、残りのＡ基が＝ＣＨ−である場合、ハロ（特に、クロロ）であり得る。

【1056】

いくつかのＡＣｈＥＩは、Ｘが以下の式：

【1057】

【化117】

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【1058】

により表わされるものである。

【1059】

好ましくは、Ｄは、−ＣＨ−、＝Ｃ−または−Ｎ−である。好ましくは、Ｅは、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、＝Ｎ−−Ｏ−または−Ｓ−である。好ましくは、Ｇは、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、または＝Ｎ−である。

【1060】

好ましくは、Ｒｉ〜Ｒ４は水素である。

【1061】

いくつかの実施形態において、これらの化合物のうちでも、Ｘが、フタルイミジル（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）、インドール−２−イル、インダノン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、インダンジオン−２−イル、インダゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イルまたはベンゾトリアゾール−２−イルである化合物である。

【1062】

いくつかの実施形態において、Ｘがフタルイミド（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）であり、式Ｉの環状部分が、９−アクリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルまたは６クロロ，１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルを表わす化合物である。いくつかの化合物は、２−［６−（アクリジン−９−イルアミノ）−ヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（６）、２−［７−（アクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチル］−イソインドール−１，３−ジオン（７）、２−［８−（アクリジン−９−イルアミノ）−オクチル］−イソインドール−１，３−ジオン（８）、２−［９−（アクリジン−９−イルアミノ）−ノニル］−イソインドール−１，３−ジオン（９）、Ｎ−［７−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（１０）、Ｎ−（３−｛［３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（１１）、Ｎ−［６−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘキシル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド（１２）、２−［６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘキシルアミノ］−インダン−１，３−ジオン（３）、２−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４）、および２−［８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−オクチル］−イソインドール−１，３−ジオン（５）である。

【1063】

いくつかの化合物は、Ｘが１−インダノン−２−イルであり、そして式Ｉの環状部分が１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９イルを表わす化合物である。これらの化合物には、とりわけ、以下の化合物が含まれる：５，６−ジメトキシ−２−｛［７−（ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチルアミノ］−メチル｝−インダン−１−オン（１）、および５，６−ジメトキシ−２−｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−１−オン（２）。

【1064】

Ｘが以下の式：

【1065】

【化118】

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【1066】

により表わされる化合物から、各Ｂ基（すなわち、Ｂｉ〜Ｂｓ）は、好ましくは＝ＣＨ−または−ＣＨ２−であるが、Ｂ２およびＢ７のうちの一方または両方は、残りのＢ基が＝ＣＨ−である場合、ハロ（特に、クロロ）であり得る。いくつかの化合物は、Ｘが、９−アクリジニル、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルである化合物である。これらの化合物には、式Ｉの環状部分が９−アクリジニル、６クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルを表わす化合物がある。これらの化合物には、とりわけ、以下の化合物が含まれる：−Ｎ−［２−（６−クロロ−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−エチル］−Ｎ’−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン（１９）、−Ｎ−アクリジン−９−イル−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−ノナン−１，９−ジアミン（２０）、−Ｎ−アクリジン−９−イル−Ｎ’［２−（１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−エチル］−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（２１）、−Ｎ−［２−（アクリジン−９−イルアミノ）−エチル］−Ｎ’−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン（２２）、−Ｎ−アクリジン−９−イル−Ｎ’−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−ヘプタン−１，７−ジアミン（２３）、および−Ｎ−アクリジン−９−イル−Ｎ’−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−オクタン−１，８−ジアミン（２４）。

【1067】

Ｘが以下の式：

【1068】

【化119】

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【1069】

により表わされる化合物から、基ＲｓおよびＲ６は、適切にはアルキルまたは置換アルキルであり、とりわけアルコキシカルボニルアルキルである。好ましい化合物は、式Ｉの環状部分が、９−アクリジニル、６−クロロ，１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルを表わす化合物である。これらの化合物には、とりわけ、以下の化合物が含まれる：２−エチル−４−イソプロピル−５−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチル−イミノ］−［１，２，４］チアジアゾリジン−３−オン（１３）、−２−エチル−４−イソプロピル−５−［９−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ノニル−イミノ］−［１，２，４］チアジアゾリジン−３−オン（１４）、４−イソプロピル−３−オキソ−５−［９−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ノニル−イミノ］−［１，２，４］チアジアゾリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１５）、４−エチル−２−プロピル−５−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘプチル−イミノ］−［１，２，４］チアジアゾリジン−３−オン（１６）、４−エチル−２−イソプロピル−５−［８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−オクチルイミノ］−［１，２，４］チアジアゾリジン−３−オン（１７）、および４−エチル−２−イソプロピル−５−［６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミノ）−ヘキシル−イミノ］−［１，２，４］チアジアゾリジン−３−オン（１８）。

【1070】

ｖｉｉ）米国特許出願公開番号２００５０１２４６４２
いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩは、以下のものである：
１）式：

【1071】

【化120】

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【1072】

により表わされる（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物（式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアシル基（置換され得る）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基（置換され得る）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ニトロ基、アミノ基（置換され得る）、アミド基（置換され得る）、メルカプト基および１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基（置換され得る）から選択される基を表し、ここでＲ^１およびＲ^２、またはＲ^２およびＲ^３、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得；部分構造：

【1073】

【化121】

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【1074】

は、＞Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−または＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは、０または１〜５の整数であり；そしてＲ^６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である）により表わされる基であり；そしてＲ^５は、水素原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基または式：

【1075】

【化122】

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【1076】

により表わされる基（ここで環Ｃは、ベンゼン環、脂肪族環または複素環式環であり；Ｒ^７は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−アルコキシ基（置換され得る）、アルコキシ基（置換され得る）、またはアラルキルオキシ基（置換され得る）などを表し、ここでＲ^７のうちの２個は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得；そしてｎは、１〜５の整数である）である）、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物；
２）１）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^１およびＲ^４が水素原子であり；そしてＲ^２およびＲ^３は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）を表すか、あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの；
［００１９］３）１）または２）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^６が、水素原子、ハロゲン原子または１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるもの；
［００２０］４）１）〜３）のいずれか１つに記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^５が、式：

【1077】

【化123】

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【1078】

により表わされる基であり、ここで環Ｃ、Ｒ^７およびｎは、上で定義されるものと同じ意味を有するもの；
５）４）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Ｃが、ベンゼン環または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの；
６）４）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^７が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）を表すか、あるいはＲ^７のうちの２個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの；
７）４）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、ｎが１または２の整数であるもの；
［００２４］８）１）〜７）のいずれか１つに記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造：

【1079】

【化124】

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【1080】

が、＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０または１〜５の整数であり；そしてＲ^６は水素原子である）により表わされる基であるもの；
９）１）〜７）のいずれか１つに記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造：

【1081】

【化125】

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【1082】

が、＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０または１〜５の整数であり；そしてＲ^６は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である）により表わされる基であるもの；
１０）１）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式（Ｉ）により表わされる（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物が：
（１） １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
（２） １−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、および
（３） １−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
から選択されるものであるもの。

【1083】

例えば、Ｂｒｕｆａｎｉら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ，編者Ｂｅｃｋｅｒら，ｐｐ．１７１−１７７（１９９６）；Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ，編者Ｂｅｃｋｅｒら，ｐｐ．２１７−２２１（１９９６）；Ｖａｒｇａｓら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ，編者Ｂｅｃｋｅｒら，ｐｐ．２６１−２５５（１９９６）；Ｇｒｅｉｇら，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ，編者Ｂｅｃｋｅｒら，ｐｐ．２３１−２３７（１９９６）；およびＧｉａｃｏｂｉｎｉ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ、編者Ｂｅｃｋｅｒら，ｐｐ．１８７−２０４（１９９６）に記載されるＡＣｈＥインヒビターもまた参照のこと。

【1084】

ｖｉｉｉ）米国特許番号７，３７８，４２５
いくつかの実施形態において、以下の化合物（（１）〜（４））は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である。

【1085】

（１）以下の式により表される環状アミン誘導体、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物。

【1086】

【化126】

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【1087】

ここでＪは、例えば、式：

【1088】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【1089】

（ここでＳは、例えば、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基であり；そしてｔは、０または１〜４の整数である）であり；Ｂは、例えば、メチレン鎖であり；Ｋは、例えば、ベンジル基（置換され得る）であり；そして部分構造：−は、単結合または二重結合であり、ただし、Ｊが５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル基であり；Ｂが−ＣＨ２−基であり；そしてＫが非置換ベンジル基である化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物は、除外される（ＪＰ−Ｂ２ ２７３３２０３）。

【1090】

（２）以下の式：

【1091】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【1092】

により表される化合物またはその薬理学的に受容可能な塩（ＪＰ−Ａ ２０００−３１９２５７）。

【1093】

（３）以下の式：

【1094】

【化129】

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【1095】

により表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物（ここでＲ^１は、例えば：

【1096】

【化130】

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【1097】

により表わされる置換基（ここでＲ^３は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、例えば、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし；ｍは、０または１〜６の整数であり；そしてｎは、１〜４の整数である）であり；そしてＲ^２は、例えば、ベンジル基（置換され得る）であり、ただし、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその薬理学的に受容可能な塩は除外される）、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物（ＪＰ−Ａ ２０００−３１９２５８）。

【1098】

（４）以下の式：

【1099】

【化131】

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【1100】

により表わされる４−置換ピペリジン誘導体（ここでＲ^１は、例えば、式：

【1101】

【化132】

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【1102】

により表わされる基（ここでＲ^３は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、例えば、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし；Ｒ^５は、例えば、フッ素原子以外のハロゲン原子であり；ｍは、０または１〜６の整数であり；そしてｎは、１〜４の整数である）であり；そしてＲ^２は、例えば、ベンジル基（置換され得る）である）、薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物（ＪＰ−Ａ ２００１−１３９５４７）。

【1103】

いくつかの実施形態において、本発明は、以下のものに関する：
１）式：

【1104】

【化133】

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【1105】

により表わされる（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物（式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアシル基（置換され得る）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基（置換され得る）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ニトロ基、アミノ基（置換され得る）、アミド基（置換され得る）、メルカプト基および１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基（置換され得る）から選択される基を表し、ここでＲ^１およびＲ^２、またはＲ^２およびＲ^３、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得；部分構造：

【1106】

【化134】

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【1107】

は、＞Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−または＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０または１〜５の整数であり；そしてＲ^６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である）により表わされる基であり；そしてＲ^５は、水素原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基または式：

【1108】

【化135】

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【1109】

により表わされる基（ここで環Ｃは、ベンゼン環、脂肪族環または複素環式環であり；Ｒ^７は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−アルコキシ基（置換され得る）、アルコキシ基（置換され得る）、またはアラルキルオキシ基（置換され得る）などを表し、ここでＲ^７のうちの２つは一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得；そしてｎは、１〜５の整数である）である）、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物；
２）１）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^１およびＲ^４が水素原子であり；そしてＲ^２およびＲ^３が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）を表すか、あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの；
３）１）または２）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^６が、水素原子、ハロゲン原子または１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるもの；
４）１）〜３）のいずれか１つに記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^５が、式：

【1110】

【化136】

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【1111】

により表わされる基であり、ここで環Ｃ、Ｒ^７およびｎは、上で定義されるものと同じ意味を有するもの；
５）４）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Ｃが、ベンゼン環または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの；
６）４）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、Ｒ^７が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）を表すか、あるいはＲ^７のうちの２個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの；
７）４）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、ｎが１または２の整数であるもの；
８）１）〜７）のいずれか１つに記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造：

【1112】

【化137】

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【1113】

が、＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０または１〜５の整数であり；そしてＲ^６は水素原子である）により表わされる基であるもの；
９）１）〜７）のいずれか１つに記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造：

【1114】

【化138】

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【1115】

が、＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０または１〜５の整数であり；そしてＲ^６は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である）により表わされる基であるもの；
１０）１）に記載される（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式（Ｉ）により表わされる（１−インダノン）−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）化合物が：
（１） １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
（２） １−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、および
（３） １−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
から選択されるものであるもの。

【1116】

ｉｘ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００３／０２０２８９
本発明の式Ｉの化合物は、以下の一般式１：

【1117】

【化139】

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【1118】

の化合物であり、一般式１において、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２である場合、Ｒ４およびＲ５は、結合してベンゼン環を形成するアルケン基であり得、そしてＸが酸素である場合、Ｒ２およびＲ３、ならびに／またはＲ４およびＲ５は一緒になって、以下の式ＩＩ：

【1119】

【化140】

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【1120】

のメチレンジオキシ基であり得、式ＩＩにおいて、
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、そして水素、低級アルキルまたはアルキルであり、そして結合して、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。

【1121】

Ｒ^１は特に、水素、または約１個〜４個の炭素のアルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソ−プロピル）である。本明細書全体にわたって、アルキルは、直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルを包含する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７についてのアルキル基は、約１個〜３個の炭素のアルキルであり、そしてメチル、エチル、イソ−プロピルおよびｎ−プロピルが挙げられる。

【1122】

ＸがＣＨ２である場合、ＲおよびＲ５は一緒になって、Ｘを含む６員環に縮合したベンゼン環を形成し得る。すなわち、Ｒ４およびＲ５は、アルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により規定される。

【1123】

式Ｉの化合物の特定の群は、Ｘが酸素であり、そしてＲ２およびＲ３と、Ｒ４およびＲ５との両方が、一緒になって、式ｉｌのメチレンジオキシ基であり、ここでＲ６とＲ７との両方が水素であるか、両方がアルキルであるか、または一緒になって、スピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環を形成し、特に、Ｒ６とＲ７との両方がアルキル（例えば、メチル）である群である。これらの化合物の第二の群は、ＸがＣＨ２であり、そしてＲ４およびＲ５が結合してベンゼン環を形成する群である。式Ｉの化合物の第三の群は、Ｒ２とＲ３との両方が水素である群である。

【1124】

ｘ）米国特許出願公開番号２００３０６９２８９
上記状況を考慮して、本発明者らは、大規模な研究を行ない、この研究により、本発明者らは、式：

【1125】

【化141】

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【1126】

により表わされる化合物（ここで「ａ」部分は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子またはＣ１〜６アルコキシ基を表し；ｎは、１〜４の整数であり；そしてＸ^（−）は、ハロゲン化物イオンを表わす）と、式：

【1127】

【化142】

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【1128】

により表わされる化合物（ここでｂ、ｃ、ｄおよびｅは、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノカルボニルオキシあるいはハロゲンを表し；そしてＸ’’^（−）は、塩化物、臭化物、ヨウ化物および硫酸の系列の陰イオンを表わす）との両方が、アセチルコリンエステラーゼに対して優れた阻害作用を示すことを見出した。さらに、これらの知見に基づいて、本発明者らは、式：

【1129】

【化143】

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【1130】

により表わされる１−ベンジルピリジニウム塩（ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なり、そして水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシ基またはジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基を表わし；Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基を表し；部分構造：

【1131】

【化144】

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【1132】

は、式＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ２−（ここでＲ^６は、水素原子もしくはハロゲン原子である）または＞Ｃ−ＣＨ−により表わされる基であり；Ｘ⁻は、ハロゲン化物イオンまたは有機硫酸イオンを表わし；そしてｍは、０または１〜５の整数である）が、アセチルコリンエステラーゼに対して優れた阻害作用を示し、そして本発明を達成することを見出した。

【1133】

すなわち、本発明による第一の局面は、（１）上記式（Ｉ）により表わされる、１−ベンジルピリジニウム塩を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターである。さらに、（２）上記項目（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同じであっても互いに異なっていてもよく、そして各々が、水素原子またはＣ１〜６アルコキシ基を表し；（３）上記項目（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同じであっても互いに異なっていてもよく、そして各々が、水素原子またはメトキシ基を表し；（４）上記項目（１）において、Ｒ^１およびＲ^４は、水素原子を表わし得；そしてＲ^２およびＲ^３は、メトキシ基を表わし得；（５）上記項目（１）において、Ｒ^５は水素原子であり得；（６）上記項目（１）において、部分構造：

【1134】

【化145】

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【1135】

は、式＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ２−により表わされる基（ここでＲ^６は、水素原子またはハロゲン原子である）であり得；（７）上記項目（１）において、ｍは、０、２または４であり得；（８）上記項目（１）において、Ｘ⁻により表わされるハロゲン化物イオンは、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンであり得、好ましくは、塩化物イオンまたは臭化物イオンであり得；（９）上記項目（１）において、Ｘ⁻により表わされる有機スルホン酸イオンは、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンまたはショウノウスルホン酸イオンであり得；（１０）上記項目（１）において、上記１−ベンジルピリジニウム塩は、式：

【1136】

【化146】

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【1137】

により表わされる化合物であり得、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ⁻は、上で定義されるものと同じ意味を有し；そしてｎは、１〜６の整数であり；（１１）上記項目（１）において、上記１−ベンジルピリジニウム塩は、式：

【1138】

【化147】

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【1139】

により表わされる化合物であり得、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ⁻は、上で定義されるものと同じ意味を有し；そしてｐは、０または１〜５の整数であり；（１２）上記項目（１）において、その調製物は、老年痴呆、脳血管痴呆または注意欠陥過活動性障害を処置、予防または改善するための剤であり得；そして（１３）上記項目（１２）において、老年痴呆は、アルツハイマー型の老年痴呆であり得る。

【1140】

本発明による第二の局面は、（１４）式：

【1141】

【化148】

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【1142】

により表わされる１−ベンジルピリジニウム塩を含有する薬学的調製物であり、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、部分構造：

【1143】

【化149】

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【1144】

、Ｘ⁻およびｍは、上で定義されたものと同じ意味を有する。さらに、本発明による第三の局面は、（１５）式：

【1145】

【化150】

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【1146】

により表わされる１−ベンジルピリジニウム塩（ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、部分構造：

【1147】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【1148】

、Ｘ⁻およびｍは、上で定義されたものと同じ意味を有する）の、アセチルコリンエステラーゼインヒビターを製造するための使用である。

【1149】

本発明は、薬理学的に有効な用量の上記式（Ｉ）により表わされる１−ベンジルピリジニウム塩を患者に投与することによって、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が予防、処置または改善のために有効である疾患を、予防、処置または改善する方法を提供する。

【1150】

本発明において、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が予防、処置または改善のために有効である疾患としては、老年痴呆（例えば、アルツハイマー型老年痴呆）、ならびに脳血管痴呆および注意欠陥過活動性障害が挙げられる。

