特許 6824247 （４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドの調製方法および医薬品有効成分として使用するためのその精製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6824247

(24)【登録日】2021年1月14日

(45)【発行日】2021年2月3日

(54)【発明の名称】（４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドの調製方法および医薬品有効成分として使用するためのその精製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20210121BHJP

   C07C 255/54 20060101ALI20210121BHJP

   C07C 253/30 20060101ALI20210121BHJP

   C07B 57/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 9/04 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 13/12 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 5/42 20060101ALN20210121BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 7/10 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 11/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 9/10 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 3/12 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 3/14 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 13/02 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 3/04 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 3/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 19/02 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 37/02 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 17/00 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/24 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/22 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/06 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 25/16 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 9/08 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 9/14 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 27/16 20060101ALN20210121BHJP

   A61P 27/02 20060101ALN20210121BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 113

   C07D471/04CSP

   C07C255/54

   C07C253/30

   !C07B57/00 370

   !A61P9/04

   !A61P13/12

   !A61P5/42

   !A61K31/4375

   !A61P7/10

   !A61P11/00

   !A61P9/10

   !A61P3/12

   !A61P3/14

   !A61P35/00

   !A61P3/10

   !A61P25/00

   !A61P13/02

   !A61P3/04

   !A61P3/00

   !A61P29/00

   !A61P19/02

   !A61P37/02

   !A61P9/00

   !A61P17/00

   !A61P25/24

   !A61P25/22

   !A61P25/06

   !A61P25/04

   !A61P25/28

   !A61P25/16

   !A61P9/08

   !A61P9/14

   !A61P27/16

   !A61P27/02

【請求項の数】12

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2018-509768(P2018-509768)

(86)(22)【出願日】2016年8月18日

(65)【公表番号】特表2018-523699(P2018-523699A)

(43)【公表日】2018年8月23日

(86)【国際出願番号】EP2016069558

(87)【国際公開番号】WO2017032673

(87)【国際公開日】20170302

【審査請求日】2019年8月5日

(31)【優先権主張番号】15182043.8

(32)【優先日】2015年8月21日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514298139

【氏名又は名称】バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ヨハネス・プラツェク

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６１−１４３３８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１９２３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３９７８４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ｃ０７Ｃ １／００−４０９／４４

Ｃ０７Ｂ ３１／００− ６１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（I）の化合物

【化1】

を調製する方法であって、
式（XIII）のラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離し、式（XIII）の化合物

【化2】

を、式（XVIII）の化合物

【化3】

をオルトエステル（XX）

【化4】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることによって調製し、
式（XVIII）の化合物

【化5】

を、式（XVIa、b）の化合物

【化6】

を式（IX）の化合物

【化7】

と反応させることによって調製し、
式（XVIa、b）の化合物を、式（VI）の化合物

【化8】

を式（XVII）の化合物

【化9】

と反応させることによって調製することを特徴とする、方法。

【請求項2】

式（I）の化合物

【化10】

を調製する方法であって、
式（XIII）のラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離し、式（XIII）の化合物

【化11】

を、式（XVIII）の化合物

【化12】

をオルトエステル（XX）

【化13】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることによって調製し、
式（XVIII）の化合物

【化14】

を、式（XVIa、b）の化合物

【化15】

を式（IX）の化合物

【化16】

と反応させることによって調製することを特徴とする、方法。

【請求項3】

式（I）の化合物

【化17】

を調製する方法であって、
式（XIII）のラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離し、式（XIII）の化合物

【化18】

を、式（XVIII）の化合物

【化19】

をオルトエステル（XX）

【化20】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることによって調製することを特徴とする、方法。

【請求項4】

式（I）の化合物

【化21】

を調製する方法における、式（XVIII）の化合物

【化22】

の使用。

【請求項5】

式（I）の化合物

【化23】

を調製する方法における、式（XVIa、b）の化合物

【化24】

の使用。

【請求項6】

式（I）の化合物

【化25】

を調製する方法における、式（XVIII）の化合物

【化26】

および式（XVIa、b）の化合物

【化27】

の使用。

【請求項7】

式

【化28】

の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物。

【請求項8】

E/Z混合物としての式

【化29】

の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物。

【請求項9】

式（XVIII）の化合物

【化30】

を調製する方法であって、
式（XVIa、b）の化合物

【化31】

を、式（IX）の化合物

【化32】

と反応させることを特徴とする、方法。

【請求項10】

式（XVIa、b）の化合物

【化33】

を調製する方法であって、
式（VI）の化合物

【化34】

を、式（XVII）の化合物

【化35】

と反応させることを特徴とする、方法。

【請求項11】

化合物（XIII）

【化36】

を調製する方法であって、
式（XVIII）の化合物

【化37】

を、オルトエステル（XX）

【化38】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることを特徴とする、方法。

【請求項12】

式（XIII）の化合物

【化39】

を調製する方法であって、
式（XVIII）の化合物

【化40】

を、オルトエステル（XX）

【化41】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることを特徴とし、
式（XVIII）の化合物を、式（XVIa、b）の化合物

【化42】

を式（IX）の化合物

【化43】

と反応させることによって調製することを特徴とする、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（I）

【化1】

の（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミドを調製するための新規で改善された方法に関する。

【背景技術】

【0002】

式（I）の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体の非ステロイドアンタゴニストとして作用し、例えば、心不全および糖尿病性腎症などの心血管および腎障害を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。

【0003】

式（I）の化合物およびその調製方法は、国際公開第2008/104306号パンフレットおよびChemMedChem 2012、7、1385に記載されており、両公報は研究合成の詳細な議論を開示している。その中に記載されている合成の欠点は、多くのステップが非常に高い希釈度で、非常に多過剰の試薬を用いて進行するので、比較的低い全体収率をもたらすために、この合成がさらなる大規模プロセスに適していないという事実である。さらに、技術的に一般的には非常に手間がかかり、高い溶媒消費を伴い、費用がかかるので、可能であれば避けるべきである多くの中間体クロマトグラフィー精製が必要である。安全性およびプロセス技術の難しさのために、工業規模のプロセスでは達成できない段階がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第2008/104306号パンフレット

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】ChemMedChem 2012、7、1385

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

そのため、有効成分の臨床試験を提供し、後の規制当局への提出に使用するために、式（I）の化合物を高い全体収率、低い製造コストおよび高純度で再現可能な様式で提供し、全ての規制要件を満たす工業的に実行可能な合成の必要性が存在していた。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明に関して、上記の要件を満たすことができる非常に効率的な合成が見出された。

