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特許6817207ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6817207

(24)【登録日】2020年12月28日

(45)【発行日】2021年1月20日

(54)【発明の名称】ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ

(51)【国際特許分類】

C07D 405/12 20060101AFI20210107BHJP

C07D 417/04 20060101ALI20210107BHJP

C07D 405/14 20060101ALI20210107BHJP

C07D 413/06 20060101ALI20210107BHJP

C07D 413/14 20060101ALI20210107BHJP

C07D 513/04 20060101ALI20210107BHJP

C07D 498/04 20060101ALI20210107BHJP

C07D 417/14 20060101ALI20210107BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20210107BHJP

C07D 487/04 20060101ALI20210107BHJP

C07B 59/00 20060101ALI20210107BHJP

A61K 51/04 20060101ALI20210107BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12CSP

C07D417/04

C07D405/14

C07D413/06

C07D413/14

C07D513/04 331

C07D498/04 105

C07D417/14

C07D471/04 113

C07D487/04 144

C07B59/00

A61K51/04 200

【請求項の数】43

【全頁数】229

(21)【出願番号】特願2017-530971(P2017-530971)

(86)(22)【出願日】2015年8月28日

(65)【公表番号】特表2017-528519(P2017-528519A)

(43)【公表日】2017年9月28日

(86)【国際出願番号】US2015047407

(87)【国際公開番号】WO2016033445

(87)【国際公開日】20160303

【審査請求日】2018年8月27日

(31)【優先権主張番号】62/043,603

(32)【優先日】2014年8月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511027183

【氏名又は名称】シーエイチディーアイファウンデーション，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100118773

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田節

(74)【代理人】

【識別番号】100122389

【弁理士】

【氏名又は名称】新井栄一

(74)【代理人】

【識別番号】100111741

【弁理士】

【氏名又は名称】田中夏夫

(74)【代理人】

【識別番号】100169971

【弁理士】

【氏名又は名称】菊田尚子

(72)【発明者】

【氏名】ドミンゲス，セリア

(72)【発明者】

【氏名】ウィチャック，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】バード，ジョナサン

(72)【発明者】

【氏名】キセリョーフ，アレックス

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，クリストファー，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ガラン，セバスチャン，レネガブリエル

(72)【発明者】

【氏名】プライム，マイケル，エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ジャイルズ，ポール，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ガドゥロー，エリゼ，リュシエンヌポレット

(72)【発明者】

【氏名】クルール，トーマス，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】クラーク−フルー，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン，ピーター，デーヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】コー，サミュエル

(72)【発明者】

【氏名】ヘイズ，サラ

【審査官】高橋樹理

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１−５２４８６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１−５２１９５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第１９９４／０２２８４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３−５４５７１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００３／０４８１４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特許第５１９０８９３（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】国際公開第２０１２／００７５１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／１６２１５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 DATABASE REGISTRY (STN)，RN 332042-92-9 [Online]，２００１年４月２３日，[Retrieved on 2019.07.03]

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ５１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩

【化1】

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(式中、
Xは、O又はSであり、
Yは、CR₄又はNであり、
Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R₁は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-1-オキシド、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-オン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、キノロン-2-イル、及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
L₁は-O-であり、L₂は、-(CR₇R₈)_m-であり、L₁はZ₂又はZ₃に結合しており、
L₃は-CH=CH-であるか、又はL₃は存在せず、
R₂は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R₆、
-C(O)O-R₆、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ、
フェノキシ、
フェノキシメチル、
ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R₄は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R₅は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R₆は、低級アルキルであり、
R₇は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され、
R₈は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、1又は2である)
であって、
1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

R₁が、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、及び1-ベンゾフラン-5-イルから選択され、これらのそれぞれが、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び場合により置換されているアミノから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

R₁が、

【化2】

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(式中、
Wは、N及びN(O)から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R₉は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-NR₁₀R₁₁により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR₁₀R₁₁及び-NR₁₀R₁₁から独立して選択され、
R₁₀は、水素及び低級アルキルから選択され、
R₁₁は、水素、低級アルキル及び-C(O)R₁₂から選択され、
R₁₂は、水素及び低級アルキルから選択される)
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

pが1である、請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

R₉が、ハロ、メチル及びメトキシから選択される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

pが0である、請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

R₁が、

【化3】

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(式中、
W₁及びW₂は、CH及びNから選択されるが、ただし、W₁及びW₂の少なくとも一方はCHであることを条件とし、
pは、0、1及び2から選択され、
R₉は、出現毎に、独立して、低級アルキルである)
である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

R₁が、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

R₂が、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

R₂が、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルキル、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

R₂が、フェニル、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

R₂が、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルコキシにより場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

R₂が、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-2-イル、1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル又は5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン-2-イルであり、これらのそれぞれが、5-メトキシピリミジン-2-イル、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

R₂がフェニル又はピリジン-3-イルであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項15】

R₂が、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項16】

R₂が、ピリジン-2-イル、又は低級アルコキシ若しくはヒドロキシルにより置換されているピリジン-2-イルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項17】

R₁が、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルから選択され、これらのそれぞれが、1つ又は2つの低級アルキルで場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項18】

XがOである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項19】

XがSである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項20】

YがCR₄である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項21】

R₄が水素である、請求項20に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項22】

R₄がハロである、請求項20に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項23】

R₄がブロモである、請求項20に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項24】

R₄がシアノである、請求項20に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項25】

R₄が低級アルキルである、請求項20に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項26】

R₄がメチルである、請求項25に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項27】

YがNである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項28】

Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄が、CHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項29】

Z₁がNであり、Z₂、Z₃及びZ₄がCHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項30】

Z₂がNであり、Z₁、Z₃及びZ₄がCHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項31】

Z₂及びZ₄がNであり、Z₁及びZ₃がCHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項32】

2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;及び
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、
1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項33】

前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、¹¹C、¹³N、¹⁵O及び¹⁸Fから選択される、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項34】

有効量の投与により個体において診断画像を生成するための、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤。

【請求項35】

前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するために前記個体の少なくとも一部の画像を生成し、病理過程の存在又は非存在を検出するための、請求項34に記載のイメージング剤。

【請求項36】

前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、請求項35に記載のイメージング剤。

【請求項37】

病理過程が神経変性疾患である、請求項35に記載のイメージング剤。

【請求項38】

神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、請求項37に記載のイメージング剤。

【請求項39】

神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、請求項37に記載のイメージング剤。

【請求項40】

前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、請求項34から39のいずれか一項に記載のイメージング剤。

【請求項41】

前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、請求項40に記載のイメージング剤。

【請求項42】

前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、請求項34から41のいずれか一項に記載のイメージング剤。

【請求項43】

前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、請求項42に記載のイメージング剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている、2014年8月29日出願の米国仮特許出願第62/043,603号への優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

ポジトロン断層法(PET)及び単一光子放射型コンピューター断層撮影法などの分子イメージング手法の出現により、前臨床及び臨床現場における、分子及び身体全体にわたる細胞メカニズムの測定が可能になっている。こうした測定は、診断利用度を拡大し、処置応答の評価のため、及び薬物開発を支援するためのその使用が、急速に広がっている。近年の、高分解能分子イメージング技法の導入は、健康管理における画期的なパラダイムシフトをもたらす可能性があり、かつ臨床診療に革命をもたらす主要な技術革新として多数の専門家によって考えられてきた。

【0003】

PETは、対象にポジトロン放出放射性核種トレーサーを投与し、次いで、身体における、ポジトロン放射(対消滅)事象を検出することを含む。放射性核種トレーサーは、通常、その中に、1種以上のタイプのポジトロン放出放射性核種を取り込ませた標的分子からなる。

【0004】

ポジトロン放出放射性核種により標識されている多数の新規分子プローブ、及び関連PETイメージングアッセイが、様々な細胞外分子及び細胞内分子、並びにがん、心臓疾患及び神経障害などの疾患に関連する過程を標的とする、検出する、可視化する及び定量するために開発中にある。例えば、アルツハイマー病(AD)を有する患者における、アミロイドβ(Aβ)プラークをイメージングするため、アリールベンゾチアゾール、スチルベン、イミダゾピリジン、ピリジルベンゾチアゾール、ピリジルベンゾオキサゾール及びピリジルベンゾフランを含めた、いくつかのタイプの薬剤が合成されて評価されている(Swahnら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、20巻(2010年)、1976〜1980頁)。さらに、スチリルベンゾイミダゾール(SBIM)誘導体は、ADを有する患者において、超リン酸化タウタンパク質からなる、神経原線維変化(NFT)をイメージングするための薬剤として開発されてきた。組換えタウ及びアミロイドβ_1-42(Aβ_1-42)凝集体を使用する結合実験において、4-[(E)-2-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エテニル]-N,N-ジメチルアニリン(SBIM-3)が、Aβ_1-42凝集体よりもタウ凝集体に対して高い親和力を示した(K_d値の比は2.73であった)。インビトロでのオートラジオグラフィー及び蛍光染色では、[¹²⁵I]SBIM-3(又はSBIM-3)は、AD脳組織の領域においてNFTと結合した。正常マウスを使用した生体分布実験では、[¹²⁵I]SBIM誘導体はすべて、脳への初期取り込みが高いこと(注射後、2分間で3.20〜4.11%ID/g)、及び脳からのクリアランスが迅速であること(注射後、60分間で0.12〜0.33%ID/g)を示した(Matsumuraら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、21巻(2013年)3356〜3362頁)。

【0005】

ハンチントン病(HD)は、運動障害、認知障害及び精神医学的障害、並びに線条体及び皮質に始まり、他の皮質下脳の領域にまで広がる、神経変性及び脳萎縮を特徴とする、遺伝性進行性神経変性障害である。ハンチントン病は、拡大したCAG反復領域(repeat tract)により、コードされたタンパク質においてポリグルタミンの長い伸長(ポリQ)がもたらされる、変異によって引き起こされる神経変性疾患のファミリーに属する。このファミリーはまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調(SCA)も含む。それらのポリQ繰り返しとは別に、関与するタンパク質は無関係であり、それらのタンパク質はすべて、中枢神経系及び末梢組織において幅広く発現されるが、それらは、神経変性の特徴的なパターンをもたらしている。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出性有棘投射ニューロンの神経変性が優勢となるが、多くの他の脳領域におけるニューロンの喪失もやはり報告されている。非罹患集団では、HDタンパク質ハンチントン(HTTタンパク質)をコードするIT₁₅遺伝子におけるCAGの繰り返し数は、6〜35と様々であり、36以上の繰り返しにより、HDアレルが定義される。CAG伸長の長さは、疾患発症の年齢と反比例して相関しており、幼年期の発症の症例は、60を超える繰り返しとなる伸長によって特徴づけられる。HDは、世界中で、100,000症例あたり5〜10症例の有病率を有しており、これにより、最も一般的な遺伝性神経変性障害となっている。HTTタンパク質は、そのアミノ末端において、多形グルタミン/プロリンリッチドメインを含有する、348-kDaのマルチドメインタンパク質である。より長いポリQドメインは、タンパク質において立体構造的な変化を誘発するようであり、これにより、タンパク質に、大部分の場合、核封入体として現れる細胞内凝集体の形成が引き起こされる。しかし、凝集体はまた、核外でも形成することができる。HTTタンパク質は、核、細胞体、樹状突起及びニューロンの神経終末に存在しており、ゴルジ装置、小胞体及びミトコンドリアを含めた、いくつかの細胞小器官にも関連している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

いくつかの臨床試験は、臨床診断されたHDの症状の緩和又は軽減、及びその進行を遅延させるための手段を検討している。他の医療状態と一致して、処置は、疾患の早期兆候時又はその前に開始するのが理想的となり得る。HD前の臨床試験に設計に対して、少なくとも2種の主要な難題が存在している。それらは、臨床試験にわたり測定可能な変化を示す最も可能性の高い参加者の選択、及びインターベンションに対して感受性を示し、かつHD前の自然経過にわたる変動を実証することが可能な、結果の尺度の開発である。予防的臨床試験に対する、これらの、及び他の難題を解決するため、かなり早期の疾患の指標が必要とされている。

【0007】

HDの病因におけるHTTタンパク質の凝集形態の蓄積の中心的な役割を鑑みると、PETを使用して、生存対象における分子イメージングのための、こうした異常体に、高い選択性及び特異性で結合する分子プローブが必要とされている。本明細書に記載されている化合物は、この必要性及び他の必要性に応えるものである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩

【0009】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

(式中、
Xは、NR₄、O及びSから選択され、
Yは、CR₄及びNから選択され、
Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R₁は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R₁は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L₁は-O-であり、L₂は、-(CR₇R₈)_m-若しくは-(CR₇R₈)_m-O-であるか、又は
L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-若しくは-(R₇R₈)_m-であるか、又は
L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)(O)(R₇R₈)_m-であるか、又は
L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)(R₇R₈)_m(O)-であるか、又は
L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)(R₇R₈)_m-であるか、又は
L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)CR₇=CR₈-であるか、又は
L₁は-C(O)-であり、L₂は-NR₃であるか、又は
L₁は-(R₇R₈)_m-であり、L₂は、-NR₃-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L₁は存在せず、L₂は存在しないか、又は
L₁は、L₂と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
L₃は-CH=CH-であるか、又はL₃は存在せず、
R₂は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R₆、
-C(O)O-R₆、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ、
フェノキシ、
フェノキシメチル、
ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R₃は、水素及び低級アルキルから選択され、
R₄は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R₅は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R₆は、低級アルキルであり、
R₇は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され、
R₈は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。

【0010】

同様に、有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法も提供される。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】野生型、又はzQ175ノックインアレルに関して異型接合若しくは同型接合であるマウスの脳の4つの領域における、方法14の¹¹C標識化合物3の結合に関するAUC値を示している図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本明細書で使用する場合、以下の語、句及び記号は一般に、それらが使用されている文脈が別に示している程度を除いて、以下で説明されている意味を有することが意図されている。以下の略語及び用語が、全体を通して、指示されている意味を有する。

【0013】

2つの文字又は記号の間にはないダッシュ記号(「─」)は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONH₂は、炭素原子を介して結合している。

【0014】

本明細書で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」又は「断片」とは、分子の結合断片又は他の断片に結合することが可能な分子の官能基又は断片を指す。

【0015】

値の範囲が示されている場合(例えば、C_1〜6アルキル)、その範囲内、及びすべての介在する範囲内の各値が含まれる。例えば、「C_1〜6アルキル」には、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1〜6、C_2〜6、C_3〜6、C_4〜6、C_5〜6、C_1〜5、C_2〜5、C_3〜5、C_4〜5、C_1〜4、C_2〜4、C_3〜4、C_1〜3、C_2〜3及びC_1〜2アルキルが含まれる。

【0016】

部位が、場合により置換されているとして定義されている場合、その部位は、それ自体として、又は別の部位の一部として置換されていてもよい。例えば、R^xが、「C_1〜6アルキル又はOC_1〜6アルキルであり、ここで、C_1〜6アルキルがハロゲンにより場合により置換されている(subsituted)」として、定義されている場合、C_1〜6アルキル基が単独、及びOC_1〜6アルキル基の一部を構成するC_1〜6アルキルのどちらも、ハロゲンにより置換されていてもよい。

【0017】

用語「アルキル」は、示されている炭素原子数、通常、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜6個の炭素原子などの1〜8個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基に例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチルなどが含まれる。指定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体が包含されることが意図されている。すなわち、例えば「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含むことが意図されている。「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指す。

【0018】

「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの酸素架橋を介して結合されている、示されている炭素原子数のアルキル基が意図される。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して結合されている1〜6個の炭素原子を有するであろう。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を有するアルコキシ基を指す。「シクロアルコキシ」とは、同様に、酸素架橋を介して結合されているシクロアルキル基が意図される。

【0019】

「アルケニル」とは、示されている炭素原子数(例えば、2〜8個又は2〜6個の炭素原子)、及び対応するアルキルの隣接炭素原子から水素分子を1つ除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、不飽和な分岐又は直鎖アルキル基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル及びブテニルが含まれる。「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素を有するアルケニル基を指す。

【0020】

「アルキニル」とは、示されている炭素原子数(例えば、2〜8個又は2〜6個の炭素原子)、及び対応するアルキルの隣接炭素原子から2分子の水素を除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和な分岐又は直鎖アルキル基を指す。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル(例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル)及びブチニル(例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル)が含まれる。「低級アルキニル」は、2〜6個の炭素を有するアルキニル基を指す。

【0021】

「アリール」は、示されている炭素原子数、例えば、6〜12個又は6〜10個の炭素原子を有する、芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。一部の場合、多環式アリール基の両方の環が、芳香族(例えば、ナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合している、非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、この多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合している条件とする。すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基とは見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基とは見なされない。しかし、用語「アリール」は、結合点にかかわらず、「ヘテロアリール」を包含するか、又は「ヘテロアリール」と一致する(例えば、キノリン-5-イルとキノリン-2-イルはどちらもヘテロアリール基である)。一部の場合、アリールは、フェニル又はナフチルである。ある種の場合、アリールはフェニルである。

【0022】

置換ベンゼンから形成され、かつ環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。その名称が、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を取り除くことによって「-イル(-yl)」で終わる、一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン(-idene)を」付け加えることにより命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。

【0023】

「シクロアルキル」は、示されている炭素原子数、例えば、3〜10個又は3〜8個又は3〜6個の環炭素原子を有する、完全に飽和な非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、並びに架橋環及びかご形の環の基(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が含まれ得る。さらに、多環式シクロアルキル基の1つの環は、芳香族であってもよいが、ただし、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルキル基である一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルキル基とは見なされない。

【0024】

「シクロアルケニル」は、示されている炭素原子数(例えば、3〜10個、又は3〜8個、又は3〜6個の環炭素原子)、及び対応するシクロアルキルの隣接炭素原子から水素分子を1つ取り除くことによって誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニル、並びに架橋環及びかご形の環の基(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクテン)が含まれる。さらに、多環式シクロアルケニル基の1つの環は、芳香族であってもよいが、ただし、多環式アルケニル基は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、インデン-1-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)は、シクロアルケニル基と見なされる一方、インデン-4-イル(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルケニル基とは見なされない。

【0025】

用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれ、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

【0026】

「ハロアルキル」には、少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている、示されている炭素原子数(例えば、1〜6個の炭素原子)を有する直鎖及び分岐炭素鎖が含まれる。ハロアルキル基が1個以上のハロゲン原子を含有する場合、このハロゲンは、同一であってもよく(例えば、ジクロロメチル)、又は異なっていてもよい(例えば、クロロフルオロメチル)。ハロアルキル基の例には、以下に限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2-クロロエチル、2,2-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、ペンタクロロエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。

【0027】

「ヘテロアリール」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示されている原子数(例えば、5〜12又は5〜10員のヘテロアリール)を含有する芳香族環を示す。ヘテロアリール基は、隣接S及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2個以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1個以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、価数が許容する場合、炭素原子又は窒素原子によって親構造に結合されていてもよい。例えば、「ピリジル」には、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、1-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリル基が含まれる。窒素がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N⁺-O^-)で存在してもよい。さらに、硫黄がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S⁺-O^-又はSO₂)で存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。

【0028】

一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが含まれる。

【0029】

一部の場合、多環式ヘテロアリール基の両方の環が、芳香族性である。例には、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが含まれる。

【0030】

他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している、非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、この多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロアリール基と見なされる一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロアリール基とは見なされない。

【0031】

「ヘテロシクロアルキル」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示されている原子数(例えば、3〜10員又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する、完全に飽和している非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。

【0032】

単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。

【0033】

窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N⁺-O^-)で存在してもよい。例には、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが含まれる。さらに、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S⁺-O^-又は-SO₂-)で存在してもよい。例には、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが含まれる。

【0034】

さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってもよいが、ただし、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素原子又は窒素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基とは見なされない。

【0035】

「ヘテロシクロアルケニル」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)、残りの環原子が炭素であり、かつ対応するヘテロシクロアルキルの隣接炭素原子、隣接窒素原子又は隣接する炭素原子と窒素原子とから水素分子を1つ取り除くことにより誘導される少なくとも1つの二重結合から構成される、示されている原子数(例えば、3〜10員又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する、非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N⁺-O^-)で存在してもよい。さらに、硫黄がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S⁺-O^-又は-SO₂-)で存在してもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピリジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってもよいが、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素原子又は窒素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルケニル基と見なされる一方、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルケニル基とは見なされない。

【0036】

用語「ヘテロシクリレン」とは、本明細書で使用する場合、3〜5個の環原子を有する、非芳香族単環式ジラジカルを指す。ヘテロシクリレンの例には、1,2-オキシラニレン、2,2-オキシラニレン、1,2-アジリジニレン、2,2-アジリジニレン、2,2-オキセタニレン、2,3-オキセタニレン、2,4-オキセタニレン、3,3-オキセタニレン、2,2-アゼチジニレン、2,3-アゼチジニレン、2,3-アゼチジニレン、3,3-アゼチジニレン、2,3-テトラヒドロフラニレン及び3,4-テトラヒドロフラニレンが含まれる。

【0037】

「任意選択の」又は「場合により」とは、その後に記載される事象又は状況が発生してもよく、又は発生しなくてもよいこと、及びその記載には、その事象又は状況が発生する場合、及びそれが発生しない場合が含まれることが意図される。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含有する任意の基に関すると、こうした基は、立体的に現実的ではない、合成化学的には実現不可能である、及び/又は本来不安定である、任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されているわけではないことが当業者により理解されるであろう。

【0038】

用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定されている原子又は基上の1個以上の水素のいずれもが、示されている群から選択されるもの(selection)により置きかえられているが、ただし、指定された原子が、通常の価数を超えない条件とすることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置きかえられている。置換基及び/又は可変基の組合せは、こうした組合せが、安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合しか許容されない。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離に、及び少なくとも実際に利用される薬剤としてその後の製剤化に耐える(survive)ほど十分に安定な化合物を意味することが意図される。別段の指定がない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。

【0039】

用語「置換されている」アルキル(非限定的に、C₁〜C₄アルキルを含む)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、特に明確に定義しない限り、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを指し、この場合(herein)、1個以上(最大5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-R^a、-OR^b、-O(C₁〜C₂アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SR^b、グアニジン(-NHC(=NH)NH₂)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C₁〜C₄アルキル基、-NR^bR^c、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合の置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-COR^b、-CO₂R^b、-CONR^bR^c、-OCOR^b、-OCO₂R^a、-OCONR^bR^c、-NR^cCOR^b、-NR^cCO₂R^a、-NR^cCONR^bR^c、-SOR^a、-SO₂R^a、-SO₂NR^bR^c、及び-NR^cSO₂R^aから独立して選択される置換基により置きかえられており、
R^aは、C₁〜C₆アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
R^bは、H、C₁〜C₆アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R^cは、水素及びC₁〜C₄アルキルから選択されるか、又は
R^b及びR^c、並びにそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、C₁〜C₆アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C₁〜C₄アルキル-、ヘテロアリール-C₁〜C₄アルキル-、C₁〜C₄ハロアルキル-、-OC₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄アルキルフェニル、-C₁〜C₄アルキル-OH、-C₁〜C₄アルキル-O-C₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH₂、-C₁〜C₄アルキル-NH₂、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキルヘテロアリール)、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキルフェニル)、-NH(C₁〜C₄アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO₂H、-C(O)OC₁〜C₄アルキル、-CON(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-CONH(C₁〜C₄アルキル)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C₁〜C₄アルキル、-C(O)C₁〜C₄フェニル、-C(O)C₁〜C₄ハロアルキル、-OC(O)C₁〜C₄アルキル、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(フェニル)、-SO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂NH(フェニル)、-NHSO₂(C₁〜C₄アルキル)、-NHSO₂(フェニル)、及び-NHSO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。

