特許 6812059 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6812059

(24)【登録日】2020年12月18日

(45)【発行日】2021年1月13日

(54)【発明の名称】ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20201228BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 231/38 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20201228BHJP

   C07F 7/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/695 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20201228BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20201228BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20201228BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/12

   C07D405/14CSP

   A61K31/4155

   C07D413/14

   A61K31/422

   A61K31/506

   A61K31/4439

   A61K31/454

   C07D413/12

   C07D471/04 106C

   A61K31/444

   A61K31/519

   C07D471/04 101

   A61K31/437

   C07D471/04 107A

   C07D498/04 105

   C07D471/04 120

   A61K31/4985

   C07D487/04 138

   C07D471/04 114A

   C07D417/14

   C07D498/14

   A61K31/5383

   C07D498/04 112T

   C07D471/04 104Z

   A61K31/497

   C07D491/107

   A61K31/496

   C07D498/08

   A61K31/5386

   C07D491/048

   A61K31/427

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

   A61P25/00

   A61P19/02

   A61P25/04

   A61K31/501

   A61P13/10

   A61P1/18

   A61P29/00 101

   A61P19/08

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P37/08

   A61P17/00

   C07D231/38 A

   C07D487/04 146

   C07D471/04 106Z

   C07D471/04 107Z

   C07D471/04 113

   C07D471/04 108Q

   C07D471/04 104H

   A61K31/455

   C07D487/08

   C07F7/08 S

   A61K31/695

   C07D491/056

   C07D487/04 141

   C07D491/08

   A61K31/433

   A61K31/416

   A61K31/4545

   A61K31/4375

   A61K31/538

   A61K31/553

   A61K31/436

【請求項の数】11

【全頁数】262

(21)【出願番号】特願2017-527475(P2017-527475)

(86)(22)【出願日】2016年7月6日

(86)【国際出願番号】JP2016069968

(87)【国際公開番号】WO2017006953

(87)【国際公開日】20170112

【審査請求日】2019年6月18日

(31)【優先権主張番号】特願2015-135844(P2015-135844)

(32)【優先日】2015年7月7日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2016-4010(P2016-4010)

(32)【優先日】2016年1月13日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100113789

【弁理士】

【氏名又は名称】杉田 健一

(72)【発明者】

【氏名】行正 顕

(72)【発明者】

【氏名】中村 健一郎

(72)【発明者】

【氏名】稲垣 雅尚

(72)【発明者】

【氏名】鹿野 一也

(72)【発明者】

【氏名】藤生 基弘

(72)【発明者】

【氏名】山口 裕樹

(72)【発明者】

【氏名】畑 佳世子

(72)【発明者】

【氏名】井上 崇嗣

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６６１８１２０（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第６４９９６７２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２０１４−５１４３６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０７８４１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０７８３２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０３９３３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５１７８０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／０３５２７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５０７９６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０１−０９６１９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０３／１０３６７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 WANG, Yili et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００７年，Vol.15, No.3，p.1311-1322

【文献】 ELLIS, Christopher D. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００６年，Vol.16, No.18，p.4728-4732

【文献】 GENG, Hui Min et al.，European Journal of Organic Chemistry，２０１４年，Vol.2014, No.28，p.6227-6241

【文献】 CHENNAMADHAVUNI, Divya et al.，Tetrahedron Letters，２０１５年，Vol.56, No.23，p.3583-3586

【文献】 BENSON, Stefan et al.，Angewandte Chemie, International Edition，２０１１年，Vol.50, No.37，p.8739-8744

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ａ６１Ｋ ３１／４１５５

Ａ６１Ｋ ３１／４１６

Ａ６１Ｋ ３１／４２２

Ａ６１Ｋ ３１／４２７

Ａ６１Ｋ ３１／４３３

Ａ６１Ｋ ３１／４３６

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／４３７５

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４５５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｋ ３１／４９８５

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５３８

Ａ６１Ｋ ３１／５３８３

Ａ６１Ｋ ３１／５３８６

Ａ６１Ｋ ３１／５５３

Ａ６１Ｋ ３１／６９５

Ｃ０７Ｄ ２３１／３８

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０８

Ｃ０７Ｄ ４９１／０４８

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５６

Ｃ０７Ｄ ４９１／０８

Ｃ０７Ｄ ４９１／１０７

Ｃ０７Ｄ ４９８／０４

Ｃ０７Ｄ ４９８／０８

Ｃ０７Ｄ ４９８／１４

Ｃ０７Ｆ ７／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

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（式中、式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基は、式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
（式中、Ｒ^１は、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｃは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１Ｂは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは一緒になって＝ＣＲ^１ＤＲ^１Ｅで示される基、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１Ｆで示される基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^１ＤおよびＲ^１Ｅは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ^１Ｆは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ^１Ｇは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になってオキソを形成してもよい）；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ^５−であり；
−Ｚ^Ａ−は、−ＮＲ^５Ａ−であり；
−Ｙ−は、単結合であり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；
環Ｃは、置換若しくは非置換のピラゾールであり；
Ｒ^２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ^５およびＲ^５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^５およびＲ^５Ａが水素原子である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項4】

式：

【化4】

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で示される基が、式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１と同義）である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ａが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂが水素原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項7】

環Ｃが、式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される環である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ^１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ^１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項9】

【化7】

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【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項11】

請求項１０記載のＴｒｋＡ阻害用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＴｒｋＡの阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

Tropomyosin receptor kinase（Ｔｒｋ）ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経栄養因子（ニューロトロフィン；ＮＴ）と総称される液性因子の受容体として機能する。Ｔｒｋファミリーとしては、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親和性受容体であるＴｒｋＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５の高親和性受容体であるＴｒｋＢ、ならびにＮＴ−３の高親和性受容体であるＴｒｋＣの３つのサブタイプが知られており、生体内で様々な機能を発揮することが知られている。ＴｒｋＡは、主に末梢神経や脳の神経細胞に発現し生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っていることが知られており、その遺伝的変異は無痛無汗症となることが知られている（特許文献１および２、非特許文献１−３）。ＮＧＦによって末梢神経のＴｒｋＡが活性化されると、痛覚過敏が惹起されることが知られている（非特許文献４−６）。抗ＮＧＦ抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、あるいはＴｒｋ阻害剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛の様々な痛みにＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ−Ｔｒｋシグナルが関与していることが報告されている（特許文献１および２、非特許文献７および８）。
また、Ｔｒｋは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、ＴｒｋＡのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Ｔｒｋ阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている（特許文献１および２、非特許文献９−１２）。また、ＴｒｋＡは、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、ＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ−Ｔｒｋシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている（特許文献１および２）。加えて、ＮＧＦ−ＴｒｋＡシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている（特許文献１）。また、ＮＴ−Ｔｒｋシグナルは、シェーグレン症候群（特許文献１）、子宮内膜症（特許文献１）への関与が報告されている。また、ＴｒｋＡはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている（特許文献１）。そのため、ＴｒｋＡのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物が特許文献１−１６および非特許文献６、１３−１４に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１４／０７８３２５号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１３／１６１９１９号明細書

【特許文献3】国際公開第２０１２／１５８４１３号明細書

【特許文献4】国際公開第２０１４／０７８４５４号明細書

【特許文献5】国際公開第２０１４／０７８４１７号明細書

【特許文献6】国際公開第２０１４／０７８４０８号明細書

【特許文献7】国際公開第２０１４／０７８３７８号明細書

【特許文献8】国際公開第２０１４／０７８３７２号明細書

【特許文献9】国際公開第２０１４／０７８３３１号明細書

【特許文献10】国際公開第２０１４／０７８３２８号明細書

【特許文献11】国際公開第２０１４／０７８３２３号明細書

【特許文献12】国際公開第２０１４／０７８３２２号明細書

【特許文献13】国際公開第２０１４／０５３９６７号明細書

【特許文献14】国際公開第２０１４／０５３９６５号明細書

【特許文献15】国際公開第２０１４／０５３９６８号明細書

【特許文献16】国際公開第２０１５／１７５７８８号明細書

【0004】

【非特許文献1】Clinical Science、第110巻、175-191頁、2006年

【非特許文献2】Nature Reviews Neuroscience、第4巻、299-309頁、2003年

【非特許文献3】Clinical Genetics、第82巻、341-350頁、2012年

【非特許文献4】Anesthesiology、第115巻、189-204頁、2011年

【非特許文献5】Journal of Neurochemistry、第124巻、276-289頁、2013年

【非特許文献6】Expert Opinion on Therapeutic Patents、第24巻、731-744頁、2014年

【非特許文献7】Bone、第48巻、389-398頁、2011年

【非特許文献8】Molecular Pain、第6巻、87頁、2010年

【非特許文献9】Dermato-Endocrinology、第3巻、32-36頁、2011年

【非特許文献10】Leukemia、第21巻、2171-2180頁、2007年

【非特許文献11】Cancer Research、第62巻、986-989頁、2002年

【非特許文献12】Nature Medicine、第19巻、1469-1472頁、2013年

【非特許文献13】Journal of Medicinal Chemistry、第57巻、5800-5816頁、2014年

【非特許文献14】Expert Opinion on Therapeutic Patents、第19巻、305-319頁、2009年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、ＴｒｋＡ阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。

【0007】

本発明は、以下の項目１’’）〜１９’’および１０１’’）〜１０７’’）に関する。
１’’）一般式（Ｉ）：

【化1】

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（式中、式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基は、式：

【化3】

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で示される基であり、
（式中、Ｒ^１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｃは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１Ｂは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは一緒になって＝ＣＲ^１ＤＲ^１Ｅで示される基、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１Ｆで示される基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^１ＤおよびＲ^１Ｅは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ^１Ｆは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ^１Ｇは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になってオキソを形成してもよい）；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）−または−ＳＯ_２−であり；
＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１０または＝ＣＲ^１１Ｒ^１２であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−ＣＲ^６Ｒ^７−であり；
−Ｚ^Ａ−は、−ＮＲ^５Ａ−または−ＣＲ^６ＡＲ^７Ａ−であり；
−Ｙ−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ^２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ^５およびＲ^５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^６、Ｒ^６Ａ、Ｒ^７およびＲ^７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ^１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ^１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ^１２は、水素原子またはシアノである；
ただし、−Ｚ−が−Ｏ−であり、−Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、−Ｚ^Ａ−が−ＣＨ_２−である場合は、環Ｃは、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

