特許 6810842 カンナビジオール及びΔ−９−テトラヒドロカンナビノールの生成のためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6810842

(24)【登録日】2020年12月16日

(45)【発行日】2021年1月13日

(54)【発明の名称】カンナビジオール及びΔ−９−テトラヒドロカンナビノールの生成のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 311/80 20060101AFI20201228BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20201228BHJP

   C07C 39/23 20060101ALI20201228BHJP

   C07C 37/00 20060101ALI20201228BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20201228BHJP

【ＦＩ】

   C07D311/80

   A61P25/08

   A61P3/10

   A61K31/352

   A61K31/05

   C07C39/23

   C07C37/00

   !C07B61/00 300

【請求項の数】20

【全頁数】76

(21)【出願番号】特願2018-520383(P2018-520383)

(86)(22)【出願日】2016年7月1日

(65)【公表番号】特表2018-522944(P2018-522944A)

(43)【公表日】2018年8月16日

(86)【国際出願番号】US2016040635

(87)【国際公開番号】WO2017011210

(87)【国際公開日】20170119

【審査請求日】2018年2月6日

(31)【優先権主張番号】62/191,097

(32)【優先日】2015年7月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】15/199,528

(32)【優先日】2016年6月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520415030

【氏名又は名称】ピュリシス エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ダイヤラー， ルーカス

(72)【発明者】

【氏名】ペトロヴィッチ， デニス

(72)【発明者】

【氏名】ヴァイグル， ウルリッヒ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１００７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１０１０００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０１／００３６９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Journal of the chemical society, Perkin Transactions I，１９８７年，(7)，1423-1427

【文献】 Heterocycles，１９９４年，39(2)，867-877

【文献】 Chemical & Pharmaceutical Bulletin，１９９９年，47(11)，1641-1645

【文献】 Chemical & Pharmaceutical Bulletin，１９９８年，46(9)，1462-1467

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化80】

（式中、
ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アセチルで、ベンゾイルで、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭで、もしくはＴＨＰで保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化81】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化82】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、

【化83】

次いで、式（Ｖ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＩＶ）の化合物を環化し、次いで、

【化84】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させること、

【化85】

、または
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させ、次いで、

【化86】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（ＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＶＩ）の化合物を環化すること、

【化87】

のいずれかを含む、プロセス。

【請求項2】

式（Ｖ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＩＶ）の化合物を環化すること、及び次いで

【化88】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させること、

【化89】

を含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

式（ＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、及び次いで、

【化90】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（ＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＶＩ）の化合物を環化すること、

【化91】

を含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

式（ＸＩ）の化合物

【化92】

またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、

【化93】

式（ＸＶ）の化合物を形成するように前記式（ＸＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＸＩＶ）の化合物を環化すること、及び次いで

【化94】

前記式（ＸＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＶ）の化合物を還元剤と反応させること、

【化95】

を含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項5】

式（ＸＩ）の化合物

【化96】

またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、

【化97】

式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、及び次いで

【化98】

前記式（ＸＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＸＶＩ）の化合物を環化すること、

【化99】

を含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項6】

前記式（Ｉ）の化合物は、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、及びΔ−８−テトラヒドロカンナビノールからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項7】

前記プロトン酸または第１のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、塩化鉄（ＩＩ）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

前記第２のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、ＢＦ_３、ジエチルエーテラート、ＢＦ_３＊ＡｃＯＨ、トリ−イソブチルアルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項9】

前記還元剤は、硫黄含有化合物である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項10】

前記還元は、極性溶媒中で行われる、請求項１に記載のプロセス。

【請求項11】

前記還元は、有機塩基または無機弱塩基の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。

【請求項12】

式（ＶＩ）の化合物

【化100】

（式中、
ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アセチルで、ベンゾイルで、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭで、もしくはＴＨＰで保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化101】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化102】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、

【化103】

前記式（ＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、を含む、プロセス。

【化104】

【請求項13】

式（ＸＶＩ）の化合物

【化105】

またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、及び

【化106】

前記式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、を含む、請求項１２に記載のプロセス。

【化107】

【請求項14】

式（ＸＸ）の化合物

【化108】

またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、及び

【化109】

前記式（ＸＸ）の化合物を形成するように前記式（ＸＸＩＩ）の化合物を還元剤と反応させること、を含む、請求項１２に記載のプロセス。

【化110】

【請求項15】

前記式（ＶＩ）の化合物は、カンナビジオール、カンナビジバリン、または

【化111】

からなる群から選択される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項16】

前記プロトン酸または第１のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、塩化鉄（ＩＩ）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項17】

前記第２のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、ＢＦ_３、ジエチルエーテラート、ＢＦ_３＊ＡｃＯＨ、トリ−イソブチルアルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項18】

前記還元剤は、硫黄含有化合物である、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項19】

前記還元は、極性溶媒中で行われる、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項20】

前記還元は、有機塩基または無機弱塩基の存在下で行われる、請求項１２に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１９１，０９７号の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、カンナビジオール化合物またはその誘導体の調製に関する。カンナビジオール化合物またはその誘導体は、ジハロ−カンナビジオール化合物またはその誘導体を生成するような、適切に選択及び置換されたジ−ハロ−オリベトールまたはその誘導体と、適切に選択及び置換された環状アルケンとの酸触媒反応によって調製することができる。ジハロ−カンナビジオール化合物またはその誘導体は、高収率、高立体特異性、またはその両方で生成することができる。それは、次いで、還元条件下でカンナビジオール化合物またはその誘導体に変換することができる。

【背景技術】

【0003】

これまでに１００を超えるフィトカンナビノイドが同定されている。Ｐｅｒｔｗｅｅ，ｅｔ ａｌ．“Ｈａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１４，ＩＳＢＮ ９７８−０−１９−９６６２６８−５を参照されたい。フィトカンナビノイドは、天然起源のカンナビノイドであり、カンナビス植物中に見出すことができる。これらの化合物は、一部、天然源からの入手可能性に基づいて研究されてきた。「カンナビノイド」という用語は、一般に、典型的なＣ２１のテルペノフィリック（ｔｅｒｐｅｎｏｐｈｉｌｉｃ）骨格を示すＣ．ｓａｔｉｖａ Ｌから単離された化学物質だけではなく、それらの誘導体及び変換生成物も指す。

【0004】

カンナビノイドの歴史的及び事例的な医薬用途に加えて、ＦＤＡは、Ｍａｒｉｎｏｌ（商標）等のカンナビノイドに基づく製品を承認しており、また、多数の他の規制機関がＳａｔｉｖｅｘ（商標）を承認している。他の多くのカンナビノイドが、種々の効能について主流の医薬品産業によって研究されている。臨床用途のために承認されているかまたは臨床試験中のいずれかであるカンナビノイドの例として、ドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群用のＥｐｉｄｉｏｌｅｘ（商標）（例えば、カンナビジオール）、てんかん用のカンナビジバリン、ならびに糖尿病用のテトラヒドロカンナビジバリンが挙げられる。

【0005】

カンナビノイド及び関連化合物を生成するための多くの異なる経路が報告されている。ある経路は、ルイス酸触媒によるオリベトールとメンタジエノールとのフリーデル・クラフツアルキル化の変形例を含む。例えば、米国特許第５，２２７，５３７号は、カラムクロマトグラフィーによる精製後に４４％の収率のカンナビジオールをもたらした、ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下における等モル量のオリベトールとメンタジエノールとの反応について記載している。米国特許第７，６７４，９２２号は、カンナビジオールとともに相当量の不要なカンナビジオール異性体の形成をもたらす、ｐ−トルエンスルホン酸の代わりにルイス酸触媒を使用する同様の反応について記載している。‘９２２号の特許に記載される反応経路は、４７％の収率の所望のカンナビジオール、１７．９％の収率の異常なカンナビジオール、及び２３％の収率の未反応オリベトールをもたらした。

【0006】

さらに、米国特許第３，５６２，３１２号は、触媒としてジメチルホルムアミド、ジネオペンチルアセタールの存在下で、６−カルベトキシオリベトールを塩化メチレン中のやや過剰なメンタジエノールと反応させることによるカンナビジオールの形成に関する改善された選択性について記載している。この経路は、クロマトグラフィーによる精製後に４２％の収率のカンナビジオール−カルボン酸エチルエステルをもたらした。

【0007】

カンナビジオールの調製のための別の経路は、オリベトール類似体に対する保護基／配向基としてのカルボン酸エステルの使用を含む。例えば、Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）１１４，（Ｍ），ｐｐ１３０１−１３４５（１９７７）を参照されたい。第１のステップにおいて、アルキルレゾルシルエステル（例えば、６−アルキル−２，４−ジ−ヒドロキシ安息香酸エステル）を、不飽和炭化水素、アルコール、ケトン、またはその誘導体、例えば、エノールエステル、エノールエーテル、及びケタールと高収率で縮合し、対応する３−置換６−アルキル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸エステルを得る。これらの調製経路は、酸触媒によるテルペニル化（ｔｅｒｐｅｎｙｌａｔｉｏｎ）と称されてきた。第２のステップにおいて、第１のステップで得られたエステル機能を有する中間体は、脱炭酸加水分解に供され、エステル不含カンナビノイドを形成する。

【0008】

例えば、選択性における改善は、オリベトール関連化合物の４位をカルボン酸エステルで保護することによって達成されてきた。‘９２２号の特許は、８２％の収率及び９３．３％（ＡＵＣ）の純度のエチルカンナビジオラートの調製について記載している。しかしながら、ＮａＯＨの加水分解後に、この経路は、５７．５％の収率及び９９．８％の純度（ＡＵＣ）をもたらした。また、‘９２２号の特許は、遊離ヒドロキシルのエステル化、それに続くカンナビジオールエステル、例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールエステルの精製によって、形成されたカンナビジオール、例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールを精製することの必要性についても記載している。精製は、エステルの結晶化、それに続くΔ−９−テトラヒドロカンナビノールへの加水分解によって行われた。そのようなステップは、薬学的用途に必要な純度を達成するために必要であった。
従来技術は、カンナビジオール化合物またはその誘導体、例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールを、高収率、高立体特異性、またはその両方で製造することの難しさを示している。これらの障害の原因として、クロマトグラフィーを行わずに材料を分離及び精製することを困難または不可能にする、材料の非晶質性質を挙げることができる。また、カンナビジオール分子の芳香族部分は酸化に敏感である。また、ある特定の例において、Δ−８−不飽和と比較してΔ−９−不飽和の熱力学的安定性が、Δ−８誘導体の形成に有利である。
本開示は、カンナビジオール化合物またはその誘導体を高収率、高立体特異性、またはその両方で生成するための単純な合成経路を使用したカンナビジオール化合物またはその誘導体の調製に関する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】米国特許第５，２２７，５３７号

【特許文献2】米国特許第７，６７４，９２２号

【特許文献3】米国特許第３，５６２，３１２号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｐｅｒｔｗｅｅ，ｅｔ ａｌ．“Ｈａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１４，ＩＳＢＮ ９７８−０−１９−９６６２６８−５

【非特許文献2】Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）１１４，（Ｍ），ｐｐ１３０１−１３４５（１９７７）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本開示は、カンナビジオール化合物またはその誘導体の調製に関する。カンナビジオール化合物またはその誘導体は、ジハロ−カンナビジオール化合物またはその誘導体を生成するような、適切に選択及び置換されたジ−ハロ−オリベトールまたはその誘導体と、適切に選択及び置換された環状アルケン（例えば、１−メチル−１−エテニル置換基を含有する環状アルケン）との酸触媒反応によって調製することができる。ジハロ−カンナビジオール化合物またはその誘導体は、高収率、高立体特異性、またはその両方で生成することができる。それは、次いで、還元条件下でカンナビジオール化合物またはその誘導体に変換することができる。

【0012】

本開示はまた、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体の調製にも関する。Δ−９−テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体は、ジハロ−カンナビジオール化合物またはその誘導体を生成するような、適切に選択及び置換されたジ−ハロ−オリベトールまたはその誘導体と、適切に選択及び置換された環状アルケンとの酸触媒反応によって調製することができる。ジハロ−カンナビジオール化合物またはその誘導体は、高収率、高立体特異性、またはその両方で生成することができる。それは、次いで、ジハロ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体を生成するようにルイス酸触媒と反応させることができる。ジハロ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体は、次いで、還元条件下でΔ−９−テトラヒドロカンナビノール化合物またはその誘導体に変換することができる。代替として、還元及び環化ステップは、逆の順序で行われてもよい。

【0013】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物

【化1】

（式中、ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化2】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化3】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、

【化4】

式（Ｖ）の化合物を形成するように式（ＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を環化すること、及び

【化5】

式（Ｉ）の化合物を形成するように式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させることを含む。

【化6】

【0014】

別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物

【化7】

（式中、ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化8】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化9】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、

【化10】

式（ＶＩ）の化合物を形成するように式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、及び

【化11】

式（Ｉ）の化合物を形成するように式（ＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより式（ＶＩ）の化合物を環化することを含む。

【化12】

【0015】

別の実施形態において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物

【化13】

（式中、ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化14】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化15】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、及び

【化16】

式（ＶＩ）の化合物を形成するように式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させることを含む。

【化17】

【0016】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物

【化18】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、

【化19】

式（ＸＶ）の化合物を形成するように式（ＸＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより式（ＸＩＶ）の化合物を環化すること、及び

【化20】

式（ＸＩ）の化合物を形成するように式（ＸＶ）の化合物を還元剤と反応させることを含む。

【化21】

【0017】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物

【化22】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、

【化23】

式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように式（ＸＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、及び