【0040】

用語「置換アミノ」とは、基-NHR^d又は-NR^dR^dを指し、R^dはそれぞれ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、ここで、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、ここで、1個以上(最大、5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-R^a、-OR^b、-O(C₁〜C₂アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SR^b、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NR^bR^c、ハロ、シアノ、ニトロ、-COR^b、-CO₂R^b、-CONR^bR^c、-OCOR^b、-OCO₂R^a、-OCONR^bR^c、-NR^cCOR^b、-NR^cCO₂R^a、-NR^cCONR^bR^c、-CO₂R^b、-CONR^bR^c、-NR^cCOR^b、-SOR^a、-SO₂R^a、-SO₂NR^bR^c、及び-NR^cSO₂R^aにより置きかえられている)
から独立して選択される置換基により置きかえられており、
R^aは、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R^bは、H、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R^cは、水素及び場合により置換されているC₁〜C₄アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC₁〜C₄アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C₁〜C₄アルキル-、ヘテロアリール-C₁〜C₄アルキル-、C₁〜C₄ハロアルキル-、-OC₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄アルキルフェニル、-C₁〜C₄アルキル-OH、-OC₁〜C₄ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH₂、-C₁〜C₄アルキル-NH₂、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキルフェニル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキルヘテロアリール)、-NH(C₁〜C₄アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO₂H、-C(O)OC₁〜C₄アルキル、-CON(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-CONH(C₁〜C₄アルキル)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C₁〜C₄アルキル、-C(O)C₁〜C₄フェニル、-C(O)C₁〜C₄ハロアルキル、-OC(O)C₁〜C₄アルキル、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(フェニル)、-SO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂NH(フェニル)、-NHSO₂(C₁〜C₄アルキル)、-NHSO₂(フェニル)、及び-NHSO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。

【0041】

用語「置換アミノ」はまた、基-NR^eR^fも指し、R^e及びR^fは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されている窒素を含有している、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、この複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する。

【0042】

「アミノカルボニル」は、式-(C=O)(場合により置換されているアミノ)の基を包含し、置換アミノは、本明細書に記載されている通りである。

【0043】

本明細書に記載されている化合物には、以下に限定されないが、それらの光学異性体、ラセミ体、及びそれらの他の混合物が含まれる。そうした状況では、単一鏡像異性体又はジアステレオ異性体、すなわち光学活性体が、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下で結晶化、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法により行うことができる。用語「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を指す。用語「立体異性体」とは、原子が空間に配列されている点しか異ならない、異性体を指す。用語「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。一対の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「(±)」とは、適宜、ラセミ混合物を呼ぶ場合に使用することができる。用語「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも2個の不斉原子を有しているが、互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。絶対立体化学は、カーン-インゴルド-プレログR-Sシステムに従って指定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、R又はSのどちらかによって指定することができる。その絶対配置が未知である、分割された化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長における平面偏光を回転させる方向に応じて、(+)又は(-)(右旋性又は左旋性)と表すことができる。置換されている二重結合の絶対立体化学は、カーン-インゴルド-プレログシステムの優先則に従って、E又はZと表すことができる。

【0044】

本明細書に記載されている化合物が、様々な互変異性体で存在する場合、用語「化合物」には、その化合物のすべての互変異性体が含まれる。こうした化合物は、多形及び包接化合物を含めた結晶形態も含む。同様に、用語「塩」には、その化合物のすべての互変異性体及び結晶形態が含まれる。用語「互変異性体」とは、互変異性によって相互変換する、構造的に個別の異性体を指す。互変異性は、異性化の一形態であり、プロトトロピー性又はプロトンがシフトする互変異性を含み、この互変異性は、酸-塩基化学の一部と見なされる。プロトトロピー性互変異性又はプロトンがシフトする互変異性は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動、多くの場合、単結合と隣接二重結合との相互変換を含む。互変異性が可能な場合(例えば、溶液中)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性の一例は、ケト-エノール互変異性である。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体との相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オン互変異性体との相互変換である。

【0045】

本明細書において列挙されている化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩及びそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にある。

【0046】

「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩及び同様の塩、並びにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ハロアルカン酸塩(トリフルオロ酢酸塩など)及びアルカン酸塩(酢酸塩、HOOC-(CH₂)_n-COOH(式中、nは1〜4である)など)、及び同様の塩などの有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。さらに、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する慣用的な手順に従い、適切な有機溶媒中にこの遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識していよう。

【0047】

用語「投与する」とは、例えば、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物などの診断剤と組み合わせて本明細書で使用する場合、標的組織内又はその表面に直接、投与すること、又は、患者に診断剤を全身的に投与し、これにより、この診断剤が標的とする組織に関連する組織又は病理をイメージングするよう使用されることを意味する。組成物を「投与する」は、注射、注入によって、又は他の公知技法と組み合わせたいずれかの方法により行うことができる。

【0048】

用語「キュリー」(Ci)は、放射活性の測定単位である。1Ciとは、3.7×10¹⁰壊変/秒の速度で減衰する任意の放射活性物質のそうした量を指す。用語「ミリキュリー」(mCi)とは、10^-3キュリーを指す。放射活性の国際単位系(SI)であるベクレルは、1壊変/秒に等しいことが理解される。したがって、1ベクレル=2.7×10^-11キュリーである。

【0049】

用語「診断用イメージング」とは、本明細書で使用する場合、診断目的のために、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、電磁線照射を使用することを指す。

【0050】

化合物の「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、個体の標的臓器の所望の画像を取得することを可能にするのに十分な量などの、所望の効果を実現するために算出された所定の量である。一部の場合、この標的臓器は脳である。

【0051】

用語「ハンチントンタンパク質」又は「HTTタンパク質」とは、本明細書で使用する場合、16.3位にある染色体4の短(p)腕に位置しているヒトハンチントン遺伝子(HTT遺伝子)によりコードされるタンパク質を指す。より正確には、HTTタンパク質をコードするIT₁₅遺伝子は、染色体4上の塩基対3,076,407から塩基対3,245,686に位置している。

【0052】

用語「HTTタンパク質凝集体」とは、本明細書で使用する場合、ミスフォールディングされたHTTタンパク質分子を含む、不溶性繊維性アミロイドを指す。

【0053】

用語「β-アミロイド凝集体」とは、本明細書で使用する場合、ミスフォールディングされたβ-アミロイドタンパク質分子を含む、不溶性繊維性アミロイドを指す。

【0054】

用語「イメージング剤」とは、本明細書で使用する場合、1つ以上のポジトロン放出性同位体又は放射性核種により標識されている、本明細書に記載されている化合物を指す。ポジトロン放出体標識化合物は、特定の用途に適した技法を用いて検出を可能にする程度に、検出可能な同位体で富んでいることしか必要としない。

【0055】

用語「病理過程」とは、本明細書で使用する場合、タンパク質、ペプチド、RNA、及び内因性生物過程に関連する他の物質の産生異常及び/又は機能異常に関連し得る、こうした生物過程の改変を指す。

【0056】

用語「PETイメージング」とは、本明細書で使用する場合、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、ポジトロン放出体標識化合物を使用することを指す。

【0057】

用語「医薬組成物」とは、本明細書に記載されている少なくとも1つのイメージング剤を含む組成物であって、これにより、この組成物は、哺乳動物(例えば、非限定的にヒト)における具体的な有効な結果を得るための検討に利用しやすい、組成物を指す。当業者であれば、組成物が、専門家の必要性に基づいて、所望の有効な結果を有するかどうかを決定するための適切な技法を理解し、認識しているであろう。

【0058】

用語「ポジトロン放出放射性核種」とは、本明細書で使用する場合、放射性核種の核内部のプロトンが、ポジトロン及び電子ニュートリノ(ν_e)を放出しながら、ニュートロンに変換される、β+減衰と称される、放射活性減衰の特定のタイプを示す放射活性同位体を指す。ポジトロン放出放射性核種の一部の例には、¹⁵O、¹³N、¹¹C、¹⁸F、⁷⁶Br及び¹²⁴Iが含まれる。これらの放射性核種は、それぞれ、約2、10、20、110分間、16時間、及び4.2日間の半減期を有する。

【0059】

用語「断層撮影法」とは、本明細書で使用する場合、区分毎のイメージング法を指す。画像は、一連の二次元の切片として個別又は一緒に、コンピューターにより生成された三次元表示として、見ることができる。

【0060】

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩

【0061】

【化2】

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【0062】

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩

【0063】

【化3】

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(式中、
Xは、NR₄、O及びSから選択され、
Yは、CR₄及びNから選択され、
Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R₁は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R₁は、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L₁は-O-であり、L₂は、-(CR₇R₈)_m-若しくは-(CR₇R₈)_m-O-であるか、又は
L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-若しくは-(R₇R₈)_m-であるか、又は
L₁は-(R₇R₈)_m-であり、L₂は、-NR₃-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L₁は存在せず、L₂は存在しないか、又は
L₁は、L₂と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
R₂は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R₆、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R₃は、水素及び低級アルキルから選択され、
R₄は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R₅は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R₆は、低級アルキルであり、
R₇は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され、
R₈は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。

【0064】

一部の実施形態では、XはOである。

【0065】

一部の実施形態では、XはSである。

【0066】

一部の実施形態では、XはNR₄である。

【0067】

一部の実施形態では、YはCR₄である。

【0068】

一部の実施形態では、R₄は水素である。一部の実施形態では、R₄はハロである。一部の実施形態では、R₄はブロモである。一部の実施形態では、R₄はシアノである。一部の実施形態では、R₄は低級アルキルである。一部の実施形態では、R₄はメチルである。

【0069】

一部の実施形態では、YはNである。

【0070】

一部の実施形態では、Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄は、CHである。

【0071】

一部の実施形態では、Z₁はNであり、Z₂、Z₃及びZ₄は、CHである。

【0072】

一部の実施形態では、Z₂はNであり、Z₁、Z₃及びZ₄は、CHである。

【0073】

一部の実施形態では、Z₂及びZ₄はNであり、Z₁及びZ₃はCHである。

【0074】

一部の実施形態では、R₁は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-1-オキシド、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-オン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、キノロン-2-イル及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルから選択され、これらのそれぞれは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び場合により置換されているアミノから独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。

【0075】

一部の実施形態では、R₁は、

【0076】

【化4】

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【0077】

一部の実施形態では、
Wは、CH及びNから選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R₉は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR₁₀R₁₁、及び-NR₁₀R₁₁から独立して選択され、
R₁₀は、水素及び低級アルキルから選択され、
R₁₁は、水素、低級アルキル及び-C(O)R₁₂から選択され、
R₁₂は、水素及び低級アルキルから選択される。

【0078】

一部の実施形態では、WはCHである。一部の実施形態では、WはNである。一部の実施形態では、WはN(O)である。

【0079】

一部の実施形態では、pは0である。

【0080】

一部の実施形態では、pは1である。

【0081】

一部の実施形態では、R₉は、シアノ、ハロ、メチル及びメトキシから選択される。

【0082】

一部の実施形態では、R₁は、

【0083】

【化5】

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(式中、
W₁及びW₂は、CH及びNから選択されるが、ただし、W₁及びW₂の少なくとも一方はCHであることを条件とし、
pは、0、1及び2から選択され、
R₉は、出現毎に、低級アルキルから独立して選択される)である。一部の実施形態では、R₁は、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである。

【0084】

一部の実施形態では、L₁は-O-であり、L₂は、-(CR₇R₈)_m-又は-(CR₇R₈)_m-O-である。一部の実施形態では、L₁は-O-であり、L₂は-(CR₇R₈)_m-である。

【0085】

一部の実施形態では、L₁は-O-であり、L₂は-(CR₇R₈)_m-又は-(CR₇R₈)_m-O-であり、R₂は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級(ower)アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。

【0086】

一部の実施形態では、L₁は-O-であり、L₂は-(CR₇R₈)_mであり、R₂は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。

【0087】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-又は-(CR₇R₈)_m-である。一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-である。一部の実施形態では、R₃は水素である。

【0088】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-又は-(CR₇R₈)_m-であり、R₂は、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている。

【0089】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-又は-(CR₇R₈)_m-であり、R₂は、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルコキシにより場合により置換されている。

【0090】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-C(O)-であり、R₂は、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルコキシにより場合により置換されている。

【0091】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-(CR₇R₈)_m(mは1である)である。一部の実施形態では、R₃は水素である。

【0092】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-(CR₇R₈)_m(mは1である)であり、R₂はフェニル、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである。

【0093】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-(CR₇R₈)_m(mは0である)である。一部の実施形態では、R₃は水素である。

【0094】

一部の実施形態では、L₁は-NR₃-であり、L₂は-(CR₇R₈)_m(mは0である)であり、R₂は、フェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルコキシにより場合により置換されている。

【0095】

一部の実施形態では、L₁は存在せず、L₂は存在しない。

【0096】

一部の実施形態では、L₁は存在せず、L₂は存在せず、R₂は、フェニル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-2-イル、1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル又は5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン-2-イルであり、これらのそれぞれは、5-メトキシピリミジン-2-イル、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている。

【0097】

一部の実施形態では、L₁はL₂と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-である。

【0098】

一部の実施形態では、L₁はL₂と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-であり、R₂は、フェニル又はピリジン-3-イルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている。

【0099】

一部の実施形態では、L₁はL₂と一緒になって、ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、L₁はL₂と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルである。一部の実施形態では、L₁はL₂と一緒になって、ヘテロシクリレンであり、R₂は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである。一部の実施形態では、L₁はL₂と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルであり、R₂は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである。

【0100】

一部の実施形態では、L₁は-(CR₇R₈)_m-であり、L₂は、-NR₃-、-C(O)-又は-O-である。

【0101】

一部の実施形態では、L₁は-(CR₇R₈)_m-であり、L₂は、-NR₃-、-C(O)-又は-O-であり、R₂は、ピリジン-2-イル、又は低級アルコキシにより置換されているピリジン-2-イルである。

【0102】

一部の実施形態では、mは1であり、R₇及びR₈は、出現毎に水素である。

【0103】

一部の実施形態では、mは2であり、R₇及びR₈は、出現毎に水素である。

【0104】

一部の実施形態では、mは1であり、R₇はヒドロキシル、トリフルオロメチル又は低級アルキルであり、R₈は水素である。

【0105】

一部の実施形態では、mは2であり、R₇の出現の一方は、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又は低級アルキルであり、R₇の出現のもう一方及びR₈は出現毎に、水素である。

【0106】

同様に、
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;
6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;
2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及び
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド;
から選択される式Iの化合物、
又は薬学的に許容されるその塩であって、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供される。

【0107】

【0108】

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている。本明細書に記載されている化合物に取り込まれ得る、適切なポジトロン放出放射性核種は、以下に限定されないが、¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、⁵²Fe、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁸Ga、⁷⁴As、⁸²Rb、⁸⁹Zr、¹²²I及び¹²⁴Iである。一部の実施形態では、1種以上のポジトロン放出放射性核種は、¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、⁷⁶Br及び¹²⁴Iから選択される。一部の実施形態では、1種以上のポジトロン放出放射性核種は、¹¹C、¹³N、¹⁵O及び¹⁸Fから選択される。

【0109】

非金属放射性核種は、最新技術から周知の反応によって、本明細書に記載されている化合物に共有結合することができる。放射性核種が、金属のポジトロン放出体である場合、標識化はキレート剤の使用を必要とすることがあることが理解される。こうしたキレート剤は、最新技術から周知である。

【0110】

PETイメージング剤は、ポジトロン放出体¹¹C又は¹⁸Fにより標識することができる。¹¹Cを導入するための方法は、以下に限定されないが、[¹¹C]ヨードメタン又は[¹¹C]メチルトリフレートによるアルキル化を含むことができる。炭素11は、約20分間の半減期を有しており、したがって、¹¹Cは、現場にあるサイクロトロンで発生させる必要があり、一般に、[¹¹C]二酸化炭素として生成される。[¹¹C]二酸化炭素は、放射合成に適した化学種に変換され(一般に、[¹¹C]ヨードメタンなど)、放射性医薬品の合成が終了し、適切な放射化学純度及び比活性が決定された後、PETイメージング検討において現場で使用される。¹⁸Fを導入する典型的な方法は、以下に限定されないが、ハロゲン化物イオン、トシレート又は他の脱離基を[¹⁸F]フッ化テトラブチルアンモニウム又は[¹⁸F]フッ化カリウムであるkryptofix-222による置きかえを含むことができる。フッ素-18は、約110分間の半減期を有しており、したがって、[¹⁸F]放射性医薬品の合成は、必ずしも、サイクロトロンのある場所やPETイメージング検討センターに近い場所で行わなければならない必要性はない。これらのポジトロン放出体を導入する一般的な方法は、文献(Millerら、Angewandte Chemie International Edition、47巻(2008年)、8998〜9033頁)に記載されている。

【0111】

有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を個体に投与するステップ、及び該個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法が提供される。

【0112】

同様に、有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を生物試料に接触させるステップ、及び該生物試料に関連するポジトロン放出体標識化合物の画像を生成するステップを含む、生物試料における診断画像を生成する方法も提供される。この方法では、上記の接触するステップと生成するステップの両方がインビトロで行われてもよく、代替として接触するステップはインビボで、及び生成するステップはインビトロで行われる。

【0113】

同様に、個体における、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体の脳におけるHTTタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、HTTタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核に存在している。一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。

【0114】

同様に、患者において、標的である凝集体のレベルの変化を定量することによる、該患者における疾患進行をモニタリングするためのイメージング剤を使用する、診断方法も提供される。

【0115】

同様に、個体における、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるHTTタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、HTTタンパク質モノマー又は凝集体(aggegate)は、前記個体の脳、肝臓、心臓又は筋肉に存在している。一部の実施形態では、HTTタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。

【0116】

同様に、個体における、β-アミロイドタンパク質に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるβ-アミロイドタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、β-アミロイドタンパク質モノマー又は凝集体(aggegate)は、前記個体の脳、肝臓、心臓又は前記個体の筋肉に存在している。一部の実施形態では、β-アミロイドタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。一部の実施形態では、病理過程はアルツハイマー病(AD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。

【0117】

本明細書において、HTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体に対して効果的なイメージング剤として機能する、適切なHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体の結合速度を有する化合物が提供される。HTTタンパク質凝集体のための効果的なイメージング剤として機能するための本発明の化合物の要件は、以下である:1)HTTタンパク質凝集体に対する親和性が高い、2)それによる構造に対する親和性は低いこと、3)以下の式(式中、A及びBは、HTTタンパク質凝集体及びイメージング剤を指し、k_assnは解離速度定数である)において定義される、解離速度定数k_dissとして都合よく表すことができる、HTTタンパク質凝集体からの解離速度が遅いことである。
d[AB]/dt=k_assn[A][B]-k_diss[AB]

【0118】

HDにより最も冒され、こうしてHTTタンパク質異常を含有する可能性が最も高い脳の部分は、大脳基底核としてまとめて知られている脳の基底部における神経細胞のグループである。この大脳基底核は、筋肉により推進される身体の運動、又は「運動活動」を組織化する。大脳基底核の主な構成成分は、尾状核及び被殻(線条体として一緒に公知である)及び淡蒼球(外部及び内部領域)である。黒質及び視床下核には、多くの場合、同様に、大脳基底核の一部として含まれる。

【0119】

大脳基底核という用語は、運動制御、並びに運動学習、遂行機能及び挙動、並びに感情などの他の役割を主に担う皮質核のグループを指す。大脳基底核のネットワークの攪乱により、いくつかの運動障害に対する基礎が形成される。大脳基底核の正常な機能には、いかなる所与の瞬間においても、運動促進又は運動阻害の正確な程度を決定するために、各核内部におけるニューロンの興奮を精密に調節することが必要とされる。これは、中型有棘ニューロンの興奮がいくつかのシナプス前及びシナプス後機構、並びに介在ニューロンの活性によって制御される、線条体の複合組織によって媒介され、いくつかの反復性又は内部大脳基底核回路によって確保される。大脳基底核の運動回路は、線条体及び視床下核という2つの入力点、ならび淡蒼球内節という1つの出力点を有しており、この淡蒼球内節は、運動視床を介して皮質につながっている。

【0120】

個体の脳の一部をイメージングする方法であって、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を該個体に、例えば、個体の脈管系に投与し、ここから上記標識化合物が血液脳関門を通過し、次に、この化合物が分布している個体の脳の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む方法が提供される。

【0121】

同様に、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物又はその塩を、1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物も提供される。

【0122】

イメージング剤又はその医薬組成物は、任意の適切な経路により、処置を必要としている患者に投与することができる。投与経路は、例えば、非経口投与(例えばドリップパッチ剤による、皮下、筋肉内、静脈内を含む)を含むことができる。さらに適切な投与経路には、(以下に限定されないが)経口、直腸、経鼻、局所(口内及び舌下を含む)、注入、膣、皮内、腹腔内、頭蓋内、くも膜下及び硬膜外投与、あるいは例えば、ネブライザー若しくは吸入器による、又はインプラントによる経口又は鼻腔吸入による投与が含まれ得る。

【0123】

イメージング剤又はその医薬組成物は、血液を含めたある組織に置かれる、マイクロスフィア、リポソーム、他のマイクロ粒子送達系、又は徐放性製剤により投与されてもよい。持続放出担体の適切な例には、共用物品(shared article)の形態、例えば座剤又はマイクロカプセルの半透過性ポリマーマトリックスが含まれる。上記の技法及びプロトコル、並びに本明細書に従って使用することができる他の技法及びプロトコルの例は、その全体の開示が参照により組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaro, A. R.、Lippincott Williams & Wilkins;第20版(2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C.ら、第7版、ISBN 0-683305-72-7に見出すことができる。

【0124】

同様に、個体の診断方法において使用するためのイメージング剤を製造するための、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物の使用も提供される。

【0125】

陽子放出体断層撮影法(PET)を含む、診断画像を生成する方法が提供される。PETは、個体へのポジトロン放出放射性核種トレーサーの投与を含む。一旦、トレーサーが対象とする標的と結合するのに十分な時間を有すると、この個体は、シンチレーション検出器の輪からなるスキャン装置内に置かれる。放出されたポジトロンが電子と相互作用をするまで、個体の組織を短い(同位体依存性)距離、移動する。この相互作用は、電子とポジトロンの両方を対消滅させて、ほぼ反対の方向に動く一対の光子を生成させる。この光子がスキャン装置のシンチレーターに到達すると、光子が検出される。対を形成して到達しない光子は、無視される。

【0126】

同様に、同時コンピューター断層撮影法イメージングを伴うPET(PET/CT)、又は同時磁気共鳴イメージングを伴うPET(PET/MRI)を含めた、診断画像を生成する方法も提供される。コンピューター断層撮影は、脳の構造を示すためにX線を使用する一方、磁気共鳴イメージング法は、磁場及び電波を使用する。

【0127】

開示されているイメージング剤及び方法の他の使用は、とりわけ、本開示を鑑みると、当業者には明らかになろう。

【0128】

理解される通り、本明細書に記載されている方法の工程は、任意の特定の時間数又は任意の特定の順序で行う必要はない。本開示の追加の目的、利点及び新規特徴は、その以下の実施例を精査すると当業者に明らかになり、これらの実施形態は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではない。

【実施例】

【0129】

市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。¹H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中、Bruker DRX500MHz分光計又はBruker DPX250MHz分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。SCXクロマトグラフィーは、メタノール中の試料をBiotage Isolute Flash SCX-2にロードし、メタノール、次にメタノール中の5%アンモニアにより溶出することによって実施した。

【0130】

分析用HPLC-MS(METCR1278)は、逆相Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×50mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の3分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=1.0mL/分を使用して、Shimadzu LCMS-2010EVシステムで行った。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。

【0131】

分析用HPLC-MS(METCR1673)は、逆相Supelco Ascentis Express(2.7μm、2.1×30mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の1.6分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=1.0mL/分を使用して、Shimadzu LCMS-2010EVシステムで行った。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z100〜100の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。

【0132】

あるいは、逆相Water Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×100mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の7分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=0.6mL/分を使用した、Shimadzu LCMS-2010EVシステムに基づく(METCR1416)分析用HPLC-MS。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。

【0133】

あるいは、(MET-uHPLC-AB-101)分析用HPLC-MSは、Phenomenex Kinetex-XB C-18カラム(1.7μM、2.1mm×100mm、カラム温度40℃、5.3分間にわたる5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)のグラジエント、次に、100%Bを0.5分間、流速=0.6mL/分を使用する、Waters PDA及びELS検出器を備えた、Waters Acquity UPLCシステムで行った。UVスペクトルは、Waters Acquity光ダイオードアレイを使用して215nmで記録した。質量スペクトルは、Waters SQDを使用し、試料速度5スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Waters MassLynx及びOpenLynxソフトウェアを使用して積分して報告した。

【0134】

試料化合物はすべて、特に明記しない限り、LC純度が>95%を示す。

【0135】

【表1】

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【0136】

方法1

【0137】

【化6】

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【0138】

工程1、方法1:4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(53mg、0.25mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液に、塩化4-メトキシベンゾイル(41μL、0.293mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を3時間、撹拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテル中で音波照射しながら粉末にすると表題化合物63mg(62%収率)がベージュ色粉末として得られた。

【0139】

[実施例1]方法1:4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.29 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.73分, (ES⁺) (M+H)⁺ 346.