ではない）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
２’’）Ｙ−が単結合であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｘ）−であり、Ｒ^１がシアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３’’）−Ｚ−が−ＮＲ^５−または−ＣＲ^６Ｒ^７−である、上記項目１’’）または２’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４’’）−Ｚ−が−ＮＲ^５−であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、−Ｚ^Ａ−が−ＮＲ^５Ａ−である、上記項目２’’）または３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５’’）Ｒ^５およびＲ^５Ａが水素原子である、上記項目４’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６’’）Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目１’’）〜５’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７’’）Ｒ^２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’’）〜６’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８’’）式：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基が、式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記項目１’’）と同義）である、上記項目２’’）〜７’’）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
９’’）Ｒ^１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ａが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂが水素原子である、上記項目１’’）〜８’’）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
１０’’）Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である、上記項目１’’）〜９’’）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
１１’’）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１’’）〜１０’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２’’）環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目１’’）〜１１’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３’’）環Ｃが、式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される環である、上記項目１’’）〜１２’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４’’）Ｒ^１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ^１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ^１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５’’）実施例Ｉ−６５、Ｉ−２１１、Ｉ−２３６、Ｉ−２３７、Ｉ−３１９、Ｉ−３２５、Ｉ−５３６、Ｉ−５５１、Ｉ−５５６およびＩ−５５８からなる群から選択される、上記項目１’’）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１６’’）上記項目１’’）〜１５’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
１７’’）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目１６’’）記載の医薬組成物。
１８’’）上記項目１’’）〜１５’’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
１９’’）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１’’）〜１５’’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１０１’’）上記項目１’’）〜１５’’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
１０２’’）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１０１’’）記載の医薬組成物。
１０３’’）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１０２’’）記載の医薬組成物。
１０４’’）上記項目１’’）〜１５’’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
１０５’’）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目（１０４’’）記載の医薬組成物。
１０６’’）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目１０４’’）または１０５’’）記載の医薬組成物。
１０７’’）上記項目１’’）〜１５’’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
また、本発明は、以下の項目１’）〜１９’）および１０１’）〜１０７’）に関する。
１’）一般式（Ｉ）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、式：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基は、式：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基であり、
（式中、Ｒ^１は、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｃは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１Ｂは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは一緒になって＝ＣＲ^１ＤＲ^１Ｅで示される基、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１Ｆで示される基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^１ＤおよびＲ^１Ｅは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ^１Ｆは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ^１Ｇは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になってオキソを形成してもよい）；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）−または−ＳＯ_２−であり；
＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１０または＝ＣＲ^１１Ｒ^１２であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−ＣＲ^６Ｒ^７−であり；
−Ｚ^Ａ−は、−ＮＲ^５Ａ−または−ＣＲ^６ＡＲ^７Ａ−であり；
−Ｙ−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ^２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ^５およびＲ^５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^６、Ｒ^６Ａ、Ｒ^７およびＲ^７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ^１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ^１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ^１２は、水素原子またはシアノである；
ただし、−Ｚ−が−Ｏ−であり、−Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、−Ｚ^Ａ−が−ＣＨ_２−である場合は、環Ｃは、

【化11】

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ではない）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
２’）−Ｙ−が単結合であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｘ）−である、上記項目１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３’）−Ｚ−が−ＮＲ^５−または−ＣＲ^６Ｒ^７−である、上記項目１’）または２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４’）−Ｚ−が−ＮＲ^５−であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、−Ｚ^Ａ−が−ＮＲ^５Ａ−である、上記項目２’）または３’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５’）Ｒ^５およびＲ^５Ａが水素原子である、上記項目４’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６’）Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目１’）〜５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７’）Ｒ^２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１’）〜６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８’）式：

【化12】

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で示される基が、式：

【化13】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記項目１’）と同義）である、上記項目１’）〜７’）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
９’）Ｒ^１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ａが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂが水素原子である、上記項目１’）〜８’）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
１０’）Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である、上記項目１’）〜９’）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
１１’）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１’）〜１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２’）環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目１’）〜１１’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３’）環Ｃが、式：

【化14】

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（式中、Ｒ^１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される環である、上記項目１’）〜１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１４’）Ｒ^１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ^１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ^１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１３’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１５’）上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
１６’）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目１５’）記載の医薬組成物。
１７’）上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
１８’）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１９’）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
１０１’）上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
１０２’）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１０１’）記載の医薬組成物。
１０３’）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１０２’）記載の医薬組成物。
１０４’）上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
１０５’）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目（１０４’）記載の医薬組成物。
１０６’）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目１０４’）または１０５’）記載の医薬組成物。
１０７’）上記項目１’）〜１４’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目１）〜１７）および１０１）〜１０７）に関する。
１）一般式（Ｉ）：

【化15】

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（式中、式：

【化16】

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で示される基は、式：

【化17】

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で示される基であり、
（式中、Ｒ^１は、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｃは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ^１Ｂは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂは一緒になって＝ＣＲ^１ＤＲ^１Ｅで示される基、オキソ、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１Ｆで示される基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ^１ＤおよびＲ^１Ｅは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ^１Ｆは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり；
Ｒ^１Ｇは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ^９は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはＲ^８およびＲ^９は一緒になってオキソを形成してもよい）；
−Ｌ−は、−Ｃ（＝Ｘ）−または−ＳＯ_２−であり；
＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１０または＝ＣＲ^１１Ｒ^１２であり；
−Ｚ−は、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−ＣＲ^６Ｒ^７−であり；
−Ｚ^Ａ−は、−ＮＲ^５Ａ−または−ＣＲ^６ＡＲ^７Ａ−であり；
−Ｙ−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり；
Ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ^２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ^５およびＲ^５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ^６、Ｒ^６Ａ、Ｒ^７およびＲ^７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ^１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ^１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
Ｒ^１２は、水素原子またはシアノである；
ただし、−Ｚ−が−Ｏ−であり、−Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、−Ｚ^Ａ−が−ＣＨ_２−である場合は、環Ｃは、

【化18】

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ではない）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
２）−Ｙ−が単結合であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｘ）−である、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
３）−Ｚ−が−ＮＲ^５−または−ＣＲ^６Ｒ^７−である、上記項目１）または２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
４）−Ｚ−が−ＮＲ^５−であり、−Ｌ−が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、−Ｚ^Ａ−が−ＮＲ^５Ａ−である、上記項目２）または３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
５）Ｒ^５およびＲ^５Ａが水素原子である、上記項目４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
６）Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目２）〜５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
７）Ｒ^２が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目２）〜６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
８）式：

【化19】

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で示される基が、式：

【化20】

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（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記項目１）と同義）である、上記項目２）〜７）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
９）Ｒ^１が置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ａが置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂが水素原子である、上記項目２）〜８）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
１０）Ｒ^３およびＲ^４が水素原子である、上記項目２）〜９）のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩。
１１）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目２）〜１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１２）環Ｃが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目２）〜１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
１３）上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
１４）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目１３）記載の医薬組成物。
１５）上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
１６）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
１７）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
１０１）上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
１０２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１０１）記載の医薬組成物。
１０３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１０２）記載の医薬組成物。
１０４）上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
１０５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目（１０４）記載の医薬組成物。
１０６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目１０４）または１０５）記載の医薬組成物。
１０７）上記項目１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。

【発明の効果】

【0008】

本発明は、ＴｒｋＡ依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴｒｋＡのキナーゼ活性阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物は、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。

【0009】

本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

【0011】

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。

【0012】

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。

【0013】

「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

【0014】

「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。

【0015】

「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。

【0016】

「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。

【0017】

「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。

【0018】

「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。

【0019】

Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒になって形成する芳香族炭素環としては、例えば以下の環Ｑ^Ａが挙げられる。

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、環Ｑ^Ａとしては、例えば６員の芳香族炭素環が挙げられる。）

【0020】

「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。

【0021】

「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。

【0022】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。

【0023】

Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂが一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環Ｑ^Ｂが挙げられる。

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、環Ｑ^Ｂとしては、例えば５〜８員の非芳香族炭素環が挙げられる。）

【0025】

「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
例えば、以下の基が挙げられる。

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒは水素原子、ＣＨ_３，ＣＨ_２ＣＦ_３を表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が２つの環に結合している場合は、該２つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。）
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。

【0026】

「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。

【0027】

Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒になって形成する芳香族複素環としては、例えば以下の環Ｑ^Ｃが挙げられる。

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、環Ｑ^Ｃとしては、例えばＯ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、５または６員の芳香族複素環が挙げられる。）

【0028】

「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「非芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。

【0029】

「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。

【0030】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

非架橋の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、４〜８員がより好ましく、さらに好ましくは５員または６員である。
架橋した非芳香族複素環としては、６〜１０員が好ましく、より好ましくは８員または９員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。

【0031】

Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂが一緒になって形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環が挙げられる。

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、Ｒ^Ａとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。）

【0032】

Ｒ^１４およびＲ^１５が一緒になって形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環Ｑ^Ｄが挙げられる。

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、環Ｑ^Ｄとしては、例えばＯ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、５〜８員の非芳香族複素環が挙げられる。）

【0033】

「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。

【0034】

「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。

【0035】

「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。

【0036】

「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。

【0037】

「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。

【0038】

「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。

【0039】

「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。

【0040】

「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。

【0041】

「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。

【0042】

「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。

【0043】

「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。

【0044】

「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。

【0045】

「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。

【0046】

「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。

【0047】

「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。

【0048】

「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。

【0049】

「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。

【0050】

「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。

【0051】

「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。

【0052】

「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。

【0053】

「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。

【0054】

「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。

【0055】

「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。

【0056】

「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。

【0057】

「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。

【0058】

「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。

【0059】

「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。

【0060】

「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0061】

「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。

【0062】

「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。

【0063】

「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0064】

「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。

【0065】

「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。

【0066】

「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。

【0067】

「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。

【0068】

「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。

【0069】

「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。

【0070】

「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。

【0071】

「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。

【0072】

「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。

【0073】

「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。

【0074】

「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。

【0075】

「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基

【化32】

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等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。

【0076】

「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0077】

「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0078】

「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0079】

「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0080】

「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0081】

「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0082】

「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0083】

「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基

【化40】

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等が挙げられる。

【0084】

「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基

【化41】

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等が挙げられる。

【0085】

「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基

【化42】

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等が挙げられる。

【0086】

「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基

【化43】

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等が挙げられる。

【0087】

「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0088】

「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0089】

「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

等が挙げられる。

【0090】

「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基

【化47】

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等が挙げられる。

【0091】

「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。

【0092】

「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。

【0093】

「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。

【0094】

「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。

【0095】

「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。

【0096】

「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。

【0097】

「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。

【0098】

「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。

【0099】

「アシル」とは、「ホルミル」、「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」および「非芳香族複素環カルボニル」を包含する。