【0008】

式（I）の化合物の研究規模の合成を開示する刊行物ChemMedChem 2012、7、1385において、式（I）の化合物はバニリンから出発して10段階で調製され、全体収率は理論値の3.76％である。式（I）の化合物は、クロマトグラフィー分画を蒸発させることによって固体として得られた；多形性調整のための最終段階の定義される結晶化プロセスは現在まで記載されていない。

【0009】

以下のスキーム1は、式（I）の化合物を調製するための公知の方法を示している。

【化2】

【化3】

【0010】

スキーム1：式（I）の化合物の研究規模の合成

【0011】

3つのクロマトグラフィー精製を利用し、式（XIII）のラセミ体のエナンチオマーを分離するためにキラルクロマトグラフィー段階も利用する。段階のうちのいくつかは非常に高い希釈度で非常に多量の試薬を使用して進行する。

【0012】

例えば、特に、この合成において中心的な役割を果たすニトリル−アルデヒド中間体（VI）の調製の順序もまた、原子経済の観点から受け入れられない。

【0013】

スキーム2は、中間体をクロマトグラフィー精製することなく、理論値の31.5％の全体収率で（アルデヒド（VI）から進行する上記の研究合成の8.8％）、4段階で式（I）の化合物を与える、ニトリルアルデヒド（VI）から進行する本発明による新規な方法を説明している。

【化4】

【0014】

スキーム2：式（I）の化合物を調製するための本発明による方法

【0015】

分取キラルHPLC法（例えば、SMB Technology、Varicol）をエナンチオマー分離のために使用する。

【0016】

アルデヒド（VI）は文献（J. Med. Chem. 2007、50、2468〜2485）から公知であり、この合成において重要な中間体を構成する。ここで化合物を商業的に購入することも可能である。

【化5】

【0017】

4−シアノ−2−メトキシトルエン（VIa）から出発して、ジブロミド（VIb）をNBSで調製し、エタノール中で硝酸銀（水中）2.46当量と反応させて、標的アルデヒド（VI）を得る。文献に記載されるこの合成および研究規模合成に記載される方法は、マルチトン（multi−tonne）スケールまでスケールアップするのに完全に不適当であるので、結果として新規でより効率的かつ経済的により実行可能な合成が大いに必要とされている。

【0018】

ハロ安息香酸（XIV）および（XIVa）

【化6】

は比較的大量に商業的に入手可能である。中間体（XV）および（XIX）

【化7】

を単離しないで、溶液に溶解してさらに反応させる、非常に効率的かつ安価な方法が開発されている。各反応の収率および純度が非常に高い（理論値の95％超）ためにこれが可能であるにすぎない。メチルエーテルエステル（XV）は文献（Journal of Medicinal Chemistry、1992、第35巻、734〜740頁）から公知であり、非常に揮発性で、健康に有害で高価であるヨウ化メチルとの反応によって調製される。

【0019】

不揮発性で安価な硫酸ジメチルを同様に使用することができることを示すことが可能であった。酸（XIV）から出発して、前記酸を、アセトン、2−ブタノン、THF、2−メチル−THF、DMF、DMAまたはNMPなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、N−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジンまたは2,6−ルチジンなどの補助塩基を用いて、50〜100℃の温度で硫酸ジメチルと反応させて、メチルエーテルエステル（XV）を得る。これは、酸のエステル化およびフェノールのエーテル化のための当業者に公知の方法である（Tetrahedron、2013、第69巻、2807〜2815頁、Journal of the American Chemical Society、2013、第135巻、5656〜5668頁）。硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムを用いる還流下（56℃）のアセトン中の反応が特に好ましいことが分かっている。この場合、硫酸ジメチルを沸騰している反応混合物に4時間にわたって添加する。アセトンを留去し、トルエンで置換する（再蒸留）。後処理のために、水を添加し（過剰な硫酸ジメチルを分解する）、トルエン相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、トルエン溶液を一定の体積まで留去する（共沸乾燥、すなわち後の段階のための水の除去として働く）。溶液含量の測定は、事実上完全な変換（理論値の96％超）を示す。臭素化合物の代わりに、達成された変換が臭素化合物と同一である塩素化合物を同様に使用することができる。

【0020】

アルデヒド（XIX）の調製は文献に記載されている；以下が例として引用される：Glaxo Group Limitedの米国特許出願第2008/312209号明細書、2008年、European Journal of Medicinal Chemistry、1986、第21巻、397〜402頁、Journal of Medicinal Chemistry、1992、第35巻、734〜740頁、Journal of Materials Chemistry、2011、第21巻、9523〜9531頁。しかしながら、反応に使用される出発材料が非常に高価であり、多量には得られないので、メチルエーテルエステル（XV）から出発する新しい方法が開発された。N−メチルピペラジンの添加によってトルエン中REDAL（ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド）を用いて、（XV）のアルデヒド（XIX）への変換が可能である。この方法は、文献（Synthesis 2003、第6号、823〜828およびTetrahedron 57（2001）2701〜2710）に記載されている。文献に記載される化学量論と同様に反応を行う場合、アルデヒドに加えて混合物中にさらなる化合物が見出される。これは、最大10％の過還元により形成される対応するベンジルアルコールであることが示された。REDALおよびN−メチルピペラジンの化学量論を正確に1.21当量のREDAL＋1.28当量のN−メチルピペラジンに調整することが重要であることが示された；この場合、その後の結晶化段階で破壊的であるこの副産物のレベルを1％未満まで低下させることが可能である。この目的のために、0〜5℃でトルエン中65％REDAL溶液を装入し（好ましくは1.21当量）、1.28当量のN−メチルピペラジンを計り入れる。このようにして得られたN−メチルピペラジンを含むREDALの溶液をトルエンに装入したブロモメチルエステル溶液（XIV）に約30分間にわたって添加し、その後、混合物を0℃で1時間撹拌する。反応溶液を水／酸、好ましくは硫酸水溶液中でクエンチし、トルエン相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トルエンを留去し、DMF（後の段階の溶媒）中で再蒸留する。反応収率は一般に理論値の94％超である。クロロ化合物との対応する反応も同様に進行し、収率は同等である。DMF溶液を後の反応に直接使用する。