【1151】

本明細書中以下で、本明細書中で使用される記号、用語などの意味が記載され、そして本発明が詳細に記載される。

【1152】

本明細書において、化合物の構造式は、簡便さの目的で、特定の異性体を示すが、本発明は、その化合物の構造において起こり得る全ての可能な異性体（例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体および互変異性体）、ならびにこのような異性体の混合物を包含し、従って、本発明による化合物は、その任意の異性体または混合物であり得、簡便さの目的で示される式に限定されない。従って、本発明による化合物は、分子内不斉炭素を有し得、従って、光学的に活性な異性体またはラセミ修飾物として存在し得、そしてこのような化合物の任意のものが、限定されずに、本発明に含まれる。結晶の多形が存在する場合、本発明による化合物は、限定されずに、単一の結晶形または混合結晶形であり得る。化合物（Ｉ）またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、これらの任意のものが、本明細書中の実施形態に入る。さらに、化合物（Ｉ）のインビボでの分解により形成される代謝産物、および化合物（Ｉ）のプロドラッグまたはその塩もまた、本明細書中の実施形態に入る。

【1153】

本明細書中で使用される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などの原子をいい、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子をいう。

【1154】

本明細書中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる「Ｃ１〜６アルキル基」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいい、そしてこれらの例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

【1155】

本明細書中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる「Ｃ１〜６アルコキシ基」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基をいい、これらの例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、イソ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基およびイソ−プロポキシ基が挙げられる。

【1156】

本明細書中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基」とは、上で定義されたものと同じ意味を有するＣ１〜６アルコキシ基がカルボニル基に結合している基をいう。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などであり、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基およびイソ−プロポキシカルボニル基である。

【1157】

本明細書中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、窒素原子が上で定義されたものと同じ意味を有する１個のＣ１〜６アルキル基で置換されている、アミノカルボニルオキシ基をいい、これらの例としては、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、イソ−プロピルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ基、イソ−ブチルアミノカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルアミノカルボニルオキシ基、イソ−ペンチルアミノカルボニルオキシ基、ネオペンチルアミノカルボニルオキシ基、ヘキシルアミノカルボニルオキシ基、１−メチルプロピルアミノカルボニルオキシ基、１−メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、２−メチルブチルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。

【1158】

本明細書中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる「ジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基」とは、窒素原子が２個のＣ１〜６アルキル基で置換されているアミノカルボニルオキシ基をいい、これらの例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（イソ−プロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ（ｎ−ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ（イソ−ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ（ｎ−ペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（イソ−ペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ネオペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ｎ−ヘキシル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（１−メチルプロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（１−メチルブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（２−メチルブチル）−アミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。

【1159】

本明細書中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の好ましい形態として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに同一または異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アルコキシ基を表し；より好ましくは、これらは同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基またはＣ１〜６アルコキシ基を表し；さらに好ましくは、これらは同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子またはＣ１〜６アルコキシ基を表し；そして最も好ましくは、Ｒ^１およびＲ^４は水素原子を表わし、一方でＲ^２およびＲ^３は、互いに同一または異なり、そして各々が、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）を表す。

【1160】

本明細書中でＲ^５により表わされる「ハロゲン原子」および「Ｃ１〜６アルキル基」とは、上で定義されたものと同じ意味を有するハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基をいう。

【1161】

本明細書中でＲ^５により表わされる「Ｃ２〜６アルケニル基」とは、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいい、これらの例としては、直鎖または分枝鎖のＣ２〜６アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基および２−ブテン−２−イル基）が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基およびイソプロペニル基が挙げられる。

【1162】

本明細書中でＲ^５により表わされる「Ｃ２〜６アルキニル基」とは、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいい、これらの例としては、直鎖または分枝鎖のＣ２〜６アルキニル基（例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基）が挙げられる。

【1163】

本明細書中のＲ^５の好ましい例としては、水素原子およびハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）が挙げられる。

【1164】

部分構造：

【1165】

【化152】

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【1166】

は、式＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ２−（ここでＲ^６は水素原子もしくはハロゲン原子である）または＞Ｃ−ＣＨ−により表わされる基のいずれかであり得、好ましくは、式＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ２−により表わされる基であり、ここでＲ^６は、水素原子またはハロゲン原子である。本明細書中で、Ｒ^６により表わされる「ハロゲン原子」とは、上記定義におけるハロゲン原子と同じ意味を有する原子を意味し、従って、Ｒ^６は、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは水素原子またはフッ素原子である。すなわち、この部分構造により表され得る基は、より好ましくは、式＞ＣＨ−ＣＨ２−、＞Ｃ（Ｆ）−ＣＨ２−、＞Ｃ（Ｃｌ）−ＣＨ２−または＞Ｃ（Ｂｒ）−ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、式＞ＣＨ−ＣＨ２−または＞Ｃ（Ｆ）−ＣＨ２−である。

【1167】

本明細書中でＸ⁻により表される「ハロゲン化物イオン」とは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどをいい、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオンおよびヨウ化物イオンをいい、より好ましくは、塩化物イオンおよび臭化物イオンをいい、最も好ましくは、塩化物イオンをいう。Ｘ⁻により表わされる「有機スルホン酸イオン」とは、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンおよびショウノウスルホン酸イオンなどをいう。

【1168】

本明細書において、ｍは、０または１〜５の整数であり、その結果、部分構造：

【1169】

【化153】

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【1170】

は、それぞれ、（１）ｍが０である場合、式＞Ｃ（Ｒ^６）−ＣＨ２−または＞Ｃ−ＣＨ−を表わし、（２）ｍが１である場合、式＞Ｃ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）２−または＞Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）−を表わし、（３）ｍが２である場合、式＞Ｃ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）３−または＞Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ２）２−を表わし、（４）ｍが３である場合、式＞Ｃ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）４−または＞Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ２）３−を表わし、（５）ｍが４である場合、式＞Ｃ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）５−または＞Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ２）４−を表わし、そして（６）ｍが５である場合、式＞Ｃ（Ｒ^６）−（ＣＨ２）６−または＞Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ２）５−を表わす（これらの式において、Ｒ^６は、上で定義されたものと同じ意味を有する）。ｍは、好ましくは０、２または４であり、より好ましくは０または２である。

【1171】

本発明におけるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの１つの実施形態としては、例えば、以下の化合物を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターが挙げられる。しかし、いうまでもなく、本発明の実施形態は、これらの化合物を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターに限定されない。

【1172】

このアセチルコリンエステラーゼインヒビターは：
１−ベンジル−４−（１−インダノン−２−イル）メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（４−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（７−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（５，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（４，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（４，５−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（６，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（５，６，７−トリメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムクロリド；
１−ベンジル−４−（１−インダノン−２−イル）メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（４−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（７−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（５，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（４，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（４，５−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（６，７−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；
１−ベンジル−４−［（５，６，７−トリメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド；および
１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピリジニウムブロミド
から選択される、いずれか１個または２個またはより多くの１−ベンジルピリジニウム塩を含む。

【1173】

ｘｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２０００／０３３８４０
いくつかの実施形態において、化合物としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、リコラミン、ならびにガランタミンおよびリコラミンのアナログが挙げられる。適切な化合物は、ガランタミン、リコラミンおよびこれらのアナログであり、これらのアナログにおいて、ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基またはメチル基のうちの少なくとも１個が、以下のように置き換えられている：
メトキシ基の、別の１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基またはトリアルキルシリルオキシ基による置き換え；
ヒドロキシ基の、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基による置き換え；
Ｎ−メチル基の、水素、アルキル、ベンジル、シクロプロピルメチル基または置換もしくは非置換のベンゾイルオキシ基による置き換え。

【1174】

ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基およびメチル基のうちの１個以上は、上記基により置き換えられ得る。

【1175】

置換基が参照される場合、この基は、１個〜６個の炭素原子アルキル基またはアルコキシ基、ハロ基、およびハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）から選択され得る。アルキル基が参照される場合、その文脈が許容する場合、この用語はまた、シクロアルキル基（アダマンチルが挙げられる）またはそれを含む基を包含する。アリール基は代表的に、フェニルまたはナフチルであるが、モルホリノなどのヘテロアリールを包含し得る。

【1176】

ガランタミンおよびリコラミンは、以下の式：

【1177】

【化154】

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【1178】

を有する。

【1179】

適切なアナログは、例えば、国際特許出願公開Ｗ０８８／０８７０８、ならびにＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２１：６２１−６３１（１９９６）のＢｏｒｅｓおよびＫｏｓｌｅｙによる論文に記載されている。

【1180】

このような調製物のための他の有用な薬理学的剤としては、リバスチグミン、および１時間〜１１時間の半減期を有する他の薬理学的剤が挙げられる。

【1181】

本発明において有用である、特に有用なガランタミンおよびリコラミンのアナログとしては、このような化合物のメトキシ基が、水素、ヒドロキシまたは２個〜６個の炭素原子のアルコキシ基もしくはアルコキシ基（例えば、１個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ）またはベンゾイル基により置き換えられているアナログ、あるいはメトキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、ここでこれらのアルキル基が１個〜８個の炭素原子、好ましくは４個〜８個の炭素原子を含む、アナログ、あるいはそのメトキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、１個〜６個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される、アナログが挙げられる。

【1182】

他の有用なアナログとしては、メトキシ基が置き換えられているか否かとは無関係に、ヒドロキシ基が、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アシルオキシ基（例えば、代表的に１個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基（ここでその置換基は、１個〜６個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される）、カーボネート基またはカルバメート基（これらは、カルバミン酸モノアルキル、カルバミン酸ジアルキル、カルバミン酸モノアリール、カルバミン酸ジアリール、炭酸モノアルキル、炭酸ジアルキル、炭酸モノアリール、または炭酸ジアリールであり得、ここでこれらのアルキル基は、１個〜８個の炭素原子、好ましくは４個〜６個の炭素原子を含み、このアリール基は、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、ここでこの置換基は、１個〜６個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される）により置き換えられている、化合物が挙げられる。

【1183】

ｘｉｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ１９９９／００７３５９
いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターとしては、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシクリン（ｆａｓｉｃｕｌｉｎ）、メトリホナート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミン、フペラジン（ｈｕｐｅｒａｚｉｎｅ）、ドネペジルならびにこれらのいずれかのプロドラッグが挙げられ得るが、これらに限定されず、プロドラッグにおいて、インヒビターは、当該分野において公知であるプロドラッグ構築の原理に従って、修飾されている。このような修飾の例としては、溶解度を増大させるための親水性基の導入、または細胞膜を通っての浸透を増強するための親油性基の導入が挙げられる。

【1184】

いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターは、アセチルコリンエステラーゼインヒビターであり、特に、血液脳関門を通り得るものである。

【1185】

本発明に従って使用するために特に好ましいコリンエステラーゼインヒビターとしては、ガランタミン、エピガランタミンおよびノルガランタミン、ならびにこれらのいずれかのアナログ、塩および誘導体が挙げられる。ガランタミンは、以前にはガランタミンとして公知であった。これは、種々のスノードロップの球根（例えば、コーカサスのスノードロップであるｇａｌａｎｔｈｕｓ ｗｏｒｏｎｏｗｉｉ（ヒガンバナ科））および関連する種、ならびにスイセンの球根から抽出され得るか、または化学合成により作製され得る、第三級アルカロイドである。これは、ブチリルコリンエステラーゼとは異なり、アセチルコリンエステラーゼに対して高い選択性を有する。これは、ニコチン性レセプター部位においてかなり選択的に活性であり、ムスカリン性レセプター部位に対してはかなり小さい効果を有する。

【1186】

本発明において使用するために特に好ましいコリンエステラーゼインヒビターは、式（Ｉ）：

【1187】

【化155】

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【1188】

のガランタミンおよびその誘導体、ならびにそのメチレンジオキシ誘導体およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式（Ｉ）において、破線は、炭素原子３と４との間に必要に応じて存在する二重結合を表わし、各Ｒ１は独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル アミノ、アルキルアミノ、アシル、低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Ｃｌ６アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ３置換アリールオキシ、Ｒ３−置換アリールチオ、アラルコキシ、必要に応じてＲ３置換された脂肪族またはアリールカルバミル基、アラルキルチオ、Ｒ３置換アラルコキシ、Ｒ３置換アラルキルチオ、アリールオキシメチル、Ｒ３置換アリールオキシメチル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ３置換ベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ３置換アリールオキシカルボニルから選択され、
Ｒ２は、水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣｌ６アルキル基、アルケニル基またはアルカリール基、（必要に応じて、ハロゲン原子またはシクロアルキルにより置換されている）、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、Ｒ３置換フェニル、アルキルフェニル、Ｒ３置換アルキルフェニル、ヘテロシクリル（ａ−フリル、ｓｓ−フリル、ａ−チエニル、ｓｓ−チエニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、およびピリミジルから選択される）、アルキル−ヘテロシクリルまたはＲ^１置換ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ^１は、アルキルまたはアルコキシであり、
各Ｒ３は独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アリールオキシ、チオアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノＮ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトリフルオロメチルから選択され、
各Ｒ４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣｌ４−アルキルから選択され、
各Ｒ５は独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、
Ｒ６は、水素またはＣｌ６アルキルであるか、または炭素原子２におけるＲ１がヒドロキシルである場合、Ｒ６は、Ｒ６が水素でありＲ１が連結する結合である、式Ｉの部分であり得るか；あるいは
炭素原子２におけるＲ１およびＲ６が一緒になって、セミカルバゾンを形成し得、
Ｘは、酸素またはＮＲ３であり、
Ｙは、窒素またはリンである。

【1189】

本発明の方法において使用され得る式Ｉの化合物のうちで、いくつかの化合物は、そのアルキル部分が１個〜８個の炭素原子を含み、ハロゲン原子が好ましくはフッ素、臭素、塩素であり、アリール部分が好ましくはフェニルであり、シクロアルキル基が好ましくは、３員〜７員の環であり、特に、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、アシル基が好ましくは、低級アルカノイル基であり、そしてヘテロアリール部分が好ましくは、５員〜８員の環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、またはピラジニル（ｐｙｒｉｚａｎｙｌ））である、化合物である。

【1190】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：

【1191】

【化156】

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【1192】

の化合物およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチルスルホン酸塩またはメタヨージド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ））であり、式ＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子またはアシル基（例えば、低級アルカノイル基（例えば、アセチル基））または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）を表わし；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルカリール基であり、これは必要に応じて、ハロゲン原子、またはシクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アロイル基、アロイルアルキル基もしくはシアノ基により置換されており；そして
Ｒ４は、四環式骨格の環炭素のうちの少なくとも１個に結合した、水素原子またはハロゲン原子を表わす。

【1193】

式ＩＩは、ガランタミンそのものを包含する。

【1194】

いくつかの実施形態において、化合物は、ガランタミンそのもの、およびその塩（例えば、ハロゲン化物（例えば、臭化水素酸ガランタミン））である。

【1195】

ｘｉｉｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ１９９７／０３８９９３
本願は、式

【1196】

【化157】

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【1197】

の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩に関し、ここで
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（Ｃｉ−Ｃ６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲであり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
ここでＲは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、またはフェニル（ＣＩ−Ｃ６）アルキルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されており；
Ｒ２は、水素または（Ｃ，−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
ＲおよびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン基を形成する。

【1198】

用語「アルキル」とは、記載される数の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【1199】

用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【1200】

用語「フェニル」とは、０個、１個、２個または３個の置換基を有するフェニルを意味し、これらの置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される。

【1201】

本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）：

【1202】

【化158】

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【1203】

の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式（Ｉ）において、
Ｒは、水素、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；
ここでＲ１は、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、フェネチル、またはベンジルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（Ｃｌ−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されており；そして
Ｒ２は、水素または（Ｃ，−Ｃ６）アルキルである。

【1204】

１つの実施形態において、Ｒ１が（Ｃ−Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ２は水素である。

【1205】

１つの実施形態において、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉの化合物である。

【1206】

１つの実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは水素であり、そしてＲは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。

【1207】

別の実施形態において、式Ｉ：

【1208】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【1209】

の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式Ｉにおいて、
Ｒは、水素、（Ｃｓ−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（ＣＩ−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＩＲ２であり；そして
Ｙは、水素またはハロゲンであり；ここで
ＲおよびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン基を形成する。

【1210】

１つの実施形態において、Ｘは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ２であり、そしてＹは水素である。

【1211】

ｘｉｖ）米国特許番号５，９６５，５６９
本発明の主題である新規アミノピリジン化合物は、一般式（Ｉ）：

【1212】

【化160】

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【1213】

に対応し、一般式（Ｉ）において、Ｒは、水素、アルキル、アラルキルまたはアシルであり得；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、または１個もしくは２個のアルキル基、アラルキルもしくはアシル基で置換されたアミノであり得；
ｍおよびｎは、値１、２または３を採り得；
ＸおよびＹは独立して、２個の炭素間の結合、酸素原子または硫黄原子、基Ｎ−−Ｒ３、あるいは１個〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋またはアルケニレン架橋（１個以上の置換基Ｒ４を含み得る）であり得る。Ｘがアルケニレン基である場合、このアルケニレン基は、飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の環系に縮合し得、この環は、１個以上の基Ｒ５で置換されることが可能であり、例えば、Ｘは、オルト−フェニレン基であり得；そして

【1214】

【化161】

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【1215】

ｐ、ｑおよびｒは、１以上の値を有し、そしてＲ６およびＲ７は置換基であり、個々に、水素、ハロゲン（好ましくは、フッ素もしくは塩素）、低級アルコキシまたは低級アルキルであり得る。

【1216】

上記定義において：
用語「アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖、置換された環状、またはシクロアルキル鎖を有する炭化水素基を表わし、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルなどである。

【1217】

用語「アラルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含む、フェニルアルキル、またはフェニルが置換されたフェニルアルキルを意味する。「フェニルアルキル」または「フェニルが置換されたフェニルアルキル」における用語アルキルは、直鎖または分枝鎖を有し、１個〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。「フェニルが置換されたフェニルアルキル」における置換されたフェニルとは、１個以上の置換基を含むフェニル基であり、これらの置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、低級アルキル（１個〜４個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖を有するアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである）、ならびに低級アルコキシ（１個〜４個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖を有するアルコキシ基を包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｓｅｃ−ブトキシである）からなる群より選択される。

【1218】

このようなアラルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（２−メチルフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチルおよび４−（４−クロロフェニル）ブチルが挙げられる。