【0100】

「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル」および「置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。

【0101】

「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。

【0102】

また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。

【化48】

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【0103】

上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。

【0104】

Ｒ^１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；
ヒドロキシ；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換のアミノ；
ハロゲン；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0105】

Ｒ^１における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
アルキルオキシ；が挙げられる。

【0106】

Ｒ^１Ａにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換の芳香族複素環；
ヒドロキシ；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0107】

Ｒ^１Ａにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
アルキルオキシ；が挙げられる。

【0108】

Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換若しくは非置換のアルキル；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0109】

Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換アルキル（置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン）若しくは非置換アルキル；が挙げられる。

【0110】

Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ：が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0111】

Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換アルキル（置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン）；が挙げられる。

【0112】

環Ｃにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0113】

環Ｃにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換のフェニル；
置換若しくは非置換のピラゾリル；
置換若しくは非置換のインダゾリル；
置換若しくは非置換のピリミジニル；
置換若しくは非置換のピリジル；
置換若しくは非置換のピペラジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のピリドニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換若しくは非置換のシクロプロピル；
置換若しくは非置換のシクロブチル；
置換若しくは非置換のピリドピラジニル；
置換若しくは非置換のナフチリジニル；
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル；
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のチアゾリル；
置換若しくは非置換のピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0114】

環Ｃにおける「置換若しくは非置換のピラゾール」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0115】

環Ｃにおける「置換若しくは非置換のピラゾール」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換のフェニル；
置換若しくは非置換のピラゾリル；
置換若しくは非置換のイミダゾリル；
置換若しくは非置換のインダゾリル；
置換若しくは非置換のピリミジニル；
置換若しくは非置換のピリジニル；
置換若しくは非置換のピペラジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のピリドニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換若しくは非置換のシクロプロピル；
置換若しくは非置換のシクロブチル；
置換若しくは非置換のピリドピラジニル；
置換若しくは非置換のナフチリジニル；
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル；
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のチアゾリル；
置換若しくは非置換のピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニル；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0116】

環Ｃにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換若しくは非置換のカルバモイル；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0117】

環Ｃにおける「置換若しくは非置換のピラゾール」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換のフェニル；
置換若しくは非置換のピラゾリル；
置換若しくは非置換のイミダゾリル；
置換若しくは非置換のインダゾリル；
置換若しくは非置換のピリミジニル；
置換若しくは非置換のピリジニル；
置換若しくは非置換のピペラジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリミジニル；
置換若しくは非置換のトリアゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイソオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のピリドニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピラゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
置換若しくは非置換のシクロプロピル；
置換若しくは非置換のシクロブチル；
置換若しくは非置換のピリドピラジニル；
置換若しくは非置換のナフチリジニル；
置換若しくは非置換のピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロベンゾイソチアゾールジオキシド―イル；
置換若しくは非置換のピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のチアゾリル；
置換若しくは非置換のピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリダジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイミダゾピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロオキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロナフチリジニル；
置換若しくは非置換のテトラヒドロピロロピラゾリル；
置換若しくは非置換のジヒドロフロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロイソキサゾロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリドオキサジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピロロピリジニル；
置換若しくは非置換のピラゾロピラジニル；
置換若しくは非置換のアゼチジニル；
置換若しくは非置換のピラジニル；
置換若しくは非置換のジオキソロピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロジオキシノピリジニル；
置換若しくは非置換のジヒドロピリジノニル；
置換若しくは非置換のカルバモイル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0118】

Ｒ^１３における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ^１３における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ^１３における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ジアルキルアミノ；芳香族炭素環式基；ヒドロキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0119】

Ｒ^１５における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる。

【0120】

Ｒ^１４における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
カルボキシ；
オキソ；
ヒドロキシ；
ハロゲン；
シアノ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ）若しくは非置換アルキル；
置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換アルキルオキシ；
置換アルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基）若しくは非置換アルキルオキシカルボニル；
置換カルバモイル（置換基としては、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル）若しくは非置換カルバモイル；
置換アシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換アシル；
置換アミノ（置換基としては、アルキル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環式基）若しくは非置換アミノ；
置換イミノ（置換基としては、スルホキシ、アルキルスルホキシ、ジアルキルスルホキシ）
置換非芳香族炭素環式基（置換基としては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換非芳香族炭素環式基；
置換非芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換非芳香族複素環式基；
置換スルホニル（置換基としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル）；
置換スルファニル（置換基としては、アルキル）若しくは非置換スルファニル；
置換芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換芳香族複素環式基；
置換芳香族炭素環式基（置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ^１４における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；が挙げられる。

【0121】

Ｒ^１４における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
カルボキシ；
オキソ；
ヒドロキシ；
ハロゲン；
シアノ；
置換アルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アシル、芳香族炭素環式基、アルキルシリルオキシ、アルキルオキシ、ジアルキルスルホニルアミノ）若しくは非置換アルキル；
置換アルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基）若しくは非置換アルキルオキシ；
置換アルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基）若しくは非置換アルキルオキシカルボニル；
置換カルバモイル（置換基としては、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル）若しくは非置換カルバモイル；
置換アシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、非芳香族複素環式基）若しくは非置換アシル；
置換アミノ（置換基としては、アルキル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環式基、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル）若しくは非置換アミノ；
置換イミノ（置換基としては、スルホキシ、アルキルスルホキシ、ジアルキルスルホキシ）
置換非芳香族炭素環式基（置換基としては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換非芳香族炭素環式基；
置換非芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シアノアルキル、アシル、アルキルオキシカルボニルアミノ、オキソ、非芳香族複素環式基、ヒドロキシアシル）若しくは非置換非芳香族複素環式基；
置換スルホニル（置換基としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル）；
置換スルファニル（置換基としては、アルキル）若しくは非置換スルファニル；
置換芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換芳香族複素環式基；
置換芳香族炭素環式基（置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）若しくは非置換芳香族複素環式基；
置換非芳香族複素環オキシ（置換基としては、アルキル）若しくは非置換非芳香族複素環オキシ；
置換非芳香族炭素環オキシ若しくは非置換非芳香族炭素環オキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0122】

Ｒ^１４における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；ヒドロキシ；アルキルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；非置換カルバモイル；置換カルバモイル（置換基としては、アルキル、非芳香族炭素環式基、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル）；非置換非芳香族複素環式基；置換非芳香族複素環式基（置換基としては、ハロゲン、アシル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアシル、アルキルオキシアシル、オキソ）；非置換芳香族複素環式基；置換芳香族複素環式基（置換基としては、アルキル、アルキルオキシ）；非芳香族炭素環式基；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ^１４における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アシル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ^１４における「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ^１４における「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、非置換アルキル；置換アルキル（置換基としては、ヒドロキシ、芳香族複素環式基）が挙げられる。
Ｒ^１４における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルシリルオキシ；が挙げられる。
これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

【0123】

本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
一般式（ＩＡ）：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、各記号は上記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、式：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基、Ｙ、Ｂ、Ｒ^２、環Ｃの具体例を示す。式（ＩＡ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
式：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基としては、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記と同義）
で示される基が挙げられる。（以下、Ａ−１とする）
式：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

で示される基としては、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂは上記と同義であり、Ｒ^３およびＲ^４は水素原子である）
で示される基が挙げられる。（以下、Ａ−２とする）
Ｙとしては、単結合または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンが挙げられる。（以下、Ｂ−１とする）
Ｙとしては、単結合が挙げられる。（以下、Ｂ−２とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。（以下、Ｃ−１とする）
Ｂとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｃ−２とする）
Ｂとしては、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基またはハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる。（以下、Ｃ−３とする）
環Ｃとしては、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｄ−１とする）
環Ｃとしては、置換若しくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｄ−２とする）
環Ｃとしては、置換若しくは非置換のピラゾールが挙げられる。（以下、Ｄ−３とする）
環Ｃとしては、置換若しくは非置換のフェニルで置換されたピラゾールが挙げられる。（以下、Ｄ−４とする）
環Ｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルで置換されたピラゾールが挙げられる。（以下、Ｄ−５とする）
環Ｃとしては、置換若しくは非置換のピラゾリルで置換されたピラゾールが挙げられる。（以下、Ｄ−６とする）
環Ｃとしては、以下の環が挙げられる。（以下、Ｄ−７とする）
式：

【化55】

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（式中、Ｒ^１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ^１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ^１５が水素原子、置換若しくは非置換のアルキルまたはハロゲンである。）
である。）
環Ｃとしては、以下の環が挙げられる。（以下、Ｄ−８とする）
式：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ^１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ^１５が置換若しくは非置換のアルキルまたはハロゲンである。）
Ｒ^１としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｅ−１とする）
Ｒ^１としては、置換若しくは非置換のアルコキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｅ−２とする）
Ｒ^１としては、アルコキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｅ−３とする）
Ｒ^１としては、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｅ−４とする）
Ｒ^１としては、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ２−Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｅ−５とする）
Ｒ^１Ａとしては、置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂとしては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｅ−６とする）
Ｒ^１Ａとしては、置換若しくは非置換のアルコキシで置換されたアルキルであり、Ｒ^１Ｂとしては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｅ−７とする）
Ｒ^１Ａとしては、アルコキシで置換されたアルキルであり、Ｒ^１Ｂとしては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｅ−８とする）
Ｒ^１Ａとしては、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、Ｒ^１Ｂとしては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｅ−９とする）
Ｒ^１Ａとしては、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ２−Ｃ６アルキル、Ｒ^１Ｂとしては、水素原子が挙げられる。（以下、Ｅ−１０とする）

【0124】

式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉおよび^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。

【0125】

式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0126】

式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

【0127】

本発明の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。

【0128】

本発明の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

【0129】

式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、ｐ−ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。