【0021】

合成中の後ほど、ブロモアルデヒド（XIX）を、当業者によく知られている方法（Synth. Commun. 1994、887〜890、Angew. Chemie 2003、1700〜1703、Tetrahedron Lett. 2007、2555〜2557、Tetrahedron Lett. 2004、1441〜1444、JACS 2003、125、2890〜2891、Journal of Organometallic Chemistry 689（2004）、4576〜4583）によってそれ自体公知の様式でニトリルに変換する；これにより、ニトリルアルデヒド（VI）が得られる。ブロモ化合物の場合には、シアン化物源としてヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム＊3H₂Oを用いてパラジウム触媒反応を行うことが特に有利であることが判明した（Tetrahedron Lett. 48（2007）、1087〜1090）。この目的のために、ブロモアルデヒド（XIX）を最初にDMF（8〜10倍量）に装入し、0.22当量のヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム＊3H₂Oおよび1当量の炭酸ナトリウムを最初に装入し、次いで、0.005当量の酢酸パラジウムを添加する。混合物を3時間120℃に加熱する。溶液を20℃に冷却し、次いで、水および酢酸エチルを添加する。酢酸エチル相を分離し、水相を再び酢酸エチルで洗浄し、次いで、合わせた酢酸エチル相をイソプロパノール中で再蒸留する。生成物が沸騰温度での水沈殿によって沈殿する。単離後、生成物を真空下で乾燥させた。ある場合には、生成物を水の添加によってDMFから直接沈殿させ、単離および乾燥後に後の段階に直接使用した。この反応の収率は一般に理論値の85％超である。酢酸パラジウムは、塩素化合物の変換には不十分である；Tetrahedron Lett. 48（2007）、1087〜1090に記載されているように、当業者によく知られているパラジウム触媒を使用することが有利であることがここで分かった；収率は臭素化合物の場合よりも幾分低く、一般に理論値の80〜85％である。

【0022】

シンナミド（XVIa、b）はケトアミド（XVII）とのKnoevenagel反応で式（VI）のアルデヒドから出発してE/Z混合物として得られる：

【化8】

【0023】

この反応は、好ましくは水分離器中、5〜20mol％、好ましくは10mol％のピペリジンおよび5〜20mol％、好ましくは5〜10mol％の氷酢酸を添加することにより、沸騰ジクロロメタン（10〜20倍量）中で進行する。反応時間は4〜12時間、好ましくは5〜6時間、特に好ましくは6時間である。ケトアミド（XVII）を、1.0〜1.5当量、好ましくは1.1〜1.35当量、特に好ましくは1.1当量添加する。ケトアミド（XVII）の調製は公知であり、Tetrahedron Letters、1993、第34巻、6141〜6142に記載されているが、商業的に入手可能でもある。完了後、反応物を20℃に冷却し、有機相を水で2回洗浄する。有機洗浄物を2−ブタノール中で再蒸留し、E/Zシンナミド混合物（XVIa＋b）を、中間体を単離することなく直接その後の複素環（IX）との反応に使用して、ジヒドロピリジン（XVIII）を得る：

【化9】

【0024】

この反応は、好ましくはエタノール、イソプロパノール、イソブタノール（2−ブタノール）、2−アミルアルコールまたはシクロヘキサノールなどのアルコール中、80〜160℃の温度で、大気圧で、またオートクレーブ（2〜10bar）で、8〜40時間の反応時間行うが、好ましくはイソプロパノール中、オートクレーブ（100℃〜130℃、2〜10bar、好ましくは3〜5bar、8〜24時間）で、またはエタノール中（90〜130℃、3〜10bar、3〜24時間）、2−ブタノール中（100℃〜130℃、2〜10bar、好ましくは3〜5bar、8〜24時間）で行う。後処理のために、混合物を0℃〜20℃に冷却し、結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、次いで、乾燥させる（真空中、60℃）。

【0025】

環境経済学的理由からジクロロメタンの使用を省くべきである場合、イソプロパノール中でシンナミド（XVIa、b）を調製することが有利であることが判明しており、この場合、アルデヒド（VI）をイソプロパノール（3〜9倍量、好ましくは5〜7倍量）に装入し、5〜20mol％、好ましくは5〜10mol％のピペリジン、および5〜20mol％、好ましくは5〜10mol％の氷酢酸を添加する。30℃で、場合により少量のイソプロパノールに溶解した、1.0〜1.5当量、好ましくは1.1〜1.35当量、特に好ましくは1.1当量のケトアミド（XVII）を3時間にわたって計り入れ、混合物30℃で1時間撹拌する。シンナミド（XVIa、b）は反応中に結晶化する。その後、場合により冷却後、好ましくは0℃で生成物を濾別し、少量のイソプロパノール（0℃に冷却）で洗浄し、上記のようにその後の反応で湿った状態で使用する。収率は理論値の95％超である。その後の反応を、好ましくは、圧力下100℃で20〜24時間、10〜15倍量（アルデヒド（VI）に対して）、好ましくは10〜12倍量の2−ブタノールまたはイソプロパノール中で行う。反応および冷却の終了後、生成物を濾過または遠心分離によって単離する。その後、生成物を真空下40〜90℃で乾燥させる。シンナミド（XVIa、b）への変換は事実上定量的に進行するため、生成物をイソプロパノールで湿った状態で使用することができるので、後の段階のためのプロセスを各場合で複素環（IX）の量を調整する必要なく容易に標準化することができる。収率は理論値の75％超である。複素環（IX）は、例えばSynthesis 1984、765〜766に記載されているような公知の文献の方法によって調製することができる。

【0026】

ジヒドロピリジン（XVIII）から出発して、エチルエーテル（XIII）を、オルトエステル（XX）（式中、Rは−Hまたは−メチルである）との酸性触媒作用下での反応によって得る：

【化10】

【0027】

驚くべきことに、反応をジメチルアセトアミド、NMP（1−メチル−2−ピロリドン）またはDMF（ジメチルホルムアミド）などの溶媒中で非常に濃縮された様式で（反応物質1g当たり最大溶媒1.5g）で、4〜10重量％、好ましくは6〜8重量％の濃塩酸を添加することによって行うことができることが分かった。次いで、この反応は、驚くべきことにわずか2.5〜5当量のオルトエステル（XX）（R＝HまたはMe）で進行する。一方で、はるかにきれいに反応し、可燃性が非常に低く、技術的手順に特に適しているために、反応に対応するトリエチルオルトアセテートを使用する方がはるかに便利であることが分かった。この反応は、好ましくはDMA（ジメチルアセトアミド）およびNMP（1−メチル−2−ピロリドン）中、100〜120℃、好ましくは115℃の温度で行う。実際の反応を開始する前に、望ましくない副産物が生じるので前駆体から存在するイソプロパノールの残渣を除去するために、溶媒（DMDまたはNMP）のいくらかを高温（真空下で100〜120℃）で留去することが有利であることが判明した。次いで、反応混合物をさらに1.5〜3時間、好ましくは2時間撹拌した。後処理のために、水を混合物に直接添加し、そこで生成物が晶出する。特に安定で再現性のある方法を得るために、水の一部（例えば1/3）を最初に添加し、次いで種結晶を添加し、残りの量の水を添加する。この手順は、最適な単離特性を示す同じ結晶多形が常に得られることを保証する。生成物を水で洗浄し、乾燥させる。収率は理論値の92％超である。純度は一般に99％超である（HPLC、100％方法）。