【化24】

式（ＸＩ）の化合物を形成するように式（ＸＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより式（ＸＶＩ）の化合物を環化することを含む。

【化25】

【0018】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＶＩ）の化合物

【化26】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、及び

【化27】

式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように式（ＸＩＶ）の化合物を還元剤と反応させることを含む。

【化28】

【0019】

上記プロセスにおいて、形成される化合物は、カンナビジオールまたは関連化合物であり得る。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、エチルカンナビジオラート、Δ−９−テトラヒドロカンナビジオール、またはΔ−８−テトラヒドロカンナビジオールであり得る。具体的には、式（ＩＶ）の化合物は、カンナビジオール、カンナビジバリン、またはｌ−（３−（（（１’Ｒ，２’Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−４−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（以下に示す）であり得る。

【化29】

【0020】

本開示のプロセスは、現行の方法に勝る数多くの利点を提供する。従来技術に記載されているように、カンナビジオールまたはカンナビジオラートエステルを調製するための、オリベトールまたはオリベトラートエステルとメンタジエノールとのルイス酸触媒による縮合には、低収率及び面倒な精製手順を必要とする異性体の混合物をもたらす選択性不良の問題がある。例えば、三フッ化ホウ素エーテラートの使用は、カンナビジオールの制御されない変換、及びΔ−９−テトラヒドロカンナビノールのΔ−８−テトラヒドロカンナビノールへの環化をもたらす。本開示において、オリベトールまたはその誘導体の４位及び６位の一方または両方を、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から選択されるハロゲンでブロックすることができる。具体的には、両方の位置をＢｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から選択されるハロゲンでブロックすることができる。一実施形態において、両方の位置をＢｒでブロックすることができる。別の実施形態において、両方の位置をＦでブロックすることができる。さらに別の実施形態において、両方の位置をＣｌでブロックすることができる。位置は、変換を制御するため、及び不要なカンナビジオール異性体、例えば、異常なカンナビジオールの形成を防止するためにブロックすることができる。さらに、プロセスは、ハロゲン置換オリベトールまたはその誘導体に対して過剰当量のアルケンを使用すること等によって、対応するハロゲン置換カンナビジオールまたはその誘導体を高収率、高選択性、またはその両方で形成するように設計することができる。いくつかの実施形態において、経済的目的のために少ない量が使用されてもよい。ハロゲン置換カンナビジオールはまた、安定な状態に留まり、１つ以上の環化された生成物への制御されない変換を受けなくてもよい。ハロゲン置換カンナビジオールまたはその誘導体はまた、所望の生成物を高収率、高純度、またはその両方で得るように、緩やかな条件下で、適切に選択された還元剤と反応させることにより、カンナビジオールまたはその誘導体に容易に変換することができる。

【0021】

本開示のプロセスは、オルガノ‐アルミニウムルイス酸触媒を使用する必要なく、高収率、高純度、またはその両方を達成することができる。本開示のプロセスは、三フッ化ホウ素エーテラート及び三塩化アルミニウムを含む幅広い触媒を使用することができる。本開示のプロセスは、極性エステル基の形成、得られたエステルの結晶化、及び／または精製されたカンナビジオールもしくは関連誘導体への加水分解による精製、あるいは関連する精製を必要せずに、高収率、高純度のカンナビノイドもしくは誘導体、またはその両方を達成することができる。本開示のプロセスは、薬学的使用の前に、単離したカンナビジオールまたは関連誘導体、例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールのさらなる誘導体化を必要としない。

【図面の簡単な説明】

【0022】

本開示によって提供される上記及び他の利点は、以下の例示的な実施形態の説明を添付の図面と併せて読むことでより完全に理解されるであろう。

【0023】

【図1】本開示の例示的な合成経路を示す。

【図2】Δ−９−テトラヒドロカンナビジオールの例示的な合成を示す。

【図3】Δ−９−テトラヒドロカンナビジオールの別の例示的な合成を示す。

【図4】３，５−ジメトキシ安息香酸から出発するＣ_３−オリベトール類似体の例示的な合成を示す。

【図5】ブロミド保護基を使用した、Ｃ３−カンナビジオール及びＣ３−テトラヒドロカンナビノール類似体の例示的な合成経路を示す。

【図6】クロリド保護基を使用したカンナビジオールの例示的な合成経路を示す。

【図7】ヨージド保護基を使用したカンナビジオールの例示的な合成経路を示す。

【図8】ジブロモ−オリベトールとのカップリング反応に使用される例示的なオレフィンを示す。

【図9】シクロヘキサ−２−エノールとカップリングされるジブロモ−オリベトールの構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本開示は、カンナビジオール化合物またはその誘導体の調製のためのプロセスに関する。例えば、本開示は、カンナビジオール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール酸、それらの中間体化合物、及びそれらの誘導体化合物の調製のためのプロセスに関する。

【0025】

ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセス（複数可）を対象とする。

【0026】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物

【化30】

（式中、ａは、０〜３の整数であり（例えば、５、６、７、または８員環を形成する）、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化31】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化32】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである（または本明細書において別途定義される））と反応させること、

【化33】

式（Ｖ）の化合物を形成するように式（ＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を環化すること、及び

【化34】

式（Ｉ）の化合物を形成するように式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させることを含む。

【化35】

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｒ^０は、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択されてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＩＲ^Ｊ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｉ及びＲ^Ｊは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＬＲ^Ｍ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｌ及びＲ^Ｍは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択される。

【0028】

他の実施形態において、Ｒ^０及びＲ^１は、各々独立して、水素、及びアルキルからなる群から選択され、アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択される。

【0030】

一実施形態において、Ｒ基、例えば、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂ、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄ等と、それらが結合する窒素原子とは、４〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環構造を形成することができ、４〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環構造は、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、またはそれ以上の置換基で任意選択的に置換される。

【0031】

図１は、本開示の例示的な合成経路を示す。置換基、例えば、Ｒ基がここに定義される。図１に示すように、Ｒ_４基は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。

【0032】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独でもまたは置換基の一部としてでも、飽和Ｃ_１−Ｃ_ｎ炭素鎖を指し、該炭素鎖は、直鎖または分岐鎖であってもよく、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。適切な例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。

【0033】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でもまたは置換基の一部としてでも、Ｃ_２−Ｃ_ｎ炭素鎖を指し、該炭素鎖は、直鎖または分岐鎖であってもよく、該炭素鎖は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有し、ｎは、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。

【0034】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でもまたは置換基の一部としてでも、Ｃ_２−Ｃ_ｎを指し、該炭素鎖は、直鎖または分岐鎖であってもよく、該炭素鎖は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有し、ｎは、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。

【0035】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単独でもまたは置換基の一部としてでも、６〜１４個の炭素原子を含む非置換の炭素環式芳香族環を指す。適切な例として、限定されないが、フェニル及びナフチルが挙げられる。

【0036】

本明細書で使用される場合、「保護されたヒドロキシル」という用語は、適切に選択された酸素保護基で置換されたヒドロキシル基を指す。より具体的には、「保護されたヒドロキシル」は、式−ＯＰＧ^１の置換基を指し、式中、ＰＧ^１は、適切に選択された酸素保護基である。本開示の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、該当するあらゆる分子の感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、後の都合のよい段階において除去することができる。

【0037】

本明細書で使用される場合、「酸素保護基」という用語は、酸素原子が反応に関与しないよう保護するために上記酸素原子に結合することができ、かつ、反応後には容易に除去することができる基を指す。適切な酸素保護基として、限定されないが、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、及びＴＨＰが挙げられる。他の適切な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出すことができる。

【0038】

本明細書で使用される場合、「窒素保護基」という用語は、窒素原子が反応に関与しないよう保護するために上記窒素原子に結合することができ、かつ、反応後には容易に除去することができる基を指す。適切な窒素保護基として、限定されないが、カルバメート（式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基であり、式中、Ｒは、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−等である）、アミド（式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基であり、式中、Ｒ’は、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）、Ｎ−スルホニル誘導体（式−ＳＯ_２−Ｒ”の基であり、式中、Ｒ”は、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−，２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等である）が挙げられる。他の適切な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出すことができる。

【0039】

本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、式−ＣＯ−Ｃ_ｎの基を指し、式中、Ｃ_ｎは、直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を表し、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。

【0040】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する、任意の５員もしくは６員の単環式芳香族環構造、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する、９員もしくは１０員の二環式芳香族環構造を指す。ヘテロアリール基は、その結果として安定な構造になるように、環のいずれのヘテロ原子または炭素原子に結合してもよい。適切なヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。

【0041】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、４〜６個の炭素原子を含有する任意の単環式環、または８〜１０個の炭素原子を含有する二環式環を指す。シクロアリール基は、その結果として安定な構造になるように、環のいずれの炭素原子に結合してもよい。適切なシクロアリール基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0042】

本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する、任意の４〜６員の単環式環構造、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含有する、８〜１０員の二環式環構造を指す。複素環基は、その結果として安定な構造になるように、環のいずれのヘテロ原子または炭素原子に結合してもよい。適切な複素環基の例として、限定されないが、アゼチジン、アゼト、オキセタン、オキセト、チエタン、チエト、ジアゼチジン、ジアゼト、ジオキセタン、ジオキセト、ジチエタン、ジチエト、ピロリジン、ピロール、テトラヒドロフラン、フラン、チオラン、チオフェン、ピぺリジン、オキサン、チアン、ピリジン、ピラン、及びチオピランが挙げられる。

【0043】

本開示の基は、本明細書に定義されるように、非置換または置換であり得る。さらに、置換された基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−_４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−_４アルキル）アミノ、−Ｓ−（Ｃ_１−_４アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−４アルキル）、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール等の１つ以上の基で置換されてもよい。

【0044】

置換基に関して、「独立して」という用語は、１つより多くのそのような置換基が可能である場合に、そのような置換基が同じであっても、または互いに異なっても良いことを意味する。

【0045】

本開示の化合物は、少なくとも１つのヒドロキシル基を含有し得る。これらの少なくとも１つのヒドロキシル基は、無機酸または有機酸とエステルを形成することができる。具体的には、薬学的に許容される酸である。エステル（複数可）は、キラル炭素を形成し得る。本開示は、１つ以上のエステル基の形成によって形成されるものを含む、本開示の化合物の全ての立体化学的形態を対象とする。

【0046】

一実施形態において、「ａ」は、０、１、または２であり得る。具体的には、「ａ」は、１または２であり得る。より具体的には、「ａ」は、１であり得る。

【0047】

別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２アルキルまたはＣ_１−１２アルケニルであり得る。具体的には、Ｒ^１は、Ｃ_１−_４アルキルであり得る。より具体的には、Ｒ^１は、メチル基であり得る。

【0048】

別の実施形態において、Ｒ^２は、シクロアリールまたは複素環で任意選択的に置換されたＣ_１−１２アルキルである。置換シクロアリールまたは複素環は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−_４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基で任意選択的に置換されてもよい。具体的には、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクタン−２−イル基、または

【化36】

であり得る。

【0049】

一実施形態において、Ｒ^２は、ｎ−プロピル基であり得る。別の実施形態において、Ｒ^２は、ｎ−ペンチル基であり得る。別の実施形態において、Ｒ^２は、

【化37】

であり得る。

【0050】

別の実施形態において、Ｒ^３は、水素またはＣ_１−４アルキルである。具体的には、Ｒ^３は、水素またはメチル基であり得る。より具体的には、Ｒ^３は、水素であり得る。

【0051】

さらに別の実施形態において、「ａ」は１であり得、Ｒ^１はメチル基であり得、Ｒ^２はｎ−ペンチル基であり得、Ｒ^３は水素であり得る。

【0052】

式（Ｉ）の化合物の例として、エチルカンナビジオラート、Δ−９−テトラヒドロカンナビジオール、及びΔ−８−テトラヒドロカンナビジオールが挙げられる。

【0053】

式（ＩＩ）の化合物の例として、４，６−ジブロモ−オリベトールまたは４，６−ジブロモ−ジバリノールが挙げられる。

【0054】

式（ＩＩＩ）の化合物の例として、メンタジエノール、１−ヒドロキシメチル−４（ｌ−メチルエテニル）−シクロヘキサ−２−エン−１−オール、及びシクロヘキサ−２−エノールが挙げられる。一実施形態において、本開示において提供されるようなジブロモ−オリベトール及び関連化合物のカップリングは、二重結合と結合位置のヒドロキシ基とを含有する環状オレフィンを用いて行うことができる。式（ＩＩＩ）の化合物の例として、二重結合と結合位置のヒドロキシ基とを含有する環状オレフィンも挙げることができる。

【0055】

一実施形態において、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択され、具体的には、両方のＸ置換基は、同じであり、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌ、より具体的には、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＣｌ、またはより具体的にはＢｒもしくはＦ、またはさらにより具体にはＢｒからなる群から選択される）は、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、Ｈであるか、または適切に選択された脱離基、例えば、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、トシラート、メシラートアセテート等、特にＯＨである）と反応させることができる。反応は、適切に選択されたプロトン酸またはルイス酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、塩化鉄（ＩＩ）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等の存在下で行われてもよい。反応は、ニートで、または適切に選択された溶媒もしくは溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組み合わせ等の中で行われてもよい。反応は、式（ＩＶ）の化合物を形成することができる。

【0056】

式（ＩＶ）の化合物は、第２の適切に選択されたルイス酸触媒、例えば、ＢＦ_３ジエチルエーテラート、ＢＦ_３＊ＡｃＯＨ、トリ−イソブチルアルミニウム等と反応させることにより環化することができる。環化はまた、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸を使用して行われてもよい。環化反応は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、アセトン、１，２−ジクロロエタン−ヘプタン、アセトニトリル、トルエン等の中で行われてもよい。環化反応は、式（Ｖ）の化合物を形成することができる。

