特許 6817217 ウイルス感染症の治療および予防のための３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6817217

(24)【登録日】2020年12月28日

(45)【発行日】2021年1月20日

(54)【発明の名称】ウイルス感染症の治療および予防のための３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/24 20060101AFI20210107BHJP

   C07H 1/00 20060101ALI20210107BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210107BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20210107BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210107BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20210107BHJP

   A61K 31/7064 20060101ALI20210107BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20210107BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/24CSP

   C07H1/00

   A61P1/16

   A61P43/00 111

   A61P31/20

   A61K31/519

   A61K31/7068

   A61K31/7064

   C07D513/04 351

【請求項の数】34

【全頁数】150

(21)【出願番号】特願2017-548325(P2017-548325)

(86)(22)【出願日】2015年12月3日

(65)【公表番号】特表2017-537158(P2017-537158A)

(43)【公表日】2017年12月14日

(86)【国際出願番号】EP2015078439

(87)【国際公開番号】WO2016091698

(87)【国際公開日】20160616

【審査請求日】2018年11月30日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/093224

(32)【優先日】2014年12月8日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2015/086987

(32)【優先日】2015年8月14日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(74)【代理人】

【識別番号】100203769

【弁理士】

【氏名又は名称】大沢 勇久

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ドーンドーン

(72)【発明者】

【氏名】フオン，ソーン

(72)【発明者】

【氏名】ガオ，ル

(72)【発明者】

【氏名】リー，チャオ

(72)【発明者】

【氏名】ワーン，バオシア

(72)【発明者】

【氏名】ワーン，リーシャ

(72)【発明者】

【氏名】ユイン，ホーンイーン

(72)【発明者】

【氏名】ジュヨン，シウファーン

【審査官】 進士 千尋

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５３４４３７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

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［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項2】

Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、アリル、または２−メチルアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項3】

請求項１または２に記載の式（Ｉａ）の化合物

【化2】

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［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項4】

Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、アリル、または２−メチルアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項5】

Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項6】

Ｒ^１が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項7】

Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルである、請求項１または６に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項8】

Ｒ^１がヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、請求項１および５〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項9】

Ｒ^２がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルである、請求項１および６〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項10】

Ｒ^２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルである、請求項１および５〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項11】

Ｒ^３が水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである、請求項１および６〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項12】

Ｒ^３が水素またはイソブチリルである、請求項１および５〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項13】

Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^３が、水素またはイソブチリルである；
請求項１および５〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項14】

式（Ｉ）の化合物

【化3】

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［式中：
Ｒ^１は、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、水素である］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項15】

Ｒ^１が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、水素である；
請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項16】

Ｒ^１がＣ_１−６アルキル−Ｓ−または複素環式アミノである、請求項１４または１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項17】

Ｒ^１がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項18】

下記のものから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項19】

下記のものから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項20】

式（ＩＩ）の化合物

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項21】

請求項２０に記載の式（ＩＩａ）の化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項22】

Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、メチルスルファニル、アジド、アリルまたは２−メチルアリルであり；
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
請求項２０または２１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項23】

Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^６が、水素またはイソブチリルである；
請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項24】

Ｒ^４が、ヒドロキシであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
請求項２０または２１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項25】

Ｒ^４が、ヒドロキシであり；
Ｒ^５が、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^６が、水素またはアセチルである；
請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項26】

下記のものから選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
および５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項27】

下記の工程を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法：
（ａ）式（Ｘ）の化合物

【化6】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシである］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（Ｐ１）の化合物

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシである］を酸無水物または酸塩化物と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物

【化8】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

［式中のＲ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
（ｆ）式（ＸＸＸＩ）の化合物

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜１７、２０〜２５のいずれか１項に定めたものである。

【請求項28】

治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【請求項29】

請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーおよび治療上不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。

【請求項30】

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に用いる医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用。

【請求項32】

ＴＬＲ７アゴニストとして使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項33】

インターフェロン−αの産生を誘導するのに使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項34】

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性をもつ新規な３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物およびそれらのプロドラッグ、ならびにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの有効な使用に関する。

【0002】

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物

【0003】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0004】

ならびにそれらの式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のプロドラッグ

【0005】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0006】

［式中のＲ^１〜Ｒ^６は以下に記載するものである］、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。

【背景技術】

【0007】

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広範な保存された病原体関連分子パターン(pathogen-associated molecular pattern)（ＰＡＭＰ）を検出する。それらは、侵入する病原体を感知し、続いて自然免疫応答を開始する、重要な役割を果たす。ヒトにはＴＬＲファミリーの１０の既知のメンバーがあり、それらはＩ型膜貫通タンパク質であって、細胞外ロイシンリッチドメイン、および保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含む細胞質テイルを特徴とする。このファミリーのうち、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９はエンドソーム内にある。ＴＬＲ７は、特異的な小分子リガンド（すなわち、ＴＬＲ７アゴニスト）またはそれの天然リガンド（すなわち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）に結合することによって活性化できる。ｓｓＲＮＡがＴＬＲ７に結合するのに伴って二量体形態のこの受容体が構造変化を行ない、続いてミエロイド系分化初期応答遺伝子８８(myeloid differentiation primary response gene 88)（ＭｙＤ８８）を含めたアダプタータンパク質を細胞質ドメインにリクルートすると考えられる。ＭｙＤ８８経路による受容体シグナル伝達カスケードの開始に伴って、細胞質転写因子、たとえばインターフェロン調節因子７(interferon regulatory factor 7)（ＩＲＦ−７）および核内因子カッパＢ(nuclear factor kappa B)（ＮＦ−κＢ）が活性化される。これらの転写因子が次いで核へトランスロケーションして、種々の遺伝子、たとえばＩＦＮ−αおよび他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始する。ＴＬＲ７は形質球様細胞(plasmacytoid cell)に主として発現し、Ｂ細胞にも発現する。免疫細胞の応答性の変化は、慢性ウイルス感染症に際しての自然免疫応答の低減に関与する可能性がある。したがって、アゴニスト誘導によるＴＬＲ７の活性化は慢性ウイルス感染症の新規なアプローチとなる可能性がある(D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333)。

【0008】

慢性ＨＢＶ感染症の現在の療法は、２つの異なるタイプの薬物に基づく：伝統的な抗ウイルス性ヌクレオシ（チ）ドアナログおよびより最近のペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）。経口ヌクレオシ（チ）ドアナログはＨＢＶ複製を抑制することにより作用する。これは生涯にわたる治療コースであり、その間に薬物耐性がしばしば起きる。ある慢性感染症ＨＢＶ患者を治療するために、代替選択肢としてペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が有限療法期間内で用いられている。それは少なくとも小割合のＨＢＶ患者においてはＨＢｅＡｇのセロコンバージョンを達成したが、有害作用のためそれは忍容性に乏しいものになっている。注目すべきことに、ＨＢｓＡｇセロコンバージョンとして定義される機能的治癒(functional cure)は、現在の療法の両方ともきわめて稀である。したがって、機能的治癒を得るためにＨＢＶ患者を治療する新世代の療法選択肢が緊急のニーズである。経口ＴＬＲ７アゴニストによる処置は、より良い耐容性を備えたより大きな有効性を提供するための有望な解決策となる。ペグＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は慢性ＨＢＶを治療するために現在用いられており、抗ウイルスヌクレオシ（チ）ドアナログによる生涯にわたる可能性のある処置の代替である。一部の慢性ＨＢＶ患者において、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法は一定期間の療法後に持続的なウイルス免疫制御を誘導することができる。しかし、インターフェロン療法でセロコンバージョンを達成するＨＢＶ患者のパーセントは低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者について最大２７％）、かつその処置は一般に忍容性に乏しい。さらに、機能的治癒（ＨＢｓＡｇ消失およびセロコンバージョンとして定義）もＰＥＧ−ＩＦＮ−αおよびヌクレオチ（シ）ド処置の両方についてきわめて低頻度である。これらの限界があるので、慢性ＨＢＶを処置して機能的治癒を誘導するための改良された療法選択肢に対する緊急のニーズがある。経口小分子ＴＬＲ７アゴニストによる処置は、より大きな有効性および忍容性をもたらす可能性のある有望な方法である(T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849)。

【0009】

事実、幾つかの同定されたＴＬＲ７アゴニストが療法目的で考慮されている。これまでに、イミキモド(imiquimod)（ＡＬＤＡＲＡ（商標））が、ヒト乳頭腫ウイルスによる皮膚病変の処置に局所使用するために米国ＦＤＡにより承認されたＴＬＲ７アゴニスト薬である。ＴＬＲ７／８二重アゴニストであるレジキモド(resiquimod)（Ｒ−８４８）およびＴＬＲ７アゴニスト８５２Ａが、それぞれヒト外陰ヘルペスおよび化学療法抵抗性転移性メラノーマの処置のために評価された。ＡＮＡ７７３は経口プロドラッグＴＬＲ７アゴニストであり、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症および慢性Ｂ型肝炎感染症を伴う患者の処置のために開発された。ＧＳ−９６２０は経口使用可能なＴＬＲ７アゴニストである。第Ｉｂ相試験は、慢性Ｂ型肝炎を伴う患者において、ＧＳ−９６２０による処置が安全であり、良好に忍容され、用量依存性ＩＳＧ１５ ｍＲＮＡ誘導を生じることを立証した(E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946)。したがって、より多くの療法解決策を提供する、または既存の部分的に有効な処置に代わる、新たなＨＢＶ処置としての、有効かつ安全なＴＬＲ７アゴニストの開発について高いアンメットクリニカルニーズがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】D. J Connolly and L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518

【非特許文献2】P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7324-7333

【非特許文献3】T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849

【非特許文献4】E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946

【発明の概要】

【0011】

本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズム活性をもつ一連の新規な３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物、およびそれらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、Ｔｏｌｌ様受容体、たとえばＴＬＲ７受容体を活性化することによりＳＥＡＰレベル上昇を誘導するそのような化合物の生物活性、ヒト肝細胞の存在下でのプロドラッグから親化合物への代謝変換、ならびにそのような化合物の、ならびにこれらの化合物およびそれらのプロドラッグを含むそれらの医薬組成物の、ＨＢＶもしくはＨＣＶなどの感染性疾患を治療または防止するための療法使用または予防使用を提供する。本発明はまた、卓越した活性をもつ化合物を提供する。さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は良好な溶解性およびＰＫプロフィールをも示した。

【0012】

本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の新規化合物に関する：

【0013】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0014】

［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。

【0015】

本発明はまた、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のプロドラッグに関する：

【0016】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。

【0018】

本発明はまた、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬、およびそれらの調製、ならびにＴＬＲ７アゴニストとしての式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の使用に関する。したがって、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）および（ＩＩａ）は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニズムによりＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染症を治療または予防するために有用である。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１：実施例１−Ａは、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲアッセイにおいてマウスＴＬＲ７を活性化する。細胞を、指示した濃度の実施例１−Ａおよび陽性対照ＧＳ−９６２０と共に２０時間インキュベートした。クアンチ−ブルー(Quanti-Blue)アッセイを用いてマウスＴＬＲ７の活性化を測定した。

【図2】図２：マウスＰＢＭＣにおける実施例１−Ａによるインビトロサイトカイン誘導。マウスＰＢＭＣを指示した濃度の実施例１−Ａで刺激した。処理後２４時間目に上清を採集し、上清中のサイトカインレベルをマルチプレックスアッセイにより査定した。

【図3】図３：ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇの低用量の実施例６−Ａおよび１００ｍｇ／ｋｇの高用量の実施例６−Ａで処理したＡＡＶ−ＨＢＶ感染マウスにおけるＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ。マウスに２９日間ＡＡＶ−ＨＢＶを感染させた後、処理を開始した。それらに４２日間、処理を施し、指示した時点でマウス血清中のＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇをそれぞれＲＴ−ｑＰＣＲおよびＨＢｓＡｇ ＣＬＩＡにより測定した。結果を平均±ＳＥＭとして提示した。ＬＬＱ：定量下限(lower limit of quantification）。

【発明を実施するための形態】

【0020】

別に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。さらに、本発明を記載するために用いる種々の用語の意味および範囲を説明および定義するために以下の定義を述べる。