【0028】

式（I）の化合物を得るためには、アミド（XIII）のラセミ混合物を対掌体に分離しなければならない。公開された研究規模の合成では、キラル選択剤としてN−（ジシクロプロピルメチル）−N²−メタクリロイル−D−ロイシンアミドを含む、特別に合成されたキラル相がこの目的のために使用された（社内で調製）。この選択剤は、多段階プロセスで調製され、次いで、特別なシリカゲル上で重合された。メタノール／酢酸エチルが溶離液として役立った。この方法の主な欠点は、500＊63mmクロマトグラフィーカラムで30mg／分離の非常に低い充填量であったので、結果として対掌体の分離をマルチトン範囲で行うことを可能にする可能な限り有効な分離方法を見出す必要性が高かった。驚くべきことに、容易に商業的に入手可能な相で分離を行うこともできることが分かった。これは、相Chiralpak AS−V、20μmの形態をとる。使用された溶離液は、メタノール／アセトニトリル60：40の混合物であった。この混合物は、同一の組成（60：40、共沸混合物に相当する）を有して、蒸留後処理後に溶出液として回収することができるという大きな利点を有する。このようにして、分離の収率が理論値の47％超である（理論的には50％が可能である）非常に効率的なプロセスが達成される。ここでの光学純度は93％e.e.超であるが、好ましくは98.5％e.e.超である。この場合、クロマトグラフィーを慣用的なクロマトグラフィーカラムで行うことができるが、好ましくは、SMBまたはVaricolなどの当業者に公知の技術（Computers and Chemical Engineering 27（2003）1883〜1901）を使用する。例えば、SMBシステムを使用してラセミ体アミド（XIII）約500kgを分離したところ、48％の収率が達成された。生成物は、メタノール／アセトニトリル60：40の混合物中3〜8％、好ましくは5〜7％の溶液として得られ、「最終処理」に直接使用することができる。アセトニトリルとメタノールの他の溶媒混合比もまた考えられる（90：10〜10：90）。あるいは、SMB分離のために、10：90〜90：10の混合比のアセトニトリル／エタノールなどの他の溶媒混合物を使用することもできる。特定の溶媒比は、部分的にはSMBシステムの技術的特性に依存し、適宜（例えば、流速の変化、薄膜蒸発器での溶媒のリサイクル）調節しなければならない。

【化11】

【0029】

式（I）の化合物は錠剤の形態で開発されているので、式（I）の単離された化合物を再現可能な生物学的利用能を確実にする定義された結晶形で再現可能に単離することが大いに必要とされる。驚くべきことに、式（I）の化合物をメタノール、エタノール、THF、アセトニトリルおよびその水との混合物から結晶化することができ、ただ1つの多形Iのみが再現可能に形成され、これが252℃の規定の融点を有することが分かった。利点として、エタノールまたは変性エタノールを使用する。

【0030】

最終結晶化プロセス：この目的のために、クロマトグラフィーに由来するメタノール／アセトニトリル60：40中約5〜7％生成物溶液（またはエタノール／アセトニトリルを使用する場合、エタノール／アセトニトリル50：50の約3〜4％溶液）を最初にGMP技術的理由のために粒子濾過に供し、その後、好ましくはトルエンで変性したエタノールを用いて、エタノールとの溶媒交換を行う。この目的のために、溶液を繰り返し再蒸留し、濃縮し、新鮮なエタノールを毎回添加する。交換後、溶液相が沸点で通過するまで多量のエタノールを添加し、次いで、これを大気圧下またはわずかに減圧下で約3〜4倍体積に濃縮し、その間に生成物が晶出する。これを0℃に冷却し、次いで、結晶を単離し、真空下40〜50℃で乾燥させる。収率は一般に理論値の90％超である。達成された化学純度は99.8％超であり、含量約100％はICHガイドラインによる市販品の基準に相当する。残留溶媒は、エタノールの場合、0.02％未満である。光学純度は99％e.e.超である。

【0031】

結晶化後、式（I）の化合物は、そのx線ディフラクトグラムが8.5、14.1、17.2、19.0、20.5、25.6、26.5の2θ角のピーク最大値を示すことを特徴とする、多形I

【化12】

の結晶形である。

【0032】

式（I）の化合物は、そのIRスペクトル（IR−ATR）が、3475、2230、1681、1658、1606、1572、1485、1255、1136および1031cm⁻¹でバンド最大値を示すことを特徴とする、多形I

【化13】

の結晶形である。

【0033】

式（I）の化合物は、そのラマンスペクトルが3074、2920、2231、1601、1577、1443、1327、1267、827および155cm⁻¹でバンド最大値を示すことを特徴とする、多形I

【化14】

の結晶形である。

【0034】

式（I）の化合物を一般に微粉化し、薬学的に錠剤に製剤化する。多形Iの結晶形態の式（I）の化合物が、（大気湿度が高い場合でさえ）非常に良好な安定性を有し、2年超問題なく貯蔵することができることが分かった。

【0035】

本発明による合成により、式（I）の化合物を非常に効率的に調製することが可能である。この方法は、スケーラビリティおよび技術的性能に関して、先行技術と比較してかなりの利点を提供する。全収率は公表されたデータと比較して有意に高く、有効成分の優れた純度も達成される。新規な方法は、先行技術でその存在が今まで記載されてこなかった多形Iの結晶形の式（I）の定義された化合物の再現性のある経済的な調製を可能にする。

【0036】

本発明は、式（I）の化合物

【化15】

を調製する方法であって、
式（XIII）のラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離し、式（XIII）の化合物

【化16】

を、式（XVIII）の化合物

【化17】

をオルトエステル（XX）

【化18】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることによって調製し、
式（XVIII）の化合物

【化19】

を、式（XVIa、b）の化合物

【化20】

を式（IX）の化合物

【化21】

と反応させることによって調製し、
式（XVIa、b）の化合物を、式（VI）の化合物

【化22】

を式（XVII）の化合物

【化23】

と反応させることによって調製することを特徴とする方法を提供する。

【0037】

本発明はさらに、式（I）の化合物

【化24】

を調製する方法であって、
式（XIII）のラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離し、式（XIII）の化合物

【化25】

を、式（XVIII）の化合物

【化26】

をオルトエステル（XX）

【化27】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることによって調製し、
式（XVIII）の化合物