【0140】

上記の方法1を使用して、以下の実施例を調製した。

【0141】

【表2】

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【0142】

方法2

【0143】

【化7】

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【0144】

工程1、方法2:N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
1,2-ジクロロエタン(1mL)中の2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)の撹拌した懸濁液に、4-メトキシベンズアルデヒド(32mg、0.24mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)及び酢酸(0.026mL、0.47mmol)により処理し、40℃で48時間、撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチル(20mL)により希釈し、水(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(13.8mg、18%収率)が白色固体として得られた。

【0145】

[実施例1]方法2:N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.98分, (ES⁺) (M+H)⁺332.

【0146】

上記の方法2を使用して、以下の実施例を調製した。

【0147】

【表3】

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【0148】

方法3

【0149】

【化8】

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【0150】

工程1、方法3:6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
ジクロロメタン(1mL)中の6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(75mg、0.49mmol)の撹拌した懸濁液に、1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(71μL、0.54mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.45mmol)、次いでトリエチルアミン(68μL、0.49mmol)を加えた。この混合物を室温で60時間、撹拌した。この混合物に水(5mL)を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(5mL)により2回、抽出した。有機層を合わせて、飽和水性炭酸カリウム(5mL)により洗浄した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜20%酢酸エチル)により精製し、最少量のジエチルエーテルにより粉末にすると、表題化合物24mg(15%収率)が白色固体として得られた。

【0151】

[実施例1]方法3:6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.42 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.68分, (ES⁺) (M+H)⁺ 360.

【0152】

上記の方法3を使用して、以下の実施例を調製した。

【0153】

【表4】

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【0154】

方法4

【0155】

【化9】

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【0156】

工程1、方法4:N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルベンズアミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(500mg、2.41mmol)の撹拌したピリジン(5mL)溶液に、0℃で塩化3-メチルベンゾイル(410mg、2.65mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物に水(50mL)を加えた。沈殿物をろ過して水により洗浄すると、表題化合物653mg(83%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 10.28 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 2.25分, (ES⁺) (M+H)⁺ 325/327.

【0157】

工程2、方法4:6-ブロモ-2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルベンズアミド(200mg、0.61mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(7μL、0.06mmol)及び炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)の混合物に1,4-ジオキサン(1mL)を加えた。この反応物を還流して24時間、撹拌した。この混合物をアンモニアの希釈水溶液(100mL)に加えた。水層を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮すると、表題化合物120mg(67%収率)がベージュ色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 2.58分, (ES⁺) (M+H)⁺ 289/291.

【0158】

工程3、方法4:2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
窒素下、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中の、6-ブロモ-2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(230mg、0.8mmol)、ジフェニルメタンイミン(217mg、1.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(44mg、0.05mmol)、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(41mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(caesium carbonate)(415mg、1.27mmol)の混合物を120℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。次に、この混合物を酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、この混合物を2N塩酸(2mL)により処理した。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この粗製物質をSCXカートリッジを使用して精製し、ジエチルエーテルにより粉末にした。123mgのうちの20mgをFCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物14mg(8%収率)が黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.04 - 7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.54分, (ES⁺) (M+H)⁺ 226.

【0159】

工程4、方法4:4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(0.249mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液に塩化4-メトキシベンゾイル(41μL、0.293mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物55mg(52%収率)が白色粉末として得られた。

【0160】

[実施例1]方法4:4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.47 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 4H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.64分, (ES⁺) (M+H)⁺ 360.

【0161】

上記の方法4を使用して、以下の実施例を調製した。

【0162】

【表5】

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【0163】

方法5

【0164】

【化10】

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【0165】

工程1、方法5:5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
封管中で、窒素下、4-メトキシフェニルボロン酸(61mg、0.4mmol)及び5-ブロモ-2-(3-ピリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(100mg、0.36mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム(0.36mL、0.73mmol)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.018mmol)を加え、この混合物を110℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物74mg(67%収率)が白色固体として得られた。

【0166】

[実施例1]方法5:5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.58分, (ES⁺) (M+H)⁺303.

【0167】

上記の方法5を使用して、以下の実施例を調製した。

【0168】

【表6】

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【0169】

方法6

【0170】

【化11】

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【0171】

工程1、方法6:N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
加圧用管に、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(32mg、0.055mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(17mg、0.018mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気した。次に、この混合物を110℃で1分間、加熱し、室温まで冷却した。p-アニシジン(25mg、0.2mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(178mg、0.55mmol)を窒素下で加え、この混合物を110℃で一晩、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(18mg、31%収率)が黄色粉末として得られた。

【0172】

[実施例1]方法6:N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.17分, (ES⁺) (M+H)⁺318.

【0173】

上記の方法6を使用して、以下の実施例を調製した。

【0174】

【表7】

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【0175】

方法7

【0176】

【化12】

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【0177】

工程1、方法7:2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
4-クロロピリミジン塩酸塩(71mg、0.47mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.71mmol)及び2-プロパノール(1mL)をマイクロ波中、120℃で3時間、加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物7.2mg(11%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0178】

[実施例1]、方法7:2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.79 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.23分, (ES⁺) (M+H)⁺290.

【0179】

上記の方法7を使用して、以下の実施例を調製した。

【0180】

【表8】

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【0181】

方法8

【0182】

【化13】

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【0183】

工程1、方法8:2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
DMSO(4mL)中の5-ブロモ-2-(3-ピリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(221mg、0.87mmol)及び酢酸カリウム(214mg、2.18mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg、0.036mmol)を加え、この反応物を窒素下、80℃で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物143mg(61%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=2.25分、(ES⁺)(M+H)⁺323。

【0184】

工程2、方法8:5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
封管中で、窒素下、2-クロロ-5-メトキシピリミジン(69mg、0.48mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(140mg、0.43mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム(0.43mL、0.87mmol)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg、0.022mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製すると、表題化合物24mg(18%収率)が白色固体として得られた。

【0185】

[実施例1]方法8:(125-1) 5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.87分, (ES⁺) (M+H)⁺305.

【0186】

上記の方法8を使用して、以下の実施例を調製した。

【0187】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

方法9

【0189】

【化14】

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【0190】

工程1、方法9:5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、579mg、14.48mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に懸濁させて、0℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した5-ヒドロキシベンゾフラン(1.85g、13.79mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、1.5時間かけて室温まで温めた。この混合物を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン(1.1mL、14.48mmol)を30分間かけて滴下して加えた。この反応物を室温まで温め、3時間、撹拌した。水(5mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(5×50mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物2.3g(89%収率)が淡黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.95分、イオン化しなかった。

【0191】

工程2、方法9:[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸
窒素下で5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン(1.00g、5.35mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン(3.51mL、5.62mmol)中の1.6M n-ブチルリチウムを滴下して加え、-78℃で1時間、撹拌した。トリイソプロピルボレート(2.47mL、10.7mmol)を滴下して加え、この反応混合物を2時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。2M塩酸(16mL)を加え、この反応物を1時間、撹拌した。この反応混合物を水(10mL)により希釈してtert-ブチルメチルエーテル(3×40mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)により精製すると、粗製表題化合物374mg(31%収率)がベージュ色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。

【0192】

工程3、方法9:4-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸(374mg、1.68mmol)、4-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(339mg、1.85mmol)及び2Mリン酸三カリウム(1.7mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させて、窒素気流下で5分間、音波照射した。(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン-クロロ[2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-2-イル]パラジウム(1:1)(47mg、0.08mmol)を加え、この反応物を1.5時間、75℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間に分配し、これらの相を分離して、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物254mg(52%収率)が淡黄色固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3.20分、(ES⁺)(M+H)⁺281。

【0193】

工程4、方法9:4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
4-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(240mg、0.86mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3M塩酸(2.8mL)を加え、この混合物を60℃で2時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物をろ過(ガラスファイバー製ろ紙)し、真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物207mg(定量的収率)が黄色固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.41分、(ES⁺)(M+H)⁺237。

【0194】

工程5、方法9:4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(98%、50mg、0.21mmol)、2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(44mg、0.23mmol)及びヨウ化カリウム(34mg、0.21mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、25mg、0.62mmol)を加え、この反応混合物を窒素下で15時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(50m)と水(20m)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×30m)により抽出し、合わせた有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物34.8mg(47%収率)が白色粉末として得られた。

【0195】

[実施例1]方法9:4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.15分, (ES+) (M+H)⁺ 358.

【0196】

上記の方法9を使用して、以下の実施例を調製した。

【0197】

【表10】

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【0198】

方法10

【0199】

【化15】

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【0200】

工程1、方法10:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
加圧用管中で、2-(ブロモメチル)-4-メトキシ安息香酸エチル(100mg、0.37mmol、WO2009042907に記載されている)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(93mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.44mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、加圧管中110℃で18時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水酸化リチウム一水和物(46mg、1.10mmol)の水溶液(0.5mL)により処理した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に、濃縮した。沸騰酢酸エチル-エタノール(1:1v/v)中で粉末にし、次いでDMSOから再結晶化すると、表題化合物5mg(5%収率)が黄色粉末として得られた。

【0201】

[実施例1]方法10:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO+5% DCl/D₂O) 9.56 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.18 (dt, J = 1.53, 8.20 Hz, 1H), 9.10 - 9.04 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.70, 8.09 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.17, 9.00 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.16, 8.44 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.88分, (ES⁺) (M+H)⁺ 358.

【0202】

上記の方法10を使用して、以下の実施例を調製した。

【0203】

【表11】

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【0204】

方法11

【0205】

【化16】

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【0206】

工程1、方法11:N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-3-カルボキサミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(1.00g、4.82mmol)の撹拌したピリジン(10mL)溶液に、氷冷しながら、塩化ニコチノイル塩酸塩(0.94g、5.30mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、水(60mL)により希釈して酢酸エチル(3×60mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.1gが灰色固体として得られた。水性抽出物をろ過すると、表題化合物がさらに0.18g得られ、これを足すと灰色粉末として1.28g(85%収率)になった。Tr(METCR1278)=1.57分、(ES⁺)(M+H)⁺312、314。

【0207】

工程2、方法11:3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
加圧用管に、1,4-ジオキサン(4mL)中のN-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-3-カルボキサミド(318mg、0.68mmol)、ヨウ化銅(I)(6.5mg、0.034mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(6.0mg、0.068mmol)及び炭酸カリウム(0.19g、1.36mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気し、110℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(3×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をメタノール(4mL)により粉末にすると、表題化合物95mg(50%収率)が明茶色粉末として得られた。Tr(METCR1278)=1.85分、(ES⁺)(M+H)⁺276/278。

【0208】

工程3、方法11:3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
加圧用管に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(95mg、0.18mmol)、4-メトキシスチレン(78mg、0.58mmol)、トリフェニルホスフィン(15mg、0.058mmol)及び炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、5分間、脱気し、次に、90℃で2時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈してろ過すると、褐色固体が得られ、これを真空下で乾燥した(80mg)。次に、この固体を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の4-メトキシスチレン(78mg、0.58mmol)、トリフェニルホスフィン(15mg、0.058mmol)及び炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)と共に加圧用管に投入した。この混合物を窒素流を使用して、5分間、脱気し、次に、90℃で2時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈してろ過すると、黒色固体が得られ、これを酢酸エチル(2mL)により洗浄した。次に、この固体をDMSO(2mL)に溶解してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製し、DMSO:アセトニトリル(1:1)中で再結晶すると、表題化合物2mg(2%収率)が白色粉末として得られた。

【0209】

[実施例3]方法11:3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.54分, (ES⁺) (M+H)⁺330.

【0210】

上記の方法11を使用して、以下の実施例を調製した。

【0211】

【表12】

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【0212】

方法12

【0213】

【化17】

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【0214】

工程1、方法12:(4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
炭酸セシウム(138mg、0.42mmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(47μL、0.21mmol)及びヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、スクリューキャップバイアル中、室温で5分間、撹拌した。4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.21mmol、方法9により調製)及び3-ヨードピリジン(46mg、0.22mmol)を加え、この反応物を密封して16時間、60℃に、次に24時間、90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を酢酸エチル(20mL)中で音波照射し、セライトパッドに通した。このパッドを酢酸エチル(2×20mL)により洗浄した。合わせた有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12.5mg(18%収率)が黄褐色粉末として得られた。

【0215】

[実施例1]方法12:4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.65分, (ES⁺) (M+H)⁺ 314.

【0216】

上記の方法12を使用して、以下の実施例を調製した。

【0217】

【表13】

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【0218】

方法13

【0219】

【化18】

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【0220】

工程1、方法13:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
窒素下、塩化2-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゾイル(226mg、0.97mmol、WO2007093366に記載されている)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(205mg、0.97mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、78mg、1.9mmol)を加え、この混合物を2時間、60℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチして酢酸エチル(4×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(15mL)により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により、表題化合物23mg(5%収率)が白色粉末として得られた。

【0221】

[実施例1]方法13:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.37 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.59, 4.81 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 1.87, 7.99 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 4.82, 7.96 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.08, 8.70 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.41 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.83分, (ES⁺) (M+H)⁺372.

【0222】

上記の方法13を使用して、以下の実施例を調製した。

【0223】

【表14】

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【0224】

方法14

【0225】

【化19】

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【0226】

工程1、方法14:2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
室温で、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(350mg、1.66mmol)を撹拌した硫酸(1.76mL、33.14mmol)の水溶液(5.25mL)に小分けにして加えた。この溶液を0〜5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(126mg、1.82mmol)の水溶液(3.5mL)を滴下して加えた。この混合物を0〜5℃で30分間、撹拌した。この反応混合物に、硝酸銅(II)(20.5g、109.4mmol)の水溶液(35mL)、次いで、酸化銅(I)(237mg、1.66mmol)を加えた。この混合物を10分間、激しく震とうした。次に、飽和炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して、pHが8〜9に到達するまで、この混合物を塩基性にした。10%アンモニア水(30mL)を加え、得られた水溶液を酢酸エチル(2×150mL)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製すると、表題化合物127mg(36%収率)が黄色粉末として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.77分、(ES⁺)(M+H)⁺ 213。

【0227】

工程2、方法14:5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、5.7mg、0.14mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(30mg、0.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。臭化4-メトキシベンジル(28mg、0.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製し、真空下で乾燥すると、表題化合物12mg(26%収率)が白色粉末として得られた。

【0228】

[実施例1]方法14:5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.56分, (ES⁺) (M+H)⁺ 333.

【0229】

上記の方法14を使用して、以下の実施例を調製した。

【0230】

【表15】

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【0231】

方法15

【0232】

【化20】

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【0233】

工程1、方法15:N-メトキシ-N-メチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセトアミド
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]酢酸(200mg、0.79mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(92mg、0.94mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(329mg、0.86mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.36mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製すると、白色固体が得られ、これを酢酸エチル(20mL)に溶解して水(2×15mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物162mg(69%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.54分、(ES⁺)(M+H)⁺298。

【0234】

工程2、方法15:1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン
2-ブロモピリジン(94mg、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M溶液、0.40mL、0.64mmol)を滴下して加えた。-78℃で30分間、撹拌した後、N-メトキシ-N-メチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセトアミド(160mg、0.54mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下して加えた。次に、この反応物を-78℃で1時間、撹拌し、次に室温まで温めて1時間、撹拌した。この混合物を-78℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(1mL)を使用してクエンチした。次に、この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物44mg(26%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES⁺) (M+H)⁺316.

【0235】

工程3、方法15:1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール
窒素下、無水テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(0.044mL、1.08mmol)中で撹拌した1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン(34mg、0.11mmol)の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)を加えた。この反応物をこの温度で2時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)を使用してクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物7mg(20%収率)が白色固体として得られた。

【0236】

[実施例1]方法15:1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.89 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.43分, (ES⁺) (M+H)⁺318.

【0237】

上記の方法15を使用して、以下の実施例を調製した。

【0238】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

方法16

【0240】

【化21】

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【0241】

工程1、方法16:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン
窒素下、丸底フラスコに、6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(64mg、0.36mmol)、5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(150mg、0.55mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.07mmol)、L-プロリン(17mg、0.15mmol)及び無水炭酸カリウム(100mg、0.73mmol)を入れた。DMSO(5mL)を加え、この混合物を一晩、120℃に加熱した。水(6mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、この混合物をろ過した。この固体を酢酸エチル(2×5mL)及び水(2×2mL)により洗浄し、メタノール(40mL)とDMSO(3mL)との混合物から再結晶して、熱時ろ過すると、表題化合物23mg(17%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。

【0242】

[実施例1]方法16:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.41 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.86分, (ES⁺) (M+H)⁺370.

【0243】

上記の方法16を使用して、以下の実施例を調製した。

【0244】

【表17】

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【0245】

方法17

【0246】

【化22】

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【0247】

工程1、方法17:2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(51mg、0.25mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、-78℃でジクロロメタン中の1M塩化チタン(IV)(0.25mL、0.25mmol)を加えた。次に、この混合物を-78℃で10分間、撹拌し、次に、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(53mg、0.25mmol、方法19により調製)を加え、この混合物を室温まで温めた。トリエチルアミン(triethyamine)(0.1mL、0.75mmol)を加え、この混合物を室温で3時間、撹拌した。この混合物にメタノール(0.2mL)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)により処理し、室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(1.7mg、18%収率)が褐色固体として得られた。

【0248】

[実施例1]方法17:2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.64 (p, J = 8.4, 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.23分, (ES⁺) (M+H)⁺401.

【0249】

上記の方法17を使用して、以下の実施例を調製した。

【0250】

【表18】

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【0251】

方法18

【0252】

【化23】

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【0253】

工程1、方法18:3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
1,4-ジオキサン(1.5mL)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.90mmol)中の、3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(50mg、0.18mmol、方法11により調製)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(72mg、0.54mmol)及びヨウ化銅(I)(3mg、0.013mmol)の混合物を窒素気流下で、10分間、脱気した。塩化パラジウム(II)-トリフェニルホスフィン(1:2:2)(9mg、0.013mmol)を加え、この混合物を80℃で2時間、撹拌した。次に、1,4-ジオキサン(6mL)中の3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(200mg、0.72mmol)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(287mg、2.17mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)、トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)及び塩化パラジウム(II)-トリフェニルホスフィン(1:2:2)(37mg、0.052mmol)を用いて、上記の反応を同じ手順に従ってスケールアップし、80℃で2.5時間、撹拌した。次に、この両方の反応混合物を一緒にして、水(35mL)により希釈し、酢酸エチル(2×35mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物188mg(63%収率)が褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=2.24分、(ES⁺)(M+H)⁺328。

【0254】

工程2、方法18:3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
加圧容器中、窒素下、テトラヒドロフラン(4mL)及びエタノール(4mL)中の3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(88mg、0.27mmol)及びキノリン(0.032mL、0.27mmol)の撹拌した溶液に、リンドラー触媒(9mg、0.032mmol)を加えた。この混合物を水素雰囲気下(1bar)に置き、80℃に加熱し、この温度で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、テトラヒドロフラン(10mL)により洗浄し、次に、このろ液を濃縮した。次に、この混合物をリンドラー触媒(8.6mg、0.032mmol)により処理して、水素雰囲気下(3.5bar)に置き、80℃まで加熱して、この温度で一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、テトラヒドロフラン(10mL)により洗浄した。ろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物6.2mg(7%収率)が白色粉末として得られた。

【0255】

[実施例1]方法18:3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.53分, (ES⁺) (M+H)⁺330.

【0256】

上記の方法18を使用して、以下の実施例を調製した。

【0257】

【表19】

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【0258】

方法19

【0259】

【化24】

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【0260】

工程1、方法19:2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
加圧用管に、N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン(189mg、0.33mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(100mg、0.11mmol)、3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(300mg、1.09mmol、方法11により調製)、ジフェニルメタンイミン(236mg、1.30mmol)及び炭酸セシウム(1.06g、3.26mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気した。次に、この混合物を110℃に加熱し、この温度で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(70mL)により希釈して酢酸エチル(2×70mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(15mL)により希釈し、2M塩酸(6mL)を加えて、この混合物を室温で1時間、静置した。この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(30mL)により抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、水性抽出物をpH8〜9になるまで塩基性にし、酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この固体ジクロロメタンにより粉末にすると、表題化合物94mgが明褐色固体として得られた。次に、このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、酢酸エチル中0〜100%ヘプタン、次いでジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物18mg(合計112mg、40%収率)が明褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.17分、(ES⁺)(M+H)⁺213。

【0261】

工程2、方法19:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.37mmol)に2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(50mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えた。この懸濁液を室温で10分間、撹拌した。テトラヒドロフラン(1mL)中の2-(ブロモメチル)-4-メトキシ安息香酸エチル(50mg、0.18mmol、WO2009042907に記載されている)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を60℃まで加熱し、2時間、撹拌して、次に室温で一晩、置いた。この混合物を水(6mL)により希釈してろ過すると、褐色固体(22mg)が得られた。DMSO(1mL)及びアセトニトリル(1mL)からの再結晶及びDMSO(2mL)からの再結晶により、表題化合物1.5mg(2%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0262】

[実施例1]方法19:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES⁺) (M+H)⁺359.

【0263】

上記の方法19を使用して、以下の実施例を調製した。

【0264】

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【0265】

方法20

【0266】

【化25】

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【0267】

工程1、方法20:メチル5-メトキシピラジン-2-カルボキシレート
メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(2.00g、11.6mmol)に、窒素下、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール(27.8mL、13.9mmol)溶液を加えた。この混合物を90℃で15分間、還流した。水(80mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.68g(79%収率)が白色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES⁺) (M+H)⁺169.

【0268】

工程2、方法20:(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール
窒素下、メチル5-メトキシピラジン-2-カルボキシレート(200mg、1.19mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(8mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(270mg、7.14mmol)を加えた。この混合物を65℃で15分間、還流し、この後、メタノール(1.59mL、39.2mmol)をゆっくりと加えた。この反応物を65℃で1.5時間、還流した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、次に、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×25mL)、次にジクロロメタン中の20%2-プロパノール(25mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物115mg(69%収率)が白色の結晶性固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 - 8.16 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1278)=0.74分、(ES⁺)(M+H)⁺141。

【0269】

工程3、方法20:(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート
窒素下、(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール(73mg、0.52mmol)の撹拌したジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.73mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.042mL、0.55mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物59mg(52%収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.25分、(ES⁺)(M+H)⁺219。

【0270】

工程4、方法20:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、11.8mg、0.29mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(57mg、0.27mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(59mg、0.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(2mL)によりクエンチしてろ過すると、固体が得られ、これをFCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製すると、表題化合物20.8mg(23%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0271】

[実施例1]方法20:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.94分, (ES⁺) (M+H)⁺335.

【0272】

上記の方法20を使用して、以下の実施例を調製した。

【0273】

【表21】

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【0274】

方法21

【0275】

【化26】

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【0276】

工程1、方法21:3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.38mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(41mg、0.19mmol)にテトラヒドロフラン(2mL)を加えた。この懸濁液を室温で10分間、撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(1mL)中のメチル3-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.19mmol、Heterocycles(2013年)、87巻(10号)、2071〜2079頁に記載されている)を加え、この混合物を60℃で2時間、次に70℃で2時間、次に80℃で2時間、撹拌し、次いで、室温で2日間、撹拌した。この混合物を水(2mL)により希釈してろ過すると、固体が得られ、これを酢酸エチル(2mL)中で粉末にすると、表題化合物18mg(26%収率)が褐色粉末として得られた。

【0277】

[実施例1]方法21:3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン
δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.26分, (ES⁺) (M+H)⁺359.