【1219】

用語「アシル」とは、アルキル残基およびアラルキル残基が上に定義された意味を有する、アルキルカルボニル基またはアラルキルカルボニル基を意味する。

【1220】

Ｒ１およびＲ２の文脈において、用語アルキルおよびアラルキルは、Ｒについて上で与えられた意味を有する。アルコキシ置換基、およびアルコキシカルボニル置換基のアルコキシ基は、低級アルコキシ基について上で与えられた意味を有し得る。アミノ基のアルキル置換基、アラルキル置換基およびアシル置換基もまた、Ｒの文脈において上で与えられた意味を有し得る。

【1221】

Ｎ−−Ｒ３の基Ｒ３は、Ｒについて上で定義された意味を有し得る。

【1222】

アルキレン架橋またはアルケニレン架橋に結合した基Ｒ４は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニルまたはアルキリデン（１個〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖を有する）、フェニル、フェニル（１個〜４個の炭素原子を有する１個以上の低級アルキル基、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）基で置換されたもの）、Ｒの文脈において上で定義されたようなアラルキル、１個〜４個の炭素を含む低級アルコキシ、およびヒドロキシルであり得る。

【1223】

ＸまたはＹに縮合した環の置換基である基Ｒ５は、水素、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコキシ、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）であり得る。

【1224】

一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個のキラル中心（すなわち、２個の不斉炭素）を有し、光学異性体を生成し得るので、本発明は、ラセミ化合物とこれらの化合物の全ての可能なエナンチオマーとの両方、または様々な割合のこれらの混合物に関する。

【1225】

薬学的に受容可能な付加塩は、有機酸または無機酸（例えば、無機酸のうちではとりわけ、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、ならびに有機酸のうちではとりわけ、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびクエン酸）との塩であり得る。

【1226】

ｘｖ）米国特許番号５，６６３，４４８
本発明の化合物は、以下の式Ｉ：

【1227】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【1228】

、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を有し、式Ｉにおいて、ＺおよびＺ’の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
Ｑは

【1229】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【1230】

であり；
Ｘは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；Ｙは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ’９、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｖ’Ｒ８）またはＣ（Ｏ）Ｒ７であり、ただし、ＺとＺ’との両方がＦである場合、ＹはＨまたはＦであり；
ＶおよびＶ’は、各々独立して、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ９およびＲ’９は、各々独立して、（Ｃ１〜６）アルキルであるか、またはＲ２およびＶ−−Ｒ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜６員の環を形成し；
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ０−４）アルキレンアリールまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ベンジル、フェネチルまたは（Ｃ３〜６）シクロアルキルである。

【1231】

用語「（Ｃ１〜６）アルキル」および「（Ｃ１〜１０）アルキル」とは、それぞれ１個〜６個の炭素原子、および１個〜１０個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「（Ｃ０〜４）アルキレンアリール」とは、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を意味し得、例えば、エチルエチレン、および２−メチルトリメチレンなどである。Ｃ０とは、もちろん、アルキレン部分がアリール基に結合していないことを意味する。

【1232】

「ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル」とは、１個〜３個のヒドロキシ置換基を有する（Ｃ１〜６）アルキル基を意味する。好ましくは、１個のみのヒドロキシ置換基がアルファ位に存在する（フェニルに直接結合している炭素原子に結合している）。

【1233】

「Ｔｓ」または「トシル」とは、＃＃ＳＴＲ５＃＃を意味する。トシル誘導体とは、＃＃ＳＴＲ６＃＃を意味し、ここでＲはＣ１〜６アルキルである。

【1234】

「アリール」は、炭素環式部分と複素環式環との両方を包含し、そのうちのフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリルおよびチエニルは、最も興味のあるものである。これらの部分は、それらの位置異性体（例えば、２−、３−、または４−ピリジル、２−または３−フリルおよびチエニル、１−、２−、または３−インドリル、あるいは１−インダゾリルおよび３−インダゾリル）、ならびにフリル部分およびチエニル部分のジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログを包含する。用語「アリール」にはまた、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニルのような、縮合炭素環式部分が含まれる。用語「アリール」にはまた、２−もしくは３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−もしくは３−ナフト［２，３−ｂ］チエニル、２−もしくは３−チアントレニル、２Ｈ−ピラン−３−（または４−もしくは５−）イル、１−イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル−３−イル、２−もしくは３−フェノキサチイニル、２−もしくは３−ピロリル、４−もしくは３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−インドリジニル、１−イソインドリル、４Ｈ−キノリジン−２−イル、３−イソキノリル、２−キノリル、１−フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、２−キノキサリニル、２−キナゾリニル、３−シンノリニル、２−プテリジニル、４ａＨ−カルバゾール−２−イル、２−カルバゾリル、β−カルボリン−３−イル、３−フェナントリジニル、２−アクリジニル、２−ペリミジニル、１−フェナジニル、３−イソチアゾリル、２−フェノチアジニル、３−イソオキサゾリル、２−フェノキサジニル、３−イソ−クロマニル、７−クロマニル、２−ピロリン−３−イル、２−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−４−イル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリン−３−イル、２−ピペリジル、２−ピペラジニル、１−インドリニル、１−イソインドリニル、３−モルホリニル、ベンゾ［ｈ］イソキノリニル、およびベンゾ［ｂ］フラニルのような、他の複素環式基が含まれ、これらの複素環式部分がその窒素原子を介して直接結合し得ないことを除いて、その位置異性体が含まれる。アリール基は、非置換であっても、１個、２個または３個の置換基（Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから独立して選択される）で置換されていてもよい。

【1235】

Ｒ２およびＶ−−Ｒ３が一緒になる場合、これらは、炭素原子を含む３員環を形成し得、この炭素原子に、Ｒ２およびＶが結合している（Ｒ３がＨである場合）。形成される他の環は、その環のための４員、５員および６員を有し得る。用語３員〜６員の環とは、その環の構造を構成している炭素原子、および酸素原子（ＶがＯである場合）の数をいう。

【1236】

式Ｉの化合物についての「立体異性体」は、空間内でのその原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、その化合物に対して適用可能であるあらゆる形態の、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）、および１個より多くのキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオ異性体）を包含する。

【1237】

ｘｖｉ）欧州特許出願番号ＥＰ０６１１７６９
本発明の化合物は、以下の式Ｉ：

【1238】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【1239】

、その立体異性体または混合物、およびその薬学的に受容可能な塩を有し、式Ｉにおいて：
ＺおよびＺ’の各々は独立して、ＨまたはＦであり、ただし、ＺまたはＺ’のうちの少なくとも一方はＦであり；
Ｑは

【1240】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【1241】

であり；
Ｘは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１〜６）アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ６’、アジド、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ６、ＳＯ３Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２または−（ＣＨ２）ｎＳｉＲ１’Ｒ２’Ｒ３’であり、ただし、ＺとＺ’との両方がＦである場合、ＹはＨまたはＦであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は各々独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎアリールであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、ベンジルまたはフェネチルであり；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素またはＣ１〜１０アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３または４の整数であり；そして
ｎは、０、１または２の整数である。

【1242】

用語「（Ｃ１〜６）アルキル」および「（Ｃ１〜１０）アルキル」とは、それぞれ１個〜６個の炭素原子、および１個〜１０個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「（ＣＨ２）ｎ」または「（ＣＨ２）ｍ」は、分枝鎖であっても直鎖であってもよいアルキレン鎖を表し得る。

【1243】

「ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル」とは、１個〜３個のヒドロキシ置換基を有する（Ｃ１〜６）アルキル基を意味する。好ましくは、１個のみのヒドロキシ置換基がアルファ位に存在する（フェニルに直接結合している炭素原子に結合している）。

【1244】

「Ｔｓ」または「トシル」とは、ＥＭＩ３．１を意味する。トシル誘導体とは、ＥＭＩ３．２を意味し、ここでＲはＣ１〜６アルキレンである。

【1245】

「アリール」は、炭素環式部分と複素環式環との両方を包含し、そのうちのフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリルおよびチエニルは、最も興味のあるものである。これらの部分は、それらの位置異性体（例えば、２−、３−、または４−ピリジル、２−または３−フリルおよびチエニル、１−、２−、または３−インドリル、あるいは１−インダゾリルおよび３−インダゾリル）、ならびにフリル部分およびチエニル部分のジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログを包含する。用語「アリール」にはまた、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニルのような、縮合炭素環式部分が含まれる。用語「アリール」にはまた、２−もしくは３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−もしくは３−ナフト［２，３−ｂ］チエニル、２−もしくは３−チアントレニル、２Ｈ−ピラン−３−（または４−もしくは５−）イル、１−イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメニル−３−イル、２−もしくは３−フェノキサチイニル、２−もしくは３−ピロリル、４−もしくは３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−インドリジニル、１−イソインドリル、４Ｈ−キノリジン−２−イル、３−イソキノリル、２−キノリル、１−フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、２−キノキサリニル、２−キナゾリニル、３−シンノリニル、２−プテリジニル、４ａＨ−カルバゾール−２−イル、２−カルバゾリル、β−カルボリン−３−イル、３−フェナントリジニル、２−アクリジニル、２−ペリミジニル、１−フェナジニル、３−イソチアゾリル、２−フェノチアジニル、３−イソオキサゾリル、２−フェノキサジニル、３−イソクロマニル、７−クロマニル、２−ピロリン−３−イル、２−イミダゾリジニル、２−イミダゾリン−４−イル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリン−３−イル、２−ピペリジル、２−ピペラジニル、１−インドリニル、１−イソインドリニル、３−モルホリニル、ベンゾ［ｈ］イソキノリニル、およびベンゾ［ｂ］フラニルのような、他の複素環式基が含まれ、これらの複素環式部分がその窒素原子を介して直接結合し得ないことを除いて、その位置異性体が含まれる。アリール基は、非置換であっても、１個、２個または３個の置換基（Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから独立して選択される）で置換されていてもよい。

【1246】

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は各々独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたは（ＣＨ２）ｎアリールから選択され、このことは、例えば、Ｒ１はベンジルであり得、一方でＲ２はメチルであることを意味する。換言すれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のいずれも、同じ部分である必要はないが、そうであってもよい。

【1247】

式Ｉの化合物についての「立体異性体」は、空間内でのその原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、その化合物に対して適用可能であるあらゆる形態の、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）、および１個より多くのキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオ異性体）を包含する。

【1248】

ｘｖｉｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ１９９３／０３０３４
本発明はまた、式：

【1249】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【1250】

の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を包含し、ここでＡは、

【1251】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【1252】

を表わし、ここでｎは、１〜１０であり、Ｐは、結合または（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは、０〜１０であり、ここで窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が、環Ａにおけるメチレン基を置き換え得、これはキナゾリン部分には隣接せず、そして環Ａにおける１個の炭素原子にはＹが結合しており、ここでＹは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり；
Ｍは、＝Ｓ、＝ＮＲ、

【1253】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【1254】

であり、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルであり、そして一緒になる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む、三員〜六員の環を形成し得；そして
Ｘは、存在しないか、または１個〜４個の置換基であり、これらの置換基は、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜２２）（直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが環を形成し得る場合、飽和または不飽和の、１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓｅ、およびＰなど）を含む（もしくは含まない）環、あるいは１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＳｅなど）を含む（もしくは含まない）芳香族環またはヘテロ芳香族環）、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、ニトロ−低級アルキルチオ、またはアリール（もしくはヘテロアリール）チオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシオキシ、アリール（もしくはヘテロアリール）オキシ、アルキル（Ｃ１〜２２）スルフィニル、アリール（もしくはヘテロアリール）スルフィニル、アルキル（Ｃ１〜２２）スルホニル、アリール（もしくはヘテロアリール）スルホニル、ペルフルオロアルキル（Ｃ１〜２２）（例えば、トリフルオロメチル）、ペルフルオロアルコキシ（Ｃ１〜２２）ｒ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ペルフルオロアルキルチオ（Ｃ１２２）（例えば、トリフルオロメチルチオ）、ペルフルオロアルキルスルフィニル（Ｃ１２２）（例えば、トリフルオロメチルスルフィニル）、ペルフルオロアルキルスルホニル（Ｃ１〜２２）ｒ（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）、アルキル（Ｃ１〜２２）カルバモイル、アリール（もしくはヘテロアリール）カルバモイル、またはジアシルアミノ（スクシンイミドなどの環状イミドを含む）、アルキル（Ｃ１〜２２）スルフィニルアミド、アリール（もしくはヘテロアリール）スルフィニルアミド、アルキル（Ｃ１２２）スルホニルアミド、アリール（もしくはヘテロアリール）スルホニルアミド、ペルフルオロアルキル（Ｃ１〜２２）スルフィニルアミド（例えば、トリフルオロメチルスルフィニルアミド）、ペルフルオロアルキル（Ｃ１〜２２）スルホニルアミド（例えば、上記トリフルオロメチルスルホニルアミド）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルもしくはトリエチルシリル）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、およびヒドロシンナモイルなど）、ペルフルオロアシル（例えば、トリフルオロアセチル、およびヘプタフルオロブチリルなど）、アシル−低級アルキル（例えば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、フェニルアセチルメチル、およびヒドロシンナモイルメチルなど）、ペルフルオロアシル−低級アルキル（例えば、トリフルオロアセチルメチル、およびヘプタフルオロブチリルメチルなど）、アルキル（Ｃ１〜２２）カルバモイルオキシ、アリール（もしくはヘテロアリール）カルバモイルオキシ、ジアルキル（Ｃ１２２）カルバモイルオキシ、ジアリール（もしくはジヘテロアリール）カルバモイルオキシ、アルキル（Ｃ１〜２２）カルバモイルチオ、アリール（もしくはヘテロアリール）カルバモイルチオ、アルキル（Ｃ１〜２２）ｒカルバモイルアルキル、アリール（もしくはヘテロアリール）カルバモイルアルキル、またはジアシルアミノアルキル、（環状イミドアルキルを含み、例えば、アセトアミドメチル、オクタンアミドメチル、またはスクシンイミドメチル）、アリールまたはアリール低級アルキル（ハロゲンまたは記載された基などの基で置換されたアリールを含む）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、およびピリジンなどであり、ハロゲンおよび上記基などの基で置換された誘導体を含む）から選択され；Ｚは、水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜１２）ｒ（直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが、飽和または不飽和の、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含むかまたは含まない環を形成し得る場合、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含むかまたは含まない、芳香族環またはヘテロ芳香族環をまた形成し得る）、第一級、第二級、または第三級アミノ低級アルキルチオ−、アリール−、ヘテロアリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（ここでアルキルはＣ１〜Ｃ２２である）、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ペルフルオロアルキル（ここでアルキルはＣ１〜Ｃ２２である）、ペルフルオロアルコキシ（ここでアルキル部分はＣ１〜Ｃ２２である）、アルキル（Ｃ１２２）カルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、ジアシルアミノ、環状イミド、あるいはアシルであり；ただし、Ａが

【1255】

【化169】

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【1256】

（ここでｎは１〜３であり、ｍは０であり、Ｙは水素であり、そしてＭはＲＲ’であり、ここでＲとＲ’との両方は水素である）である場合、Ｘは、非存在でも、１つのヒドロキシ基でもメトキシ基でもあり得ず；
そしてＡが式ＩＩｄのものである場合、Ｘは、１，３−ジハロゲノまたは２，４−ジハロゲノである。

【1257】

ｘｖｉｉｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ１９９２／０１９２３８
本発明は、一般式（Ｉ）の多数の化合物を提供し、これらの化合物は形式的に、フペルジンＡの誘導体およびその薬学的に受容可能な塩である：

【1258】

【化170】

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【1259】

ここでＲ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロであり；Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は個々に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＯ２、ヒドロキシまたはハロであり；Ｒ５およびＲ６は個々に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ７は、Ｈハロまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８は、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９は、存在しないかまたはＨであり；そして−−により表わされる結合は個々に、存在しないか、または隣接する結合と一緒になって、単位Ｃ．ｄｂｄ．Ｃを形成し、ただし、−−により表わされる結合の両方が存在する場合、Ｒ７またはＲ８がハロでない限り、Ｒ３とＲ４との両方がＨにはなり得ない。

【1260】

従って、式Ｉの化合物の種類は、フペルジンＡそのものも、単純なそのＮ−アルキル化誘導体も含まない。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦであり、最も好ましくはＦ）またはメチルである。好ましくは、Ｒ２はＨであり、好ましくは、Ｒ３はニトロまたはハロであり、好ましくは、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＯＨであり、そして好ましくは、Ｒ５は．ｄｂｄ．Ｒ６．ｄｂｄ．Ｈである。好ましくは、Ｒ７およびＲ９はＨであり、そしてＲ８は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。好ましくは、−−により表わされる結合のうちの少なくとも１つは、存在しない。従って、式Ｉの好ましい化合物は、フペルジンＡのジヒドロアナログまたはビス（ジ−ヒドロ）アナログ（これらもまた、ピリドン環に置換基を含み得る）であるか、あるいはフペルジンＡのピリドン環置換アナログである。

【1261】

一般式ＩまたはＩＩの化合物は、光学異性体の形態で存在し得、そしてこれらの異性体およびラセミ（±）混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、本発明の化合物の１２Ｒエナンチオマーと１２Ｓエナンチオマーとの両方、および１５Ｒエナンチオマーと１５Ｓエナンチオマーとの両方、ならびにこれらの未分割混合物または部分的に分割した混合物を包含する。用語「アルキル」は、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを包含する。用語「アリール」および「アラルキル」は、本明細書中以下で完全に定義される。いくつかの実施形態において、アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、およびアニシルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アラルキル基としては、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分が挙げられる。

【1262】

Ｃ１５−−Ｒ１結合は、Ｒ１置換基が存在する場合、エクアトリアルで存在してもアキシアルで存在しても、これらの混合物であってもよいことを示すために、波線である。簡便にするために、Ｃ１１−Ｃ１２結合はエクアトリアルに位置しているが、この結合は、エクアトリアルであっても、アキシアルであっても、これらの混合物であっても、いずれでもよい。