【0130】

本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。

【0131】

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。

【0132】

【化57】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ’はハロゲンである）
（Ａ法）
（工程１）
ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステル存在下、化合物（Ａ−１）と化合物（Ａ−２）を反応させることで、化合物（Ａ−３）を得ることができる。
化合物（Ａ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ａ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ａ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられ、化合物（Ａ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、化合物（Ａ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ａ−３）のＢｏｃ基を脱保護することにより、化合物（Ａ−４）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程３）
塩基存在下、化合物（Ａ−４）と化合物（Ａ−５）と化合物（Ａ−６）を反応させることにより化合物（Ａ−７）を得ることができる。
化合物（Ａ−５）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ａ−４）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
化合物（Ａ−６）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ａ−４）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ−４）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、キシレン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程４）
上記工程２で得られた化合物（Ａ−７）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ａ−８）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程５）
上記工程４で得られた化合物（Ａ−８）のカルボキシル基をＣｕｒｔｉｕｓ転位により、アミノ基へ変換する工程である。
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられ、化合物（Ａ−８）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、２−（トリメチルシリル）エタノール、ｔ−ＢｕＯＨ、ベンジルアルコール等を用いることができる。
反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
上記アルコールは、化合物（Ａ−８）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
得られたカルバメート体は、上記文献Ａ等に記載の方法に従って脱保護を行い、化合物（Ａ−９）を得ることができる。
（工程６）
塩基存在下、化合物（Ａ−９）と化合物（Ａ−１０）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
化合物（Ａ−１０）は、ＷＯ２０１２／１５８４１３に記載の方法により合成することができる。化合物（Ａ−９）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ−９）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

【0133】

【化58】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ａ’法）化合物（Ａ−７）から化合物（Ａ−９）への合成
（工程１）
上記Ａ法工程３で得られた化合物（Ａ−７）をアンモニアのメタノール溶液で処理することにより、化合物（Ａ−８−１）を得ることができる。
アンモニアのメタノール溶液は化合物（Ａ−７）に対して、１０〜１００モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜４０℃である。
反応時間は、０．１〜１２０時間、好ましくは０．５〜７２時間である。
（工程２）
化合物（Ａ−８−１）とアリルアルコールとヨードベンゼンジアセタートを反応させることにより化合物（Ａ−８−２）を得ることができる。
アリルアルコールは、化合物（Ａ−８−１）に対して、１０〜５０モル当量用いることができる。
ヨードベンゼンジアセタートは、化合物（Ａ−８−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
パラジウム触媒存在下、化合物（Ａ−８−２）とアミンを反応させることにより化合物（Ａ−９）を得ることができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられ、化合物（Ａ−８−２）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
アミンとしては、ジエチルアミン、モルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ−８−２）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、キシレン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

【0134】

【化59】

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（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｂ法）
（工程１）
酸存在下、化合物（Ａ−９）と亜硝酸ナトリウムを反応させることで、化合物（Ｂ−１）を合成することができる。
化合物（Ａ−９）は、上記（Ａ法）に従い合成することができる。
酸としては、塩酸、酢酸等が挙げられ、化合物（Ａ−９）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
亜硝酸ナトリウムは、化合物（Ａ−９）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜６０時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステル存在下、化合物（Ｂ−１）とパラニトロ安息香酸を反応させることで、化合物（Ｂ−２）を得ることができる。
パラニトロ安息香酸は、化合物（Ｂ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられ、化合物（Ｂ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられ、化合物（Ｂ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
上記工程２で得られた化合物（Ｂ−２）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｂ−３）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程４）
上記工程３で得られた化合物（Ｂ−３）から、上記（Ａ法の工程６）に従い、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。
（別法）
上記Ｂ法工程１で得られた化合物（Ｂ−１）から、上記（Ａ法の工程６）に従い、カルバメートの立体が反転した化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。

【0135】

【化60】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である）
（Ｃ法）
（工程１）
塩基存在下、化合物（Ａ−９）と化合物（Ｃ−１）を反応させることで、化合物（Ｃ−２）を得ることができる。
化合物（Ａ−９）は、上記（Ａ法）に従い合成することができる。
化合物（Ｃ−１）は、市販または既知の方法で合成することができ、化合物（Ａ−９）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ−９）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜６０時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ｃ−２）から、上記（Ａ法の工程６）に従い、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。

【0136】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｄ法）
縮合剤および塩基存在下、化合物（Ｃ−２）と化合物（Ｄ−１）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ｄ）を得ることができる。
化合物（Ｃ−２）は、上記（Ａ法、Ｃ法）に従い合成することができる。
化合物（Ｄ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｃ−２）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（Ｃ−２）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｃ−２）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−１０〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

【0137】

【化62】

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（式中、各記号は上記と同義である）
（Ｅ法）
上記（Ｄ法）と同様にして、化合物（Ｉ−Ｅ）を得ることができる。
化合物（Ｅ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｅ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。

【0138】

【化63】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｆ法）
（工程１）
塩基の存在下、化合物（Ｆ−１）と化合物（Ｆ−２）を反応させることで、化合物（Ｆ−３）を得ることができる。触媒を存在させることもできる。
化合物（Ｆ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｆ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｆ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド等が挙げられ、化合物（Ｆ−１）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
触媒としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ、化合物（Ｆ−１）に対して、０．０５〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ｆ−３）を封管下、酸で処理することで、化合物（Ｆ−４）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物（Ｆ−３）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
上記工程２で得られた化合物（Ｆ−４）を水素雰囲気、触媒存在下で処理することで、化合物（Ｆ−５）を得ることができる。
触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等が挙げられ、化合物（Ｆ−４）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程４）
上記工程２で得られた化合物（Ｆ−５）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｆ−６）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程５）
上記Ａ法の工程５、６およびＢ法、Ｃ法、Ｄ法と同様にして、化合物（Ｉ−Ｆ）を合成することができる。

【0139】

【化64】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｇ法）
（工程１）
酸の存在下、化合物（Ｇ−１）と化合物（Ｇ−２）を反応させることで、化合物（Ｇ−３）を得ることができる。
化合物（Ｇ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｇ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｇ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
酸としては、パラトルエンスルホン酸、塩酸等が挙げられ、化合物（Ｇ−１）に対して、０．０１〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロエタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ｇ−３）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｇ−４）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程３）
上記Ａ法の工程５、６およびＢ法、Ｃ法、Ｄ法と同様にして、化合物（Ｉ−Ｇ）を合成することができる。

【0140】

【化65】

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（式中、各記号は上記と同義であり、環Ａは、

【化66】

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（式中、各記号は上記と同義である）である。）
（Ｈ法）
（工程１）
上記（Ａ法の工程６）と同様にして、化合物（Ｉ−Ｈ）を得ることができる。
化合物（Ｈ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ａ−１０）は、既知の方法で合成することができる。

【0141】

【化67】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である。
（Ｍ法）
（工程１）
塩基の存在下、化合物（Ｍ−１）と化合物（Ｍ−２）を反応させることで、化合物（Ｍ−３）を得ることができる。触媒を存在させることもできる。
化合物（Ｍ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｍ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
塩基としては、ジイソプピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物（Ｍ−１）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
触媒としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ、化合物（Ｍ−１）に対して、０．０５〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは８〜２４時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
脱水剤の存在下、上記工程１で得られた化合物（Ｍ−３）と化合物（Ｍ−４）と化合物（Ｍ−５）を反応させることで、化合物（Ｍ−６）を得ることができる。
化合物（Ｍ−４）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｍ−３）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
化合物（Ｍ−５）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｍ−３）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
脱水剤としては、モレキュラーシーブ５Ａ、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは８〜２４時間である。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
上記工程２で得られた化合物（Ｍ−６）を水素雰囲気下、触媒存在下で処理することで、化合物（Ｍ−７）を得ることができる。
触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等が挙げられ、化合物（Ｍ−６）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程４）
化合物（Ｍ−８）のＢｏｃ基を脱保護することにより、化合物（Ｍ−９）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
化合物（Ｉ−Ｍ）は、化合物（Ｍ−７）を原料として上記Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ法で合成することができる。
（工程５）
塩基の存在下、化合物（Ｉ−Ｍ）と化合物（Ｍ−９）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ｍ’）を得ることができる。触媒を存在させることもできる。
化合物（Ｍ−９）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｉ−Ｍ）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
塩基としては、ジイソプピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物（Ｉ−Ｍ）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
触媒としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ、化合物（Ｉ−Ｍ）に対して、０．０５〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは８〜２４時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

【0142】

【化68】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｊ法）
（工程１）
ジメチル亜鉛存在下、化合物（Ｊ−１）と化合物（Ｊ−２）を反応させることで、化合物（Ｊ−３）を得ることができる。触媒を存在させることもできる。
化合物（Ｊ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｊ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｊ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
ジメチル亜鉛は化合物（Ｊ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
触媒としては化合物（Ｊ−９）が挙げられ、０．０１モル〜０．２モル等量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間である。
反応溶媒としては、キシレン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
酢酸パラジウム、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、酢酸存在下、上記工程１で得られた化合物（Ｊ−３）と化合物（Ｊ−４）を反応させることにより、化合物（Ｊ−５）を得ることができる。
化合物（Ｊ−４）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｊ−４）は、上記置換基Ｂのボロン酸を意味する。化合物（Ｊ−３）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
酢酸パラジウムは、化合物（Ｊ−３に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンは、化合物（Ｊ−３）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
酢酸は、化合物（Ｊ−３）に対して、０．０５〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
触媒存在下、上記工程２で得られた化合物（Ｊ−５）を水素雰囲気下で撹拌することにより、化合物（Ｊ−６）を得ることができる。
触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等が挙げられ、化合物（Ｊ−５）に対して、０．０１〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜６０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程４）
上記工程３で得られた化合物（Ｊ−６）を還元剤と反応させることにより、化合物（Ｊ−７）を得ることができる。
還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物（Ｊ−６）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程５）
酸存在下、上記工程４で得られた化合物（Ｊ−７）を化合物（Ｊ−８）と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｊ）を得ることができる。
化合物（Ｊ−８）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｊ−７）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
酸としてはパラトルエンスルホン酸等が挙げられ、化合物（Ｊ−７）に対して、０．０１モル〜２モル等量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．１〜１００時間、好ましくは１０〜５０時間である。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

【0143】

【化69】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｋ法）
（工程１）
縮合剤および塩基存在下、化合物（Ｋ−１）と化合物（Ｋ−２）を反応させることで、化合物（Ｋ−３）を得ることができる。
化合物（Ｋ−１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物（Ｋ−２）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｋ−１）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（Ｋ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｋ−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−１０〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物（Ｋ−３）をハロゲン化剤と反応させることにより化合物（Ｋ−４）を得ることができる。
ハロゲン化剤としては塩化チオニル、三フッ化Ｎ，Ｎージエチルアミノ硫黄等が挙げられ、化合物（Ｋ−３）に対して、１モル〜３モル等量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−７８℃〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
上記工程２で得られた化合物（Ｋ−４）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｋ−５）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。
（工程４）
上記Ａ法の工程５、６およびＢ法、Ｃ法、Ｄ法と同様にして、化合物（Ｉ−Ｋ）を合成することができる。