【0021】

定義
本明細書中で用いる用語“Ｃ_１−６アルキル”は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを示す。格別な“Ｃ_１−６アルキル”基はメチル、エチルおよびｎ−プロピルである。

【0022】

用語“ハロゲン”と“ハロ”は本明細書中で互換性をもって用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
用語“ハロＣ_１−６アルキル”は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられたアルキル基を表わす。ハロＣ_１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、たとえば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。

【0023】

用語“複素環式”環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜１０個の環原子の、１価、飽和または部分不飽和、単環式または２環式環系を示す。特定の態様において、複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の、１価、飽和、単環式環系である。単環式飽和複素環式環の例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、およびオキシアゼパニルである。２環式飽和複素環式環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、および３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和複素環式環の例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、およびジヒドロピラニルである。

【0024】

用語“複素環式アミノ”は、複素環式環上に窒素原子をもつアミノ基を示す。
用語“Ｃ_２−６アルケニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分枝鎖アルケニル基、たとえばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。格別な“Ｃ_２−６アルケニル”基はアリルおよびビニルである。

【0025】

用語“Ｃ_２−６アルキニル”は、２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分枝鎖アルキニル基、たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニルなどを示す。格別な“Ｃ_２−６アルキニル”基は、エチニルおよび１−プロピニルである。

【0026】

用語“Ｃ_３−７シクロアルキル”は、単独または組合わせで、３個から７個までの炭素原子、特に３個から６個までの炭素原子を含む飽和炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表わす。格別な“Ｃ_３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピルである。

【0027】

用語“カルボニル”は、単独または組合わせで、−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
用語“Ｃ_１−６アルキルカルボニル”は、基Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表わし、その際、“Ｃ_１−６アルキル”は前記に定義したとおりである。格別な“Ｃ_１−６アルキルカルボニル”基はアセチルである。

【0028】

用語“エナンチオマー（鏡像異性体）”は、ある化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である２種類の立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオマー”は、２以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。

【0029】

用語“医薬的に許容できる塩類”は、生物学的またはその他の点で不都合ではない塩類を意味する。医薬的に許容できる塩類には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。

【0030】

用語“医薬的に許容できる酸付加塩”は、下記のもので形成された医薬的に許容できる塩類を意味する：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、および下記のものから選択される有機酸：脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸。

【0031】

用語“医薬的に許容できる塩基付加塩”は、有機塩基または無機塩基で形成された医薬的に許容できる塩類を意味する。許容できる無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機無毒性塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たとえばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩類が含まれる。

【0032】

１つまたは幾つかのキラル中心を含む一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびそれらのプロドラッグは、ラセミ体、ジアステレオマー混合物として、または光学活性である単一異性体として存在することができる。ラセミ体は既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、光学活性酸、たとえばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応により、結晶化により分離できるジアステレオマー塩がラセミ混合物から形成される。

【0033】

本発明の化合物は互変異性の現象を示す場合がある。式の図は可能性のあるすべての互変異性形態を明白に描くことができないが、それらは描かれた化合物のいずれの互変異性形態をも表示することを意図しており、その式の図により描かれた特定の化合物形態のみに限定すべきではないことを理解すべきである。たとえば、式（ＩＩＩ）について、置換基がそれらのエノール形またはそれらのケト形のいずれで示されているかにかかわらず、それらは同じ化合物を表わすことを理解すべきである（下記の例に示すように）。

【0034】

【化5】

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【0035】

Ｒ_ｘはいずれか可能な置換基を表わす。
ある本発明化合物は、単一立体異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、ならびに／あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。そのような単一立体異性体、そのラセミ体および混合物はすべて本発明の範囲に含まれるものとする。好ましくは、光学活性である本発明化合物を光学的に純粋な形態で使用する。当業者に一般に理解されるように、１つのキラル中心（すなわち、１個の不斉炭素原子）をもつ光学的に純粋な化合物は、可能性のある２つのエナンチオマーのうちの１つから本質的になるものであり（すなわち、エナンチオマーとして純粋である）、１より多いキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋かつエナンチオマーとして純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも９０％純粋な形態、すなわち少なくとも９０％（８０％エナンチオマー過剰率（“ｅ．ｅ．”）またはジアステレオマー過剰率（“ｄ．ｅ．”））、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、よりいっそう好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態で用いられる。さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物ならびにそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、ならびに本発明の他の化合物は、同定した構造の溶媒和された形態および溶媒和されていない形態を含むものとする。たとえば、式（Ｉ）または（Ｉａ）は、示した構造の水和された形態および水和されていない形態の両方の化合物を含む。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた構造が含まれる。

【0036】

用語“プロドラッグ”は、希望する薬理作用を生じさせるために、投与後にインビボで、たとえば対象による体液または酵素により代謝されて薬理活性形態の化合物になる、化合物の形態または誘導体を示す。プロドラッグは、たとえば“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery Systems, pp. 497-558に記載されている。

【0037】

“医薬活性代謝産物”は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により産生される薬理活性産物を意味するものとする。体内へ入った後、大部分の薬物はそれらの物理的特性および生物学的作用を変化させる可能性のある化学反応の基質である。通常は本発明化合物の極性に影響を及ぼすこれらの代謝変換は、薬物が体内に分布し、そして体内から排出される様式を変化させる。しかし、ある場合には、療法効果を得るために薬物の代謝が必要である。

【0038】

用語“療法有効量”は、対象に投与した際に、本明細書に記載する（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または防止する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を減弱、改善または排除する、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状の発症を防止または遅延する、本発明の化合物または分子の量を示す。療法有効量は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて異なるであろう。

【0039】

用語“医薬組成物”は、その必要がある哺乳類、たとえばヒトに投与するための、療法有効量の活性医薬成分を医薬的に許容できる賦形剤と共に含む混合物または溶液を意味する。

【0040】

ＴＬＲ７アゴニストおよびプロドラッグ
本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0041】

【化6】

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【0042】

［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。

【0043】

本発明のさらなる態様は、
（ｉｉ）Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0044】

本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物：

【0045】

【化7】

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【0046】

［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテートおよびそれらのジアステレオマーを除外する。

【0047】

本発明のさらなる態様は、
（ｉｖ）Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0048】

本発明の他の態様は、
（ｖ）Ｒ^１が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0049】

本発明のさらなる態様は、
（ｖｉ）Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0050】

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0051】

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^１がヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0052】

本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ^２がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0053】

本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ^２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0054】

本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）Ｒ^３が水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ^３が水素またはイソブチリルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0055】

本発明の他の態様は、
（ｘｉｉｉ）Ｒ^１が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0056】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｉｖ）Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^３が、水素またはイソブチリルである；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0057】

本発明の他の態様は、
（ｘｖ）Ｒ^１が、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、水素である；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0058】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｖｉ）Ｒ^１が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、水素である；
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0059】

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキル−Ｓ−または複素環式アミノである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ^１がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物である。

【0060】

本発明の他の態様は、（ｘｉｘ）格別な式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。

【0061】

本発明の他の態様は、（ｘｘ）より格別な式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。

【0062】

本発明の他の態様は、（ｘｘｉ）式（ＩＩ）の化合物：

【0063】

【化8】

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【0064】

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。

【0065】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｉｉ）Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0066】

本発明の他の態様は、（ｘｘｉｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物：

【0067】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0068】

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。

【0069】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｉｖ）Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
式（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0070】

本発明の他の態様は、
（ｘｘｖ）Ｒ^４が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0071】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉ）Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^６が、水素またはイソブチリルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0072】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ^４が、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−であり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0073】

本発明のさらなる態様は、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ^４が、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり；
Ｒ^５が、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^６が、水素またはアセチルである；
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。

【0074】

本発明の他の態様は、（ｘｘｉｘ）格別な式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が下記のもの：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
および５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。

【0075】

合成
本発明の化合物は、いずれかの一般的な手段により製造できる。これらの化合物を合成するのに適した方法およびそれらの出発物質を、以下のスキームおよび例に示す。すべての置換基、特にＲ^１〜Ｒ^１１は、別に指示しない限り前記に定めたとおりである。さらに、別に明白に記載しない限り、すべての反応、反応条件、略号および記号は有機化学の当業者に周知の意味をもつ。

【0076】

【化10】

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【0077】

Ｒ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である。

【0078】

化合物Ｖを、適宜な塩基、たとえばＮａＨの存在下に二硫化炭素およびヨードメタンで処理して、メチルスルファニルメタンチオエート１ａを得る。メチルスルファニルメタンチオエート１ａを、適宜な試薬、たとえば水素化トリ−ｎ−ブチルスズで脱酸素(deoxylation)して、１ｂを得る。１ｂを、適宜な酸、たとえば酢酸で脱保護して、ジオール１ｃを得る。１ｃを、酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することにより、アルデヒド１ｄが得られる。アルデヒド１ｄを、適宜な求核試薬、たとえばグリニャール試薬で処理することにより、アルコールＶＩが得られる。アルコールＶＩを、適宜な酸無水物または酸塩化物、たとえば塩化酢酸または無水安息香酸で保護して、エステルＶＩＩを得る。エステルＶＩＩを、適宜な酸、たとえば濃硫酸の存在下に、酢酸および無水酢酸で処理して、エステルＶＩＩＩを得る。エステルＶＩＩＩとＩＸを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびルイス酸、たとえばＴＭＳＯＴｆの存在下でカップリングさせることにより、中間体Ｘが得られる。中間体Ｘを、適宜な試薬、たとえばＫ_２ＣＯ_３またはＴＢＡＦで脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物Ｐ１、Ｐ２またはＰ３を得る。化合物Ｐ１を、適宜な酸無水物または酸塩化物、たとえば塩化酢酸または無水酢酸で保護して、化合物Ｐ３を得る。Ｐ２を、適宜な酸化剤、たとえばデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)で酸化して、ケトンＸＩを得る。ケトンＸＩを、適宜な還元剤、たとえば水素化ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムで還元して、アルコールＸＩＩを得る。アルコールＸＩＩをスルホン酸無水物またはスルホニルクロリドで処理して、中間体ＸＩＩＩを得る。中間体ＸＩＩＩを、適宜な求核試薬、たとえばナトリウムアジドで処理して、化合物ＸＩＶを得る。ＸＩＶを、適宜な塩基、たとえばＫ_２ＣＯ_３、または適宜なフルオリド試薬、たとえばＴＢＡＦで脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ４を得る。

【0079】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

Ｒ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である。
酸２８ａを、適宜な試薬、たとえばオキサリルジクロリドでアシルクロリド２８ｂに変換する。アシルクロリド２８ｂを、適宜な求核試薬、たとえばグリニャール試薬で処理して、ケトンＸＶを得る。ケトンＸＶを、適宜な還元剤、たとえばＬ−セレクトリド(L-selectride)で還元して、アルコールＸＶＩを得る。ＸＶＩをｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランで保護することにより、中間体ＸＶＩＩが得られる。ＸＶＩＩを、適宜な塩基、たとえばリチウム ジイソプロピルアミドの存在下に、アルキル化試薬、たとえばヨードメタンでアルキル化して、中間体ＸＶＩＩＩを得る。ＸＶＩＩＩを、適宜な試薬、たとえばＴＢＡＦで脱保護して、アルコールＸＩＸを得る。アルコールＸＩＸをベンゾイルクロリドで保護して、エステルＸＸを得る。エステルＸＸを、適宜な還元剤、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、アルコールＸＸＩを得る。アルコールＸＸＩを塩化酢酸または無水酢酸でエステル化して、ＸＸＩＩを得る。ＸＸＩＩとＩＸを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせることにより、ＸＸＩＩＩが得られる。ＸＸＩＩＩを、適宜な塩基、たとえばＫ_２ＣＯ_３で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ５を得る。

【0081】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0082】

Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である。
アルコール２５ｅをベンゾイルクロリドで保護して、中間体３２ａを得る。３２ａを、適宜な溶媒、たとえばメタノールの存在下に、適宜な酸、たとえば塩酸で脱保護して、中間体３２ｂを得る。３２ｂをスルホン酸無水物またはスルホニルクロリドで処理して、中間体ＸＸＩＶを得る。ＸＸＩＶを、求核試薬、たとえばナトリウムアジドおよびアミンで処理して、中間体ＸＸＶを得る。ＸＸＶとＩＸを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせることにより、ＸＸＶＩが得られる。ＸＸＶＩを、適宜な塩基、たとえばＫ_２ＣＯ_３で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＸＸＶＩＩを得る。