【0057】

式（Ｖ）の化合物は、Ｘ置換基を除去するために反応させることができ、より具体的には、式（Ｖ）の化合物は、適切に選択された塩基、例えば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の存在下で、適切に選択された還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、水素と組み合わせたパラジウム／炭素等と反応させることができる。還元反応は、適切に選択された極性溶媒もしくは極性溶媒の混合物、または非極性溶媒と極性溶媒との混合物中で、例えば、メタノールもしくはメタノールと水の混合物、アセトニトリル、エタノール、アセトン、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、または有機溶媒と水の混合物等の中で行われてもよい。極性溶媒または極性溶媒の混合物はまた、アセトニトリル、塩化メチレン、またはそれらの組み合わせ等からなる群から選択されてもよい。還元反応は、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。

【0058】

ジハロ化合物、例えば、式（ＩＩ）は、非水性溶媒または溶媒の混合物中に、例えば、ジクロロメタン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、ｎ−ヘプタン等に含有されてもよい。非水性溶媒は、乾燥剤も含有し得る。乾燥剤は、反応混合物から外来性の水分を除去するために加えられてもよい。ジハロ化合物溶液中の乾燥剤の量は、最大約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％（乾燥剤のｇ／溶媒のｍＬ）であり得る。これらの値は、約１及び約１０％、または約１０及び約２０％等の範囲を定義するために使用することができる。

【0059】

一実施形態において、乾燥剤の量は、１ｍＬのＤＣＭ当たり約５％〜約２０％ｇ／ｍＬの無水ＭｇＳＯ_４であり得る。例えば、試薬が無水である場合、例えば、ＭｇＳＯ_４、ジブロモ−オリベトール、ｐＴＳＡである場合、例えば、より少ない量の、５％ｇ／ｍＬが使用されてもよい。試薬が一水和物である場合、例えば、ジブロモ−オリベトール及びｐＴＳＡ一水和物である場合、より多くの量、例えば、２０％ｇ／ｍＬが使用されてもよい。一実施形態において、量は、約１４．５％ｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、化合物、例えば、メンタジエノールが、過剰な量で、例えば、約３当量を上回る量で存在する場合、乾燥剤の量は０％であってもよい。

【0060】

出発材料当たりの乾燥剤の量は、出発材料に対する乾燥剤のモル比として表すこともできる。量は、約１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、または約５：１であってもよい。これらの値は、約１．５：１〜約３．５：１等の範囲を定義するために使用することができる。一実施形態において、比は約２．８：１である。

【0061】

乾燥剤は、反応を妨げず、反応混合物から水分を除去することができる、任意の薬剤または化合物であり得る。乾燥剤は、無水無機塩、分子篩、活性炭、シリカゲル、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。一実施形態において、乾燥剤は無水硫酸マグネシウムである。

【0062】

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、式（ＩＩ）に対する式（ＩＩＩ）の約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５当量の式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物の相対量で実行されてもよい。これらの値は、約０．５及び約５当量、または約０．５及び約３．５当量、または約１．１〜約１．７当量等の範囲を定義するために使用することができる。

【0063】

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）を含有する溶液に、徐々に加えることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）を含有する溶液に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、または約２４時間かけて加えることができる。これらの値は、約２〜約１２時間、または約４〜約８時間等の範囲を定義するために使用することができる。化合物は、その期間にわたって徐々に増量しながらまたは少しずつ加えることができる。例えば、化合物は、７時間かけて次のように加えられてもよい：ｔ＝０：０．６５当量；ｔ＝１時間：＋０．６５当量；ｔ＝４時間：＋０．３当量及び任意選択的にｔ＝７時間：＋０．１当量。

【0064】

添加後、反応混合物は、さらなる期間撹拌されてもよい。反応混合物は、さらに０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、２４、３６、または４８時間撹拌されてもよい。これらの値は、約１〜約３時間、または約６〜約４８時間、または約１２〜約２４時間、または約１４〜約１８時間等の範囲を定義するために使用することができる。

【0065】

当業者は、本明細書に記載される反応またはプロセスステップ（複数可）が、当業者に既知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって決定されるように、反応が完了するまでの十分の期間進行することができることを認識するであろう。この文脈において、「完了した反応またはプロセスステップ」は、反応混合物が、反応初期にそれぞれ存在する量と比較して著しく低下した量の出発材料（複数可）／試薬（複数可）／中間体（複数可）、及び著しく減少した量の所望の生成物（複数可）を含有することを意味する。

【0066】

添加中、さらなる撹拌期間中、またはその両方の間に、反応混合物は、特定の温度に保持されてもよいか、または温度範囲内に保持されてもよい。反応混合物は、−８０℃、−７０℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、または約１２０℃に保持されてもよい。これらの値は、約−４０℃〜約４０℃、または約−３５℃〜約−２５℃、または約−０℃〜約５０℃等の範囲を定義するために使用することができる。

【0067】

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、プロトン酸またはルイス酸触媒の存在下で実行されてもよい。プロトン酸は、アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸であってもよく、その場合、アルキル基はＣ_１−Ｃ_１０アルキルであってもよく、アリール基はフェニルであってもよい。プロトン酸は、アルキル−フェニル硫酸またはフルオロ−スルホン酸またはハロゲン化水素酸であってもよく、その場合、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。一実施形態において、プロトン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、スカンジウムトリフラート、シュウ酸、安息香酸、リン酸、ギ酸、またはそれらの組み合わせである。

【0068】

ルイス酸触媒は、一般式ＭＹのものであってもよく、式中、Ｍは、ホウ素、アルミニウム、スカンジウム、チタン、イットリウム、ジルコニウム、ランタン、リチウム、ハフニウム、または亜鉛であってもよく、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロ酢酸（トリフラート）、アルコキシド、またはそれらの組み合わせであってもよい。ルイス酸触媒は、亜鉛トリフラート、イッテルビウムトリフラート、イットリウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。一実施形態において、ルイス酸触媒は、亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラート等のトリフラートである。

【0069】

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応におけるプロトン酸またはルイス酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の量は、式（ＩＩ）の化合物に対して、約０．５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、６０ｍｏｌ％、７０ｍｏｌ％、８０ｍｏｌ％、９０ｍｏｌ％、１００ｍｏｌ％、または約１２０ｍｏｌ％であり得る。これらの値は、約４ｍｏｌ％〜約６ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％〜約８０ｍｏｌ％、または約４０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％等の範囲を定義するために使用することができる。

【0070】

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、有機溶媒中で実行されてもよい。有機溶媒は、非プロトン性であってもよい。有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン、臭化メチレン、ブロモホルム、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。

【0071】

式（ＩＶ）の化合物は、ルイス酸触媒、プロトン酸、またはそれらの組み合わせの存在下で、式（Ｖ）の化合物を形成するように環化することができる。

【0072】

ルイス酸触媒は、一般式ＭＹのものであってもよく、式中、Ｍは、ホウ素、アルミニウム、スカンジウム、チタン、イットリウム、ジルコニウム、ランタン、リチウム、ハフニウム、または亜鉛であってもよく、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロ酢酸（トリフラート）、アルコキシド、またはそれらの組み合わせであってもよい。ルイス酸触媒は、亜鉛トリフラート、イッテルビウム、トリフラート、イットリウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。一実施形態において、ルイス酸触媒は、亜鉛トリフラートまたはスカンジウムトリフラート等のトリフラートである。

【0073】

環化反応におけるルイス酸触媒の量は、式（ＩＶ）の化合物に対して、約０．５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、５０ｍｏｌ％、６０ｍｏｌ％、７０ｍｏｌ％、８０ｍｏｌ％、９０ｍｏｌ％、１００ｍｏｌ％、または約１２０ｍｏｌ％であり得る。これらの値は、約０．５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％等の範囲を定義するために使用することができる。

【0074】

環化反応は、適切に選択された有機溶媒または有機溶媒の混合物中で実行されてもよい。有機溶媒は、炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、アミド、ニトリル、炭酸、アルコール、二酸化炭素、及びそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。一実施形態において、有機溶媒はジクロロメタンである。

【0075】

環化反応の温度は、特定の温度に保持されてもよいか、または温度範囲内に保持されてもよい。反応混合物は、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０℃、０℃、１０℃、２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、または約１２０℃に保持されてもよい。これらの値は、約−２０℃〜約５０℃、または約０℃〜約３０℃等の範囲を定義するために使用することができる。

【0076】

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を生成するために還元剤で処理することができる。式（Ｖ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（Ｉ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。

【0077】

極性溶媒は、水、アルコール、またはそれらの組み合わせ、例えば、水とアルコールの混合物であってもよい。アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ｍエチル−１−プロパノール、及び２−メチル−２−プロパノールからなるリストから選択されてもよい。一実施形態において、溶媒はメタノールである。

【0078】

本明細書で使用される場合、「還元剤」という用語は、原子、イオン、または分子に１つ以上の電子を加える能力を有する薬剤を指す。還元剤は、硫黄含有化合物、または水素存在下のＰｄ／Ｃであってもよい。硫黄含有化合物は、式（ＩＶ）の化合物のＣ−Ｘ結合をＣ−Ｈ結合に還元する能力を有する硫黄含有還元剤であってもよい。

【0079】

硫黄含有化合物は、例えば、硫化水素酸（Ｈ_２Ｓ）、亜硫酸（Ｈ_２ＳＯ_３）、チオ亜硫酸（Ｈ_２ＳＯ_２Ｏ_２）、亜ジオチン酸（Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_４）、二亜硫酸（Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_５）、ジオチン酸（Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_２）、トリオチン酸（Ｈ_２Ｓ_３Ｏ_６）、及びそれらの塩を含む、硫黄含有無機酸またはその塩であってもよい。硫黄含有無機塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよい。例えば、塩は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋、Ｆｒ^＋、Ｂｅ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｓｒ^２＋、Ｂａ^２＋、またはＲａ^２＋から選択される一価または二価のカチオンであってもよい。一実施形態において、塩は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。

【0080】

硫黄含有無機塩はまた、アンモニウム塩（ＮＨ_４^＋）または四級アンモニウム塩であってもよい。例えば、硫黄含有無機酸塩は、テトラ−アルキル化アンモニウム塩、例えば、４つのアルキル基で置換された四級アンモニウム塩であってもよい。アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_１８であってもよい。テトラアルキル化アンモニウム塩は、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩またはそれらの組み合わせであってもよい。

【0081】

硫黄含有無機酸またはその塩はまた、反応混合物中の亜硫酸水素イオン（ＨＳＯ_３⁻）及び／または亜硫酸イオン（ＳＯ_３^２−）に解離するものであってもよい。亜硫酸（Ｈ_２ＳＯ_３）は、通常、水中のＳＯ_２の溶液（一般的に約６％）として存在し得る。亜硫酸（Ｈ_２ＳＯ_３）のｐＫａは、約１．７８であり、そのイオン化反応は以下の通りである：

【化38】

。一実施形態において、硫黄含有化合物は亜硫酸ナトリウムである。

【0082】

還元反応混合物中の式（ＩＶ）の化合物に対する硫黄含有化合物のモル比量は、約０．８：１、１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、またはそれ以上であり得る。これらの値は、約２：１〜約４：１、または約２．５：１〜約３．５：１等の範囲を定義することができる。一実施形態において、比は約３：１である。

【0083】

塩基は、有機塩基または無機弱塩基であり得る。一実施形態において、塩基は、有機塩基、例えば、三級アミンであり得る。塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエタノールアミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。一実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。別の実施形態において、塩基は、無機弱塩基、例えば、炭酸塩または重炭酸塩であり得る。塩基は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される炭酸塩または重炭酸塩であり得る。

【0084】

還元反応混合物中の式（ＩＶ）の化合物に対する塩基のモル比量は、約０：１、１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、またはそれ以上であり得る。これらの値は、約３．５：１〜約４．５：１、または約４：１〜約６：１等の範囲を定義することができる。一実施形態において、比は約４：１である。

【0085】

還元反応は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３０、３２、３６、もしくは約４８時間の期間、または所望の終点に達するのに必要な任意の期間（所望の終点は、例えば、出発材料または中間体材料の変換率によって決定されてもよい）、溶媒または溶媒混合物の、高い圧力によって上昇された温度を含む還流温度で実行されてもよい。いくつかの実施形態において、ジハロゲンからモノハロゲンへの変換は、モノハロゲンから完全に脱ハロゲン化された生成物への変換よりも迅速に進行する。これらの値は、約１０〜約３０時間等の範囲を定義することができる。一実施形態において、還元反応は、約１６時間〜約２４時間、または約２０〜約２８時間の期間、メタノール−水混合物中で、還流で実行されてもよい。

【0086】

還流温度は、２０℃、室温、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１１０℃、または約１２０℃であってもよい。これらの値は、約２０℃〜約１００℃、または約室温〜約５０℃、または約６０℃〜約８５℃、または約７２℃〜約７６℃等の範囲を定義するために使用することができる。いくつかの実施形態において、続いて蒸留が行われてもよい。蒸留は、上に列挙したのと同じ温度で、例えば、８５℃で行われてもよい。

【0087】

還流圧は大気圧であってもよい。いくつかの実施形態において、還流は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、または約４０００ｍｂａｒの圧力で行われてもよい。これらの値は、約９００〜約３０００ｍｂａｒ等の範囲を定義するために使用することができる。