【0144】

【化70】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ’はハロゲンであり、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである）
（Ｌ法）
（工程１−３）
上記（Ａ法の工程１、２、３）と同様にして、化合物（Ｌ−７）を得ることができる。
（工程４）
Ａ’法の工程１と同様にして化合物（Ｌ−８）を得ることができる。
（工程５）
化合物（Ｌ−８）と（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メタノールとヨードベンゼンジアセタートを反応させることにより化合物（Ｌ−９）を得ることができる。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メタノールは、化合物（Ｌ−８）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
ヨードベンゼンジアセタートは、化合物（Ａ−８−１）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程６）
ＤＭＡＰ存在下、化合物（Ｌ−９）と化合物（Ｌ−１０）を反応させることで、化合物（Ｉ−Ｌ）を得ることができる。
化合物（Ｌ−１０）は、ＷＯ２０１２１５８４１３に記載の方法により合成することができる。化合物（Ｌ−９）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
ＤＭＡＰは、化合物（Ｌ−９）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

【0145】

【化71】

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（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’およびＲ’’はＣ１−Ｃ４アルキルである）
（Ｎ法）
（工程１）
塩基および触媒存在下、既知の方法により合成する事ができる化合物（Ｎ−１）とスルホニルクロリドを反応させる事により、化合物（Ｎ−２）を得ることができる。
スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、化合物（Ｎ−１）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物（Ｎ−１）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
触媒としては、ジブチルすずオキシド等が挙げられ、化合物（Ｎ−１）に対して、０．０１〜０．１モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程２）
化合物（Ｎ−２）を塩基で処理する事により、化合物（Ｎ−３）を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物（Ｎ−２）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、メタノール、ｔｅｒｔブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程３）
触媒存在下、化合物（Ｎ−３）をビニルマグネシウムブロミドで処理する事により、化合物（Ｎ−４）を得ることができる。
ビニルマグネシウムブロミドは、化合物（Ｎ−３）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
触媒としては、ヨウ化銅、シアン化銅等が挙げられ、化合物（Ｎ−３）に対して、０．０１〜０．２モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程４）
塩基存在下、化合物（Ｎ−４）とアリルクロロジメチルシランを反応させる事により、化合物（Ｎ−５）を得ることができる。
アリルクロロジメチルシランは、化合物（Ｎ−４）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等が挙げられ、化合物（Ｎ−４）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程５）
化合物（Ｎ−５）とグラブス触媒を反応させる事により、化合物（Ｎ−６）を得ることができる。
グラブス触媒としては、第１世代グラブス触媒、第２世代グラブス触媒等が挙げられ、化合物（Ｎ−５）に対して、０．０１〜０．０５モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜５０℃、好ましくは室温〜４０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程６）
ルイス酸存在下、化合物（Ｎ−６）と化合物（Ｎ−７）を反応させる事により、化合物（Ｎ−８）を得ることができる。
化合物（Ｎ−７）は、市販または既知の合成法により合成する事ができ、化合物（Ｎ−６）に対して、１〜２モル当量用いることができる。
ルイス酸としては、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテルコンプレックス、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等が挙げられ、化合物（Ｎ−６）に対して、１〜１．５モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程７）
化合物（Ｎ−８）をオゾン酸化に付した後，ジメチルスルフィドで処理する事により、化合物（Ｎ−９）を得ることができる。
ジメチルスルフィドは、化合物（Ｎ−８）に対して、１０〜５０モル当量用いることができる。
反応温度は、−１００〜−５０℃、好ましくは−７８℃〜−６０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程８）
２−メチル−２−ブテン、リン酸二水素ナトリウム存在下、化合物（Ｎ−９）を亜塩素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｎ−１０）を得ることができる。
亜塩素酸ナトリウムは、化合物（Ｎ−９）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
２−メチル−２−ブテンは、化合物（Ｎ−９）に対して、１０〜２０モル当量用いることができる。
リン酸二水素ナトリウムは、化合物（Ｎ−９）に対して、３〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としてはｔ−ＢｕＯＨ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程９）
化合物（Ｎ−１０）とジアゾアルカンを反応させることにより、化合物（Ｎ−１１）を得ることができる。
ジアゾアルカンとしてはジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどが挙げられ、化合物（Ｎ−１０）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、エーテル、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１０）
化合物（Ｎ−１１）を塩基で処理する事により、化合物（Ｎ−１２）を得ることができる。
塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられ、化合物（Ｎ−１１）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１１）
縮合剤および塩基存在下、化合物（Ｎ−１２）をアンモニアと反応させることにより、化合物（Ｎ−１３）を得ることができる。
アンモニアとしては、アンモニア−ジオキサン溶液、塩化アンモニウム等が挙げられ、化合物（Ｎ−１２）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣ等が挙げられ、化合物（Ｎ−１２）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ｎ−１２）に対して、１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−１０〜５０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１２）
ヨードベンゼンジアセタート存在下、（Ｎ−１３）をアリルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｎ−１４）を得ることができる。
ヨードベンゼンジアセタートは、化合物（Ｎ−１３）に対して、１〜３モル当量用いることができる。
アリルアルコールは、化合物（Ｎ−１３）に対して、１０〜５０モル当量用いることができる。
反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜８０℃である。
反応時間は、０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間である。
反応溶媒としては、１、２−ジクロロエタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（工程１３）
上記文献Ａ等に記載の方法に従って化合物（Ｎ−１４）の脱保護を行い、化合物（Ｎ−１５）を得ることができる。
（工程１４）
上記（Ａ法の工程６）と同様にして、化合物（Ｉ−Ｎ）を得ることができる。

【0146】

上記一般合成法により、得られた一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。

【0147】

本発明に係る化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用を有するため、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＴｒｋＡ受容体選択性を有している。

【0148】

本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。

【0149】

本発明の医薬組成物を経口投与する場合は、常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。

【0150】

本発明の医薬組成物を非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

【0151】

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。

【0152】

本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

【0153】

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、疼痛治療剤、抗炎症剤、抗がん剤等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

【0154】

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

【0155】

疼痛治療剤としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、ケトプロフェン、セレコキシブ）、神経障害治療剤（例、プレガバリン）、抗うつ剤（例、デュロキセチン、アミトリプチリン）、オピオイド受容体作動剤（例、モルヒネ、トラマドール）、局所麻酔剤（例、リドカイン）、ケタミン、アセタミノフェン等が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤（例、プレドニゾロン）、抗ヒスタミン剤（例、ロラタジン）等が挙げられる。

【0156】

抗がん剤としては、例えば、分子標的剤（例、ラパチニブ、リツキシマブ）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド）、代謝拮抗剤（例、メトトレキサート）、アルカロイド剤（例、パクリタキセル）、プラチナ剤（例、オキサリプラチン）、ホルモン剤（例、タモキシフェン、リュープロレリン）等が挙げられる。

【実施例】

【0157】

以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

【0158】

また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ：二炭酸ジ-tert-ブチル
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＣＦ_３：トリフルオロメチル
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェ−ト
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＥＤＣ：１―エチルー３−（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＦｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾールー１−イル）―Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：メチル
ＮＯ_２：ニトロ
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

【0159】

各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤＣｌ_３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件３）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。

【0160】

（参考例１） 化合物Ｗの合成

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

工程１
窒素雰囲気下、既知化合物１（ＷＯ２０１４／０７８３３１に記載）（８１５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、クロロぎ酸フェニル（０．４２４ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２９８ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物Ｗ（１１８４ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．７９、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３８６．２０．

【0161】

（参考例２） 化合物Ｙの合成

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

工程１ 化合物２の合成
窒素雰囲気下、化合物Ｖ（合成法はＷＯ２０１２／１５８４１３に記載）（３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液にボロン酸エステル（２．８９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１、１’−ビフェニル）]パラジウム（II）（７３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．９６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２（３．１７ｇ、収率９６％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.49 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.64 (brs, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 4.09 (brs, 2H), 6.02 (brs, 1H), 7.32 (tt, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7,56 (dd. J = 8.4, 1.2Hz, 2H).

【0162】

工程２ 化合物Ｙの合成
化合物２（１．８４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液にピリジン（１．６８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．６８４ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物Ｙ（１．４７ｇ、収率６０％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.49 (s, 9H), 2.19 (brs, 3H), 2.68 (brs, 2H), 3.62 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.11 (brs, 2H), 6.09 (brs, 1H), 7.12-7.52 (m, 10H).

【実施例1】

【0163】

化合物Ｉ−７の合成

【化74】

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工程１ 化合物４の合成
市販の光学活性化合物３（１．０７８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０．７８ｍＬ）に溶解させ、１，１，３−トリメトキシプロパン（１．０１７ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）、更にパラトルエンスルホン酸（０．０５２ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間還流させた。反応液を室温に戻したのちに、飽和重曹水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。分離した有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、化合物４（１．０９６ｇ、収率７４．９％）を無色油状物として得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.04-2.26 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.36 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.40 (t, J = 4.4Hz, １H), 7.32-7.45 (m, 5H)

【0164】

工程２ 化合物５の合成
化合物４（１．０９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．９ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．０９ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応の終了を確認後、１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗製の化合物５を得た。精製することなく次の反応に用いた。

【0165】

工程３ 化合物６の合成
上記で得た粗製の化合物５（４．４０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０．６４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６２４ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．９６７ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４５分間撹拌した。反応液に（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メタノール（１．２０４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻してから、水を加えて反応を止めた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的化合物６（１．９４５ｇ、収率１０６．７％（不純物としてフルオレンメタノールを含む））を無色固体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.10 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (br t, 2H), 4.04 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 5.37 (t, J = 4.4Hz, １H), 5.45 (dd, J = 5.6, 9.6Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.26-7.78 (m, 13H)

【0166】

工程４ 化合物（Ｉ−７）の合成
化合物６（２８０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解させ、既知の方法（ＷＯ２０１２／１５８４１３）で合成できる化合物Ｘ（２３５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＭＡＰ（１．１５３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、室温で終夜静置した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、目的化合物（Ｉ−７）（４５ｍｇ、収率１４．２％）を固体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.0１-2.12 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.54 (d, J = 4.4Hz, 1H), 5.27 (t, J = 4.8Hz, １H), 5.48-5.51 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.23-7.53 (m, 10H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).