【0083】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

Ｒ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である。
ＸＸＩＸを、適宜な試薬、たとえばＯ−フェニル クロロメタンチオエートで、適宜な塩基、たとえばＤＭＡＰの存在下に処理して、中間体ＸＸＸを得る。中間体ＸＸＸを、有機スタンナン(organostannane)試薬、たとえばアリル（トリ−ｎ−ブチル）スタンナンで処理して、中間体ＸＸＸＩを得る。ＸＸＸＩを、適宜な塩基、たとえばＫ_２ＣＯ_３で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ６を得る。

【0085】

本発明はまた、下記の反応を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の製造方法に関する：
（ａ）式（Ｘ）の化合物

【0086】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシである］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（Ｐ１）の化合物

【0088】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシである］を酸無水物または酸塩化物と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物

【0090】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【0092】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）の化合物

【0094】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0095】

［式中のＲ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
（ｆ）式（ＸＸＸＩ）の化合物

【0096】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は前記に定めたものである。

【0098】

工程（ａ）において、塩基はたとえばＫ_２ＣＯ_３であってもよく、フルオリド試薬はたとえばＴＢＡＦであってもよい。
工程（ｂ）において、酸無水物または酸塩化物は、たとえば塩化酢酸または無水酢酸であってもよい。

【0099】

工程（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）において、塩基はたとえばＫ_２ＣＯ_３であってもよく、フルオリド試薬はたとえばＴＢＡＦであってもよい。
前記方法に従って製造した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物も本発明の対象である。

【0100】

医薬組成物および投与
他の態様は、本発明の化合物、および治療上不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する、医薬組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を用いてそのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグは、周囲温度、適宜なｐＨ、および希望する純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわちガレン製薬投与剤形中に用いる用量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより配合できる。配合物のｐＨは、主に個々の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までのいずれかの範囲である。一例において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグはｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。他の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはそれらのプロドラッグは無菌である。化合物は、たとえば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、貯蔵できる。

【0101】

組成物は、適正な医療行為と調和する方法で配合、配分および投与される。これに関して考慮すべき要因には、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、その薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知である他の要因が含まれる。投与する化合物の“有効量”はそのような考慮事項により支配され、ＴＬＲ７受容体を活性化してＩＮＦ−αおよび他のサイトカインの産生をもたらすために必要な最小量であり、それをＢ型肝炎および／またはＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療または防止に使用できるが、それらに限定されない。

【0102】

一例において、非経口投与する本発明化合物の１回当たりの医薬有効量は、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲であり、使用する化合物の一般的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、経口単位剤形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、好ましくは約２０から約１０００ｍｇまでの本発明化合物を含有する。

【0103】

本発明の化合物はいずれかの適切な手段で投与でき、それには経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下および硬膜外、ならびに鼻内、所望により局所処置のために病変部内投与が含まれる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。

【0104】

本発明の化合物は、いずれかの好都合な投与形態、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与できる。そのような組成物は、医薬製剤において一般的な成分、たとえば希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性薬剤を含有することができる。

【0105】

一般的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、たとえば Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; および Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供または医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、配合物は１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および他の既知の添加剤も含有することができる。

【0106】

適切な経口剤形の例は、約３０〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に調合した、約２０〜１０００ｍｇの本発明化合物を含有する錠剤である。粉末成分をまず混和し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を用いて圧縮して錠剤の形態にすることができる。エアゾール配合物の例は、たとえば２０〜１０００ｍｇの本発明化合物を、適切な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液に溶解し、所望により等張化剤、たとえば塩化ナトリウムなどの塩を添加することにより調製できる。たとえば０．２ミクロンのフィルターを用いてこの溶液を濾過して、不純物および混在物を除去することができる。

【0107】

したがって、ある態様には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物が含まれる。

【0108】

さらなる態様には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物が含まれる。

【0109】

他の態様には、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグである式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物が含まれる。

【0110】

適応症および処置方法
本発明は、その必要がある患者においてＢ型肝炎ウイルス感染症および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止するための方法を提供する。

【0111】

本発明はさらに、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症の治療および／または防止に際して療法有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそれらのプロドラッグ、または他の本発明化合物を、患者の血流に導入するための方法を提供する。

【0112】

本発明の方法はヒト患者に特に好適である。特に、本発明の方法および用量は、ＨＢＶおよび／またはＨＣＶ感染患者に有用であり得るが、これらに限定されない。本発明の方法および用量は、他の抗ウイルス処置を受けている患者にも有用である。本発明の防止方法は、ウイルス感染のリスクをもつ患者に特に有用である。これらの患者には下記の者が含まれるが、それらに限定されない：ヘルスケアワーカー、たとえば医師、看護士、ホスピスケア提供者；軍人；教師；チャイルドケアワーカー；国外の地域、特に第三世界地域へ旅行する患者またはそこに住んでいる患者：ソーシャルエイドワーカー、宣教師、および外交官を含む。最後に、本方法および組成物は、難治性患者または治療に対して抵抗性である患者、たとえば逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬などに対して抵抗性である患者の処置を含む。

【0113】

他の態様には、そのような処置を必要とする哺乳類においてＢ型肝炎ウイルス感染症および／またはＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または防止する方法であって、その哺乳類に療法有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、もしくはそれらの医薬的に許容できる塩類を投与することを含む方法が含まれる。

【実施例】

【0114】

本発明は下記の例を参照することによってより十分に理解されるであろう。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
略号
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＤＣｌ_３： 重水素化クロロホルム
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＦＢＳ： ウシ胎仔血清
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ（ＥＳＩ）： 質量分析（電子スプレーイオン化）
ＢＳＡ： Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．： 実測値
ＮａＢＨ_４： 水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム
ＥＣ_５０： そのアゴニストについて可能性のある最大応答の５０％を生じるアゴニストのモル濃度
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＭＳＯＴｆ： トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、下記の装置のうちの１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製された：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール．ｉｉ）ＩＳＣＯ コンビ−フラッシュ(combi-flash)クロマトグラフィー装置。シリカゲルの銘柄およびポアサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å，粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：シリカゲル：６３２３１−６７−４，粒径：４７〜６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ，Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から，ポア：２００−３００または３００−４００。

【0115】

中間体および最終化合物は、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標） Ｐｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標） Ｐｅｒｐ Ｃ_１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製された。

【0116】

ＬＣ／ＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ Ｍａｓｓを用いて得られた。標準ＬＣ／ＭＳ条件は下記のとおりであった（作動時間３分）：
酸性条件：Ａ：０．１％ギ酸および１％アセトニトリル，Ｈ_２Ｏ中；Ｂ：０．１％ギ酸，アセトニトリル中；
塩基性条件：Ａ：０．０５％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ，Ｈ_２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル。

【0117】

質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみをレポートし、別に記載しない限り、引用したイオンは正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて得られた。

【0118】

空気感受性試薬を伴うすべての反応をアルゴン雰囲気下で実施した。別に記載しない限り、試薬を供給業者から受け取ったままでさらに精製することなく使用した。
製造例
実施例１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0119】

【化20】

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【0120】

Ｏ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ メチルスルファニルメタンチオエートの製造

【0121】

【化21】

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【0122】

ＮａＨ（鉱油中６０％，，４ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中における懸濁液に、ジアセトン−α−Ｄ−グルコース（１０．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、内部温度を１５℃未満に維持しながら滴加した。生成した混合物を１０℃で１５分間撹拌した。この混合物に二硫化炭素（１４．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（２４．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（７０ｍＬ）により停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１４．６ｇのＯ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ メチルスルファニルメタンチオエート（化合物１ａ）を無色の油として得た。

【0123】

化合物１ａ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.89-5.97 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 4.02 Hz, 6H)。

【0124】

（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの製造

【0125】

【化22】

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【0126】

Ｏ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ メチルスルファニルメタンチオエート（化合物１ａ，１４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の、トルエン中における溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２３．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（８２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を１３０℃で窒素下に３時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、８．２ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物１ｂ）を油として得た。

【0127】

化合物１ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.82 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 262。

【0128】

(１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオールの製造

【0129】

【化23】

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【0130】

（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物１ｂ，１０．０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）の、水中６０％ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中における溶液を、４０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により反応混合物をｐＨ８〜８．５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５．２ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（化合物１ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 222。

【0131】

（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドの製造

【0132】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0133】

（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（化合物１ｃ，１８ｇ，９０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中における溶液（氷浴中で冷却）に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１４ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物１ｄ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 190。

【0134】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの製造

【0135】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0136】

（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物１ｄ，２９６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を−２０℃でアルゴン下に添加した。−２０℃で２０時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮すると、粗生成物１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 316。

【0137】

［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0138】

【化26】

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【0139】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ，前記で製造した粗製のもの）の、酢酸（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）の混合物中における溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液によりｐＨ５．０に調整した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５１０ｍｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 316。

【0140】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0141】

【化27】

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【0142】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（ＣＡＳ ＃：３０１６１−９７−８，Ｃａｔ．＃：ａｓ Ｊ９２−０９４７９０，Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販，２７６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（９１３．５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ，４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（５１０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を順に添加した。７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を採集し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４１２ｍｇの粗生成物［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ）が得られ、それを精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 411。

【0143】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0144】

【化28】

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【0145】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ，粗製，４１２ｍｇ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ８．２に調整し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、１３３．１ｍｇの実施例１−Ａおよび１１８．２ｍｇの実施例１−Ｂを白色固体として得た。

【0146】

実施例１−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-6.00 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 327。

【0147】

実施例１−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.89-5.96 (m, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 327。

【0148】

実施例２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン

【0149】

【化29】

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【0150】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0151】

【化30】

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【0152】

５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（ＣＡＳ ＃：８４８６９１−２２−５，Ｃａｔ．＃：ａｓ ＳＹ０２８９５４，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ． Ｌｔｄ．から市販，３２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃で１時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ，４３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（６６６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートが得られた。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３１０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）を得た。

【0153】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの製造

【0154】

【化31】

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【0155】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ，１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、９．５ｍｇの実施例２−Ａおよび２．８ｍｇの実施例２−Ｂを白色固体として得た。

【0156】

実施例２−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.81-5.87 (m, 1H), 5.43-5.52 (m, 1H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS 実測値(ESI⁺) [(M+H)⁺]: 313。

【0157】

実施例２−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.79-5.88 (m, 1H), 5.37-5.54 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.87-4.01 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=2.76, 6.21, 12.61 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=3.26, 7.47, 13.61 Hz, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 313。

【0158】

実施例３
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート

【0159】

【化32】

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【0160】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0161】

【化33】

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【0162】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランの製造

【0163】

【化34】

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【0164】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ，２．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、イミダゾール（６．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（８．２２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３．６ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物３ａ）を得た。

【0165】

化合物３ａ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.65-7.79 (m, 4H), 7.33-7.49 (m, 6H), 5.52-5.81 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 3.67-4.01 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.07 (d, J = 1.25 Hz, 9H), 0.72-0.83 (m, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 458。

【0166】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0167】

【化35】

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【0168】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物３ａ，３．６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における溶液に、酢酸（１５ｍＬ）、無水酢酸（１５ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＥＡ（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３．７ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物３ｂ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 502。

【0169】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0170】

【化36】

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【0171】

５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．０８ｇ，６ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（３．６ｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物３ｂ，１．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２．０ｇ，９ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．０４ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物３ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 593。

【0172】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0173】

【化37】

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【0174】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］（化合物３ｃ，１．０４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製すると６２０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（実施例３）が得られ、それをさらに分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、１１２．８ｍｇの実施例３−Ａおよび９９．８ｍｇの実施例３−Ｂを白色固体として得た。

【0175】

実施例３−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 6.04-6.07 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 7.40, 10.23, 13.49 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値(ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0176】

実施例３−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 5.99-6.07 (m, 1H), 5.70-5.81 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0177】