【0088】

本開示の反応生成物、例えば、還元反応生成物は、クロマトグラフィー、向流抽出、蒸留、またはそれらの組み合わせによってさらに精製することができる。本開示の反応生成物は、結晶化によっても精製することができる。

【0089】

別の実施形態において、本開示は、前述のように、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関する。式（ＩＶ）の化合物は、次いで、式（ＶＩ）の化合物を形成するように還元剤と反応させることができる。

【化39】

【0090】

式（ＩＶ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（ＶＩ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。還元反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｉ）の化合物を形成するように還元剤と反応させる式（Ｖ）の化合物の反応と同様である。

【0091】

式（ＶＩ）の化合物は、次いで、式（Ｉ）の化合物を形成するように第２のルイス酸触媒と反応させることができる。

【化40】

【0092】

環化反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｖ）の化合物を形成するためのルイス酸触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物の環化反応と同様である。

【0093】

一実施形態において、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択され、具体的には、両方のＸ置換基は、同じであり、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌ、より具体的には、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＣｌ、またはより具体的にはＢｒもしくはＦ、またはさらにより具体にはＢｒからなる群から選択される）は、適切に選択されたプロトン酸またはルイス酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、Ｈであるか、または適切に選択された脱離基、例えば、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、トシラート、メシラートアセテート等、特にＯＨである）と反応させられる。反応は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン中で行われてもよい。反応は、式（ＩＶ）の化合物を形成することができる。

【0094】

式（ＩＶ）の化合物は、Ｘ置換基を除去するために反応させることができ、より具体的には、式（ＩＶ）の化合物は、適切に選択された還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウムと反応させることができる。反応は、適切に選択された極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、例えば、メタノールまたはメタノールと水の混合物中で行われてもよい。反応は、式（ＶＩ）の化合物を形成することができる。

【0095】

式（ＶＩ）の化合物は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン中で、適切に選択された第２のルイス酸触媒、例えば、ＢＦ_３と反応させることにより環化することができる。環化反応は、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。

【0096】

異なる実施形態において、本開示のプロセスは、種々の式の化合物を形成するために使用することができるが、但し、第１、第２、または両方のルイス酸触媒（複数可）が、オルガノ−アルミニウムルイス酸触媒ではないものとする。

【0097】

別の実施形態において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物

【化41】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及び

【化42】

は、別途指定のない限り、上に定義した通りである）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関する。プロセスは、前述のように、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである（または本明細書において別途定義される））と反応させることを含む。式（ＩＶ）の化合物は、次いで、式（ＶＩ）の化合物を形成するように還元剤と反応させることができる。

【化43】

【0098】

式（ＩＶ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（ＶＩ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。還元反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｉ）の化合物を形成するように還元剤と反応させる式（Ｖ）の化合物の反応と同様である。

【0099】

一実施形態において、「ａ」は、０、１、または２であり得る。具体的には、「ａ」は、１または２であり得る。より具体的には、「ａ」は、１であり得る。

【0100】

別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−１２アルキルまたはＣ_１−１２アルケニルであり得る。具体的には、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルであり得る。より具体的には、Ｒ^１は、メチル基であり得る。

【0101】

別の実施形態において、Ｒ^２は、シクロアリールまたは複素環で任意選択的に置換されたＣ_１−１２アルキルであり得る。置換シクロアリールまたは複素環は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基で任意選択的に置換されてもよい。具体的には、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクタン−２−イル基、または

【化44】

であり得る。

【0102】

一実施形態において、Ｒ^２は、ｎ−プロピルであり得る。別の実施形態において、Ｒ^２は、ｎ−ペンチル基であり得る。別の実施形態において、Ｒ^２は、

【化45】

であり得る。

【0103】

別の実施形態において、Ｒ^３は、水素またはＣ_１−４アルキルであり得る。具体的には、Ｒ^３は、水素またはメチル基であり得る。より具体的には、Ｒ^３は、水素であり得る。

【0104】

さらに別の実施形態において、「ａ」は１であり得、Ｒ^１はメチル基であり得、Ｒ^２はｎ−プロピルまたはｎ−ペンチル基であり得、Ｒ^３は水素であり得る。

【0105】

式（ＶＩ）の化合物の例として、カンナビジオール、カンナビジバリン、及び

【化46】

が挙げられる。

【0106】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物（Δ−９−テトラヒドロカンナビジオール）

【化47】

【0107】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、

【0108】

プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物（メンタジエノール）と反応させることを含み得る。

【化48】

【0109】

式（ＸＩＶ）の化合物を形成するための、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下における、式（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応の、反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（ＩＶ）の化合物を形成するように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる式（ＩＩ）の化合物の反応と同様である。

【0110】

式（ＸＩＶ）の化合物は、次いで、式（ＸＶ）の化合物を形成するように式（ＸＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより環化することができる。

【化49】

【0111】

式（ＸＶ）の化合物を形成するための式（ＸＩＶ）と第２のルイス酸触媒との反応の環化反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｖ）の化合物を形成するためのルイス酸触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物の環化反応と同様である。

【0112】

式（ＸＶ）の化合物は、次いで、式（ＸＩ）の化合物を形成するように還元剤と反応させることができる。

【化50】

【0113】

式（ＸＶ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（ＸＩ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。式（ＸＩ）の化合物を形成するための式（ＸＶ）と還元剤との還元反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｉ）の化合物を形成するように還元剤と反応させる式（Ｖ）の化合物の反応と同様である。

【0114】

一実施形態において、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択され、具体的には、両方のＸ置換基は、同じであり、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌ、より具体的には、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＣｌ、またはより具体的にはＢｒもしくはＦ、またはさらにより具体にはＢｒからなる群から選択される）は、適切に選択されたプロトン酸またはルイス酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、Ｈであるか、または適切に選択された脱離基、例えば、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、トシラート、メシラートアセテート等、特にＯＨである）と反応させることができる。反応は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン中で行われてもよい。反応は、式（ＸＩＶ）の化合物を形成することができる。

【0115】

式（ＸＩＶ）の化合物は、次いで、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン中で、適切に選択された第２のルイス酸触媒、例えば、ＢＦ_３と反応させることにより環化することができる。環化反応は、式（ＸＶ）の化合物を形成することができる。

【0116】

式（ＸＶ）の化合物は、Ｘ置換基を除去するために反応させることができ、より具体的には、式（ＸＶ）の化合物は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、メタノールまたはメタノールと水の混合物中で、適切に選択された還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウムと反応させることができる。反応は、式（ＸＩ）の化合物を形成することができる。

【0117】

開示される化合物のいくつかは、種々の立体異性体の形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは、それらの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体であり、その理由は、最も一般的には、それらがキラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含有するためである。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは、２つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含有する立体異性体である。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の構成を表す。

【0118】

「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、当モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を示さない、すなわち、それらは偏光面を回転させない。

【0119】

本開示の化合物は、エナンチオ特異的合成、または鏡像異性的に濃縮された混合物から分解のいずれかによって、個々のエナンチオマーとして調製されてもよい。開示される立体化学は、命名されるかまたは示され、命名されるかまたは示される立体異性体は、他の全ての立体異性体と比較して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋であり得る。他の全ての立体異性体と比較した純度重量パーセントは、他の立体異性体の重量に対するある立体異性体の比である。単一のエナンチオマーが命名されるかまたは示される場合、命名されるかまたは示されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。光学的純度重量パーセントは、エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。

【0120】

別の実施形態において、本開示は、対象とする化合物、例えば、高立体特異性の式（Ｉ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）の化合物等を、出発材料、例えば、式（ＩＩ）の化合物等から生成することができる。本開示のプロセスの立体特異性は、約６０％ｅｅ、７５％ｅｅ、８０％ｅｅ、８５％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅを上回り得る。これらの値は、約９０％ｅｅ及び約９９％ｅｅ等の範囲を定義することができる。

【0121】

本開示のプロセスによって生成することができる化合物は、（−）−トランス−カンナビジオール、（−）−トランス−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、（−）−トランス−カンナビジオール酸、（−）−トランス−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール酸、それらの中間体化合物、それらの誘導体化合物、ならびに対応する（＋）エナンチオマー及びラセミ体を含み得る。

【0122】

以下の表に、これらの化合物のいくつかを列挙する。

【表A-1】

【表A-2】

【0123】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物（Δ−９−テトラヒドロカンナビジオール）

【化51】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物（メンタジエノール）と反応させることを含み得る。

【化52】

【0124】

式（ＸＩＶ）の化合物を形成するための、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下における、式（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応の、反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（ＩＶ）の化合物を形成するように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる式（ＩＩ）の化合物の反応と同様である。

【0125】

式（ＸＩＶ）の化合物は、次いで、式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように還元剤と反応させることができる。

【化53】

【0126】

式（ＸＩＶ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（ＸＶＩ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。式（ＸＶＩ）の化合物を形成するための式（ＸＩＶ）と還元剤との還元反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｉ）の化合物を形成するように還元剤と反応させる式（Ｖ）の化合物の反応と同様である。

【0127】

式（ＸＶＩ）の化合物は、次いで、式（ＸＩ）の化合物を形成するように式（ＸＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより環化することができる。

【化54】

【0128】

式（ＸＩ）の化合物の化合物を形成するための式（ＸＶＩ）と第２のルイス酸触媒との反応の環化反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｖ）の化合物を形成するためのルイス酸触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物の環化反応と同様である。

【0129】

別の実施形態において、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌからなる群から独立して選択され、具体的には、両方のＸ置換基は、同じであり、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及びＣｌ、より具体的には、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＣｌ、またはより具体的にはＢｒもしくはＦ、またはさらにより具体にはＢｒからなる群から選択される）は、適切に選択されたプロトン酸またはルイス酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、既知の化合物であるかまたは既知の方法によって調製される化合物である適切に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、Ｈであるか、または適切に選択された脱離基、例えば、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、トシラート、メシラートアセテート等、好ましくはＯＨである）と反応させられる。反応は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン中で行われてもよい。反応は、式（ＸＩＶ）の化合物を形成することができる。

【0130】

式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｘ置換基を除去するために反応させることができ、より具体的には、式（ＸＩＶ）の化合物は、適切に選択された還元剤、例えば、亜硫酸ナトリウムと反応させることができる。反応は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、メタノールまたはメタノールと水の混合物中で行われてもよい。反応は、式（ＸＶＩ）の化合物を形成することができる。

【0131】

式（ＸＶＩ）の化合物は、適切に選択された溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、塩化メチレン中で、適切に選択された第２のルイス酸触媒、例えば、ＢＦ_３と反応させることにより環化することができる。環化反応は、式（ＸＩ）の化合物を形成することができる。

【0132】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＶＩ）の化合物（カンナビジオール）

【化55】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、
プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物（メンタジエノール）と反応させることを含み得る。

【化56】

【0133】

式（ＸＩＶ）の化合物を形成するための、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下における、式（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応の、反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（ＩＶ）の化合物を形成するように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる式（ＩＩ）の化合物の反応と同様である。

【0134】

式（ＸＩＶ）の化合物は、次いで、式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように還元剤と反応させることができる。

【化57】

【0135】

式（ＸＩＶ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（ＸＶＩ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。還元反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｉ）の化合物を形成するように還元剤と反応させる式（Ｖ）の化合物の反応と同様である。

【0136】

別の実施形態において、本開示は、式（ＸＸ）の化合物

【化58】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスに関し、プロセスは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、及び

【化59】

式（ＸＸ）の化合物を形成するように式（ＸＸＩＩ）の化合物を還元剤と反応させることを含み得る。

【化60】

【0137】

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、極性溶媒に溶解することができ、式（ＸＸ）の化合物を生成するために塩基の存在下、還元剤で処理することができる。還元反応、条件、構成要素、パラメータ等は、前述のような、式（Ｉ）の化合物を形成するように還元剤と反応させる式（Ｖ）の化合物の反応と同様である。

【0138】

本開示は、出発材料、例えば、式（ＩＩ）の化合物から、対象とする化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）の化合物等を、高収率で生成することができる。本開示のプロセスの収率は、約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を上回り得る。これらの値は、約６０％〜約８５％、または約９０％〜約９９％等の範囲を定義することができる。

【0139】

刊行物、特許、及び特許出願を含む、引用される全ての参考文献の開示は、参照により、それらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

【0140】

量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、または好ましい上の値及び好ましい下の値のリストのいずれかとして示される場合、これは、範囲が別個に開示されているかどうかにかかわらず、任意の上限値または好ましい値と、任意の下限値または好ましい値との任意の対から形成される全ての範囲を具体的に開示していると理解されるべきである。数値の範囲が本明細書中に列挙される場合、別途記載のない限り、その範囲は、その終点、ならびにその範囲内の全ての整数及び分数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を定義する場合に列挙される特定の値に限定されることは意図されない。

【0141】

本発明は、以下の実施例においてさらに定義される。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のためのみに示されていることを理解されたい。

【実施例】

【0142】

実施例１ ４，６−ジブロモ−オリベトールからのカンナビジオールの合成
カンナビジオール、または（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−４”−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１”−ジフェニル］−２”，６”−ジオールを、本開示に従って調製した。

【化61】

【0143】

Ｎ_２雰囲気下で、４，６−ジブロモ−オリベトール（２０．０８ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２０．００ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、２．７７当量）、及びパラトルエンスルホン酸一水和物（５．７６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、０．５０当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１８７．４ｇ）に懸濁し、約−１５〜−２０℃まで冷却した。この白色の懸濁液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５．１３ｇ）中のメンタジエノール（１１．７２ｇ、７６．９９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の透明な溶液を６時間かけて滴下して加えた。−１５℃で一晩撹拌した後、懸濁液を水（２００．６ｇ）でクエンチした。ＮａＨＣＯ_３（５．０１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加え、混合物を室温で約１０〜３０分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０．１ｇ）で水層を再抽出した。有機層を乾燥するまで（真空中で）濃縮した。