【0278】

上記の方法21を使用して、以下の実施例を調製した。

【0279】

【表22】

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【0280】

方法22

【0281】

【化27】

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【0282】

工程1、方法22:N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(0.50g、3.09mmol)の撹拌したピリジン(6mL)溶液に、氷冷しながら、塩化ニコチノイル塩酸塩(0.55g、3.09mmol)を小分けにして加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を水(50mL)により希釈して、酢酸エチル(2×60mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物148mg(21%収率)が明褐色固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 9.47 (d, J = 88.0 Hz, 3H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 0.79分, (ES⁺) (M+H)⁺231.

【0283】

工程2、方法22:2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.65mmol)及び酢酸(3mL)をマイクロ波中、200℃で30分間、加熱した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)中で粉末にすると、表題化合物55mg(40%収率)が明茶色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.96 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1.38分, (ES⁺) (M+H)⁺213.

【0284】

工程3、方法22:2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、10mg、0.25mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(50mg、0.24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、10mg、0.25mmol)及び3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(66mg、0.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、室温で10分間、撹拌した。次に、この懸濁液を反応混合物に加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、次に、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製すると、表題化合物39mg(55%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0285】

[実施例1]方法22:2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.68分, (ES⁺) (M+H)⁺304.

【0286】

上記の方法22を使用して、以下の実施例を調製した。

【0287】

【表23】

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【0288】

方法23

【0289】

【化28】

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【0290】

工程1、方法23:メチル2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキシレート
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(200mg、1.2mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させて、塩化ピリジン-3-カルボニル塩酸塩(234mg、1.32mmol)を加え、この混合物をマイクロ波中、15分間、200℃に加熱した。この手順を5回、行った。反応混合物をすべて合わせて、次に、酢酸エチル(100mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(80mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物560mg(37%収率)が明褐色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.74分, (ES⁺) (M+H)⁺255.

【0291】

工程2、方法23:[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メタノール
窒素下で、メチル2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキシレート(340mg、1.34mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(12mL)溶液に、テトラヒドロフラン中の4M水素化アルミニウムリチウム(0.25mL、1.00mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間、撹拌した。水(1mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(0.5mL)を注意深く加えることにより、この混合物をクエンチした。この混合物を0℃で20分間、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜15%メタノール)により精製すると、表題化合物197mg(65%収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.7分、(ES⁺)(M+H)⁺227。

【0292】

工程3、方法23:5-(クロロメチル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メタノール(50mg、0.22mmol)の撹拌したジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷しながら、トリエチルアミン(0.068mL、0.48mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.036mL、0.46mmol)を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、48時間、撹拌した。この混合物をトリエチルアミン(0.068mL、0.48mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.036mL、0.46mmol)により再処理し、室温で2時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物75mg(91%収率)がオレンジ色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.86分、(ES⁺)(M+H)⁺245。

【0293】

工程4、方法23:5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
トルエン(2mL)中の5-(クロロメチル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(50mg、0.20mmol)、5-メトキシ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(28mg、0.22mmol)及び炭酸銀(38mg、0.14mmol)の懸濁液を80℃で24時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物2.4mg(4%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0294】

[実施例1]方法23:5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.22分, (ES⁺) (M+H)⁺ 334.

【0295】

上記の方法23を使用して、以下の実施例を調製した。

【0296】

【表24】

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【0297】

方法24

【0298】

【化29】

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【0299】

工程1、方法24:5-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩
ピリミジン-5-イルメタノール(48mg、0.43mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃で二塩化チオニル(0.26mL、3.6mmol)をゆっくりと滴下して加えた。この混合物を加熱して、2時間、還流(50℃)し、次にこの混合物を濃縮した。ジクロロメタン(5mL)を加え、この混合物を濃縮(×3)すると、表題化合物が黄色油状物として得られ、これを次の工程に直接、使用した。Tr(METCR1278)=0.90分、(ES⁺)(M+H)⁺129/131。

【0300】

工程2、方法24:4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(90%、80mg、0.3mmol、方法9により調製)、5-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(0.43mmol)及びヨウ化カリウム(56mg、0.34mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、37mg、0.91mmol)を加え、この反応混合物を室温で3時間、撹拌した。水(0.1mL)を加え、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間に分配し、水層(aqueous)を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物30.3mg(30%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0301】

[実施例1]方法24:4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8分, (ES⁺) (M+H)⁺ 329.

【0302】

上記の方法24を使用して、以下の実施例を調製した。

【0303】

【表25】

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【0304】

方法25

【0305】

【化30】

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【0306】

工程1、方法25:1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オール
5-メトキシピリジン-2-カルボアルデヒド(220mg、1.60mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、氷冷しながら、テトラヒドロフラン中の1.4M臭化メチルマグネシウム(1.15mL、1.60mmol)を加えた。この混合物を氷冷しながら、30分間、撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物218mg(89%収率)が黄色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

【0307】

工程2、方法25:3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オール(20mg、0.13mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(22mg、0.10mmol、方法30により調製)及びトリフェニルホスフィン(41mg、0.16mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.031mL、0.16mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物7.4mg(21%収率)が無色結晶性固体として得られた。

【0308】

[実施例2]方法25:3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.6分, (ES⁺) (M+H)⁺ 349.

【0309】

上記の方法25を使用して、以下の実施例を調製した。

【0310】

【表26】

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【0311】

方法26

【0312】

【化31】

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【0313】

工程1、方法26:4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、11.8mg、0.29mmol)に、4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(57mg、0.27mmol、方法9により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(64mg、0.3mmol、方法20により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(3mL)によりクエンチし、室温まで冷却した。得られた懸濁液をろ過し、水(3mL)、メタノール(2mL)及びヘプタン(5mL)により洗浄すると、表題化合物63mg(65%収率)が黄褐色粉末として得られた。

【0314】

[実施例1]方法26:4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5分, (ES⁺) (M+H)⁺ 359.

【0315】

上記の方法26を使用して、以下の実施例を調製した。

【0316】

【表27】

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【0317】

方法27

【0318】

【化32】

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【0319】

工程1、方法27:メチル5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、144mg、3.59mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させて、0℃まで冷却した。この懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解したメチル5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(500mg、3.27mmol)をゆっくりと加えた。この反応混合物を窒素下で撹拌し、30分間かけて室温まで温めた。この反応物を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン(0.26mL、3.43mmol)を15分間かけて滴下して加えた。この反応物を室温まで温め、16時間、撹拌した。水(20mL)を加え、溶媒を真空で除去した。この混合物を酢酸エチルと水(1:1、100mL)との間に分配し、酢酸エチル(3×60mL)により抽出した。合わせた有機物を水(3×80mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、表題化合物0.6g(89%収率)がオレンジ色油状物として得られ、これを静置すると固化した。Tr(METCR1278)=1.33分、(ES⁺)(M+H)⁺198。

【0320】

工程2、方法27:[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール
窒素雰囲気中、メチル5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(0.39g、1.9mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(0.87mL、2.09mmol)中の2.4M水素化アルミニウムリチウムを5分間かけて滴下して加え、この反応物を0℃で1.5時間、撹拌した。激しく撹拌しながら、10分間かけてロッシェル塩の溶液(1mL)を滴下して加え、この反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。形成したエマルションを紙によりろ過した。このろ紙を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)、次いで酢酸エチル(3×10mL)により洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物276mg(86%収率)がオレンジ色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.09分、(ES⁺)(M+H)⁺170。

【0321】

工程3、方法27:[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート
窒素雰囲気中、[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(276mg、1.63mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却して撹拌した。トリエチルアミン(250μL、1.79mmol)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(133μL、1.71mmol)を滴下して加えた。この反応物を45分間、撹拌し、室温まで温めた。水(5mL)を加え、相を分離した。水層をジクロロメタン(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空で濃縮すると表題化合物275mg(59%収率)が暗赤色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。Tr(METCR1278)=1.35分、(ES⁺)(M+H)⁺248。

【0322】

工程4、方法27:5-{[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(276mg、1.11mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(215mg、1.01mmol、方法14により調製)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、窒素雰囲気中、0℃で10分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、122mg、3.04mmol)を加え、この反応混合物を16時間、撹拌した。水(1mL)を加え、この反応物を10分間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物135mg(36%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.78分、(ES⁺)(M+H)⁺364。

【0323】

工程5、方法27:6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール
5-{[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(135mg、0.37mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3M水性塩酸(1.3mL)を加え、この混合物を60℃で1時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を水(10mL)により希釈し、pH8になるまで、固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。この混合物を水により希釈した。この混合物を紙によりろ過して、吸引下で採集すると、表題化合物101mg(85%収率)がベージュ色固体として得られた。

【0324】

[実施例1]方法27:6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91分, (ES⁺) (M+H)⁺320.

【0325】

上記の方法27を使用して、以下の実施例を調製した。

【0326】

【表28】

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【0327】

方法28

【0328】

【化33】

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【0329】

工程1、方法28:プロパ-2-エン-1-イル5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、1.16g、29.0mmol)に、窒素下、アリルアルコール(9.90mL、144.9mmol)を滴下して加え、この混合物を室温で20分間、撹拌した。メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(5g、29.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を加え、この混合物を90℃で20分間、撹拌した。この混合物を水(5mL)によりクエンチし、水(200mL)により希釈して、酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.31g(27%収率)が薄黄色油状物として得られた。δ_HNMR (500 MHz, DMSO) 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.07 (dddd, J = 25.3, 22.6, 10.7, 5.5 Hz, 2H), 5.43 (ddd, J = 17.2, 9.2, 1.5 Hz, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 4.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 1.83分, (ES⁺) (M+H)⁺ 221.

【0330】

工程2、方法28:[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メタノール
窒素下、プロパ-2-エン-1-イル5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキシレート(2.3g、10.4mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(150mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.17g、57.4mmol)を加えた。この混合物を55℃で15分間、還流し、次に、メタノール(14mL、344.6mmol)をゆっくりと加えた。この反応物を65℃で30分間、還流し、次に、水(10mL)によりクエンチした。この混合物を水(200mL)により希釈して酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜60%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物1.09g(63%収率)が無色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.07 (ddt, J = 16.1, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 2H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES⁺) (M+H)⁺ 167.

【0331】

工程3、方法28:[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メチルメタンスルホネート
ジクロロメタン(10mL)中の[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メタノール(200mg、1.20mmol)の撹拌した懸濁液に、窒素下、トリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.098mL、1.26mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、20分間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(30mL)と水(30mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物309mg(定量的収率)が黄色油状物として得られ、これを次の工程に、直接、使用した。Tr(METCR1278)=1.61分、(ES⁺)(M+H)⁺245。

【0332】

工程4、方法28:5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(291mg、1.19mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(230mg、1.08mmol、方法14により調製)に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、48mg、1.19mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(30mL)により希釈して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製すると、表題化合物262mg(67%収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3.46分、(ES⁺)(M+H)⁺361。

【0333】

工程5、方法28:5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(250mg、0.69mmol)及びN,N-ジメチルバルビツール酸(108mg、0.69mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、窒素流により10分間、脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で1時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈し、沈殿物をろ過して、真空下で乾燥すると、粗生成物186mgが得られた。50mgの粗生成物をジクロロメタン(2mL)中、室温で2時間、撹拌した。固体をろ過して真空下で乾燥すると、表題化合物44mg(20%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.86分、(ES⁺)(M+H)⁺321。

【0334】

工程6、方法28:1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
加圧用管中で、無水トルエン(2mL)中の5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン(30mg、0.094mmol)及び炭酸銀(65mg、0.23mmol)の撹拌した懸濁液に、ヨウ化メチル(0.014mL、0.22mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間、次に、140℃で1時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル(10mL)により希釈し、ガラスファイバーフィルターGFF紙によりろ過し、酢酸エチル(2×5mL)により洗浄した。このろ液を真空で濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物3.2mg(10%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0335】

[実施例1]方法28:1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.46 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.03分, (ES⁺) (M+H)⁺335.

【0336】

上記の方法28を使用して、以下の実施例を調製した。

【0337】

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

方法29

【0339】

【化34】

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【0340】

工程1、方法29:5-メトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン
2個のマイクロ波用管に、2-クロロ-5-メトキシピリミジン(2×250mg、3.46mmol)及びピペラジン(2×1.49g、34.6mmol)を投入した。それぞれにイソプロパノール(2×2.5mL)を加え、この反応混合物をマイクロ波中、140℃で1時間、撹拌した。この反応混合物を合わせて、ジエチルエーテル(50mL)により希釈してろ過し、ろ液を濃縮して、水(50mL)とジエチルエーテル(50mL)との間に分配した。水層をジエチルエーテル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水して、ろ過して濃縮すると、表題化合物277mg(32%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 4H).

【0341】

工程2、方法29:5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、5-メトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(180mg、0.87mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(84mg、0.87mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を窒素により、20分間、脱気した。酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)及び[2',6'-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ビフェニル-2-イル](ジシクロヘキシル)ホスファン(17mg、0.04mmol)を加え、この反応混合物を70℃で20時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25〜100%酢酸エチル)による精製、及びジエチルエーテル(5mL)による粉末化により、表題化合物43mg(15%収率)が淡黄色固体として得られた。

【0342】

[実施例1]方法29:5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.13分, (ES⁺) (M+H)⁺389.

【0343】

上記の方法29を使用して、以下の実施例を調製した。

【0344】

【表30】

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【0345】

方法30

【0346】

【化35】

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【0347】

工程1、方法30:2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール
撹拌した硫酸(4.82mL、90.5mmol)の水溶液(15mL)に、室温で、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(960mg、4.52mmol、方法19により調製)を小分けにして加えた。この溶液を0〜5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(343mg、4.98mmol)の水溶液(10mL)を滴下して加えた。この混合物を0〜5℃で10分間、撹拌した。硝酸銅(II)三水和物(55.1g、226.2mmol)の水溶液(100mL)、次いで、酸化銅(I)(647mg、4.52mmol)を加えた。この混合物を10分間、激しく震とうした。飽和炭酸水素ナトリウムを使用して、この混合物をpHが8〜9になるまで塩基性にした。33%アンモニア水(20mL)を加え、この水溶液を酢酸エチル(2×500mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ジクロロメタン(10mL)中で粉末にすると、表題化合物390mg(40%収率)が黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1.25分, (ES⁺) (M+H)⁺214.

【0348】

工程2、方法30:3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(50mg、0.24mmol)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(46mg、0.24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、21mg、0.52mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)、次いで分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物29.3mg(37%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0349】

[実施例1]方法30:3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.36分, (ES⁺) (M+H)⁺335.

【0350】

上記の方法30を使用して、以下の実施例を調製した。

【0351】

【表31】

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【0352】

方法31

【0353】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

工程1、方法31:5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(300mg、1.09mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(250mg、1.2mmol)及び2M炭酸ナトリウム(1mL)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ、窒素流下で、5分間、音波照射した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.05mmol)を加え、この反応混合物を16時間、80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間に分配し、これらの相を分離した。水相を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン溶液(5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物160mg(53%収率)が白色固体として得られた。

【0355】

[実施例1]方法31:5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.39分, (ES⁺) (M+H)⁺277.

【0356】

上記の方法31を使用して、以下の実施例を調製した。

【0357】

【表32】

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【0358】

方法32

【0359】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

工程1、方法32:5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン
窒素下、(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(75mg、0.54mmol)の撹拌したジクロロメタン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.083mL、0.59mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.044mL、0.57mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物88mg(定量的収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.63分、(ES⁺)(M+H)⁺158/160。

【0361】

工程2、方法32:3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(90mg、0.42mmol、方法30により調製)及び5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(73mg、0.46mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、19mg、0.46mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(30mL)により希釈して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製し、DMSO:アセトニトリル(1:1、10mL)から再結晶すると、表題化合物25.2mg(18%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0362】

[実施例1]方法32:3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78分, (ES⁺) (M+H)⁺335.

【0363】

上記の方法32を使用して、以下の実施例を調製した。

【0364】

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【0365】

方法33

【0366】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0367】

工程1、方法33:5-メトキシ-2-[4-(メトキシメトキシ)フェノキシメチル]ピリジン
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の4-(メトキシメトキシ)フェノール(1.1g、7.13mmol、Journal of Organic Chemistry、71巻(22号)、2006年、8614頁に記載)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(1.39g、7.13mmol)の撹拌溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、599mg、15.0mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。次に、この混合物を水(4mL)によりクエンチし、水(150mL)により希釈して、酢酸エチル(2×150mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物2.2g(定量的収率)が薄褐色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 2H), 6.94 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.71分, (ES⁺) (M+H)⁺276.

【0368】

工程2、方法33:4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール
5-メトキシ-2-[4-(メトキシメトキシ)フェノキシメチル]ピリジン(1.96g、7.12mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、水性3M塩酸(23.4mL)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を40℃で5時間、撹拌した。この混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)により希釈し、酢酸エチル(2×250mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.46g(87%収率)が薄ピンク色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.32分, (ES⁺) (M+H)⁺232.

【0369】

工程3、方法33:4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロフェノール
1,2-ジメトキシエタン(30mL)及びスルホラン(15mL)中の、4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(1.46g、6.31mmol)の撹拌した懸濁液に、窒素下、-50℃でニトロニウムテトラフルオロボレート(845mg、6.31mmol)の懸濁液を加えた。この混合物を-50℃で30分間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めた。この混合物を真空で濃縮し、残留物をFCC(シリカ、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル、次に、ジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物659mg(33%収率)が黄色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.75分, (ES⁺) (M+H)⁺277.

【0370】

工程4、方法33:2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール
4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロフェノール(460mg、1.66mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(1.16g、6.66mmol)に、エタノール(25mL)及び水(25mL)を加え、この混合物を75℃で2.5時間、撹拌した。次に、この混合物を亜ジチオン酸ナトリウム(0.58g、3.33mmol)により処理し、この混合物を75℃で30分間、撹拌した。この混合物を水(150mL)により希釈して酢酸エチル(2×150mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物292mg(71%収率)が薄褐色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES⁺) (M+H)⁺247.

【0371】

工程5、方法33:N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(95mg、0.39mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.077mL、0.46mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、窒素下、塩化1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル(60mg、0.46mmol)を1回で加えた。この混合物を室温で30分間、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈し、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物131mg(96%収率)が薄褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.36分、(ES⁺)(M+H)⁺355。

【0372】

工程6、方法33:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(65mg、0.18mmol)及び酢酸(1mL)をマイクロ波中、200℃で30分間、加熱した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)により希釈し、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物36mg(58%収率)が白色固体として得られた。

【0373】

[実施例1]方法33:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.46分, (ES⁺) (M+H)⁺337.

【0374】

上記の方法33を使用して、以下の実施例を調製した。

【0375】

【表34】

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【0376】

方法34

【0377】

【化39】

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【0378】

工程1、方法34:N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(150mg、50%純度、0.30mmol、方法33により調製)、1,3-チアゾール-5-カルボン酸(43mg、0.33mmol)及びエチルカルボジイミド塩酸塩(76mg、0.40mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液を、窒素下、室温で16時間、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製表題化合物220mgが褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。Tr(METCR1278)=1.44分、(ES⁺)(M+H)⁺358。

【0379】

工程2、方法34:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(109mg、0.30mmol)及び酢酸(2mL)をマイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)により希釈して、酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25〜80%酢酸エチル)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物32mg(31%収率)が白色粉末として得られた。

【0380】

[実施例1]方法34:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71分, (ES⁺) (M+H)⁺340.

【0381】

上記の方法34を使用して、以下の実施例を調製した。

【0382】

【表35】

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【0383】

方法35

【0384】

【化40】

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【0385】

工程1、方法35:2-(ピリジン-2-イルオキシ)エタン-1-オール
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、139mg、3.48mmol)及び2-ブロモピリジン(500mg、3.16mmol)の混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。エタン-1,2-ジオール(2.12mL、37.98mmol)を滴下して加え、この混合物を130℃で一晩、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を加えて、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中2〜40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物135mg(31%収率)が無色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.23 - 8.06 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.0, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.0, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.81 (br. s, 1H). Tr(METCR1278) = 0.59分, (ES⁺) (M+H)⁺140.

【0386】

工程2、方法35:2-(2-クロロエトキシ)ピリジン
窒素下、2-(ピリジン-2-イルオキシ)エタン-1-オール(56mg、0.4mmol)の撹拌したジクロロメタン(2mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.03mL、0.42mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.03mL、0.42mmol)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、粗製表題化合物58mg(91%収率)が黄色油状物として得られ、これを次の工程に、直接、使用した。

【0387】

工程3、方法35:5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、12mg、0.3mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(57mg、0.27mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。2-(2-クロロエトキシ)ピリジン(57mg、0.36mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を3時間、60℃に加熱し、室温まで冷却して、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、12mg、0.3mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(3mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×5mL)により抽出し、合わせた有機層を水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中1〜10%メタノール)による精製、及びtert-ブチルメチルエーテル:酢酸エチル(9:1、10mL)からの再結晶により、表題化合物15mg(17%収率)が白色結晶として得られた。

【0388】

[実施例1]方法35:5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25分, (ES⁺) (M+H)⁺ 334.

【0389】

上記の方法35を使用して、以下の実施例を調製した。

【0390】

【表36】

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【0391】

方法36

【0392】

【化41】

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【0393】

工程1、方法36:tert-ブチル4-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
4-メチル-1H-ピラゾール(3.1g、37.8mol)及びN,N-ジエチルエタンアミン(10.5mL、75.3mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(9.1g、41.7mmol)を加え、この混合物を室温で6時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(300mL)により希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物5.56g(81%収率)が黄色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).

【0394】

工程2、方法36:tert-ブチル4-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
四塩化炭素(50mL)中のtert-ブチル4-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(4g、21.95mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(4.3g、24.16mmol)の混合物を70℃に加熱した。2,2'-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.5g、3.04mmol)を加えた後、この混合物を18時間、還流した。室温まで冷却した後、固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.94g(43%収率)が無色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.65 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.70分, (ES⁺) (2M+Na)⁺ 545, 92%.

【0395】

工程3、方法36:tert-ブチル4-({[2-(3-シアノピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(275mg、1.16mmol、方法9により調製)及びtert-ブチル4-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(83%、550mg、1.75mmol)の激しく撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、ヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60%、60mg、1.5mmol)を加えた。2時間後、この混合物を水(100mL)及びブライン(100mL)に加え、次に、酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物259mg(53%収率)が得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.66 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2.12分, (ES⁺) (M+Na)⁺439.

【0396】

工程4、方法36:4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル4-({[2-(3-シアノピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(255mg、0.61mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、この混合物を室温で3時間、撹拌した。揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間に分配した。分離後、有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘプタンにより粉末にすると、表題化合物132mg(69%収率)がオフホワイトの結晶性固体として得られた。

【0397】

[実施例1]方法36:4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 12.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.68分, (ES⁺) (M+H)⁺317.

【0398】

上記の方法36を使用して、以下の実施例を調製した。

【0399】

【表37】

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【0400】

方法37

【0401】

【化42】

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【0402】

工程1、方法37:1-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(861mg、3.40mmol)、1-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(500mg、2.84mmol)及びヨウ化カリウム(50g、0.3mmol)の懸濁液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、270mg、6.75mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温で16時間、撹拌した後、ブライン(100mL)及び水(100mL)に添加した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物626mg(83%収率)が無色の結晶性固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.7分、(ES⁺)(M+H)⁺268。

【0403】

工程2、方法37:2,2-ジブロモ-1-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン
酢酸(30mL)中の1-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン(1.5g、5.61mmol)及び三臭化ピリジニウム(2.2g、6.9mmol)の懸濁液に臭化水素酸(酢酸中30%、1.1mL)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。揮発物を真空で除去した後、この残留物を酢酸エチル(300mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(150mL)との間に分配した。有機層を分離してブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物472mg(20%収率)が無色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.14 (s, 2H).