実施例４
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート

【0178】

【化38】

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【0179】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ，１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の添加により反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、１７．５ｍｇの実施例４−Ａおよび８．５ｍｇの実施例４−Ｂを白色固体として得た。

【0180】

実施例４−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.20 (s, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.54-1.78 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.53 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0181】

実施例４−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 8.28-8.39 (m, 1H), 6.81-6.92 (br. s., 2H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.46-5.58 (br. s, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 4.79-4.89 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0182】

実施例５
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート

【0183】

【化39】

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【0184】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例１，３２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（４０４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を酢酸（２４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）により停止し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、３１．５ｍｇの実施例５−Ａおよび２０．０ｍｇの実施例５−Ｂを白色固体として得た。

【0185】

実施例５−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.96 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 5.63-5.77 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 369。

【0186】

実施例５−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.09 (s, 4H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 369。

【0187】

実施例６
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート

【0188】

【化40】

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【0189】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0190】

【化41】

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【0191】

［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］ ４−メチルベンゼンスルホネートの製造

【0192】

【化42】

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【0193】

（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（１００ｇ，４９０ｍｍｏｌ）の、乾燥ピリジン（１０００ｍＬ）中における溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３９ｇ，７３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、得られた溶液を水（１００ｍＬ）により停止し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１３０ｇの［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］ ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物６ａ）をわずかに黄色の油として得た。

【0194】

化合物６ａ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.20- 4.12 (m, 2H), 4.03- 3.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 1 H), 1.75-1.80 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H)。

【0195】

（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの製造

【0196】

【化43】

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【0197】

［（２Ｒ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］ ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物６ａ，１００ｇ，２８０ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中における溶液（−７０℃に冷却）に、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（３４０ｍＬ，３４０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ_２雰囲気下で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、４０．５ｇの（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（化合物６ｂ）をわずかに黄色の油として得た。

【0198】

化合物６ｂ： ¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.87 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.00, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 5.00, 2.80 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.00, 4.00 Hz, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

【0199】

（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの製造

【0200】

【化44】

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【0201】

ＣｕＩ（１９．３ｇ，１０７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ，５３７ｍＬ，１．６１ｍｏｌ）を−７０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソールの溶液（化合物６ｂ，１００ｇ，５３７ｍｍｏｌ，無水ＴＨＦ ２００ｍＬに溶解）を反応混合物に滴加した。−７０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、８２ｇの（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｃ）をわずかに黄色の固体として得た。

【0202】

化合物６ｃ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。

【0203】

［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］ ４−ニトロベンゾエートの製造

【0204】

【化45】

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【0205】

（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｃ，５０ｇ，２４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｇ，７４３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１２４ｇ，７４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中における撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３０ｇ，７４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ_２下に滴加した。１８℃で１０時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、６１ｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］ ４−ニトロベンゾエート（化合物６ｄ）わずかに黄色の固体として得た。

【0206】

化合物６ｄ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.34-8.22 (m, 4 H), 5.85 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.23- 5.17 (m, 1H), 4.76 (t, J = 4.27 Hz, 1H), 4.48- 4.39 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.30, 4.52 Hz, 1H), 1.88- 1.78 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3 H)。

【0207】

（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オールの製造

【0208】

【化46】

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【0209】

［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］ ４−ニトロベンゾエート（化合物６ｄ，１００ｇ，２８５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１２００ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７８．７ｇ，５７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：８ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５４．７ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｅ）わずかに黄色の固体として得た。

【0210】

化合物６ｅ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.81 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.20 Hz, 1H), 4.18- 4.11 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.59- 1.47 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。

【0211】

［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］アセテートの製造

【0212】

【化47】

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【0213】

（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｅ，１３．５ｇ，６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８１ｇ，８０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６ｇ，１３ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、無水酢酸（６２ｇ，６０３ｍｍｏｌ）を添加した。２２℃で１０時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：８ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１３ｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］アセテート（化合物６ｆ）を無色の油として得た。

【0214】

化合物６ｆ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.83 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 7.97, 5.18 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 4.35- 4.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.74- 1.56 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。

【0215】

［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0216】

【化48】

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【0217】

［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］アセテート（化合物６ｆ，４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、酢酸（１２．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。２２℃で３時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加により停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１：８ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２．３ｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｇ）を無色の油として得た。

【0218】

化合物６ｇ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.12 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 2.09- 2.19 (m, 9H), 1.51-1.74 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.40 Hz, 3H)。

【0219】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0220】

【化49】

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【0221】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１．４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（７．７ｇ，３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｇ，７２０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（８．３ｇ，３８ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４７０ｍｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｈ）をわずかに黄色の固体として得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 411。

【0222】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテートの製造

【0223】

【化50】

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【0224】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物６ｈ，２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６６．７ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート（実施例６）を白色固体として得た。

【0225】

実施例６： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 5.00- 4.93 (m, 2H), 4.37- 4.30 (m, 1H), 2.63- 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3 H), 1.91- 1.83 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 369。

【0226】

実施例７
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0227】

【化51】

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【0228】

表題化合物を、実施例１と同様にして、メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例７を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例７−Ａおよび実施例７−Ｂを白色固体として得た。

【0229】

実施例７−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.91-5.97 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.53 Hz, 3H). MS 実測値(ESI^-) [(M-H)^-]: 313。

【0230】

実施例７−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.97 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.27 Hz, 3H). MS 実測値(ESI^-) [(M-H)^-]: 313。

【0231】

実施例８
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0232】

【化52】

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【0233】

表題化合物を、実施例１と同様にして、アリルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例８を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例８−Ａおよび実施例８−Ｂを白色固体として得た。

【0234】

実施例８−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94-5.99 (m, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H), 5.05-5.15 (m, 3H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 1.95 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 339。

【0235】

実施例８−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.83-5.99 (m, 2H), 4.96-5.21 (m, 3H), 4.17 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 2.58-2.73 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.19 (td, J = 7.06, 14.24 Hz, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 339。

【0236】

実施例９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0237】

【化53】

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【0238】

表題化合物を、実施例１と同様にして、ブチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例９を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例９−Ａおよび実施例９−Ｂを白色固体として得た。

【0239】

実施例９−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.95 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 3H), 0.87-0.98 (m, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 355。

【0240】

実施例９−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.90-5.95 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.29-1.44 (m, 4H), 0.91-0.97 (m, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 355。

【0241】

実施例１０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0242】

【化54】

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【0243】

表題化合物を、実施例１と同様にして、プロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１０を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１０−Ａおよび実施例１０−Ｂを白色固体として得た。

【0244】

実施例１０−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-5.99 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 3H), 0.91-1.01 (m, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 341。

【0245】

実施例１０−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.90-5.96 (m, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.90 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 341。

【0246】

実施例１１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0247】

【化55】

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【0248】

［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メタノールの製造

【0249】

【化56】

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【0250】

（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（４．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、シクロペンチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃でアルゴン下に添加した。−２０℃で２０時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮すると、１．２ｇの粗生成物［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メタノール（化合物１１ａ）が無色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 243。

【0251】

［［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエートの製造

【0252】

【化57】

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【0253】

［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メタノール（化合物１１ａ，１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、ベンゾイルクロリド（１．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を徐々に０℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．４ｇの［［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｂ）を無色の油として得た。

【0254】

［シクロペンチル−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］ベンゾエートの製造

【0255】

【化58】

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【0256】

［［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｂ，８００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の、酢酸（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）の混合物中における溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりｐＨ５．０に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、４８０ｍｇの［シクロペンチル−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１１ｃ）を得た。

【0257】

［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエートの製造

【0258】

【化59】

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【0259】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（３７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［シクロペンチル−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル］ベンゾエート（化合物１１ｃ，４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（２．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を採集し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１６０ｍｇの［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｄ）を得た。

【0260】

化合物１１ｄ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.96-7.99 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.82-5.93 (m, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H) ,4.45-4.52 (m, 1H) , 3.73-3.76 (m, 1H) , 2.81-2.85 (m, 1H) , 2.41-2.43 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.31-1.89 (m, 8H)。

【0261】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0262】

【化60】

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【0263】

［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロペンチル−メチル］ベンゾエート（化合物１１ｄ，７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．７ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例１１）を白色固体として得た。

【0264】

実施例１１： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.91-5.93 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.31-1.72 (m, 8H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 369。

【0265】

実施例１２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0266】

【化61】

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【0267】

表題化合物を、実施例１と同様にして、ベンジルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１２を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１２−Ａおよび実施例１２−Ｂを白色固体として得た。

【0268】

実施例１２−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 7.24-7.33 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 4.02, 7.53 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.74-2.90 (m, 2H), 2.60 (td, J = 7.53, 13.05 Hz, 1H), 1.97 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 389。

【0269】

実施例１２−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 7.51-7.57 (m, 1H), 7.09-7.25 (m, 4H), 5.91-5.96 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 389。

【0270】

実施例１３
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0271】

【化62】

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【0272】

表題化合物を、実施例１と同様にして、イソ−ブチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１３を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１３−Ａおよび実施例１３−Ｂを白色固体として得た。

【0273】

実施例１３−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-5.99 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.95 (t, J = 6.78 Hz, 6H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 355。

【0274】

実施例１３−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.89-5.96 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 6.65, 14.18 Hz, 6H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 355。

【0275】

実施例１４
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0276】

【化63】

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【0277】

［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0278】

【化64】

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【0279】

化合物１４ａを、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）と同様にして、シクロプロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。

【0280】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0281】

【化65】

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【0282】

化合物１４ｂを、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ）と同様にして、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ａ）を［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）の代わりに用いて製造した。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 441。

【0283】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0284】

【化66】

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【0285】

表題化合物を、実施例１と同様にして、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ｂ）を［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ）の代わりに用いて製造した。実施例１４を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１４−Ａおよび実施例１４−Ｂを白色固体として得た。

【0286】

実施例１４−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94-6.00 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 1H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.26-0.39 (m, 2H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 339。

【0287】

実施例１４−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-5.96 (m, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 0.81-0.92 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, 1H), 0.25-0.33 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 339。

【0288】

実施例１５
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート

【0289】

【化67】

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【0290】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ｂ，粗製，２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、７．５ｍｇの実施例１５−Ａおよび７．５ｍｇの実施例１５−Ｂを白色固体として得た。

【0291】

実施例１５−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.94-5.98 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 4H), 1.03-1.12 (m, 1H), 0.60-0.66 (m, 1H), 0.38-0.55 (m, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 381。

【0292】

実施例１５−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.89-5.96 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 0.98-1.08 (m, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 1H), 0.36 (m, 2H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 381。

【0293】

実施例１６
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート

【0294】

【化68】

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【0295】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（１６ａ）の製造

【0296】

【化69】

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【0297】

化合物１６ａを、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）と同様にして、［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１４ａ）を［（３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｆ）の代わりに用いて製造した。

【0298】

［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテートの製造

【0299】

【化70】

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【0300】

表題化合物を、実施例２と同様にして、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１６ａ）を［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）の代わりに用いて製造した。実施例１６を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１６−Ａおよび実施例１６−Ｂを白色固体として得た。

【0301】

実施例１６−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 6.06 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.02-1.12 (m, 1H), 0.59-0.67 (m, 1H), 0.49-0.55 (m, 1H), 0.36-0.48 (m, 2H). MS 実測値 (ESI^-) [(M+H)⁺]: 367。

【0302】

実施例１６−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.18-8.25 (m, 1H), 5.98-6.07 (m, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 0.96-1.09 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.44-0.55 (m, 1H), 0.27-0.41 (m, 2H). MS 実測値 [(M+H)⁺]: 367。

【0303】

実施例１７
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン

【0304】

【化71】

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【0305】

表題化合物を、実施例２と同様にして、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセトキシ（シクロプロピル）メチル］−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１６ａ）を［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２ａ）の代わりに用いて製造した。実施例１７を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１７−Ａおよび実施例１７−Ｂを白色固体として得た。

【0306】

実施例１７−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 6.07 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 2H). MS 実測値 (ESI^-) [(M+H)⁺]: 325。

【0307】

実施例１７−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 0.83-0.92 (m, 1H), 0.49-0.58 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.26-0.33 (m, 1H). MS 実測値 [(M+H)⁺]: 325。