【1263】

ｘｉｘ）欧州特許出願番号ＥＰ０２３６６８４
ガランタミンは一般に、構造：

【1264】

【化171】

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【1265】

を有するとみなされる。

【1266】

類似の構造の化合物であって、ヒドロキシが、メトキシ、エトキシ、低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシもしくはオキシ）により置き換えられており、メトキシ基が、水素、メトキシ、エトキシ、または低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシ）により置き換えられており、そして窒素原子上で置換されたメチル基が、他の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基（例えば、エチル、シクロプロピルメチルもしくはシクロブチルメチル）、アリル、低級アルキルフェニルまたは置換低級アルキルフェニル（ここでこれらの置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ低級アルキルもしくは１個〜５個の炭素原子のアシルアミノである）、ヘテロアリール低級アルキル（ここでこのヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、もしくはピラジニルである）、またはシアノ基；あるいは非置換ベンゾイル低級アルキルおよびハロゲン置換ベンゾイル低級アルキル（ここでこれらの置換基は、フェニル環上にある）により置き換えられている、化合物、ならびに「コア」構造の水素原子がフルオロ基もしくはクロロ基により置き換えられているか、またはＢ環とＣ環とに共通の炭素間の炭素−炭素単結合が二重結合により置き換えられている、化合物は、おそらく、ガランタミンと類似の特性を有する。

【1267】

ならびにｘｘ）米国特許番号４，８９５，８４１
本発明は、以下の式（ＸＸＶ）：

【1268】

【化172】

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【1269】

を有する環状アミン化合物およびその薬理学的に受容可能な塩を提供し、式（ＸＸＶ）において、Ｊは、
（ａ）（１）フェニル、（２）ピリジル、（３）ピラジル、（４）キノリル、（５）シクロヘキシル、（６）キノキサリルおよび（７）フリルからなる群より選択される、置換または非置換の基；
（ｂ）一価または二価の基であって、ここでフェニルは、（１）インダニル、（２）インダノニル、（３）インデニル、（４）インデノニル、（５）インダンジオニル、（６）テトラロニル、（７）ベンゾスベロニル、（８）インダノリルおよび（９）Ｃ６Ｈ５−−ＣＯ−−ＣＨ（ＣＨ３）−−からなる群より選択される置換基（単数または複数）を有し得るもの；
（ｃ）環状アミド化合物から誘導される一価の基；
（ｄ）低級アルキル、あるいは
（ｅ）Ｒ２１−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ−−の基であって、ここでＲ２１は、水素または低級アルコキシカルボニルであるもの（ｄｂｄは二重結合を表わす）
であり；
Ｂは、−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＣＯ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＮＲ４−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−（Ｒ４は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルである）、−−ＣＯ−−ＮＲ５−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−（Ｒ５は、水素、低級アルキルもしくはフェニルである）、−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＯＣＯＯ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＯＯＣ−−ＮＨ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＮＨ−−ＣＯ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＣＨ２−−ＣＯ−−ＮＨ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−（ＣＨ２）２−−ＮＨ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＣＨ（ＯＨ）−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−（ｒは、０もしくは１〜１０の整数であり、Ｒ２２は、水素もしくはメチルであり、その結果、１個のアルキレン基はメチル分枝を有さなくても、１個以上のメチル分枝を有してもよい）、．ｄｂｄ．（ＣＨ−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ）ｂ−−（ｂは、１〜３の整数である）、．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨ２）ｃ−−（ｃは、０もしくは１〜９の整数である）、．ｄｂｄ．（ＣＨ−−ＣＨ）ｄ．ｄｂｄ．（ｄは、０もしくは１〜５の整数である）；−−ＣＯ−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ−−ＣＨ２−−、−−ＣＯ−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＯＨ）−−ＣＨ２−−、−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＯ−−ＮＨ−−ＣＨ２−−、−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ−−ＣＯ−−ＮＨ−−（ＣＨ２）２−−、−−ＮＨ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、ジアルキルアミノアルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｔは、窒素または炭素であり；
Ｑは、窒素、炭素または

【1270】

【化173】

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【1271】

であり、そして
ｑは、１〜３の整数であり；
Ｋは、水素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキル（ここでそのフェニルは置換基を有し得る）、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであり；そして

【1272】

【化174】

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【1273】

は、単結合または二重結合を示す。

【1274】

式（ＸＸＶ）を有する化合物において、Ｊが（ａ）または（ｂ）であることが好ましい。定義（ｂ）において、（２）、（３）および（５）の一価の基、ならびに（２）の二価の基が好ましい。Ｂの定義において、−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、．ｄｂｄ．（ＣＨ−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ）ｂ−−、．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨ２）ｃ−−および．ｄｂｄ．（ＣＨ−−ＣＨ）ｄ．ｄｂｄ．が好ましい。（Ｂ）のこれらの好ましい基は、Ｊの（ｂ）、特に、（ｂ）の（２）と結合し得る。

【1275】

式（ＸＸＶ）において、Ｑが窒素であり、Ｔが炭素であり、そしてｑが１または３であること；およびＱが炭素であり、Ｔが窒素であり、そしてｑが２であることが好ましい。Ｑが窒素であり、Ｔが炭素であり、そしてｑが２であることが、最も好ましい。

【1276】

Ｋが、フェニルアルキルであるか、またはフェニル上に置換基（単数または複数）を有するフェニルアルキルであることが、好ましい。

【1277】

本発明の好ましい化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−（（５，６−メチニレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−シクロヘキシメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン、
１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンおよび以下に示される式

【1278】

【化175】

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【1279】

を有する１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソインダノン）−２−イル）プロペニルピペリジン。

【1280】

さらに、本発明は、薬理学的に有効な量の式（ＸＸＶ）を有する環状アミン化合物またはその薬理学的に受容可能な塩および薬理学的に受容可能なキャリアを含有する治療用組成物、ならびに従って、アセチルコリンエステラーゼ活性に起因する疾患を、式（ＸＸＶ）を有する環状アミン化合物またはその薬理学的に受容可能な塩をヒト患者に投与することによって予防および処置する方法を提供する。

【1281】

好ましい化合物は、上に示される式を有し、ここでＪは（ｂ）である。基（ｂ）は、以下に示されるそれぞれの式を有する１０個の基を含む。Ｓは、水素または置換基（例えば、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキルおよび１個〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ）である。これらの置換基のうちでも、メトキシが最も好ましい。ｔは、１〜４の整数である。フェニルは、１個〜３個のメトキシ基を有することが最も好ましい。（Ｓ）ｔは、フェニル基の２個の隣接する炭素原子上で、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る。

【1282】

【化176】

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【1283】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【1284】

Ｂの好ましい定義としては、−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、−−ＣＯ−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−、．ｄｂｄ．（ＣＨ−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ）ｂ−−、．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨ２）ｃ−−および．ｄｂｄ．（ＣＨ−−ＣＨ）ｄ．ｄｂｄ．が挙げられる。Ｒ２２が水素でありｒが１〜３の整数である−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−の基であって、従って、．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨ２）ｃ−−の基が、もっとも好ましい。

【1285】

上で定義された本発明の環状アミン化合物において、この式中のＪが（ｂ）一価または二価の基であることが好ましい。定義（ｂ）において、インダノニル、インダンジオニルおよびインデニルが最も好ましく、必要に応じて、置換基（単数または複数）をそのフェニル上に有する。

【1286】

定義Ｂにおいて、−−（ＣＨＲ２２）ｒ−−および．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨ２）ｃ−−が好ましい。

【1287】

ＴおよびＱを含む環において、この環は、５員環、６員環または７員環であり得る。Ｑが窒素であり、Ｔが炭素または窒素であり、そしてｎが２であること；Ｑが窒素であり、Ｔが炭素であり、そしてｎが１または３であること；およびＱが炭素であり、Ｔが窒素であり、そしてｎが２であることが、好ましい。

【1288】

定義Ｋにおいて、フェニル、アリールアルキルおよびシンナミルが好ましく、必要に応じて、置換基（単数または複数）をそのフェニル上に有する。

【1289】

本発明は、上で定義される環状アミン化合物の範囲に入るピペリジン化合物の観点で、詳細に説明される。この説明は、環状アミン化合物の発明全体に適用される。

【1290】

このピペリジン化合物は、式（Ｉ）：

【1291】

【化178】

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【1292】

により規定され、式（Ｉ）において、Ｒ１は、以下の置換もしくは非置換の基：（１）フェニル基、（２）ピリジル基、（３）ピラジル基、（４）キノリル基、（５）インダニル基、（６）シクロヘキシル基、（７）キノキサリル基、または１１（８）フリル基；非置換または置換のフェニル環を有するインダノンから誘導される一価または二価の基；環状アミド化合物から誘導される一価の基；低級アルキル基または式Ｒ３−−ＣＨ．ｄｂｄ．Ｃ−−により表わされる基（ここでＲ３は水素原子もしくは低級アルコキシカルボニル基である）であり、
Ｘは、式−−（ＣＨ２）ｎ−−により表わされる基、式

【1293】

【化179】

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【1294】

により表わされる基、式

【1295】

【化180】

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【1296】

により表わされる基（ここでＲ４は、水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルキルスルホニル基、または置換もしくは非置換のフェニル基もしくはベンジル基である）、式

【1297】

【化181】

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【1298】

により表わされる基（ここでＲ５は、水素原子、低級アルキル基、またはフェニル基である）、式−−ＣＨ．ｄｂｄ．ＣＨ−−（ＣＨ２）ｎ−−により表わされる基、

【1299】

【化182】

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【1300】

、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基であり、
ただし、上記Ｘの定義におけるｎは各々独立して、０〜６の整数であり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のアリールアルキル基、シンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、またはフロイルメチル基であり、そして上記一般式における記号

【1301】

【化183】

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【1302】

は、単結合または二結合を意味する。

【1303】

本発明の化合物（Ｉ）に関してＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の上記定義において使用される用語「低級アルキル基」は、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味することを意図され、これらの例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメンチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメンチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、および１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられる。これらのうちで、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが、好ましい。メチル基が最も好ましい。

【1304】

Ｒ１の定義における表現「以下の置換もしくは非置換の基：（１）フェニル基、（２）ピリジル基、（３）ピラジル基、（４）キノリル基、（５）インダニル基、（６）シクロヘキシル基、（７）キノキサリル基、または（８）フリル基」に含まれる置換基の例としては、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基）；上記低級アルキル基に対応する低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基およびエトキシ基）；ニトロ基；ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、およびフッ素）；カルボキシル基；上記低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、およびｎ−ブチルオキシカルボニル基）；アミノ基；低級モノアルキルアミノ基；低級ジアルキルアミノ基、カルバモイル基；１個〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、およびピバロイルアミノ基）；シクロアルキルオキシカルボニル基（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル基）；低級アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルアミノカルボニル基およびエチルアミノカルボニル基）；上で定義された低級アルキル基に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、およびｎ−プロピルカルボニルオキシ基）；ハロゲン化低級アルキル基（トリフルオロメチル基が挙げられる）；ヒドロキシル基；ホルミル基；ならびに低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、エトキシメチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエチル基）が挙げられる。上記置換基の説明における、「低級アルキル基」および「低級アルコキシル基」は、上記基から誘導される全ての基を包含する。この置換基は、同じであっても異なっていてもよい、これらのうちの１個〜３個であってもよい。

【1305】

さらに、この置換基がフェニル基である場合、以下の基：

【1306】

【化184】

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【1307】

が、置換フェニル基の範囲内であり、ここでＧは、

【1308】

【化185】

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【1309】

であり、そしてＥは、炭素原子または窒素原子である。

【1310】

フェニル基のための置換基の好ましい例としては、とりわけ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシル基、および低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、ならびにベンゾイル基およびベンジルスルホニル基が挙げられる。この置換基は、同じであっても異なっていてもよい、これらのうちの２つ以上であってもよい。

【1311】

ピリジル基のための置換基の好ましい例としては、低級アルキル基およびアミノ基、ならびにハロゲン原子が挙げられる。

【1312】

ピラジル基のための置換基の好ましい例としては、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、およびシクロアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。

【1313】

Ｒ１に関して、ピリジル基は好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル基であり；ピラジル基は好ましくは、２−ピラジニル基であり；キノリル基は好ましくは、２−キノリル基または３−キノリル基であり；キノキサリニル基は好ましくは、２−キノキサリニル基または３−キノキサリニル基であり；そしてフリル基は好ましくは、２−フリル基である。

【1314】

非置換または置換のフェニル基を有するインダノンから誘導される、好ましい一価または二価の基の特定の例としては、以下の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【1315】

【化186】

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【1316】

により表わされる基が挙げられ、ここでｍは各々、１〜４の整数であり、そしてＡは、同じであっても異なってもよく、Ｒ１の定義の上記項目（１）〜（８）に記載される置換基の各々１つまたは水素原子であり、好ましくは、水素原子（すなわち、非置換）、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、そして最も好ましくは、このインダノン基は、非置換であるか、または１個〜３個のメトキシ基で置換されている。

【1317】

環状アミド化合物から誘導される一価の基の例としては、キナゾロン、テトラヒドロイソキノリノン、テトラヒドロベンゾジアゼピノン、およびヘキサヒドロベンゾアゾシノンが挙げられる。しかし、この一価の基は、その構造式に環状アミド基を有する任意の基であり得、そして上記具体例のみに限定されない。この環状アミド基は、単環式または縮合複素環式環から誘導された基であり得る。この縮合複素環式環は、好ましくは、フェニル環との縮合により形成された環である。この場合、このフェニル環は、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基（好ましくはメチル基）、または１個〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）で置換され得る。

【1318】

一価の基の好ましい例としては、以下の基が挙げられる：

【1319】

【化187】

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【1320】

【化188】

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【1321】

上記式において、式（ｉ）および（１）におけるＹは各々、水素原子または低級アルキル基であり、式（ｋ）におけるＶは、水素原子または低級アルコキシ基であり、式（ｍ）および（ｎ）におけるＷ１およびＷ２は各々、水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、そしてＷ３は、水素原子または低級アルキル基である。

【1322】

式（ｊ）および（１）の各々における右側の環は七員環であり、一方で、式（ｋ）における右側の環は八員環である。

【1323】

上で定義されるＲ１の特定の例としては、非置換または置換されたフェニル基を有するインダノンから誘導された一価の基、および環状アミド化合物から誘導された一価の基が挙げられる。

【1324】

上で定義されるＸの特定の例としては、式−−（ＣＨ２）ｎ−−により表される基、アミド基を有する基、および上記式により表されｎが２である基が挙げられる。従って、式

【1325】

【化189】

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【1326】

により表される基の任意の部分が、カルボニル基またはアミド基を有することが、最も好ましい。

【1327】

上記Ｒ２の定義における表現「置換もしくは非置換のフェニル基」および「置換もしくは非置換のアリールアルキル基」に含まれる置換基は、上記Ｒ１の定義における上記項目（１）〜（８）に記載されるものと同じである。

【1328】

用語「アリールアルキル基」は、非置換のベンジル基またはフェネチル基などを意味することを意図される。

【1329】

ピリジルメチル基の特定の例としては、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、および４−ピリジルメチル基が挙げられる。

【1330】

Ｒ２の好ましい例としては、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。記号

【1331】

【化190】

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【1332】

は、単結合または二重結合のいずれかを意味する。この結合は、Ｒ１が、非置換または置換のフェニル環を有するインダノンから誘導された上記二価の基（ＩＩＩ）である場合にのみ二重結合であり、一方で、他の場合には単結合である。

【1333】

本発明の化合物は、置換基の種類に依存して不斉炭素原子を有し得、従って、立体異性体を有し得る。これらの立体異性体はもちろん、本発明の範囲内である。

【1334】

これらのうちの１つの特定の例が、ここに記載される。Ｒ１がインダノン骨格を有する場合、本発明の化合物は、１個の不斉炭素原子を有し、従って、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマーなどを有し得る。これらの異性体の全てが、本発明の範囲内である。

【1335】

ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害をＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩまたはこれらの薬学的に受容可能な塩の投与により処置する方法
１つの局面において、本発明は、処置または認知機能の改善を必要とする被験体において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で、即時放出形態のＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて含有する組成物を投与することによって、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害（例えば、加齢性の認知機能障害、ＭＣＩ、健忘ＭＣＩ、痴呆、ＡＤ、前駆期ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症、双極性障害、ＡＬＳ、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、および物質の乱用）を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するか、またはその認知機能を改善させるための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグからなる群より選択される。他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグである。他の実施形態において、このＡＣｈＥＩは、ドネペジルまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、このＣＮＳ障害に関連する認知機能障害は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ）などの、加齢性の認知機能障害である。本発明の１つの実施形態において、このＭＣＩは健忘ＭＣＩである。本発明のいくつかの実施形態において、このＣＮＳこの障害は、痴呆、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、および物質の乱用である。１つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。この被験体は、ヒトであっても、他の動物（例えば、非ヒト霊長類、または齧歯類（例えば、ラット））であってもよい。いくつかの実施形態において、この被験体はヒト患者である。

【1336】

臨床的に使用される場合、ドネペジルは、「コリン作用性」の副作用プロフィールを示すので、患者に投与される投薬量は、このような副作用によって制限される。ＳＶ２Ａインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形の、ドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形と組み合わせての使用は、認知機能障害が関与するＣＮＳ障害および他の情動障害（ＭＣＩ、健忘ＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＥ、痴呆、ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症、強迫行動、および物質の乱用が挙げられる）の処置のために必要とされるドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩの量を減少させる。１つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者であるので、ドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩによって引き起こされる副作用を、効力を低下させることなく減少させる。さらに、ＳＶ２Ａインヒビターと、ドネペジルまたは他のＡＣｈＥＩならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形との組み合わせ物の効力は、いずれかの薬物がその最適な用量で単独で投与される効力を超えるので、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害に対する改善された処置である。

【1337】

本発明の組成物および方法において使用される化合物および剤は、好ましくは、末梢投与される場合、血液脳関門を容易に通るべきであることが理解される。しかし、血液脳関門を通り得ない化合物は依然として、例えば、脳室内経路または他の神経適合性経路によって、中枢神経系に直接、効果的に投与され得る。

【1338】

本発明に従って、ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩ、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形は、任意の適切な経路を介して被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、これらの薬物は、経口投与される。しかし、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、脊椎内、直腸、胸郭内、腹腔内、中枢内（ｉｎｔｒａｃｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、または経皮、局所、あるいは吸入による投与もまた想定される。これらの剤は、例えば、当該分野において認識された手順により調製された、錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤懸濁剤、シロップ、またはウエハなどの形態で、経口投与され得る。特定の実施形態において、ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩ、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形は、異なる経路を介して被験体に投与され得る。例えば、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形は、静脈内投与され、そしてＡＣｈＥＩまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形は、経口投与される。