【0404】

工程3、方法37:3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン
エタノール(20mL)及び酢酸(10mL)中の2,2-ジブロモ-1-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン(470mg、1.11mmol)及びイミダゾリジン-2-チオン(114mg、1.12mmol)の混合物を、16時間、還流下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。SCXカラム及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物49mg(15%収率)が無色結晶性固体として得られた。

【0405】

[実施例1]方法37:3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.27 - 3.97 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.15分, (ES⁺) (M+H)⁺ 350.

【0406】

上記の方法37を使用して、以下の実施例を調製した。

【0407】

【表38】

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【0408】

方法38

【0409】

【化43】

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【0410】

工程1、方法38:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオン
エタノール(3mL)中の2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%純度、450mg、0.91mmol、方法33により調製)及びカリウムエチルキサンテート(161mg、1.00mmol)を封管中、85℃で一晩、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、表題化合物263mg(定量的収率)が褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.59分、(ES⁺)(M+H)⁺289。

【0411】

工程2、方法38:2-クロロ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオン(263mg、0.91mmol)の撹拌した塩化チオニル(1mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.03mL)を加えた。この混合物を65℃で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物117mg(44%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.92分, (ES⁺) (M+H)⁺291/293.

【0412】

工程3、方法38:7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン
2-クロロ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール(9mg、0.031mmol)、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン二塩酸塩(14mg、0.068mmol)及び2-プロパノール(0.4mL)をマイクロ波中、150℃で20分間、加熱した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物5.5mg(46%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0413】

[実施例1]方法38:7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.28分, (ES⁺) (M+H)⁺389.

【0414】

上記の方法38を使用して、以下の実施例を調製した。

【0415】

【表39】

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【0416】

方法39

【0417】

【化44】

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【0418】

工程1、方法39:メチル6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボキシレート
メチル6-アミノピリジン-3-カルボキシレート(1g、6.57mmol)、ジ-tertブチルジカーボネート(1.72g、7.89mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(56mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を室温で一晩、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、表題化合物1.79g(定量的収率)が薄褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.99分、(ES⁺)(M+H)⁺253。

【0419】

工程2、方法39:6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボン酸
エタノール(75mL)及びテトラヒドロフラン(75mL)中のメチル6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボキシレート(1.66g、6.58mmol)の撹拌した溶液に、2N水酸化ナトリウム(23.0mL、46.1mmol)を加えた。この混合物を55℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮してエタノール及びテトラヒドロフランを除去し、得られた水溶液を1N塩酸(46.1mL)を使用して中和した。得られた沈殿物をろ過して真空下で乾燥すると、表題化合物729mg(46%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.57分, (ES⁺) (M+H)⁺239.

【0420】

工程3、方法39:tert-ブチルN-[5-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]カルバメート
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%純度、150mg、0.30mmol、方法33により調製)、6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボン酸(80mg、0.33mmol)及びエチルカルボジイミド塩酸塩(76mg、0.40mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液を、窒素下、室温で16時間、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物190mg(定量的収率)が薄褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.78分、(ES⁺)(M+H)⁺467。

【0421】

工程4、方法39:N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド及び5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン
tert-ブチルN-[5-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]カルバメート(142mg、0.30mmol)及び酢酸(2mL)をマイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)により希釈し、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25〜80%酢酸エチル)により精製すると、N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド54mg(45%収率)が、薄ピンク色粉末として得られた。5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミンを含有しているフラクションを濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン2.7mg(3%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0422】

[実施例1]方法39:N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.92 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.66分, (ES⁺) (M+H)⁺391.

【0423】

[実施例2]方法39:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.76分, (ES⁺) (M+H)⁺349.

【0424】

上記の方法39を使用して、以下の実施例を調製した。

【0425】

【表40】

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【0426】

方法40

【0427】

【化45】

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【0428】

工程1、方法40:メチル4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}メチル)ベンゾエート
メチル4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾエート(200mg、0.75mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60%、32mg、0.79mmol)に、窒素下、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。この混合物を室温で10分間、撹拌した。ヨードメタン(49μL、0.79mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物151mg(72%収率)が薄黄色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.39 (d, J = 43.9 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 2.03分, (ES⁺) (M-t-Bu+H)⁺ 224, (M-t-Bu+アセトニトリル)⁺265.

【0429】

工程2、方法40:tert-ブチルN-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-N-メチルカルバメート
メチル4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}メチル)ベンゾエート(148mg、0.53mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(7mL)溶液に、窒素下、テトラヒドロフラン中の2.4M水素化アルミニウムリチウム(0.23mL、0.56mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間、撹拌した。水(1mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(0.5mL)を注意深く加えることにより、この混合物をクエンチした。この混合物を0℃で5分間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物124mg(93%収率)が薄黄色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.41 (d, J = 12.9 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 1.71分, (ES⁺) (M+Na)⁺ 273 (M-t-Bu+H)⁺ 196.

【0430】

工程3、方法40:tert-ブチルN-({4-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]フェニル}メチル)-N-メチルカルバメート
tert-ブチルN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-N-メチルカルバメート(120mg、0.48mmol)の撹拌したジクロロメタン(4mL)溶液に、窒素下、氷冷しながら、トリエチルアミン(0.073mL、0.52mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.039mL、0.50mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、2時間、撹拌した。この混合物を塩化メタンスルホニル(0.013mL、0.17mmol)により処理し、室温で1時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、粗製表題化合物157mg(57%収率)が黄色油状物として得られ、これを次の工程に、直接、持ち越した。Tr(METCR1278)=1.93分、(ES⁺)(M+Na)⁺352、57%。

【0431】

工程4、方法40:tert-ブチル-N-メチル-N-{[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル}カルバメート
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のtert-ブチルN-({4-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]フェニル}メチル)-N-メチルカルバメート(92mg、0.43mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(157mg、0.48mmol、方法14により調製)に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、19mg、0.48mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(30mL)により希釈して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物42mg(22%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (d, J = 23.8 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 2.47分, (ES⁺) (M+H)⁺446 (M+Na)⁺ 468 (M-tBu+H)⁺ 390, 88%.

【0432】

工程5、方法40:メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン
tert-ブチル-N-メチル-N-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル}カルバメート(40mg、0.09mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(3mL)を加え、この混合物を室温で1時間、静置した。この混合物を真空で濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物19.5mg(63%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0433】

[実施例1]方法40:メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.16 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.76分, (ES⁺) (M+H)⁺346.

【0434】

上記の方法40を使用して、以下の実施例を調製した。

【0435】

【表41】

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【0436】

方法41

【0437】

【化46】

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【0438】

工程1、方法41:4-{5-[(1-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(72mg、0.28mmol、方法36により調製)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(100mg、0.42mmol)及びヨウ化カリウム(10mg、0.06mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.38mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)に加え、次に、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物79mg(73%収率)が無色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.06 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2.52分, (ES⁺) (M+H)⁺ 475.

【0439】

工程2、方法41:4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
4-{5-[(1-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.17mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でテトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(200μL、0.2mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温で3時間、撹拌した後、酢酸エチル(200mL)と水(50mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物59mg(98%収率)が無色結晶性固体として得られた。

【0440】

[実施例1]方法41:4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.58分, (ES⁺) (M+H)⁺ 361.

【0441】

上記の方法41を使用して、以下の実施例を調製した。

【0442】

【表42】

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【0443】

方法42

【0444】

【化47】

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【0445】

工程1、方法42:ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン
窒素下、{2-[4-(クロロメチル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン塩酸塩(95mg、0.38mmol、Bioorg. Med. Chem. Lett. 15巻(2005年)2891〜2893頁に記載されている)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(98mg、0.38mmol、方法14により調製)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、46mg、1.14mmol)を加え、この混合物を室温で20時間、撹拌した。追加の水素化ナトリウム(約30mg)を加え、この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水(5mL)及び2M水酸化ナトリウム(5mL)によりクエンチし、次に、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物9.2mg(6%収率)が白色粉末として得られた。

【0446】

[実施例1]、方法42:ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91分, (ES⁺) (M+H)⁺390.

【0447】

上記の方法42を使用して、以下の実施例を調製した。

【0448】

【表43】

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【0449】

方法43

【0450】

【化48】

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【0451】

工程1、方法43:メチル5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート
窒素下で、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、131mg、3.26mmol)及びメチル5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(500mg、3.27mmol)に、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、この混合物を室温で15分間、撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン(477mg、3.43mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、次に65℃で3.5時間、加熱した。この混合物を水(50mL)により希釈して酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物688mg(定量的収率)が薄褐色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.25分, (ES⁺) (M+H)⁺212.

【0452】

工程2、方法43:[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール
窒素下、メチル5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(148mg、0.53mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(35mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2.4M、0.93mL、2.22mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間、撹拌した。次に、水(2mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を注意深く加えることによりこの混合物をクエンチした。この混合物を0℃で5分間、撹拌し、次に、水(100mL)により希釈して、酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物243mg(63%収率)が透明な油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 溶媒先端部, (ES⁺) (M+H)⁺184.

【0453】

工程3、方法43:[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート
窒素下、[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(88mg、0.48mmol)の撹拌したジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.53mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.04mL、0.5mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物119mg(95%収率)が褐色油状物として得られ、これを次の工程に使用した。

【0454】

工程4、方法43:5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、21mg、0.53mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(102mg、0.48mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。その後、[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(125mg、0.48mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、21mg、0.53mmol)及びヨウ化カリウム(8mg、0.05mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、この混合物を水(8mL)によりクエンチして酢酸エチル(2×5mL)により抽出し、合わせた有機抽出物を水(4×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製、及びtert-ブチルメチルエーテル(9mL)からの再結晶により、表題化合物31mg(17%収率)が白色粉末として得られた。

【0455】

[実施例1]方法43:5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.61分, (ES⁺) (M+H)⁺378.

【0456】

上記の方法43を使用して、以下の実施例を調製した。

【0457】

【表44】

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【0458】

方法44

【0459】

【化49】

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【0460】

工程1、方法44:4-(5-{[1-(2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(48mg、0.13mmol、方法41により調製)のジクロロメタン(10mL)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(57mg、0.13mmol)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(57mg、0.13mmol)を加え、撹拌を12時間、継続した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(57mg、0.13mmol)を加え、この混合物を2時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(200mL)により希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL、1:1)及びブライン(50mL)により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物43mg(90%収率)が無色樹脂状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.62分、(ES⁺)(M+H)⁺377。

【0461】

工程2、方法44:4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(5-{[1-(2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.11mmol)、メタノール中の2Mジメチルアミン(0.170mL、0.34mmol)及び酢酸(50μL、0.87mmol)のジクロロメタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80mg、0.38mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間に分配した。分離後、有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物15.8mg(37%収率)が黄色ガム状物として得られた。

【0462】

[実施例1]方法44:4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.85分, (ES⁺) (M+H)⁺ 388.

【0463】

上記の方法44を使用して、以下の実施例を調製した。

【0464】

【表45】

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【0465】

方法45

【0466】

【化50】

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【0467】

工程1、方法45:6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸
エタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)中の6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル(1.0g、7.51mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(2.4g、60.0mmol)を加え、この混合物を16時間、還流下で撹拌した。冷却後、固体を採集し、酢酸エチル(50mL)により洗浄し、真空下で乾燥した。この固体を水(30mL)に溶解し、次に、1N塩酸によりpH3になるまで酸性にした。テトラヒドロフラン(300mL)により希釈してブライン(50mL)により洗浄した後、この溶液を硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物1.2g(84%収率、NMR純度80%)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 12.80 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).

【0468】

工程2及び3、方法45:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%純粋、125mg、0.25mmol、方法33により調製)及び6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸(80%純粋、63mg、0.33mmol)のピリジン(2mL)溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(70mg、0.37mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解した。この溶液を水(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。これを酢酸(3mL)に溶解し、マイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、次に、少量のシリカ上に予め吸収(pre-absorbed)させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物9.9mg(17%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0469】

[実施例1]方法45:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.98分, (ES⁺) (M+H)⁺363.

【0470】

上記の方法45を使用して、以下の実施例を調製した。

【0471】

【表46】

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【0472】

方法46

【0473】

【化51】

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【0474】

工程1、方法46:3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン(30mg、0.086mmol、方法37により調製)のジクロロメタン溶液に、0℃でジクロロメタン中の0.43M臭素(0.2mL、0.086mmol)を加えた。氷浴を取り除いた後、この混合物を室温で1時間、撹拌した後、酢酸エチルにより希釈した。この固体をろ過により採集し、次に、真空下で乾燥した。分取HPLC(アセトニトリル(acetonitile)/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物9.9mg(27%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0475】

[実施例1]方法46:3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.36分, (ES⁺) (M+H)⁺428/430.

【0476】

上記の方法46を使用して、以下の実施例を調製した。

【0477】

【表47】

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【0478】

方法47

【0479】

【化52】

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【0480】

工程1、方法47:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロアニリン
3-アミノ-4-ニトロフェノール(220mg、1.43mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、窒素下、カリウムtert-ブトキシド(160mg、1.42mmol)を加え、この混合物を室温で5分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(311mg、1.43mmol、方法20により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を水(100mL)により希釈して酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を0.2Mの水酸化ナトリウム(3×50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物213mg(54%収率)が明黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.72分, (ES⁺) (M+H)⁺277.

【0481】

工程2、方法47:N-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロフェニル}ピリジン-3-カルボキサミド
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロアニリン(213mg、0.77mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.92mmol)、次いで塩化ピリジン-3-カルボニル塩酸塩(144mg、0.81mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(30mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物239mg(81%収率)が明黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.74 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.72分, (ES⁺) (M+H)⁺382.

【0482】

工程3、方法47:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール
酢酸(4mL)及びエタノール(2mL)中のN-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロフェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(239mg、0.63mmol)の撹拌した懸濁液に、鉄粉(262mg、4.70mmol)を加えた。この混合物を78℃で1.5時間、撹拌した。この混合物をガラスファイバー製ろ紙によりろ過し、ろ液を真空で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物52mg(25%収率)がオフホワイトの結晶性固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 12.97 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.74分, (ES⁺) (M+H)⁺334.

【0483】

工程4、方法47:6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール及び5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(40mg、0.12mmol)をアセトン(1mL)に溶解し、窒素下、粉末の水酸化カリウム(34mg、0.6mmol)、次いでヨウ化メチル(0.007mL、0.12mmol)のアセトン(1mL)溶液を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール5.8mg(14%収率)及び6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール10.1mg(24%収率)が、オフホワイト粉末として得られた。

【0484】

[実施例1]方法47:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.70分, (ES⁺) (M+H)⁺348.

【0485】

[実施例2]方法47:6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.74分, (ES⁺) (M+H)⁺348.

【0486】

上記の方法47を使用して、以下の実施例を調製した。

【0487】

【表48】

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【0488】

方法48

【0489】

【化53】

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【0490】

工程1、方法48:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1,4-ジオキサン(1mL)中の4M塩化水素中で、tert-ブチル4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.11mmol、方法38により調製)を2時間、撹拌した。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、固体炭酸水素ナトリウムを小分けにして加えた(pH8になるまで)。この溶液をジクロロメタン(3×10mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物11.3mg(29%収率)が白色固体として得られた。

【0491】

[実施例1]方法48:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.33分, (ES⁺) (M+H)⁺ 341.

【0492】

上記の方法48を使用して、以下の実施例を調製した。

【0493】

【表49】

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【0494】

方法49

【0495】

【化54】

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【0496】

工程1、方法49:メチル5-アミノピリジン-2-カルボキシレート
5-アミノピリジン-2-カルボン酸(2.00g、14.5mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(3.15mL、43.4mmol)を5分間かけて滴下して加え、この混合物を室温まで温め、次に、24時間、加熱して還流した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)との間に分配した。この混合物を音波照射し、層を分離して水層を酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物850mg(39%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).

【0497】

工程2、方法49:メチル5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート
メチル5-アミノピリジン-2-カルボキシレート(850mg、5.59mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.34g、6.15mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(68mg、0.56mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁させて、室温で20時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、白色粉末が得られた。この粉末を酢酸エチル(20mL)に懸濁させて、音波照射し、加熱して沸騰させ、次にろ過した。このろ液を追加の酢酸エチル(20mL)により希釈し、シリカ上にロードした。FCC(シリカ、ヘプタン中18〜100%酢酸エチル)により精製すると、粗製表題化合物862mg(51%収率)が白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.01 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.64分, (ES⁺) (M+H)⁺ 253, 83%.

【0498】

工程3、方法49:メチル5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート
メチル5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート(406mg、1.34mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、136mg、3.34mmol)を加え、この混合物を15分間、撹拌した。ヨードメタン(100μL、1.60mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。水(5mL)を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(ethyl aceate)(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、溶離液:ヘプタン中50〜75%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物180mg(51%収率)が黄色油状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.68分, (ES⁺) (M+H)⁺267.

【0499】

工程4、方法49:tert-ブチルN-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート
メチル5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート(170mg、0.64mmol)を、窒素下、無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。トルエン中の1.2M水素化ジイソブチルアルミニウム(1.06mL、1.28mmol)を加え、この混合物を1.5時間、撹拌した。トルエン中の1.2M水素化ジイソブチルアルミニウム(0.13mL)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(20mL)によりクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物120mg(63%収率)が無色ガム状物として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.68分, (ES⁺) (M+H)⁺239, 81%.

【0500】

工程5、方法49:tert-ブチルN-{6-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピリジン-3-イル}-N-メチルカルバメート
tert-ブチルN-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート(120mg、0.4mmol)を窒素下、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)及び塩化メタンスルホニル(34μL、0.44mmol)を加え、この混合物を撹拌して18時間かけて、室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン(5mL)により希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製表題化合物124mg(42%収率)がオレンジ色油状物として得られた。この生成物はまた、塩化アルキルを47%含有した。Tr(METCR1278) = 1.69分, (ES⁺) (M+H)⁺ 317, 43% (メシレート). Tr(METCR1278) = 1.82分, (ES⁺) (M+H)⁺ 257/259, 37% (クロリド).

【0501】

工程6、方法49:tert-ブチルN-メチル-N-[5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-2-イル]カルバメート
窒素下、tert-ブチルN-{6-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピリジン-3-イル}-N-メチルカルバメート及びtert-ブチルN-[6-(クロロメチル)ピリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート(43%+37%、120mg、合計で0.34mmolのアルキル化剤)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(90mg、0.34mmol、方法14により調製)の混合物を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、41mg、1.04mmol)を加え、この混合物を撹拌し、18時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を水(5mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物52mg(31%収率)が黄褐色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2.05分, (ES⁺) (M+H)⁺433, 80%.

【0502】

工程7、方法49:N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン
tert-ブチルN-メチル-N-[5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-2-イル]カルバメート(52mg、0.12mmol)を、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(1mL)及び水(0.1mL)に溶解した。この混合物を室温で1.5時間、撹拌した。SCX及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物12mg(30%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0503】

[実施例1]方法49:N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.70 (d, J = 5.0 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.67分, (ES⁺) (M+H)⁺ 333.

【0504】

上記の方法49を使用して、以下の実施例を調製した。

【0505】

【表50】

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【0506】

方法50

【0507】

【化55】

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【0508】

工程1、方法50:1-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン
アセトン(100mL)中の2,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、36.2mmol)、1-クロロプロパン-2-オン(3.6mL、43.7mmol)及び炭酸カリウム(6.0g、43.4mmol)の混合物を18時間、加熱して還流した。冷却後、この懸濁液をアセトン(100mL)により希釈し、セライトのプラグによりろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、水(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、少量のシリカ上に吸収させた。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.99g(47%収率)が無色の結晶性固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.48 (s, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.34分, (ES⁺) (M+H)⁺177.

【0509】

工程2、方法50:1-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン
1-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(2.84g、16.1mmol)及びクロロ(メトキシ)メタン(3.0mL、39.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、1.6g、40mmol)を2回に分けて加えた。10分後、氷浴を取り除き、この混合物を室温で18時間、撹拌した。メタノール(5mL)を加えた後、撹拌を30分間、継続し、その後、この混合物を水(200mL)及びブライン(200mL)に加えた。この混合物を酢酸エチル(4×150mL)により抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、少量のシリカに吸収させた。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.48g(70%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.70分, (ES⁺) (M+H)⁺ 221.

【0510】

工程3、方法50:エチル3-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-オキソプロパノエート
1-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン(2.45g、11.1mmol)のジエチルカーボネート(50mL、413mmol)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、890mg、22.3mmol)を加えた。室温で10分間、撹拌した後、この混合物を18時間、100℃まで加熱した。揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(300mL)、水(100mL)及び酢酸(2mL)の間に分配した。有機層を分離してブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.58g(79%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 4H), 3.40 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1.86分, (ES⁺) (M+H)⁺ 293.

【0511】

工程4、方法50:エチル2-ブロモ-3-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-オキソプロパノエート及び2-ブロモ-3-(4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロパノエート
エチル3-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-オキソプロパノエート(2.5g、8.55mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(3.4g、9.04mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈した後、セライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。この残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、10%水性チオ硫酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物3.20g(定量的収率)(NMRにより3.3/1の混合物)が黄色油状物として得られた。(X=H、主要体):δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.62 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). (X = H, 主): Tr(METCR1278) = 1.76分, (ES⁺) (M+H)⁺ 327/329. (X = Br,副): Tr(METCR1278) = 1.91分, (ES⁺) (M+H)⁺ 407.

【0512】

工程5、方法50:エチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート及びエチル3-(4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート
エタノール(20mL)及び酢酸(20mL)中の粗製エチル2-ブロモ-3-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-オキソプロパノエート及び2-ブロモ-3-(4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロパノエート(比:3.3/1、最大で合計8.55mmol)及びイミダゾリジン-2-チオン(880mg、8.61mmol)の混合物を、18時間、還流下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物(20mL、1/1)により粉末にし、ろ過して真空下で乾燥すると、表題化合物2.58g(70%収率)(臭化水素酸塩(LCMSにより3/1の混合物)が黄色固体として得られた。(X = H, 主) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.52分, (ES⁺) (M+H)⁺ 331及び(X = Br,副) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.81分, (ES⁺) (M+H)⁺ 409/411.

【0513】

工程5、方法50:エチル3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート及びエチル3-[4-ブロモ-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のエチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート臭化水素酸塩及びエチル3-(4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート臭化水素酸塩(3/1の混合物、500mg、1.15mmol)、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(480mg、1.90mmol)及びヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol)の懸濁液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、170mg、4.26mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を60℃で90分間、撹拌した後、水(100mL)、ブライン(100mL)及び酢酸エチル(200mL)の間に分配した。水層を酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、少量のシリカ上に吸収させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%)による精製、続いてメタノール(3mL)により粉末にすると、表題化合物の混合物(LCMSにより4.3/1の混合物)257mg(51%収率)が黄色固体として得られた。(X = H, 主) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.53分, (ES⁺) (M+H)⁺ 422及び(X = Br,副) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.77分, (ES⁺) (M+H)⁺ 500/502.

【0514】

工程6、方法50:3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキサミド
加圧用管中で、メタノール(40mL)中の7Mアンモニア中のエチル3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート(81%、124mg、0.24mmol)の溶液を24時間、80℃に加熱し、次に室温で3日間、撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)に加え、次に、酢酸エチル(4×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、次に、少量のシリカ上に吸収させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜15%メタノール)により精製すると、表題化合物47mg(37%収率)が黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 4H). Tr(METCR1278) = 1.03分, (ES⁺) (M+H)⁺ 393, 74%.

【0515】

工程7、方法50:3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキサミド(74%、44mg、0.083mmol)及びピリジン(0.02mL、0.248mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(50μL、0.35mmol)を加えた。この混合物を10分間、撹拌した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12mg(39%収率)が黄色固体として得られた。

【0516】

[実施例1]方法50:3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, J = 5.1 Hz, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.22分, (ES⁺) (M+H)⁺ 375.