【0308】

実施例１８
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0309】

【化72】

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【0310】

表題化合物を、実施例１と同様にして、エチニルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１８を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１８−Ａおよび実施例１８−Ｂを白色固体として得た。

【0311】

実施例１８−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.00 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 323。

【0312】

実施例１８−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.26-11.41 (br. s, 1H), 6.90-7.07 (br. s, 2H), 5.71-5.77 (m, 1H), 5.56-5.64 (m, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 323。

【0313】

実施例１９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0314】

【化73】

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【0315】

表題化合物を、実施例１と同様にして、プロピニルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例１９を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例１９−Ａおよび実施例１９−Ｂを白色固体として得た。

【0316】

実施例１９−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.97-6.03 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.84 (d, J = 2.26 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 337。

【0317】

実施例１９−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-5.98 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.01 Hz, 3H). MS 実測値(ESI^-) [(M-H)^-]: 337。

【0318】

実施例２０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0319】

【化74】

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【0320】

表題化合物を、実施例１と同様にして、２−チエニルリチウムをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例２０を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２０−Ａおよび実施例２０−Ｂを白色固体として得た。

【0321】

実施例２０−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 7.33-7.39 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 4.90-4.97 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 381。

【0322】

実施例２０−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 7.30-7.34 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 4.98-5.04 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 381。

【0323】

実施例２１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0324】

【化75】

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【0325】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0326】

【化76】

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【0327】

（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノールの製造

【0328】

【化77】

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【0329】

［（２Ｓ）−２−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル］ ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物６ａ，３．２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．６２ｇの（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｂ）を無色の油として得た。

【0330】

化合物２１ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.76-5.83 (m, 1H), 4.67-4.77 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.46 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 3.31-3.42 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。

【0331】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノンの製造

【0332】

【化78】

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【0333】

（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｂ，１．６２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン(Dess-Martine periodinane)（４．７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．４ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン（化合物２１ｃ）を無色の油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 234。

【0334】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノールの製造

【0335】

【化79】

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【0336】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン（化合物２１ｃ，１．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４９４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１．２４ｇの粗生成物１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｄ）を無色の油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 236。

【0337】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0338】

【化80】

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【0339】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−２−メトキシ−エタノール（化合物２１ｄ，１．２４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の、酢酸（４ｍＬ）および無水酢酸（４ｍＬ）の混合物中における溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりｐＨ８．０に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．５ｇの［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｅ）を無色の油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 322。

【0340】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテートの製造

【0341】

【化81】

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【0342】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（３６８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１．２ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で０．５時間、アルゴン下に撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｅ，３０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（６６６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、３２０ｍｇの粗生成物［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｆ）が得られ、それを精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 427。

【0343】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0344】

【化82】

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【0345】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−メトキシ−エチル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物２１ｆ，前記で製造）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（２４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７〜８に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、２２．６ｍｇの実施例２１−Ａおよび２２．３ｍｇの実施例２１−Ｂを白色固体として得た。

【0346】

実施例２１−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.92-5.98 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 343。

【0347】

実施例２１−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.91-5.96 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 343。

【0348】

実施例２２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0349】

【化83】

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【0350】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0351】

【化84】

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【0352】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテートの製造

【0353】

【化85】

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【0354】

［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−アセトキシプロピル）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート（化合物１ｇ，７．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の、メタノール（２００ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ６．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２．８ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ａ）を黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 369。

【0355】

１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテートの製造

【0356】

【化86】

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【0357】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ａ，２．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における撹拌溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン（４．８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、２．８ｇの粗生成物１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｂ）を得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 367。

【0358】

１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテートの製造

【0359】

【化87】

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【0360】

１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｂ，２．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、水素化リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、１．７６ｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 369. (参照: Tetrahedron 1984, 40, 125-135)。

【0361】

１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテートの製造

【0362】

【化88】

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【0363】

１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｃ，１．７６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ピリジン（１５４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、４２０ｍｇの１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｄ）を得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 502。

【0364】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテートの製造

【0365】

【化89】

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【0366】

１−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｄ，４２０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍＬ）中における撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｅ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 399。

【0367】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0368】

【化90】

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【0369】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート（化合物２２ｅ，２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の添加により反応混合物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、４．７ｍｇの実施例２２−Ａおよび１．８ｍｇの実施例２２−Ｂを白色固体として得た。

【0370】

実施例２２−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.09-6.16 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 357。

【0371】

実施例２２−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.05-6.12 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 357。

【0372】

実施例２３
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0373】

【化91】

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【0374】

表題化合物を、実施例２２と同様にして、ナトリウムアジドをナトリウムチオメトキシドの代わりに用いて製造した。実施例２３を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２３−Ａおよび実施例２３−Ｂを白色固体として得た。

【0375】

実施例２３−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-5.99 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 352。

【0376】

実施例２３−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.92-5.97 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 1H), 1.33-1.45 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 352。

【0377】

実施例２４
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0378】

【化92】

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【0379】

表題化合物を、実施例１と同様にして、エチレンマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。実施例２４を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、実施例２４−Ａおよび実施例２４−Ｂを白色固体として得た。

【0380】

実施例２４−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.96-6.01 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 357。

【0381】

実施例２４−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.93-5.95 (m, 1H), 5.84-5.92 (m, 1H), 5.37 (td, J = 1.76, 17.32 Hz, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.22 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 357。

【0382】

実施例２５
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【0383】

【化93】

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【0384】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0385】

【化94】

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【0386】

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオールの製造

【0387】

【化95】

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【0388】

Ｄ−アラビノース（５０ｇ，０．３３ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中における撹拌溶液に、イミダゾール（４５ｇ，０．６６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０９ｇ，０．４ｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３３ｇの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（化合物２５ａ）を得た。

【0389】

化合物２５ａ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.66-7.75 (m, 4H), 7.38-7.52 (m, 6H), 5.44-5.50 (m, 1H), 4.30 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 9H)。

【0390】

（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールの製造

【0391】

【化96】

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【0392】

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（化合物２５ａ，３３ｇ，８５ｍｍｏｌ）の、アセトン（２５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１３．２ｇ，１２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２０ｇの（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（化合物２５ｂ）を得た。

【0393】

化合物２５ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.66-7.71 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.78 Hz, 6H), 5.87-5.93 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。

【0394】

［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−フェノキシ−メタンチオンの製造

【0395】

【化97】

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【0396】

（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（化合物２５ｂ，２３ｇ，５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中における溶液に、ＤＣＭ中のＯ−フェニル クロロメタンチオエート（１０．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、２０ｇの［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−フェノキシ−メタンチオン（化合物２５ｃ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 582。

【0397】

［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランの製造

【0398】

【化98】

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【0399】

［（３ａＳ，５Ｒ，６ａＳ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］オキシ−フェノキシ−メタンチオン（化合物２５ｃ，１７ｇ，３０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）中における溶液に、トリ（トリメチルシリル）シラン（１６．４ｇ，６６ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（９８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で窒素下に３時間加熱した。反応が完了した後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１１ｇの［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物２５ｄ）を得た。

【0400】

化合物２５ｄ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.70 (qd, J = 1.89, 5.87 Hz, 4H), 7.37-7.46 (m, 6H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。

【0401】

［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノールの製造

【0402】

【化99】

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【0403】

［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物２５ｄ，１１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で４時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５．８ｇの［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール（化合物２５ｅ）を得た。

【0404】

化合物２５ｅ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.81-5.89 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.57-1.59 (s, 6H)。

【0405】

（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドの製造

【0406】

【化100】

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【0407】

［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール（化合物２５ｅ，２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン（７．２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．２ｇの（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物２５ｆ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 190。

【0408】

１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタノールの製造

【0409】

【化101】

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【0410】

（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（化合物２５ｆ，８００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ，０．７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を−２０℃でアルゴン下に添加した。−２０℃で２０時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮すると、４００ｍｇの粗生成物１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタノール（化合物２５ｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 206。

【0411】

１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル ベンゾエートの製造

【0412】

【化102】

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【0413】

１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタノール（化合物２５ｇ，２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）中における冷却溶液に、ベンゾイルクロリド（１７８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を自然に室温まで温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１７０ｍｇの１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｈ）を得た。

【0414】

化合物２５ｈ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.85 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 5.38-5.52 (m, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 4.77 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)。

【0415】

１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエートの製造

【0416】

【化103】

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【0417】

１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｈ，１７０ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中０．１Ｎ，３ｍＬ）中における溶液を、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水酸化アンモニウムで中和し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、１４８ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｉ）が得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 267。

【0418】

１−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエートの製造

【0419】

【化104】

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【0420】

１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｉ，４８３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８８５ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６６５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、７４０ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｊ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 400。

【0421】

１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエートの製造

【0422】

【化105】

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【0423】

１−［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｊ，４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムアジド（６５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、６００ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｋ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0424】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエートの製造

【0425】

【化106】

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【0426】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（６３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｋ，３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．１５ｇ，５ｍｍｏｌ）を順に添加した。７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、６００ｍｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｌ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 442。

【0427】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0428】

【化107】

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【0429】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル ベンゾエート（化合物２５ｌ，６００ｍｇ，粗製）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２５）を白色固体として得た。

【0430】

実施例２５： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.26 (s, 1H), 6.96 (br. s., 2H), 5.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.2, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 338。

【0431】

実施例２６
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0432】

【化108】

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【0433】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0434】

【化109】

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【0435】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル ベンゾエートの製造

【0436】

【化110】

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【0437】

粗製１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物１ｅ，８．０８ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．１ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中における撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（５．０ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、６．８６ｇの１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ａ）を得た。

【0438】

１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエートの製造

【0439】

【化111】

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【0440】

１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ａ，６．７３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１ｍＬ）の、酢酸（４４ｍＬ）およびクロロホルム（１１ｍＬ）中における撹拌溶液に、濃硫酸（２００μＬ）を滴加した。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、５．１ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｂ）を粘稠な油として得た。

【0441】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエートの製造

【0442】

【化112】

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【0443】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（２．８２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１０．４ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｂ，４．９ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（４．７ｍＬ，２．３２１ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２００ メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、５．２７ｇの粗生成物１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｃ）を淡黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 475。

【0444】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエートの製造

【0445】

【化113】

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【0446】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｃ，４．９８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１．２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）で反応物をｐＨ７．０に調整し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２００ メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、４．５ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｄ）を淡褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 433。

【0447】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエートの製造

【0448】

【化114】

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【0449】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｄ，４．３２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中における溶液に、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＯ−フェニル クロロメタンチオエート（１．６ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０−１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．９ｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｅ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 569。

【0450】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエートの製造

【0451】

【化115】

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【0452】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｅ，１．１４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびアリル（トリブチル）スタンナン（３．０８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１５ｍＬ）中における混合物を、アルゴンで脱気し、次いで撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｆ水溶液と共に室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、８２０ｍｇの１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｆ）を褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 457。

【0453】

３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0454】

【化116】

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【0455】

１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル ベンゾエート（化合物２６ｆ，８００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４８３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２００ｍｇの３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２６）を得た。１００ｍｇの実施例２６をさらに超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により精製して、３２．０ｍｇの実施例２６−Ａおよび３０．８ｍｇの実施例２６−Ｂを白色固体として得た。

【0456】

実施例２６： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.32 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 2H), 5.64-5.81 (m, 2H), 4.92-5.10 (m, 2H), 4.45-4.63 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 2.12-2.39 (m, 3H), 1.61-1.79 (m, 1H), 1.36-1.52 (m, 1H), 1.14-1.29 (m, 1H), 0.88 (q, J = 7.36 Hz, 3H)MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 353。

【0457】

実施例２６−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.24 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 2H), 5.66-5.80 (m, 2H), 4.95-5.11 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 3H), 1.66 (ddd, J = 4.89, 7.09, 12.11 Hz, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 1.18-1.33 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.28 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 353。

【0458】

実施例２６−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.28 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 2H), 5.65-5.79 (m, 2H), 4.92-5.10 (m, 2H), 4.57 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 5.77, 8.66, 12.42 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 7.15 Hz, 2H), 1.73 (td, J = 7.34, 12.42 Hz, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.28 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 353。