【1339】

いくつかの実施形態において、この投与は、遅延放出または長期放出である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、用語「制御放出」、「延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「徐放」、「遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」または「遅い放出（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）」を、これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。用語「長期放出形態」とは、本明細書中で使用される場合、１種または１種より多くの活性成分を含有する剤形であって、水または他の生物学的流体または溶媒中に置かれる場合に、その活性成分のうちの少なくとも１つの放出が、長期間（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、または少なくとも約１５０日間の期間）にわたって起こり得るものをいう。

【1340】

本明細書中で使用される場合、「即時放出製剤」とは、当該分野において、または市販製品の製造業者によって、公知であるＵＳＰ溶解法において、１時間未満で活性薬学的成分のうちの８０パーセントより多くを放出する、活性薬学的成分を含有する製剤をいう。代表的に、即時放出製剤における活性成分の放出は、３０分未満で８０パーセントより多い。

【1341】

本発明の特定の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは長期放出形態であり、そしてこのＡＣｈＥＩは、長期放出ではない形態である。いくつかの実施形態において、このＡＣｈＥＩは、即時放出形態である。

【1342】

固体キャリアが投与のために使用される場合、その調製物は、錠剤の形態であり得るか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れられ得るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアが使用される場合、この調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、または滅菌注射可能液体（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁物もしくは溶液）の形態であり得る。

【1343】

本発明の方法による、剤および組成物の投薬計画は、選択される特定の化合物または組成物、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、処置の経過または段階によって変わり、最終的に、診る医師の判断による。ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩ、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形の投与される量は、所望の生物学的効果（例えば、臨床結果が挙げられる有利な結果）を生じるために有効な量（例えば、ＧＡＢＡ作用性活性を増大させ、興奮性の神経伝達を低下させ、そしてアセチルコリンエステラーゼ活性を遮断するか、抑制するか、もしくは低下させる量、および／または組み合わせて認知機能の改善をもたらす量）であることが理解される。有効量は、１用量より多く、処置の経過にわたって投与され得ることが理解される。

【1344】

ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩ、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形の投与の所望の期間は、当業者によって慣用的な実験により決定され得る。例えば、ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩ、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形は、１週間〜４週間、１ヶ月〜３ヶ月、３ヶ月〜６ヶ月、６ヶ月〜１２ヶ月、１年〜２年、またはより長期間にわたって、その患者の寿命まで、投与され得る。

【1345】

体表面積に対する標準化が、種間で用量を外挿するために適切な方法であることが、当該分野において公知である。この投薬量についてのヒト等価用量（ＨＥＤ）は、体表面積の差を考慮する以下の式を使用して推定され得る（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，２００２年１２月，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）：
ＨＥＤ＝動物用量×（Ｋｍ動物／Ｋｍヒト）
ここでＫｍ因子は、体表面積で割った体重である（Ｋｍラットは６であると決定されており、そしてＫｍヒトは３７である；Ｒｅａｇａｎ−Ｓａｗ，Ｎｉｈａｌ，Ａｈｍａｄ，２００７を参照のこと）。従って、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投薬量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である（１０ｍｇ／ｋｇ×（６／３７）＝１．６ｍｇ／ｋｇ）。ヒト被験体について、ｍｇ／ｋｇでの用量からｍｇで用量を計算するためには、ｍｇ／ｋｇでの用量に、代表的な成人の体重である７０ｋｇをかける。

【1346】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグは、例えば、米国特許出願第１２／５８０，４６４号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７、米国特許出願第６１／１０５，８４７号、米国特許出願第６１／１５２，６３１号、および米国特許出願第６１／１７５，５３６号に従う用量で投与され得る。本発明の特定の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグは、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグは、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。その状態に依存して、数日間または数週間、あるいはより長期間にわたる反復投与について、この処置は、充分なレベルの認知機能が達成されるまで持続される。

【1347】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、例えば、米国特許出願第１２／５８０，４６４号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５６４７、米国特許出願第６１／１０５，８４７号、米国特許出願第６１／１５２，６３１号、米国特許出願第６１／１７５，５３６号および米国特許出願第６１／４４１，２５１号に従う用量で投与され得る。本発明の特定の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、または約０．３ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．８ｍｇ／ｋｇ〜１．６、または約０．８〜３．６、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇまたは約０．０８ｍｇ／ｋｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０８〜３．６または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．８ｍｇ／ｋｇ、または約１．６ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０８ｍｇ／ｋｇ、または約０．１６ｍｇ／ｋｇ、または約０．３６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。数日間または数週間、あるいはより長期間にわたる（その状態に依存する）反復投与については、この処置は、充分なレベルの認知機能が達成されるまで持続される。

【1348】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、約０．０７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日である）。使用され得る用量としては、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．００２ｍｇ／ｋｇ／日、０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３．０ｍｇ／ｋｇ／日、４．０ｍｇ／ｋｇ／日、または５．０ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、約０．０７ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日である）、または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日（これは、約０．７ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日である）である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。

【1349】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日である）。使用され得る用量としては、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、または５ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、この用量は、１ｍｇ／ｋｇ／日〜２ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、７０ｍｇ／日〜１４０ｍｇ／日である）。本発明の他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。

【1350】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、約０．７ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日である）。使用され得る用量としては、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０．１２ｍｇ／ｋｇ／日、０．１４ｍｇ／ｋｇ／日、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日、０．１８ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日、０．８ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．２ｍｇ／ｋｇ／日、１．４ｍｇ／ｋｇ／日、１．６ｍｇ／ｋｇ／日、１．８ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．２ｍｇ／ｋｇ／日、２．４ｍｇ／ｋｇ／日、または２．５ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、約７ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日である）、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日（これは、約７ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日である）、０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日（約１４ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日）、０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日（約２５ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日）、０．６ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８ｍｇ／ｋｇ／日（約４０ｍｇ／日〜１３０ｍｇ／日）、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日（約２．５ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日）または０．０６ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８ｍｇ／ｋｇ／日（約４ｍｇ／日〜１３０ｍｇ／日）である。本発明のいくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、１４０ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇまたは１４０ｍｇ〜２００ｍｇである。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。

【1351】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．００１５ｍｇ／ｋｇ／日〜７ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすれば、約０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である）。使用され得る１日の用量としては、０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは７．０ｍｇ／ｋｇ；または０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、もしくは５００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の方法において使用され得るＳＶ２Ａインヒビターの１日の用量としては、限定されないが、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｋｇの被験体について０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ）、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；または０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、もしくは３５ｍｇ〜２８０ｍｇが挙げられる。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。

【1352】

本発明の特定の実施形態において、投与の間隔は、２４時間である。より低い頻度の間隔、例えば、２４時間未満に１回の投与もまた、使用され得る。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、合計０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、２４時間ごとに、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。別の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、２４時間ごとに、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。

【1353】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、または約７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜２００ｍｇ、または約７ｍｇ〜３５０ｍｇの１日の用量で投与される。

【1354】

他の実施形態において、このレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、表１または表２に列挙される「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。

【1355】

【表1】

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【1356】

【表2】

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【1357】

本発明の特定の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである。このレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの１日の用量で投与される。

【1358】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約７ｍｇ〜１５ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４．０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４ｍｇ〜３０ｍｇの１日の用量で投与される。

【1359】

他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇの１日の用量であるが、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇを超えない１日の用量で投与される。他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、または０．０３ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、または０．０４ｍｇ／ｋｇを超えない１日の用量で投与される。

【1360】

他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、表３または表４に列挙される「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０４ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与され得る。

【1361】

【表3】

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【1362】

【表4】

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【1363】

他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、または５．０ｍｇ／ｋｇを超えない１日の用量で投与される。他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇの１日の用量であるが、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇを超えない１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜１．５ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇの１日の用量で投与され得る。

【1364】

他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、表５または表６に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの１日の用量で投与され得る。

【1365】

【表5】

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【1366】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【1367】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．７５ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、または少なくとも２．０ｍｇの１日の用量であるが、２．５ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、または３５ｍｇ以下の１日の用量で投与される。他の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、０．５ｍｇ／ｋｇ以下、０．４ｍｇ／ｋｇ以下、０．３ｍｇ／ｋｇ以下、０．２ｍｇ／ｋｇ以下、０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、０．１ｍｇ／ｋｇ以下、０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、または０．０４ｍｇ／ｋｇ以下の１日の用量で投与される。

【1368】

本発明の特定の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、表７または表８に列挙される「＋」として示される１日の用量範囲のうちの１つに従う１日の用量で投与される。例えば、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０４ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与され得る。

【1369】

【表7】

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【1370】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【1371】

他の実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、または５．０ｍｇ／ｋｇを超えない１日の用量で投与される。他の実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇの１日の用量であるが、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇより多くないの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜１．５ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇの１日の用量で投与され得る。

【1372】

他の実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、表９または表１０に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの１日の用量で投与され得る。

【1373】

【表9】

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【1374】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【1375】

ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形は、ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形と組み合わせて提供される場合、ＡＣｈＥＩに依存するＳＶ２Ａインヒビターの治療指数の増大に起因して、治療量未満の投薬レベルで投与され得る。いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩとの組み合わせに起因する、ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数の増大は、ＡＣｈＥＩの非存在下で投与されるＳＶ２Ａインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい。いくつかの実施形態において、ＳＶ２ＡインヒビターとＡＣｈＥＩとの組み合わせ物は、その治療効果のために必要とされるＳＶ２Ａインヒビターの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩと組み合わせて投与されるＳＶ２Ａインヒビターの量は、治療量未満の量である。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグは、１日５ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。

【1376】

ＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形は、従来の投薬量レベルまでの投薬量で投与され得る。適切な投薬量レベルは、選択される具体的なＡＣｈＥＩに依存する。ＡＣｈＥＩは、１日あたり２回まで、もしくは１日あたり１回の投薬計画で投与され得るか、またはより低い頻度で投与され得る。アリセプト（登録商標）については、単独で投与される場合の代表的な１日の投薬量は、約５ｍｇ〜１０ｍｇである。本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト（登録商標）の量は、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト（登録商標）の量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト（登録商標）の量は、１日１０ｍｇ未満、１日５ｍｇ未満、１日１ｍｇ未満、１日０．５ｍｇ未満、または１日０．１ｍｇ未満である。

【1377】

ＡＣｈＥＩまたはその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグは、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて提供される場合、ＳＶ２Ａインヒビターに依存するＡＣｈＥＩの治療指数の増大に起因して、従来のレベルとは異なる投薬レベルで投与され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターとの組み合わせに起因するＡＣｈＥＩの治療指数の増大は、ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与されるＡＣｈＥＩの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、大きい。いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩとＳＶ２Ａインヒビターとの組み合わせ物は、その治療効果のために必要とされるＡＣｈＥＩの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与されるＡＣｈＥＩの量は、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与されるＡＣｈＥＩの量は、治療量未満の量である。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与されるＡＣｈＥＩの量は、１日に１０ｍｇ未満、１日に５ｍｇ未満、１日に１ｍｇ未満、１日に０．５ｍｇ未満、または１日に０．１ｍｇ未満である。

【1378】

本発明の組成物の投与の頻度は、処置の経過にわたって、治療を施す医師の判断に基づいて、調節され得る。ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩ、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多形は、異なる投薬頻度または間隔で投与され得ることが明らかである。例えば、ＳＶ２Ａインヒビターは、毎日（１日あたり複数の用量を含む）またはより低い頻度で投与され得る。ＡＣｈＥＩは、毎日（１日あたり複数の用量を含む）またはより低い頻度で投与され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２ＡインヒビターおよびＡＣｈＥＩの持続連続放出製剤が望ましくあり得る。徐放を達成するための種々の製剤およびデバイスは、当該分野において公知である。

【1379】

上記のように、いくつかのＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジル）ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多形は、コリン作用性の副作用を引き起こし得る。ＳＶ２ＡインヒビターとＡＣｈＥＩとの組み合わせの使用は、ＣＮＳ障害に関連する認知機能障害の処置のために必要なＡＣｈＥＩの量を減少させ得、従って、ＡＣｈＥＩによる引き起こされる副作用を低下させ得る。具体的には、ＳＶ２Ａインヒビターと、減少した量のＡＣｈＥＩとの組み合わせは、効力に不利な影響を与えることなく、コリン作用性の副作用を低下させ得る。従って、いくつかの実施形態において、治療量未満のＡＣｈＥＩが投与される。

【1380】

いくつかの実施形態において、ＡＣｈＥＩの用量（例えば、認知機能の改善の程度に影響を与えるため、または加齢性認知機能障害を処置するために必要とされる用量）を、ＡＣｈＥＩが単独で（すなわち、個々にであり、他の治療剤または化合物と組み合わせられずに）投与される場合に通常使用される用量から、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、あるいはそれを超えて、減少させるために適切な量のＳＶ２Ａインヒビターが、投与される。この減少は、所定の投与において投与される量の観点で、および／または所定の期間にわたって投与される量（低下した頻度）の観点で、反映され得る。

【1381】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグと、ＡＣｈＥＩまたはその塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグとの組み合わせ投与は、被験体において、ＡＣｈＥＩ単独、またはＳＶ２Ａインヒビター単独の投与により達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、または２．０倍、または２．５倍、または３．０倍、または３．５倍、または４．０倍、または４．５倍、または５．０倍、または５．５倍、または６．０倍、または６．５倍、または７．０倍、または７．５倍、または８．０倍、または８．５倍、または９．０倍、または９．５倍、または１０倍、あるいは約１０倍を超えて、より長いか、または改善された治療効果を達成し得る。

【1382】

本発明の組成物
１つの局面において、本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で含有し、そしてＡＣｈＥＩおよびその塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを含有する、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、このＳＶ２ＡインヒビターとこのＡＣｈＥＩとは、単一の投薬単位中に存在し得る（例えば、１個のカプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などに一緒に合わせられ得る）。いくつかの実施形態において、この組成物中のＡＣｈＥＩは、ドネペジルである。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタム、もしくはセレトラセタム、もしくはブリバラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグをＳＶ２Ａインヒビターとして含有し、そしてドネペジル、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグをＡＣｈＥＩとして含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグと、ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグとを含有する。本明細書中に記載される組成物は、１種より多くのＳＶ２Ａインヒビターおよび／または１種より多くのＡＣｈＥＩを含有し得る。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する長期放出ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するＡＣｈＥＩまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。例えば、ドネペジル（ＡＣｈＥＩの一例）は、７０時間の半減期クリアランスを有し、そしてレベチラセタム（ＳＶ２Ａインヒビターの一例）は、７±１時間の半減期クリアランスを有する。１つの実施形態において、本発明は、長期放出形態のレベチラセタムおよび非長期放出形態のドネペジルを含有する組成物を提供し、そしてこのような組成物は、１日１回の製剤である。この１日１回の製剤は、認知機能障害を罹患する患者の間での、より高いコンプライアンスのためのものである。

【1383】

本明細書中に記載される組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有し得、そしてＳＶ２Ａインヒビターおよび／またはＡＣｈＥＩの有効性を増強および／または補償するように働く他の剤を含有し得る。これらの組成物はまた、認知機能障害を処置するために有用であることが既知であるさらなる剤を含有し得る。

【1384】

本発明における組成物は、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤）であり得る。適切である場合、これらの剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製され得るか、または１つ以上の活性成分の制御された放出（例えば、当該分野において周知である方法による徐放もしくは長期放出）を提供するように製剤化され得る。特定の実施形態において、この組成物は、遅い放出、制御放出または長期放出の形態である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、用語「制御放出」、「延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「徐放」、または「遅延放出（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）」を、これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。この組成物はまた、液体剤形（液剤、エマルジョン、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる）であり得る。

【1385】

これらの組成物は、本明細書中に記載され、当該分野において公知であるような、任意の適切な経路によって投与するために、特に製剤化され得る。非経口投与のための組成物としては、滅菌された水性または非水性の注射可能溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および使用前に滅菌された注射可能な溶液または分散物に再構成されるべき滅菌粉末が挙げられる。口内送達および経口送達（舌下投与および頬投与（例えば、Ｄａｎｃｋｗｅｒｔｓら）、ならびに経口が挙げられる）のための組成物としては、生物接着性ポリマー、錠剤、パッチ、液体および半固体（例えば、Ｓｍａｒｔらを参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸送達（肺送達および経鼻送達）のための組成物としては、種々の加圧された計量用量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、水性ミスト吸入器、滴、液剤、懸濁剤、スプレー、粉末、ゲル、軟膏剤、ならびに特殊なシステム（例えば、リポソームおよび微小球）（例えば、Ｏｗｅｎｓら、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」およびＭａｒｔｉｎｉらを参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。経皮送達のための組成物としては、コロイド、パッチ、およびマイクロエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。上記および他のもののために適切な他の投与形態としては、デポー注射可能な製剤、坐剤、スプレー、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、移植物などが挙げられる。

【1386】

これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸など）の含有によって確実にされ得る。等張剤（例えば、糖、および塩化ナトリウムなど）をこれらの組成物に含有させることもまた、望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によって、もたらされ得る。

【1387】

治療用製剤は、薬学の分野において周知である方法によって調製され得る。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎら，２００１；Ａｎｓｅｌら，２００４；Ｓｔｏｋｌｏｓａら，２００１；およびＢｕｓｔａｍａｎｔｅら，１９９３を参照のこと。

【1388】

本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと、ＡＣｈＥＩおよびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグとを含有する組成物は、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または５０ｍｇ〜２００ｍｇ、または３ｍｇ〜５０ｍｇの量のＳＶ２Ａインヒビターを含有する。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの量は、３５０ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、または０．０７ｍｇ未満である。特定の実施形態において、この組成物中のＡＣｈＥＩの量は、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、または２ｍｇ〜５ｍｇである。いくつかの実施形態において、この組成物中のＡＣｈＥＩの量は、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．５ｍｇ未満である。

【1389】

いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターの量は、０．０７ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜１４０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、３ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．０７ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、５ｍｇ〜１４０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、または０．０７ｍｇ〜５０ｍｇ、または３ｍｇ〜６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの量は、３５０ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ／ｋｇ未満、または０．０５ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの量は、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、０．７ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７ｍｇ〜３００ｍｇ、７０ｍｇ〜３００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、０．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、１．５ｍｇ〜５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜７５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜２００ｍｇ、１．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、３ｍｇ〜７５ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜２００ｍｇ、３ｍｇ〜２２５ｍｇ、３ｍｇ〜２５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜３００ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜２００ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜３００ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２００ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜７５ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、３０ｍｇ〜１５０ｍｇ、３０ｍｇ〜２００ｍｇ、３０ｍｇ〜２２５ｍｇ、３０ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３０ｍｇ〜３００ｍｇである。上記実施形態のうちのいくつかにおいて、このＳＶ２Ａインヒビターはレベチラセタムであり、そしてこのＡＣｈＥＩはドネペジルである。上記実施形態のうちのいくつかにおいて、このＳＶ２Ａインヒビターはブリバラセタムであり、そしてこのＡＣｈＥＩはドネペジルである。上記実施形態のうちのいくつかにおいて、このＳＶ２Ａインヒビターはセレトラセタムであり、そしてこのＡＣｈＥＩはドネペジルである。上記実施形態において、このドネペジルは、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナートで置き換えられ得る。