【0144】

残りの粘性油をメタノール（２００ｇ）に溶解した。この溶液を、水（２００ｇ）中のＮａ_２ＳＯ_３（２２．３ｇ、１７７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液と併せた。残りの白色の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２９．９ｇ、２９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、懸濁液を還流加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮ＨＣｌ（３７重量％）（１６．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、２．７８当量）を２０〜３０分以内に滴下して加え、（２０℃で）６．５のｐＨ値とした。次いで、Ｎ−ヘプタン（８０ｇ）を加えた。黄色がかった乳濁液を３０℃で約２０分間撹拌した。層を分離した。ｎ−ヘプタン（５０ｇ）で水層を再抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、１：４のカンナビジオール対ｎ−ヘプタンの比を有するように濃縮した。溶液を播種し、約２〜３時間かけて−１５℃まで冷却した。生成物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。

【0145】

残りの白色の固体（ｍ＝１６．０ｇ）を４０℃のｎ−ヘプタン（６４ｇ）に再溶解し、０℃まで冷却し、０℃で１〜２時間撹拌した。生成物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空中４０〜５０℃で乾燥させた。得られた白色の結晶性粉末（ｍ＝１４．７ｇ、７９％）をＵＰＬＣにより分析したところ、９９．９６面積％であった。

【0146】

実施例２ 鎖長の多様性（Ｃ_３Ｈ_７及びＣ_５Ｈ_１１）
Ｃ３−オリベトール類似体の合成：図４に示されるような市販の３，５−ジメトキシ安息香酸から出発して、オリベトールのＣ３類似体を合成した。３，５−ジメトキシ安息香酸を１００℃のトルエン中の１．２当量のＳＯＣｌ_２で処理することにより、最初に３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド［１］の合成を１ｇスケールで試験した。反応は順調に進行し、１時間後にはＬＣ−ＭＳで完全な変換が観察された。溶媒を蒸発させ、生成物をトルエンで２回ストリッピングして過剰なＳＯＣｌ_２を除去し、１．１５ｇの［１］（定量的収率）を得、それをさらなる実験にそのまま使用した。９５ｇスケールで反応を繰り返し行い、第２のバッチの［１］（１１０ｇ、定量的収率）を得た。

【0147】

３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド［１］の合成

【化62】

トルエン（乾燥、９５０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシ安息香酸（９５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（７４．４ｇ、６２６ｍｍｏｌ、４５．４ｍＬ）及び触媒量のＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、６時間撹拌した。透明な溶液が形成された。混合物を室温まで冷却させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。新しいトルエンで混合物を２回ストリッピングした（２×１００ｍＬ）。収量：１１０ｇの褐色の油（１０５％の収率）。

【0148】

Ｎ，３，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド［２］の調製を、最初に１．１０ｇスケールで調査した。ＤＣＭ中の［１］（１．１０ｇ）及びΝ，Ο−ジメチル−ヒドロキシアミンＨＣｌの撹拌混合物に、０℃のトリエチルアミン（３当量）を加えた。混合物を室温まで加温させ、週末にかけて撹拌した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、完全な、不純物を含まない［２］の形成が示された。水性ワークアップにより０．９５ｇの褐色の油を得、その後の^１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により構造を確認した。１１０ｇスケールで繰り返し行い、第２のバッチの［２］（１２３ｇ、定量的収率）を得た。

【0149】

Ｎ，３，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド［２］の合成

【化63】

ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド（１０５ｇ、５２３ｍｍｏｌ）及びΝ，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩６１．３ｇ、６２８ｍｍｏｌ）の冷混合物（０℃）に、トリエチルアミン（１５９ｇ、１５７０ｍｍｏｌ、２１８ｍＬ）を徐々に加えた。添加中に、濃厚な懸濁液が形成され（トリエチルアミンＨＣｌ）、適切な撹拌の障害となった。さらなるＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を５０％希釈した鹹水で２回洗浄し（２×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で有機相を乾燥させた。ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。収量：１２２．５ｇの褐色の油（１０４％の収率）。

【0150】

［２］が使用可能となったところで、１−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン［３］へのグリニャール反応を０．５ｇスケールで調査した。０℃で、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の［２］の溶液を２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウムの溶液に滴下して５分で加えた。３時間後、ＬＣ−ＭＳは、（１．７４及び２．１１分で）２つの新しい主生成物の形成と、（１．８６分で）残りの出発材料とを示した。２．１１分でのピークは、［３］の正しい質量を示し、１．７４分でのピークは、質量トレースにおいてポジティブモードで１９６の質量を示した。混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。その後のＬＣ−ＭＳを用いた分析では、さらなる変換は示さなれかった。水性ワークアップにより１．１５ｇの褐色の油を得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。

【0151】

全ての構成成分を分離し、新たに形成された両方の生成物をＬＣ−ＭＳ及び^１Ｈ−ＮＭＲにより特徴付けた。このようにして［３］のバッチ（０．１１ｇの無色の油）を得、構造を確認した。既知の副生成物のうち、０．０４ｇを白色の固体として単離した。ＬＣ−ＭＳで観察された質量及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの両方が、この化合物がアミドであることを示していた。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び外観は文献と一致していた（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２０１４，１３６，６９２０−６９２８）。この副生成物の形成は、脱メトキシ化につながる、塩基性グリニャール試薬によるワインレブアミドのメトキシ基の脱プロトン化によって説明することができる。

【0152】

全ての反応生成物が明らかになったところで、０．３６ｇスケールで繰り返し行い、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の［２］の溶液を、０℃の２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウムの溶液（１．１当量）に滴下して加えた。２時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、４７面積％の［３］、２４面積％の３，５−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、及び２７面積％の残りの出発材料で、以前の実験と非常に類似したパターンを示した。臭化エチルマグネシウムの第２のアリコート（１．１当量）を加え、混合物を一晩かけて室温まで加温させた。その後のＬＣ−ＭＳを用いた分析により、［２］の完全な消費と、［３］及び３，５−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの１：１混合物の形成とが示された。残念ながら、初期の試料に観察された［３］に対する当初の選択性は、もはや見られなかった。

【0153】

［３］へのグリニャール反応をさらに最適化することなく継続し、形成されたアミド副生成物をカラムクロマトグラフィーにより除去した。したがって、１２０ｇスケールで、［２］を０℃の臭化エチルマグネシウムで処理した。問題には遭遇せず、予想した通り、［３］が３，５−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドと５９：３６の比で形成された。水性ワークアップにより９７ｇの褐色の油を得、シリカ、ならびに溶出剤としてヘプタン：酢酸エチル（４：１）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７ｇの［３］を４５％の収率で無色の油として得た。油を静置したところ、結晶化し、ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、その純度が９７％であることが示された。

【0154】

１−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン［３］の合成

【化64】

２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＮ，３，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２０ｇ、５３３ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６０８ｍｍｏｌ、１９０ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムの約３．２Ｍ溶液を４時間で徐々に加えた。さらに３０分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより部分的な変換が示された。臭化エチルマグネシウムの約３．２Ｍ溶液（６４．０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで徐々に加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を１ＭアリコートのＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で水相を抽出した。併せた有機層を鹹水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。未精製収量：白色の固体を含有する９７ｇの褐色の油。単離した生成物を重力カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）により精製した。収量：４７ｇの無色の油（４５％の収率）。油を２日間静置したところ、自然に結晶化した。ＬＣ−ＭＳ：純度９８％、［Ｍ＋Ｈ］＝１９５。

【0155】

この材料が使用可能になったところで、１，３−ジメトキシ−５−プロピルベンゼン［４］へのウォルフ・キッシュナー還元を０．５ｇスケールで行った。この化合物についてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４（１１），ｐ３３１０−３３１６に記載されるように、［３］を還流エタノール中２当量のヒドラジンで処理した。５時間後、ＬＣ−ＭＳにより所望のイミン中間体へのほぼ完全な変換が観察された。ロータリーエバポレーターを使用して全ての揮発物を蒸発させ、得られた油を溶融状態のＫＯＨ（７．５当量）の存在下で２３０℃まで加熱した。１時間加熱した後、混合物を一晩かけて室温まで冷却した。冷却すると、上部に微黄色の油を有する白色の固体（ＫＯＨ）が形成された。油の試料をＬＣ−ＭＳで分析したところ、完全な変換及び［４］の排他的形成が示された。

【0156】

デカントすることにより固体から油を分離した。油を酢酸エチルに溶解し、１ＭアリコートのＨＣｌで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、黄色の油を得た（０．２３ｇ、４９％）。^１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により構造を確認した。４６ｇスケールで反応を繰り返し行い、完全な変換を達成した。水性ワークアップ後、いずれの追加精製も行うことなく、［４］を中間的な収量（２１．１ｇ、４９％）及び許容可能な純度（ＬＣ−ＭＳによれば９３％）の黄色の油として得た。

【0157】

１，３−ジメトキシ−５−プロピルベンゼン［４］の概要

【化65】

エタノール（２．５ｍＬ）中の１−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン（４６ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２３．７１ｇ、４７４ｍｍｏｌ、２３．０７ｍＬ）の混合物を還流加熱し、６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して全ての揮発物を真空下に置き、黄色の油を得た。水酸化カリウム（１００ｇ、１７７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５０ｍＬ）に溶解し、次いでジエチルエーテルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。収量：２１．１ｇの黄色の油（４９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度９３％、［Ｍ＋Ｈ］＝１８１。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：６．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0158】

［４］が使用可能となったところで、ピリジンＨＣｌとともに２００℃で３時間［４］を溶融状態で加熱することにより、ビス脱メチル化（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１４，１９，１３５２６−１３５４０に基づいて）に関する０．５ｇスケールの試験反応を行った。ＬＣ−ＭＳで完全な変換が観察され、ＭＳトレースにおいて所望の質量が確認された。水性ワークアップ後、いずれの追加精製も行うことなく、５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール［５］を中間的な収量（０．２５ｇ、５９％）ではあるが良好な純度（ＬＣ−ＭＳによれば９４％）の黄色の油として単離した。２１ｇスケールで繰り返し行ったが、反応が完了するまで促進することができず、長期間加熱した後に１１％の［４］が残った。水性ワークアップ後、［５］（１６．５ｇ）が、わずか７３％の純度（ＬＣ−ＭＳによる）で得られた。自動Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（１２０ｇシリカカートリッジ、溶出剤としてヘプタン：酢酸エチル）を使用した精製により、［５］を中間的な収量（１１．６ｇ、６５％）ではあるが良好な純度（ＬＣ−ＭＳによれば９６％）の黄色の油として得た。油を静置したところ、自然に結晶化した。Ｃ３−オリベトール類似体である［５］の構造を^１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。市販の３，５−ジメトキシ安息香酸から出発したＣ３−オリベトール類似体である［５］の調製は、成功裏に行われた。

【0159】

５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール［５］の合成

【化66】

１，３−ジメトキシ−５−プロピルベンゼン（２１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（６７．３ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃まで４時間加熱し、次いで、一晩かけて室温まで冷却させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で３回抽出した。併せた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。未精製生成物収量：１６．５ｇの褐色の油。この褐色の油をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル、勾配：ｔ＝０分、２０％酢酸エチル、ｔ＝３５分、５０％酢酸エチル）により精製した。収量：１１．６ｇの黄色の油（６５％の収率）。油を静置したところ、徐々に結晶化した。ＬＣ−ＭＳ：純度９６％、［Ｍ＋Ｈ］＝１５３。^１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：６．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．１８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（幅広ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0160】

実施例３ オリベトールのジハロ保護の普遍性
Ｃ３−オリベトール類似体である５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール［５］に対してジハロ保護を提供する際のブロミド、クロリド、及びヨージドの使用．
保護基としてブロミドを付加する：４，６−ジブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール［６］への［５］の臭素化を図５に示すように行った。−３０℃で、６ｍＬのＤＣＭ中の［５］の溶液０．２５ｇを２．０当量の臭素で処理した。初期出発材料溶液の冷却中に、フラスコの底部に粘着性の油が形成され、適切な撹拌の障害となった。また、シリンジを使用して臭素を加えた。反応フラスコ内の温度が低いことが、針の中で臭素が凝固して詰まる原因となった。その後の実験ではより大きな磁気撹拌子を使用し、滴下漏斗を使用して、臭素をＤＣＭ中の溶液として１０分で加えた。さらに１０分間撹拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム冷水溶液に注ぎ入れた。濁ったＤＣＭ層が形成された。酢酸エチルを添加しても濁りは除去されなかった。ジエチルエーテルの添加により、２つの透明な層が生じた。層を分離し、ジエチルエーテルで水相を１回抽出した。溶媒を蒸発させた後、［６］を中間的な収量（０．４０ｇ、７９％）ではあるが良好な純度（ＬＣ−ＭＳによれば９４％）の乳白色の固体として得た。質量トレースにおいて［６］の質量も確認され、モノ−またはトリ−ブロモ化合物は検出されなかった。^１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認し、ＨＭＢＣ−ＮＭＲを用いたさらなる分析により、芳香族プロトンと芳香族炭素との相互作用のみが示され、脂肪族炭素間の相互作用は示されず、それによって構造を確認した。