【0459】

実施例２７
実施例２７−Ａおよび実施例２７−Ｂ： ５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンおよび５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0460】

【化117】

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【0461】

実施例２６−Ａ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、メタノール中における溶液を、ＰｔＯ_２（１０ｍｇ）と共に水素雰囲気下に４時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過してＰｔＯ_２を除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、３２．１ｍｇの実施例２７−Ａを白色固体として得た。

【0462】

実施例２７−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 10.86-11.27 (br. s, 1H), 6.81-7.00 (br. s, 2H), 5.64-5.72 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.34-1.50 (m, 4H), 1.22-1.34 (m, 4H), 0.79-0.94 (m, 6H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0463】

実施例２７−Ｂを、実施例２７−Ａと同様にして、実施例２６−Ｂを実施例２６−Ａの代わりに用いて製造した。
実施例２７−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.18-11.47 (br. s., 1H), 6.79-7.02 (br. s., 2H), 5.61-5.75 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.12-1.31 (m, 3H), 0.69-0.95 (m, 6H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0464】

実施例２８
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0465】

【化118】

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【0466】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0467】

【化119】

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【0468】

（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造

【0469】

【化120】

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【0470】

（Ｓ）−２−アミノペンタン二酸（１００ｇ，６８０ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌ（１４０ｍＬ，１．６ｍｏｌ）を添加し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（７０．４ｇ，１．０２ｍｏｌ）を徐々に−５℃〜０℃で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で５０℃未満において濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、５６ｇの粗生成物（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（化合物２８ａ）が黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0471】

（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリドの製造

【0472】

【化121】

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【0473】

（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（化合物２８ａ，７０ｇ，５３９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの、無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中における溶液に、オキサリルジクロリド（１３７ｇ，１．０７ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を次いで真空中で濃縮すると、７０ｇの粗生成物（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（化合物２８ｂ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0474】

（５Ｓ）−５−プロパノイルテトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0475】

【化122】

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【0476】

（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（化合物２８ｂ，７０ｇ，４７３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中における溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１７３ｍＬ，５２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中３Ｍ）を徐々に−７８℃でＮ_２下に添加した。添加後、反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。混合物を次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：７−１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３５ｇの（５Ｓ）−５−プロパノイルテトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｃ）を黄色の油として得た。

【0477】

（５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0478】

【化123】

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【0479】

（５Ｓ）−５−プロパノイルテトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｃ，３５ｇ，２４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（３２０ｍＬ，３２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃でＮ_２下に添加した。添加後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を次いで２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：７−１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２０ｇの（５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｄ）を黄色の油として得た(参照: Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 617-623)。

【0480】

（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オンおよび（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0481】

【化124】

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【0482】

（５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｄ，９ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４２．８ｇ，１５６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０．６ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。５０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：３ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１８ｇの（５Ｓ）−５−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オンを得た。１０ｇの混合物をさらにＳＦＣにより精製および分離して、５．６ｇの（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｅ−Ｓ）および２ｇの（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｅ−Ｒ）を得た(参照: Tetrahedron. 1997, 53, 6281-6294)。

【0483】

化合物２８ｅ−Ｓ：¹H NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ ppm: 7.73-7.69 (m, 4H), 7.46- 7.39 (m, 6H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 9H), 0.82-0.73 (t, 3H)。

【0484】

化合物２８ｅ−Ｒ：¹H NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ ppm: 7.72-7.69 (m, 4H), 7.48- 7.39 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.74-0.72 (t, 3H)。

【0485】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0486】

【化125】

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【0487】

（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｅ−Ｓ，３．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃でリチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ，５．９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物にヨードメタン（５．５ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：１０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、２．７ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｆ）を無色の油として得た(参照: Tetrahedron. 1997, 53, 6281-6294)。

【0488】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0489】

【化126】

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【0490】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｆ，２．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，１３．６ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：３０−１：２０ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．０２ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｇ）を無色の油として得た。

【0491】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造

【0492】

【化127】

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【0493】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物２８ｇ，１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、ベンゾイルクロリド（１．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を徐々に０℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．４ｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｈ）を無色の油として得た。

【0494】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造

【0495】

【化128】

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【0496】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｈ，１．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）により停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、１．２ｇの粗生成物［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｉ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0497】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエートの製造

【0498】

【化129】

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【0499】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｉ，粗製，１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン（６０ｍＬ）中における溶液に、無水酢酸（０．９１８ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２００ｍｇ）を撹拌しながら添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で停止し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２０−１：５ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、１．０ｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｊ）を無色の油として得た。

【0500】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ａ）および［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ｂ）の製造

【0501】

【化130】

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【0502】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（８７２ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（９１３．５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に２時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−アセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｊ，２９４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．４４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を順に添加した。２０℃で１４時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製および分離して、９．７ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ａ）および８．４ｍｇの［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ｂ）を白色固体として得た。

【0503】

化合物２８ｋ−Ａ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 7.97-8.05 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 5.77 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 5.19 -5.27 (m, 1H), 4.35 (dt, J = 8.38, 6.48Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 7.40, 4.27 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 12.33, 8.77 Hz, 1 H), 1.67 -1.87 (m, 3H), 1.16 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.47 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 431。

【0504】

化合物２８ｋ−Ｂ： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.03-8.08 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.06 (td, J = 6.65, 4.27 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.90 Hz, 3 H). MS 実測値(ESI⁺) [(M+H)⁺]: 431。

【0505】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0506】

【化131】

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【0507】

化合物［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ベンゾエート（化合物２８ｋ−Ａ，１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、ＣＯ_２の吹き込みにより反応混合物をｐＨ７に調整し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２４ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２８）を白色固体として得た。

【0508】

実施例２８： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.81 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 4.03-4.18 (m, 1 H), 3.45-3.48 (m, 1 H), 3.05-3.11 (m, 1 H), 2.37-2.42 (m, 1 H), 1.80-1.85 (m, 1 H), 1.40 -1.62 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3 H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 327。

【0509】

実施例２９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0510】

【化132】

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【0511】

表題化合物を、実施例２８と同様にして、１−プロピニルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例２９）を白色固体として得た。

【0512】

実施例２９： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.83-5.85 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.12-4.13 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 1.87-1.89(m, 1H), 1.83-1.84 (m, 3H), 1.10-1.12 (m, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 337。

【0513】

実施例３０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0514】

【化133】

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【0515】

表題化合物を、実施例２８と同様にして、シクロプロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３０）を白色固体として得た。

【0516】

実施例３０： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.82 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 7.87, 5.22 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 8.34, 4.58 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.83 (dt, J = 12.39, 7.73 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.90 Hz, 3 H), 0.87-0.98 (m, 1H), 0.46-0.52 (m, 2 H), 0.26-0.39 (m, 2 H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 339。

【0517】

実施例３１
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0518】

【化134】

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【0519】

表題化合物を、実施例２８と同様にして、メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３１）を白色固体として得た。

【0520】

実施例３１： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.81 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 3.90-4.06 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 2.97-3.16 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.90 Hz, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 313。

【0521】

実施例３２
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0522】

【化135】

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【0523】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0524】

【化136】

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【0525】

［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0526】

【化137】

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【0527】

粗製［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メタノール（化合物２５ｅ，７．６ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．６ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中における冷却溶液に、ベンゾイルクロリド（９．１ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴加した。添加後、混合物を自然に室温まで温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、５．８ｇの１−［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル ベンゾエート（化合物３２ａ）を得た。

【0528】

化合物３２ａ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.06-8.16 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 5.88 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 4.51-4.65 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 4.64, 10.16 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。

【0529】

［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0530】

【化138】

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【0531】

［（３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ａ，５．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中における溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）を室温で添加した。８０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ_３により中和し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水で２回洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４．１ｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｂ）が油として得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値(ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 270。

【0532】

［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0533】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0534】

［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｂ，４．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．８ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。−３０℃〜０℃で２時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により停止し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮すると、６．６ｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｃ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 385。

【0535】

［（２Ｓ，４Ｒ）−５−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0536】

【化140】

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【0537】

［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｃ，４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中における溶液に、ピロリジン（１４２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮すると、２３０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ）−５−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｄ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 306。

【0538】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0539】

【化141】

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【0540】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１３８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（５３５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｓ，４Ｒ）−５−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｄ，２３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（８３２ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２５０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｅ）を黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 458。

【0541】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0542】

【化142】

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【0543】

化合物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｅ，２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０．０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３２）を白色固体として得た。

【0544】

実施例３２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.79 (m, 4H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 354。

【0545】

実施例３３
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド

【0546】

【化143】

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【0547】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0548】

【化144】

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【0549】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0550】

【化145】

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【0551】

［（２Ｓ，４Ｓ）−５−メトキシ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３２ｃ，１．１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムアジド（３７２ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮すると、１．１ｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ａ）が油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0552】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0553】

【化146】

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【0554】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（７３０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２．８ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アジド−５−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ａ，粗製，１．１ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（４．４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５００ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ｂ）を黄色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 430。

【0555】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0556】

【化147】

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【0557】

化合物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−アジド−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ｂ，２００ｍｇ，０．４６６ｍｍｏＬ）およびトリフェニルホスフィン（３６４ｍｇ，１．３９ｍｍｏＬ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、水（０．５ｍＬ）を室温で添加した。８０℃で１時間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、８０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ｃ）が得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 404。

【0558】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0559】

【化148】

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【0560】

化合物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ｃ，粗製，８０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏＬ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（４４ｍｇ，０．４３６ｍｍｏＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、８０ｍｇの粗生成物［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ｄ）が得られ、それを次の工程にそのまま用いた。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 480。

【0561】

Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミドの製造

【0562】

【化149】

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【0563】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（メタンスルホンアミド）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３３ｄ，粗製，８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．０ｍｇのＮ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド（実施例３３）を白色固体として得た。

【0564】

実施例３３： ８ｍｇ， ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.45-11.78 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 5.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68-4.84 (m, 2H), 4.15 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.37-2.44 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 378。

【0565】

実施例３４
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド

【0566】

【化150】

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【0567】

表題化合物を、実施例３３と同様にして、アシルクロリドをメチルスルホニルクロリドの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド（実施例３４）を白色固体として得た。

【0568】

実施例３４： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 6.09 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.10-3.23 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 342。

【0569】

実施例３５
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0570】

【化151】

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【0571】

表題化合物を、実施例３２と同様にして、モルホリンをピロリジンの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３５）を白色固体として得た。

【0572】

実施例３５： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.26 (tt, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 6H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.2, 8.8, 7.4 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.0 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 370。

【0573】

実施例３６
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0574】

【化152】

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【0575】

表題化合物を、実施例３２と同様にして、ピペリジンをピロリジンの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３６）を白色固体として得た。

【0576】

実施例３６： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 2.54-2.21 (m, 6H), 1.63-1.48 (m, 6H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 368。

【0577】

実施例３７
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0578】

【化153】

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【0579】

表題化合物を、実施例３２と同様にして、ジメチルアミンをピロリジンの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３７）を白色固体として得た；
実施例３７： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 6.08 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.92, 2.89 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.92, 3.64 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.11, 8.47, 5.02 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (ddd, J = 12.89, 8.63, 7.59 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 328。

【0580】

実施例３８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル

【0581】

【化154】

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【0582】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0583】

【化155】

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【0584】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0585】

【化156】

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【0586】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（４．４２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（１４．８ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（ＣＡＳ ＃：４６１３−７１−２，Ｃａｔ．＃：ＭＤ０４７２５，Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄから市販，６．４５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（５．５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．７ｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３８ａ）を淡黄色固体として得た。

【0587】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｂ）および［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３８ｃ）の製造

【0588】

【化157】

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【0589】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３８ａ，４．７２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０６ｍＬ）中における混合物を、室温で３．５時間撹拌した。反応を酢酸（１．５ｍＬ）の添加により停止した。得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶離）により精製して、１．０ｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｂ）および２．８ｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３８ｃ）を淡色固体として得た。

【0590】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0591】

【化158】

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【0592】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｂ，３．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液に、イミダゾール（２．６ｇ，３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．２ｇ，２８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：５ ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離）により精製して、３．３ｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｄ）を得た。