【1390】

本発明の特定の実施形態において、レベチラセタムと、ＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグとを含有する組成物は、表１１に示される範囲の間または表１１に示される範囲の上限のうちのいずれか未満の量のレベチラセタムまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを長期放出形態で含有し、そしてある量のＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、もしくは２ｍｇ〜５ｍｇ未満、または１０ｍｇ、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、もしくは０．５ｍｇ未満の量で含有する。上記実施形態のうちのいくつかにおいて、このＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグは、長期放出形態ではない。

【1391】

本発明の特定の実施形態において、ブリバラセタムと、ＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグとを含有する組成物は、表１２に示される範囲の間または表１２に示される範囲の上限のうちのいずれか未満の量のブリバラセタムまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを長期放出形態で含有し、そしてある量のＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、もしくは２ｍｇ〜５ｍｇ、または１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、もしくは０．５ｍｇ未満の量で含有する。上記実施形態のうちのいくつかにおいて、このＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグは、長期放出形態ではない。

【1392】

本発明の特定の実施形態において、セレトラセタムと、ＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグとを含有する組成物は、表１２に示される範囲の間または表１２に示される範囲の上限のうちのいずれか未満である量のセレトラセタムまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを長期放出形態で含有し、そしてある量のＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜８ｍｇ、もしくは２ｍｇ〜５ｍｇ、または１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、もしくは０．５ｍｇ未満の量で含有する。上記実施形態のうちのいくつかにおいて、このＡＣｈＥＩ（例えば、ドネペジルまたはタクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート）およびこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグは、長期放出形態ではない。

【1393】

【表11】

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【1394】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【1395】

本明細書中に記載される組成物および方法は、取り組まれる用途に適切になるように適合および改変され得ること、ならびに本明細書中に記載される組成物および方法は、他の適切な用途において使用され得ること、ならびにこのような他の付加および改変は、本発明の範囲から逸脱しないことが、当業者により理解される。

【1396】

本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかし、当業者は、議論される具体的な方法および結果が、その後の実施形態においてより充分に記載されるような本発明の、単なる例示であることを容易に理解する。

【実施例】

【1397】

導入および認知機能障害のモデル
認知機能障害（例えば、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）および加齢性認知衰退（ＡＲＣＤ））により特徴付けられる種々の状態が、加齢に関連すると考えられている。他のものは、疾患（例えば、ＡＤ）に関連する。動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものである。

【1398】

利用可能なモデルのうちで、認知機能障害のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットモデルが、疾病に関連する認知機能障害と加齢に関連する認知機能障害との違いを区別するために、特によく適している。実際に、広範な挙動特徴付けが、高齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。モリス水迷路（ＭＷＭ）を用いる挙動評価において、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約４０％〜５０％は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全（ＡＩ）と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がない（ＡＵ）と指定される。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９，（１９９７）；ＧａｌｌａｇｈｅｒおよびＢｕｒｗｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １０：６９１−７０８，（１９８９）；ＲａｐｐおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７４：７４１−７５６，（１９９６）；ならびにＮｉｃｏｌｌｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９６０４−９６１０，（１９９９）を参照のこと。

【1399】

本発明者らは、上記ラットモデルを使用して、個々のＡＩラットおよびＡＵラットを識別した。次いで、本発明者らは、種々の薬理学的処置を施しながら、ＡＩラットに対して挙動評価を実施した。

【1400】

実施例１：放射状迷路タスクにおけるレベチラセタム、ドネペジル、および併用処置の挙動評価
高齢の雄性のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、８〜９ヶ月齢で、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）から得、そして２４〜２６ヶ月齢になるまで動物飼育場に収容した。全てのラットを２５℃で個々に収容し、そして１２時間の明／暗サイクルで維持した。他に記載されない限り、食料および水を無制限に与えた。これらのラットを実験の間中、健康状態および病原体がない状態について試験し、そして殺傷の時点で検死について試験した。

【1401】

全てのラットを、空間認識の標準化された評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、上に記載された、充分に確立されたＭＷＭプロトコルを使用した。空間認識の標準化評価において機能障害を有する記憶動作を示した高齢ラット（すなわち、ＡＩラット）を薬物介入研究のために選択した。選択されたＡＩラットを、放射状迷路（ＲＡＭ）タスクにおいて、様々な薬物／コントロール処置条件下（ビヒクルコントロール、ドネペジル単独、レベチラセタム単独、およびドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせ）で新たな空間情報の記憶について試験した。ＲＡＭタスクはまた、この挙動評価を、適切な動機付けを使用する空間記憶まで拡張した。本発明者らは、異なる薬物および薬物の組み合わせにわたる、被験体内での評価を可能にするプロトコルを使用した（Ｋｏｈら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｅｐｕｂ．１−１０，（２００９））。

【1402】

放射状迷路タスク
放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する８つのアームからなり、食物ウェルが、各アームの遠位端に位置した。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ^ＴＭブロックを配置して、任意のアームへの侵入を防止し得た。迷路外の手がかりを、この迷路を囲む空間に提供し、そしてオーバーヘッドライトにより照射を提供した。Ｃｈａｐｐｅｌｌら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：４８１−４８７（１９９８）に詳細に記載されるように、予備訓練は、慣習性、標準ウィン−シフト訓練、および情報段階と記憶試験段階との間に遅延を挟むウィン−シフト訓練からなった。薬物処置を、予備訓練の完了の２日後に開始した。３つのアームを、各試行の開始時に遮断した（情報段階）。遮断されるアームの識別および構成は、施行ごとに変えた。食物を奪ったラットに、遮断していない５つのアームから、食物報酬（Ｋｅｌｌｏｇｇ’ｓ Ｆｒｏｏｔ Ｌｏｏｐｓ^ＴＭシリアル）を回収させた。次いで、このラットを６０分間、この迷路からどかし（保持間隔）、この時間の間に、遮断されたアームの障壁を外して、８つ全てのアームへのアクセスを可能にした。次いで、ラットを中心プラットフォームに戻し、そして残っている食物報酬を回収させた（記憶試験段階）。

【1403】

ＡＩラットが保持試験段階中に起こした「エラー」の数を追跡した。エラーは、食物がすでに得られたアームに戻る（四肢全てをアーム上に置く）ことからなった。例えば、この試行の遅延前の成分において食物がすでに回収されたアームにラットが入る場合、またはすでに訪問したアームに遅延後セッションでラットが再訪問する場合に、これらの試行においてエラーが起こる。

【1404】

レベチラセタム処置
ＡＩラットの独立したセット（ｎ＝１０）を、最初にレベチラセタム（Ｔｅｃｏｌａｎｄ，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）で処置する。これらのＡＩラットを、毎日の試行の３０分〜４０分前に、以下の６つの条件で１回の注射：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水溶液）；２）レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）；３）レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）；４）レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）；５）レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）；６）レベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）；で、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により前処置する。注射を、ウォッシュアウトの日を挟んで１日おきに与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、２つの傾向を有する。

【1405】

パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を使用して、ＲＡＭタスクの１時間遅延バージョンでのＡＩラットの保持試験行動を、様々な用量のレベチラセタムおよびビヒクルコントロールの観点で比較する（図１を参照のこと）。これらの試行におけるエラーの平均数は、５ｍｇ／ｋｇ／日（エラーの平均数±平均の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．７５±０．３２）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（エラーの平均数±ＳＥＭ＝０．８０±０．２７）のレベチラセタム処置を用いるほうが、ビヒクルコントロール（エラーの平均数±ＳＥＭ＝２．００±０．４２）を使用するよりも有意に低い。ビヒクルコントロール処置に対して、レベチラセタムは、５ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．１８、ｐ＝０．０５７）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．３７、ｐ＝０．０４２）において、記憶動作を有意に改善する。

【1406】

ドネペジル処置
レベチラセタム評価の完了後、ＡＩラットの新たなセット（ｎ＝８）を、ドネペジルを用いて試験した。これらのＡＩラットを、毎日の試行の３０分〜４０分前に、以下の３つの条件で１回の注射：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水溶液）；２）ドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ／日）；３）ドネペジル（２ｍｇ／ｋｇ／日）で、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、２つの傾向を有する。

【1407】

パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を使用して、ＲＡＭタスクの２時間遅延バージョンでのＡＩラットの保持試験行動を、様々な用量のドネペジルおよびビヒクルコントロールの観点で比較する（図２を参照のこと）。１ｍｇ／ｋｇ／日（エラーの平均数±平均の標準誤差（ＳＥＭ）＝２．８８±０．４６）および２ｍｇ／ｋｇ／日（エラーの平均数±ＳＥＭ＝２．８１±０．４３）のドネペジル処置を使用して、この試行において起こるエラーの平均数は、ビヒクルコントロールを使用する場合（エラーの平均数±ＳＥＭ＝２．８８±０．６７）と有意には異ならない。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジルは、１ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（７）＝０、ｐ＝１．００）または２ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（７）＝０．９１、ｐ＝０．９３０）において記憶動作を有意には改善しない。

【1408】

レベチラセタムとドネペジルとの組み合わせ
本発明者らは、同じＡＩラット（ｎ＝８）を使用して、レベチラセタムとドネペジルとの組み合わせの、治療量未満で投与される場合の記憶改善効果を試験する。この実験において、治療量未満は、レベチラセタムについては２．５ｍｇ／ｋｇ／日、およびドネペジルについては１ｍｇ／ｋｇ／日である。上記のように、レベチラセタムが個々に、ドネペジルの非存在下で２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される場合、ＡＩラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない（図１を参照のこと）。ドネペジルが個々に、レベチラセタムの非存在下で１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される場合、ＡＩラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない（図２を参照のこと）。

【1409】

これらのＡＩラットを、毎日の試行の３０分〜４０分前に、以下の２つの条件で１回の注射：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水溶液）；２）ドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ／日）およびレベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）で、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、２つの傾向を有する。

【1410】

パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を使用して、ＲＡＭタスクの２時間遅延バージョンでのＡＩラットの保持試験行動を、レベチラセタムとドネペジルの組み合わせ、およびビヒクルコントロールの観点で比較する（図２を参照のこと）。これらの試行において起こるエラーの平均数は、ドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ／日）とレベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせ投与を用いるほうが（エラーの平均数±平均の標準誤差（ＳＥＭ）＝１．６９±０．５３）、ビヒクルコントロールを使用する場合（エラーの平均数±ＳＥＭ＝２．８８±０．６７）よりも有意に低い。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ／日）とレベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせは、記憶動作を有意に改善する（ｔ（７）＝２．１６、ｐ＝０．０３４）。

【1411】

ドネペジルまたはレベチラセタムが、この実験において試験されるように他方の薬物の非存在下で治療用量未満で投与される場合、ＡＩラットにおける記憶動作を有意には改善しない（図１および図２を参照のこと）。しかし、治療用量未満で投与されるレベチラセタムとドネペジルとの組み合わせは、ＡＩにおける記憶動作を有意に改善する。本発明者らの結果は、一緒に投与される場合のドネペジルとレベチラセタムとの間の相加を超える相互作用、または相乗相互作用を示唆する。

【1412】

実施例２：ａＭＣＩを有するヒト被験体におけるレベチラセタム処置
８週間にわたる、１７人の健忘ＭＣＩ（ａＭＣＩ）被験体および１７人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各ａＭＣＩ被験体は、薬物処置とプラシーボ処置処置との両方を別々に、２週間ずつの２つの期間で受け、異なるａＭＣＩ被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる（図３を参照のこと）。プラシーボで処置される、年齢を適合させたコントロール被験体は、さらなるコントロールとして働く。認知試験およびｆＭＲＩ画像化データを、２週間ずつの薬物／プラシーボ処置の後に、被験体から得る。

【1413】

参加者および臨床的特徴づけ
１７人の右利きのａＭＣＩ患者を、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ ＨｏｓｐｉｔａｌのＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＤＲＣ）および他の紹介人から募集する。さらに１７人の右利きの健常なボランティアを、ＡＤＲＣおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準（ＭＲＩ走査のための基準を含む）に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、ＤＳＭ−ＩＶ軸Ｉ障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度を行うことを包含する。全てのａＭＣＩ患者は、０．５のＣＤＲ尺度を有する。ａＭＣＩの診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（例えば、「Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３））により提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴（通知者により確証される）、試験に対して機能障害を有する記憶機能（正常を下回る１．５標準偏差）、他の保存された認知機能（正常から１標準偏差以内）、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のａＭＣＩ診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびＭＲＩ試験に対する一般的な禁忌（例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症）を含む。各ａＭＣＩ被験体は、研究パートナー（すなわち、通知者）を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。図１４Ａおよび図１４Ｂを参照のこと。

【1414】

研究訪問：この研究は、８週間の間に４回の訪問からなる（図３を参照のこと）。ベースライン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知評価を行う目的である。訪問１および訪問２は、ｆＭＲＩセッションを含むこと以外は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問（４週間のウォッシュアウト期間の終了時）は、簡単な臨床評価および２回目の薬物／プラシーボ段階の開始の目的である。

【1415】

ベースライン訪問：スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体（およびＭＣＩ被験体の場合には通知者）から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度に基づいて決定するために使用される。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴（現在の投薬の概観を含む）、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および精神医学的試験を行う（生命兆候を含む）。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体を、Ｋｉｒｂｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒに採用されている標準的な形式を使用して、ＭＲＩ走査に対する禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う（以下の神経心理学的評価の節に記載される）。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合うか否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体に試験投薬（無作為に選択される薬物またはプラシーボ）、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。

【1416】

訪問１：１回目の薬物／プラシーボ期間の終了時（ベースライン訪問の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬（薬物またはプラシーボ）を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。１回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、１回目の処置期間を中断する。

【1417】

ウォッシュアウト訪問：訪問１後のウォッシュアウト期間（４週間）の終了時に、被験体は、簡単な医学的スクリーニング（医学的評価および精神医学的評価を含む）を受ける。採血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る（ウォッシュアウトを確認するため）。この被験体は、新たな投薬（薬物またはプラシーボ、先の処置期間に割り当てられたものから変えられる）を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を与えられる。

【1418】

訪問２：ウォッシュアウト訪問の約２週間後（すなわち、２回目の処置期間の開始の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在したか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられた全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。２回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに繰り返す。

【1419】

神経心理学的評価
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき（訪問１および訪問２）、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）ならびにウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ−Ｒ）の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである（Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４）。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験（例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験）を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、６０分間のセッションで行われる。この研究における３つの神経心理学的評価は、８週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。

【1420】

薬物投与
上記のように、薬物処置期間は、訪問１または訪問２に先立つ２週間である（他方の訪問に先立つ２週間の期間は、プラシーボ段階である）。薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き２５０ｍｇ錠剤の半分を使用して、１日２回１２５ｍｇの用量を達成する。これは、約３．６ｍｇ／ｋｇ／日である（平均成人体重を７０ｋｇとする）。

【1421】

全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、１：１の割り当てで実施する。薬局は、被験体を登録の際に、薬物用量および条件について無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。

【1422】

レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約７±１時間である（低下した腎機能に起因して、高齢者においては９時間〜１０時間であると予測される）。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約１時間後に起こる。定常状態は、複数の１日２回の投薬の２日後に達成され得る。

【1423】

ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、１日２回５００ｍｇであり、これは、約１４．３ｍｇ／ｋｇ／日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるまで、５０ｍｇ／ｋｇ／日まで増大させられる。従って。この実験において使用される用量は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の４分の１である。

【1424】

なおより低い投薬量（例えば、１日２回２５ｍｇ〜６０ｍｇの用量）が、以前の動物研究の結果（低用量効力を示した）に基づいて、想定される。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの最高有効用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである（激しく与えられる）。ヒトにおける加齢性の認知機能障害の処置のためのこの投薬量の、上記のように計算されるヒト等価用量（ＨＥＤ）は、０．８ｍｇ／ｋｇ／日〜１．６ｍｇ／ｋｇ／日（すなわち１日２回２８ｍｇ〜５６ｍｇ）に等価である。

【1425】

ＭＲＩデータ獲得
画像化データを、Ｓｔａｒｋ実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）のＦ．Ｍ．Ｋｉｒｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｂｒａｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇにある、８チャネルＳＥＮＳＥ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ）ヘッドコイルを備えたＰｈｉｌｌｉｐｓ ３テスラスキャナ（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で収集する。高解像度のエコープラナー画像を、６４×６４の収集行列、１５００ミリ秒の反復時間、３０ミリ秒のエコー時間、７０度のフリップ角、２のＳＥＮＳＥ因子、および１．５ｍｍ×１．５ｍｍ×１．５ｍｍ（ギャップなし）の等方性解像を使用して、収集する。１９の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のＭＰＲＡＧＥ構造的走査（パラメータ：１５０の斜めのスライス、１ｍｍの等方性解像）を獲得する。

【1426】

画像解析
データ分析を、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅｓ（ＡＦＮＩ，ｒｅｌｅａｓｅ ２００８＿０７＿１８＿１７１０）ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象（先の獲得に対して任意の方向への３度より大きい回転または２ｍｍより大きい並進）が起こる獲得、１．５秒間について±１回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間（ＴａｌａｉｒａｃｈおよびＴｏｕｒｎｏｕｘ，１９８８）に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。

【1427】

ＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ（目的の領域の大変形微分相同写像測定マッピング）法（被験体間のアライメントのための技術）は、多被験体領域ｆＭＲＩ研究の力を、アライメント力をＲＯＩ（目的の領域）に特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、Ｔａｌａｉｒａｃｈアトラスに標準化させる。内側側頭葉および海馬の部分領域（両側の内側嗅皮質、鼻周囲の皮質、海馬傍皮質、ＣＡ３／鋸歯状領域、ＣＡ１領域、および鉤状回）を、ＭＰＲＡＧＥ走査で三次元にセグメント化する。ＣＡ３領域および歯状回（ＤＧ）についてのラベルを合わせる。次いで、解剖学的に規定されたＲＯＩを使用して、各被験体についてのＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ ３Ｄベクトル場変換を、誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づいて、計算する。次いで、各個々の被験体のＲＯＩについてのＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ変換を、当てはめ係数マップに適用する。