【0517】

上記の方法50を使用して、以下の実施例を調製した。

【0518】

【表51】

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【0519】

方法51

【0520】

【化56】

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【0521】

工程1、方法51:5-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-2-N-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド
ピリジン(2mL)中の2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(100mg、0.41mmol、方法33により調製)、及びピリジン(2mL)中の6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボン酸(80mg、0.45mmol、PCT国際出願第2006003378号に記載されている通り調製した)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(101.2mg、0.53mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水した。ろ過して濃縮すると、表題化合物164mg(89%収率、72%純度)が黄色粉末として得られた。この粗生成物を直接、次の工程に持ち越した。

【0522】

工程2、方法51:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
粗製5-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-2-N-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド(164mg、2.91mmol、72%純度)を酢酸(3mL)に懸濁させ、マイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(2mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間に分布させた。この混合物をろ過し、この固体を温メタノール(30mL)により洗浄し、溶液を濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物9mg(8%収率)が白色粉末として得られた。

【0523】

[実施例1]方法51:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71分, (ES⁺) (M+H)⁺ 391.

【0524】

上記の方法51を使用して、以下の実施例を調製した。

【0525】

【表52】

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【0526】

方法52

【0527】

【化57】

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【0528】

工程1、方法52:N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%、300mg、0.61mmol、方法33により調製)及び1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(85mg、0.67mmol)のピリジン(3mL)溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(150mg、0.78mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、還流下で2日間、撹拌した。冷却後、粗生成物を少量のシリカ上に予め吸収させ、次に、FCC(シリカ、酢酸エチル中の0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物25mg(12%、収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.35分、(ES⁺)(M+H)⁺355。

【0529】

工程2、方法52:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾールギ酸塩
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(25mg、0.07mmol)を酢酸(1mL)に懸濁させ、マイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(100mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物8.6mg(32%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0530】

工程2、方法52:5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾールギ酸塩
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.96分, (ES⁺) (M+H)⁺ 337.

【0531】

上記の方法52を使用して、以下の実施例を調製した。

【0532】

【表53】

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【0533】

方法53

【0534】

【化58】

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【0535】

工程1、方法53:2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボアルデヒド
窒素下で、[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メタノール(149mg、0.66mmol、方法23により調製)の撹拌したテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(307mg、0.72mmol)を加えた。この混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物ろ過して濃縮した。この残留物をジクロロメタン-メタノール(9:1、5mL)中で粉末にし、ろ過した。このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物152mg(100%収率)が白色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1.57分, (ES⁺) (M+H)⁺ 225.

【0536】

工程1、方法53:5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボアルデヒド(50mg、0.22mmol)及び5-メトキシピリジン-2-アミン(30mg、0.25mmol)のトルエン(5mL)溶液を、ジエチル2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(68mg、0.27mmol)、チオウレア(3mg、0.04mmol)及びモレキュラーシーブ(4Å、223mg)により処理し、この混合物を窒素下、70℃で2日間、撹拌した。2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(40mg、0.16mmol)を加え、この混合物を70℃で一晩、撹拌した。セライトによりろ過した後、このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により残留物を精製すると、表題化合物72mg(97%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0537】

[実施例1]、方法53:5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.49分, (ES⁺) (M+H)⁺333.

【0538】

上記の方法53を使用して、以下の実施例を調製した。

【0539】

【表54】

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【0540】

方法54

【0541】

【化59】

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【0542】

工程1、方法54:5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール(50%、59mg、0.09mmol、方法27により調製)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(20mg、0.11mmol)及びヨウ化カリウム(15mg、0.09mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、水素化ナトリウム(7mg、0.28mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応物を60℃で4時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水(1:1、10mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(2×1mL)、ブライン(2mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物(2mg、5%収率)が白色固体として得られた。

【0543】

[実施例1]方法54:5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59分, (ES⁺) (M+H)⁺ 433.

【0544】

上記の方法54を使用して、以下の実施例を調製した。

【0545】

【表55】

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【0546】

方法55

【0547】

【化60】

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【0548】

工程1、方法55:(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸
5-メトキシ-1-ベンゾフラン(1.0g、6.75mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(15mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(2.8mL、7.00mmol)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間、撹拌した後、トリイソプロピルボレート(3.12mL、13.5mmol)を滴下して加え、この混合物を-78℃で30分間、撹拌した。ドライアイス浴を取り除き、2M水性塩酸(20mL)を加え、この混合物を一晩、撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物を水(25mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(20mL)を加え、この混合物を10時間、音波照射した。最少量のメタノール(約1mL)を加えて、固体を完全に溶解し、この溶液を10分間、音波照射した。ヘプタン(20mL)を加え、析出した固体を吸引ろ過により採集し、真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物476mg(37%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.60, 8.92 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).

【0549】

工程2、方法55:2-ブロモ-6-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(156mg、0.813mmol)、2-ブロモ-6-ヨードベンゾニトリル(250mg、0.81mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.82mL、1.64mmol)の混合物を窒素流下、20分間、音波照射した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタン錯体)(50mg、0.14mmol)を加え、この混合物を70℃で2時間、撹拌した。この混合物を冷却した後、これを水(100mL)及びブライン(100mL)に加えた。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中の0〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物168mg(37%収率、LCMSにより82%純度)がオフホワイトの固体として得られ、これを次の工程に直接、持ち越した。試料を分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)によって精製した。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 5.45分, (ES⁺) (M+H)⁺ 328/330.

【0550】

工程3、方法55:2-ブロモ-6-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾニトリル
2-ブロモ-6-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.13g、0.39mmol)の撹拌したジクロロメタン(15mL)溶液に、室温でジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(2.0mL、2.0mmol)を5分間かけて滴下して加え、得られた溶液を1時間、撹拌した。メタノール(5mL)を添加することにより、この反応物をクエンチした。この溶液を溶媒蒸発させると、表題化合物0.12g(77%収率)がベージュ色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.05 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.57, 8.81 Hz, 1H).

【0551】

工程4、方法55:2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル
2-ブロモ-6-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.12g、0.38mmol)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(0.07g、0.38mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、窒素下、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、0.03g、0.84mmol)を小分けにして加えた。この混合物を室温まで温め、48時間、撹拌した。この混合物を水(4mL)によりクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物(29mg、17%収率)が白色の結晶性固体として得られた。

【0552】

[実施例1]方法55:2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.12分, (ES⁺) (M+H)⁺ 437/439.

【0553】

上記の方法55を使用して、以下の実施例を調製した。

【0554】

【表56】

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【0555】

方法56

【0556】

【化61】

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【0557】

工程1、方法56:4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.63mmol、方法9により調製)、3-(クロロメチル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール(170mg、0.97mmol)及びヨウ化カリウム(10mg、0.06mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、90mg、2.25mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間、撹拌し、次に、水(150mL)とブライン(150mL)との混合物に加え、酢酸エチル(4×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をメタノール(30mL)に溶解し、1M塩酸(3mL)を加えた後、揮発物を真空で除去した。残留物をDMSO:水(3mL、4:1の混合物)により粉末にすると、表題化合物19mg(7%収率)がオフホワイトの結晶性固体として得られた。

【0558】

[実施例1]方法56:4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H). Tr(METCR1416) = 2.96分, (ES⁺) (M+H)⁺ 375.

【0559】

上記の方法56を使用して、以下の実施例を調製した。

【0560】

【表57】

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【0561】

方法57

【0562】

【化62】

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【0563】

工程1、方法57:2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール
2-アミノ-5-メトキシベンゼン-1-チオール(80%、1g、5.15mmol、J. Med. Chem.(2003年)46巻、2740頁に記載)、3-ブロモピリジン-4-カルボアルデヒド(0.98g、5.26mmol)及びピロ亜硫酸ナトリウム(1g、5.26mmol)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。この反応混合物を120℃で2時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加えた。得られた黒色沈殿物をろ過し、水により洗浄した。この沈殿物をジクロロメタンに溶解した。この懸濁液をシリカのパッドに通した。このパッドをジクロロメタンにより洗浄すると、表題化合物1.123g(68%収率)が紫色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.57分, (ES⁺) (M+H)⁺ 321/323.

【0564】

工程2、方法57:2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール
ジクロロメタン(6mL)中の2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(200mg、0.62mmol)の懸濁液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、2.80mL、2.80mmol)を加え、この混合物を室温で24時間、撹拌した。この反応を水(10mL)によりクエンチし、固体の炭酸水素ナトリウム(6mmol)により中和し、ジクロロメタン:エタノール4:1溶液(3×20mL)により抽出した。有機層を合わせて、水(20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、トルエン中の0〜100%酢酸エチル、次に、酢酸エチル中の5〜20%メタノール、次に、ジクロロメタン中の0〜30%メタノール、次に、アセトニトリル)によって、残留物を精製した。カラムのシリカをジクロロメタン:イソプロパノール4:1溶液(3×100mL)により洗浄した。この懸濁液をろ過した。ろ液を表題化合物を含有するフラクションと一緒にして濃縮した。この残留物を熱メタノールに溶解し、ろ過した。ろ液を室温で18時間、静置した。この沈殿物をろ過した。50mgを2M水性水酸化ナトリウム(5mL)中で音波照射した。この混合物を酢酸エチル(5mL)により洗浄した。水相をpH7まで2M塩酸溶液により処理し、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を熱酢酸エチル中で粉末にし、ろ過すると、表題化合物5.4mg(3%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES⁺) (M+H)⁺ 307/309.

【0565】

工程3、方法57:2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール(35mg、0.11mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(23mg、0.13mmol)及び炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中、室温で16時間、撹拌した。この混合物を2時間、80℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(3×5mL)により抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5mL)により洗浄し、真空で溶媒蒸発させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜50%酢酸エチル、次に、ジクロロメタン中の5%メタノール)により精製すると、表題化合物36mg(75%収率)が白色固体として得られた。

【0566】

[実施例1]方法57:2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール
δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.67 (s, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59分, (ES⁺) (M+H)⁺ 420/422.

【0567】

上記の方法57を使用して、以下の実施例を調製した。

【0568】

【表58】

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【0569】

方法58

【0570】

【化63】

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【0571】

工程1、方法56:tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
封管に、5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(162mg、0.87mmol)、炭酸セシウム(568mg、1.74mmol)、[2',6'-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ビフェニル-2-イル](ジシクロヘキシル)ホスファン(17mg、0.04mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を投入した。この反応混合物に20分間、窒素を通気することにより脱気した。酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)を加え、この反応混合物を70℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(15mL)と水(15mL)との間に分配した。水層を分離して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物235mg(85%収率)が黄色粉末として得られた。

【0572】

[実施例1]方法58:tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5分, (ES⁺) (M+H)⁺ 381.

【0573】

上記の方法58を使用して、以下の実施例を調製した。

【0574】

【表59】

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【0575】

方法59

【0576】

【化64】

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【0577】

工程1、方法59:5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(344mg、0.96mmol、方法8を使用して調製)及びヨウ化ナトリウム(216mg、1.44mmol)をアセトニトリル(30mL)に懸濁させ、クロロ(トリメチル)シラン(182μl、1.44mmol)を加え、この反応物を密封し、室温で60時間、撹拌した。この反応物を8時間、70℃に加熱した。この反応物を室温で15時間、撹拌した。この反応混合物を紙によりろ過し、この沈殿物を水(10mL)及びジエチルエーテル(2×10mL)により洗浄した。この固体を真空で乾燥すると、表題化合物220mg(78%収率)が褐色固体として得られた。

【0578】

[実施例1]方法59:5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 12.67 (br. s., 1H), 9.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.88分, (ES⁺) (M+H)⁺ 291.

【0579】

上記の方法59を使用して、以下の実施例を調製した。

【0580】

【表60】

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【0581】

方法60

【0582】

【化65】

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【0583】

工程1、方法60:2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン
2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.53mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.158mL、1.69mmol)及び炭酸カリウム(423.5mg、3.06mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させ、窒素雰囲気中、16時間、50℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物244mg(収率85%)がオフホワイトの半透明結晶として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.55 (s, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.36分, (ES⁺) (M+Na)⁺ 189.

【0584】

工程2、方法60:5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(205mg、0.57mmol、方法8を使用して調製)、2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン(119mg、0.63mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.57mL)を無水1,4-ジオキサン(4mL)に懸濁させ、窒素流下で、5分間、音波照射した。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.03mmol)を加え、この反応混合物を6時間、110℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン溶液(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中20%テトラヒドロフラン)により残留物を精製すると、表題化合物33.5mg(17%収率)が白色固体として得られた。

【0585】

[実施例1]方法60:5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.11 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85分, (ES⁺) (M+H)⁺ 349.

【0586】

上記の方法60を使用して、以下の実施例を調製した。

【0587】

【表61】

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【0588】

方法61

【0589】

【化66】

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【0590】

工程1、方法61:6-フルオロ-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(300mg、1.16mmol、方法33を使用して調製)、6-フルオロピリジン-3-カルボン酸(180mg、1.27mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(244mg、1.27mmol)をピリジン(10mL)に懸濁させた。この反応物を窒素雰囲気中、室温で60時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物278mg(61%収率)が白色粉末として得られた。Tr(METCR1673)=1.02分、(ES⁺)(M+H)⁺369。

【0591】

工程2、方法61:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
6-フルオロ-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(278mg、0.72mmol)を酢酸(5mL)に懸濁させた。この反応物にマイクロ波(200Wの出力、最大250psi)中、180℃で30分間、照射した。この反応物をマイクロ波中、200℃で3時間、再処理した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間に分配し、水を酢酸エチル(2×100mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜15%メタノール)により精製し、DMSO(3mL)から再結晶すると、表題化合物77.6mg(30%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 12.23 (br. s., 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.14分, (ES⁺) (M+H)⁺ 350.

【0592】

工程3、方法61:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(42mg、0.12mmol)及び4-ニトロベンゼンスルホン酸メチル(28mg、0.13mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。鉱物油中の水素化ナトリウム(60%、5mg、0.13mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。この反応物を水(15mL)により希釈し、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中、20〜80%の予め混合したテトラヒドロフラン:酢酸エチル(2:1))により生成物を精製し、エタノールから再結晶すると、表題化合物8mg(19%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0593】

[実施例1]方法61:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
δ_H NMR NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)= 2.41分, (ES⁺) (M+H)⁺364.

【0594】

上記の方法61を使用して、以下の実施例を調製した。

【0595】

【表62】

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【0596】

方法62

【0597】

【化67】

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【0598】

工程1、方法62:2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(0.73g、1.58mmol、方法8を使用して調製)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水(10mL)、過ホウ酸ナトリウム四水和物(0.61g、3.95mmol)を加え、この反応物を窒素雰囲気中、室温で16時間、撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、この生成物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜60%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物160mg(48%収率)が黄色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.61 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.91分, (ES⁺) (M+H)⁺ 213.

【0599】

工程2、方法62:5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(340mg、1.6mmol)及び(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(349mg、1.76mmol)を無水トルエン(5mL)に懸濁させて、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.63mL、2.4mmol)を加え、この反応物を封管中、3時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をジエチルエーテル及びヘプタンにより粉末にし、ろ過すると、表題化合物541mg(87%収率)がベージュ色固体として得られた。

【0600】

[実施例1]方法62:5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.47 - 9.17 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.44分, (ES⁺) (M+H)⁺ 382/384.

【0601】

上記の方法62を使用して、以下の実施例を調製した。

【0602】

【表63】

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【0603】

方法63

【0604】

【化68】

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【0605】

工程1、方法63:2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.47mmol)の撹拌したピリジン溶液に、エチルカルボジイミド塩酸塩(91mg、0.47mmol)及び2-フェニルピリミジン-5-カルボン酸(95mg、0.47mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物に水(10mL)を加え、沈殿物が生成した。この沈殿物をろ過により採集し、オーブン中、16時間、乾燥すると、表題化合物157mg(84%収率)が黄褐色固体として得られた。

【0606】

[実施例1]方法63:2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.82 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26分, (ES⁺) (M+H)⁺ 394.

【0607】

上記の方法63を使用して、以下の実施例を調製した。

【0608】

【表64】

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【0609】

方法64

【0610】

【化69】

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【0611】

工程1、方法64:N-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
2-アミノ-4-ブロモフェノール(1.4g、7.4mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.4g、11.1mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.11g、16.2mmol)をピリジン(30mL)に懸濁させ、この混合物を室温で64時間、撹拌し、次に濃縮乾固した。この残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁させ、2M水酸化ナトリウム(50mL)により処理した。2時間後、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)及び水(30mL)により希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、表題化合物のナトリウム塩770mg(27%収率)がオレンジ色粉末として得られた。この水を1M塩酸(50mL)により酸性にして、酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、表題化合物718mg(19%収率)がオレンジ色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.03分, (ES⁺) (M+H)⁺ 296/298, 58%.

【0612】

工程2、方法64:5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
加圧用管中で、N-[5-ブロモ-2-(ソジオオキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(82%、770mg、2.13mmol)を酢酸(10mL)に懸濁させた。加圧用管中で、N-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(58%、718mg、2.43mmol)を酢酸(10mL)に懸濁させた。両方の管を密封し、この混合物を18時間、180℃に加熱した。各溶液を室温まで冷却し、次に濃縮乾固した。これらの残留物を酢酸エチルに溶解して一緒にし、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(20mL)により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過してシリカ上で濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物572mg(58%収率)が薄オレンジ色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.58 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.99分, (ES⁺) (M+H)⁺ 278/280.

【0613】

工程3、方法64:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
無水1,4-ジオキサン(25mL)中の5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(560mg、2.01mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(562mg、2.21mmol)及び酢酸カリウム(0.54g、5.5mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(147mg、0.20mmol)を加え、この反応物を窒素下、100℃で1時間、撹拌した。この反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)により希釈し、セライトによりろ過した。ろ液を溶媒蒸発させると、褐色残留物1.57gが得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。Tr(METCR1673)=1.32分、(ES⁺)(M+H)⁺326、82%。

【0614】

工程4、方法64:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(1.57g、2.01mmolと仮定)を1:1テトラヒドロフラン-水(20mL)に溶解した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(1.54g、10.0mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加え、この生成物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると褐色固体が得られた。FCC(シリカ、ヘプタン中25〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物279mg(32%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.97分, (ES⁺) (M+H)⁺ 216.

【0615】

工程5、方法64:5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(276mg、1.28mmol)及び(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(95%、279mg、1.41mmol)を無水トルエン(10mL)に懸濁させた。シアノメチレントリブチルホスホラン(505μl、1.92mmol)を加え、この混合物を窒素下で2時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ヘプタン-ジエチルエーテル(1:1、20mL)より残留物を粉末にし、ろ過によりこの固体を採集して、吸引下で乾燥すると、表題化合物410mg(79%収率)が薄茶色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.25分, (ES⁺) (M+H)⁺ 385/387.

【0616】

工程6、方法64:2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-{[5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール
無水1,4-ジオキサン(15mL)中の5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(410mg、1.06mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(297mg、1.17mmol)及び酢酸カリウム(261mg、2.66mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(78mg、0.11mmol)(78mg、0.11mmol)を加え、この反応物を窒素下、100℃で17時間、撹拌した。この反応混合物をtert-ブチルメチルエーテル(20mL)により希釈し、ろ過して濃縮した。残留物を1:1ヘプタン:tert-ブチルメチルエーテル中で粉末にし、ろ過すると、表題化合物479mg(100%収率)が灰色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). Tr(METCR1673) = 0.91分, (ES⁺) (M+H)⁺ 351 [対応するボロン酸].

【0617】

工程7、方法64:6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-{[5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール(479mg、1.11mmol)を1:1テトラヒドロフラン-水(10mL)に溶解した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(426mg、2.8mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をヘプタン-tert-ブチルメチルエーテル/酢酸エチル中で粉末にし、ろ過した。ろ液を室温で一晩、静置すると、結晶が形成した。母液をデカンテーションにより除き、この結晶をヘプタンに懸濁させ、ろ過により採集した。吸引下で乾燥すると、表題化合物114mg(32%収率)が褐色結晶として得られた。

【0618】

[実施例1]方法64:6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.87分, (ES⁺) (M+H)⁺ 323.

【0619】

上記の方法64を使用して、以下の実施例を調製した。

【0620】

【表65】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

方法65

【0622】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0623】

工程1、方法65:3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
封管中で、トルエン(3mL)中の2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(120mg、0.56mmol、方法30を使用して調製)及び(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(95%、123mg、0.62mmol)の懸濁液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.25mL、0.95mmol)を加え、この混合物を100℃で3時間、加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチル(300mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)との間に分布させた。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。固体残留物を酢酸エチル(約5mL)により粉末にし、次に、テトラヒドロフランとアセトニトリル(約5mL、1:1)との熱混合物から再結晶すると、表題化合物74mg(34%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.40 - 9.26 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.08分, (ES⁺) (M+H)⁺ 383, 385

【0624】

工程2、方法65:5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(69mg、0.16mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(22mg、0.18mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.16mL)を無水1,2-ジメトキシエタン(1mL)及び無水エタノール(1mL)に懸濁させ、窒素流下で5分間、脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0)(9mg、0.01mmol)を加え、封管中でこの反応物を2時間、90℃に加熱した。(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(22mg、0.18mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0)(9mg、0.01mmol)を加え、この反応物を2時間、90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間に分配し、この混合物から沈殿物をろ過し、熱エタノールにより粉末にし、ろ過してジエチルエーテルにより洗浄すると、表題化合物39mg(56%収率)が灰色固体として得られた。

【0625】

[実施例1]方法65:5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25分, (ES⁺) (M+H)⁺ 385.

【0626】

上記の方法65を使用して、以下の実施例を調製した。

【0627】

【表66】

[この文献は図面を表示できません]

【0628】

方法66

【0629】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0630】

工程1、方法66:3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(190mg、0.77mmol、方法33を使用して調製)をメタノール(10mL)に溶解し、3-ホルミルベンゾニトリル(70mg、0.53mmol)を加え、この反応混合物を室温で90分間、撹拌した。次に、メタノールを真空で除去し、この残留物をジクロロメタン(25mL)に溶解して0℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(205mg、0.9mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、ジクロロメタン(100mL)により希釈してろ過した。固体をジクロロメタン(2×50mL)により洗浄し、洗浄液及びろ液を合わせて、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)により精製し、エタノールにより粉末にすると、表題化合物(65.2mg、34%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0631】

[実施例1]方法66:3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.49分, (ES⁺) (M+H)⁺358.

【0632】

上記の方法66を使用して、以下の実施例を調製した。

【0633】

【表67】

[この文献は図面を表示できません]

【0634】

方法67

【0635】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0636】

工程1、方法67:3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(86%、100mg、0.4mmol、方法30を使用して調製)及び(5-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(65mg、0.44mmol)を無水トルエン(3mL)に懸濁させた。シアノメチレントリブチルホスホラン(0.16m、0.61mmol)を加え、この反応物を封管中で18時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をジエチルエーテル及びヘプタンより粉末にした。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物45mg(33%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0637】

[実施例1]方法67:3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.94分, (ES⁺) (M+H)⁺ 335.

【0638】

上記の方法67を使用して、以下の実施例を調製した。

【0639】

【表68】

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【0640】

方法68

【0641】

【化73】

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【0642】

工程1、方法68:3-ホルミル-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ベンズアミド
3-ホルミル安息香酸(61mg、0.41mmol)、2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(112mg、0.45mmol)のピリジン(5mL)溶液に、エチルカルボジイミド塩酸塩(104mg、0.55mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジクロロメタンと水との間に分配し、ジクロロメタン層を分離して、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。

【0643】

工程2、方法68:3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンズアルデヒド
3-ホルミル-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ベンズアミド(178mg、0.38mmol、約80%純度)の酢酸(4mL)溶液をマイクロ波中、50分間、180℃に加熱した。この混合物を水により希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8にし、水層をジクロロメタン(100mL)により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物34mg(25%収率、2工程通算)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 10.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1678) = 1.29分 (ES⁺) (M+H)⁺361.