【0593】

化合物３８ｄ： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 11.21 (s, 1H), 6.94 (br. s., 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.79 (ddt, J = 6.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 2.32 (ddd, J = 12.7, 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 12.7, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 0.79-0.92 (s, 9H), 0 (s, 6H)。

【0594】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0595】

【化159】

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【0596】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｄ，３．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン（３．６８ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、２．４ｇの粗生成物５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｅ）を得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

【0597】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0598】

【化160】

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【0599】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｅ，１．０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、水素化リチウム トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液により停止し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０ メタノール：ＤＣＭで溶離）により精製して、７５０ｍｇの粗生成物５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｆ）を得た(参照: Tetrahedron 1984, 40, 125-135)。

【0600】

化合物３８ｆ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 7.00 (br. s., 2H), 6.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 0.84-0.86 (m, 9H), 0.84-0.88 (m, 10H), 0.84-0.86 (m, 9H), 0.01 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。

【0601】

［５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ トリフルオロメタンスルホネートの製造

【0602】

【化161】

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【0603】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物３８ｆ，１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１２２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮すると、１２０ｍｇの粗生成物［５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ トリフルオロメタンスルホネート（化合物３８ｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 679。

【0604】

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの製造

【0605】

【化162】

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【0606】

［５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ トリフルオロメタンスルホネート（化合物３８ｇ，粗製，１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（１００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、１００ｍｇの粗生成物（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（化合物３８ｈ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 424。

【0607】

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの製造

【0608】

【化163】

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【0609】

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（化合物３８ｈ，粗製，１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、９ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（実施例３８）を白色固体として得た。

【0610】

実施例３８： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.11-11.99 (br. s., 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.33 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 1H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]:310。

【0611】

実施例３９
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0612】

【化164】

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【0613】

表題化合物を、実施例３８と同様にして、ナトリウムメチルスルフィドをシアン化ナトリウムの代わりに用いて製造した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例３９）を白色固体として得た。

【0614】

実施例３９： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.37-11.55 (br. s., 1H), 6.91-7.10 (br. s., 2H), 5.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (ddd, J = 12.8, 6.8, 4.8 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 331。

【0615】

実施例４０
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0616】

【化165】

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【0617】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0618】

【化166】

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【0619】

（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−フラン−５−オンの製造

【0620】

【化167】

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【0621】

エチル（Ｚ）−３−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロパ−２−エノエート（ＣＡＳ ＃：９１９２６−９０−８，Ｃａｔ．＃：ＰＢ１１３１８９７，Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ （Ｎａｎｊｉｎｇ） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販，４．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の、メタノール中における溶液に、触媒量の濃硫酸（２５μＬのメタノール中１０％濃硫酸）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶離）により精製して、２．２５ｇの（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｂ）を粘稠な油として得た。

【0622】

（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２Ｈ−フラン−５−オンの製造

【0623】

【化168】

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【0624】

２．２５ｇの（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｂ，２．１１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．６３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（５．２ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて１Ｎ塩酸で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、４．６ｇの（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｃ）を白色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 353。

【0625】

（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0626】

【化169】

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【0627】

（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−２Ｈ−フラン−５−オン（化合物４０ｃ，２．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中における溶液を、カーボン上１０％パラジウム（２８０ｍｇ）と共に水素雰囲気下で一夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２．７ｇの（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｄ）を粘稠な油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 355。

【0628】

（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0629】

【化170】

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【0630】

（５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｄ，５．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の、乾燥テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中における冷却溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アザニド溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１１．８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下に滴加した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで蒸留アセトン（１．２３ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、得られた混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加により停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、５．７ｇの（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｅ）を黄色の油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+NH₄)⁺]: 430. (合成については下記を参照されたい： Tetrahedron 1997,53, 6281-6294)。

【0631】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オンの製造

【0632】

【化171】

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【0633】

三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４１４μＬ，３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、−７８℃で、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｅ，１．０３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液を、滴加した。得られた混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−２０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、８２０ｍｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｆ）を粘稠な油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 415。

【0634】

［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］アセテートの製造

【0635】

【化172】

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【0636】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−オン（化合物４０ｆ，８２０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における冷却溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで混合物にピリジン（７９０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．９３ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３２ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に−２０℃に温め、反応が完了するまで−２０℃で数時間撹拌した。得られた混合物をブラインで停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−２０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、３６０ｍｇの［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］アセテート（化合物４０ｇ）を粘稠な油として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 459。

【0637】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0638】

【化173】

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【0639】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５２７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら７５℃でアルゴン下に、混合物が透明になるまで加熱した。混合物を室温に冷却した。この反応混合物に、［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］アセテート（化合物４０ｇ，２８０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２９０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を７５℃でアルゴン下に３時間加熱した。次いで得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶離）により精製して、２２５ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物４０ｈ）を褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 583。

【0640】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0641】

【化174】

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【0642】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（化合物４０ｈ，６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｆ（１３３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の、メタノール中における混合物を、１．５時間、加熱還流した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例４０）を白色固体として得た。

【0643】

実施例４０： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.27-11.40 (br. s., 1H), 6.90-7.08 (br. s., 2H), 6.03-6.10 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.19-1.42 (m, 6H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 345。

【0644】

実施例４１：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン

【0645】

【化175】

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【0646】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0647】

【化176】

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【0648】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0649】

【化177】

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【0650】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物３８ｃ，２．０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−フェニル クロロメタンチオエート（０．８０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、２．２０ｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物４１ａ）を淡色固体として得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 539。

【0651】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエートの製造

【0652】

【化178】

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【0653】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−フェノキシカルボチオイルオキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物４１ａ，３２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（２−メチルアリル）スタンナン（０．７０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１０ｍＬ）中における混合物を、アルゴンで脱気し、次いで撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｆ水溶液と共に室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１９０ｍｇの［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物４１ｂ）を褐色固体として得た。MS 実測値 (ESI^-) [(M-H)^-]: 441。

【0654】

５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの製造

【0655】

【化179】

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【0656】

［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル ベンゾエート（化合物４１ｂ，１８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、メタノール中における溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と共に室温で４時間撹拌した。反応を酢酸の添加により停止し、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４１ｍｇの３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチルアリル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（実施例４１）を白色粉末として得た。

【0657】

実施例４１： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm: 11.03-11.29 (m, 1H), 6.76-7.04 (m, 2H), 5.68 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.62-4.70 (m, 3H), 3.96-4.10 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.13 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.62 (s, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 339。

【0658】

実施例４２
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート

【0659】

【化180】

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【0660】

表題化合物を下記のスキームに従って製造した：

【0661】

【化181】

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【0662】

［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエートの製造

【0663】

【化182】

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【0664】

（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロパン−１−オール（化合物６ｅ，５０５．６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン中における冷却溶液に、氷水浴で冷却しながらイソブチリルクロリド（０．３９ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、４７０ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（化合物４２ａ）を得た。

【0665】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエートの製造

【0666】

【化183】

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【0667】

［（１Ｓ）−１−［（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，６ａ−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（化合物４２ａ，４７０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．８１ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５１ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、濃硫酸（１８．４μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０−２０％ ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、１０５ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｂ）を得た。

【0668】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエートの製造

【0669】

【化184】

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【0670】

５−アミノ−３，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）中における懸濁液に、ＢＳＡ（２５２μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を次いで７０℃でアルゴン下に０．５時間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その溶液を室温に冷却した後、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジアセトキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｂ，１０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１１３μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を順に添加した。撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した後、得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶離）により精製して、７５ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｃ）を淡黄色固体として得た。

【0671】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエートの製造

【0672】

【化185】

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【0673】

［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（化合物４２ｃ，７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の、メタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における混合物を、室温で一夜撹拌した。反応を酢酸（１滴）の添加により停止した。得られた混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８．２ｍｇの［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート（実施例４２）を淡色固体として得た。

【0674】

実施例４２： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 5.89-5.95 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.15 (dd, J = 4.02, 7.03 Hz, 6H), 0.88-0.95 (m, 3H). MS 実測値 (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 399。

【0675】

実施例４３
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞系をＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７，米国カリフォルニア州サンディエゴ）。これらの細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりヒトＴＬＲ７の刺激を調べるためにデザインされた。ＳＥＡＰ(secreted embryonic alkaline phosphatase（分泌型胚アルカリホスファターゼ））レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−βミニマルプロモーター(minimal promotor)の制御下においた。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することによりＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することによって、ＳＥＡＰを誘導した。したがって、このレポーター発現はヒトＴＬＲ７を２０時間刺激した際にＮＦ−κＢプロモーターにより調節された。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州サンディエゴ）、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出媒体を用いて、６４０ｎｍの波長で決定された。

【0676】

ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度、１８０μＬの体積で、９６−ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン(Normocin)、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２４時間インキュベートした。次いで、系列希釈した被験化合物２０μＬを添加し、１％の最終ＤＭＳＯの存在下に３７℃でＣＯ_２インキュベーター内における２０時間のインキュベーションを実施して、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞をインキュベートした。次いで各ウェルからの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、６２０〜６５５ｎｍで分光光度計を用いて吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流ＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は広く受け入れられており、したがって類似のレポーターアッセイが同様にＴＬＲ７アゴニストを評価するために広く用いられている(Tsuneyasu Kaisho and Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329.sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)。

【0677】

本発明化合物のＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおけるＴＬＲ７アゴニズム活性を表１に挙げる。実施例を前記アッセイで試験して、約１０μＭ〜約９０μＭのＥＣ_５０をもつことが認められた。

【0678】

【表1】

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【0679】

特許WO2006066080(A1)に化合物１２２として開示されている基準化合物（本明細書中でＡＮＡ−１２２と呼ぶ）も前記のＨＥＫ２９３−ｈＴＬＲ−７アッセイにおいてＴＬＲ７アゴニズム活性が試験され、ＡＮＡ−１２２のＥＣ_５０は４４６μＭであることが認められた。

【0680】

【化186】

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【0681】

実施例４４
プロドラッグ：式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）の代謝
プロドラッグである式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）から本発明の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物への代謝変換を評価するために、試験を行なった。プロドラッグである式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）は、それらがプロドラッグとして作用するならば、体内で代謝されて本発明の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の活性化合物および他の化合物になることができる。動物またはヒトの体内でのプロドラッグ代謝変換度を査定するために、しばしば肝細胞が用いられる。

【0682】

プロドラッグである実施例２−Ａ、実施例３−Ａ、実施例４−Ａ、実施例１６−Ａおよび実施例１７−Ａから対応する活性形態である実施例１−Ａおよび実施例１４−Ａへの代謝変換を評価するために、ヒト肝細胞の存在下で試験を行なった。活性形態である実施例１−Ａおよび実施例１４−Ａの形成を、この試験においてモニターした。比較のために、ファムシクロビル(famciclovir)からペンシクロビル(penciclovir)への代謝変換も査定した。

【0683】

肝細胞懸濁液
凍結保存肝細胞プレーティング培地（Ｃａｔ．＃：ＰＹ−ＨＭＤ−０１）をＲＩＬＤ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した。凍結保存したヒト肝細胞（Ｃａｔ．＃：Ｘ００８００５，Ｌｏｔ＃：ＶＲＲ）をＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メリーランド州ボルチモア）から購入した。

【0684】

肝細胞懸濁原液を、凍結保存肝細胞からプレーティング培地中に細胞１．８×１０^６個／ｍＬの密度で調製した。
化合物の作業溶液
化合物をＤＭＳＯに溶解して５０ｍＭ原液を作成した。１０μＬの原液を５ｍＬのプレーティング培地に希釈して、１００μＭの作業溶液を得た。

【0685】

インキュベーション
２４ウェル細胞培養プレート内で２００μＬの肝細胞懸濁液（イヌ(Cyno)またはヒト）および２００μＬの作業溶液を混合することにより、反応懸濁液を調製した。最終インキュベーションは細胞０．９×１０^６個／ｍＬおよび化合物５０μＭを含有していた。上記混合物を、３７℃で、加湿した５％ ＣＯ_２雰囲気において、１５０ｒｐｍで振とうしながらインキュベートした。