【1428】

群データを、両側分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、試行の型および群を固定因子として用い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。ｐ＜０．０５の自由（ｌｉｂｅｒａｌ）ピーク閾値を、１０ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して、全体的なＦ統計量に対する機能的ＲＯＩを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にしたからである。次いで、この閾値を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するように働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制限する。各機能的ＲＯＩ内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。

【1429】

訪問１および訪問２におけるｆＭＲＩ走査中の認知試験
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的ＭＲＩによって、被験体が明示的三肢強制選択法（この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の（「おとり」）刺激を見る）に参加している間に測定する。Ｍａｔｌａｂ ７．０（Ｔｈｅ ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）のＰｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃｓ Ｔｏｏｌｂｏｘ拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される（図６Ａを参照のこと）。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対（「おとり」；図６Ｂを参照のこと）を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離（すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離）の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目したことを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する（ＳｔａｒｋおよびＳｑｕｉｒｅ，２００１ ＰＮＡＳ；Ｌａｗら，２００５）。

【1430】

認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベル（ｆＭＲＩにより測定される）の調査は、ａＭＣＩ被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比較して、過剰活動のＤＧ／ＣＡ３領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。

【1431】

本発明者らは、首尾よい記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３の活性レベルを、コントロール被験体およびａＭＣＩ被験体において評価する。平均活性（ｍｅａｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、被験体により「類似である」と正しく識別されたおとり刺激の提示中に、ｆＭＲＩにより測定される平均活性（ａｖｅｒａｇｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）から計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図４Ａは、ａＭＣＩ患者がこれらの判断を行う際にＤＧ／ＣＡ３過剰活動を示すことを示す（ｐ＝０．０１３）。しかし、図４Ｂは、レベチラセタムでの処置がａＭＣＩ被験体におけるＤＧ／ＣＡ３過剰活動を低下させることを示す（ｐ＝０．０３７）。この薬物で処置されたａＭＣＩ被験体における活性レベルは、実際に、プラシーボで処置されたコントロール被験体の活性から統計学的に区別不可能である程度まで、標準化される。図４Ａおよび図４Ｂに示される平均活性値について、図４Ｃを参照のこと。

【1432】

首尾よい記憶判断中のＥＣの活性レベルは、コントロールと比較して、プラシーボで処置されたａＭＣＩ被験体において、有意に低い（ｐ＝０．００３）。図５Ａを参照のこと。しかし、レベチラセタム処置は、ａＭＣＩ被験体におけるＥＣの活性を同様に標準化する。レベチラセタム処置は、ａＭＣＩ被験体において、記憶判断中のＥＣ活性を増大させ、その結果、プラシーボで処置されたコントロール被験体から統計学的に区別不可能になる。図５Ａおよび図５Ｂに示される平均活性値について、図５Ｃを参照のこと。

【1433】

記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３およびＥＣの活性の、レベチラセタム処置による標準化は、認知タスクにおけるａＭＣＩ被験体の性能に見られる変化に反映される。プラシーボ処置を用いると、ａＭＣＩ患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、おとり物品を「類似である」と正しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを「古い」と誤って識別する頻度が高くなる（ｐ＝０．００９）。図７を参照のこと。しかし、ａＭＣＩ被験体の性能は、レベチラセタム処置により有意に改善する。図８を参照のこと。薬物処置により、より正しい「類似である」との識別と、さほど正しくない「古い」との識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有意な改善をもたらす（ｐ＝０．０３９）。図７および図８に提示するデータの表について、図９を参照のこと。

【1434】

コントロール−プラシーボ被験体および薬物またはプラシーボ処置のａＭＣＩ被験体の性能をまた、他の一般的な認知試験（例えば、ブシュケ選択式回想テスト−遅延再生試行（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｃａｌｌ）（図１０Ａおよび図１０Ｂ）、ベントン視覚記銘検査（図１１Ａおよび図１１Ｂ）、言語対関連検査−認識（図１２Ａおよび図１２Ｂ）および言語対関連試験−遅延再生試行（図１３Ａおよび図１３Ｂ））で比較する。これらの試験の全てにおいて、プラシーボで処置したａＭＣＩ被験体は、プラシーボで処置されたコントロール被験体よりも性能が悪く、そしてレベチラセタム処置は、ａＭＣＩ被験体の性能を救助しない。

【1435】

レベチラセタム処置がなぜ、ａＭＣＩ被験体に対して、認知試験における性能に関して助けにならないかについて、多数の可能な理由が存在する。このｆＭＲＩ研究において行われる明示的三肢強制選択法は、ＤＧ／ＣＡ３機能に特に感受性であるタスクである。従って、このタスクにおける被験体の性能は、レベチラセタム処置から生じるＤＧ／ＣＡ３活性の変化に特に合わせられ得る。さらに。ａＭＣＩ被験体は、認知試験を行う前に、ほんの２週間、レベチラセタムで処置された。この薬物処置について、２週間より長い処置期間（例えば、１６週間または８ヶ月）は、改善された効力をもたらすことが想定される。最後に、比較動物研究（実施例１を参照のこと）は、なおより低い用量がより有効であることを示す。１日２回１２５ｍｇのヒト投薬量は、２２．３ｍｇ／ｋｇ／日のラット投薬量と等価である。実施例１および図１に示されるように、２０ｍｇ／ｋｇのレベチラセタムは、ラットにおいては高すぎる用量であり、従って、放射状迷路タスクにおいて、ＡＩラットの性能を改善しない。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの有効用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。この最適ラット用量のヒト等価用量は、（ＨＥＤ）０．８ｍｇ／ｋｇ／日〜１．６ｍｇ／ｋｇ／日である。このような投薬量は、１日２回２８ｍｇ〜５６ｍｇの投与をもたらす（これは、この研究において使用される１日２回１２５ｍｇよりかなり低い）。従って、ａＭＣＩ被験体は、ラットにおける有効用量と等価である、より低い用量（例えば、１日２回の２５ｍｇ〜６０ｍｇレベチラセタム）で処置される場合、ＤＧ／ＣＡ３およびＥＣの活性のさらなる標準化、ならびに認知試験においてさらに改善された性能を示すことが想定される。

【1436】

実施例３：ａＭＣＩを罹患するヒト被験体におけるレベチラセタムの効果
８週間にわたる、３８人の健忘ＭＣＩ（ａＭＣＩ）被験体および１７人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各ａＭＣＩ被験体は、薬物処置とプラシーボ処置との両方を別々に、２週間ずつの２つの期間で受け、異なるａＭＣＩ被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる（図７を参照のこと）。プラシーボで処置した、年齢を適合させたコントロール被験体は、さらなるコントロールとして働いた。認知試験およびｆＭＲＩ画像化データを、２週間ずつの薬物／プラシーボ処置の後に、被験体から得る。

【1437】

参加者および臨床的特徴づけ
３８人の右利きのａＭＣＩ患者を、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ ＨｏｓｐｉｔａｌのＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＤＲＣ）および他の紹介人から募集する。さらに１７人の右利きの健常なボランティアを、ＡＤＲＣおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準（ＭＲＩ走査のための基準を含む）に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、ＤＳＭ−ＩＶ軸Ｉ障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度を行うことを包含する。全てのａＭＣＩ患者は、０．５のＣＤＲ尺度を有する。ａＭＣＩの診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（例えば、「Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３））により提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴（通知者により確証される）、試験に対して機能障害を有する記憶機能（一般に正常を下回る１．５標準偏差および正常を下回る少なくとも１標準偏差）、他の保存された認知機能（正常から１標準偏差以内）、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のａＭＣＩ診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびＭＲＩ試験に対する一般的な禁忌（例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症）を含む。各ａＭＣＩ被験体は、研究パートナー（すなわち、通知者）を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。

【1438】

研究訪問：この研究は、８週間の間に４回の訪問からなる（図７を参照のこと）。ベースライン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知評価を行う目的である。訪問１および訪問２は、ｆＭＲＩセッションを含むこと以外は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問（４週間のウォッシュアウト期間の終了時）は、簡単な臨床評価および２回目の薬物／プラシーボ段階の開始の目的である。

【1439】

ベースライン訪問：スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体（およびＭＣＩ被験体の場合には通知者）から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度に基づいて決定するために使用される。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴（現在の投薬の概観を含む）、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および精神医学的試験を行う（生命兆候を含む）。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体を、Ｋｉｒｂｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒに採用されている標準的な形式を使用して、ＭＲＩ走査に対する禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う（以下の神経心理学的評価の節に記載される）。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合うか否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体を、６２．５ｍｇ ＢＩＤ研究群または２５０ｍｇ ＢＩＤ研究群のいずれかに無作為に割り当て、そしてこの被験体に試験投薬（無作為に選択される薬物またはプラシーボ）、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。

【1440】

訪問１：１回目の薬物／プラシーボ期間の終了時（ベースライン訪問の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬（薬物またはプラシーボ）を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。１回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、１回目の処置期間を中断する。

【1441】

ウォッシュアウト訪問：訪問１後のウォッシュアウト期間（４週間）の終了時に、被験体は、簡単な医学的スクリーニング（医学的評価および精神医学的評価を含む）を受ける。採血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る（ウォッシュアウトを確認するため）。この被験体は、新たな投薬（薬物またはプラシーボ、先の処置期間に割り当てられたものから変えられる）を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を与えられる。

【1442】

訪問２：ウォッシュアウト訪問の約２週間後（すなわち、２回目の処置期間の開始の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在したか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられる全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。２回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに繰り返す。

【1443】

神経心理学的評価
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき（訪問１および訪問２）、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）ならびにウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ−Ｒ）の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである（Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４）。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験（例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験）を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、６０分間のセッションで行われる。この研究における３つの神経心理学的評価は、８週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。

【1444】

薬物投与
上記のように、薬物処置期間は、訪問１または訪問２に先立つ２週間である（他方の訪問に先立つ２週間の期間は、プラシーボ段階である）。２５０ｍｇ ＢＩＤ（ＢＩＤとは、１日２回を表す）の薬物処置を受ける被験体について、２個のレベチラセタムの２５０ｍｇ錠剤を使用して、１日２回２５０ｍｇ（すなわち、５００ｍｇ／日）の用量を達成する。これは、約７．１ｍｇ／ｋｇ／日である（平均成人体重を７０ｋｇとする）。６２．５ｍｇ ＢＩＤの薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き２５０ｍｇ錠剤の４分の１を使用して、１日２回６２．５（すなわち、１２５ｍｇ／日の用量を達成する。これは、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【1445】

全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、１：１の割り当てで実施する。薬局は、被験体を登録の際に、薬物用量および条件について無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。

【1446】

レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約７±１時間である（低下した腎機能に起因して、高齢者においては９時間〜１０時間であると予測される）。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約１時間後に起こる。定常状態は、複数の１日２回の投薬の２日後に達成され得る。

【1447】

ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、１日２回５００ｍｇであり、これは、約１４．３ｍｇ／ｋｇ／日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるまで、５０ｍｇ／ｋｇ／日まで増大させられる。従って、この実験において使用される２５０ｍｇ ＢＩＤ用量（５００ｍｇ／日）は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の半分である。６２．５ｍｇ ＢＩＤ用量（１２５ｍｇ／日）は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の８分の１である。

【1448】

ＭＲＩデータ獲得
画像化データを、Ｓｔａｒｋ実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）のＦ．Ｍ．Ｋｉｒｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｂｒａｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇにある、８チャネルＳＥＮＳＥ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ）ヘッドコイルを備えたＰｈｉｌｌｉｐｓ ３テスラスキャナ（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で収集する。高解像度のエコープラナー画像を、６４×６４の収集行列、１５００ミリ秒の反復時間、３０ミリ秒のエコー時間、７０度のフリップ角、２のＳＥＮＳＥ因子、および１．５ｍｍ×１．５ｍｍ×１．５ｍｍ（ギャップなし）の等方性解像を使用して、収集する。１９の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のＭＰＲＡＧＥ構造的走査（パラメータ：２３１の斜めのスライス、０．６５ｍｍの等方性解像）を獲得する。

【1449】

画像解析
データ分析を、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅｓ（ＡＦＮＩ，ｒｅｌｅａｓｅ ２０１０＿１０＿１９＿１０２８）ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象（先の獲得に対して任意の方向への３度より大きい回転または２ｍｍより大きい並進）が起こる獲得、１．５秒間について±１回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間（ＴａｌａｉｒａｃｈおよびＴｏｕｒｎｏｕｘ，１９８８）に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。

【1450】

ＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ（目的の領域の大変形微分相同写像測定マッピング）法（被験体間のアライメントのための技術）は、多被験体領域ｆＭＲＩ研究の力を、アライメント力をＲＯＩ（目的の領域）に特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、ＡＦＮＩを使用してＴａｌａｉｒａｃｈアトラスに標準化させる。内側側頭葉および海馬の部分領域（両側の内側嗅皮質、鼻周囲の皮質、海馬傍皮質、ＣＡ３／鋸歯状領域、ＣＡ１領域、および鉤状回）を、ＭＰＲＡＧＥ走査で三次元にセグメント化する。ＣＡ３領域および歯状回（ＤＧ）についてのラベルを合わせる。次いで、解剖学的に規定されたＲＯＩを使用して、各被験体についてのベクトル場変換を、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌｓ（ＡＮＴ）ソフトウェアパッケージおよび誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づいて、計算する。次いで、各個々の被験体のＲＯＩについて得られるベクトル変換を、当てはめ係数マップに適用する。

【1451】

群データを、両側分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、試行の型および群を固定因子として用い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。ｐ＜０．０７の自由（ｌｉｂｅｒａｌ）ピーク閾値を、４０ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して、全体的なＦ統計量に対する機能的ＲＯＩを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にしたからである。次いで、この閾値を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するように働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制限する。各機能的ＲＯＩ内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。

【1452】

訪問１および訪問２におけるｆＭＲＩ走査中の認知試験
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的ＭＲＩによって、被験体が明示的三肢強制選択法（この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の（「おとり」）刺激を見る）に参加している間に測定する。Ｍａｔｌａｂ ７．０（Ｔｈｅ ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）のＰｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃｓ Ｔｏｏｌｂｏｘ拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される（図１０Ａを参照のこと）。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対（「おとり」；図１０Ｂを参照のこと）を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離（すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離）の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目することを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する（ＳｔａｒｋおよびＳｑｕｉｒｅ，２００１ ＰＮＡＳ；Ｌａｗら，２００５）。

【1453】

認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベル（ｆＭＲＩにより測定される）の調査は、ａＭＣＩ被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比較して、過剰活動のＤＧ／ＣＡ３領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。

【1454】

本発明者らは、首尾よい記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３の活性レベルを、コントロール被験体およびａＭＣＩ被験体において評価する。平均活性（ｍｅａｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、被験体により「類似である」と正しく識別されたおとり刺激の提示中に、ｆＭＲＩにより測定される平均活性（ａｖｅｒａｇｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）から計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図２２Ａおよび２２Ｂは、６２．５ｍｇ ＢＩＤコホート（Ｎ＝２０）と２５０ｍｇ ＢＩＤコホート（Ｎ＝１７）との両方のａＭＣＩ患者が、これらの判断を行う際に、ＤＧ／ＣＡ３過剰活動を示すことを示す（それぞれｐ＝０．００４１およびｐ＝０．０４６６）。レベチラセタムでの処置は、２５０ｍｇ ＢＩＤコホートにおいても６２．５ｍｇ ＢＩＤコホートにおいても、ａＭＣＩ被験体におけるＤＧ／ＣＡ３過剰活動を有意に低下させない。

【1455】

レベチラセタム処置による記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３活性のレベルは、認知タスクにおけるａＭＣＩ被験体の性能において見られる変化に反映される。プラシーボ処置を用いると、ａＭＣＩ患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、６２．５ｍｇ ＢＩＤコホートと２５０ｍｇ ＢＩＤコホートとの両方において、おとり物品を「類似である」と正しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを「古い」と誤って識別する頻度が高くなる。図１９Ａおよび２３Ｂを参照のこと。しかし、ａＭＣＩ被験体の性能は、６２．５ｍｇ ＢＩＤのレベチラセタム処置により有意に改善する。図２０Ａを参照のこと。薬物処置により、より正しい「類似である」との識別と、さほど正しくない「古い」との識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有意な改善をもたらす（ｐ＝０．０４１）。ａＭＣＩ被験体の性能は、２５０ｍｇ ＢＩＤのレベチラセタム処置では有意に改善されない（ｐ＝０．２３９６）。図２０Ｂを参照のこと。

【1456】

実施例４：高齢機能障害ラットにおけるブリバラセタムおよびセレトラセタムの効果
被験体
８〜９月齢の高齢の雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）から入手し、そしてＪｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物飼育場に、２４〜２６月齢になるまで収容した。同じ供給源から得た幼若ラットを、同じ動物飼育場に収容し、そして６月齢で試験した。全てのラットを２５℃で個々に収容し、そして１２時間の明／暗サイクルに維持した。他に記載されない限り、食物および水を自由に与えた。これらのラットを、この実験の間中、健康状態および病原体のない状態について試験し、そして屠殺の時点で検死した。この調査における全ての手順は、国立衛生研究所の指令に従って、所内動物実験委員会により認可されている。

【1457】

認知状態のバックグラウンドの特徴付け
実験処置を用いる研究の前に、全てのラットを空間認識の標準化評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、充分に確立されたモリス水迷路プロトコルを使用した。このＭＷＭプロトコルは、実施例１に記載されるものと実質的に同じであった。Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３）もまた参照のこと。手短には、ラットを８日間（１日あたり３回の試行）、カモフラージュした回避プラットフォーム（これは、水迷路での訓練中常に同じ位置にあった）の位置を見つけるように訓練した。６回毎の施行は、プローブ試行（回避プラットフォームなしで自由に泳ぐ）からなり、これは、回避プラットフォームの部分的に位置を見つける検索の発達を評価する役に立った。これらのプローブ試行中に、学習指数を、回避プラットフォームへのラットの接近から生成し、そして高齢ラットにおける欠陥を規定するために使用した。この学習指数は、プローブ試行中に得られた重み付けした接近スコアの合計であり、低いスコアは、回避プラットフォームの近くの検索を反映し、そして高いスコアは、プラットフォームから離れた位置の検索を反映する（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，１９９３）。手掛かり訓練（目に見える回避プラットフォーム）を、訓練の最終日に行い、空間学習とは無関係な感覚運動および動機付け因子を試験した。損なわれた空間記憶能力を有する（すなわち、幼若の「規範的」範囲外の学習指数スコアを有する高齢ラット）が、首尾よい手掛かり訓練性能を有する高齢ラットを、高齢機能障害ラット（すなわち、ＡＩラット）と特徴付けた。これらのＡＩラットを、以下に記載されるような試験のために使用した。