【0644】

工程3、方法68:[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2イル}フェニル)メチル](メチル)アミン
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンズアルデヒド(34mg、0.09mmol)のトルエン(5mL)溶液に、エタノール中のメチルアミン溶液(33重量%、0.5mL)を加え、揮発物を蒸発させた。この残留物をトルエンに溶解し、エタノール中のメチルアミン溶液(33重量%、0.5mL)を硫酸マグネシウムと一緒にさらに投入して加えた。この混合物を15分間、撹拌し、ろ過して濃縮すると、粗製イミンが得られ、これを1,2-ジクロロエタン(5mL)に再溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.14mmol)及び1滴の酢酸を加え、この反応混合物を一晩、撹拌した。この混合物を水により希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離して、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン:メタノール:7Mメタノール性アンモニア(98:1.5:0.5))により精製すると、表題化合物19mg(54%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0645】

[実施例1]方法68:[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2イル}フェニル)メチル](メチル)アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 4.47分 (ES⁺) (M+H)⁺376.

【0646】

上記の方法68を使用して、以下の実施例を調製した。

【0647】

【表69】

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【0648】

方法69

【0649】

【化74】

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【0650】

工程1、方法69:(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(66mg、0.47mmol)及びカルボニルジイミダゾール(92mg、0.57mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、室温で4時間、撹拌した。2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.47mmol)を加え、この反応混合物を室温で24時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)により希釈し、水(3×20mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物12.3mg(7%収率)が淡ピンク色固体として得られた。

【0651】

[実施例1]方法69:(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.38分, (ES⁺) (M+H)⁺ 377.

【0652】

上記の方法69を使用して、以下の実施例を調製した。

【0653】

【表70】

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【0654】

方法70

【0655】

【化75】

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【0656】

工程1、方法70:N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(80%、100mg、0.32mmol、方法33を使用して調製)のピリジン溶液に、5-メトキシピリジン-2-酸クロライド(55mg、0.32mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2日間、撹拌した。ピリジンを真空で除去し、この残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。これを水(2×25mL)、ブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物130mg(67%収率)が赤色固体として得られた。粗製物質を直接、次の工程に持ち越した。

【0657】

工程2、方法70:2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド(130mg、0.27mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、マイクロ波中、200℃で1時間、加熱した。酢酸を真空で除去し、この残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×30mL)、ブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水した。硫酸マグネシウムをろ別し、ジクロロメタンを真空で除去した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、次いでエタノールから再結晶すると、表題化合物6.6mg(7%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0658】

[実施例1]方法70:2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES⁺) (M+H)⁺ 364.

【0659】

上記の方法70を使用して、以下の実施例を調製した。

【0660】

【表71】

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【0661】

方法71

【0662】

【化76】

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【0663】

工程1、方法71:メチル5-メトキシピリミジン-2-カルボキシレート
丸底フラスコに、メチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(0.83g、3.82mmol)、ジ-tert-ブチル({3,6-ジメトキシ-2-[2,4,6-トリス(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル})ホスファン(0.02g、0.04mmol)及び炭酸セシウム(1.74g、5.35mmol)を逐次、加えた。これらの固体を混合し、次に、真空下で排気して、窒素を3回、パージした。次に、このフラスコにシリンジにより、メタノール(0.61g、19.12mmol)を加えた。別のフラスコ中で、メタンスルホナト(2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.03g、0.04mmol)を秤量し、これを排気して、窒素を2回、パージした。このフラスコにジオキサン(3.8mL)を加え、緑色溶液になるまでこのフラスコを撹拌した。次に、この溶液をシリンジにより最初のフラスコに移した。得られた反応混合物を4時間、50℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈してろ過した。揮発物を蒸発させ、残留物をFCC(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物0.25g(32%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.54 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.48分, (ES⁺) (M+H)⁺ 169.

【0664】

工程2、方法71:(5-メトキシピリミジン-2-イル)メタノール
メチル5-メトキシピリミジン-2-カルボキシレート(180mg、1.07mmol)のエタノール(4mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(81mg、2.14mmol)を加え、得られた混合物を90分間、撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルにより希釈し、シリカのパッドによりろ過した。溶媒蒸発すると、表題化合物35mg(23%収率)が淡黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

【0665】

工程3、方法71:5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン
トルエン(1mL)中の(5-メトキシピリミジン-2-イル)メタノール(26mg、0.19mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(90%、44mg、0.19mmol、方法30を使用して調製)及びシアノメチレントリブチルホスホラン(0.07mL、0.28mmol)の混合物を6時間、加熱して還流した。この反応混合物を溶媒蒸発し、FCC(シリカ、ジクロロメタン中2〜35%テトラヒドロフラン)により精製し、エーテル(5mL)により粉末にして空気乾燥すると、表題化合物13.1mg(21%収率)が薄褐色固体として得られた。

【0666】

[実施例1]方法71:5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.18分, (ES⁺) (M+H)⁺336.

【0667】

上記の方法71を使用して、以下の実施例を調製した。

【0668】

【表72】

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【0669】

方法72

【0670】

【化77】

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【0671】

工程1、方法72:2-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン
5-アミノピリジン-2-イル)メタノール二塩酸塩(500mg、2.54mmol)及び2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(376mg、2.54mmol)をピリジン(10mL)中、窒素下、撹拌しながら、4時間、還流した。この混合物を溶媒蒸発させて、メタノール(20mL)から再結晶すると、表題化合物314mg(48.7%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H). Tr(METCR1673 2分法) = 0.94分, (ES⁺) (M+H)⁺ 255.

【0672】

工程2、方法72:2-[6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(61mg、0.28mmol、方法30を使用して調製)、2-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(79mg、0.31mmol)及びシアノメチレントリブチルホスホラン(111μl、0.42mmol)をトルエン(5mL)中、窒素下、一晩、100℃に加熱した。
トルエン(5mL)中のシアノメチレントリブチルホスホラン(111μl、0.42mmol)を加え、この混合物を窒素下で一晩、120℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ジエチルエーテル(10mL)により粉末にすると、黄褐色固体62mg(LC-MSによれば36%純度であるが、プロトンNMRによれば約90%であった)が得られ、この粗製物質を次の工程に持ち越した。

【0673】

工程3、方法72:6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン
2-[6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(90%、62mg、0.12mmol)をエタノール(2mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(1:1)(120.24μl、2.47mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、固体をメタノール(5mL)及び酢酸エチル(5mL)により洗浄した。このろ液を濃縮して、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製し、次いでメタノール(1mL)から再結晶すると、表題化合物10mg(24%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

【0674】

[実施例1]方法72:6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.31分, (ES⁺) (M+H)⁺ 323.

【0675】

上記の方法72を使用して、以下の実施例を調製した。

【0676】

【表73】

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【0677】

方法73

【0678】

【化78】

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【0679】

工程1、方法73:2-メチル-5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール
2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(1.4g、9.39mmol)及び[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(1.8g、10.33mmol、米国特許第4,198,416号(1978年)、参照実施例3に記載)を無水トルエン(20mL)に懸濁させ、シアノメチレントリブチルホスホラン(3.69mL、14.08mmol)を加え、この反応物を窒素下、4時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。ジエチルエーテル及びヘプタン(1:1、10mL)により粉末にすると、表題化合物1.449g(52%収率)が紫色固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.05 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.42 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H) Tr(METCR1673) = 1.26分, (ES⁺) (M+H)⁺297.

【0680】

工程2、方法73:2-アミノ-4-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェノール
2-メチル-5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール(98%、1.7g、5.61mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、2M塩酸(15mL)を加え、この反応物を40時間、105℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に音波照射し、pH8に調整し、次に、ジクロロメタン(100mL)と分配して、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×75mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物1.17g(76%収率)が青銅色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H). Tr(METCR1673) = 0.87分, (ES⁺) (M+H)⁺ 273, 93%.

【0681】

工程3、方法73:N-(2-ヒドロキシ-5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
2-アミノ-4-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェノール(835mg、3.07mmol)のピリジン(12mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(735mg、3.84mmol)及び1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(591mg、3.84mmol)を加え、この反応混合物を室温で22時間、撹拌した。水(25mL)を加え、得られた沈殿物をろ過により採集した。この固体を真空オーブン中で1時間、乾燥し、次に、メタノール中の7Nアンモニアに再溶解し、室温で1時間、撹拌した。次に、溶媒を真空で除去すると、表題化合物702mg(42%収率)が黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 3.0Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 1H). Tr(METCR1673) = 1.12分, (ES⁺) (M+H)⁺409.

【0682】

工程4、方法73:2-メチル-6-(5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
N-(2-ヒドロキシ-5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(702mg、1.39mmol)を酢酸(12mL)に懸濁させ、28時間、180℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却して濃縮した。この残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配し、ろ過して分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水して濃縮した。アセトニトリル:メタノール(99:1)から二回の再結晶を行うことにより精製すると、表題化合物93mg(17%収率)がベージュ色固体として得られた。Tr(METCR1673)=1.23分、(ES⁺)(M+H)⁺391、83%。

【0683】

工程5、方法73:6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
2-メチル-6-(5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(93mg、0.2mmol)及び1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(62mg、0.4mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁し、窒素流下で5分間、脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.01mmol)を加え、窒素雰囲気下、この反応物を室温で4時間、撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(15mL)により粉末にしてろ過した。テトラヒドロフラン(5mL)から熱時ろ過することにより精製すると、表題化合物55mg(79%収率)がオレンジ色粉末として得られた。

【0684】

[実施例1]方法73:6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.03 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.85分, (ES⁺) (M+H)⁺ 351, 92%.

【0685】

上記の方法73を使用して、以下の実施例を調製した。

【0686】

【表74】

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【0687】

方法74

【0688】

【化79】

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【0689】

工程1、方法74:N-(5-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(0.82g、5.34mmol)及び3-アミノ-5-ブロモピリジン-2-オール(1.01g、5.34mmol)のピリジン(20mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.54g、8.02mmol)を加え、得られた混合物を30分間、撹拌した。この懸濁液を水により希釈し、一晩、静置した。得られた固体をろ過し、水及びヘプタンにより洗浄し、空気乾燥した。これらの固体にヘプタンを使用してさらに共沸を数回、行うと、表題化合物1.53g(88%収率)がクリーム色固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET1673) = 0.98分, (ES⁺) (M+H)⁺ 325/327.

【0690】

工程2、方法74:6-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ジクロロメタン(5mL)中のトリエチルアミン(2.74g、27.07mmol)、トリフェニルホスフィン(3.55g、13.53mmol)及びヘキサクロロエタン(2.0g、8.46mmol)の混合物を10分間、撹拌し、次に固体のN-(5-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(1.1g、3.38mmol)を加えた。この混合物を室温で12時間、撹拌した。形成した固体をろ過により除去し、揮発物を蒸発させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の2〜20%テトラヒドロフラン)による精製、熱エタノール(約30mL)中での懸濁、冷却及びろ過により、表題化合物0.61g(59%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr(MET1673) = 1.62分, (ES⁺) (M+H)⁺ 307/309.

【0691】

工程3、方法74:6-{6-ヒドロキシ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
脱気したテトラヒドロフラン(15mL)中の酢酸カリウム(487mg、4.97mmol)、6-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-3-オン(610mg、1.99mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(145mg、0.2mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(554mg、2.18mmol)の混合物を2時間、加熱して還流し、次に、一晩、冷却した。水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を加え、不溶物質をろ別すると、銀灰色固体が得られた。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮すると、ボロン酸エステル中間体0.79gが約60%純度(1H NMRにより判断した)が粘ちょうな褐色固体として得られた。上で単離したボロン酸エステル中間体(790mg、1.34mmol、60%純度)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水(5mL)中の過ホウ酸ナトリウム四水和物(514.8mg、3.35mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で2時間、撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を加え、固体をろ過により除去すると、表題化合物196mg(60%収率)が褐色固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr(MET1673) = 1.30分, (ES⁺) (M+H)⁺ 245.

【0692】

工程4、方法74:6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
トルエン(5mL)中の(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(43mg、0.32mmol)及び6-{6-ヒドロキシ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-3-オン(70mg、0.29mmol)の懸濁液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.11mL、0.43mmol)を加え、得られた混合物を2時間、加熱して還流した。冷却後、揮発物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末にし、ろ過して、次に、アセトニトリル:DMSO:水中で粉末にして、ろ過すると、表題化合物34mg(33%収率)が薄褐色固体として得られた。

【0693】

[実施例1]方法74:6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.2分, (ES⁺) (M+H)⁺ 366.

【0694】

上記の方法74を使用して、以下の実施例を調製した。

【0695】

【表75】

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【0696】

方法75

【0697】

【化80】

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【0698】

工程1、方法75:6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(300mg、1.95mmol)及びトリエチルアミン(298.43μl、2.14mmol)の懸濁液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(279.04μl、2.14mmol)を加えた。この反応物を室温まで温め、1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(295mg、7.79mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、メタノール(6mL)及び水(6mL)を加えることによりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×25mL)により抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、酢酸エチル-ヘプタン)により精製すると、表題化合物148mg(51%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).

【0699】

工程2、方法75:2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(100mg、0.47mmol)及び6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(72mg、0.52mmol)の撹拌したトルエン(3mL)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.18mL、0.7mmol)を加え、この反応物を窒素下、20時間、100℃に加熱した。
この混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.1mL、0.39mmol)及び6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(30.0mg、0.21mmol)を加え、さらに3時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過により除去し、トルエンにより洗浄した。ジエチルエーテル:ヘプタン1:1(5mL)により粉末にすることによる精製、次いで酢酸エチル(5mL)からの熱時ろ過により、表題化合物14mg(9%収率)がベージュ色固体(sold)として得られた。

【0700】

[実施例1]方法75:2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.04分, (ES⁺) (M+H)⁺336.

【0701】

上記の方法75を使用して、以下の実施例を調製した。

【0702】

【表76】

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【0703】

方法76

【0704】

【化81】

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【0705】

工程1、方法76:N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(5.0g、24.1mmol)のピリジン(50mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(9.24g、48.2mmol)及びピラジン-2-カルボン酸(6.58g、53.02mmol)を加え、この反応混合物を室温で48時間、撹拌した。水(50mL)を加え、得られた沈殿物をろ過により採集すると、表題化合物5.8g(77%収率)がベージュ色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.50 (s, 1H), 9.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) Tr(METCR1673) = 1.32分, (ES⁺) (M+H)⁺ 313/315.

【0706】

工程2、方法76:2-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(4.79g、15.28mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(100mL)溶液に、リン酸カリウム(3.242g、15.28mmol)を加え、得られた混合物を180℃で4.5時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、固体を水により粉末にした。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物1.72g(35%収率)がオレンジ色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H)) Tr(METCR1673) = 1.08分, (ES⁺) (M+H)⁺ 277/279, 88%.

【0707】

工程3、方法76:2-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピラジン
2-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン(625mg、2.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(630mg、2.48mmol)及び酢酸カリウム(0.55g、5.64mmol)のテトラヒドロフラン(31mL)溶液を5分間、窒素により脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.17g、0.23mmol)を加え、この反応物を70℃で20時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(100mL)により希釈してろ過した。このろ液を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.11g(88%収率)が褐色油状物として得られた。Tr(METCR1673)=0.78分、(ES⁺)(M+H)⁺242、ボロン酸の質量、58%。

【0708】

工程4、方法76:2-(ピラジン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール
2-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピラジン(1.11g、2.05mmol)を1:1テトラヒドロフラン-水(30mL)に溶解した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(790mg、5.14mmol)を加え、この混合物を室温で24時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)を加え、この生成物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ジエチルエーテル中で粉末にすると、表題化合物244mg(52%収率)が褐色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.28 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 - 8.76 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H) Tr(METCR1673) = 0.80分, (ES⁺) (M+H)⁺ 215, 94%.

【0709】

工程5、方法76:2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン
2-(ピラジン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(150mg、0.66mmol)及び(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(101mg、0.72mmol)を無水トルエン(4mL)に懸濁させ、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.26mL、0.99mmol)を加えて、この反応物を封管中、7時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残留物を1:1のジエチルエーテル:ヘプタン(10mL)より粉末にした。テトラヒドロフランから再結晶することにより精製すると、表題化合物41mg(18%収率)がベージュ色固体として得られた。

【0710】

[実施例1]方法76:2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.99 - 8.79 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.21分, (ES⁺) (M+H)⁺336.

【0711】

上記の方法76を使用して、以下の実施例を調製した。

【0712】

【表77】

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【0713】

方法77

【0714】

【化82】

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【0715】

工程1、方法77:メチル5-(カルボノクロリドイル)ピリジン-2-カルボキシレート
トルエン(5.0mL)及びジクロロメタン(2.5mL)中の6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-カルボン酸(500mg、2.76mmol)に、塩化チオニル(0.47mL、5.52mmol)、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。ガスの発生が止んだ後、窒素下、この反応物を4時間、60℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、トルエン(30mL)に溶解して、真空で再濃縮した。固体を真空下で1時間、乾燥すると、表題化合物0.52g(95%収率)がオフホワイトの固体として得られた。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。

【0716】

工程2、方法77:メチル5-[(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート
ピリジン(80mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(4.01g、19.34mmol)に、メチル5-(カルボノクロリドイル)ピリジン-2-カルボキシレート(3.86g、19.34mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水(80mL)を加え、この混合物をさらに30分間、撹拌した。沈殿物をろ過して水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物7.16g(69%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.78 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), Tr(METCR1410) = 1.01分, (ES⁺) (M+H)⁺370/372/374.

【0717】

工程3、方法77:5-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボン酸
N,N-ジメチルアセトアミド(12mL)中のメチル5-[(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート(0.36g、0.98mmol)に、リン酸カリウム(207mg、0.98mmol)を加え、混合物を180℃で一晩、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過した。固体を水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物0.286g(91%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 1.08分, (ES⁺) (M+H)⁺ 320/322.

【0718】

工程4、方法77:メチル5-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート
メタノール(25mL)中の5-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボン酸(1.5g、5.0mmol)に、二塩化チオニル(170μl、0mol)を加え、この反応物を窒素下、17時間、加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過してメタノール(20mL)により洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物0.81g(43.4%収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(METCR1410)=1.07分、(ES⁺)(M+H)⁺334/336、84%。

【0719】

工程5、方法77:メチル5-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボキシレート
メチル5-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート(800mg、2.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(912mg、3.59mmol)及び酢酸カリウム(940mg、9.58mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素により脱気した。ここに、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(175mg、0.24mmol)を加え、この反応物を2時間、80℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過した。有機層を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテル:ヘプタン(1:1)中で音波照射した。ろ過すると表題化合物0.793g(74%収率)が薄褐色固体として得られた。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。

【0720】

工程6、方法77:メチル5-{6-ヒドロキシ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)中のメチル5-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボキシレート(62%、152mg、0.25mmol)に過ホウ酸ナトリウム四水和物(38mg、0.25mmol)を加え、この反応物を室温で1.5時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え、この水層を酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、濃縮した。FCC(ヘプタン中0〜100%テトラヒドロフラン)により精製すると、表題化合物44mg(58%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.23 (s, 1H), 9.45 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 3.4 Hz, 3H), Tr(METCR1410) = 0.89分, (ES⁺) (M+H)⁺ 272, 89%.

【0721】

工程7、方法77:メチル5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート
メチル5-{6-ヒドロキシ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート(215mg、0.79mmol)及び(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(132mg、0.95mmol)の撹拌したトルエン(5mL)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.31mL、1.19mmol)を加え、この反応物を窒素下、3.5時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過した。固体をトルエン(15mL)により洗浄し、真空(vac)オーブン中で乾燥すると、表題化合物216mg(62%収率)がベージュ色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), Tr(METCR1410) = 1.02分, (ES⁺) (M+H)⁺ 393, 89%.

【0722】

工程8、方法77:5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボン酸
メチル5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム(0.08mL)を加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。追加の2M水酸化ナトリウム(0.05mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)を加え、この反応物をさらに5時間、撹拌した。反応を減圧下でろ過し、固体を水(5mL)により洗浄し、真空下で乾燥すると、ナトリウム塩が得られた。この固体を水(2mL)に懸濁させて、ジオキサン中の4N塩酸(0.2mL)を加えた。この固体が微粉末になるまで音波照射し、次に、真空で濃縮すると、表題化合物52mg(80%収率)が薄黄色固体として得られた。Tr(METCR1410)=0.94分、(ES⁺)(M+H)⁺379、80%。

【0723】

工程9、方法77:5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に懸濁させた5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩(80%、52mg、0.1mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(46.9mg、0.12mmol)及びメタンアミン塩酸塩(1:1)(8mg、0.12mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(20μl、0.12mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。固体をろ過し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)により洗浄した。この試料を、メタノール(3mL)、次に、テトラヒドロフラン(3mL)により粉末にした。この生成物をDMSO(2mL)からの再結晶、次いで、DMSO(3mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)により洗浄することによって精製した。固体を真空オーブン中で一晩、乾燥すると、表題化合物12mg(29%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0724】

[実施例1]方法77:5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
δ_H NMR (500 MHz, ピリジン) 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 3H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H), Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.51分, (ES⁺) (M+H)⁺ 392.

【0725】

上記の方法77を使用して、以下の実施例を調製した。

【0726】

【表78】

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【0727】

方法78

【0728】

【化83】

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【0729】

工程1、方法78:N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボキサミド
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール二塩酸塩(95%、200mg、0.6mmol、方法33を使用して調製)及び塩化4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボニル(50%、226mg、0.65mmol)をピリジン(5mL)に懸濁させ、この反応物を窒素雰囲気中、室温で2時間、撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、水(20mL)により粉末にした。この混合物をガラスファイバー製ろ紙によりろ過し、空気中で一晩、乾燥すると、表題化合物203mg(71%純度、63%収率)が黄色粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.55 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.88分, (ES⁺) (M+H)⁺ 383, 71%.

【0730】

工程2、方法78:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボキサミド(71%、203mg、0.38mmol)を酢酸(2mL)に懸濁させ、封管中、16時間、180℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製、ジエチルエーテルによる粉末化、DMSOからの熱時ろ過、分取HPLC(アセトニトリル/水及びアセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により、表題化合物4mg(3%収率)が白色粉末として得られた。

【0731】

[実施例1]方法78:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.78 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.11分, (ES⁺) (M+H)⁺ 365.

【0732】

上記の方法78を使用して、以下の実施例を調製した。

【0733】

【表79】

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【0734】

方法79

【0735】

【化84】

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【0736】

工程1、方法79:5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オレート及び3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オレート
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(93%、78mg、0.22mmol、方法30を使用して調製)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(75%、55mg、0.24mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(75%、55mg、0.24mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×30mL)、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)により洗浄して、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、2つの表題化合物5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オレート8.1mg(11%収率)(白色粉末として)、及び3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オレート6.2mg(8%収率)(白色粉末として)が得られた。

【0737】

[実施例1]方法79:5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.99分, (ES⁺) (M+H)⁺ 351.

【0738】

[実施例2]方法79:3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オレート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.58分, (ES⁺) (M+H)⁺ 367.

【0739】

上記の方法79を使用して、以下の実施例(exampl)を調製した。

【0740】

【表80】

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【0741】

方法80

【0742】

【化85】

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【0743】

工程1、方法80:メチル6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボキシレート
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボン酸(1g、5.52mmol)を塩化チオニル(10mL、137.02mmol)に懸濁させ、無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.01mL)を加え、この反応物を窒素雰囲気下、1時間、80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この固体を無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン(8.28mL)中の2Mメチルアミンを滴下して加え、この反応物を2時間、50℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、揮発物を真空で除去した。残留物を水により粉末にしてろ過すると、表題化合物765mg(71%収率)がベージュ色粉末として得られた。Tr(METCR1410)=0.81分、(ES⁺)(M+H)⁺195。

【0744】

工程2、方法80:5-(メトキシカルボニル)-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
メチル6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボキシレート(700mg、3.6mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に懸濁させ、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(1.74g、7.58mmol)を加え、窒素雰囲気下、この反応物を45℃で3.5日間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(100mL)により希釈した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×30mL)、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)により洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(3×15mL)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この固体をジクロロメタン(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(3×15mL)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物425mg(53%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1410)=0.69分、(ES⁺)(M+H)⁺211。

【0745】

工程3、方法80:5-カルボキシ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
5-(メトキシカルボニル)-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(95%、425mg、1.98mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させ、2M水酸化ナトリウム(0.96mL)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。1M塩酸を使用してこの反応混合物をpH3へと酸性にし、粘着性固体が形成した。この混合物に水を加え、固体を溶解させた。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物57mg(15%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1410)=0.30分、(ES⁺)(M+H)⁺197。

【0746】

工程4、方法80:5-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(41mg、0.13mmol、方法33を使用して調製)及び5-カルボキシ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(25mg、0.13mmol)をピリジン(1mL)に溶解し、室温で10分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(29mg、0.15mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。この反応混合物に水を加え、ろ過した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0〜20%メタノール)により精製すると、表題化合物12mg(22%収率)が黄色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.75分, (ES+) (M+H)+ 425.