【0686】

分析用試料の調製
１８０分間のインキュベーション後、２００μＬのインキュベーション混合物を１．５ｍＬチューブへ移し、４００μＬの停止溶液（氷冷アセトニトリル，０．２μＭのトルブタミド(Tolbutamide)を内部標準として含む）で停止した。試料を１２０００ｒｐｍで１０分間遠心し、得られた上清にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を施した。

【0687】

検量曲線を下記の方法で作成した。２００μＬの細胞懸濁液（細胞１８０万個／ｍＬの細胞密度）に、１９８μＬの肝細胞プレーティング培地、およびＤＭＳＯ中の適宜な濃度の化合物２μＬを添加した。試料を十分に混合し、２００μＬの混合物を４００ｕＬの停止溶液（前記を参照）へ移した。標準曲線の範囲は１μＭから２５μＭまでである。

【0688】

生物学的分析
化合物をＡＰＩ５５００ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ装置によりＥＳＩ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＲＭモードで定量した。プロドラッグ変換および代謝産物生成の結果を表２にまとめる。

【0689】

【表2】

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【0690】

ヒト肝細胞において、実施例２−Ａ、実施例３−Ａ、実施例４−Ａ、実施例１６−Ａおよび実施例１７−Ａの化合物ならびにファムシクロビルは代謝されて、それぞれ対応する活性代謝産物、実施例１−Ａ、実施例１４−Ａおよびペンシクロビルが得られた。

【0691】

実施例４５
ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−ＡはマウスＴＬＲ７を活性化する
ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手できる安定ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７細胞系（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ−ｍｔｌｒ７，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−ＡがマウスＴＬＲ７を活性化する力価を査定した。実施例４３に記載したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７と同様に、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７はＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによりマウスＴＬＲ７の刺激を調べるためにデザインされている。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−βミニマルプロモーターの制御下においた。ＴＬＲ７リガンドでマウスＴＬＲ７を刺激した際のＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化により、ＳＥＡＰ発現を誘導した。細胞培養上清中のＳＥＡＰ発現は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ−ｑｂ１，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州サンディエゴ）、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫／青色に変化する検出媒体を用いて、６５５ｎｍの波長で決定された。

【0692】

ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｍＴＬＲ７細胞を、細胞２５０，０００〜４５０，０００個／ｍＬの密度、１８０μＬの体積で、９６ウェルプレートにおいて、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２４時間インキュベートした。次いで、系列希釈した被験化合物２０μＬと共に、１％の最終ＤＭＳＯの存在下に、３７℃でＣＯ_２インキュベーター内において２０時間、上記ＨＥＫ２９３−細胞をインキュベートした。次いで各ウェルからの上清２０μＬを、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、６５５ｎｍで分光光度計を用いて吸光度を読み取った。

【0693】

図１に示すように、実施例１−Ａは用量依存的にマウスＴＬＲ７を活性化し、７１．８μＭのＥＣ_５０をもつ。
実施例４６
ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−Ａは、マウス末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell)（ＰＢＭＣ）においてインビトロで抗ウイルス性サイトカインを誘導する
本発明の化合物による白血球におけるＴＬＲ７活性化を立証するために、マウスＰＢＭＣ（ＡＬＬＣｅｌｌｓ，ＬＬＣ．から入手できる）を実施例１−Ａにより刺激した。７０００万個のネズミＰＢＭＣ（Ｃ５７ｂｌ／６株）を、２４−ウェルプレートの各ウェルに、１０％のウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１．５ｍＬ中、２×１０^６／ｍＬの濃度で播種した。播種したＰＢＭＣを、２から１０μＭまでの濃度範囲にわたる実施例１−Ａと共に２４時間インキュベートした。５０μＬの細胞培養培地を採集し、３６ｐｌｅｘ Ｐｒｏｃａｒｔａ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘキット（ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＥＰＸ３６０−２６０９２−９０１，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で分析し、それにより製造業者の指示に従って１５種類のサイトカイン被検体のレベルを測定した。

【0694】

図２に示すように、高レベルのＩＦＮα、ＩＰ１０、ＴＮＦα、およびＩＬ−６が実施例１−Ａにより用量依存的に誘導されることが認められた。刺激されたＰＢＭＣにおけるこれらのサイトカインのレベル上昇は、ＴＬＲ７アゴニストである実施例１−Ａが免疫活性化を誘導し、感染性疾患を処置する可能性を有することを立証する。

【0695】

実施例４７
実施例４−ＡはＡＡＶ−ＨＢＶモデルにおいてＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢｓＡｇを減少させる
ＡＡＶ−ＨＢＶマウスモデルを用いて実施例４−Ａをそれのインビボ抗ウイルス効力について評価した。ＨＢＶ感染についてのこのマウスモデルは、複製可能なＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）ゲノムを保有する組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）（ＡＡＶ−ＨＢＶ）をＣ５７ＢＬ／６マウスに注射することにより作製された。感染後２〜３週間で、高レベルのＨＢＶウイルスマーカー、たとえばＨＢＶゲノムＤＮＡおよびＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）が感染マウスの血清中に検出された。持続性ＨＢＶウイルス血症および十分にコンピテントな免疫系を備えたこのＡＡＶ−ＨＢＶモデルは、実施例４−Ａのインビボ効力を調べるために適切である。

【0696】

実施例４−Ａの抗ウイルス効力を査定するために、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇで２つの独立したインビボ試験を実施した。各試験のために、特定病原体を含まない１０匹の４〜５週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＳｈａｎｇｈａｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＳＬＡＣ）から入手し、所内動物飼育ガイドライン(Institutional Animal Care guideline)に従って動物飼育施設で個別換気ケージ内に管理した温度および照明条件下で飼育した。ＡＡＶ−ＨＢＶウイルス原液をＢｅｉｊｉｎｇ ＦｉｖｅＰｌｕｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（中国北京）から購入した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに緩衝食塩水中２００μＬの組換えウイルスを尾静脈注射により注射した。マウスを注射後１４日目に採血して、血清中のＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、およびＨＢＶゲノムＤＮＡのレベルをモニターし、これらのＨＢＶバイオマーカーレベルに基づいてランダムにグループ分けした。次いで、グループ分けしたマウスを表３に示す試験デザインに従って処理した。

【0697】

【表3】

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【0698】

グループ１および３のマウスを、ビヒクルプラセボ（水中、２％のＫｌｕｃｅｌ ＬＦ、０．１％のポリソルベート８０、および０．１％のパラベン）で処理した；グループ２および４のマウスに、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの実施例４−Ａを隔日（ＱＯＤ）に経口投与した。すべてのマウスを合計６週間処理した。血清試料を週２回採集してＨＢＶバイオマーカーのレベルをモニターした。血清ＨＢｓＡｇはＣＬＩＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ，中国鄭州市）を用いて製造業者の指示に従って測定された。ＨＢｓＡｇの定量下限（ＬＬＱ）は０．１ｎｇ／ｍＬであった。５００倍の血清希釈（ＨＢｓＡｇについて）を用いて標準曲線の直線範囲内の数値を得た。血清ＨＢＶ ＤＮＡは、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６ ＤＮＡ ａｎｄ Ｖｉｒａｌ ＮＡ Ｓｍａｌｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて製造業者の指示に従って抽出された。ヌクレオチド２９６９から３０９６までの１２８ｂｐ ＨＢＶゲノム領域の特異的な増幅および検出のためのＨＢＶ特異的プライマーおよびプローブのセットを用いて、ＤＮＡ試料をリアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）により分析した。ＨＢＶ ＤＮＡについてのＬＬＱは２０コピー／μＬであった。

【0699】

図３に示すように、６週間の処理後に、実施例４−Ａは１００ｍｇ／ｋｇでＨＢＶ ＤＮＡの２−ｌｏｇ以上の低減およびＨＢｓＡｇの１．５−ｌｏｇ以上の低減を誘導した。より高い３００ｍｇ／ｋｇの用量で、実施例４−Ａは処理終了時にＨＢＶ ＤＮＡを３−ｌｏｇ以上、ＨＢｓＡｇを２．７−ｌｏｇ、低減した。この試験の結果は、実施例４−Ａのインビボ抗ウイルス効力を明瞭に立証し、本発明の化合物が感染性疾患に対する新規療法を開発する可能性を強調する。
［１］式（Ｉ）の化合物

【化187】

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［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
［２］Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
［１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［３］［１］または［２］に記載の式（Ｉａ）の化合物

【化188】

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［式中：
Ｒ^１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−７−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
［４］Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
［３］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［５］Ｒ^１が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［６］Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^３が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
［５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［７］Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルである、［５］または［６］に記載の化合物。
［８］Ｒ^１がヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、［５］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］Ｒ^２がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルである、［５］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］Ｒ^２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルである、［５］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］Ｒ^３が水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである、［５］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］Ｒ^３が水素またはイソブチリルである、［５］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３］Ｒ^１が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
［５］〜［１２］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［１４］Ｒ^１が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^３が、水素またはイソブチリルである；
［５］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［１５］Ｒ^１が、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、水素である；
［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［１６］Ｒ^１が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、水素である；
［１５］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［１７］Ｒ^１がＣ_１−６アルキル−Ｓ−または複素環式アミノである、［１５］または［１６］に記載の化合物。
［１８］Ｒ^１がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、［１５］〜［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］下記のものから選択される、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−３−エニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシペンチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
［［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチル］テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリノ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−ピペリジル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２０］下記のものから選択される、［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロパ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシブタ−２−イニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアリル）テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−プロピル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシブタ−２−イニル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−２−イル］−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン；
および［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２，７−ジオキソ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ ２−メチルプロパノエート；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２１］式（ＩＩ）の化合物

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
［２２］Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
［２１］に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２３］［２１］または［２２］に記載の式（ＩＩａ）の化合物

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジド、シアノ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−、（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ＮＨ−または複素環式アミノであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−６アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり；
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである］
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー；
ただし、５−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；［２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；［４−アセトキシ−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
［２４］Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、ｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、２−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ^５が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、１−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり；
Ｒ^６が、水素、アセチルまたはイソブチリルである；
［２１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２５］Ｒ^４が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、アジドまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
［２１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２６］Ｒ^４が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり；
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは１−プロピニルであり；
Ｒ^６が、水素またはイソブチリルである；
［２１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２７］Ｒ^４が、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルキルカルボニル−Ｏ−であり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素またはＣ_１−６アルキルカルボニルである；
［２１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２８］Ｒ^４が、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり；
Ｒ^５が、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^６が、水素またはアセチルである；
［２１］〜［２５］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［２９］下記のものから選択される、［２１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物：
５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロフラン−３−イル］アセテート；
１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル アセテート；
［（Ｓ）−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］アセテート；
および５−アミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［３０］下記の工程を含む、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物の製造方法：
（ａ）式（Ｘ）の化合物

【化191】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシである］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｂ）式（Ｐ１）の化合物

【化192】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシである］を酸無水物または酸塩化物と反応させる；
（ｃ）式（ＸＩＶ）の化合物

【化193】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｂはアシル、ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルであり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｄはトリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基またはフルオリド試薬と反応させる；
（ｄ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【化194】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
（ｅ）式（ＸＸＶＩ）の化合物

【化195】

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［式中のＲ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
（ｆ）式（ＸＸＸＩ）の化合物

【化196】

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［式中のＲ^ａはＲ^２またはＲ^５であり；Ｒ^ｃは水素またはヒドロキシであり；Ｒ^ｅはＲ^１またはＲ^４である］を塩基と反応させる；
またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は［１］〜［１８］、［２１］〜［２８］のいずれかに定めたものである。
［３１］治療上活性な物質として使用するための、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［３２］［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物および治療上不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
［３３］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物の使用。
［３４］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に用いる医薬の調製のための、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物の使用。
［３５］ＴＬＲ７アゴニストとしての、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物の使用。
［３６］インターフェロン−αの産生を誘導するための、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物の使用。
［３７］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［３８］［３０］に記載の方法に従って製造した、［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
［３９］Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法であって、療法有効量の［１］〜［２９］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
［４０］前記の発明。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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