【化28】

を、式（XVIa、b）の化合物

【化29】

を式（IX）の化合物

【化30】

と反応させることによって調製することを特徴とする方法を提供する。

【0038】

本発明はさらに、式（I）の化合物

【化31】

を調製する方法であって、
式（XIII）のラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離し、式（XIII）の化合物

【化32】

を、式（XVIII）の化合物

【化33】

をオルトエステル（XX）

【化34】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることによって調製することを特徴とする方法を提供する。

【0039】

本発明はさらに、式（I）の化合物

【化35】

を調製する方法であって、
式（XVIII）の化合物

【化36】

を使用する方法を提供する。

【0040】

本発明はさらに、式（I）の化合物

【化37】

を調製する方法であって、
式（XVIa、b）の化合物

【化38】

を使用する方法を提供する。

【0041】

本発明はさらに、式（I）の化合物

【化39】

を調製する方法であって、
式（XVIII）の化合物

【化40】

および
式（XVIa、b）の化合物

【化41】

を使用する方法を提供する。

【0042】

本発明はさらに、式

【化42】

の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

【0043】

本発明はさらに、E/Z混合物としての式

【化43】

の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

【0044】

本発明はさらに、式（XVIII）の化合物

【化44】

を調製する方法であって、
式（XVIa、b）の化合物

【化45】

を、式（IX）の化合物

【化46】

と反応させることを特徴とする方法を提供する。

【0045】

本発明はさらに、式（XVIa、b）の化合物

【化47】

を調製する方法であって、
式（VI）の化合物

【化48】

を、式（XVII）の化合物

【化49】

と反応させることを特徴とする方法を提供する。

【0046】

本発明はさらに、化合物（XIII）

【化50】

を調製する方法であって、
式（XVIII）の化合物

【化51】

を、オルトエステル（XX）

【化52】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることを特徴とする方法を提供する。

【0047】

本発明はさらに、式（XIII）の化合物

【化53】

を調製する方法であって、
式（XVIII）の化合物

【化54】

を、オルトエステル（XX）

【化55】

（式中、RはHまたはメチルであり得る）
と反応させることを特徴とし、
式（XVIII）の化合物を、式（XVIa、b）の化合物

【化56】

を式（IX）の化合物

【化57】

と反応させることによって調製することを特徴とする
方法を提供する。

【0048】

開示されるさらなる主題は、式（I）の化合物を調製するための上記の方法にしたがって、結晶多形Iの式（I）の化合物

【化58】

を調製する方法であって、1種もしくは複数の多形でまたは不活性溶媒中の溶媒和物として存在する式（I）の化合物を20℃〜120℃の温度で撹拌し、式（I）の化合物を結晶多形Iで単離することを特徴とする方法である。

【0049】

本発明による化合物、式（I）の化合物および多形Iの結晶形の式（I）の化合物（以下、本発明による化合物と呼ぶ）は、ミネラルコルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予測できない有用な範囲の薬理活性を示す。そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。

【0050】

本発明による化合物は、種々の障害および疾患関連状態、特に血漿中のアルドステロン濃度の増加もしくはレニン血漿濃度に対するアルドステロン血漿濃度の変化を特徴とする、またはこれらの変化に関連する障害の予防および／または治療に適している。例としては、特発性原発性アルドステロン症、副腎過形成、副腎腺腫および／または副腎癌に伴う高アルドステロン症、肝硬変に伴う高アルドステロン症、心不全に伴う高アルドステロン症ならびに本態性高血圧に伴う（相対的）高アルドステロン症が挙げられる。

【0051】

本発明による化合物はまた、その作用機序のために、心臓突然死の死亡のリスクが高い患者における心臓突然死の予防に適している。特に、これらは、例えば、以下の障害のいずれかを患っている患者である：一次および二次高血圧、うっ血性心不全を伴うまたは伴わない高血圧性心臓病、治療抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心臓病、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、遺伝性原発性心筋症、例えばブルガダ症候群、シャーガス病によって引き起こされる心筋症、ショック、動脈硬化、心房および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、脳卒中、炎症性心血管障害、末梢および心血管障害、末梢血流障害、動脈閉塞障害、例えば間欠性跛行、無症候性左室機能不全、心筋炎、心臓に対する肥大性変化、肺高血圧、冠状動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症および脈管炎。

【0052】

本発明による化合物を、浮腫形成、例えば、肺水腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、ならびに血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）および経皮的冠動脈形成術（PTCA）後の再狭窄、心臓移植およびバイパス手術の予防および／または治療に使用することもできる。

【0053】

本発明による化合物はさらに、カリウム節約利尿剤としての、および電解質障害、例えば高カルシウム血症、高ナトリウム血症または低カリウム血症のための使用に適している。

【0054】

本発明による化合物は、腎障害、例えば急性および慢性腎不全、高血圧性腎疾患、動脈硬化性腎炎（慢性および間質性）、腎硬化症、慢性腎不全および嚢胞性腎障害の治療、例えば、臓器移植の場合にシクロスポリンAなどの免疫抑制剤によって引き起こされ得る腎損傷の予防、ならびに腎がんに等しく適している。

【0055】

本発明による化合物はさらに、真性糖尿病および糖尿病性続発症、例えば神経障害および腎症の予防および／または治療に使用することができる。

【0056】

本発明による化合物はまた、例えば真性糖尿病または高血圧によって引き起こされる微量アルブミン尿およびタンパク尿の予防および／または治療に使用することもできる。

【0057】

本発明による化合物はまた、血漿グルココルチコイド濃度の増加または組織（例えば心臓）中のグルココルチコイド濃度の局所的増加と関連する障害の予防および／または治療にも適している。例としては、グルココルチコイドの過剰産生をもたらす副腎機能不全（クッシング症候群）、および結果としてのグルココルチコイドの過剰産生を伴う副腎皮質腫瘍、およびACTH（副腎皮質刺激ホルモン）を自律的に産生し、よって結果として生じるクッシング病を伴う副腎過形成をもたらす下垂体腫瘍が挙げられる。

【0058】

本発明による化合物はさらに、肥満、メタボリックシンドロームおよび閉塞性睡眠時無呼吸症候群の予防および／または治療に使用することができる。

【0059】

本発明による化合物はまた、例えばウイルス、スピロヘータ、真菌、細菌またはマイコバクテリアによって引き起こされる炎症性障害、および病因が未知の炎症性障害、例えば多発性関節炎、エリテマトーデス、動脈周囲炎または多発性動脈炎、皮膚筋炎、強皮症およびサルコイドーシスの予防および／または治療に使用することもできる。