【実施例2】

【0167】

化合物（Ｉ−２８）の合成

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

工程１ 化合物８の合成
既知の方法（ＪＰ２０１２５６９４４Ａ）で合成できる化合物７（１．４０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍL）溶液を氷浴で１℃に冷却した。これに６０％水素化ナトリウム（２９４ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。再度１℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（９２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−メトキシブタン−２−オン（１．１７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を５０ｍＬ加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で二回抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物８（１．８８ｇ、収率９３％）を薄黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.83 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 18.4, 5.4 Hz), 3.28-3.38 (4H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.22-7.33 (1H, m), 7.81-7.92 (2H, m).

【0168】

工程２ 化合物９の合成
化合物８（１．８３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２．７９ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え封管し、マイクロウェーブ照射下１００℃で２時間撹拌した。飽和重曹水に反応液を加え中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物９をエチルエステル体との混合物（１．１１ｇ、収率６７％）として得た。

【0169】

工程３ 化合物１０の合成
工程２で得られた化合物９及びエチルエステル体との混合物（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（７６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２１時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、無色油状物質（８９１ｍｇ）を得た。
得られた油状物質（８８８ｍｇ）をメタノール（２．６ｍＬ）に溶解させ、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２．９４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、６７時間室温で撹拌した。その反応溶液に水を１ｍＬ加え、更に１時間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（７．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え中和した。溶媒と水を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１０（ｒａｃｅｍａｔｅ、８３１ｍｇ、収率８４％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.05 (3H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.93 (1H, ddd, J = 11.2, 5.9, 4.1 Hz), 3.36 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20-4.27 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m).

【0170】

工程４ 化合物１１の合成
化合物１０（７５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＰＰＡ（７８９μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０８μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、８０℃で１時間撹拌し、放冷した。そこに２−トリメチルシリルエタノール（１．１３ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７時間撹拌した。反応溶液に重曹水（７０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１１（ｒａｃｅｍａｔｅ、６６８ｍｇ、収率６４％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.98 (2H, t, J = 8.1 Hz), 1.86-2.04 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.50-3.63 (2H, m), 4.06 (1H, br s), 4.11-4.22 (2H, m), 4.27-4.34 (1H, m), 4.75 (1H, br s), 4.88 (1H, br s), 7.07-7.21 (2H, m), 7.22-7.34 (2H, m).

【0171】

工程５ 化合物（Ｉ−２８）の合成
化合物１１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡを減圧留去し、得られた残渣を再度ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、化合物Ｗ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、２日間室温で撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物（Ｉ−２８）（ｒａｃｅｍａｔｅ、４２ｍｇ、収率７７％）を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.81 (1H, m), 1.83-2.01 (3H, m), 2.24 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.47-3.60 (2H, m), 4.11-4.22 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.11 (1H, s), 7.01-7.12 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.05 (2H, s).

【実施例3】

【0172】

化合物（Ｉ−３１）の合成

【化76】

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工程１ 化合物１３の合成
水冷下、市販の化合物１２（６．７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（２．２６７ｍＬ、２８．７ｍｍоｌ）およびトリフェニルホスフィン（９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）に溶解し、２．２ｍоｌ／Ｌ ＤＥＡＤ−トルエン溶液（１５．６７ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１３（８．１５ｇ、収率９７．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．２０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２９２

【0173】

工程２ 化合物１４の合成
化合物１３（１５１０ｍｇ、５．２ｍｍоｌ）に４ｍоｌ／Ｌ 塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２．１６ｍＬ、１５．６ｍｍоｌ）、パラホルムアルデヒド（４６８ｍｇ、１５．６ｍｍоｌ）、（Ｅ）−メチル ３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリレート（１０３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で一晩撹拌した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１４（ｒａｃｅｍａｔｅ、１２９３ｍｇ、８２．６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．９０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３０２

【0174】

工程３ 化合物１５の合成
化合物１４（１２９０ｍｇ、４．２８ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５７ｍｍоｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。
２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５７ｍＬ）を加えて中和した後、溶媒を減圧留去し、さらに水をトルエン共沸により除去し、化合物１５（ｒａｃｅｍａｔｅ）を得、精製せずに次の反応に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．６６、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８８

【0175】

工程４ 化合物１６の合成
化合物１５（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍоｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９６ｍｍоｌ）及びＤＰＰＡ（０．０９０ｍＬ、０．４１８ｍｍоｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１６（ｒａｃｅｍａｔｅ、４０ｍｇ、収率３２．１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．９９、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３５９

【0176】

工程５ 化合物Ｚの合成
化合物１６（４５ｍｇ、０．１２６ｍｍоｌ）に４ｍоｌ／Ｌ 塩酸−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、化合物Ｚ（ｒａｃｅｍａｔｅ）を得、精製せずに次の反応に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．０１、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２５９

【0177】

工程６ 化合物１７の合成
化合物Ｚ（０．１２６ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６３ｍｍоｌ）及び化合物Ｙ（参考例２で合成）（７１．８ｍｇ、０．１５１ｍｍоｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１７（ｒａｃｅｍａｔｅ、５５ｍｇ、収率６８．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝２．６３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝６３９

【0178】

工程７ 化合物１８の合成
化合物１７（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍоｌ）に４ｍоｌ／Ｌ 塩酸−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて個体を析出させ、化合物１８（ｒａｃｅｍａｔｅ、４３ｍｇ、収率９５．５％）を黄色個体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．５６、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝５３９

【0179】

工程８ 化合物（Ｉ−３１）の合成
化合物１８（１７ｍｇ、０．０３ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９６ｍｍоｌ）及び塩化アセチル（５．２７μＬ、０．０７４ｍｍоｌ）を加え、一晩放置した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物（Ｉ−３１）（ｒａｃｅｍａｔｅ、１５ｍｇ、収率８７．４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝１．９５、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝５８１
¹H-NMR（CDCl3）δ：1.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 5.63 (brs, 1H), 6.12 (d, J = 11.9Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.97-7.16 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H).

【実施例4】

【0180】

化合物（Ｉ−４３）の合成

【化77】

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工程１ 化合物１９の合成
化合物Ｖ（合成法はＷＯ２０１２／１５８４１３に記載）（４０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（８５ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０．５ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物１９（３３ｇ、収率７８％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.31 (s, 18H), 2.00 (s, 3H), 7.37-7.48 (m ,5z,aH).

【0181】

工程２ 化合物２０の合成
窒素雰囲気下、化合物１９（３１ｇ、５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）溶液にビス（ピナコレート）ジボロン（１８．１ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（４．８５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で７時間撹拌した。溶媒を３分の１まで減圧留去し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２０（２６．５ｇ、収率９０％）を得た。
¹H-NMR（DMSO-d₆）δ：1.26-1.31 (m, 30H), 2.01 (s, 3H), 7.38 (d, J = 7.6Hz,z,a 2H), 7.45 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6Hz, 2H).

【0182】

工程３ 化合物２１の合成
窒素雰囲気下、化合物２０（５４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に６−ブロモ−２−メチル[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン（合成法はＪ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ２０１４， ５１， Ｅ６８．に記載）（２３１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１、１’−ビフェニル）]パラジウム（II）（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２１（４４６ｍｇ、収率８１％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.35 (s, 18H), 2.22 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 7.39-7.52 (m, 5H), 9.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2.4Hz, 1H).

【0183】

工程４ 化合物２２の合成
化合物２１（４４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２２（２６９ｍｇ、収率１００％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.17 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.44 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6Hz, 2H), 9.15 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.4Hz, 1H).

【0184】

工程４ 化合物（Ｉ−４３）の合成
化合物２２（２８．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液にピリジン（０．０３０ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０１３ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。化合物Ｚ（実施例３の工程５で合成）（２７．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製し、化合物（Ｉ−４３）（ｒａｃｅｍａｔｅ、２９．０ｍｇ、収率５６％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.29 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.884-3.13 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.94-3.52 (m, 1H), 3.68 (brs, 1H), 4.54-4.59 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6Hz, 2H), 9.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.25 (d, J = 2.4Hz, 1H).

【実施例5】

【0185】

化合物（Ｉ−３６）の合成

【化78】

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工程１ 化合物２３の合成
化合物Ｖ（合成法はＷＯ２０１２／１５８４１３に記載）（１．３４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．７７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２’−アミノ−１、１’−ビフェニル）]パラジウム（II）（０．０３３ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、水（７．５ｍＬ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２３（１．２１ｇ、収率８３％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.61 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.37 (t, J = 7.6Hz, 1z,aH), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H).

【0186】

工程２ 化合物２４の合成
化合物２３（２６８ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．９２ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２８８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２４（３２０ｍｇ、収率８９％）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.62 (s, 9H), 2.29 (brs, 3H), 7.14-7.37 (brm, 5H), 7.43 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H).

【0187】

工程３ 化合物２５の合成
化合物Ｚ（実施例３の工程５で合成）（１１３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、化合物２４（１８０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３４μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２５（ｒａｃｅｍａｔｅ、１１７ｍｇ、収率４８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．５７、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝６３４．２５

【0188】

工程４ 化合物２６の合成
化合物２５（１０７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−ジオキサン溶液（２．００ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、４０℃で２時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加えて固体化し、化合物２６（ｒａｃｅｍａｔｅ、１１３ｍｇ、収率１１５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．８７、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝５７８．２０

【0189】

工程５ 化合物（Ｉ−３６）の合成
化合物２６（５９．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）、１−エチルピペリジン−４−アミン（１８μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製して化合物（Ｉ−３６）（ｒａｃｅｍａｔｅ、４９．８ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．３４、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝６８８．３０
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85-3.15 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 5.56 (br, 1H), 6.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.15 (br, 1H), 6.98-7.20 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 4H).

【実施例6】

【0190】

化合物（Ｉ−１０）の合成

【化79】

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工程１ 化合物２８の合成
１−ブロモ−２−メトキシエタン（２ｇ、１４．４ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（２１６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）、市販のカルバジン酸tert−ブチル（１．９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え９０度で２０時間加熱した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２８（３４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ，収率１２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (s, 11H), 3.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H).