【1458】

処置
放射状アーム迷路実験は、試験セッションの３０分〜４０分前の、セレトラセタム（０ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ）、ブリバラセタム（０ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水ビヒクルの、腹腔内注射（１ｍｌ／ｋｇの体積で）により与えられる急性投与を使用した。慢性処置実験において、記憶欠陥の高齢ラットに、浸透圧ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ，Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を肩甲骨内領域に皮下移植し、ブリバラセタム（２ｍｇ／ｋｇ／日）または生理食塩水ビヒクルを、水迷路での評価の２週間前に開始した。

【1459】

放射状アーム迷路における挙動評価
放射状アーム迷路（ＲＡＭ）タスクを使用して、セレトラセタムおよびブリバラセタムでの急性薬物処置の効果を評価した。このプロトコルは、異なる用量の薬物にわたる、被験体内評価を可能にした。放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する８つのアームからなり、各アームの遠位末端に、飼料穴が配置された。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓブロックが、いずれかのアームに入ることを防止するように配置され得た。迷路外の手掛かりが、この迷路を囲む室内に提供され、そして頭上の照明によって、照射が提供された。

【1460】

Ｃｈａｐｐｅｌｌら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：４８１−４８７，（１９９８）に詳細に記載されるような予備訓練は、馴化、標準的なｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ訓練、および情報段階と記憶試験段階との間に遅延を伴うｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ訓練からなった。薬物処置を、予備訓練の完了の２日後に開始した。各試験の開始時に、３つのアームをブロックした（情報段階）。ブロックされたアームの同一性および構成は、試行ごとに変わった。飼料を剥奪されたラットは、飼料の報酬（Ｋｅｌｌｏｇｇ’ｓ Ｆｒｏｏｔ
Ｌｏｏｐｓ ｃｅｒｅａｌ）を、ブロックされていない５つのアームから回収させられた。次いで、ラットをこの迷路から２時間離し（保持間隔）、この時間の間に、ブロックされたアームの障壁を外して、８つ全てのアームにアクセスできるようにした。次いで、ラットを中心プラットフォーム上に戻し、そして残りの飼料報酬を回収させられた（記憶試験段階）。エラーは、飼料がすでに得られたアームに戻る（四肢を全てそのアームに置く）ことからなった。記憶欠陥の高齢ラット（セレトラセタムについてｎ＝８、ブリバラセタムについてｎ＝９）を、最初に、昇順／降順の一連の薬物用量で試験した。従って、各用量を２回ずつ試験し、各決定間に１日のウォッシュアウト日を用いた。２時間の遅延後の保持期間中になされたエラーの数を使用して、記憶能力を評価した。図１５および図１６を参照のこと。一連の異なる用量のブリバラセタムを試験した：０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇ。一連の異なる用量のセレトラセタムを試験した：０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇ。図１５に示されるように、ブリバラセタムは、試験した範囲内で、用量の関数として、有意な効果を有する（被験体内定数Ｆ（１，８）＝６．０４６についての反復測定ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０３９）。図１６に示されるように、セレトラセタムもまた、試験した範囲内で、用量の関数として、有意な効果を有する（被験体内定数Ｆ（１，７）＝１２．５７７についての反復測定ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．００９）。

【1461】

水迷路における挙動評価
ラットを、新規水迷路環境で訓練および試験して、薬物処置の効果を評価した。ここで使用した水迷路を、異なる建物に収容し、そして認知状態の最初の評価のために使用した迷路と比較して新規なセットのパターンで、カーテンにより囲んだ。訓練プロトコルは、沈めた回避プラットフォームの位置を探すための、１日６回２日間の試行からなった。各試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放った。出発点は試行毎に変更した。ラットが任意の試行において６０秒以内に回避プラットフォームを見つけなかった場合、実験者はラットをプラットフォームに先導して置き、そこで２０秒間保持した。次いで、ラットをこのプラットフォームから離し、そしてさらに４０秒間保持ケージに入れ、その後、次の試行を行った。最後の訓練思考の約２４時間後、回避プラットフォームの非存在下でのプローブ試験を行って、空間記憶を評価した。水迷路タスクにおける挙動評価の結果を図１７Ａおよび図１７Ｂに示した。ブリバラセタムで２ｍｇ／ｋｇ／日で処置されたラットは、他のコントロール四分円と比較して、標的四分円に対する有意な空間的偏りを示した（ｔ（２）＝１０．０００，ｐ＝０．０１０）が、ビヒクルで処置されたラットは示さなかった（ｔ（２）＝１．９６４，ｐ＝０．１８８）。さらに、ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）は、ビヒクルで処置したラットよりも有意により長い時間を、標的四分円内で過ごした。ｔ（４）＝３．８８１，ｐ＝０．０１８。ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）は、ビヒクルで処置したラットよりも有意に長い時間を、標的環（回避プラットフォームの位置を囲む領域）内で過ごした。ｔ（４）＝３．１０９，ｐ＝０．０３６。

【1462】

実施例５：高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタムでの慢性処置
被験体
８〜９月齢の高齢の雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）から入手し、そしてＪｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物飼育場に、２４〜２６月齢になるまで収容した。同じ供給源から得た幼若ラットを、同じ動物飼育場に収容し、そして６月齢で試験した。全てのラットを２５℃で個々に収容し、そして１２時間の明／暗サイクルに維持した。他に記載されない限り、食物および水を自由に与えた。これらのラットを、この実験の間中、健康状態および病原体のない状態について試験し、そして屠殺の時点で検死した。この調査における全ての手順は、国立衛生研究所の指令に従って、所内動物実験委員会により認可されている。

【1463】

バックグラウンド挙動の特徴付け
実験処置を用いる研究の前に、全てのラットを空間認識の標準化評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，１９９３に記載されるような、充分に確立されたモリス水迷路プロトコルを使用した。手短には、ラットを８日間（１日あたり３回の試行）、カモフラージュした回避プラットフォーム（これは、水迷路での訓練中常に同じ位置にある）の位置を見つけるように訓練した。６回毎の施行は、プローブ試行（回避プラットフォームなしで自由に泳ぐ）からなり、これは、回避プラットフォームの部分的に位置を見つける検索の発達を評価する役に立った。これらのプローブ試行中に、学習指数を、回避プラットフォームへのラットの接近から生成し、そして高齢ラットにおける欠陥を規定するために使用した。この学習指数は、プローブ試行中に得られた重み付けした接近スコアの合計であり、低いスコアは、回避プラットフォームの近くの検索を反映し、そして高いスコアは、プラットフォームから離れた位置の検索を反映した（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，１９９３）。手掛かり訓練（目に見える回避プラットフォーム）を、訓練の最終日に行い、空間学習とは無関係な感覚運動および動機付け因子を試験した。損なわれた空間記憶能力を有する（すなわち、幼若の「規範的」範囲外の学習指数スコアを有する高齢ラット）が、首尾よい手掛かり訓練性能を有する高齢ラットを、以下に記載されるような試験のために使用した。

【1464】

外科手術および処置
イソフルラン麻酔下で、記憶欠陥の高齢ラットに、浸透圧ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ，Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を肩甲骨内領域に皮下移植し、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）または生理食塩水ビヒクルを、潅流前の４週間用いた。幼若ラット（コントロールとして働く）に、生理食塩水ビヒクルを、ミニポンプで、または移植物なしでのいずれかで与えた。

【1465】

潅流および組織調製
４週間の処置期間の終了時に、ラットをイソフルランで麻酔し、そして０．１Ｍのリン酸緩衝化生理食塩水、その後、リン酸緩液中４％のパラホルムアルデヒドで、心臓を通して（ｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｃａｌｌｙ）潅流した。脳を取り出し、そしてパラホルムアルデヒドで一晩後固定した。次いで、これらの脳を、１６％のスクロースを含むリン酸緩衝液中４％のパラホルムアルデヒドに入れた。次いで、これらの脳を、凍結ミクロトームを用いて、前頭面で４０μｍで切片にし、そしてインサイチュハイブリダイゼーションのために４％のパラホルムアルデヒド中４℃で、または免疫組織化学のために−２０℃でのいずれかで、貯蔵した。

【1466】

プローブ合成
プローブテンプレートを、Ｈａｂｅｒｍａｎら．（２００８）に記載されるように合成した。リーリンについての初期プライマー配列は、以下のとおりであった：左ａｇｔａｃｔｃａｇａｃｇｔｇｃａｇｔｇｇ、右ｃｔｃａｔｇａａｇｃａａａｇｔｃｃａａ；ＰＣＲ産物を、制限エンドヌクレアーゼ消化により確認した。初期ＰＣＲ産物を、Ｔ７またはＳＰ６ ＲＮＡポリメラーゼ結合部位の付加により改変した同じＰＣＲプライマーを用いて、さらに増幅した。Ｔ７およびＳＰ６伸長を含むＰＣＲ産物を、ＳＶゲルおよびＰＣＲクリーンアップキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）により精製した。次いで、３５Ｓ−ＵＴＰ標識したリボプローブを、Ｍａｘｉｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して生成した。次いで、このプローブをフェノール／クロロホルムで抽出し、そしてエタノール中−８０°Ｃで沈殿させた。最終プローブをＲＮａｓｅを含まない水に再懸濁させ、そしてその比活性をシンチレーションカウンターにより決定した。

【1467】

インサイチュハイブリダイゼーション
インサイチュハイブリダイゼーションを、Ｈａｂｅｒｍａｎら，（２００８）に記載されるように行った。自由に浮動する組織切片を、０．１Ｍのリン酸緩衝液中０．７５％のグリシンで２回洗浄し、その後、リン酸緩衝液中で１回洗浄した。その後、切片を、１．０μｇ／ｍｌのプロテイナーゼＫを含むプロテイナーゼＫ緩衝液中３７℃で３０分間反応させた。次いで、切片を、無水酢酸溶液（１１．３％のトリエタノールアミン、０．２５％の無水酢酸、０．０４Ｍの酢酸）で室温で１０分間処理した。その後、２×塩化ナトリウム／クエン酸緩衝液（ＳＳＣ緩衝液；２０倍濃度、３ＭのＮａＣｌ、０．３Ｍのクエン酸ナトリウム）中で１５分間の洗浄を２回行った。次に、切片を、２０％のホルムアミド、０．４×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、４％の硫酸デキストラン、および１．６×ＳＳＣ（０．２５ｍｇ／ｍｌのｔＲＮＡ、０．３３ｍｇ／ｍｌの剪断サケ精子ＤＮＡ、１００ｍＭのＤＴＴ、および１×１０７ｃｐｍ／ｍｌの３５Ｓ−ＵＴＰ標識プローブを補充した）を含むハイブリダイゼーションバッファに移し、６０℃で一晩反応させた。翌日、切片を、４×ＳＳＣ／０．０１Ｍ ＤＴＴおよび２×ＳＳＣ／５０％ホルムアミド中６０℃で洗浄した。次いで、これらをＲＮａｓｅ（２０μｇ／ｍｌ）と一緒に３７℃で３０分間インキュベートした。切片を、次第に低下する濃度のＳＳＣで洗浄し、その後、スライドに載せる。スライドを一晩乾燥させ、ホスホイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ）スクリーンに曝露し、そしてＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用することにより定量した。内側皮質切片のデジタル画像を、全ての動物について同じレベルから獲得し、そして目的の部分領域の輪郭を描いて定量した。切片を平均して、各動物について１つのスコアを得た。

【1468】

免疫組織化学
組織を、抗ＳＯＭ抗血清（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ番号ＳＣ７８１９−Ｐ）で、確立された免疫ペルオキシダーゼプロトコルを使用して標識し、そして組織切片を同時に処理して、反復間変動を最小にした（Ｈａｂｅｒｍａｎら，２００９）。抗ＳＯＭ抗血清は、ソマトスタチンを検出し得る。手短には、切片を０．１Ｍのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄して凍結保護物質を除去し、そして内因性ペルオキシダーゼを、ＰＢＳ中０．３％のＨ２０２中でクエンチした。さらなるＰＢＳ洗浄後、切片を０．３％のＴｒｉｔｏｎを含むＰＢＳ中５％の正常ウマ血清でブロックした。次いで、切片を、０．１５％のＴｒｉｔｏｎおよび３％の正常血清を含むＰＢＳ中１：１６００の希釈の一次抗体と一緒に、４℃で７２時間、撹拌しながらインキュベートした。一次抗体インキュベーション後、切片をＰＢＳ中で洗浄し、そして０．１５％のＴｒｉｔｏｎおよび５％の正常ウマ血清を含むＰＢＳ中に希釈したウマ抗ヤギＩｇＧビオチン化二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）と４５分間反応させた。この二次抗体をアビジン−ビオチン複合体（ＡＢＣ Ｅｌｉｔｅ；Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で検出し、そしてこのアビジン−ビオチン複合体を、ニッケル増強ジアミノベンザジン（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で可視化した。組織切片をコーティングしたスライドに載せて乾燥させ、次第に上昇する濃度のエタノールで脱水し、キシレンで清澄化し、そしてＤＰＸ設置培地を用いてカバーガラスを付けた。

【1469】

介在ニューロンの定量を、可動ステージを備えるＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｌａｎ ２顕微鏡を使用して行った。全ての分析を、動物の年齢および認知状態に関して盲検で行った。鋸歯状門領域を、Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｔｌａｓ（１９９８）を使用して規定した。背側門ニューロンの計数を、１匹の動物あたり４つの適合組織切片から両側で、４０倍の対物レンズ（Ｂｒｅｇｍａ −３．８０ｍｍから−４．１６ｍｍ）を用いて導出した。ニューロン計数を、各ラットについて、１つの海馬切片あたり門介在ニューロンの総数として分析した。

【1470】

結果
ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、そしてＧタンパク共役ソマトスタチンレセプターとの相互作用および多数の二次ホルモンの放出の阻害を介して神経伝達および細胞増殖に影響を与える、ペプチドホルモンである。脳内のソマトスタチンレベルは、加齢およびアルツハイマー病の進行に関連して、１０％〜２０％程度まで低く低下することが示されている。高齢機能障害ラットにおける、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムでの４週間の処置は、ＤＧ門におけるソマトスタチンのレベルを回復させる。図２１を参照のこと。薬物ではなく生理食塩水ビヒクルを投与された高齢機能障害ラットは、幼若ラットとレベチラセタムで処置された高齢ラットとの両方に対して、有意により低い数のＳＯＭ−免疫反応性門ニューロンを有した（Ｎ＝１８；Ｆ２，２０＝１５．７３９，ｐ＜０．００１；ＡＩ−ＬＥＶ対Ｙ，ｐ＝０．６７９；ＡＩ−ＬＥＶ対ＡＩ−ＶＥＨ，ｐ＜０．０１；ＡＩ−ＶＥＨ対Ｙ，ｐ＜０．００１）。

【1471】

リーリンは、分泌される大きな細胞外マトリックス糖タンパク質であり、細胞間相互作用を制御することによって、発達中の脳内で、ニューロンの移動および位置決定の調節プロセスを補助する。ＥＣ２ニューロンにおける低下したリーリン発現は、記憶を喪失した高齢ラット、ｈＡＰＰＪ２０ ＡＤマウス、およびヒトＡＤ脳において観察されている（Ｃｈｉｎら．２００７；Ｓｔｒａｎａｈａｎら．２０１０）。高齢機能障害ラットにおける、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムでの４週間の処置は、内側嗅皮質（ＥＣ２）内のリーリンのレベルを回復させる。図２２を参照のこと。片側ＡＮＯＶＡは、群間で有意な差異を示す。Ｆ（２，２０）＝５．０３５，ｐ＝０．０１７。さらなる分析は、ビヒクルコントロールで処置されたＡＩラット（ＡＩ−ＶＥＨ）の側方内側嗅皮質におけるリーリンｍＲＮＡ発現が、幼若ラットよりも有意に低いことを示す。ｔ（１３）＝２．７９０，ｐ＝０．０１５。ＡＩラットにおける、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２８日間のレベチラセタムでの処置（ＡＩ−ＬＥＶ）は、リーリンの発現を有意に増大させた。ｔ（１３）＝２．３８６，ｐ＝０．０３３（ＡＩ−ＶＥＨと比較して）。

【1472】

実施例６：レベチラセタムの血漿中レベルの評価
ヒト：実施例３および４に記載されるヒト研究において、被験体のレベチラセタム血漿中レベルを各訪問時に評価した。被験体の血液を、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｙ Ｓｅｒｖｉｃｅにより採取し、そしてレベチラセタム血漿中レベルの分析を、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｃｏｒｅ研究室またはＭｅｄＴｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮのいずれかによって、６２．５ｍｇ ＢＩＤコホート、１２５ｍｇ ＢＩＤコホートおよび２５０ｍｇ ＢＩＤコホートについて行った。レベチラセタム処置が完了したら、６２．５ｍｇ ＢＩＤコホートの被験体は、２．８８ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．２８８）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示し、一方で、１２５ｍｇ ＢＩＤにおけるレベルは、４．４ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．５３）を有し、そして２５０ｍｇ ＢＩＤコホートにおける被験体は、７．９ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．９２）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示した。図２３Ａ〜図２３ｃを参照のこと。

【1473】

ラット：血液を、高齢機能障害ラットから、２８日間のレベチラセタム処置期間後の潅流中に、心臓穿刺により採取し、そしてＭｅｄＴｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮによるレベチラセタム血漿中レベルの分析のために送った。１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタムで処置された高齢機能障害ラットは、３．８ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．２５５）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示し、一方で、６０ｍｇ／ｋｇ／日で処置されたラットは、２２．４ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±３．３７１）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示した。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4A】

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【図4B】

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【図4C】

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【図5A】

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【図5B】

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【図5C】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14A】

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【図14B】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20】

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【図21】

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【図22】

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【図23】

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