【0060】

本発明による化合物はさらに、中枢神経障害、例えばうつ病、不安状態および慢性疼痛、特に偏頭痛、ならびに神経変性障害、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン症候群の治療に使用することができる。

【0061】

本発明による化合物はまた、例えば、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、ステントの埋め込み、冠血管内視鏡などの処置後の血管損傷、バイパス手術後の再閉塞または再狭窄、および内皮障害、レイノー病、閉塞性血栓血管炎（バージャー症候群）および耳鳴症候群の予防および／または治療にも適している。

【0062】

障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用が本発明によってさらに開示される。

【0063】

障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用が本発明によってさらに開示される。

【0064】

有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法が本発明によってさらに開示される。

【0065】

本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬品が本発明によってさらに開示される。組み合わせに適した有効成分の好ましい例には、
・例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬およびRhoキナーゼ阻害剤の群の血圧を降下させる有効成分；
・利尿薬、特にループ利尿薬、ならびにチアジドおよびチアジド様利尿薬；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質の群の抗血栓薬；
・例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤（好ましい例はHMG−CoAレダクダーゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤である）、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／PPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリパタンパク質（a）アンタゴニストの群の脂質代謝を変化させる有効成分；
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・陽性変力効果を有する化合物、例えば強心性配糖体（ジゴキシン）、β−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、ならびにPDE3阻害剤、例えばアムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP、アナリチド）、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP、ネシリチド）、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）およびウロジラチン；
・カルシウム増感剤、好ましい例はレボシメンダンである；
・特に国際公開第00/06568号パンフレット、国際公開第00/06569号パンフレット、国際公開第02/42301号パンフレットおよび国際公開第03/095451号パンフレットに記載されている化合物などの、NO非依存性であるがヘム依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・特に国際公開第01/19355号パンフレット、国際公開第01/19776号パンフレット、国際公開第01/19778号パンフレット、国際公開第01/19780号パンフレット、国際公開第02/070462号パンフレットおよび国際公開第02/070510号パンフレットに記載されている化合物などの、NOおよびヘム非依存性のグアニル酸シクラーゼの活性化剤；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）の阻害剤、例えばシベレスタットまたはDX−890（Reltran）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、好ましい例はエトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジンまたはトリメタジジンである
が含まれる。

【発明を実施するための形態】

【0066】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。

【0067】

血圧を低下させる薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、Rhoキナーゼ阻害剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。

【0068】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

【0069】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤（好ましい例はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンである）と組み合わせて投与する。

【0070】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。

【0071】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。

【0072】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600、SPP−635、SPP−676、SPP−800またはSPP−1148と組み合わせて投与する。

【0073】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

【0074】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

【0075】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、rhoキナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049と組み合わせて投与する。

【0076】

抗血栓剤（抗血栓薬）は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。

【0077】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

【0078】

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。

【0079】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb/IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

【0080】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。

【0081】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

【0082】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

【0083】

脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。

【0084】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705、BAY60−5521、BAY78−7499またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。

【0085】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3,5,3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。

【0086】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

【0087】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。

【0088】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。

【0089】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。

【0090】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

【0091】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。

【0092】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。

【0093】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。

【0094】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。

【0095】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。

【0096】

好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

【0097】

典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用が本発明によりさらに開示される。

【0098】

本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

【0099】

本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。

【0100】

経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

【0101】

非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。

【0102】

他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。

【0103】

経口および非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。

【0104】

本発明による化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。

【0105】

一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0.001〜1mg/kg、好ましくは約0.01〜0.5mg/kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0.01〜100mg/kg、好ましくは約0.01〜20mg/kg、最も好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。

【0106】

それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。

【実施例】

【0107】

以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。

【0108】

特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。

【0109】

実験
略語および頭字語：
MS：質量分析からの質量
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
DMF：ジメチルホルムアミド
トルエン中Red−Al溶液：トルエン中ナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド
THF：テトラヒドロフラン
Aqu．HCl：塩酸水溶液
DMAP：4−（ジメチルアミノ）ピリジン

【0110】

実施例
実施例1
メチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾエート（XV）

【化59】

炭酸カリウム3.06kg（22.12mol）を最初にアセトン3.6lに装入し、加熱還流した。この懸濁液に4−ブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸（5.53mol）1.2kgを添加し、アセトン7.8lに懸濁し、アセトン0.6lですすぎ入れた。懸濁液を還流下で1時間加熱した（ガスの激しい発生）。次いで、沸騰させながら、硫酸ジメチル2.65kg（21.01mol）を4時間にわたって添加した。その後、混合物を還流下で2.5時間撹拌した。溶媒を十分に留去し（撹拌可能な点まで）、トルエン12lを添加し、次いで、残留アセトンを110℃で留去した。蒸留物約3lを留去し、これにトルエンさらに3lを添加して補充した。混合物を20℃に冷却させ、水10.8lを添加し、激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をトルエン6.1lでもう一度抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液3lで洗浄し、トルエン相を約4lに濃縮した。一部の蒸発による含量の測定の結果、1.306kgの変換収率（理論値の96.4％）が得られた。この溶液をその後の段階に直接使用した。
HPLC方法A：RT約11.9分。
MS（EIpos）：m/z＝245［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz, CD₂Cl₂）：δ＝3.84（s, 3H）, 3.90（s, 3H）, 7.12−7.20（m, 2H）, 7.62（d, 1H）.

【0111】

実施例2
4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド（XIX）

【化60】

トルエン中65％Red−Al溶液1.936kg（6.22mol）に、−5℃でトルエン1.25lを装入した。この溶液に1−メチルピペラジン0.66kg（6.59mol）を添加し、これをトルエン150mlですすぎ入れ、温度を−7℃と−5℃の間に保った。次いで、混合物を0℃で30分間撹拌したままにした。次いで、この溶液を、トルエン4lに溶解したメチル4−ブロモ−2−メトキシベンゾエート（XV）1.261kg（5.147mol）の溶液に添加し、温度を−8〜0℃に保った。トルエン0.7lで2回すすぎ入れた後、次いで、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。後処理のために、溶液を0℃の冷硫酸水溶液（水12.5l＋濃硫酸1.4kg）に添加した。温度は最大で10℃まで上昇するはずである（遅い添加）。必要に応じてさらなる硫酸を添加してpHをpH1に調整した。有機相を分離し、水相をトルエン7.6lで抽出した。合わせた有機相を水5.1lで洗浄し、次いで、実質的に濃縮し、残渣をDMF 10lに溶解した。溶液を再度約5lの体積まで濃縮した。一部の蒸発による含量の測定の結果、1.041kgの変換収率（理論値の94.1％）が得られた。この溶液をその後の段階に直接使用した。
HPLC方法A：RT約12.1分。
MS（EIpos）：m/z＝162［M＋H］^＋
1H NMR（CDCl₃, 400MHz）：δ＝3.93（3H, s）, 7.17（2H, m）, 7.68（1H, d）, 10.40（1H, s）