【0161】

機械的上部撹拌子を使用して、１ｇスケールで臭素化を繰り返し行った。ワークアップ後、第２の量の［６］を中間的な収量（１．６７ｇ、８２％）で得、ＬＣ−ＭＳによる分析により、純度が９３％であることが示された。１０ｇスケールでの繰り返しにより完全な変換が達成されたが、ＬＣ−ＭＳクロマトグラムにおいて、初期の実験よりも多い量の２つの不純物が観察された。それにもかかわらず、この材料を、その後の化合物［７］に向けたメンタジエノールとのカップリングにそのまま使用した。

【0162】

４，６−ジブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール［６］の合成

【化67】

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃まで冷却した。最初に懸濁液が形成されたが、さらに冷却すると、出発材料が粘着性の油として沈殿した。追加のＤＣＭ（約５ｍＬ）を加えて適切な撹拌を可能にした。次いで、注入漏斗を使用して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の臭素の溶液（２．１１１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．６７９ｍＬ）を滴下して１５分で加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応中及びその後の撹拌中は温度を−５０℃未満に維持した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウムの冷溶液（０℃）（０．５１９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に注ぎ入れ、あらゆる臭素の色が消えるまで激しく撹拌した。撹拌中、ＤＣＭ相に懸濁液が形成された。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で二相系を抽出し、層を分離した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で水相を再度抽出し、併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。収量：１．６７ｇの乳白色の固体（８２％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度９６％、［Ｍ＋Ｈ］＝３０９。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１０．２０（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0163】

（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［７］に向けたメンタジエノールとのカップリングを、１０ｇスケールでの反応の前に、１．６ｇスケールで最初に試験した。ＭｇＳＯ_４及びＤＣＭ中のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、［６］を−３０℃のメンタジエノール（１．０当量）で処理した。ＬＣ−ＭＳにより正しい質量の新しい生成物への変換が観察され、２回に分けてさらなるメンタジエノールを加えることにより（それぞれ、０．２５当量及び０．１２５当量）反応を促進して完了させた。その後の水性ワークアップ後、及びメタノール中で撹拌して副生成物を沈殿させた後、［７］を定量的収率（２．３６ｇ、９９％）で黄色の油として単離した。ＬＣ−ＭＳにより純度が９３％であることが示され、^１Ｈ−ＮＭＲを用いて構造を確認した。

【0164】

１０ｇスケールでのメンタジエノールとのカップリングを繰り返し行った。反応の最終段階で、未知の副生成物の形成が認められた。水性ワークアップ後、及び続いてメタノール中で副生成物が沈殿した後、単離した生成物（２２．７ｇ、９０％）は、ＬＣ−ＭＳによるわずか６３％の純度を有していた。未知の副生成物を調査したところ、再構成機構を介して反応が進行するにつれて形成される中間体であった。ｐ−トルエンスルホン酸を用いた処理を行い、この中間体の［７］への定量的変換を促進した。このバッチの試料１００ｍｇをＤＣＭに溶解し、０℃の０．２５当量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。４時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによって変換は観察されなかった。混合物を室温まで徐々に加温させ、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって変換は示されなかった。実験を中止し、混合物を破棄した。

【0165】

材料をさらに精製するために、シリカ上で、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーを試みた。この様式では分離は達成されず、ベースライン材料が除去されたのみであった。画分を含有する全ての生成物を再び回収し、濃縮して１７ｇの暗黄色の油を得た。

【0166】

試料（０．５ｇ）を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム、及び溶出剤としてＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸を含む）を使用した逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ１８シリカ）に供した。２つの主要構成成分の十分な分離を達成し、画分を含有する生成物を回収し、全ての揮発物を蒸発させて０．１５ｇの［７］を黄色の油として得た。その後の分析により、純度が９９％であることが示された。未知の副生成物を含有する画分も併せて濃縮したが、この操作中に材料が分解した。

【0167】

全バッチの材料を１．５ｇずつ、１２０ｇのＣ１８シリカカラム、及び溶出剤としてＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸を含む）を使用した逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。このようにして、７．７ｇ（３０％）の［７］を、ＬＣ−ＭＳによる９９％の純度を有する黄色の油として得た。

【0168】

未知の副生成物を含有する画分を併せ、溶媒を除去するため及び分解を防止するために凍結乾燥した。２．１４ｇの乳白色の固体を得た。その後のＬＣ−ＭＳを用いた分析により、この化合物は９２％であり、約７％の［７］を主な不純物として含むことが示された。質量トレースにおいて質量は観察されなかった。^１Ｈ−ＮＭＲを用いたさらなる分析は不確定であった。この分子は、１分子のジブロモ−ｎ−プロピルレゾルシノール及び２分子のメンタジエノールから構成されると考えられる。空気に曝露した後（凍結乾燥後）、固体は１時間以内に暗紫色に変化した。

【0169】

（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３‘，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［７］の合成

【化68】

ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の４，６−ジブロモ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール（１．６７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（０．８２０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（１．６２１ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を−３５℃まで冷却した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５１２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を−３５℃で撹拌した。反応を５時間にわたってＬＣ−ＭＳでモニタリングし、（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（それぞれ、０．２０５ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ及び０．１０３ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加えた後、混合物を一晩かけて室温まで加温させた。反応混合物を水（１８ｍＬ）中のリン酸二カリウム（０．８４５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ入れ、層を分離した。ＤＣＭ（１８ｍＬ）で水相を抽出し、併せた有機層を相分離器に通過させた。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。未精製収量：２．９５１ｇの黄色の油。得られた油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃で１時間撹拌した。ヒダ濾紙を使用した濾過により白色の固体を除去し、破棄した。ロータリーエバポレーターを使用して、（真空中で）乾燥するまで透明な濾液を蒸発させた。収量：２．３６ｇの黄色の油（９９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度９３％、化合物のイオン化不良のために質量は検出されなかった。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．８７−８．２１（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0170】

（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［８］、または所望のＣ３−カンナビジオール誘導体への［７］の脱臭素化を０．５ｇスケールで行った。メタノール／水中の［７］、Ｌ−アスコルビン酸（０．１５当量）、亜硫酸ナトリウム（２．６５当量）、及びトリエチルアミンの混合物を７５℃まで１８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により完全な変換が示されたが、いくつかの副生成物の形成も示された。水性ワークアップ後、褐色油が良好な収量（３０７ｍｇ、９５％）で得られたが、ＬＣ−ＭＳによる純度はわずか７３％であった。Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用したカラムクロマトグラフィーにより油を精製し、純粋な画分（７２ｍｇ、２２％）を淡黄色〜褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳを用いたこの材料の分析により、純度は９６％であることが示され、^１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により構造を確認した。

【0171】

１．８ｇスケールでの繰り返しにより、最初に０．４６ｇの生成物（３９％）を黄色の油として得たが、一部が自然に凝固した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、純度が８４％であることが示された。ワークアップ手順のさらなる調査により、多くの生成物が水相中に残ったことが示され、したがって、ヘプタンの代わりにＤＣＭでそれらを抽出した。この処理により、第２の量の材料（０．５６ｇ、４８％）が黄色の油として提供され、全収率が最大８７％となった。

【0172】

両方の量の［８］を併せ、ヘプタン、ヘプタン／ＤＣＭ、ヘプタン／ＤＩＰＥ、及びメタノール／水混合物から生成物を結晶化することを試みた。いずれの結晶化も失敗に終わった。全ての材料を再び回収し、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システムを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５８ｇ（５０％）の［８］を淡褐色の油として得、静置したところ自然に凝固した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により質量を確認し、純度が９７％であることが示された。^１Ｈ−ＮＭＲにより構造を確認した。芳香族領域における幅広い信号は、ベンジルＣ−Ｃ結合の周囲の回転が妨げられた結果である可能性が高い。

【0173】

７ｇスケールでの脱臭素化を４０℃で２時間繰り返し行い、次いで、ＬＣ−ＭＳを用いて混合物を分析した。この段階では、１つのブロミド基のみの部分的除去が観察された。温度を１時間７５℃まで上昇させることにより、出発材料のほぼ完全な変換、及びモノ脱臭素化された化合物の形成がもたらされた。次いで、混合物を７５℃でより長い期間撹拌し、経時的にモニタリングした。１６時間後、ほぼ完全な脱臭素化が達成された。第２の臭素基の除去は第１の基より困難であったが、完全な変換が達成された。

【0174】

水性ワークアップ及びＤＣＭを用いた抽出により、５．１ｇの生成物を黄色の油として得たが、一部が自然に凝固した。この材料をカラムクロマトグラフィーにより精製し、［８］（３．５ｇ、７８％）を微黄色の油として得たが、自然に凝固した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、純度が９９％であることが示され、質量トレースにおいて正しい質量が観察された。^１Ｈ−ＮＭＲを用いたさらなる分析により構造を確認し、６ｗ／ｗ％ヘプタンの存在が示された。調製した化合物の分析データは、市販の参照試料から得られたデータと一致した。

【0175】

（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［８］の合成

【化69】

メタノール（１５ｍＬ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール（１．８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．３５３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸（０．１０７ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。懸濁液が形成され、後に粘着性の油が形成されて適切な撹拌の障害となった。その懸濁液に、トリエチルアミン（１．４７６ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、２．０２８ｍＬ）を一度に加え、適切な撹拌を可能にする程度に粘着性の油を溶解させた。得られた混合物を７５℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後、ロータリーエバポレーターを使用して反応混合物を真空中で部分的に濃縮し、大部分のメタノール及び揮発物を除去した。濃縮塩酸を用いて残りの水相のｐＨを約２に調整した。ヘプタン（２５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機相を鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で蒸発させた。未精製収量：０．４６ｇの黄色の油。この油は、一部が自然に凝固した。残りの水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。層を分離し、有機相を鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で蒸発させた。未精製収量：０．５６ｇの黄色の油。この油は、一部が自然に凝固した。両方の油を併せ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。収量：０．５８ｇの淡褐色の油（５０％の収率）。油を静置したところ凝固した。ＬＣ−ＭＳ：純度９７％、［Ｍ＋Ｈ］＝２８７。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．２７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ，３Ｈ）、１．８７−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0176】

図５に示すように、Ｃ３−ＴＨＣ類似体［９］及び［１０］に向けて［７］及び［８］の両方の閉環を行った。両方の閉環は、［７］及び［８］の両方を基質として用いて、５０ｍｇスケールでスクリーニングした。表１は、ＬＣ−ＭＳを用いてモニタリングしたスクリーニングの結果を列挙している。

【表1】

【0177】

これらの結果から、高温のトルエン中でのｐ−トルエンスルホン酸の使用は効果的な閉環反応を誘導しないことが明らかになった。しかしながら、より低い温度では、ｐ−トルエンスルホン酸の使用により、正しい質量を有する新しい生成物が形成されたが、推定収率のわずか１７％であった。ＢＦ_３エーテラートを使用すると、両方の基質で完全な変換が達成された。これらの反応混合物、例えば、３及び５を水性ワークアップに供し、生成物を単離した。このようにして、それぞれ、２８ｍｇ（５６％の収率）及び３９ｍｇ（７８％の収率）の［９］及び［１０］を黄色がかった油として得た。

【0178】

ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、［９］及び［１０］の正しい質量、ならびにそれぞれ９０及び９７％の純度が示された。油を室温で一晩保存した。［９］のための実験３の場合、油は暗褐色／紫色に変化し、ＬＣ−ＭＳを用いた分析により材料が分解したことが示された。［１０］のための実験５の場合、油は一部が凝固した。^１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により、正しい化合物が形成されたが、ＬＣ−ＭＳでは観察されなかったいくらかの不純物がなおも残っていることが示された。

【0179】

［１０］のための実験５を１．３ｇスケールで繰り返した。９０分の反応時間後（−１０℃）、不純物を含まない、ほぼ完全な変換が達成された。水性ワークアップ及び抽出により、ＬＣ−ＭＳによる９６％の純度を有する黄色／褐色の油として生成物を得た（１．４３ｇ、１０２％の収率）。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（シリカ、及び溶出剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用）により精製し、微黄色の油（１．３３ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、９７％で正しい質量の大きな１つの信号、及び未反応の［８］に由来する他のピークが示された。^１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により、得られた材料中に密接に関連する化合物だけでなく、いくらかの残留酢酸エチルが存在することを示す、いくつかの予想外の信号が示された。分析ＨＰＬＣを用いたさらなる分析により、滞留時間がわずかに異なる第２の生成物（２２％）が存在することが明らかになり、この場合も同様に、不純物が生成物と密接に関連することが示された。

【0180】

Δ９−ＴＨＣは、熱力学的により安定なΔ８−ＴＨＣ位置異性体への酸触媒異性化が可能であることが分かっている。また、Δ８−ＴＨＣとΔ９−ＴＨＣとの分離が困難であり、複数のクロマトグラフィーステップを必要とすることも分かっている。未知の不純物は［１０］のΔ８−異性体であると考えられる。不純物の存在にもかかわらず、［７］−［８］−［１０］の順序による［１０］の形成が証明された。

【0181】

（６ａＳ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−プロピル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール［７］−［８］−［１０］の合成

【化70】

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテラート（約４８％ＢＦ_３、０．８３３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、０．７４３ｍＬ）の冷溶液（−１０℃）に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール（１．４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分で徐々に加えた。９０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした。形成されたスラリをさらなるＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。新たなＤＣＭ（２５ｍＬ）で水相を１回抽出し、併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。未精製収量：１．４２ｇの黄色／褐色油。この油をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、溶出剤：ＤＣＭ（Ａ）／ＤＣＭ中の１０％メタノール（Ｂ）、勾配：ｔ＝０分、０％Ｂ、ｔ＝５分、５％Ｂ、ｔ＝２０分、２０％Ｂ）により精製した。収量：１．３３ｇの微黄色の油（９５％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度９７％、［Ｍ＋Ｈ］＝２８７。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．３４−６．２３（ｍ，２Ｈ）、６．１７−６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0182】