【0191】

工程２ 化合物２９の合成
化合物２８（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）にトルエン（３ｍＬ）、ホルムアルデヒド（０．０８０ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−１，２−ジフルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１４６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ５Ａ（１００ｍｇ）を加え、９０度で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２９（ｒａｃｅｍａｔｅ、２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率１３．８％）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 7H), 1.49 (s, 2H), 2.97 (dq, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．２０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３３２．０５

【0192】

工程３ 化合物３０の合成
化合物２９（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）にメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、パラジウム炭素（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、化合物３０（ｒａｃｅｍａｔｅ、２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率１００％、粗製生物）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．２３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３５８．２０

【0193】

工程４ 化合物３１の合成
窒素雰囲気下、化合物３０（２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液中に既知の方法（ＷＯ２０１２／１５８４１３）で合成できる化合物Ｘ（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）、を加え、室温で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物３１（ｒａｃｅｍａｔｅ、４．４ｍｇ、６．９μｍｏｌ、収率１１％）粗製生物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９５、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝６３７．３０

【0194】

工程５ 化合物（Ｉ−１０）の合成
窒素雰囲気下、化合物３１（４．４ｍｇ、６．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液中にＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して得た粗製生物をさらに逆相クロマトグラフィー（ＨＰ２０ＳＳ、アセトニトリル−水）で生成して化合物（Ｉ−１０）（ｒａｃｅｍａｔｅ、２．６ｍｇ、４．９μｍｏｌ、収率７０％）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2.06 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 6H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．２８、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝５３７．２５

【実施例7】

【0195】

化合物（Ｉ−２３５）の合成

【化80】

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【化81】

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工程１ 化合物３３の合成
Synthetic Communications 1992, 22, 83-95に記載の方法により合成できる化合物３２（１２．１５ｇ、１０１ｍｍоｌ）にジクロロメタン（９７ｍＬ）を加え、そこにトリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、ジブチルすずオキシド（５０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を続けて加えた。室温で二時間撹拌後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾別し、有機溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物（３８．８８ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３３（２５．０ｇ、収率９０％）を無色油状物質として得た。
化合物３３ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４７、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２７５．１５
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.78 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.48-3.55 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.92-4.07 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz).

【0196】

工程２ 化合物３４の合成
化合物３３（２５．０ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷やした後、水素化ナトリウム（油性６０％、３．８６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌し、更に水素化ナトリウム（９７１ｍｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、ジエチルエーテルで二回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機溶媒を減圧留去し、化合物３４（４９．４ｇ、純度１２．５％、収率６６％）を得た。

【0197】

工程３ 化合物３５の合成
化合物３４（４９．４ｇ、純度１２．５％、６０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、シアン化銅（Ｉ）（５４２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃まで冷却した。そこへビニルマグネシウムブロミド溶液（１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで徐々に昇温させた。室温で終夜静置し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得られた粗生成物（１８．０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３５（１２．１ｇ、純度＜６５％）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.97 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.80-2.91 (1H, m), 3.32-3.50 (4H, m), 3.52-3.75 (1H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 5.07-5.22 (2H, m), 5.78-5.97 (1H, m).

【0198】

工程４ 化合物３６の合成
化合物３５（１２．１ｇ、純度＜６５％、６０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で反応液を冷却した。そこにアリルクロロジメチルシラン（８．５３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、９０分室温で撹拌した後、飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた粗生成物（２５．４ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３６（１７．６ｇ、純度４２％、収率５４％）を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 0.13 (6H, s), 1.59-1.69 (4H, m), 1.71-1.80 (1H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.32 (3H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.83-4.95 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.74-5.87 (2H, m).

【0199】

工程５および工程６ 化合物３８の合成
化合物３６（１７．６ｇ、純度４２％、３２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８８２ｍＬ）に溶解し、第二世代グラブス触媒（４１３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一週間撹拌した。化合物３７への変換をＮＭＲで確認した後、有機溶媒を１０分の１程度に濃縮し、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。そこへボロントリフルオリド−ジエチルエーテルコンプレックス（４．１１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分撹拌した後、２−フルオロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０．１ｇ、純度４０％、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分撹拌した。反応溶液を徐々に室温に戻し、２１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣（２０．７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３８（３．６８ｇ、収率４５％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49-1.58 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13-4.22 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 18.3, 8.5 Hz), 6.84 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.12 (1H, d, J= 5.1 Hz).
化合物３８ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．８２、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２５２．２５

【0200】

工程７および工程８ 化合物４０の合成
化合物３８（３．６８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７４ｍＬ）に溶解し、−７８℃下オゾンで４時間処理した後、ジメチルスルフィド（１０．８ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し化合物３９の粗生成物（５．７５ｇ）を茶色油状物質として得た。
得られた粗生成物にｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）と水（２２ｍＬ）を加え、そこへ２−メチル−２−ブテン（１５．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（８．７９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（３．９７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１時間撹拌した後、クエン酸一水和物を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物４０（２．１９ｇ、二段階収率５６％）を黄色油状物質として得た。
化合物４０ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．１３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２７０．１５

【0201】

工程９ 化合物４１の合成
化合物４０（２．１９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（２２ｍＬ）を加え、氷浴上で冷却した。そこへトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（１１．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。黄色反応液が無色になるまで酢酸を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣（２．５３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４１（１．０５ｇ、収率４６％）を薄黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98-2.19 (3H, m), 2.30 (1H, ddd, J = 13.6, 7.5, 5.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.50 (1H, q, J = 8.2 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.3 Hz).
化合物４１ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４７、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２８４．２０

【0202】

工程１０ 化合物４２の合成
化合物４１（１．０５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、３．５８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で二時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）を加え３０分室温で撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（９ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮し、化合物４２（９８２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を黄色油状物質として得た。
化合物４２ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．２４、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２７０．２０

【0203】

工程１１ 化合物４３の合成
化合物４２（９８２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．７７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分撹拌した。その反応液にアンモニア−ジオキサン溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、２１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を３％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し粗生成物（１．９０ｇ）を得た。それをアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して化合物４３（５４２ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.86-2.07 (3H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.65 (1H, dt, J = 13.0, 4.9 Hz), 3.36 (3H, s), 3.56 (2H, dt, J = 16.2, 4.5 Hz), 4.35 (1H, dt, J = 13.9, 6.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.42 (2H, br s), 6.99 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz).
化合物４３ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．９９、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２６９．２０

【0204】

工程１２ 化合物４４の合成
化合物４３（５４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を１、２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）に溶解し、アリルアルコール（２．７４ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）とヨードベンゼンジアセタート（１．３０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣（１．８９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４４（５４２ｍｇ、収率８３％）を無色透明油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.80-2.08 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 4.11 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (1H, dt, J = 15.9, 6.3 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.88 (1H, s), 5.00-5.12 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.83-6.01 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.29-7.37 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz).
化合物４４ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．５９、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３２５．２０

【0205】

工程１３ 化合物４５の合成
化合物４４（５４２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．４２ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（０．５２４ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えエーテルで洗浄し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と飽和重曹水を加え、１０％メタノール−クロロホルムで五回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し化合物４５（３６２ｍｇ、収率９０％）を薄黄色油状物質として得た。
化合物４５ ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝０．６２、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２４１．２０

【0206】

工程１４ 化合物（Ｉ−２３５）の合成
化合物４５（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例６の工程４と同様にして、化合物（Ｉ−２３５）（３２ｍｇ、収率９８％）を無色泡状物質として得た。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.99 (4H, m), 2.20 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.53 (2H, dt, J = 16.4, 5.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.16 (2H, tt, J = 12.7, 4.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).
化合物（Ｉ−２３５） ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．５３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝５２０．３０

【0207】

一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
以下の表において、化学構造式に「ＨＣｌ」とある場合は、該化合物が「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。複数の「ＨＣｌ」が記載されている場合は、複数の「ＨＣｌ塩」を形成していることを意味する。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「ｒａｃｅｍａｔｅ」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物である。「ｔｒａｎｓ」と記載されている化合物は、−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基と−Ｙ−Ｂ基との相対配置がトランスであり、それ以外の立体配置が不明である化合物である。「ｄｉａｓｔｅｒｅｏ ｍｉｘｔｕｒｅ」と記載されている化合物は、−Ｚ−Ｌ−ＺＡ−（環Ｃ）基と−Ｙ−Ｂ基との相対配置がトランスであり、それ以外の絶対配置が表記通りの化合物である。記載のない化合物は、−Ｚ−Ｌ−Ｚ^Ａ−（環Ｃ）基および−Ｙ−Ｂ基が結合している炭素の絶対配置が表記通りの化合物である。「ｓｉｎｇｌｅ ｉｓｏｍｅｒ」と記載されている化合物は、単一の異性体化合物である。
また、不斉炭素を形成する結合において、立体情報が不明であるものについては、実線で示す。

【0208】

【表1】

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【0209】

【表2】

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【0210】

【表3】

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【0290】

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【表82】

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【0292】

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【0359】

【表150】

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【0360】

【表151】

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【0361】

試験例１ 細胞増殖阻害活性（ＴＦ−１アッセイ）
ヒト赤白血病細胞株であるＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−２００３）にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ｐ７５）を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、ＮＧＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＡおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＢＤＮＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＢおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞、ＮＴ−３に対する評価にはＴｒｋＣおよびｐ７５を導入したＴＦ−１細胞を使用する。白色の３８４ウェル平底プレートに２００ｎＬＤＭＳＯに調製した被験物質（最終濃度２０μｍｏｌ／Ｌ〜０．０５ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加する。各ＴＦ−１細胞と各リガンドを１０％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に、１ウェルあたりＴｒｋＡおよびｐ７５発現細胞およびＴｒｋＣおよびｐ７５発現細胞は４００個、ＴｒｋＢおよびｐ７５発現細胞は８００個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトＮＧＦは最終濃度４ｎｇ／ｍＬ、ヒトＢＤＮＦおよびヒトＮＴ−３は最終濃度８ｎｇ／ｍＬとなるように調整し、４０μＬを各ウェルに添加する。３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに２０μＬ添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるＴＦ−１細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性０％発光量、神経栄養因子無添加で３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性１００％発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。

【0362】

抑制率（％）＝(１−(被験物質添加時の発光量−阻害活性１００％発光量)／(阻害活性０％発光量−阻害活性１００％発光量）)×１００
化合物濃度２０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または１μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．０５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ)を算出する。

【0363】

試験例２ ヒ卜ＴｒｋＡ阻害活性の測定
３８４ウェルプレー卜に、０．４μＬのＤＭＳＯに溶解した被験物質(最終濃度２００μＭ〜１ｐＭ)を添加した。そこにアッセイバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピぺラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０および１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール］にて希釈したＴｒｋＡ （ＴｒｋＡ、ＰＶ３１４４、ライフテクノロジーズ社、最終濃度１ｎＭ）７．５μＬを添加し、室温で１５分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質（ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２７、７６０４２４、パーキンエルマー社、最終濃度１．５μＭ）、ＡＴＰ（最終濃度５００μＭ）を添加して、全量１５ μＬにて、３７度で１２０分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４０ ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ−３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール、および０．１６ ｖｏｌ ％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３］を１５ μＬ添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置（ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式１に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるＤＭＳＯを添加したウェルを陰性対照とし、ＴｒｋＡ未添加のウェルを陽性対照として、以下の式２により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。