【0112】

実施例3
4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル（VI）

【化61】

DMF 4.5l中溶液としての4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド（XVI）719g（3.34mol）に、ヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム（K₄［Fe（CN）₆］）313g（0.74mol）および炭酸ナトリウム354g（3.34mol）を装入し、さらにDMF 1.2lおよび酢酸パラジウム3.8g（0.017mol）を添加した。混合物を120℃で3時間撹拌した。混合物を20℃に冷却しておき、水5.7lを混合物に添加した。混合物を酢酸エチル17lで抽出し、水相を酢酸エチル17lでもう一度洗浄した。有機相を合わせ、実質的に濃縮し、イソプロパノール5lに溶解し、約2lに濃縮した。混合物を加熱して沸騰させ、水2lを滴加した。混合物を50℃に冷却させ、水さらに2lを添加した。混合物を3℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。生成物を濾別し、水（2×1.2L）で洗浄した。生成物を真空下40℃で乾燥させた。
収量：ベージュ色固体469g（理論値の87％）。
HPLC方法A：RT約8.3分。
MS（EIpos）：m/z＝162［M＋H］＋
1H NMR（300 MHz, DMSO−d6）：δ＝3.98（s, 3H）, 7.53（d, 1H）, 7.80（s, 1H）, 7.81（d, 1H）, 10.37（s, 1H）.

【0113】

実施例4
（2E/2Z）−2−（4−シアノ−2−メトキシベンジリデン）−3−オキソブタンアミド（XVIa、b）

【化62】

4−ホルミル−3−メトキシベンゾニトリル（VI）1000g（6204.95mmol）、3−オキソブタンアミド（XVII）721.5g（7135.7mmol）、ピペリジン53g（620mmol）および氷酢酸37.3g（620mmol）を水分離器上で4時間ジクロロメタン15l中還流下で加熱した。その後、ジクロロメタン約10lを留去し、混合物を室温まで放冷した。混合物を0℃に冷却し、4時間撹拌させておき、生成物を濾別し、それぞれ冷ジクロロメタン1000mlで2回洗浄した。生成物を巻込みガス下真空下40℃で乾燥させた。
収量：黄色固体1439.8g（理論値の95.0％）。
HPLC方法A：RT約3.55分。
MS（EIpos）：m/z＝245［M＋H］^＋
1H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）：δ＝2.35（s, 3H）, 3.30（s, 2H）, 3.90（s, 3H）, 7.45（d, 1H）, 7, 7（m, 3H）, 7.75（d, 1H）, 8.85（d, 1H）

【0114】

実施例5
4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−2,8−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XVIII）

【化63】

（2E/2Z）−2−（4−シアノ−2−メトキシベンジリデン）−3−オキソブタンアミド（XVIa、b）2.128kg（8.712mol）を2−ブタノール29lで溶解し、4−アミノ−5−メチルピリドン1.277kg（7.92mol）を添加し、次いで、混合物を高圧下、内部温度120℃で密閉撹拌タンク内で12時間加熱した。次いで、混合物を5時間にわたって勾配によって0℃に冷却し、次いで、0℃で3時間撹拌した。次いで、生成物を濾別し、冷イソプロパノール2.1lで洗浄した。生成物を真空下60℃で乾燥させた。
収量：淡黄色固体2.081kg（この成分を準化学量論的に使用するので、4−アミノ−5−メチルピリドンに基づく理論値の75％）。
HPLC方法A：RT約3.64分。
MS（EIpos）：m/z＝351［M＋H］^＋
1H NMR（500 MHz, DMSO−d₆）：δ＝2.00（s, 3H）, 2.10（s, 3H）, 3.78（s, 3H）, 5.22（s, 1H）, 6.65（s（broad）, 1H）, 6.85（s（broad）, 1H）, 6.91（s, 1H）, 7.11（d, 1H）, 7.28（d, 1H）, 7.35（s, 1H）, 7.52（s, 1H）, 10, 61（s, 1H）

【0115】

実施例5
4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XIII）

【化64】

4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−2,8−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XVIII）1.857kg（5.3mol）およびトリエチルオルトアセテート4.70kg（29mol）をジメチルアセトアミド12.15lに溶解し、濃硫酸157.5gを添加した。混合物を115℃で1.5時間加熱し、次いで、50℃に冷却した。50℃で、水12.15lを30分間にわたって滴加した。添加終了後、混合物に標記化合物（XI）10gをまき、水さらに12.15lを50℃で30分間にわたって滴加した。混合物を0℃（勾配、2時間）に冷却し、次いで、0℃で2時間撹拌した。生成物を濾別し、それぞれ水7.7lで2回洗浄し、真空下50℃で乾燥させた。
収量：淡黄色固体1.845kg（理論値の92.0％）。
HPLC方法B：RT約10.2分。
MS（EIpos）：m/z＝433［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz, DMSO−d₆）：δ＝1.11（t, 3H）, 2.16（s, 3H）, 2.42（s, 3H）, 2.78（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 4.01−4.13（m, 4H）, 5.37（s, 1H）, 7.25（d, 1H）, 7.28−7.33（m, 2H）, 7.60（s, 1H）, 8.35（s, 1H）.

【0116】

実施例6
40：60アセトニトリル／メタノール中溶液としての（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）

【化65】

SMBシステムでのエナンチオマー分離
供給溶液は、60：40メタノール／アセトニトリルの混合物1lに溶解したラセミ体の4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XIII）50gからなる濃度に相当する溶液であった。
この溶液を、固定相：Chiralpak AS−V、20μm上SMBシステムによってクロマトグラフィーにかけた。圧力は30barであり、メタノール／アセトニトリル60：40の混合物を溶離液として使用した。
4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（XIII）9.00kgをメタノール／アセトニトリル60：40からなる混合物180lに溶解し、SMBによってクロマトグラフィーにかけた。生成物含有分画を濃縮した後、6.2％溶液69.68l（（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）4.32kgに相当）をアセトニトリル／メタノール40：60中溶液として得た。
収量：アセトニトリル／メタノール40：60 69.68lに溶解した無色の画分として4.32kg（理論値の48％）。
エナンチオマー純度：＞98.5％e.e。（HPLC、方法D）
試料を真空下で濃縮すると、以下が得られる：
MS（EIpos）：m/z＝379［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz, DMSO−d₆）：δ＝1.05（t, 3H）, 2.12（s, 3H）, 2.18（s, 3H）, 3.82（s, 3H）, 3.99−4.07（m, 2H）, 5.37（s, 1H）, 6.60−6.84（m, 2H）, 7.14（d, 1H）, 7.28（dd, 1H）, 7.37（d, 1H）, 7.55（s, 1H）, 7.69（s, 1H）.