化合物［１０］を形成するために、化合物［９］による閉環、それに続いて２つのブロミドの除去を行った。観察された安定性の問題を回避するために、化合物［９］は単離せず、ＤＣＭ中の溶液として直接使用した。ＤＣＭ中の化合物［７］（２００ｍｇ）の溶液を、−１０℃の１．２当量のＢＦ_３エーテラートで処理した。ＬＣ−ＭＳにより、新しい生成物の形成が示された（化合物［７］及び［９］の質量は同じであり、したがって、この時点では変換に関する追加情報は得られない）。合計４５分の反応時間後、混合物を水でクエンチし、層を分離した。有機相をそのまま脱臭素化反応に使用した。

【0183】

メタノールの添加後、Ｎａ_２ＳＯ_３（２．６５当量）及びＬ−アスコルビン酸（０．１５当量）の水溶液を加え、続いてトリエチルアミン（３．６当量）を加えた。混合物を４０℃まで加熱し、ＬＣ−ＭＳにより変換をモニタリングした。この温度に２時間維持した後、変換は観察されなかった。温度を７５℃まで上昇させ、混合物を１時間撹拌した。この場合も同様に、著しい変換は検出されなかった。撹拌を一晩継続し、その後のＬＣ−ＭＳを用いた分析により、［１０］の正しい滞留時間及び質量を有する新しい生成物の形成が示された。水性ワークアップ後、８５ｍｇの黄色の油を７８％の純度で得た（２つのステップにわたって６５％の収率、純度のための補正なし）。［７］−［９］−［１０］の順序による［１０］の形成が証明された。

【0184】

（６ａＳ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−プロピル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール［１０］の合成

【化71】

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテラート（約４８％ＢＦ_３、７７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、０．０６８ｍＬ）の冷溶液（−１０℃）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分で徐々に加えた。６０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。形成されたスラリをさらなるＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、相分離器を使用して層を分離した。有機相に、メタノール（２ｍＬ）、ならびに水（２ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸（１１．８９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で、トリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ、０．２２５ｍＬ）を一度に加え、混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ロータリーエバポレーターを使用して反応混合物を真空中で部分的に濃縮し、大部分のメタノール及び揮発物を除去した。３Ｍアリコートの塩酸を用いて残りの水相のｐＨを約４に調整した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、残りの水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。層を分離し、併せた有機相を相分離器を用いて乾燥させた。ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。収量：８５ｍｇの黄色の油（６６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度７８％、［Ｍ＋Ｈ］＝２８７。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．３４−６．２３（ｍ，２Ｈ）、６．１７−６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0185】

保護基としてクロリドを付加する：オリベトールからカンナビジオールへの塩素化を、図６に示すように行った。ＤＣＭ中のオリベトールの溶液（１ｇ）を、０℃で滴下漏斗を使用して、２当量の塩化スルフリルで処理した。１時間後、正しい質量の新しい生成物、及び大量のモノ塩素化材料が形成された。出発材料は、もはやＬＣ−ＭＳによって検出されなかった。時間内は反応を継続し、塩化スルフリルの小アリコートを加え、反応を促進して完了させた。全部で３当量の塩化スルフリルを加えた後、少量のトリクロロ化合物も形成された。この実験ではワークアップは行われなかった。

【0186】

この反応を１ｇスケールで繰り返した。シリンジポンプを使用して、制御された様式で塩化スルフリル（２．２５当量）を反応混合物に徐々に注入した。塩化スルフリルの第２のアリコート（０．５当量）を加えて反応を促進し、約９５％の変換率とした。水性ワークアップ後、黄色がかった油を得たが、自然に凝固した。カラムクロマトグラフィーによる迅速な精製により、残りの５％モノ塩素化化合物が完全に除去され、［１１］を無色の油（０．８８ｇ、６４％）として得たが、自然に凝固した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、純度が＞９５％であることが示され、意図する生成物の質量が確認された。１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により構造を確認した。

【0187】

２５ｇスケールで合成を繰り返し、完全な変換を達成した。水性ワークアップ後、得られた褐色の油（３１．１ｇ）をヘプタン（１００ｍＬ）に溶解し、４℃で一晩保存したところ、白色の結晶が形成された。これらを濾過し、フィルタ上で乾燥させて［１１］（２２．４ｇ、６５％の収率及びＬＣ−ＭＳによる９８％の純度）を得た。^１３Ｃ−ＡＰＴ−ＭＲ分光法を用いて構造を確認した。

【0188】

４，６−ジクロロ−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール［１１］の合成

【化72】

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール（２５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、塩化スルフリル（４６．８ｇ、３４７ｍｍｏｌ、２８．１ｍＬ）を３０分の期間にわたって徐々に加えた。得られた混合物を、室温まで徐々に加温しながら一晩撹拌した。反応混合物を１ＭアリコートのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）でクエンチし、続いて１５分間撹拌した。形成されたスラリをさらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、３ＭアリコートのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。層を分離し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で水相を１回抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。未精製の３１．１ｇの褐色／黄色の油。この油をヘプタン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を４℃で保存した。形成された結晶を濾過し、次いで、空気流によりフィルタ上で乾燥させた。収量：２２．４ｇの微黄色の固体（６５％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度９８％、［Ｍ−Ｈ］＝２４７。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0189】

（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジクロロ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［１２］に向けたメンタジエノールとのカップリングを１ｇスケールで調査した。ブロミド類似体に使用したのと同じ条件を使用して、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５当量）を使用して、［１１］を−３５℃のメンタジエノール（１当量）とカップリングさせた。反応をＬＣ−ＭＳでモニタリングし、メンタジエノールのさらに２つのアリコートを４時間にわたって加えた（０．３及び０．１５当量）。出発材料（２２％）、生成物（５６％）、及び可能性のある中間体（２２％）の混合物を得た。次いで、反応物を一晩かけて室温まで徐々に加温させた。加温してから、ブロミドに類似した、既に閉環した生成物であると推定される未知の生成物（５０％）が形成された。残りの混合物は主に生成物であった（４２％）。

【0190】

実験を１ｇスケールで繰り返し、反応を経時的に注意深くモニタリングした。この場合も同様に、メンタジエノールのいくつかのアリコートを加えた。合計５時間の反応時間後、反応はなおも不完全であった。水性ワークアップ、及びそれに続く未反応材料を除去するためのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、１．０６ｇの［１１］をＬＣ−ＭＳによる＞９８％の純度を有する無色の油として得た（６６％の収率）。

【0191】

（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジクロロ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［１２］の合成

【化73】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（０．６８９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（１．３６１ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を−３５℃まで冷却した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４３０ｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を９０分間撹拌した。（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（０．２０７ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを加え、混合物を９０分間撹拌した。（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（０．１０３ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の第３のアリコートを加え、混合物を５．５時間撹拌した。（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（０．１０３ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の第４のアリコートを加え、混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）中のリン酸二カリウム（０．７０９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ入れることによりクエンチした。相分離器で層を分離し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で有機相を蒸発させた。得られた油を０℃のメタノール（５ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで、ヒダ濾紙を使用して全ての未溶解の固体を濾過した。未精製収量：１．０６ｇのほぼ無色の油。この油をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、溶出剤：ヘプタン（Ａ）／酢酸エチル（Ｂ）、勾配：ｔ＝０分、０％Ｂ、ｔ＝２５分、１０％Ｂ）により精製した。収量：０．４４ｇの無色の油（２７％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度１００％、［Ｍ−Ｈ］＝３８１。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0192】

限定された量の［１２］しか得られなかったため、脱塩素化ステップには［１１］をモデル化合物として用いた。脱臭素化のための同じ条件（Ｎａ_２ＳＯ_３（２．６５当量）、Ｌ−アスコルビン酸（０．１５当量）、トリエチルアミン（３．６当量）、メタノール／水混合物、７５℃）を、２５０ｍｇスケールで［１１］に適用した。１時間撹拌した後、変換は観察されなかった。一晩撹拌した後、ある程度の分解が観察された。

【0193】

同じスケール及び条件を用いて脱塩素化ステップを繰り返したが、メタノールの代わりに２−プロパノールを使用した。反応温度を１００℃まで上昇させた。一晩撹拌した後も変換は達成されなかった。一晩反応させた後、分解は検出されなかった。

【0194】

Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，２０１３，５４，４５１８−４５２１に記載されるようなトリエチルシラン媒介性Ｐｄ_２（ｄ−ｔ−ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２触媒反応条件を用いて脱塩素化を繰り返した。ジオキサン中の［１１］の脱気溶液（２５０ｍｇ）をトリエチルシラン（５当量）、トリエチルアミン（２当量）、及びＰｄ_２（ｄ−ｔ−ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｏｌ％）で処理した。１００℃で１時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより新しい生成物へのほぼ完全な変換が観察された。水性ワークアップ後、新たに形成された生成物は、有機相または水相のいずれにおいても、著しい量で単離も検出もできなかった。

【0195】

［１２］を脱塩素化ステップに用いた。ジオキサン中の化合物［１２］（１００ｍｇ）の溶液を、トリエチルシラン（５当量）、トリエチルアミン（２当量）、及びＰｄ_２（ｄ−ｔ−ｂｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｏｌ％）で処理した。１００℃で一晩撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより新しい生成物への部分的な変換が観察され、３６％の出発材料が残り、４４％は新しい未知の生成物であり、わずか６％が完全に脱塩素化されたカンナビジオールの正しい滞留時間を有する生成物であった。化合物はＬＣ−ＭＳシステム上では適切にイオン化せず、有用な質量トレースは得られなかった。

【0196】

クロリド保護基の除去を触媒水素化により試験した。メタノール（１ｍＬ）中の［１１］（６０ｍｇ）の溶液を、周囲圧力、水素雰囲気下で、炭素上のパラジウム（５ｍｇ、１０％金属負荷）で処理した。２時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより新しい生成物への部分的な変換が観察されたが、質量トレースにおいて質量は観察されなかった。一晩撹拌した後、完全な変換が達成された。その後の触媒を除去するための濾過及び溶媒の蒸発により、４０ｍｇの黄色がかった油を得た。^１Ｈ−ＮＭＲを用いた分析により、二重結合の特徴的なプロトンはもはや存在しないこと、また、芳香族信号の数に増加が見られなかったことが明らかになった。

【0197】

保護基としてヨージドを付加する：オリベトールからカンナビジオールへのヨウ素化を図７に示すように行った。オリベトール（１００ｍｇ）を室温のＭｅＣＮ中のＮ−ヨードサッカリン（２．１当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより完全な変換が観察され、質量トレースにおいて正しい質量が確認されたが、いくつかの未知の他の信号も観察され、それらのうちの１つは、サッカリン残渣であると推定された。

【0198】

真空中で溶媒を蒸発させ、続いて、大部分の固体サッカリン残渣を除去するためにメタノール中で磨砕した後、得られた不純物を含まない濾液を真空中で蒸発させて、なおもいくらかの固体を含有する２３４ｍｇの橙色／赤色の油を得た。この材料をシリカ、及び溶出剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用したＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、無色の油（１０８ｍｇ、４５％の収率）を得たが、スパチュラでこすると凝固した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により純度が＞９８％であることが示され、^１Ｈ−ＮＭＲを用いて構造を確認した。

【0199】

４，６−ジヨード−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール［１３］の合成を１．２５ｇスケールで繰り返し行った。真空中で溶媒を蒸発させ、続いて、大部分の固体サッカリン残渣を除去するためにメタノール中で磨砕した後、得られた不純物を含まない濾液を真空中で蒸発させ、次いで、シリカ、及び溶出剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用したＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、無色の油（１．７０、５７％の収率）を得たが、自然に凝固した。ＬＣ−ＭＳを用いた分析により、純度が９７％であることが示された。

【0200】

４，６−ジヨード−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール［１３］の合成

【化74】

アセトニトリル（無水、１２．５ｍＬ）中の５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール（１．２５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードサッカリン（４．５０ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）の混合物を（暗所で）一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して全ての揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を最小量のメタノール中で一晩撹拌した。未溶解材料を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で濾液を蒸発させた。油をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、溶出剤：ヘプタン（Ａ）／酢酸エチル（Ｂ）、勾配：ｔ＝０分、１％Ｂ、ｔ＝５分、１％Ｂ、ｔ＝３０分、５％Ｂ）により精製した。収量：１．７０ｇの無色の油（５７％の収率）。油は自然に凝固した。ＬＣ−ＭＳ：純度９８％、［Ｍ−Ｈ］＝４３０。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．００−０．８１（ｍ，３Ｈ）。

【0201】

［１３］とメンタジエノールとの反応を１００ｍｇスケールで行った。メンタジエノールを複数回加えた後、温度を４０℃まで上昇させて一晩撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳにより大量の［１３］が確認され、質量トレースにおいて（１’Ｒ，２’Ｒ）−３，５−ジヨード−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール［１４］の質量は検出されなかった。１当量のｐ−Ｔｏｓ−ＯＨ（通常の０．５当量と比較して）を用いて反応を繰り返したが、変換は確認されなかった。