【0364】

（式１） 変換率（％）＝（リン酸化基質蛍光強度／（リン酸化基質蛍光強度＋未リン酸化基質蛍光強度））ｘ１００

【0365】

（式２） リン酸化阻害率（％）＝（１−（被検物質添加時の変換率−陽性対照の変換率）／（陰性対照の変換率−陽性対象の変換率））ｘ１００
被検物質濃度２０ｎｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１ｐｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１０ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．０４ｎｍｏｌ／Ｌまでの１５点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ ｎｍｏｌ／Ｌ ) を算出した。
（結果）
本発明化合物のＴｒｋＡ阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、ＩＣ５０値は、０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ａ」、１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を「Ｂ」、１０００ｎＭ以上を「Ｃ」とする。
本発明化合物のうち、化合物Ｉ−１のＩＣ５０値は５２００ｎＭであり、化合物Ｉ−３のＩＣ５０値は１２０ｎＭであり、化合物Ｉ−７のＩＣ５０値は６．１ｎＭであり、化合物Ｉ−１０のＩＣ５０値は１７０ｎＭであり、化合物Ｉ−２２のＩＣ５０値は０．８１ｎＭであり、化合物Ｉ−２５のＩＣ５０値は２．９ｎＭであり、化合物Ｉ−２８のＩＣ５０値は２．５ｎＭであり、化合物Ｉ−３１のＩＣ５０値は０．７８ｎＭであり、化合物Ｉ−３６のＩＣ５０値は１．４ｎＭであり、化合物Ｉ−３９のＩＣ５０値は０．４８ｎＭであり、化合物Ｉ−４０のＩＣ５０値は１．６ｎＭであり、化合物Ｉ−４７のＩＣ５０値は４．０ｎＭであり、化合物Ｉ−５７のＩＣ５０値は２．２ｎＭであり、化合物Ｉ−６５のＩＣ５０値は０．９２ｎＭであり、化合物Ｉ−６６のＩＣ５０値は１．６ｎＭであり、化合物Ｉ−７３のＩＣ５０値は１．２ｎＭであり、化合物Ｉ−７９のＩＣ５０値は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−８２のＩＣ５０値は２２．０ｎＭであり、化合物Ｉ−９６のＩＣ５０値は１５．０ｎＭであり、化合物Ｉ−１０８のＩＣ５０値は１．０ｎＭであり、化合物Ｉ−１１９のＩＣ５０値は４．０ｎＭであり、化合物Ｉ−１２２のＩＣ５０値は２．７ｎＭであり、化合物Ｉ−１３５のＩＣ５０値は０．５２ｎＭであり、化合物Ｉ−１３６のＩＣ５０値は３０．０ｎＭであり、化合物Ｉ−１４５のＩＣ５０値は０．８７ｎＭであり、化合物Ｉ−１４６のＩＣ５０値は３３０ｎＭであり、化合物Ｉ−１５９のＩＣ５０値は２．１ｎＭであり、化合物Ｉ−１６５のＩＣ５０値は５．３ｎＭであり、化合物Ｉ−１６６のＩＣ５０値は４．８ｎＭであり、化合物Ｉ−１９０のＩＣ５０値は２．１ｎＭであり、化合物Ｉ−１９３のＩＣ５０値は４．０ｎＭであり、化合物Ｉ−２１１のＩＣ５０値は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−２１７のＩＣ５０値は４．６ｎＭであり、化合物Ｉ−２３２のＩＣ５０値は４．２ｎＭであり、化合物Ｉ−２３３のＩＣ５０値は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−２３６のＩＣ５０値は１．４ｎＭであり、化合物Ｉ−２３７のＩＣ５０値は８．１ｎＭであり、化合物Ｉ−２３９のＩＣ５０値は３．８ｎＭであり、化合物Ｉ−２４１のＩＣ５０値は３．２ｎＭであり、化合物Ｉ−２４４のＩＣ５０値は１７．０ｎＭであり、化合物Ｉ−２４５のＩＣ５０値は３．０ｎＭであり、化合物Ｉ−２５３のＩＣ５０値は１．３ｎＭであり、化合物Ｉ−２５８のＩＣ５０値は０．４８ｎＭであり、化合物Ｉ−２６８のＩＣ５０値は０．５５ｎＭであり、化合物Ｉ−２７３のＩＣ５０値は４．７ｎＭであり、化合物Ｉ−２７５のＩＣ５０値は３．０ｎＭであり、化合物Ｉ−２７８のＩＣ５０値は３．７ｎＭであり、化合物Ｉ−２７９のＩＣ５０値は２．０ｎＭであり、化合物Ｉ−２８５のＩＣ５０値は２．７ｎＭであり、化合物Ｉ−２９１のＩＣ５０値は２．０ｎＭであり、化合物Ｉ−２９８のＩＣ５０値は０．６ｎＭであり、化合物Ｉ−２９９のＩＣ５０値は２．１ｎＭであり、化合物Ｉ−３０２のＩＣ５０値は８．２ｎＭであり、化合物Ｉ−３０３のＩＣ５０値は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−３０９のＩＣ５０値は２．０ｎＭであり、化合物Ｉ−３１３のＩＣ５０値は３．６ｎＭであり、化合物Ｉ−３１５のＩＣ５０値は０．７６ｎＭであり、化合物Ｉ−３１９のＩＣ５０値は１．２ｎＭであり、化合物Ｉ−３２２のＩＣ５０値は２．４ｎＭであり、化合物Ｉ−３２５のＩＣ５０値は２．５ｎＭであり、化合物Ｉ−３２９のＩＣ５０値は１．７ｎＭであり、化合物Ｉ−３３２のＩＣ５０値は１．２ｎＭであり、化合物Ｉ−３４４のＩＣ５０値は０．９７ｎＭであり、化合物Ｉ−３５６のＩＣ５０値は１．５ｎＭであり、化合物Ｉ−３９２のＩＣ５０値は６．８ｎＭであり、化合物Ｉ−４０６のＩＣ５０値は２．２ｎＭであり、化合物Ｉ−４１３のＩＣ５０値は２．５ｎＭであり、化合物Ｉ−４３１のＩＣ５０値は３．１ｎＭであり、化合物Ｉ−４３６のＩＣ５０値は４．０ｎＭであり、化合物Ｉ−４５８のＩＣ５０値は０．５２ｎＭであり、化合物Ｉ−５０８のＩＣ５０値は１．１ｎＭであり、化合物Ｉ−０５０９のＩＣ５０値は１．３ｎＭであり、化合物Ｉ−５２６のＩＣ５０値は２２ｎＭであり、化合物Ｉ−５３６のＩＣ５０値は４．０ｎＭであり、化合物Ｉ−５５２のＩＣ５０値は１．７ｎＭであり、化合物Ｉ−５５５のＩＣ５０値は０．９３ｎＭであり、Ｉ−６２０のＩＣ５０値は６．８ｎＭであり、Ｉ−６２７のＩＣ５０値は４．８ｎＭであり、Ｉ−６３８のＩＣ５０値は１．４ｎＭであり、Ｉ−６３９のＩＣ５０値は０．５２ｎＭであり、Ｉ−６４５のＩＣ５０値は６８ｎＭであり、Ｉ−６５５のＩＣ５０値は５ｎＭであり、Ｉ−６６０のＩＣ５０値は７０ｎＭであり、Ｉ−６７４のＩＣ５０値は５．８ｎＭであった。

【0366】

【表152】

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【0367】

【表153】

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【0368】

【表154】

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【0369】

【表155】

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【0370】

【表156】

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【0371】

【表157】

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【0372】

試験例３ ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩ_Ｋｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のＩ_Ｋｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度５ｍｏｌ／Ｌでの阻害率を示す。
化合物Ｉ−４：１４．１％
化合物Ｉ−６：８．９％
化合物Ｉ−７：４．２％
化合物Ｉ−１２：１７．６％

【0373】

試験例４ ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。

【0374】

反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。

【0375】

９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタあるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。

【0376】

薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出する。

【0377】

試験例５ ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。

【0378】

反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。

【0379】

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラム をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。

【0380】

本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。

【0381】

試験例６ ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １ｍｇ／ｋｇまたは２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
静脈内投与 ０．５ｍｇ／ｋｇまたは１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は０．５％メチルセルロース溶液またはジメチルスルホキシド／０．５％メチルセルロース溶液＝１／４溶液を用いてそれぞれ懸濁液または溶液として投与する。静脈内投与はジメチルアセトアミド／プロピレングリコール＝１／１またはジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。

【0382】

試験例７ クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
静脈内投与 ０．５ｍｇ／ｋｇまたは１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルアセトアミド／プロピレングリコール＝１／１またはジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて全身クリアランス（CLtot）を算出した。
（結果）
化合物Ｉ−１２：１３．６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
化合物Ｉ−１９：１５．６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
化合物Ｉ−０４０：２．８２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
化合物Ｉ−０５７：７．９３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
化合物Ｉ−０９０：６．３５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
化合物Ｉ−２７５：３．７３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ

【0383】

試験例８ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ_２ＨＰＯ_４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。

【0384】

試験例９ 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。

【0385】

ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応する（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。

【0386】

試験例１０ 粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にｐＨ４クエン酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸・一水和物水溶液と１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸三ナトリウム・二水和物水溶液を適量混合し、ｐＨ４に調整）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して２５℃または３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。

【0387】

試験例１１ 溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２ μＬをＪＰ−２液（下記参照）１９８μＬに添加する。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度（Ｃ）を測定する。
ＪＰ−２液組成：
Ａ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとする。
Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。

【0388】

製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１： 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

【0389】

製剤例２： カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

【0390】

製剤例３： 顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

【0391】

製剤例４： 口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。

【0392】

製剤例５： ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。

【0393】

製剤例６： 注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。

【0394】

製剤例７： 点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。

【0395】

製剤例８： 吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。

【0396】

製剤例９： 軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。

【0397】

製剤例１０： 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。

【産業上の利用可能性】

【0398】

本発明の化合物は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患、例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などに対して有用である。