【0747】

工程5、方法80:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
5-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(102mg、0.24mmol)を酢酸(4mL)に懸濁させ、パラ-トルエンスルホン酸(457mg、2.4mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間、マイクロ波中で照射した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによりpHを7に調整した。この生成物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物5.4mg(6%)が白色粉末として得られた。

【0748】

[実施例1]方法80:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.78 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4分, (ES⁺) (M+H)⁺407.

【0749】

上記の方法80を使用して、以下の実施例を調製した。

【0750】

【表81】

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【0751】

方法81

【0752】

【化86】

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【0753】

工程1、方法81:[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(500mg、2.37mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、トリホスゲン(232mg、0.78mmol)を加えた。2M水酸化ナトリウムのスクラバーに接続した窒素流下、この溶液を室温で10分間、撹拌した。トリエチルアミン(0.51mL、3.55mmol)を加え、この反応混合物をさらに30分間、撹拌させた。[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(391mg、2.37mmol、米国特許第4,198,416号(1978年)、参照実施例3に記載されている)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、窒素下、硫酸マグネシウムに通して、密封した滴下漏斗の上から入れ、窒素下、この硫酸マグネシウムをテトラヒドロフランにより洗浄して上記の滴下漏斗に入れた。この反応混合物に、乾燥アリルアルコールを滴下して加えた。この反応混合物を室温で2日間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を水(50mL)により粉末にし、ろ過した。この固体を4:1のテトラヒドロフラン:ジクロロメタンに懸濁させ、50℃に加熱した。この熱混合物をろ過し、このろ液を真空で濃縮した。残留物を1:1ジエチルエーテル:ヘプタン中で粉末にすると、表題化合物165mg(15%収率)が褐色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H); Tr(METCR1410) = 1.08分, (ES⁺) (M+H)+ 403, 84%.

【0754】

工程2、方法81:(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート
5[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート(84%、145mg、0.3mmol)及び1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(95mg、0.61mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に懸濁させ、窒素流下で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.02mmol)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この反応混合物を元の体積の1/4になるまで濃縮し、水を加えた。形成した沈殿物をろ過により採集した。採集した固体を酢酸エチルにより粉末にし、アセトニトリルからの熱時ろ過により精製すると、表題化合物57mg(50%収率)がオレンジ色固体として得られた。

【0755】

[実施例1]方法81:(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.08 - 9.92 (m, 2H), 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.82分, (ES⁺) (M+H)⁺363.

【0756】

上記の方法81を使用して、以下の実施例を調製した。

【0757】

【表82】

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【0758】

方法82

【0759】

【化87】

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【0760】

工程1、方法82:N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
ピリジン(30mL)中の2-アミノ-4-ニトロフェノール(3.0g、19.46mmol)及び1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(3.06g、19.85mmol)の懸濁液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.85g、25.3mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間、撹拌した。この反応混合物を水(約70mL)によりゆっくりと希釈し、この懸濁液を5分間、撹拌した。この固体をろ別して空気乾燥すると、表題化合物4.67g(74%収率)が黄褐色固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 9.67 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). 14wt%のピリジンを含有. Tr(METCR1410, 2分) = 1.03分 (ES⁺) (M+H)⁺ 291.

【0761】

工程2、方法82:2-メチル-6-(5-ニトロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
ポリリン酸(約20mL)をN-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(90%、4.67g、14.48mmol)に注いだ。塊を壊し、得られた懸濁液を3時間、110℃に加熱した。この混合物を冷却し、この暗赤色溶液を氷-水(100mL)に加えた。この混合物をさらなる水により希釈して、約200mLの合計体積を得た。濃厚な紫色懸濁液となり、この懸濁液に酢酸エチル(約50mL)を加え、この懸濁液を15分間、激しく撹拌した。形成した黄褐色固体をろ過により除去した。これらの固体を水、ヘプタンにより洗浄し、真空下で空気乾燥すると、表題化合物2.95g(75%収率)が灰色固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.48分 (ES⁺) (M+H)⁺ 273, 93%.

【0762】

工程3、方法82:6-(5-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
エタノール:N,N-ジメチルホルムアミド(1:1、100mL)中の2-メチル-6-(5-ニトロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(95%、2.45g、8.55mmol)及び10%炭素担持パラジウム(0.45g)の懸濁液を水素雰囲気下で4時間、撹拌した。この混合物をろ過し、N,N-ジメチルホルムアミドにより洗浄した。このろ液を溶媒蒸発させると、表題化合物(2.1g、92%収率)が緑色から黄色の固体として得られた。δ_H NMR (250 MHz, DMSO) 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.26分 (ES⁺) (M+H)⁺243.

【0763】

工程4、方法82:5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
ピリジン(2mL)中の6-(5-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(90%、42mg、0.16mmol)及び5-メトキシピリジン-3-カルボン酸(25mg、0.16mmol)の懸濁液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(39mg、0.2mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間、撹拌した。この反応混合物をゆっくりと水(5mL)により希釈し、得られた懸濁液を5分間、撹拌した後、この固体をろ別し、空気乾燥した。熱エタノールで粉末にすると、表題化合物27mg(47%収率)が赤色固体として得られた。

【0764】

[実施例1]方法82:5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.6分 (ES⁺) (M+H)⁺378.

【0765】

上記の方法82を使用して、以下の実施例を調製した。

【0766】

【表83】

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【0767】

方法83

【0768】

【化88】

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【0769】

工程1、方法83:メチル5-ホルミルピリジン-3-カルボキシレート
メチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(3.82g、17.66mmol)、tert-ブチルイソシアニド(2.4mL、21.2mmol)、トリエチルシラン(8.46mL、52.99mmol)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスファン(0.28g、0.79mmol)及び炭酸二ナトリウム(1.87g、17.66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に懸濁させ、この混合物を窒素により5分間、脱気した。二酢酸パラジウム(II)(0.12g、0.53mmol)を加え、この混合物を窒素下で一晩、65℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(200mL)及び酢酸エチル(40mL)により希釈してろ過し、酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、次に、水(5×25mL)により洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この物質を1M塩酸(50mL)中で2時間、撹拌し、0℃まで冷却して、1M炭酸ナトリウムによりpH9までクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)により抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物0.95g(33%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。δ_H (500 MHz, DMSO) 10.20 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.03分, (ES⁺) (M+H)⁺ 166.

【0770】

工程2、方法83:5-ホルミルピリジン-3-カルボン酸
メチル5-ホルミルピリジン-3-カルボキシレート(0.95g、5.75mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、水(20mL)及び水酸化リチウム(0.14g、5.75mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。水酸化リチウム(0.14g、5.75mmol)を加え、この混合物を2時間、撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、水層を酢酸エチル(3×20mL)により洗浄した。この水層を1M塩酸により中和してpH3にし、酢酸エチル(3×20mL)及び1:1のイソプロパノール:クロロホルム(3×10mL)により抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この混合物をトルエン(15mL)を用いて2回、共沸させると、表題化合物0.63g(72.6%収率)が白色粉末として得られた。δ_H (500 MHz, DMSO) 13.74 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H).

【0771】

工程3、方法83:5-ホルミル-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド
5-ホルミルピリジン-3-カルボン酸(95%、200mg、1.26mmol)及び2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール二塩酸塩(401.3mg、1.26mmol、方法33を使用して調製)をピリジン(10mL)中で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(313mg、1.63mmol)を加え、この混合物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。水(20mL)を加え、この混合物を1:1のイソプロパノール:クロロホルム(3×25mL)により抽出し、水(2×10mL)により洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物0.07g(13%収率)が黄色固体として得られた。δ_H (500 MHz, DMSO) 10.20 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 1H). Tr(METCR1673) = 0.89分, (ES⁺) (M+H)⁺ 380, 86%.

【0772】

工程4、方法83:5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-カルボアルデヒド
マイクロ波用管中で、5-ホルミル-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(95%、51mg、0.13mmol)を酢酸(2mL)に懸濁させ、この混合物を90分間、180℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次に濃縮乾固した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物20mg(37%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δ_H NMR (500 MHz, クロロホルム) 10.20 (s, 1H), 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.04分, (ES⁺) (M+H)⁺ 362, 86%.

【0773】

工程5、方法83:[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-カルボアルデヒド(20mg、0.06mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、メタンアミン(エタノール中33重量%、14μl、0.11mmol)及び硫酸マグネシウム(20mg)を加え、この混合物を10分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。トルエン(5mL)、メタンアミン(エタノール中33重量%、13.78μl、0.11mmol)及び硫酸マグネシウム(20mg)を加え、この混合物を10分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。残留物をトルエンにより希釈し、メタンアミン(エタノール中33重量%、13.78μl、0.11mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、この混合物を一晩、撹拌し、ろ過して溶媒蒸発させた。この混合物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(110μl、0.22mmol)及び硫酸マグネシウム(246mg)を加え、この混合物を一晩、撹拌した(溶媒を蒸発させた)。この混合物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(220μl、0.44mmol)及び硫酸マグネシウム(1g)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒蒸発させて、次に、窒素下で冷凍庫中に1週間、置いた。この混合物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(220μl、0.44mmol)及び硫酸マグネシウム(1g)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物をろ過して溶媒蒸発させた。この混合物1,2-ジクロロエタン(2mL)により希釈し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.08mmol)及び酢酸(1滴)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。水(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1mL)を加え、この混合物をジクロロメタン(4×5mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜50%(ジクロロメタン中に7Nアンモニア(メタノール中)が25%)及び分取HPLC(アセトニトリル(acetonitire)/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物10mg(48%収率)が白色粉末として得られた。

【0774】

[実施例1]方法83:[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン
δ_H NMR (500 MHz, メタノール) 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.56分, (ES⁺) (M+H)⁺ 377.

【0775】

上記の方法83を使用して、以下の実施例を調製した。

【0776】

【表84】

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【0777】

方法84

【0778】

【化89】

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【0779】

工程1、方法84:3-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート
ジクロロメタン(15mL)中のニコチン酸N-オキシド(0.051g、0.37mmol)の懸濁液に2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(0.090g、0.36mmol)を加え、この混合物を窒素下、室温で1時間、撹拌した。2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(0.100g、0.406mmol、方法33を使用して調製)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この沈殿物をろ過により採集し、減圧下で乾燥した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物0.068g(38%収率)が薄褐色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.81 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).

【0780】

工程2、方法84:3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オレート
氷酢酸(3mL)中の混合物である3-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(0.100g、0.272mmol)及びパラ-トルエンスルホン酸一水和物(0.518g、2.72mmol)をマイクロ波照射下、120℃で2.5時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下して加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより、得られた混合物のpHを7に調整し、生成物を酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により2回、精製すると、表題化合物0.055g(58%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

【0781】

[実施例1]方法84:3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オレート
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 8.77-8.76 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(METCR1416) = 3.0分, (ES⁺) (M+H)⁺ 350.

【0782】

上記の方法84を使用して、以下の実施例を調製した。

【0783】

【表85】

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【0784】

方法85

【0785】

【化90】

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【0786】

工程1、方法85:4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-アミド)安息香酸
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(0.5g、3.27mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、塩化2-クロロニコチニル塩酸塩(0.581g、3.27mmol)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。ピリジンを真空で除去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水により2回、洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中30〜70%酢酸エチル)、及びFCC(シリカ、ジクロロメタン中1〜5%メタノール)により精製すると、表題(tile)化合物500mg(59%収率)がオレンジ色固体として得られた、δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 12.55 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 1.15分, (ES⁺) (M+H)⁺ 259, 75%.

【0787】

工程2、方法85:2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸
4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-アミド)安息香酸(150mg、0.517mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、マイクロ波中、200℃で10分間、加熱した。溶媒を除去し、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により、表題化合物(55mg、44%収率)が白色固体として得られた。δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.96分, (ES⁺) (M+H)⁺241.

【0788】

工程3、方法85:N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸(108mg、0.45mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(56mg、0.45mmol)をピリジン(3mL)中で合わせた。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(70mg、0.45mmol)を加え、この溶液を一晩、撹拌した。この反応物を水(10mL)により希釈し、次に、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(2×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12mg(8%収率)が白色固体として得られた。

【0789】

[実施例1]方法85:N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド
δ_H NMR (500 MHz, DMSO) 10.57 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.82分, (ES⁺) (M+H)⁺347.

【0790】

上記の方法85を使用して、以下の実施例を調製した。

【0791】

【表86】

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【0792】

生物学実施例
Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)の場合、GST-Q46タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549〜558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、33μMのGST-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl₂と共に、37℃で16時間、インキュベートした。卓上遠心分離器で、13,000rmpで5分間、凝集体したQ46を遠心分離することによってペレットにし、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、33μMから1nMまでの11種の濃度のDMSO中で滴定することにより調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中、140μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液に、室温で20分間、予備インキュベートした。次に、リガンドを10μL/ウェルで加え、37℃で60分間、インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μM〜30pMの試験化合物、5μMのQ46タンパク質(当量モノマー濃度)及び10nMのリガンド[³H₃]MK-3328(Harrisionら、ACS Med. Chem. Lett.、2巻(2011年)、498〜502頁)とした。試料をGF/Bフィルタープレートに移送し、フィルターメイトハーベスタを使用し200μLPBSにより2回、洗浄した。フィルタープレートを37℃で1時間、乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間、インキュベートし、TopCountリーダーで計数した。分析に関すると、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び3μMの非標識化MK-3328(100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC₅₀値は、上記の正規化した複製データを使用し、全体的適合において、4つの変数(上部、下部、傾き、IC₅₀)を用いるS次阻害モデルで決定した。

【0793】

【表87】

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【0794】

ハンチントン病のノックインモデル中での、方法14(5-[(5-[¹¹C-]-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール))の[¹¹C]-化合物3を用いるインビボイメージング
(5-[(5-[¹¹C-]-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール)は、Chitneni,S.K.ら(Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008年、51巻、159〜166頁)の方法に従い、塩基の存在下、アルキル化剤として[¹¹C]メチルトリフレート(サイクロトロンにより生成した[¹¹C]メタンから得た)を使用したO-メチル化により、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(方法14)から合成した。取込率は、>80%であり、放射化学純度は>99%であった。標識生成物は、溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する半分取HPLCカラム(Ascentis RP-アミドC18)で精製した。次に、固-相抽出手順(Waters tC18 Vac 1 cc SPEカートリッジ上)を使用して、この生成物を濃縮し、>10%エタノールを含む滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)中で製剤化した。この生成物の放射化学純度は、連続UV吸光度及び放射活性検出器を備えており、Ascentis RP-アミドC18分析カラム及び溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する、HPLCシステムで分析した。製剤化した製品の放射化学純度は、>99%と求まった。

【0795】

方法14の¹¹C標識化合物3は、全身投与後のマウスの中枢神経系に浸透する能力につて評価し、小脳、線条体、海馬及び皮質へのその結合を定量化した。3つのグループの動物:野生型、及びzQ175ノックインアレルについて異型接合又は同型接合のマウスを比較した(Menalled L.B.ら、Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in mouse model of Huntington's disease: zQ175. PLoS one 2012、7、e49838)。

【0796】

9か月齢の48匹の動物(16匹のWT、16匹の異型接合及び16匹の同型接合zQ175)は、The Jackson Laboratory、米国から得た。これらの動物は、食物及び水を自由摂取させながら、12時間の明/暗サイクル(7:00AMに点灯する)で、温度(±21℃)及び湿度(±40%)に制御した環境中で、Karolinska University Hospitalの動物学科に収容した。動物は、イメージングセッションの開始前の少なくとも1週間、動物学科に慣れるようにした。実験はすべて、サイクルの明期中に実施した。

【0797】

動物は、イソフルラン(100%酸素中4〜5%イソフルラン)の吸入により麻酔した。麻酔の導入後、イソフルラン濃度を1.5〜2%(50/50空気/酸素)まで低下させ、これらの動物を指定したマウス用ベッドのスキャナーに置いた。カニューレを尾部静脈に挿入し、ここから放射性リガンドを投与した。放射性リガンドを静脈内注射した直後に、63分間の動的PETスキャンを開始した。イメージングセッションの完了時に、各動物をそのケージに戻した。

【0798】

画像及び統計解析
取得したリストモードデータを25タイムフレームに再構築した(63分間のスキャン=4x10s、4x20s、4x60s、7x180s、6x360s)。画像の再構築は、散乱補正及び減衰補正を行わず、20回の反復で完全三次元最尤推定期待値最大化アルゴリズム(MLEM)により行った。再構築した動的PET画像は、PMODにおいて入手可能な生来マウスのMRIテンプレートに位置合わせを行い(co-registered)、上記の画像は、やはりまた、一式の関心体積(VOI)も組み込んだ(PMOD Technologies Ltd.、Zurich、スイス)。これらのVOI一式の助けにより、減衰修正済み時間活性曲線(TAC)を生成した。脳領域の取込値は、注入した放射活性及び体重に対して正規化した、パーセント標準取込値(%SUV)として表した。さらに、曲線下面積(AUC)を計算した。選択した関心領域(ROI)は、皮質、海馬、線条体及び小脳とした。

【0799】

3つのマウスのグループの4つの脳領域における、方法14の¹¹C標識化合物3に関する平均%SUV及びAUC値を表88に示している。野生型に対する、放射性リガンドの結合の増加が、zQ175アレルについて同型接合であるマウスの4つの脳領域すべてにおいて観察された。図1は、脳の4つの領域における、3つのグループの動物のAUC値を表している。

【0800】

【表88】

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【0801】

本明細書において説明されている例示的な実施例に対する様々な修正、追加、置きかえ及び改変は、上記の記載から当業者に明白になろう。こうした修正もまた、特許請求の範囲内に収まるものと意図される。
（付記）
（付記１）
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩

【化91】

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【化92】

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(式中、
Wは、CH、N及びN(O)から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R₉は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-NR₁₀R₁₁により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR₁₀R₁₁及び-NR₁₀R₁₁から独立して選択され、
R₁₀は、水素及び低級アルキルから選択され、
R₁₁は、水素、低級アルキル及び-C(O)R₁₂から選択され、
R₁₂は、水素及び低級アルキルから選択される)
である、付記1に記載のイメージング剤。
（付記４）
WがCHである、付記3に記載のイメージング剤。
（付記５）
WがNである、付記3に記載のイメージング剤。
（付記６）
WがN(O)である、付記3に記載のイメージング剤。
（付記７）
pが1である、付記3から5のいずれか一項に記載のイメージング剤。
（付記８）
R₉が、シアノ、ハロ、メチル及びメトキシから選択される、付記6に記載のイメージング剤。
（付記９）
pが0である、付記3から5のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１０）
R₁が、

【化93】

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(式中、
W₁及びW₂は、CH及びNから選択されるが、ただし、W₁及びW₂の少なくとも一方はCHであることを条件とし、
pは、0、1及び2から選択され、
R₉は、出現毎に、低級アルキルから独立して選択される)
である、付記1に記載のイメージング剤。
（付記１１）
R₁が、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである、付記10に記載のイメージング剤。
（付記１２）
L₁が-O-であり、L₂が、-(CR₇R₈)_m-又は-(CR₇R₈)_m-O-である、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１３）
L₁が-O-であり、L₂が-(CR₇R₈)_m-である、付記9に記載のイメージング剤。
（付記１４）
R₂が、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記9又は10に記載のイメージング剤。
（付記１５）
L₁が-NR₃-であり、L₂が-C(O)-又は-(CR₇R₈)_m-である、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１６）
L₁が-NR₃-であり、L₂は-C(O)-である、付記15に記載のイメージング剤。
（付記１７）
R₃が、水素である、付記15又は16に記載のイメージング剤。
（付記１８）
R₂が、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルキル、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、付記15から17のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１９）
L₁が-NR₃-であり、L₂が-(CR₇R₈)_m-(mは1である)である、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記２０）
R₃が、水素である、付記19に記載のイメージング剤。
（付記２１）
R₂が、フェニル、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、付記19又は20に記載のイメージング剤。
（付記２２）
L₁が-NR₃-であり、L₂が-(CR₇R₈)_m-(mが0である)である、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記２３）
R₃が水素である、付記22に記載のイメージング剤。
（付記２４）
R₂が、フェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルコキシにより場合により置換されている、付記22又は23に記載のイメージング剤。
（付記２５）
L₁が存在せず、かつL₂が存在しない、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記２６）
R₂が、フェニル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-2-イル、1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル又は5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン-2-イルであり、これらのそれぞれが、5-メトキシピリミジン-2-イル、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記25に記載のイメージング剤。
（付記２７）
L₁がL₂と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-である、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記２８）
R₂がフェニル又はピリジン-3-イルであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記27に記載のイメージング剤。
（付記２９）
L₁がL₂と一緒になって、ヘテロシクリレンである、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記３０）
L₁がL₂と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルである、付記29に記載のイメージング剤。
（付記３１）
R₂が、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである、付記29又は30に記載のイメージング剤。
（付記３２）
L₁が-(CR₇R₈)_m-であり、L₂が、-NR₃-、-C(O)-若しくは-O-である、付記1から10のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記３３）
R₂が、ピリジン-2-イル、又は低級アルコキシにより置換されているピリジン-2-イルである、付記32に記載のイメージング剤。
（付記３４）
XがOである、付記1から33のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記３５）
XがSである、付記1から33のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記３６）
XがNR₄である、付記1から33のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記３７）
YがCR₄である、付記1から36のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記３８）
R₄が水素である、付記37に記載のイメージング剤。
（付記３９）
R₄がハロである、付記37に記載のイメージング剤。
（付記４０）
R₄がブロモである、付記39に記載のイメージング剤。
（付記４１）
R₄がシアノである、付記37に記載のイメージング剤。
（付記４２）
R₄が低級アルキルである、付記37に記載のイメージング剤。
（付記４３）
R₄がメチルである、付記42に記載のイメージング剤。
（付記４４）
YがNである、付記1から43のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記４５）
Z₁、Z₂、Z₃及びZ₄が、CHである、付記1から44のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記４６）
Z₁がNであり、Z₂、Z₃及びZ₄がCHである、付記1から44のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記４７）
Z₂がNであり、Z₁、Z₃及びZ₄がCHである、付記1から44のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記４８）
Z₂及びZ₄がNであり、Z₁及びZ₃がCHである、付記1から44のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記４９）
化合物が、
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル; 6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール; 3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;
6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;
2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及び
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド
から選択される、付記1に記載のイメージング剤。
（付記５０）
前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、¹¹C、¹³N、¹⁵O及び¹⁸Fから選択される、付記1から49のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記５１）
有効量の付記1から50のいずれか一つに記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
（付記５２）
前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、付記51に記載の方法。
（付記５３）
前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、付記52に記載の方法。
（付記５４）
病理過程が神経変性疾患である。付記52に記載の方法。
（付記５５）
神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、付記54に記載の方法。
（付記５６）
神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、付記55に記載の方法。
（付記５７）
前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、付記51から56のいずれか一つに記載の方法。
（付記５８）
前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、付記57に記載の方法。
（付記５９）
前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、付記51から58のいずれか一つに記載の方法。
（付記６０）
前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、付記59に記載の方法。

【図1】

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特許第6817207号(P6817207)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版