【0202】

異なるルイス酸を５０ｍｇスケールでスクリーニングした。ガラスバイアルを、ヨージド［１３］（５０ｍｇ）、硫酸マグネシウム（３当量）、及び試験されるルイス酸で満たした（１当量）。予め−３５℃に冷却しておいた反応ブロック内にバイアルを配置した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の予め冷却しておいたメンタジエノールの溶液（２当量）を各バイアルに加えた。バイアルを−３５℃で２時間撹拌し、各バイアルから試料（２０ｕＬ）を回収し、続いてＨＰＬＣにより分析した。表２はその結果を列挙している。［１３］をメンタジエノールとカップリングさせるための条件は確認されなかった。ジヨージドは、メンタジエノールに対して非反応性であることが分かった。

【表2】

【0203】

全体として、実施例２で調製した５−プロピルベンゼン−１，３−ジオール（Ｃ３−オリベトール類似体）は、ブロミド保護基を用いて成功裏にジハロ保護された。ブロミド保護基を用いて、（１’Ｒ，２’Ｒ）−５’−メチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−４−プロピル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール（Ｃ３−カンナビジオール−類似体）及び（６ａＳ、１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−プロピル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（Ｃ３−ＴＨＣ類似体）の両方を調製し、Ｃ３−ＴＨＣ類似体のための２つの異なる合成経路が証明された。合成は、Ｃ５−異性体と同様に進行した。Ｃ５−異性体を用いたジクロロ−オリベトール及びジヨード−オリベトールの合成も成功裏に行われた。その後のメンタジエノールとのカップリングは、ジクロロ−オリベトールの場合は成功したが、ジヨード−オリベトールの場合は成功しなかった。

【0204】

実施例４ ジブロモ−オリベトールと他のオレフィンとの反応
ジブロモ−オリベトールと他のオレフィンとのカップリングを行った。ジブロモ−オリベトールを、シクロヘキセン、オクタン、シクロヘキサ−２−エノール、及びリナロールを含む図８の化合物とカップリングさせた。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のジブロモ−オリベトール（２５０ｍｇ）、カップリングされるオレフィン（１当量）、硫酸マグネシウム（２．５当量）の混合物を、室温のｐ−Ｔｏｓ−ＯＨ（０．５当量）で処理した。２時間撹拌した後、シクロヘキサ−２−エノールをカップリングパートナーとして用いた実験を除いて、ＬＣ−ＭＳで変換は観察されなかった。

【0205】

シクロヘキサ−２−エノールを用いたところ、新しい生成物への完全な変換が観察された。簡単な水性ワークアップ後、シクロヘキサ−２−エノールをカップリングパートナーとして用いた実験により、ＬＣ−ＭＳによる９４％の純度を有する２２３ｍｇの褐色がかった油を得た。質量トレースにおいて、［Ｍ−Ｈ］＝４１７の質量が確認された。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから得られた構造データと組み合わせると、形成された化合物は（Ｓ）−３，５−ジブロモ−４−ペンチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオールであると考えられ、その構造を図９に示す。

【0206】

より高い反応温度を達成できるように、ＴＨＦを溶媒として用いてジブロモ−オリベトールとリナロールとのカップリングを繰り返した。潜在的な副反応及び／または分解を避けるために、ｐ−Ｔｏｓ−ＯＨの量も０．１当量に減少させた。ＬＣ−ＭＳにより新しい生成物の形成が示され、６５℃で一晩反応させた後になおも４７％の出発材料が残っていた。水性ワークアップ後、出発材料をＬＣ−ＭＳによる７３％の純度で回収した。

【0207】

ジブロモ−オリベトール（Ｃ５−類似体）と異なるオレフィンとのカップリングは実現可能であることが証明された。ジブロモ−オリベトール及び関連化合物のカップリングは、二重結合と結合位置のヒドロキシ基とを含有する環状オレフィンを用いて行うことができる。いくつかの実施形態において、オレフィンは、本明細書に記載される任意のオレフィンであり得るが、但し、オレフィンは、シクロヘキセン、オクタン、リナロール、またはそれらの組み合わせではないものとする。

【0208】

３，５−ジブロモ−４−ペンチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオールの合成

【化75】

ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の４，６−ジブロモ−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール（０．２５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ−２−エノール（０．０７３ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（０．２２３ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、水（２．５ｍＬ）中のリン酸二カリウム（０．１１６ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液でクエンチした。相分離器で層を分離し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で有機相を蒸発させた。収量：２２３ｍｇの褐色がかった油（６９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：純度９４％、［Ｍ−Ｈ］＝４１７。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．４８−５．９２（ｍ，３Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0209】

実施例５ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサン−１−オールの合成

【化76】

エタノール（７０ｍＬ）中の（−）−リモネンオキシド（３９．７３ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６２．３ｇ、５５３ｍｍｏｌ、７０ｍＬ）中のジメチルアミンの４０％溶液を加えた。混合物を６５℃まで加熱し、２６時間撹拌した。透明な黄色の溶液が形成された。混合物を室温まで冷却させ、ロータリーエバポレーターを使用して、全ての揮発物を真空中で蒸発させた。混合物をＭＴＢＥ（９０ｍＬ）中に取り入れ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液に、アセトン（４０ｍＬ）中のシュウ酸（１０．２８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、機械的撹拌を必要とする濃厚な白色の沈殿物を形成した。沈殿物を３０分間還流加熱した。室温まで冷却し、２時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色の含水固体を反応容器に戻し入れ、３０ｍＬのエタノールに懸濁した。懸濁液を還流加熱し、黄色の乳濁液を形成した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を滴下して加え、白色の沈殿物を形成した。懸濁液を室温まで冷却させ、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥ：エタノール（４：１、５０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた白色の固体を水（７１ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５５ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながらＫＯＨの２Ｎ溶液を加えた（１３０ｍＬ）。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。収量：２０．９６ｇの無色の油４０．７％の収率）。ＧＣＭＳ：純度９８．９％、［Ｍ］＝１９７。

【0210】

実施例６ （１Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（１Ｒ，４Ｓ−メンタジエノール）の合成

【化77】

エタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサン−１−オール（２４．６８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を還流加熱した。還流に達してから、過酸化水素の溶液（１７．７６ｇ、１５７ｍｍｏｌ、３０％）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を２．５時間還流した。室温まで冷却した後、水（１８ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５．１２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の添加により反応物をクエンチした。過酸化物試験片により過酸化物が存在しないことが明らかになってから、反応混合物をアセトン（６０ｍＬ）で希釈し、白色の懸濁液を得た。沈殿物を濾過により除去し、残渣をアセトン（６０ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して真空中で濃縮することにより、３０．０５ｇのＮ−オキシドを黄色の油として得た。Ｎ−オキシドをクーゲルロール装置のフラスコに移し、続いて、１５ｍＢａｒの圧力で１６０℃で熱分解した。透明な油が、徐々に橙色に変化し、溶媒が完全に除去された後、橙色の固体に凝固し、さらに過熱すると融解した。透明な油を回収し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）に溶解し、水（１６ｍＬ）で洗浄した後、１％硫酸の冷溶液で洗浄した（１×１６ｍＬ、２×１０ｍＬ）。次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で濃縮した。収量：１５．１５ｇの無色の油（８０％の収率）。ＧＣＭＳ：純度９５％、［Ｍ］＝１５２。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９％。

【0211】

実施例７ （１’Ｓ，２’Ｓ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオールの合成

【化78】

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４，６−ジブロモ−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール（１６．２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（４．３５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃まで冷却した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．１９ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を−３０℃で撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニタリングし、５時間にわたって、−３０℃で混合物を撹拌する前に（１Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（それぞれ、４．２６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ及び１．９５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加えた。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中のリン酸二カリウム（７．６０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ入れ、層を分離した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターを使用して、併せた有機層を乾燥するまで真空中で濃縮した。得られた油をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで、−１５℃で１．５時間撹拌した。濾過により白色の固体を除去し、破棄した。生成物を含有する濾液を、そのまま次の反応ステップに使用した。ＬＣＭＳ：純度７７％、［Ｍ＋Ｈ］＝４７１。

【0212】

実施例８ （１’Ｓ，２’Ｓ）−５’−メチル−４−ペンチル−２^’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオールの合成

【化79】

メタノール（１８０ｍＬ）中の（１’Ｓ，２’Ｓ）−３，５−ジブロモ−５’−メチル−４−ペンチル−２’−（プロプ−１−エン−２−イル）−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−［１，１’−ジフェニル］−２，６−ジオール（推定２０．５９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１５．９２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸（１．２４ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。黄色の懸濁液が形成され、トリエチルアミン（１７．４２ｇ、１７２ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）を一度に加えた。得られた混合物を７０℃まで２２時間加熱し、続いて９０℃で蒸留することにより６２ｇの溶媒を除去した。室温まで冷却した後、濃縮塩酸で残りの水相のｐＨを約４に調整した。ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。材料を結晶化する目的で、得られた褐色の溶液を−２０℃まで冷却した。数回冷却を試みた後、さらに濃縮して再冷却した。試料をドライアイス上で激しくこすりながら冷却し、白色の結晶を形成した。これらを用いて残りの溶液を播種したところ、直ちに結晶化した。収量：７．６５ｇの乳白色の結晶（５５％の収率）。ＬＣＭＳ：純度９９．３％、［Ｍ＋Ｈ］＝３１５。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９％。^１Ｈ−ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．４０−６．１０（ｂｒ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．９０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。

【0213】

本開示を、その例示的な実施形態を参照して具体的に示し、説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形式及び詳細において種々の変更が行われてもよいことを理解するであろう。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物

【化80】

（式中、
ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化81】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化82】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、

【化83】

次いで、式（Ｖ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＩＶ）の化合物を環化し、次いで、

【化84】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させること、

【化85】

、または
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させ、次いで、

【化86】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（ＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＶＩ）の化合物を環化すること、

【化87】

のいずれかを含む、プロセス。
（項２）
式（Ｖ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＩＶ）の化合物を環化すること、及び次いで

【化88】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させること、

【化89】

を含む、上記項１に記載のプロセス。
（項３）
式（ＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、及び次いで、

【化90】

前記式（Ｉ）の化合物を形成するように前記式（ＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＶＩ）の化合物を環化すること、

【化91】

を含む、上記項１に記載のプロセス。
（項４）
式（ＸＩ）の化合物

【化92】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、

【化93】

式（ＸＶ）の化合物を形成するように前記式（ＸＩＶ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＸＩＶ）の化合物を環化すること、及び次いで

【化94】

前記式（ＸＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＶ）の化合物を還元剤と反応させること、

【化95】

を含む、上記項１に記載のプロセス。
（項５）
式（ＸＩ）の化合物

【化96】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、

【化97】

式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、及び次いで

【化98】

前記式（ＸＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＶＩ）の化合物を第２のルイス酸触媒と反応させることにより前記式（ＸＶＩ）の化合物を環化すること、

【化99】

を含む、上記項１に記載のプロセス。
（項６）
前記式（Ｉ）の化合物は、エチルカンナビジオラート、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、及びΔ−８−テトラヒドロカンナビノールからなる群から選択される、上記項１に記載のプロセス。
（項７）
前記プロトン酸または第１のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、塩化鉄（ＩＩ）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項１に記載のプロセス。
（項８）
前記第２のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、ＢＦ_３、ジエチルエーテラート、ＢＦ_３＊ＡｃＯＨ、トリ−イソブチルアルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項１に記載のプロセス。
（項９）
前記還元剤は、硫黄含有化合物である、上記項１に記載のプロセス。
（項１０）
前記還元は、極性溶媒中で行われる、上記項１に記載のプロセス。
（項１１）
前記還元は、有機塩基または無機弱塩基の存在下で行われる、上記項１に記載のプロセス。
（項１２）
式（ＶＩ）の化合物

【化100】

（式中、
ａは、０〜３の整数であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アシル、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ_２−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｅ及びＲ^Ｆは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、単独でもまたは置換基の一部としてでも、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ^ＧＲ^Ｈ、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ−アルキル、及び−ＳＯ_２−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、Ｒ^Ｇ及びＲ^Ｈは、各々独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、
各

【化101】

は、単結合または二重結合を表すが、但し、両方の

【化102】

基は二重結合ではなく、表記される場合、ダッシュ記号は結合点を示す）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、及びＣｌからなる群から独立して選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^０は、ＨまたはＯＨである）と反応させること、

【化103】

前記式（ＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、を含む、プロセス。

【化104】

（項１３）
式（ＸＶＩ）の化合物

【化105】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、及び

【化106】

前記式（ＸＶＩ）の化合物を形成するように前記式（ＸＩＶ）の化合物を還元剤と反応させること、を含む、上記項１２に記載のプロセス。

【化107】

（項１４）
式（ＸＸ）の化合物

【化108】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの調製のためのプロセスであって、
前記プロセスは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成するように、プロトン酸触媒または第１のルイス酸触媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物（各Ｘは、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから独立して選択される）を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、及び

【化109】

前記式（ＸＸ）の化合物を形成するように前記式（ＸＸＩＩ）の化合物を還元剤と反応させること、を含む、上記項１２に記載のプロセス。

【化110】

（項１５）
前記式（ＶＩ）の化合物は、カンナビジオール、カンナビジバリン、または

【化111】

からなる群から選択される、上記項１２に記載のプロセス。
（項１６）
前記プロトン酸または第１のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、塩化鉄（ＩＩ）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項１２に記載のプロセス。
（項１７）
前記第２のルイス酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、ＢＦ_３、ジエチルエーテラート、ＢＦ_３＊ＡｃＯＨ、トリ−イソブチルアルミニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項１２に記載のプロセス。
（項１８）
前記還元剤は、硫黄含有化合物である、上記項１２に記載のプロセス。
（項１９）
前記還元は、極性溶媒中で行われる、上記項１２に記載のプロセス。
（項２０）
前記還元は、有機塩基または無機弱塩基の存在下で行われる、上記項１２に記載のプロセス。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】