【0117】

実施例7
（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）

【化66】

【0118】

結晶化および多形調整
アセトニトリル／メタノール40：60の混合物中の実施例6の6.2％溶液64.52l（化合物1 4.00kgに相当）をフィルターカートリッジ（1.2um）を通して濾過し、その後、溶液がまだ撹拌可能なように250mbarで十分に濃縮した。トルエンで変性したエタノール48lを添加し、撹拌性の限界まで250mbarで再度蒸留した（エタノール中再蒸留）。トルエンで変性したエタノールさらに48lを添加し、次いで、大気圧で約14lの総体積（ジャケット温度98℃）まで留去した。混合物を勾配（4時間）により0℃に冷却し、0℃で2時間撹拌し、生成物を濾別した。生成物をそれぞれ冷エタノール4lで2回洗浄し、次いで、真空下50℃で乾燥させた。
収量：無色結晶性粉末3.64kg（理論値の91％）。
エナンチオマー純度：＞＞99％e.e.（HPLC方法D）；保持時間／RRT：（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）約11分。RRT：1.00；（4R）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（I）約9分。RRT：0.82
純度：＞99.8％（HPLC方法B）、RT：約6.7分。
含量：99.9％（外部標準に対して）
比旋光度（クロロホルム、589nm、19.7℃、c＝0.38600g/100ml）：−148.8°。
MS（EIpos）：m/z＝379［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz, DMSO−d₆）：δ＝1.05（t, 3H）, 2.12（s, 3H）, 2.18（s, 3H）, 3.82（s, 3H）, 3.99−4.07（m, 2H）, 5.37（s, 1H）, 6.60−6.84（m, 2H）, 7.14（d, 1H）, 7.28（dd, 1H）, 7.37（d, 1H）, 7.55（s, 1H）, 7.69（s, 1H）.
融点：252℃（多形Iの結晶形の式（I）の化合物）

【0119】

多形Iの結晶形の式（I）の化合物の物理化学的特徴付け
多形Iの結晶形の式（I）の化合物は、252℃、ΔH＝95〜113Jg⁻¹（加熱速度20K分⁻¹）で融解する。
加熱速度に応じて融点の低下が観察された。
分解が起こるので、融点はより低い加熱速度（例えば2K分⁻¹）で低下する。
他の相転移は観察されなかった。最大175℃の温度まで、約0.1％の質量損失が観察された。

【0120】

安定性および吸湿
多形Iの結晶形の式（I）の化合物の試料を相対湿度85％および97％（25℃）で貯蔵した。試料を、DSC、TGAおよびXRPDにより12ヶ月後に評価した。12ヶ月後、両方の場合で0.1％未満の質量変化が観察された。これは、多形Iの結晶形の式（I）の化合物が、これらの貯蔵条件下で水の有意な吸収を示さないことを意味する。DSC、TGAおよびXRPDによると、多形Iの結晶形の式（I）の化合物には差が存在しない。

【0121】

HPLC条件／方法
方法A
YMC Hydrosphere C18
150＊4.6mm、3.0μm
25℃、1ml／分、270nm、4nm
0’：70％TFA0.1％＊；30％アセトニトリル
17’：20％TFA0.1％＊；80％アセトニトリル
18’：70％TFA0.1％＊；30％アセトニトリル
＊：水中TFA

【0122】

方法B
YMC Hydrosphere C18
150＊4.6mm、3.0μm
25℃、1ml／分、255nm、6nm
0’：90％TFA0.1％＊；10％アセトニトリル
20’：10％TFA0.1％＊；90％アセトニトリル
18’：10％TFA0.1％＊；90％アセトニトリル

【0123】

方法C：
Nucleodur Gravity C18
150＊2mm、3.0μm
35℃、0.22ml／分、255nm、6nm
溶液A：水1l中リン酸水素アンモニウム0.58gおよびリン酸二水素アンモニウム0.66g（リン酸アンモニウム緩衝液pH7.2）
溶液B：アセトニトリル
0’：30％B；70％A
15’：80％B；20％A
25’：80％B；20％A

【0124】

方法D
カラム長：25cm
内径：4.6mm
充填：Chiralpak IA、5μm
試薬：1.アセトニトリルHPLCグレード
2.メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）、p.a.
試験溶液 試料をアセトニトリルに1.0mg/mlの濃度で溶解する。
（例えば、試料約25mgを正確に秤量し、アセトニトリル中25.0mlに溶解）。
溶離液A.アセトニトリル
B.メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）、p.a.
流量0.8ml／分
カラムオーブン温度25℃
検出測定波長：255nm
帯域幅：6nm
注入体積5μl
溶離剤AおよびBの混合組成90：10の体積比
クロマトグラム実行時間30分
保持時間／RRT：
（4S）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1）約11分。RRT：1.00
（4R）−4−（4−シアノ−2−メトキシフェニル）−5−エトキシ−2,8−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1）約9分。RRT：0.82

【0125】

多形Iの結晶形の式（I）の化合物を分析するためのX線回折の測定パラメータ
データセット名 2429−08a r2
スキャン軸 2θ−ω
開始位置［2θ°］ 2.0000
終了位置［2θ°］ 37.9900
発散スリットのタイプ 一定
発散スリットのサイズ［°］ 1.0000
測定温度［℃］ 25
アノード材料 Cu
K−α1［Å］ 1.54060
発電機設定 35mA、45kV
回折計の種類 透過型回折計
ゴニオメータ半径［mm］ 240.00
Focus−div.スリットギャップ［mm］ 91.00
一次ビームモノクロメータ あり
サンプル回転 あり

【0126】

【表1A】

【表1B】

【0127】

多形Iの結晶形の式（I）の化合物を測定するためのIRおよびラマン分光法のための測定条件：
IR：
機器 Perkin Elmer Spectrum One
スキャン回数 32
分解能 4cm⁻¹
Technique Diamond ATRユニット
ラマン：
機器 Bruker Raman RFS 100/S
スキャン回数 64
分解能 2〜4cm⁻¹
レーザーパワー 350mW
レーザー波長 1064nm

【0128】

【表2A】

【表2B】